BRPI0620718A2 - agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose - Google Patents

agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose Download PDF

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BRPI0620718A2
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Koji Takeuchi
Yusuke Moritoh
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

AGENTE, PARA A PROTEçãO DO PáNCREAS, E, USO DE UMA DROGA PARA A REDUçãO DE GLICOSE. é exposto um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma combinação de um agente hipoglicêmico que não secreta insulina cóm um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo ou um composto representado pela fórmula (II) ou um sal do mesmo, (I) caracterizada pelo fato de que cada símbolo é como definido na descrição; e (II) caracterizada pelo fato de que cada símbolo é como definido na descrição.

Description

"AGENTE PARA A PROTEÇÃO DO PÂNCREAS, E, USO DE UMA DROGA PARA A REDUÇÃO DE GLICOSE"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um agente para a proteção do pâncreas, que é útil para o tratamento do diabetes e os similares.
Técnica Antecedente
E conhecido que a quantidade de células β pancreáticas diminui, de modo acentuado, não apenas no diabetes do tipo 1, mas também no diabetes do tipo 2 (glicose do sangue em jejum: FPG >126 mg/dl),e a diminuição da quantidade de células β pancreáticas foi também verificada em IFG (glicose em jejum prejudicada) (110 < FPG < 125 mg/dl), em que a glicose do sangue em jejum está algo acima do nível normal. Embora a quantidade de células β pancreáticas seja histologicamente quantificada como a quantidade de células β positivas para insulina, um conteúdo de insulina pancréatico é considerado como refletindo a quantidade de células β pancreáticas e um conteúdo de célula β individual. Deste modo, para o tratamento final do diabetes, portanto, um agente farmacêutico, que aumenta, de um modo positivo, o conteúdo de insulina pancreático, pode tanto refletir a quantidade de células β pancreáticas, como o conteúdo de insulina da células β individuais, é considerado como sendo efetivo.
A quantidade de células β pancreáticas é controlada através de regeneração, replicação e morte celular, devido à apoptose de células β e, no diabetes, as células β pancreáticas são exauridas e a morte da célula β pancreática é finalmente promovida. Deste modo, um agente farmacêutico, que aumenta o conteúdo de insulina pancreático e possui uma atividade de proteção do pâncreas, tal que a supressão da fadiga pancreática, a morte da célula β pancreática e os similares, é considerado como sendo extremamente eficaz para o tratamento do diabetes. No presente relatório, o composto (I) e o composto (II) são conhecidos como sendo úteis como inibidores de dipeptidil peptidase IV (aqui a seguir algumas vezes abreviado como DPP - IV) (vide US- A - 2005 - 0261271 e EP - A- 1506967).
Exposição da Invenção
Problemas a serem Solucionados pela Invenção
Constitui um objeto da presente invenção prover um agente para a proteção do pâncreas, que seja útil para o tratamento do diabetes e os similares e isento de efeitos colaterais.
Meios para Solucionar os Problemas
Os presentes inventores verificaram primeiramente que uma combinação de uma droga para a redução da glicose do sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou do composto (II) proporcionar efeitos inesperadamente superiores sobre o conteúdo de insulina pancreática, o que resultou em que a presente invenção fosse completada.
Deste modo, a presente invenção é a que se segue:
1) um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose sangüínea, que não estimula a secreção de insulina, e o composto (I) ou o composto (II), em combinação (aqui a seguir algumas vezes abreviado como "o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção").
2) O agente de 1) acima mencionado, em que a droga para a redução da glicose do sangue, que não estimula a secreção de insulina, é um agente de sensibilização de insulina.
3) O agente de 2) antes mencionado, em que o agente de sensibilização de insulina é pioglitazona ou um sal do mesmo.
4) O agente de 1) antes mencionado, em que a droga para a redução da glicose no sangue antes mencionada, que não estimula a secreção de insulina, é biguanida. 5) O agente de 4) antes mencionado, em que a biguanida é metformina ou um sal da mesma.
6) O agente de 1) antes mencionado, em que a droga para a redução da glicose, que não estimula a secreção de insulina, é um inibidor de α-glicosidase.
7) O agente de 6) antes mencionado, em que o inibidor de a- glicosidade é voglibose.
8) Um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo- l(2H)-pirimidinil] metil] benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
9) Um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose sangüínea, que não estimula a secreção de insulina e 2-[[6-[3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo- l(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
10) Um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e 2-[2-(3-(R)- aminopiperidin-l-il)-5-fluoro-6-oxo-6H- pirimidin- l-ilmetil]benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
11) Um método para a proteção do pâncreas em um mamífero, que compreende administrar uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e o composto (I) ou composto (II) ao mamífero.
12) Uso de uma droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e o composto (I) ou o composto (II) para a produção de um agente para a proteção do pâncreas.
Efeito da Invenção
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção proporciona efeitos superiores no aumento do conteúdo de insulina pancreática, e é útil para o tratamento de diabetes e os similares.
Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção suprime a fadiga pancreática devido à glicotoxicidade, lipotoxicidade, estresse oxidativo ou um estresse do retículo endoplasmático e os similares, causados pelo diabetes, e pode manter a atividade de secreção de insulina dependente de glicose, que é uma função importante das células β pancreáticas.
Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode suprimir a morte da célula β pancreática devido ao diabetes e pode promover a regeneração ou a replicação das células β pancreáticas.
Além disso, embora o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção inicie a promoção de uma secreção de insulina dependente de glicose, ele está livre de efeitos colaterais associados com preparações de insulina (por exemplo, complicações vasculares, hipoglicemia) e drogas para a redução da glicose no sangue, que estimulam a secreção de insulina através da ação sobre um receptor de sulfonil uréia (por exemplo, a fadiga pancreática, a hipoglicemia). Portanto, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser administrado, de modo seguro, durante um longo período de tempo, a pacientes afetados com o diabetes e os similares.
No presente relatório, a droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, significa um composto, que reduz a glicose no sangue, através de um mecanismo de ação, outro que a secreção de insulina a partir de células β pancreáticas. Embora o composto possa ser peptídico ou não-peptídico, um não-peptídico é preferível.
Em adição, a droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, pode estar em diferentes formas, antes e após a administração ao interior de um corpo vivo, deste que a atividade de redução da glicose no sangue, sem a estimulação da secreção de insulina, seja mantida. Em outras palavras, a droga que reduz a glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, pode ser um "metabólito ativo" que adquire uma atividade de redução da glicose no sangue sem a estimulação da secreção de insulina, após se tornar uma droga com estrutura modificada pelo metabolismo in vivo. Além disso, a droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, pode ser uma "pró-droga", que é alterada para uma forma ativa através da reação de uma enzima, ácido gástrico e os similares, sob condições fisiológicas no corpo vivo.
Exemplos específicos a droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, inclui agentes de sensibilização de insulina, biguanidas, agonistas do receptor de somatostatina, inibidores de 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase, inibidores de a- glicosidade, e os similares. Dois ou mais tipos dos mesmos podem ser usados em combinação, em uma razão apropriada.
Exemplos do agente de sensibilização e insulina incluem os compostos de tiazolidinadiona [por exemplo, pioglitazona ou um sal do mesmo (de modo preferido hidrocloreto), rosiglitazona ou um sal do mesmo (de modo preferido maleato), Netoglitazona, Rivloglitazona, Balaglitazona, Edalitazona], Reglixano, FK- 614, os compostos descritos na WO 01/38325, Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Naveglitazar, Metaglidasen, LY - 510929, T-131 ou um sal do mesmo, THR-0921 e os similares. Destes, são preferíveis os compostos tiazolidinadiona, e além disso, pioglitazona e um sal do mesmo (de modo preferido hidrocloreto) são preferíveis.
Exemplos de biguanidas incluem metformina, fenformina, buformina e um sal dos mesmos (por exemplo, hidrocloreto, fumarato, succinato) e os similares. Destes, metformina e um sal do mesmo (de modo preferido hidrocloreto) são preferíveis.
Exemplos de biguanidas incluem metformina, fenformina, buformina e um sal dos mesmos (por exemplo, hidrocloreto, fumarato, succinato) e os similares. Destes, metformina e um sal dos mesmos (de modo preferido hidrocloreto) são preferíveis.
Exemplos dos agonistas do receptor de somatostatina incluem os compostos descritos na WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 e os similares, e os similares. Destes agonistas do receptor do subtipo 2 de somatostatina são preferíveis.
Exemplos do inibidor de 11 β-hidroxiesteróide desidrogensase incluem BVT - 3498 e os similares.
Exemplos de inibidores de α-glicosidade incluem voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato e os similares, destes, voglibose é preferível.
A droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina é, de modo preferido, um agente de sensibilização de insulina, biguanida ou um inibidor de a- glicosidade, de modo mais preferido um agente de sensibilização de insulina, de modo mais preferido pioglitazona ou um sal do mesmo (de modo preferido hidrocloreto).
A definição de cada substituinte no composto (I) e no composto (II) é explicada como se segue.
Com referência a "substituído ou não-substituído", o substituinte inclui aldeído, alquila, alquileno, alquilideno, amida, amino, aminoalquila, arila, bicicloalquila, bicicloarila, carbamoíla, carbociclila, carbóxi, grupo carbonila, cicloalquila, cicloalquileno, éster, halo, heterobicicloalquila, heterocicloalquileno, heteroarila, heterocicicloarila, heterocicloalquila, oxo, hidróxi, iminocetona, cetona, nitro, oxaalquila, oxoalquila (cada qual pode ser adicionalmente substituído ou não-substituído) e os similares.
"Alquila" e alquila (C1-10) incluem alquila C1-6, tal que metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e os similares.
"Alquileno" inclui alquileno C1-6, tal que metileno (-CH2), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butileno (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametileno (-CH2CH(CH3) CH2CH2-), pentametileno (-CH2CH2 CH2CH2CH2-) e os similares.
Exemplos de "alquilideno "incluem alquilideno C1-6, tais que metileno (=CH2), etilideno (=CHCH3), isopropilideno (=C(CH3)2, propilideno (= CHCH2CH3), alilideno (=CH-CH=CH2) e os similares.
"Amino" inclui -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-alquila, - N(alquila C1-3)2 e os similares, e pode ser protegido por um grupo de proteção adequado (por exemplo, acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, etc.).
"Arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático monocílico, e arila (C6-10), tal que fenila e os similares.
"Bicicloarila" significa um grupo hidrocarboneto aromático bicíclico, e bicicloarila (C9-12), tal que naftila e os similares.
"Carbociclicla" significa um anel, que consiste de átomos de carbono.
"Cicloalquila" e cicloalquila (C3-12) incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, 2,5-cicloexadienila, biciclo [2.2.2] octila, adamant-l-ila, decaidronafitila, oxocicloexila, dioxocicloexila, tiocicloexila, 2-oxobiciclo [2.2.1] hept-l-ila e os similares.
"Bicicloalquila" inclui biciclo [2.2.2] octila, decaidronafitila, 2- oxobiciclo [2.2.1] hept -1-ila e os similares.
"Cicloalquileno" inclui um grupo divalente, derivado a partir de cicloalquila acima mencionado.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Heterobicicloalquila" inclui 3-azabiciclo [4.1.0] hept-3-ila, 2- azabiciclo [3.1.0] hex-2-ila, 3-azabiciclo [3.1.0] hex -3-ila e os similares.
"Heterocicloalquileno" inclui um grupo divalente, derivado a partir do heterocicloalquila antes mencionado. "Heteroarila" significa um grupo aromático cíclico contendo 5 ou 6 átomos que constituem o anel, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo (por exemplo, átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre) e o resto são átomos de carbono. Neste caso, o átomo de nitrogênio pode ser quaternizado, e o átomo de enxofre pode ser oxidado. Heteroarila inclui um grupo derivado a partir de fiirano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piriidina, pirrolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol ou tetrazol.
"Heteroarila "inclui um anel bicíclico ou tricíclico, em que o anel heteroarila é independentemente condensado com 1 ou 2 anéis, selecionados a partir do grupo que consiste de anel arila, anel cicloalquila, anel cicloalquenila e outros anel heteroarila e heterocicloalquila monocíclico. Heteroarila bicíclico ou tricíclico inclui um grupo derivado a partir de benzo [b] fiirano, benzo [b] tiofeno, benzimidazol, imidazo [4,5-c] piridina, quinazolina, tieno[2,3-c] piridina, tieno[3,2-b] piridina, tieno [2,3-b] piridina, indolizina, imidazol [1,2-a] piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, nafltiridina, quinolizidina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo [1,5-a] piridina, pirazol [1,5- a] piridina, imidazo [1,2-a] pirimidina, imidazo [1,2-c] pirimidina, pirrol[2,3- b] piridina, pirrol[2,3-c] piridina, pirrol [3,2 -b] piridina, pirrol [3,2-c] piridina, pirrol [2,3-d] pirimidina, pirrol [3,2-d] pirimidina, pirrol [2,3-b] pirazina, pirazol [1,5a] piridina, pirrol [1,2-b] piridazina, pirrol [1,2-a] pirazina, triazol [1,5-a] piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxatiina, 1,2-diidropirrol [3, 2, 1-h] indol, indolizina, pirido [1,2-a] indol e 2(lH)-piridinona. O anel bicíclico ou tricíclico pode ser ligado à sua molécula de origem através de heteroarila em si mesmo, ou arila cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila, que é condensado com heteroarila.
"Heterobicicloarila" e hetero (C4.10) bicicloarila incluem 2- amino-4-oxo-3,4-diidropteridin-6-ila, tetraidroisoquinolina e os similares.
"Heterocicloalquila" e heterocicloalquila (C3-12) incluem piperidila, 4-morfolila, 4-piperazinila, pirrolidinila, peridropirrolidinila, 1,4- diazaperidroepinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila e os similares.
Aril (C6-Ioalquila (Cmo) inclui benzila, fenetila, 1-feniletila, 3- fenilpropila e os similares.
No presente relatório, o composto (I) é um composto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que M é N ou CR4;
Q1 e Q2 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de CO, CS, SO, SO2 e C= NRi;
R2 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), cicloalquila (C3-12) alquila (C1-5), heterocicloalquila (C3-12) alquila (C1-5), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), heterobicicloarila (C4-12)alquila (C1-5), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquiía (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila (C6-10), heteroarila, hidróxi, alcóxi (CM0), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, grupo carbonila, grupo imino, grupo sulfonila e grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído);
R3 é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de peraloalquila (C1-10), amino, alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroaril (C1-5) alquila, arila (C6-10), heterarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, grupo carbonila, grupo imino, grupo sulfonila e grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído), e um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros;
R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, peraloalquila (C1-10)5 amino, ciano, tio, alquila (C1-10), cicloalquila (C3-122), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), arila (C6-10), heteroarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3)5 iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído);
R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12)5 heterocicloalquila (C3-12), arila (C0-10) alquila (CMo), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), e heterobicicloarila (C4-12), (cada um dos quais pode ser substituído u não-substituído);
L é um ligante, que provê um intervalo (separação) correspondente a 1, 2, ou 3 átomos entre Xeo anel L está ligado a (o átomo do ligante é selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre); e
X é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), aril(C6-10)alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila (C6-10), heteroarila, hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, alquenila (C2-6), alquinila (C2-6), um grupo carbonila, ciano, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído), ou um sal dos mesmos.
Neste caso, M é, de modo preferido, CR4, de modo mais preferido CH.
Q1 e Q2 são, de modo preferido, CO.
R2 é, de modo preferido, um grupo alquila (C1-4), de modo mais preferido metila.
R3 é, de modo preferido, heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não-substituído, de modo ais preferido um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que ρ é de 0-10; R5 é, cada qual independentemente, halo, peraloalquila (C1-10, CF3, ciano, nitro, hidróxi, alquila (C1-10), arila (C6-10), heteroarila, aminossulfonila, alquilsulfonila (C1-3), arilsulfonila (C6-1 o), heteroarilasulfonila, arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), amino, tio, alcóxi (C1-5), um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila ou um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não - substituído). R3 é, de modo particularmente preferido, 3-aminopiperidin-l-ila.
R4 é, de modo preferido, um átomo de hidrogênio.
O ligante para L é, de modo preferido, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHC(O)-, - N(CH3) C(O)-, - C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)CH2, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S -, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, C(O)CH2S-, -CH2SC(O)- e os similares, cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído. L é, de modo particularmente preferido, -CH2-.
X é, de modo preferido, um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; R6 é, cada qual independentemente, halo, peraloalquila (C1-10), CF3, alquila (C 1-10), CF3, alquila (C1-10)5 alquenila (C2-6), alquinila (C2-6), arila (C6-10), heteroarila, aminossulfonila, alquilsulfonila (C1-3), arilsulfonila (C6-10), heteroarilsulfonila (C6-10), arilóxi (C6-10) heteroarilóxi, aril(C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), amino, tio, ciano, nitro, hidróxi, alcóxi (C1-10), um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila ou um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído).
(2-hidróxi) fenila, (3-hidróxi) fenila, (2-alquenila C2-6) fenila, (3-alquenila (C2-6) fenila), (2-alquinila (C2-6) fenila), (3-(alquinila C2-6) fenila, (2-metóxi) fenila, (3-metóxi) fenila, (2-nitro) fenila, (3-nitro) fenila, (2-carbóxi) fenila, (3-earbóxi) fenila, (2-carboxamida) fenila, (3-carboxamida) fenila, (2- sulfonamido) fenila, (3-sulfonamido) fenila, (2-tetrazolila) fenila, (3- tetrazolila) fenila, (2-amnometila) fenila, (3-aminometila) fenila, (2- hidroximetila) fenila, (3-hidroximetila) fenila, (2-fenila) fenila, (3-fenila) fenila, (2-halo) fenila, (3-halo) fenila, (2-CONH2) fenila, (3-CONH2) fenila, (2-CONH alquila (C1-7)) fenila, (3-CONH alquila (C1-7)) fenila, (2-CO2 alquila (C1-7)) fenila, (3-CO2 alquila (C1-7)) fenila, (2-NH2) fenila, (3-NH2) fenila, (2-alquila (C3-7) fenila, (3-NH2) fenila, (3-NH2) fenila, (2-alquila (C3-7)) fenila, (3-alquila (C3-7)) fenila, (2-cicloalquila (C3-7)) fenila, (3-cicloalquila (C3-7)) fenila, (2-arila (C6-10)) fenila, (3-arila (C6-10)) fenila, (2-heteroarila) fenila, (3-heteroarila) fenila, 2-bromo-5-fluorofenila, 2-cloro-5-fluorofenila,
X é, de modo mais preferido, (2-ciano) fenila, (3-ciano) fenila, 2-ciano-5-fluorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,5- dibromofenila, 2-bromo-3,5-difluorofenila, 2-cloro-3,5-difluorofenila, 2,3,5- trifluorofenila, 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenila, 2-bromo-3,5,6-trifluorofenila, 2- cloro -3,5,6-trifluorofenila, 2-ciano-3,5-difluorofenila, 2-ciano-3,4,6- trifluorofenila, (2-hetero-cicloalquila (C3-12)) fenila, (3-hetero-cicloalquila (C3- 12)) fenila e os similares, cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído.
X é, de modo particularmente preferido, (2-ciano) fenila ou 2- ciano-5-fluorofenila.
Quando o composto (I) forma um sal, o sal é, de modo preferido, um sal farmacologicamente aceitável, tal que um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido básico ou ácido, e os similares.
Exemplos preferíveis do sal com um ácido inorgânico incluem sais com ácidos clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e os similares.
Exemplos preferíveis do sal com um ácido orgânico incluem sais com ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metano sulfônico, ácido benzóico, tolueno sulfonato e os similares.
Exemplos preferíveis do sal com um aminoácido básico incluem o sal com arginina e os similares.
Exemplos preferíveis dos sais com o aminoácido incluem os sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e os similares.
O composto (I) pode ser produzido de acordo, por exemplo, com os métodos descritos na US-A- 2005-0261271, EP-A- 1506967, ou um método análogo a estes.
Exemplos específicos preferíveis do composto (I) são os compostos que se seguem e os sais dos mesmos. 2-(6-cloro-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil) benzonitrila;
2-(6-cloro-3 -metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil) benzonitrila;
2-[[6-[3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-diodo- 1(2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila;
[[6- [(3 R)-3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4- dioxo-l(2H)-pirimidinil] metil] benzonitrila;
2- [6-(3 -aminopiperidin-1 -il)-3 -etil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3 -aminopiperidin-1 -il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-1 -ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-l-il)-5-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4- diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila;
6-(3 -aminopiperidin-1 -il)-1 -(2-bromobenzil)-1 H-pirimidina- 2,4-diona;
6-(3-aminopiperidin-1 -il)-1 -(2-iodobenzil)- lH-pirimidina-2,4- diona;
6-(3-aminopiperidin-1 -il)- l-(2-bromo-5-fluorobenzil)-3-metil- 1H- pirimidina-2,4-diona;
6-(3-aminopiperidin-l-il)-l-(2-cloro-5-fluorobenzil)-3-metil- 1H- pirimidina-2,4-diona;
6-(3 -aminopiperidin-1 -il)-1 -(2-cloro-4-fluorobenzil)-3 -metil- 1H-pirimidina-2,4-diona;
6-(3-aminopiperidin-1 -il)-1 -(2-bromobenzil)-3-metil-1H- pirimidina-2,4-diona;
2- {6-[azepan-3 ~(±)-ilamino] -3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil} benzonitrila;
2-{6-[3 (±)-aminoazepan-l-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil} benzonitrila;
2-[6-(2-aminoetilamino)-3 -etil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-l-ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-cianobenzil)-2,4-dioxo-3,4- diidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil]benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-cianobenzil)-2,4-dioxo-3,4- diidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-(4-cianobenzil)-2,4-dioxo-3,4- diidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3 -aminopiperidin-1-il)-3-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)- 2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-l-il)-2,4-dioxo-3-(4-pirazol-l- ilbenzil)-3,4-diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila;
2-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-2,4-dioxo-3 -(3 -pirrol-1 -ilbenzil)- 3,4-diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila;
6-[(3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-cianobenzil)-2,6-dioxo-3,6- diidro-2H- piridin-1-metil]-tiofeno-3-carbonitrila;
metil éster do ácido 3-[4-(3-aminopiperidin-l-il)-3-(2 cianobenzil)-2,6-dioxo-3,6-diidro-2H- pirimidin-1 -ilmetil]benzóico;
ácido 3-[4-(3-aminopiperidin-l-il)-3-(2-cianobenzil)-2,6 dioxo-3,6-diidro-2H- pirimidin-1-ilmetil] -benzóico;
6-(3-aminopiperidin-l-il)-l,3-bis(2-bromo-5-fluorobenzil)-lH pirimidina-2,4-diona;
2-{6-[3-(R)-aminopiperidin-1-il]-5-cloro-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-ilmetil} benzonitrila;
6- [3 (R)-aminopiperidin-1-il]-1-(2,5-diclorobenzil)-3-metil-1H pirimidina-2,4-diona;
6-[3(R)-aminopiperidin-1-il]-1-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-3 metil-lH-pirimidina-2,4-diona; (R)-2-((6-(3-amino-3-metilpiperidin-1 -il)-3-metil-2,4-dioxo- 3,4-diidropirimidin-1 (2H)-il)metilO-4-fluorobenzonitrila;
2- [ [6- [3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4-dioxo- 1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrila; e
2-[[6-[(3R)-3-amino-l -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4- dioxo 1 (2H)-pirimidinil] metil-4-fluorobenzonitrila.
O composto (I) é, de modo preferido, 2- [ [6- [3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4-dioxo-1 (2H)- pirimidinil]metil] benzonitrila;
2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4- dioxol (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila;
2- [ [6- [3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4-dioxo- l(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrila;
2- [ [6- [(3R)-3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4- dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrila; ou
um sal do mesmo (de modo preferido benzoato, succinato, trifluoroacetato, tartarato, tolueno sulfonato ou hidrocloreto).
O composto (I) é, de modo mais preferido, 2-[[6-[(3R)-3- amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila ou um sal do mesmo (de modo preferido, trifluroacetato, benzoato, hidrocloreto ou tolueno sulfonato), de modo particularmente preferido benzoato de 2-[[6 - [(3 R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil- 2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil] metil benzonitrila (a ser algumas vezes abreviado como o composto A no presente relatório). No presente relatório, a forma livre do composto A significa 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4- diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H_)-pirimidinil]metil] benzonitrila.
De um modo alternativo, o composto (I) é, de modo mais preferido, 2- [ [6- [(3 R)-3 -amino-1 -piperidinil-3,4-diidro-3 -metil-2,4-dioxo- 1(2H)-pirimidinil] metil]-4-fluorobenzonitrila ou um sal do mesmo (de modo preferido, trifluoroacetato, succinato ou hidrocloreto), de modo particularmente preferido succinato de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]- 3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 -(2H)- pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrila.
No presente relatório, o composto (II) é um composto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Q é selecionado a partir do grupo, que consiste de CO, SO, SO2 e C=NR7;
Z é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, peraloalquila (C1-10)j amino, ciano, tio, alquila (C1-10), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila C1-3, sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um destes podem ser substituídos ou não-substituídos), um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros substituído ou não-substituído;
Rg e R9 são, cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de halo, peraloalquila (C1-10), amino, ciano, nitro, tio, alquila C1-10), cicloalquila (C3- 12), heterocicloalquila (C3-12), arilalquila (C1-10), heteroarilalquila (C15), bicicloarila (C9.12), heterobicicloarila (Cs-n), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), arila, heteroarila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído);
R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquilarila, heteroarilalquila, bicicloarila e heterobicicloarila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído);
La é um ligante que provê um intervalo (separação) que corresponde a de 0 a 6 átomos ente Xa e o anel La é ligado a;
Xa é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), arilalquila (C1-10) heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila, heteroarila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, ciano, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído), ou um sal dos mesmos.
Neste caso, Q é, de modo preferido CO.
Z é, de modo preferido, um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não-substituído, de modo mais preferido, um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que ρ e R5 são como acima definidos. Z é, de modo particularmente preferido, 3-amin- piperidinil-l-ila.
Rs é, de modo preferido halo, de modo mais preferido flúor.
R9 é, de modo preferido, um átomo de hidrogênio.
O ligante para L é, de modo preferido, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHC(O)-, - N(CH3) C(O)-, - C(O)NH-,- C(O)N(CH3)-, -NHC(O)CH2, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S -, -SCH2CH2-, - CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S -, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, C(O)CH2S-, -CH2SC(O)- e os similares, cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído. La é, de modo particularmente preferido, -CH2-.
Xa é, de modo preferido, um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que ta é O, 1, 2 ou 3; cada R10 é, independentemente, halo, peraloalquila (C1-10), CF3, alquila (C1-10), CF3, alquila (C1-10), alquenila (C2-6), alquinila (C2-6), arila (C6-10), heteroarila, aminossulfonila, alquilsulfonila (C1- 3), arilsulfonila (C6-10), heteroarilsulfonila (C6-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, aril(C6-io) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), amino, tio, ciano, nitro, hidróxi, alcóxi (Cmo), um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila ou um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído).
Xa é, de modo mais preferido, (2-ciano) fenila, (3-ciano) fenila, (2-hidróxi) fenila, (3-hidróxi) fenila, (2-alquenila C2-6) fenila, (3- alquenila (C2-6) fenila), (2-alquinila (C2-6) fenila), (3-(alquinila C2-6) fenila,
(2-nitro) fenila, (3-nitro) fenila, (2-carbóxi) fenila, (3-carbóxi) fenila, (2-carboxamida) fenila, (3-carboxamida) fenila, (2-sulfonamida) fenila, (3-sulfonamida) fenila, (2-tetrazolila) fenila, (3-tetrazolila) fenila, (2- aminometil) fenila, (3-aminometil) fenila, (2-amino) fenila, (3-amino) fenila, (2-hidroximetil) fenila, (3-fenila) fenila, (2-CONH2) fenila, (2-hidroximetil) fenila, (3-hidroximetil) fenila, (2-fenila) fenila, (3-fenila) fenila, (2-CONH2) fenila, (3-CONH2) fenila, (2-CONH alquila (C1-7)) fenila, (3CONH alquila (C1-7) fenila, (2-C02 alquila (C1-7) fenila, (3-C02 alquila (C1-7)) fenila e os similares, cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído.
Xa é de modo particularmente preferido, (2-ciano)fenila. Quando o composto (II) forma um sal, o sal é, de modo preferido, um sal farmacologicamente aceitável, similar ao composto (I).
O composto (II) pode ser produzido de acordo com, por exemplo, os métodos descritos na US -A- 2005 -0261271 e na EO-A- 1506967, ou um método análogo a estes.
Exemplos específicos preferíveis do composto (II) incluem os compostos que se seguem e os sais dos mesmos:
2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-l-il)-5-bromo-6-oxo-6H- pirimidin-l-ilmetil] benzonitrila;
2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-l -il)-5-etinil-6-oxo-6H- pirimidin- 1-ilmetil] benzonitrila;
2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-4,5-dimetil-6-oxo-6H- pirimidin-l-ilmetil] benzonitrila;
2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-l-il)-5-cloro-6-oxo-6H-pirimidin- 1-ilmetil] benzonitrila;
(R)-2-((2-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-fluoro-6-oxopirimidin- l(6H)-il)metil-4-fluorobenzonitrila;
(R)-2-((2-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-cloro-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) metil-4-fluorobenzonitrila;
(R)-2-((2-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-bromo-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) metil)-4-fluorobenzonitrila;
2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-5-prop-1 -inil-6-oxo-6H- pirimidin- 1-ilmetil] benzonitrila;
2-[2-(3-aminopiperidin-1 -il)-5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-l - ilmetil]benzonitrila;
2- [2-(3 -(R)-aminopiperidin-1 -il)-5 -fluoro-6-oxo-6H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila; e
2-[2-(3-(R)-amino-3-metilpiperidin-l-il)-5-cloro-6-oxo-6H- pirimidin-1 -ilmetil] benzonitrila. O composto (II) é, de modo preferido:
2- [2-(3-aminopiperidin-1-il)-5 -fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-1- ilmetil] benzonitrila;
2-[2-(3-(R0-aminopiperidin-1 -il)-5-fluoro-6-oxo-6H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila;
ou um sal do mesmo (de modo preferido trifluoroacetato, tartarato ou hidrocloreto.
O composto (II) é, de modo mais preferido, 2-[2-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-6-oxo-6H- pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila ou um sal do mesmo (de modo preferido, trifluoroacetato, tartarato ou hidrocloreto), de modo particularmente preferido, tartarato de 2-[2-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila (a ser algumas vezes abreviado como composto C no presente relatório). No presente relatório, a forma livre do composto C significa 2-[2-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil] benzonitrila.
Exemplos específicos preferíveis do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção incluem os que se seguem:
(1) um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga de redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina e 2- [[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)- pirimidinil] metil] benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação
[neste caso, a droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, é, de modo preferido, a seguinte:
(Ia) um agente de sensibilização de insulina (de modo preferido pioglitazona ou de um do mesmo, de modo preferido hidrocloreto de pioglitazona),
(Ib) biguanida (de modo preferido metformina ou um sal do mesmo, de modo mais preferido hidrocloreto de metaformina), ou
(Ic) inibidor de α-glicosidase (de modo preferido voglibose)]; (2) um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose, que não estimula a secreção de insulina e 2-[ [6- [(3 R)-3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metil-2,4-dioxo-1 (2H)- pirimidinil] metil]-4-fluorobenzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação [neste caso, a droga da redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, é, de modo preferido, a que se segue:
(2a) agente de sensibilização de insulina (de modo preferido pioglitazona ou um sal do mesmo, de modo mais preferido hidrocloreto de pioglitazona),
(2b) biguanida (de modo preferido metformina ou um sal do mesmo, de modo mais preferido hidrocloreto de metformina), ou
(2c) inibidor de α-glicosidase (de modo preferido voglibose): e
(3) um agente para a proteção do pâncreas, que compreende uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e 2-[2-(3-(R)- amnopiperidin-l-il)-5-fluoro-6-oxo- 6H- pirimidin- 1-ilmetil] benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação, [neste caso, a droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, é, de modo preferido, a que se segue:
(3a) agente de sensibilização de insulina (de modo preferido pioglitazona ou um sal do mesmo, de modo mais preferido hidrocloreto de pioglitazona),
(3b) biguanida (de modo preferido metformina ou um sal do mesmo, de modo mais preferido hidrocloreto de metformina), ou
(3c) um inibidor de α-glicosidase (de modo preferido, voglibose)].
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser obtido através da combinação de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II), como ingredientes ativos. Estes ingredientes ativos podem ser formados como preparações, de um modo separado ou simultâneo, junto com um veículo farmacologicamente aceitável.
Neste caso, como o veículo farmacologicamente aceitável, vários materiais de veículo orgânicos ou inorgânicos, convencionalmente usados como materiais para as preparações farmacêuticas, são usados. Eles são misturados como excipientes, lubrificantes ou agentes de desintegração para preparações sólidas; e solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agente de suavização e os similares para preparações líquidas. Quando necessário, um aditivo para preparações farmacêuticas, tais que um conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante e os similares podem ser usados.
Exemplos preferíveis do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido pregelatinizado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropil celulose com baixa substituição, carboximetil celulose de sódio, goma arábica, pululano, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, metassilicato de aluminato de magnésio, e os similares.
Exemplos preferíveis do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e os similares.
Exemplos preferíveis do aglutinante incluem amido pregelatinizado, sacarose, gelatina, goma arábica, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, celulose cristalina, sacarose, D- manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, polivinil pirrolidona, e os similares.
Exemplos preferíveis do agente de desintegração incluem lactose, sacarose, amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil amido de sódio, ácido silícico anidro leve, hidroxipropil celulose com baixa substituição, e os similares.
Exemplos preferíveis do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D- manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e os similares.
Exemplos preferíveis do agente de suspensão incluem tensoativos, tais que estearil trietanol amina, lauril sulfato de sódio, lauril amino propionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerol e os similares; polímeros hidrofólicos, tais que álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroximetil celulose, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, e os similares; polisorbatos, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno; e os similares.
Exemplos preferíveis do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol, D- sorbitol, glicose e os similares.
Exemplos preferíveis do tampão incluem tampão de fosfato, tampão de acetato, tampão de carbonato, tampão de citrato e os similares.
Exemplos preferíveis do agente suavizante incluem o álcool benzílico e os similares.
Exemplos preferíveis do conservante incluem p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e os similares.
Exemplos preferíveis do antioxidante incluem sulfito, ascorbato, e os similares.
Exemplos preferíveis do colorante incluem pigmentos de alcatrão comestíveis aquosos (por exemplo, cores alimentícias, tais que a Cor Vermelho Alimentício N°s. 2 e 3, a Cor Amarelo Alimentício N°s. 4 e 5, a Cor Azul Alimentício N0S 1 e 2, etc.), pigmentos de laca insolúveis em água (por exemplo, o sal de alumínio do pigmento de alcatrão comestível aquoso antes mencionado), pigmentos naturais (por exemplo, beta caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho e óxido férrico amarelo) e os similares.
Exemplos preferíveis do agente adoçante incluem sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, e os similares.
Exemplos da forma de dosagem do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção incluem preparações orais, tais que comprimidos (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com filme, comprimido sublingual, comprimido para a desintegração oral),cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), grânulos, pós, pastilhas, xarope, emulsão, suspensão, filme (por exemplo, filme para a desintegração na cavidade bucal) e os similares; ou preparações parenterais, tais que injeções (por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, e injeções intraperitonais), agentes externos (por exemplo, preparações para a administração nasal, preparações transdérmicas e ungüentos), supositórios (por exemplo, supositórios retais e supositórios vaginais), pelotas, gotas, gotas oculares, preparações pulmonares (inalações) e os similares. Em adição, estas preparações podem ser preparações para a liberação sustentada (por exemplo, microcápsula para a liberação sustentada), tal que uma preparação para a liberação imediata ou uma preparação para a liberação sustentada. Destas preparações, as preparações orais superiores em conveniência ou aceitação são preferíveis.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser produzido de acordo com um método convencionalmente usado n capo da preparação farmacêutica, tal que o método descrito na Farmacopéia Japonesa e os similares.
Embora o conteúdo do ingrediente ativo (droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e/ou composto (I) ou composto (II)) no agente para a proteção do pâncreas da presente invenção, varia, dependendo do tipo de ingrediente ativo, do tamanho da preparação e os similares, ou seja, por exemplo, de 1-90%, em peso, de modo preferido de 5-80%, em peso.
No agente para a proteção do pâncreas da presente invenção, a razão de mistura de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e o composto (I) ou o composto (II) podem ser determinados, de modo apropriado, de acordo com o paciente a ser administrado, a via de administração, a doença objetivada, a forma de dosagem, a combinação de agentes terapêuticos, e os similares. Por exemplo, o composto (I) ou o composto (II) é usado, de um modo geral, em uma quantidade de cerca de 0,01-100 partes em peso, em relação a 1 parte, em peso, da droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina.
O modo de administração do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção não está em particular limitado, e uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II) precisam apenas ser combinados quando da administração, Um tal modo de administração inclui, por exemplo, (1) a administração de uma preparação única, obtida através da formulação simultânea de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II), (2) a administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas através da formulação separada de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula secreção de insulina e do composto (I) ou composto (II), através da mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações, obtidas através da formulação separada de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II), em períodos de tempo diferentes, através da mesma via de administração, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas através da formulação separada de uma droga para a redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II), através de vias de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações obtidas através da formulação separada de uma droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto (I) ou composto (II), em períodos de tempo escalonados, através de vias de administração diferentes (por exemplo, a administração, na ordem, de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e então do composto (I) ou composto (II), ou em ordem inversa, e os similares.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção podem ser administrado, de um modo seguro, através de via oral ou parenteral, a mamíferos (por exemplo, seres humanos, camundongos, ratos, coelhos, cachorros, gatos, animais bovinos, cavalos, porcos e macacos).
De modo particular, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção é efetivo para pacientes de diabetes do tipo 2, e além disso, efetivo para pacientes de diabetes do tipo 2 com fadiga pancreática. Neste caso, a fadiga pancreática pode ser definida usando ΗΟΜΑ-β como um índice. Por exemplo, ΗΟΜΑ-β é um valor calculado através de [nível de insulina no sangue em jejum (μυ/ml) χ 360]/[nível de glicose no sangue em jejum (mg/dl)-63] (%), e quando o ΗΟΜΑ-β não for superior a 50%, de modo preferido não for superior a 30%, o pâncreas é exaurido.
A dose do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser similar à dose de uma droga para a redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina, ou do composto (I) ou composto (II), que são ingredientes ativos, e pode ser determinada, de um modo apropriado, de acordo com o paciente a ser administrado, via de administração, doença objetivada, forma de dosagem combinação de agentes farmacêuticos e os similares.
A dose da droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e do composto (I) ou composto (II) pode ser determinada, de um modo apropriado com base em suas doses clínicas.
A dose da droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina é, por exemplo, de um modo geral, de 0,01 - 5000 mg/dia, de modo preferido de 0,1 - 3000 mg/dia, para o paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg). Esta quantidade pode ser administrada em 2 ou 3 porções por dia.
Quando um agente de sensibilização de insulina é usado como uma droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, a dose do agente de sensibilização de insulina é, de modo geral, de 0,1 - 100 mg/dia, de modo preferido de 1-60 mg/dia para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg).
De modo particular, quando o agente de sensibilização de insulina é hidrocloreto de pioglitazona, a quantidade efetiva de hidrocloreto de pioglitazona é, de modo geral, de 7,5 - 60 mg/dia, de modo preferido de 15-45 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo de 60 kg), tal como pioglitazona.
Quando o agente de sensiblização de insulina é maleato de rosiglitazona, a quantidade efetiva de maletato de rosiglitazona é, de modo geral, de 112 mg/dia, de modo preferido de 2-8 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg).
Quando uma biguanida (de modo preferido hidrocloreto de metformina) é usada como uma droga para a redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina, a dose de biguanidas (de modo preferido hidrocloreto de metformina) é, de modo geral, de 125 - 2550 mg/dia, de modo preferido de 250 - 2550 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg)·
Quando um inibidor de α-glicosidase é usado como uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, a dose de um inibidor de α-glicosidase é, de um modo geral, de 0,01 - 1000 mg/dia, de modo preferido de 0,1 - 500 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg). De um modo particular, quando um inibidor de a- glicosidase é acarbose, a quantidade efetiva de acarbose é, de um modo geral, de 10- 500 mg/dia, de um modo preferido de 20- 200 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg).
Em adição, quando o inibidor de a- glicosidase é acarbose, a quantidade efetiva de acarbose é, de um modo geral, de 10- 500 mg/dia, de modo preferido de 20 - 200 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg).
A dose do composto (I) ou do composto (II) é, por exemplo, de modo geral, de 0,1 - 1000 mg/dia, de modo preferido de 1-500 mg/dia, para um paciente adulto (peso corpóreo, 60 kg). Esta quantidade pode ser também administrada em 2 ou 3 porções por dia.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção possui uma ação de proteção do pâncreas superior. Exemplos da ação protetora do pâncreas incluem a ação do aumento do conteúdo de insulina pancreático, da ação de tratamento ou de prevenção da fadiga pancreática, do efeito de melhora da função do pâncreas (célula β), da ação de promoção de regeneração, da ação de supressão de glicotoxicidade, da ação de supressão de lipotoxicidade, da ação de supressão de glicolipotoxicidade, da ação de supressão do estresse oxidativo, da ação de supressão do estresse do retículo endoplasmático, da ação supressora da apoptose da célula β pancreática, da ação de melhora de secreção de insulina, e os similares. Neste caso, ação de aumento de secreção de insulina pode ser avaliada através do cálculo da razão do valor de insulina no plasma e do valor de glicose no plasma de um paciente para a administração, em que um aumento no "valor de insulina no plasma/valor de glicose no plasma" significa um aumento da secreção de insulina. A ação protetora do plasma é, de modo preferido, uma ação que aumenta o conteúdo de insulina pancreática.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção apresenta uma ação de proteção do pâncreas sinérgica. Neste caso, a "ação de proteção do pâncreas sinérgica "significa uma ação protetora do pâncreas superior à soma da "ação protetora do pâncreas de uma droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina isoladamente "e a "ação protetora do pâncreas do composto (I) ou do composto (II) isoladamente".
No presente relatório, o "conteúdo de insulina pancreático" significa um conteúdo de insulina do pâncreas. O "conteúdo de insulina pancreático ", que pode ser obtido através da medição da insulina extraída através de um método conhecido per se, a partir de um tecido pancreático de um animal de teste, de acordo com um método conhecido per se. O método de medição de insulina pode ser qualquer um, desde que a insulina possa ser medida. De um modo específico, um radioimunoensaio ou um imunoensaio de enzima usando um tipo de anticorpo antiinsulina; um imunoensaio de enzima usando dois tipos de anticorpos antiinsulina tendo diferentes epítopos e os similares podem ser usados.
Em adição, o "conteúdo de insulina pancreático "pode ser também avaliado com mRNA de insulina pancreática ou a quantidade de células β pancreáticas como um índice.
Neste caso, o mRNA de insulina pancreática e a quantidade de células β pancreáticas pode ser medido através de um método em si conhecido. Por exemplo, um método através de manchamento histológico usando um anticorpo antiinsulina é usado, de um modo geral, para a medição da quantidade de células β pancreáticas. Em adição, a hibridização in situ, que detecta o mRNA de insulina, um método que inclui a rotulação com uma substância endógena ou exógena, que é ligada de um modo altamente específico a uma proteína expressa seletivamente nas células β pancreáticas, administração da substância rotulada a um animal de teste, e, depois disso, medição da atividade de rotulação e os similares podem ser usados. A substância endógena ou exógena pode ser rotulada, por exemplo, com um radioisótopo, uma substância de luminescência (composto de baixo peso molecular ou proteína, tal que luciferase, GFP e os similares), uma substância fluorescente e os similares.
Além disso, o "conteúdo de insulina pancreático" pode ser também avaliado através de um método conhecido, usado para o controle da quantidade de células β remanescentes. Como um tal método, por exemplo, um método que inclui o teste de tolerância a glucagon e a medição da insulina ativada ou C-peptídeo no sangue e os similares, pode ser mencionado. Em alternativa, um teste de carga de glicose pode ser conduzido em vez do teste de tolerância a glucagon e então a insulina ativada ou o C-peptídeo no sangue pode ser medido. Além disso, a insulina ativada ou o C-peptídeo no sangue podem ser medidos sem um teste de tolerância a glucagon.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção é útil para a profilaxia ou o tratamento do diabetes [por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, 5 (LADA (Latente Autoimmune Diabetes in Adults)), diabetes mellitus gestacional, diabetes deficiente em secreção de insulina, diabetes de obesidade, IGT (Tolerância à Glicose Prejudicada), IFG (Glicose em jejum prejudicada), IFG (Glicemia em jejum prejudicada), complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, arterioesclerose, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doenças infecciosas (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrintestinal, infecções do tecido mole dérmico e infecção dos membros inferiores), gangrena diabética, xerostomia, hipacusis, distúrbio cerebrovascular e distúrbio da circulação sangüínea periférica], e os similares. Em adição, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode suprir a progressão do diabetes para complicações diabéticas (de modo particular, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, arterioesclerose).
Em um mamífero tendo um nível de glicose sangüínea superior ao nível normal, pois a hiperglicemia em si mesma diminui o conteúdo de insulina pancreática, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser usado para a normalização do nível de glicose sangüínea em um mamífero tendo um nível de glicose sangüínea mais alto do que o nível normal. Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção é útil para um mamífero com uma baixa função pancreática (célula β) e condição deficiente de secreção de insulina, dentre os mamíferos tendo um nível de glicose no sangue superior ao nível normal.
Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode aumentar a quantidade de mRNA da insulina pancreática. O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção suprime a fadiga pancreática causada pelo glicotoxicidade causada devido ao diabetes, lipotoxicidade, glicolipotoxicidade, estresse oxidante, estresse do retículo endoplasmático e os similares, e pode manter a capacidade de secreção de insulina dependente de glicose, que é uma função importante das células pancreáticas β. Em adição, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode suprimir a morte da célula β pancreática devido ao diabetes, e promover a regeneração ou a replicação das células β pancreáticas. Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode promover a produção de células β pancreáticas gigantes.
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção pode ser usado em combinação com um outro agente farmacêutico (a seguir abreviado como uma droga combinada), desde que uma droga para a redução da glicose sangüínea, que não estimule a secreção sangüínea, e o composto (I) ou composto (II), que são ingredientes ativos, não seja afetados de modo adverso.
Neste caso, como a "droga combinada", agentes terapêuticos para o diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes anti- obesidade, agentes diuréticos, agentes antitrombóticos e os similares podem ser mencionados.
A sincronização de administração do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção e uma droga combinada não está limitada. Eles podem ser administrados, de um modo simultâneo, a um paciente a receber a administração, ou administrados em um modo escalonado. Além disso, o agente para a proteção do pâncreas da presente invenção e uma combinação de drogas podem ser administrados como dois tipos de preparações, cada qual contendo um ingrediente ativo, ou serem administrados como uma preparação única, contendo ambos os ingredientes ativos.
A dose da droga combinada pode ser determinada, de um modo apropriado, com base na dose clinicamente empregada. A proporção do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção e da droga combinada pode ser apropriadamente determinada, dependendo do paciente a receber a administração, da via de administração, da doença objetivada, da condição, da combinação e dos similares. Quando, por exemplo, o paciente a receber a administração é um ser humano, é usada uma combinação da droga em uma quantidade de 0,01 - 100 partes, em peso, por 1 parte em peso do ingrediente ativo do agente para a proteção do pâncreas da presente invenção.
Como o agente terapêutico antes mencionado para o diabetes, por exemplo, preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraídas a partir do pâncreas de animais bovinos e suínos; preparações de insulina humana geneticamente sintetizadas usando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina de zinco protamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS- 1), antagonistas do receptor de GLP-I [por exemplo, GLP -1, NN-2211, AC - 2993 (exendina -4), BIM - 51077, Aib (8,35), hGLP - 1 (7,37) NH2], agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), agonistas de β3 (por exemplo, AJ - 9677), inibidores de gluconeogênese (por exemplo, inibidor de glicogênio fosforílase, inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista de glucagon), inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glicose) (por exemplo, T-1095), adiponectina ou agonista do mesmo, inibidores de IKK (por exemplo, AS- 2868), drogas que aperfeiçoam a resistência a leptina, ativadores de glicoquinase (por exemplo, Ro-28-1675), inibidor de JNK, inibidor de GSK3P e os similares, podem ser mencionados.
Exemplos do agente terapêutico para complicações diabéticas incluem inibidores de aldose redutase (por exemplo, Tolrestat, Epalrestat, Zenrestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, Ranirestat, etc.), fatores neurotróficos e drogas que aumentam os mesmos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, promotores de produção- secreção de neurotropina descritos na WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2- metilfenóxi) propil] oxazol, etc.), estimuladores de neuragênese (por exemplo, Y-128), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxiestatina), inibidores de AGE (por exemplo, ALT 946, pimagedina, brometo de N- fenaciltiazólio (ALT 766), EXO - 226), agentes de varredura de oxigênio reativos (por exemplo, o ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiaprida, mexiletina) e inibidores de quinase-1 (ASK-I) que regulam o sinal de apoptose.
Exemplos do agente terapêutico para a hiperlipidemia incluem inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, rosuvastatina, pitavastatina, e sais dos mesmos (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio) inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, os compostos descritos na WO 97/10224, tais que o ácido N-[[3R, 5S)-l-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7- cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetraidro-4,1-benzoxazepina-3-] acetil]piperidina-4-acético, etc.), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, Avasimibe5 Eflucimibe), resinas de troca de ânion (por exemplo, colestirilamina), probucol, drogas do ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, esteróis de planta (por exemplo, sojasterol, γ- orizanol) e os similares.
Exemplos do agente antiipertensivo incluem inibidores de enzima de conversão de agiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (por exemplo candesartan ciclexetil, losartan, eprosartan, valsartan, temosartan, irbesartan, tasoartan, ácido l-[[2'- (2,5-diidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi- IH- benzimidazol-7-carboxílico), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), agentes de abertura do canal de potássio (por exemplo, levcromakalim, L- 27152, AL 0 671, NIP-121), clonidina e os similares.
Exemplos do agente antiobesidade incluem agentes antiobesidade, que agem sobre o sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenil propanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH (por exemplo, SB- 568849; SNAP -7941; compostos abrangidos na WO 01/82925 e WO 01/87834); antagonistas do neuropeptídeo Y (por exemplo, CP- 4229935); antagonistas do receptor canabinóide (por exemplo, SR-141716, SR- 147778); antagonistas de grelina; inibidores da lipase pancreática (por exemplo, orlistat, ATL -962), antagonistas de β3 (por exemplo, AJ - 9677), anoréxicos peptídicos (por exemplo, leptina, CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar), agonistas de colescistoquinina (por exemplo, lintitript, FPL - 15849), e os similares.
Exemplos do agente diurético incluem derivados de xantina (por exemplo, salicilato de sódio e treobromina, salicilato de cálcio e trebromina), preparações de diazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil hidrolorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações antialdosterona (por exemplo, espirolactona, triamtereno), inibidores de carbonato deidratase (por exemplo, acetazolamida), preparações de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbeto, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, e os similares.
Exemplos do agente antitrombótico incluem heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), drogas antitrombina (por exemplo, aragatrobano), agentes trombolíticos (por exemplo, uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo, hidrocloreto de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, hidrocloreto de sarprogrelato), e os similares.
A presente invenção refere-se ainda a "um agente para a proteção do pâncreas contendo o composto (I) ou o composto (II)".
O "agente para a proteção do pâncreas contendo o composto (I) ou o composto (II)" pode ser produzido usando o composto (I) ou o composto (II), do mesmo modo que no método do agente acima mencionado para a proteção do pâncreas da presente invenção. O "agente para a proteção do pâncreas contendo o composto (I) ou o composto (II)" possui uma ação de proteção do pâncreas superior, de modo preferido uma ação que aumenta o conteúdo de insulina pancreática, e que pode ser usado para a profilaxia ou o tratamento do diabetes e os similares, tal que o agentes antes mencionado para a proteção do pâncreas da presente invenção.
O composto (I) e o composto (II) são também úteis como agentes terapêuticos para o diabetes com falha de sulfonil uréia secundária, e proporcionam um efeito de secreção de insulina superior e um efeito de diminuição da glicose no sangue, mesmo para os pacientes diabéticos, para os quais os compostos de sulfonil uréia e os secretagogos de insulina de ação rápida falham em prover o efeito de secreção de insulina, devido ao que um efeito de redução de glicose no sangue suficiente não pode ser alcançado.
Neste caso, como o composto de sulfonil uréia, um composto tendo um esqueleto sulfonil uréia, um derivado do mesmo, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol e os similares, podem ser mencionados.
Além disso, o "agente para a proteção do pâncreas contendo o composto (I) ou o compsoto (II)" pode ser usado em combinação com a droga antes mencionada.
A presente invenção é explicada, em maiores detalhes, através dos Exemplos Experimentais que se seguem. Estes não limitam a presente invenção e a presente invenção pode ser modificada dentro de uma faixa que não se desvia do escopo da presente invenção.
Exemplo Experimental 1.
Usando camundongos BKS. Cg- + Leprdb/Jcl (a seguir abreviados como camundongos db/db) (6 semanas de idade, machos, Clea Japan, Inc.), que é um modelo de diabetes com conteúdo de insulina pancreático reduzido (modelo de diabetes do tipo 2 com fadiga pancreática), e camundongos BKS. Cg - m +/+ Leprdb/Jcl (a seguir abreviados como camundongos db/+ m), (6 semanas de idade, machos, Clea Jpan, Inc.), que é um modelo normal, um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático, proporcionado através da combinação de uma droga para a redução da glicose no sangue, que são estimula a secreção de insulina, e do composto A, foram estudados.
Primeiramente, os camundongos db/db (16 camundongos) foram divididos em 2 grupos A e B (cada qual 8 camundongos), ao Grupo A (grupo de controle foi fornecida uma dieta de pó (marca registrada: CE-2, Clea Japan, Inc., a seguir a mesma), ao Grupo B foi fornecida uma dieta de pó contendo hidrocloreto de pioglitazona (0,0075 % (p/p) como pioglitazona) e o composto A (0,3 % (p/p) do Composto A em uma forma livre) [dose de pioglitazona e da forma livre do Composto A para o Grupo B foi de 14, 1 ± 0, 8 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 56, 5 ± 3,1 (média ±3,1 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente], cada qual durante 25 dias consecutivos.
Em adição, uma dieta em pó foi fornecida aos camundongos db/+ m (4 camundongos) durante 25 dias, e os camundongos foram usados como o Grupo C (grupo normal).
Não foi observada diferença significativa na ingestão de alimentos dos camundongos nos Grupos Α-C, acima mencionados.
Nos Grupos A-C acima mencionados, o pâncreas foi isolado a partir dos camundongos no dia 27 a partir do início da administração da dieta de pó, e o conteúdo de insulina pancreático foi medido.
O conteúdo de insulina pancreático foi medido com se segue.
Em primeiro lugar, o pâncreas do camundongo foi homogeneizado em 10 vezes o seu peso de 74% de etanol (contendo ácido clorídrico 0, 15 mM). A solução de homogeneizado obtida foi deixada em repouso durante a noite, sob condições de obscuridade, a 4°C, e centrifugada a 15000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante obtido foi apropriadamente diluído com PBS (-) solução salina tamponada com fosfato) contendo 0,1% de BSA (albumina de soro bovino). O conteúdo de insulina da solução diluída foi medido através de raioimunoensaio (marca registrada: RAT INSULIN RIA KIT, manufaturado por RINCO Research, U. S. A), e o conteúdo de insulina por peso do tecido pancreático foi calculado.
Os resultados são apresentados na Tabela 1. Os valores na Tabela indicam a média (n= 8 nos Grupos A e B; e η = 4 no Grupo C) ± desvio padrão.
Tabela 1
Conteúdo de insulina pancreático (ng/mg de tecido)
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 1, a combinação de droga para a redução de insulina do sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto A, fornece um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático superior.
Exemplo Experimental 2.
O efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático fornecido através de uma combinação de uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto A foi adicionalmente estudado.
Os camundongos db/db (24; machos, 6 semanas de idade, CLEA Japan, Inc.) foram divididos em 4 Grupos A-D (cada qual 6 camundongos), ao Grupo A (grupo de controle) foi fornecida uma dieta de pó (marca registrada: CE-2, Clea Japan, Inc., a seguir o mesmo), ao grupo B foi fornecida uma dieta de pó contendo voglibose (0,001 % (p/p) [a dose de voglibose para o Grupo B foi de 1,8 ± 0, 2 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia], ao Grupo C foi fornecida uma dieta de pó contendo composto A (),03 % p/p) do composto A em uma forma livre) [a dose da forma livre do composto A para o Grupo C foi de 72, 8 ± 4,4 (média ± 4,4 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia], e ao grupo D foi fornecida uma dieta de pó contendo voglibose (0,001 % (p/p) e o composto A (0,03 % p/p) do composto A em uma forma livre) [a dose de voglibose e a forma livre o composto A para o grupo D foi de 1,8 ± 0, 3 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 53, 8 ± 9, 2 (média ± 9,2 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente], cada qual para 27 dias consecutivos. Não foi observada diferença significativa na ingestão de alimento dos camundongos nos grupos acima mencionados AaD.
Nos Grupos AaD acima mencionados, o pâncreas foi isolado a partir dos camundongos no dia 29 a partir do início da administração de alimentação de pó, e o conteúdo de insulina pancreática foi medido.
O conteúdo de insulina por peso de tecido pancreático foi calculado do mesmo modo que no Exemplo Experimental 1. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Os valores na Tabela indicam a média (n = 6) ± desvio padrão.
Tabela 2.
Conteúdo de insulina pancreático (ng/mg de tecido)
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 2, a combinação da droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e o composto A forneceram um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático superior.
Exemplo Experimental 3.
O efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático fornecido através de uma combinação de uma droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e o composto B foi estudado.
Os camundongos (db/db (28; machos, 6 semanas de idade, CLEA Japan, Inc.) foram divididos em 4 grupos A-D (cada qual 7 camundongos); ao Grupo A (grupo de controle) foi fornecida uma dieta de pó (marca registrada: CE-2, Clea Japan, Inc., a seguir o mesmo), ao grupo B foi fornecida uma dieta de pó contendo hidrocloreto de pioglitazona (0,0075 % (p/p) com pioglitazona) [a dose de pioglitazona para o Grupo B foi de 17, 7 ± 1,7 (média ± SD) Mg/kg de peso corpóreo/dia], ao Grupo C foi fornecida uma dieta de pó contendo o composto B (0,03 % (p/p) do composto B em uma forma livre) [dose da forma livre do composto B para o Grupo C foi de 74,7 ± 6, 3 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia], e ao grupo D foi fornecida uma dieta de pó contendo hidrocloreto de pioglitazona (0,0075 % (p/p) e o composto B (),03 % (p/p) do composto B em uma forma livre) [dose de pioglitazona e composto B em forma livre]; para o grupo D foram 15, 8 ± 1,2 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 63,1 ± 4, 9 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente], cada qual, durante ou 26 dias consecutivos.
Não foi observada diferença significativa na ingestão de alimento dos camundongos nos grupos AaD acima mencionados.
Nos Grupos AaD acima mencionados, o pâncreas foi isolado a partir dos camundongos no dia 28 a partir do início da administração da alimentação de pó, e o conteúdo de insulina pancreático foi medido.
O conteúdo de insulina por peso do tecido pancreático foi calculado do mesmo modo que no Exemplo Experimental 1. Os resultados são apresentados na Tabela 3. Os valores na Tabela indicam a média (n= 7) ± desvio padrão.
Tabela 3.
Conteúdo de insulina pancreático (ng/mg de tecido)
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 3, a combinação da droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto B forneceu um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreática superior. Exemplo Experimental 4.
O efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático fornecido através de uma combinação de uma droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto C foi estudado.
Os camundongos db/db (28; machos, 6 semanas de idade, CLEA Japan, Inc.) foram divididos em 4 grupos A-D) (cada qual 7 camundongos); ao Grupo A (grupo de controle) foi fornecida uma deita de pó (marca registrada: CE-2, Clea Japan, Inc., a seguir o mesmo), ao grupo B foi fornecida uma dieta de pó contendo hidrocloreto de pioglitazona (0,0075 % (p/p) como pioglitazona) [a dose de pioglitazona para o Grupo B foi de 17, 7 ±1,7 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia], ao Grupo C foi fornecida uma dieta de pó contendo o composto C (0,1 % (p/p) do composto C em uma forma livre) [a dose do composto C em forma livre para o Grupo C foi de 245, 8 ± 17, 3 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia], e ao Grupo D foi fornecida uma dieta de pó contendo hidrocloreto de pioglitazona (0,0075 % (p/p) como pioglitazona) e o Composto C (0, 1 % (p/p) do Composto C em uma forma livre) [a dose de pioglitazona e de composto C em forma livre para o Grupo SD foi de 17,3 ±1,3 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 230, 3 ± 17, 5 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente, cada qual para 26 dias consecutivos.
Não foi observada diferença significativa na ingestão de alimentação dos camundongos nos grupos acima mencionados AaD.
Nos Grupos acima mencionados A-D, o pâncreas foi isolado a partir dos camundongos no dia 28 a partir do início da administração da alimentação de pó, e o conteúdo de insulina pancreático foi medido.
O conteúdo de insulina por peso de tecido pancreático foi calculado do mesmo modo que no Exemplo Experimental 1. Os resultados são apresentados na Tabela 4. Os valores na Tabela indicam a média (n = 7) ± desvio padrão.
Tabela 4
Conteúdo de insulina pancreático (ng/mg de tecido)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 4, a combinação da droga para a redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e do composto C, forneceu um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático superior.
Aplicabilidade Industrial
O agente para a proteção do pâncreas da presente invenção provê um efeito de aumento do conteúdo de insulina pancreático superior e é útil para o tratamento de diabetes e os similares.
Este pedido é baseado nos pedidos de patente N°s. 2005- 379407 (data de depósito: 28 de dezembro de 2005) e 2006-061722 (data de depósito: 7 de março de 2006) depositado no Japão, cujo conteúdo é incorporado a este, em sua totalidade.

Claims (11)

1. Agente para a proteção do pâncreas, caracterizado pelo fato de que compreende uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina, e o composto (I) ou composto (II) em combinação, em que o composto (I) é um composto representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 45</formula> em que M é N ou CR4; Q1 e Q2 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de CO, CS, SO, SO2 e C= NR1; R2 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), cicloalquila (C3-12) alquila (C1-5), heterocicloalquila (C3-12) alquila (C1-5), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), heterobicicloarila (C4-12)alquila (C1-5), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (CN3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila (C6-10), heteroarila, hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, grupo carbonila, grupo imino, grupo sulfonila e grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído); R3 é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de per-halo-alquila (C1-10), amino, alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroaril (C1-5) alquila, arila (C6-10), heterarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, grupo carbonila, grupo imino, grupo sulfonila e grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído), e um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; R4 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, per-halo-alquila (C1-10), amino, ciano, tio, alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), aril (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), arila (C6-10), heteroarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C3-10), sulfonilalquila (C1-3), sulfmilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído); R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), arila (C6-10) alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), e heterobicicloarila (C4-12), (cada um dos quais pode ser substituído não-substituído); L é um ligante, que provê um intervalo correspondente a 1, 2, ou 3 átomos entre X e o anel L está ligado a (o átomo do ligante é selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre); e X e um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), aril(C6-10)alquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfmilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila (C6-10), heteroarila, hidróxi, alcóxi (C1-10), arilóxi (C6-10), heteroarilóxi, alquenila (C2-6), alquinila (C2-6), um grupo carbonila, ciano, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído), ou um sal dos mesmos, e o composto (II) é um composto representado pela fórmula (II): <formula>formula see original document page 47</formula> em que Q é selecionado a partir do grupo, que consiste de CO, SO, SO2 e C= NR7; Z é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de halo, per-haloalquila (C1-10), amino, ciano, tio, alquila (C1-10)5 cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não-substituído), e um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros substituído ou não-substituído; R8 e R9 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de halo, per-halo, alquila (C1-10), amino, ciano, nitro, tio, alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), arilalquila (C1-10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C8-12), carbonilalquila (C1-3), tiocarbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), arila, heterarila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não - substituído); R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquilarila, heteroarilalquila, bicicloarila e heterobicicloarila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído); La é um ligante, que provê um intervalo correspondente a de 0 a 6 átomos entre Xa e o anel La é ligado a; Xa é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila (C1-10), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-12), arilalquila (C1- 10), heteroarilalquila (C1-5), bicicloarila (C9-12), heterobicicloarila (C4-12), carbonilalquila (C1-3), sulfonilalquila (C1-3), sulfinilalquila (C1-3), iminoalquila (C1-3), amino, arila, heteroarila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquenila, alquinila, um grupo carbonila, ciano, um grupo imino, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila (cada um dos quais pode ser substituído ou não- substituído), ou um sal dos mesmos.
2. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina é um agente de sensibilização de insulina.
3. Agente de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente de sensibilização de insulina é pioglitazona ou um sal do mesmo.
4. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina é uma biguanida.
5. Agente de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a biguanida é metformina ou um sal da mesma.
6. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de redução de glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina é um inibidor de a-glicosidase.
7. Agente de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de a- glicosidase é voglibose.
8. Agente para a proteção do pâncreas, caracterizado pelo fato de que compreende uma droga de redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina e 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil- -2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
9. Agente para a proteção do pâncreas, caracterizado pelo fato de que compreende uma droga para a redução da glicose no sangue, que não estimula a secreção de insulina e 2-[[6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4- diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-fluoroben2onitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
10. Agente para a proteção do pâncreas, caracterizado pelo fato de que compreende uma droga para a redução da glicose sangüínea, que não estimula a secreção de insulina e 2-[2- (3- (R)-aminopiperidin-l-il)-5- fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-l-ilmetil]benzonitrila ou um sal do mesmo, em combinação.
11. Uso de uma droga para a redução de glicose, que não estimula a secreção de insulina e do composto (I) ou composto (II), caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para a proteção do pâncreas, em que o composto (I) é um composto representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 49</formula> em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, e o composto (II) é um composto representado pela fórmula (II): <formula>formula see original document page 49</formula> em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo.
BRPI0620718-9A 2005-10-28 2006-12-27 agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose BRPI0620718A2 (pt)

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