JPH10152438A - １−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法および１−アザキサントン誘導体含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 フェノール性水酸基含有化合物を、一般
式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁ は水素また
は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトンを
放出し得る基を示す〕で表される１−アザキサントン誘
導体またはその塩の水溶液に添加することを特徴とする
１−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法、
および１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩お
よびフェノール性水酸基含有化合物を含有する組成物。 【効果】 １−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその
塩の水溶液を安定化することができ、該水溶液の長期保
存を可能にする。また低刺激性で臨床上の使用感のよい
安定な１−アザキサントン誘導体含有組成物を得ること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記一般式〔Ｉ〕
で表される１−アザキサントン誘導体またはその塩の安
定化方法、および当該誘導体を含有する組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】

一般式〔Ｉ〕

【０００３】

【化７】

【０００４】〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ
₁ は水素または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂
はプロトンを放出し得る基を示す〕で表される１−アザ
キサントン誘導体（以下、１−アザキサントン誘導体
〔Ｉ〕とも称する）は、たとえば特開昭６１−１０５８
７号公報に、強力な抗アレルギー作用、抗炎症作用を有
することが記載されている。また、特開平７−２５８０
８３号公報には、本発明の１−アザキサントン誘導体が
毛様体筋弛緩作用に基づく近視予防・治療効果を示すこ
とが記載されている。該誘導体の１つである、次式〔II
I 〕

【０００５】

【化８】

【０００６】で表される化合物アンレキサノクス、化学
名２−アミノ−７−イソプロピル−１−アザキサントン
−３−カルボン酸（または２−アミノ−７−イソプロピ
ル−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸ともいう）は、エリック
ス点眼液（登録商標）の販売名で市販されている。しか
し１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕は水溶液状態では不
安定であり、徐々に分解されるという問題があった。こ
のため従来は、該誘導体の水溶液にパラヒドロキシ安息
香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等のパラ
ベン類を配合することにより安定化させていた。しかし
ながら、これらのパラベン類はその安定性が良くないこ
とと、臨床上、特に眼科領域における使用の際に眼に刺
激を与えることから、安定性および臨床上の使用感の点
で優れた、パラベン類に代わる安定化剤の使用が望まれ
ている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、刺激
性が低く臨床上の使用感の良い、安定性に優れた安定化
剤を添加することによって１−アザキサントン誘導体
〔Ｉ〕またはその塩を安定化させる方法を提供すること
にある。本発明の他の目的は、１−アザキサントン誘導
体〔Ｉ〕またはその塩を含有する低刺激性で安定な組成
物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の目
的を達成すべく鋭意研究を重ね、低刺激性で使用感のよ
い、安定性に優れた安定化剤を求めて種々の化合物を探
索した。その結果、本発明者等は、パラヒドロキシ安息
香酸、フェノール、クレゾール、ジブチルヒドロキシト
ルエン等のフェノール性水酸基含有化合物を添加するこ
とにより、１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその
塩の安定性が著しく改善され、またフェノール性水酸基
含有化合物が低刺激性で安定性にも優れていることを見
い出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、（１）フェノール性水
酸基含有化合物を、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化９】

【００１１】〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ
₁ は水素または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂
はプロトンを放出し得る基を示す〕で表される１−アザ
キサントン誘導体またはその塩の水溶液に添加すること
を特徴とする１−アザキサントン誘導体またはその塩の
安定化方法、（２）Ａ環がハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基または６，７，８，９位の隣接
する２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニ
レン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）で置換されてい
てもよい（１）に記載の１−アザキサントン誘導体また
はその塩の安定化方法、（３）プロトンを放出し得る基
がカルボキシル基またはテトラゾリル基である（１）に
記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化
方法、（４）１−アザキサントン誘導体が一般式〔II〕

【００１２】

【化１０】

【００１３】〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁ は水素ま
たは保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトン
を放出し得る基を示す〕で表される（１）に記載の１−
アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法、
（５）アルキル基が炭素数１ないし６のアルキル基であ
る（４）に記載の１−アザキサントン誘導体またはその
塩の安定化方法、（６）アルキル基がイソプロピル基で
ある（４）に記載の１−アザキサントン誘導体またはそ
の塩の安定化方法、（７）Ｒ₁ がアミノ基である（１）
または（４）に記載の１−アザキサントン誘導体または
その塩の安定化方法、（８）Ｒ₂ がカルボキシル基であ
る（１）または（４）に記載の１−アザキサントン誘導
体またはその塩の安定化方法、（９）１−アザキサント
ン誘導体が式〔III 〕

【００１４】

【化１１】

【００１５】で表される（１）に記載の１−アザキサン
トン誘導体またはその塩の安定化方法、（１０）フェノ
ール性水酸基含有化合物がパラヒドロキシ安息香酸、フ
ェノール、クレゾール、およびジブチルヒドロキシトル
エンからなる群から選ばれる（１）に記載の１−アザキ
サントン誘導体またはその塩の安定化方法、（１１）フ
ェノール性水酸基含有化合物がパラヒドロキシ安息香酸
である（１０）に記載の１−アザキサントン誘導体また
はその塩の安定化方法、（１２）フェノール性水酸基含
有化合物がフェノールである（１０）に記載の１−アザ
キサントン誘導体またはその塩の安定化方法、（１３）
フェノール性水酸基含有化合物がクレゾールである（１
０）に記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の
安定化方法、（１４）フェノール性水酸基含有化合物が
ジブチルヒドロキシトルエンである（１０）に記載の１
−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法、
（１５）フェノール性水酸基含有化合物を０．００１〜
１（Ｗ／Ｖ）％の濃度で添加する（１）に記載の１−ア
ザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法、（１
６）一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサントン誘導体
またはその塩を０．０１〜２．０（Ｗ／Ｖ）％の濃度で
含有する（１）に記載の１−アザキサントン誘導体また
はその塩の安定化方法、（１７）一般式〔Ｉ〕で表され
る１−アザキサントン誘導体またはその塩を０．１〜
１．０（Ｗ／Ｖ）％の濃度で含有する（１）に記載の１
−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法、
（１８）一般式〔Ｉ〕

【００１６】

【化１２】

【００１７】〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ
₁ は水素または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂
はプロトンを放出し得る基を示す〕で表される１−アザ
キサントン誘導体またはその塩、およびフェノール性水
酸基含有化合物を含有する１−アザキサントン誘導体含
有組成物、（１９）Ａ環がハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基または６，７，８，９位の隣接
する２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニ
レン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）で置換されてい
てもよい（１８）に記載の１−アザキサントン誘導体含
有組成物、（２０）プロトンを放出し得る基がカルボキ
シル基またはテトラゾリル基である（１８）に記載の１
−アザキサントン誘導体含有組成物、（２１）１−アザ
キサントン誘導体が一般式〔II〕

【００１８】

【化１３】

【００１９】〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁ は水素ま
たは保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトン
を放出し得る基を示す〕で表される（１８）に記載の１
−アザキサントン誘導体含有組成物、（２２）アルキル
基が炭素数１ないし６のアルキル基である（２１）に記
載の１−アザキサントン誘導体含有組成物、（２３）ア
ルキル基がイソプロピル基である（２１）に記載の１−
アザキサントン誘導体含有組成物、（２４）Ｒ₁ がアミ
ノ基である（１８）または（２１）に記載の１−アザキ
サントン誘導体含有組成物、（２５）Ｒ₂ がカルボキシ
ル基である（１８）または（２１）に記載の１−アザキ
サントン誘導体含有組成物、（２６）１−アザキサント
ン誘導体が式〔III 〕

【００２０】

【化１４】

【００２１】で表される（１８）に記載の１−アザキサ
ントン誘導体含有組成物、（２７）フェノール性水酸基
含有化合物がパラヒドロキシ安息香酸、フェノール、ク
レゾール、およびジブチルヒドロキシトルエンからなる
群から選ばれる（１８）に記載の１−アザキサントン誘
導体含有組成物、（２８）フェノール性水酸基含有化合
物がパラヒドロキシ安息香酸である（２７）に記載の１
−アザキサントン誘導体含有組成物、（２９）フェノー
ル性水酸基含有化合物がフェノールである（２７）に記
載の１−アザキサントン誘導体含有組成物、（３０）フ
ェノール性水酸基含有化合物がクレゾールである（２
７）に記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物、
（３１）フェノール性水酸基含有化合物がジブチルヒド
ロキシトルエンである（２７）に記載の１−アザキサン
トン誘導体含有組成物、（３２）フェノール性水酸基含
有化合物を０．００１〜１（Ｗ／Ｖ）％の濃度で添加す
る（１８）に記載の１−アザキサントン誘導体含有組成
物、（３３）眼局所投与用製剤の形態である、（１８）
に記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物、（３
４）点眼剤の形態である（３３）に記載の１−アザキサ
ントン誘導体含有組成物、（３５）水性点眼剤の形態で
ある（３４）に記載の１−アザキサントン誘導体含有組
成物、（３６）一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサン
トン誘導体またはその塩を０．０１〜２．０（Ｗ／Ｖ）
％の濃度で含有する（３５）に記載の１−アザキサント
ン誘導体含有組成物、（３７）一般式〔Ｉ〕で表される
１−アザキサントン誘導体またはその塩を０．１〜１．
０（Ｗ／Ｖ）％の濃度で含有する（３５）に記載の１−
アザキサントン誘導体含有組成物、に関する。

【００２２】

【発明の実施の形態】一般式〔Ｉ〕中、Ａ環における置
換基としては、例えばハロゲン原子，ニトロ基，アルキ
ル基，アルコキシ基，または６，７，８，９位の隣接す
る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニレ
ン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。こ
こにおいて、ハロゲン原子としては、例えば塩素，臭
素，フッ素等が挙げられる。アルキル基としては、好ま
しくは炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基である。該アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど
が挙げられる。アルキル基は、さらに好ましくは炭素数
１ないし３の直鎖もしくは分枝状のアルキル基である。
アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１ないし４の
アルコキシ基である。該アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。Ａ環における置
換基は、１または２以上、同一または異なってＡ環の任
意の位置に置換していてよい。

【００２３】一般式〔Ｉ〕，〔II〕中、Ｒ₁ で表される
保護されていてもよいアミノ基における保護基として
は、例えば(1)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ
素等）、(b) 炭素数１ないし７のアルカノイル基（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，イソプロピオニ
ル，ｎ−ブチリル，イソブチリル，ｎ−バレリル，イソ
バレリル，ピバロイル，ｎ−ヘキサノイル等）及び(c)
ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、ア
セチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ｎ−ブチリ
ル，イソブチリル，ｎ−バレリル，イソバレリル，ピバ
ロイル，ｎ−ヘキサノイル等）、(2) 上記(a) 、(b) 及
び(c) 等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数７ないし１１のアリールカルボニル基
（例、ベンゾイル，ｐ−トルオイル，１−ナフトイル，
２−ナフトイル等）、(3) 上記(a) 、(b) 及び(c) 等か
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭
素数２ないし７のアルコキシカルボニル基（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカ
ルボニル，イソプロポキシカルボニル，tert- ブトキシ
カルボニル等）、(4) 上記(a) 、(b) 及び(c) 等から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数
７ないし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェ
ノキシカルボニル等）、(5) 上記(a) 、(b) 及び(c) 等
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基（例、ベ
ンジルカルボニル，フェネチルカルボニル等）、(6) 上
記(a) 、(b) 及び(c) 等から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよい炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニ
ル，フェネチルオキシカルボニル等）、(7) 上記(a) 、
(b) 及び(c) 等から選ばれる１ないし３個の置換基を有
していてもよいフタロイル基、(8) 上記(a) 、(b) 及び
(c) 等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい炭素数６ないし１０のアリールスルホニル基
（例、フェニルスルホニル，トシル等）、(9) 上記(a)
、(b) 及び(c) 等から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよい炭素数１ないし６のアルキルスルホ
ニル基（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，ｎ
−プロピルスルホニル等）、(10)上記(a) 、(b) 、(c)
及びアミノ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有
していてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ｎ−ペン
チル，ｎ−ヘキシル等）、(11)上記(a) 、(b) 及び(c)
等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
い炭素数７ないし１９のアラルキル基（例、ベンジル，
フェネチル，ベンズヒドリル，トリチル等）等が挙げら
れる。

【００２４】アミノ基における保護基は、上記のうち好
ましくは(a) ハロゲン原子、(b) 炭素数１ないし７のア
ルカノイル基及び(c) ニトロ基等から選ばれる１ないし
３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数２な
いし７のアルカノイル基、炭素数７ないし１１のアリー
ルカルボニル基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボ
ニル基、炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボニ
ル基、炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基、
炭素数８ないし１３のアラルキルオキシカルボニル基等
である。Ｒ₁ としては無置換のアミノ基が好ましい。

【００２５】一般式〔Ｉ〕，〔II〕中、Ｒ₂ で表される
プロトンを放出し得る基は、具体的には例えばカルボキ
シル基，テトラゾリル基，トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノ基（−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ ），ホスホノ基，スル
ホ基などの容易にＨ⁺ を放出してアニオン化しうる基が
挙げられ、これらの基は適当な置換基で置換されていて
もよいアルキル基（例、メチル，ｎ−ブチル等の炭素数
１ないし４のアルキル基等）または置換されていてもよ
いアシル基（例、ハロゲン原子等で置換されていてもよ
いアセチル，プロピオニル等の炭素数２ないし４のアル
カノイル基、ハロゲン原子，アミノ等で置換されていて
もよいベンゾイル基等）などで保護されていてもよく、
生物学的すなわち生理条件下（例えば生体内酵素等によ
る酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
に、または化学的にプロトンを放出し得る基またはそれ
に変じ得る基であればいずれでもよい。プロトンを放出
し得る基は、好ましくはカルボキシル基，テトラゾリル
基等であり、カルボキシル基が特に好ましい。

【００２６】一般式〔II〕において、Ｒで表されるアル
キル基は、好ましくは炭素数１ないし６の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基である。該アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒは、さらに好ましくは
炭素数１ないし３の直鎖もしくは分枝状のアルキル基で
ある。Ｒは、特に好ましくはイソプロピル基である。

【００２７】一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサント
ン誘導体は、好ましくは一般式〔II〕で表される化合
物、特に好ましくは式〔III 〕で表される化合物であ
る。

【００２８】一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサント
ン誘導体は、例えば一般式〔IV〕

【００２９】

【化１５】

【００３０】〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表
される化合物と活性メチレン化合物またはアセチレンカ
ルボン酸誘導体とを反応させたのち、加水分解すること
によって製造される。活性メチレン化合物としては、例
えばアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、シアン酢酸
メチル、シアン酢酸エチル、シアノアセトアミド、マロ
ンニトリル、オキザロ酢酸エチルエステル、マロン酸ジ
エチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、ベンゾイ
ル酢酸エチル、メチル ３−オキソ−ｎ−カプロエート
等が挙げられる。これらの活性メチレン化合物の使用量
は、通常原料化合物〔IV〕またはその塩１モルに対し、
実用上１〜１０倍モル程度である。アセチレンカルボン
酸誘導体としては、アセチレンジカルボン酸ジメチルエ
ステル、アセチレンジカルボン酸ジエチルエステル、プ
ロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等が挙げら
れる。プロピオール酸エステルを用いる場合には、中間
に生ずるアミノアクリレート誘導体を単離することもで
きるが、単離せずにそのまま閉環反応を行うことができ
る。これらのアセチレンカルボン酸誘導体の使用量は、
通常原料化合物〔IV〕またはその塩１モルに対し、実用
上１〜１０倍モル程度である。

【００３１】反応は一般に塩基の存在が望ましく、用い
られる塩基としては有機アミン類が挙げられ、有機アミ
ン類としては例えばｎ−ブチルアミン，ベンジルアミ
ン，アニリンなどの第一級アミン、ジエチルアミン，ジ
プロピルアミン，ジブチルアミン，ピペリジン，ピロリ
ジン，モルホリンなどの第二級アミン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンやトリエチル
アミンのような第三級アミンやイミダゾール，２−メチ
ルイミダゾールのような異項環塩基が挙げられる。これ
らの有機塩基の使用量は、通常原料化合物〔IV〕または
その塩１モルに対し、触媒量〜５倍モル程度である。反
応は一般に有機溶媒中で行うのが好ましく、この溶媒と
しては、例えばメタノール，エタノール，プロパノー
ル，ブタノール等のアルコール類、ベンゼン，トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。反応温度、反応時間など、その他の反応条件に
特に制限はないが、室温（０〜３０℃）〜用いた溶媒の
沸点付近で約１時間〜２４時間反応させるのが一般的で
ある。本製造過程において、所望により活性メチレン化
合物であるシアノアセトアミドのアミノ基の保護化反応
を行ってもよい。該保護化反応は、本技術分野における
慣用の方法に従って行うことができる。加水分解の条件
としては、通常の酸性加水分解法が用いられる。例えば
硫酸，塩酸，リン酸等を過剰に用い、その酸のみで、あ
るいは有機溶媒例えば、ギ酸，酢酸等の有機酸類、ある
いは、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノ
ール等のアルコール類と共に、通常５０〜１５０℃付近
で加熱することにより行われる。反応時間は化合物によ
り異なるが、通常１時間〜数日間程度である。

【００３２】１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕は、薬理
学的に許容される塩として用いることもできる。このよ
うな塩としては、例えば無機塩基，有機塩基などの塩基
との塩、無機酸，有機酸，塩基性または酸性アミノ酸な
どの酸付加塩が挙げられる。無機塩基としては、例えば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；ならびにア
ルミニウム、アンモニウムなどが挙げられる。有機塩基
としては、例えばエタノールアミンなどの第一級アミ
ン、ジエチルアミン，ジエタノールアミン，ジシクロヘ
キシルアミン，Ｎ，Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンな
どの第二級アミン、トリメチルアミン，トリエチルアミ
ン，ピリジン，ピコリン，トリエタノールアミンなどの
第三級アミンなどが挙げられる。無機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げら
れる。有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げ
られる。塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、
リジン、オルニチンなどが挙げられる。酸性アミノ酸と
しては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などが挙
げられる。１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕の塩は、例
えば特開昭６１−１０５８７号公報、特開昭６１−１０
５８８号公報、特開昭５４−４８７９８号公報、特開昭
５４−８８２９８号公報等に記載の方法またはこれに準
じた方法により製造することができる。

【００３３】本発明の１−アザキサントン誘導体または
その塩の安定化方法は、フェノール性水酸基含有化合物
を上述した１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその
塩の水溶液に添加することによって行われる。使用され
るフェノール性水酸基含有化合物は特に限定されない
が、パラヒドロキシ安息香酸、フェノール、クレゾー
ル、またはジブチルヒドロキシトルエンを用いることが
好ましく、特に好ましくはパラヒドロキシ安息香酸を用
いる。

【００３４】１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはそ
の塩にフェノール性水酸基含有化合物を添加する場合、
添加濃度は０．００１〜１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは
０．００１〜０．１（Ｗ／Ｖ）％が例示される。

【００３５】１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはそ
の塩、およびフェノール性水酸基含有化合物を含有する
本発明の組成物は、抗アレルギー作用、抗炎症作用、近
視予防・治療効果を示し、また低刺激性で安定性に優れ
ている。

【００３６】本発明の組成物は、毒性も低く、哺乳動物
（例、ヒト，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，サル
等）に対し、経口的もしくは非経口的に、安全に投与す
ることができる。

【００３７】製剤状態の本発明の組成物は、例えば１−
アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩、およびフェ
ノール性水酸基含有化合物と、医薬として許容される担
体とを混合することにより製造することができる。医薬
として許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤に
おいて、賦形剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤等が、液状製
剤において、溶剤，溶解補助剤，懸濁化剤，増粘剤，等
張化剤，緩衝剤，無痛化剤等が適宜配合される。また、
必要に応じて、保存剤，キレート剤、抗酸化剤，着色
剤，甘味剤，着香剤，芳香剤等の製剤添加物を常法に従
って用いてもよい。賦形剤の好適な例としては、例えば
乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤の好適な例
としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば白糖、マンニト
ール、マルチトール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、トラガントガム、結晶セルロース、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナ
トリウム、キチン、キトサン等が挙げられる。崩壊剤の
好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、キチン、キトサン等が挙げられる。

【００３８】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール類（例、エタノール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、グリセリン等）、油脂類（例、オ
リーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、
トウモロコシ油等）等が挙げられる。溶解補助剤の好適
な例としては、例えばポリビニルピロリドン、シクロデ
キストリン、カフェイン、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例として
は、例えばステアリルトリエタノールアミン，ラウリル
硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチ
ン，モノステアリン酸グリセリン，ポリソルベート８０
等の界面活性剤、例えばポリビニルアルコール，ポリビ
ニルピロリドン，カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム，メチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，
ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセル
ロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，アラビ
アゴム，ゼラチン，アルブミン等の親水性高分子などが
挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば卵黄レ
シチン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントガム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナ
トリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン等が挙げら
れる。等張化剤の好適な例としては、例えばソルビトー
ル，グリセリン，ポリエチレングリコール，プロピレン
グリコール，グルコース，塩化ナトリウム等が挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸緩衝剤，
ホウ酸緩衝剤，クエン酸緩衝剤，酒石酸緩衝剤，酢酸緩
衝剤等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例
えばベンジルアルコール等が挙げられる。

【００３９】保存剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
またはその塩、パラクロルメタキシノール、クロルクレ
ゾール、チメロサール等が挙げられる。キレート剤の好
適な例としては、例えばエデト酸ナトリウム，クエン酸
ナトリウム，縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸、α−トコフェロール、システイン等が挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えばタール色素、カ
ンゾウエキス、リボフラビン、酸化亜鉛等が挙げられ
る。甘味剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、ショ
糖、果糖、蜂蜜、サッカリン、甘草等が挙げられる。着
香剤の好適な例としては、例えばバニリン、メントー
ル、ローズ油等が挙げられる。芳香剤の好適な例として
は、例えばウイキョウ油、ボルネオール、メントール等
が挙げられる。上記した以外にも、医薬として許容され
る担体としては、例えば寒天、カゼイン、コラーゲン等
が挙げられる。

【００４０】本発明の製剤を水性液剤の形態で用いる場
合のｐＨは、１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはそ
の塩の安定性を考慮すると、４ないし９であることが好
ましい。

【００４１】経口投与用の製剤としては、例えば散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤や乳剤、シロッ
プ剤、懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。例えば錠剤
は、１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩、お
よびフェノール性水酸基含有化合物に前記した賦形剤、
崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを適宜添加して、圧縮
成形することにより製造される。この際、所望により、
圧縮成形に続いて、前記した甘味剤，着香剤，芳香剤等
をさらに添加してもよいし、腸溶性あるいは持続性を目
的として自体公知の方法によりコーティングを行っても
よい。コーティングの際に使用するコーティング剤とし
ては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、エチルセルロース等が用いられる。懸濁剤は、
例えば１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩、
およびフェノール性水酸基含有化合物を前記した溶剤中
に懸濁させることにより製造することができる。この
際、所望により、前記した懸濁化剤等を適宜用いてもよ
い。

【００４２】非経口投与用の製剤としては、例えば注射
剤、眼局所投与用の製剤などが挙げられる。注射剤は、
皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤などを含むも
のである。注射剤は、水性もしくは非水性注射剤のいず
れでもよく、また、溶液であっても懸濁液であってもよ
い。眼局所投与用の製剤としては、例えば点眼剤、眼軟
膏剤、ゲル剤などが挙げられるが、特に好ましくは点眼
剤である。点眼剤は、水性もしくは非水性点眼剤のいず
れでもよく、また、溶液であっても懸濁液であってもよ
い。本発明の製剤は、眼局所投与用として用いることが
好ましく、さらに点眼剤、とりわけ水性点眼剤として用
いることが好ましい。

【００４３】注射剤は、例えば１−アザキサントン誘導
体〔Ｉ〕またはその塩、およびフェノール性水酸基含有
化合物を、前記した保存剤，等張化剤等とともに注射用
水に溶解させることにより水性注射剤として、あるいは
プロピレングリコール，オリーブ油，ゴマ油，綿実油等
に溶解あるいは懸濁させることにより油性注射剤として
製造することができる。

【００４４】水性点眼剤は、例えば精製水を加熱し、保
存剤を溶解した後、溶解補助剤を加え、次いで１−アザ
キサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩、およびフェノー
ル性水酸基含有化合物を加えて完全に溶解させることに
より製造することができる。この際、必要により緩衝
剤、等張化剤、キレート剤、増粘剤などを用いてもよ
い。溶解補助剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、
シクロデキストリン、カフェイン等であり、特に好まし
くはポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリド
ンを使用した場合、１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕ま
たはその塩の溶解性が著しく改善され、しかも１−アザ
キサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩の安定性が特に増
大する。（特開昭６２−１２３１１６号公報（特公平４
−７８６１４号公報）参照） 例えばポリビニルピロリドンは、平均分子量が約２５０
００ないし約１２００００、好ましくは約４００００の
もの（例えばポリビニルピロリドン Ｋ ３０）が使用
される。また、ポリビニルピロリドンの添加量は、通常
０．２ないし２０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．５ない
し１５（Ｗ／Ｖ）％、特に好ましくは１ないし１０（Ｗ
／Ｖ）％である。

【００４５】緩衝剤は、特に好ましくはホウ酸緩衝剤で
ある。緩衝剤としてホウ酸緩衝剤を使用する場合、他の
緩衝剤、例えばリン酸緩衝剤を使用する場合に比し、低
刺激性の液剤を得ることができる。この際、ホウ酸の添
加量は０．２ないし４（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．５
ないし２（Ｗ／Ｖ）％である。

【００４６】水性懸濁点眼剤は、上記の水性点眼剤に用
いられる添加剤の他に、さらに前記した懸濁化剤を適宜
選択して用いることにより製造することができる。上記
した水性点眼剤および水性懸濁点眼剤のｐＨは、好まし
くは４ないし９、特に好ましくは５ないし８である。

【００４７】非水性点眼剤は、１−アザキサントン誘導
体〔Ｉ〕またはその塩、およびフェノール性水酸基含有
化合物をアルコール類（例、エタノール、エチレングリ
コール、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセ
リン等）等の水溶性溶剤や油脂類（例、オリーブ油、ゴ
マ油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、トウモロコシ
油等）等の油性溶剤に溶解あるいは懸濁させることによ
り製造することができる。

【００４８】眼軟膏剤は、例えばワセリン、プラスチベ
ース、流動パラフィン等を基剤として適宜選択して用い
ることにより製造することができる。

【００４９】眼科用ゲル剤は、例えばカルボキシビニル
ポリマー，エチレン無水マレイン酸ポリマー，ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ
ー，ゲランゴム等を基剤として適宜選択して用いること
により製造することができる。

【００５０】そして、本発明の製剤の投与量は、投与ル
ート，症状，患者の年齢，体重などによっても異なる
が、たとえば成人に点眼剤として用いる場合は、患者１
人に対し、１眼につき、有効成分である１−アザキサン
トン誘導体〔Ｉ〕またはその塩を０．０１〜２．０（Ｗ
／Ｖ）％、好ましくは０．１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％程度
含有する水性点眼剤として、症状に応じて１回量１〜数
滴を１日１〜数回、好ましくは２〜５回程度投与するこ
とが望ましい。

【００５１】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳
細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。

【００５２】

【実施例】

実施例１ 一部の滅菌精製水に、化合物〔III 〕、ホウ酸、ホウ
砂、ポリビニルピロリドン及びパラヒドロキシ安息香酸
を加えて溶かし、残りの滅菌精製水を加えて１００ｍｌ
とする。この液を５ｍｌのポリプロピレン（ＰＰ）製点
眼用容器に充填する。

【００５３】実施例２ 一部の滅菌精製水に、化合物〔III 〕、ホウ酸、ホウ
砂、ポリビニルピロリドン、パラヒドロキシ安息香酸及
び水酸化ナトリウムを加えて溶かし、残りの滅菌精製水
を加えて１００ｍｌとする。この液を５ｍｌのポリエチ
レン（ＰＥ）製点眼用容器に充填する。

【００５４】実施例３ 一部の滅菌精製水に、化合物〔III 〕、ホウ酸、ジブチ
ルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油６０及び水酸化ナトリウムを加えて溶かし、残りの滅
菌精製水を加えて１００ｍｌとする。この液を５ｍｌの
ＰＰ製点眼用容器に充填する。

【００５５】試験例１ 化合物〔III 〕の安定性試験
（１） 基本処方（化合物〔III 〕０．５ｇ、ホウ酸１．６ｇ、
ホウ砂０．７ｇ）に、パラヒドロキシ安息香酸、ジブチ
ルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴとも称する）、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、フェノール、クレ
ゾール、水酸化ナトリウムを表１に示す処方で配合し、
滅菌精製水を加えて１００ｍｌとした。これらの液をそ
れぞれ５ｍｌのガラスアンプルに充填した。

【００５６】

【表１】

【００５７】表１の処方による各液を充填したガラスア
ンプルを６０℃に保ち、２週間後および４週間後に各液
の性状、ｐＨ、および化合物〔III 〕の含量を測定し
た。化合物〔III 〕の含量の測定は以下の測定条件で行
った。それらの結果を表２に示す。 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２
（ＹＭＣ社製） カラム温度：３５℃ 検出器：ＳＰＤ−１０Ａ（検出波長：２４４ｎｍ） 流量：０．８ｍｌ／分（化合物〔III 〕の溶出時間が約
１６分になるよう調節した。） 移動相：０．０５Ｍ リン酸二水素アンモニウム：メタ
ノール＝４５：５５（リン酸でｐＨ５．０） 試料注入量：１０μｌ

【００５８】

【表２】

【００５９】外観についてはＢＨＴを配合したＮｏ．３
が６０℃、２週間で黄色澄明に変化しており、他の液に
ついては６０℃、４週間で微黄色澄明に変化していた。
ｐＨにはどの液にも変化は見られなかった。化合物〔II
I 〕の残存率については、緩衝液のみを配合したＮｏ．
１の残存率は約５０％であった。フェノール性水酸基含
有化合物を配合した液での安定性については、パラヒド
ロキシ安息香酸配合のＮｏ．２が６０℃、２週間で約９
０％、ＢＨＴ、フェノールおよびクレゾール配合のＮ
ｏ．３、４、５が約１００％と緩衝液のみの液（Ｎｏ．
１）と比較して、ほぼ安定な数値を示した。以上の結果
から、化合物〔III 〕はフェノール性水酸基含有化合物
の配合によって安定化が可能であることが示された。

【００６０】試験例２ 化合物〔III 〕の安定性試験
（２） 化合物〔III 〕０．５ｇに、ホウ酸、ホウ砂、パラヒド
ロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、安息香酸、ＢＨＴ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油６０、パラヒドロキシ安息香酸、水酸化ナトリウムを
表３に示す処方で配合し、滅菌精製水を加えて１００ｍ
ｌとした。これらの液をそれぞれ５ｍｌのガラスアンプ
ルに充填した。

【００６１】

【表３】

【００６２】表３の処方による各液を充填したガラスア
ンプルを６０℃に保ち、２週間後および４週間後に各液
の性状、ｐＨ、および化合物〔III 〕の含量を測定し
た。化合物〔III 〕の含量の測定は以下の測定条件で行
った。それらの結果を表４に示す。 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２
（ＹＭＣ社製） カラム温度：３５℃ 検出器：ＳＰＤ−１０Ａ（検出波長：２４４ｎｍ） 流量：０．８ｍｌ／分（化合物〔III 〕の溶出時間が約
１６分になるよう調節した。） 移動相：０．０５Ｍ リン酸二水素アンモニウム：メタ
ノール＝４５：５５（リン酸でｐＨ５．０） 試料注入量：１０μｌ

【００６３】

【表４】

【００６４】これらの結果から、パラヒドロキシ安息香
酸については０．２％配合したものが、６０℃、４週間
後に化合物〔III 〕の残存率が９８％と安定であった
（試験例１で測定されたパラヒドロキシ安息香酸を０．
１％配合したものでは同残存率は８５．４％であっ
た。）。ＢＨＴ０．００５％および０．００２５％を配
合したものについては、両濃度共６０℃、４週間で化合
物〔III 〕の残存率が９８％と安定であった。

【００６５】

【発明の効果】本発明の方法を用いることにより、本発
明における１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその
塩の水溶液に所望の安定性を付与することができ、該水
溶液の長期保存を可能にする。また、本発明で得られる
１−アザキサントン誘導体〔Ｉ〕またはその塩とフェノ
ール性水酸基含有化合物を含有する組成物は安定性に優
れており、低刺激性で臨床上の使用感が良いため、臨床
上有利に用いることができる。

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 フェノール性水酸基含有化合物を、一般
   式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁ は水素また
   は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトンを
   放出し得る基を示す〕で表される１−アザキサントン誘
   導体またはその塩の水溶液に添加することを特徴とする
   １−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法。
2. 【請求項２】 Ａ環がハロゲン原子、ニトロ基、アルキ
   ル基、アルコキシ基または６，７，８，９位の隣接する
   ２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニレン
   基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）で置換されていても
   よい請求項１記載の１−アザキサントン誘導体またはそ
   の塩の安定化方法。
3. 【請求項３】 プロトンを放出し得る基がカルボキシル
   基またはテトラゾリル基である請求項１記載の１−アザ
   キサントン誘導体またはその塩の安定化方法。
4. 【請求項４】 １−アザキサントン誘導体が一般式〔I
   I〕 【化２】 〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁ は水素または保護され
   ていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトンを放出し得る
   基を示す〕で表される請求項１記載の１−アザキサント
   ン誘導体またはその塩の安定化方法。
5. 【請求項５】 アルキル基が炭素数１ないし６のアルキ
   ル基である請求項４記載の１−アザキサントン誘導体ま
   たはその塩の安定化方法。
6. 【請求項６】 アルキル基がイソプロピル基である請求
   項４記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の安
   定化方法。
7. 【請求項７】 Ｒ₁ がアミノ基である請求項１または４
   記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化
   方法。
8. 【請求項８】 Ｒ₂ がカルボキシル基である請求項１ま
   たは４記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の
   安定化方法。
9. 【請求項９】 １−アザキサントン誘導体が式〔III 〕 【化３】 で表される請求項１記載の１−アザキサントン誘導体ま
   たはその塩の安定化方法。
10. 【請求項１０】 フェノール性水酸基含有化合物がパラ
    ヒドロキシ安息香酸、フェノール、クレゾール、および
    ジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる請
    求項１記載の１−アザキサントン誘導体またはその塩の
    安定化方法。
11. 【請求項１１】 フェノール性水酸基含有化合物がパラ
    ヒドロキシ安息香酸である請求項１０記載の１−アザキ
    サントン誘導体またはその塩の安定化方法。
12. 【請求項１２】 フェノール性水酸基含有化合物がフェ
    ノールである請求項１０記載の１−アザキサントン誘導
    体またはその塩の安定化方法。
13. 【請求項１３】 フェノール性水酸基含有化合物がクレ
    ゾールである請求項１０記載の１−アザキサントン誘導
    体またはその塩の安定化方法。
14. 【請求項１４】 フェノール性水酸基含有化合物がジブ
    チルヒドロキシトルエンである請求項１０記載の１−ア
    ザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法。
15. 【請求項１５】 フェノール性水酸基含有化合物を０．
    ００１〜１（Ｗ／Ｖ）％の濃度で添加する請求項１記載
    の１−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方
    法。
16. 【請求項１６】 一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサ
    ントン誘導体またはその塩を０．０１〜２．０（Ｗ／
    Ｖ）％の濃度で含有する請求項１記載の１−アザキサン
    トン誘導体またはその塩の安定化方法。
17. 【請求項１７】 一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサ
    ントン誘導体またはその塩を０．１〜１．０（Ｗ／Ｖ）
    ％の濃度で含有する請求項１記載の１−アザキサントン
    誘導体またはその塩の安定化方法。
18. 【請求項１８】 一般式〔Ｉ〕 【化４】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ₁ は水素また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトンを
    放出し得る基を示す〕で表される１−アザキサントン誘
    導体またはその塩、およびフェノール性水酸基含有化合
    物を含有する１−アザキサントン誘導体含有組成物。
19. 【請求項１９】 Ａ環がハロゲン原子、ニトロ基、アル
    キル基、アルコキシ基または６，７，８，９位の隣接す
    る２個の炭素原子とベンゼン環を形成するブタジエニレ
    ン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）で置換されていて
    もよい請求項１８記載の１−アザキサントン誘導体含有
    組成物。
20. 【請求項２０】 プロトンを放出し得る基がカルボキシ
    ル基またはテトラゾリル基である請求項１８記載の１−
    アザキサントン誘導体含有組成物。
21. 【請求項２１】 １−アザキサントン誘導体が一般式
    〔II〕 【化５】 〔式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ₁ は水素または保護され
    ていてもよいアミノ基を、Ｒ₂ はプロトンを放出し得る
    基を示す〕で表される請求項１８記載の１−アザキサン
    トン誘導体含有組成物。
22. 【請求項２２】 アルキル基が炭素数１ないし６のアル
    キル基である請求項２１記載の１−アザキサントン誘導
    体含有組成物。
23. 【請求項２３】 アルキル基がイソプロピル基である請
    求項２１記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
24. 【請求項２４】 Ｒ₁ がアミノ基である請求項１８また
    は２１記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
25. 【請求項２５】 Ｒ₂ がカルボキシル基である請求項１
    ８または２１記載の１−アザキサントン誘導体含有組成
    物。
26. 【請求項２６】 １−アザキサントン誘導体が式〔III
    〕 【化６】 で表される請求項１８記載の１−アザキサントン誘導体
    含有組成物。
27. 【請求項２７】 フェノール性水酸基含有化合物がパラ
    ヒドロキシ安息香酸、フェノール、クレゾール、および
    ジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる請
    求項１８記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
28. 【請求項２８】 フェノール性水酸基含有化合物がパラ
    ヒドロキシ安息香酸である請求項２７記載の１−アザキ
    サントン誘導体含有組成物。
29. 【請求項２９】 フェノール性水酸基含有化合物がフェ
    ノールである請求項２７記載の１−アザキサントン誘導
    体含有組成物。
30. 【請求項３０】 フェノール性水酸基含有化合物がクレ
    ゾールである請求項２７記載の１−アザキサントン誘導
    体含有組成物。
31. 【請求項３１】 フェノール性水酸基含有化合物がジブ
    チルヒドロキシトルエンである請求項２７記載の１−ア
    ザキサントン誘導体含有組成物。
32. 【請求項３２】 フェノール性水酸基含有化合物を０．
    ００１〜１（Ｗ／Ｖ）％の濃度で添加する請求項１８記
    載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
33. 【請求項３３】 眼局所投与用製剤の形態である、請求
    項１８記載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
34. 【請求項３４】 点眼剤の形態である請求項３３記載の
    １−アザキサントン誘導体含有組成物。
35. 【請求項３５】 水性点眼剤の形態である請求項３４記
    載の１−アザキサントン誘導体含有組成物。
36. 【請求項３６】 一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサ
    ントン誘導体またはその塩を０．０１〜２．０（Ｗ／
    Ｖ）％の濃度で含有する請求項３５に記載の１−アザキ
    サントン誘導体含有組成物。
37. 【請求項３７】 一般式〔Ｉ〕で表される１−アザキサ
    ントン誘導体またはその塩を０．１〜１．０（Ｗ／Ｖ）
    ％の濃度で含有する請求項３５に記載の１−アザキサン
    トン誘導体含有組成物。