BRPI0620907A2

BRPI0620907A2 - composição farmacêutica, sistema de distribuição de droga vaginal e uso da composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0620907A2
Application number: BRPI0620907-6A
Authority: BR
Inventors: Jonathan Bortz; R Saul Levinson
Original assignee: Drugtech Corp
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-28
Publication date: 2011-11-29
Also published as: WO2007079391A2; JP2009522362A; EA200870155A1; CA2635994A1; KR20080083190A; US20070154516A1; EP1968544A2; WO2007079391A3; IL192566A0; AU2006332520A1; CN101365425A

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, SISTEMA DE DISTRIBUIçAO DE DROGA VAGINAL E USO DA COMPOSIçãO FARMACEUTICA. Uma composição farmacêutica compreende um primeiro agente ativo {por exemplo, agente antibacteriano) e um segundo agente ativo (por exemplo, agente anti-fúngico), e compreende um componente que é adaptado para bíoaderência a uma superfície vulvovaginal. A composição proporciona liberação diferencial dos agentes ativos nesta superfície, em que o segundo agente ativo exibe um perfil de liberação que é substancialmente retardado, prolongado e/ou invertido em relação ao perfil de liberação do primeiro agente ativo.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SISTEMA. DE DISTRIBUIÇÃO DE DROGA VAGINAL E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Campo da Invenção

Refere-se a presente invenção a composi- ções farmacêuticas adequadas para distribuição vaginal de pelo menos dois agentes ativos. A invenção refere- se ainda a métodos terapêuticos de uso dessas composi- ções em mulheres que têm condições do sistema vulvova- ginal em que essa combinação de agentes ativos é indi- cada.

Antecedentes da Invenção

A terapia de combinação que envolve dois ou mais agentes ativos é indicada em um número de con- dições (incluindo distúrbios, enfermidades e síndro- mes) que afetam o trato urogenital inferior ou sistema vulvovaginal das pacientes femininas. Em um aspecto, essa condição pode ter etiologia multifatorial, em que agentes ativos dotados de diferentes modalidades de ação podem aplicar-se a mais de uma causa subjacente. Em um outro aspecto, a condição pode ter uma única causa subjacente, mas é tratável com um agente ativo que alivia sintomas e outro agente ativo que ataca a causa subjacente. Ainda segundo um outro aspecto, a paciente exibe duas ou mais condições que são mais ou menos independentes uma da outra na sua etiologia, mas que, quando superpostas entre si, podem apresentar um desafio mais sério para a saúde da paciente do que qualquer condição isoladamente. Ainda segundo outro aspecto, a presença de uma primeira condição pode au- mentar a susceptibilidade da paciente a uma segunda condição, e a terapia de combinação é indicada para tratar a primeira condição ao mesmo tempo em que pre- vina ou reduz o risco da segunda. Ainda outros aspec- tos em que é indicada uma combinação de dois ou mais medicamentos serão facilmente imaginados por aqueles versados na técnica.

Uma condição ilustrativa e também plena- mente comum que pode ser suscetível à terapia de com- binação é compreendida pela vaginite infecciosa. A va- ginite infecciosa cobre uma faixa de condições que en- volvem infecção microbiana da vagina, e inflamação com ela associada, que por vezes estende-se até à vulva. Ela é responsável por um número estimado de 15 milhões de visitas ao consultório médico por ano nos Estados Unidos, e com a disponibilidade de medicamentos não controlados, particularmente para infecções por cândi- da, muitos casos adicionais são medicados sem um diag- nóstico profissional.

Os agentes de infecção implicados na vagi- nite incluem:

(a) fungos, mais particularmente germes, especial- mente Candida spp. incluindo um ou mais de C. al- bicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. kefyr,

C. krusei, C. lusitaniae, C. neoformans, C. para- silopsis e C. tropicalis, dos quais o mais comum é o C. albicans; (b) bactérias, comumente uma variedade de espécies

incluindo uma ou mais de Bacteroides spp., Gardne- rella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hor- ninis e Peptostreptococcus spp., mais comumente com predomínio de G. vaginalis; e

(e) protozoários, especialmente Triehomonas vagi- nalis .

As infecções por eandida, que são referi- das neste contexto coletivamente como candidiases vul- vovaginais (VVC), são a causa mais conhecida das vagi- nites e acredita-se que afetem cerca de 75% das mulhe- res pelo menos uma vez durante a sua vida. A VVC ge- ralmente não é transmitida sexualmente. A vaginose bacteriana (BV), um termo coletivo usado neste contex- to para condições vaginais ou vulvovaginais provocadas por infecção bacteriana, é geralmente considerada uma doença transmitida sexualmente, muito embora possam ocorrer outras modalidades de transmissão. Os sinto- mas de VVC e BV incluem irritação (que se manifesta, por exemplo, como vermelhidão, ardência e/ou coceira), dispareunia e descarga anormal, que no caso de BV ten- de a apresentar um odor de peixe. Outros critérios de diagnóstico incluem um pH vaginal mais baixo do que cerca de 4,7 em VVC, ou mais alto do que cerca de 4,7 em BY, e freqüentemente a presença de "células indí- cio" (células epiteliais que são dotadas de uma apa- rência granular) em BY.

A VVC é tipicamente um incômodo, freqüen- temente muito problemático para a paciente, mas que raramente está implicado no desenvolvimento de condi- ções mais sérias ou com risco de vida. Por outro la- do, a BY, se não for tratada, pode conduzir a condi- ções mais sérias, tais como cervicite, enfermidade in- flamatória pélvica, displasia cervical, infecções do trato urinário, infecções pós-operatórias, susceptibi- lidade aumentada a infecções por virus, incluindo HIV e HSV-2, e, em mulheres grávidas, parto prematuro, ruptura antecipada de membranas, infecção por fluido intra-amniótico, trabalho antecipado e endometrite pós-parto.

As infecções bacterianas e por candida po- dem coexistir. A infecção bacteriana e por candida mista (neste contexto "BV/VVC") ocorre em até cerca de um quinto dos casos de vaginite. Por exemplo, Redon- do-Lopez et al. (1990), Sex. Transm. Pis. 17(l):51-53, reportaram que em 132 episódios de vaginite sintomáti- ca em 35 pacientes com sintomas recorrentes, consta- tou-se que 15% envolvem uma infecção BV/VVC mista.

Em um outro estudo, Ferris et al. (2002), Obstet. Gynecol. 99 (3) :419-425, reportaram que de 95 mulheres que estavam prestes a ser automedicadas quan- to a VVC, 34% foram confirmadas como tendo VVC unica- mente, 19% tinham BV unicamente, e 19% tinham uma in- fecção de BV/VVC mista.

Um problema significativo é o de que essas infecções mistas são mal diagnosticadas, e a automedi- cação ou tratamento prescrito ocorre como se fosse pa- ra infecção fúngica ou bacteriana unicamente. Tanto os fungos tais como Candida albícans quanto as bacté- rias tais como Gardnerella vaginalis são agentes pa- togênicos oportunistas, portanto no caso de uma remo- ção de infecção mista de um pode conduzir ao rápido desenvolvimento populacional do outro. Desta forma, por exemplo, uma infecção de BV/VVC mista tratada to- picamente algunsnte com um agente antifúngico, tal co- mo masoconazol, pode tornar-se rapidamente uma séria infecção de BV, que então requer levar avante trata- mento antibacteriano, seja como outra aplicação tópica ou como terapia sistêmica (por exemplo, antibiótico oral. As implicações desses diagnósticos equivocados podem ser não-insignificantes, especialmente conside- rando-se as sérias condições às quais o BV pode condu- zir se não for tratado.

Deste modo, existe uma necessidade na téc- nica para um medicamento e método de uso do mesmo que trate convenientemente e efetivamente as infecções por BV e por BV/VVC mistas. Mais amplamente, existe uma necessidade para um método conveniente de distribuir uma combinação de dois ou mais agentes ativos para tratamento de uma condição vulvovaginal de uma maneira que regule diferencialmente a distribuição de cada a- gente, de forma tal a elevar ao máximo a eficiência e/ou· perfil de segurança da combinação. Essa regula- gem diferencial pode refletir uma necessidade, por e- xemplo, dedicar-se a um fator causai antes de outro, ou simultaneamente dedicar-se a uma condição aguda e uma condição crônica, ou dedicar-se primeiro aos sin- tomas e então à causa subjacente de uma condição, ou, no caso de uma infecção por BV/VVC mista, controlar uma população bacteriana predominante (por exemplo, Gardnerella vaginalis) e prevenir uma explosão subse- quente de população fúngica (por exemplo, candida) em resposta à remoção dos agentes patogênicos bacteria- nos. A regulagem diferencial também pode proporcionar um meio de se reduzirem os efeitos colaterais adversos de terapia de combinação, ao evitar-se exposição pesa- da simultânea dos tecidos a dois ou mais agentes ati- vos. As terapias de combinação que proporcionam regu- lagem diferencial da distribuição de medicamentos têm envolvido tipicamente a administração sucessiva de a- gentes ativos, por exemplo, a administração tópica de um agente antifúngico seguida pela administração tópi- ca ou sistêmica de um agente antibacteriano tal como mencionado anteriormente.

Um regime clinico que envolve a múltipla administração sucessiva de diferentes agentes ativos, freqüentemente por diferentes vias, pode ser complexo e dificil para a paciente concordar. Um regime mais conveniente, particularmente um que possa ser resolvi- do por uma única administração, aumentaria a concor- dância da paciente e desse modo aumentaria a probabi- lidade de um resultado clínico bem sucedido.

A patente U.S. N° 4.551.148 de Riley et al. propõe um sistema de liberação controlada para distribuição de medicamentos vaginais, que compreende células unitárias dotadas de uma fase interna não- lipóide e uma fase externa contínua lipóide. Um agen- te ativo encontra-se presente pelo menos na fase in- terna.

A patente U.S. N° 5.266.329 de Riley pro- põe um sistema de distribuição vaginal que é dotado de distribuição dotado de um imidazol antifúngico, exem- plificado por metronidazol, como o agente ativo.

Thompson & Levinson (2002), Drug Delivery Systems & Sciences 2(1), 17-19, descrevem um sistema de distribuição de medicamento tópico bio-adesivo co- nhecido como o sistema VagiSite, como um sistema de emulsão de água-em-óleo de relação de alta fase inter- na, que proporciona uma plataforma de distribuição pa- ra administração de entidades de medicamento ativo na cavidade vaginal. Eles descrevem que o sistema Vagi- Site é incorporado em creme vaginal antifúngico Gyna- zole-1®, o qual contém 2%, em peso, de nitrato de ma- soconazol.

A publicação do pedido de patente U.S. No. 2003/0180366 de de Kirschner et al, expõe uma composi- ção adequada para distribuição de medicamento vagi- nal, que compreende uma emulsão de pH essencialmente neutro, dotada de fase solúvel na água interna e uma fase insolúvel na água externa, em que a fase interna compreende uma fase amortecida ácida que compreende um medicamento, que pode ser ilustrativamente um agente antifúngico ou um agente antibacteriano. 0 Exemplo I no mesmo proporciona uma composição que compreende o agente antibacteriano metronidazol em uma quantidade de 0,7 5%, em peso. 0 Exemplo II no mesmo proporciona uma composição que compreende o agente antibacteriano fosfato de clindamicina em uma quantidade de 2,8%, em peso.

A patente U.S. N0 5.055.303 de Riley des- creve uma composição sólida, por exemplo, um supositó- rio, que compreende uma emulsão de água-em-óleo que pode carregar um agente ativo. Está estabelecido que a composição é adequada para inserção em um orifício corpóreo e para fundir à temperatura do corpo para formar um creme que é dotado de propriedades de libe- ração controlada e bioaderência.

A patente U.S. N ° 6.316.011 de Ron et al. descreve uma composição de polímero reversivelmente gelificante dotada de propriedades bioadesivas ou mu- coadesivas, dita como sendo de utilidade inter alia para a distribuição de drogas para uma cavidade vagi- nal ou retal.

A patente U.S. N0 6.423.307 de Saettone et al. descreve um complexo mucoadesivo de policarbofil com um agente ativo de imidazol ou triazol, dito como sendo de utilidade como um preparado antifúngico de liberação sustentada para administração vaginal.

A publicação de patente internacional No. WO 02/03896 menciona inter alia uma composição que compreende um carreador lipofilico ou hidrófilo e um agente mucoadesivo dito como sendo de utilidade para distribuição intravaginal de um agente antifúngico, antibacteriano, antivírus, tricomonicida ou parasiti- cida.

A publicação de patente internacional No. WO 03/000224 refere-se a uma composição que compreende ácido lático e chitosan, dito como sendo adesivo a uma mucosa vaginal e como sendo de utilidade no tratamento de vaginose bacteriana e para restaurar uma flora fi- siológica de lactobacilos.

Wang & Lee (2002), Contraception 66:281- 287, avaliaram uma formulação de gel de polímeros como um sistema de distribuição vaginal para agentes micro- bicidas.

Gavini et al. (2002), AAPS PharmSci 2002, 3(3) article 20, 7 pp. (http:/lwww.aapspharmsci.org) propuseram um sistema de distribuição vaginal mucoade- sivo baseado em chitosan para liberação controlada do medicamento antimicrobiano acriflavina.

Karasulu et al. (2002), J. Microencapsula- tion 19 (3) :357-362, descreveram a preparação pastilhas vaginais efervescentes que contêm o medicamento anti- fúngico cetoconazol na forma microencapsulada, utili- zando-se carboximetilcelulose como um revestimento bi- oadesivo.

A publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0091540 de Ahmad et al. refere-se a um ungüento, dito como sendo de utilidade para a distribuição de um agente antifúngico ou antibacteriano para a cavidade vaginal. O ungüento pode ter um agente bioadesivo pa- ra ajudar a promover a aderência à mucosa.

A publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0219472 de Pauletti et al. refere-se em parte a uma composição farmacêutica que se estabelece ser de utilidade para distribuição na transmucosa vaginal de uma droga, e menciona que a solubilização da droga com um agente mucoadesivo apropriado pode permitir um con- tacto prolongado do medicamento com a superfície da mucosa, que é dito aumentar mais a eficiência de dis- tribuição do medicamento. Mencionam-se micropartícu- Ias bioadesivas na forma um preparado líquido multifa- se ou semi-sólido para distribuição vaginal.

A publicação de pedido de patente U.S. N° 2004/0151774 de Pauletti et al. descreve uma composi- ção de espuma ou película de polímero adequada, inter alia, para distribuição de um medicamento para uma mu- cosa vaginal. A composição opcionalmente proporciona liberação controlada do medicamento e pode incluir um agente mucoadesivo.

A publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0091642 de Auzerie propõe uma composição de gel para aplicação a uma mucosa vaginal que compreende um copolímero de gelificação termo-reversível, tal como um poloxâmero, um agente bioadesivo tal como um carb- nômero, e pelo menos um agente ativo em solução ou suspensão.

A publicação de pedido de patente U.S. N0 2004/0234606 de Levina et al. propõe uma composição para administração vaginal que compreende um agente de tratamento (está exemplificado o medicamento tocolíti- co termasalina) e um ácido policarboxilico intumescí- vel na água, mas insolúvel na água, reticulado, bioa- desivo, tal como policarbofil, projetado para propor- cionar liberação controlada e prolongada do medicamen- to através da mucosa vaginal. É dito que a adminis- tração da composição concentrações de tecido local sem níveis sangüíneos prejudiciais.

A publicação de pedido de patente U.S. N0 2003/0225034 de Floros et al. menciona que, para o tratamento de vaginites, lipídeos tensoativos podem ser administrados em conjunto com uma ou mais medica- ções, incluindo antibióticos e antifúngicos. Exemplos de antibióticos ditos como sendo adequados incluem am- picilina, ceftriaxona, clindamicina, metronidazol e tetraciclina. Exemplos de antifúngicos dittos como adequados incluem miconazol, clotrimazol, econazol, masoconazol, tioconazol e terconazolo.

Ozyurt et al. (2001) Int. J. Gynecol. Ob- stet. 74:35-43, avaliaram a eficácia de pessários que contêm metronidazol 500 mg e nitrato miconazol 100 mg mg em infecções vaginais por candida, bacterianas, tricomonais e mistas. Os pessários foram administra- dos intravaginalmente duas vezes por dia durante 7-14 dias.

A publicação de patente internacional No. WO 2004/096151 propõe, inter alia, um dispositivo de distribuição de medicamento intravaginal que proporciona liberação controlada de uma pluralidade de medicamentos. É dito que o dispositivo libera os me- dicamentos em uma relação substancialmente constante durante per[iodos de tempo prolongados.

Sumário da Invenção

Proporciona-se agora uma composição farma- cêutica que compreende a primeiro agente ativo e um se- gundo agente ativo, a composição (i) compreendendo um componente adaptado para bioaderência a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa va- ginal, e (ii) proporcionando liberação diferencial dos agentes ativos nessa superfície, em que o segundo agen- te ativo exibe um perfil de liberação que é substanci- almente retardado e/ou substancialmente prolongado em relação ao perfil de liberação do primeiro agente ati- vo .

Em uma concretização o primeiro agente a- tivo é umn agente antibacteriano e o segundo agente a- tivo é um agente antifúngico.

Ilustrativamente, a composição tem pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fa- se externa lipóide que é bioadesiva à superfície vulvo- vaginal. Essa composição é tipicamente uma emulsão de água-em-óleo e pode ser apresentada ilustrativamente em uma forma semi-sólida descrita na técnica farmacêutica como um creme.

Proporciona-se, outrossim, um sistema de distribuição de medicamento vaginal que compreende esse creme e um aplicador para facilitar a administração a uma superfície de mucosa vaginal.

Proporciona-se ainda um método para trata- mento de uma condição do sistema vulvovaginal, por e- xemplo, uma infecção por BV ou BV/VVC mista, para o qual é indicada uma combinação de um primeiro agente ativo (por exemplo, um agente antibacteriano) e um se- gundo agente ativo (por exemplo, um agente antifúngi- co), sendo que o método compreende administrar uma com- posição farmacêutica tal como descrita neste contexto a uma superfície vulvovaginal, por exemplo uma superfície de mucosa vaginal.

Estas e outras concretizações são mais amplamente descritas na descrição detalhada que se se- gue.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é uma representação diagramá- tica dos perfis de liberação relativos do primeiro e segundo agente ativos em uma composição de uma primei- ra concretização da invenção.

A Figura 2 é uma representação diagramá- tica dos perfis de liberação relativos do primeiro e segundo agente ativos em uma composição de uma segunda concretização da invenção.

A Figura 3 é uma representação diagramá- tica dos perfis de liberação relativos do primeiro e segundo agente ativos em uma composição de uma tercei- ra concretização da invenção.

A Figura 4 é uma representação diagramá- tica dos perfis de liberação relativos do primeiro e segundo agente ativos em uma composição de uma quarta concretização da invenção.

Descrição Detalhada

O termo "sistema vulvovaginal" neste con- texto significa o trato urogenital inferior de uma pa- ciente feminina, em particular a cavidade vaginal e as suas paredes e tecidos adjacentes do colo do útero e trato urinário, em conjunto com a vulva. Uma "super- fície vulvovaginal" neste contexto indica qualquer su- perfície externa ou interna da genitália feminina, in- cluindo superfícies da mucosa na cavidade vaginal e superfícies não de mucosa da vulva e áreas imediata- mente circundantes da pele. Em algumas concretiza- ções, uma composição tal como descrita neste contexto é mais especificamente adaptada para aplicação a uma superfície de mucosa vaginal, e é bioadesiva, ou seja, mucoadesiva a essa superfície.

Qualquer sistema de formulação conhecido que exiba bioaderência a uma superfície vulvovaginal e capaz de lhe distribuir um agente ativo pode ser de utilidade neste contexto. Tais sistemas incluem uma variedade de formulações descritas na publicação de patente internacional No. WO 2005/087270, incorporada neste contexto por referência mas não admitida como sendo técnica anterior à presente invenção.

Estes sistemas incluem ainda, por exem- plo, os que estão concretizados em determinadas compo- sições de um modo geral descritas na patente U.S. N0 6.316.011 referenciada anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas na patente U.S. N0 6.423.307 referen- ciada anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas no pedido de patente internacional No. WO 02/03896 referenciado anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas no pedido de patente internacional No. WO 03/000224 referenciado anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas por Wang & Lee (2002), op. cit.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas por Gavini et al. (2002), op. cit. Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas por Karasulu et al. (2002), op. cit.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas na publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0091540 referenciado anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas na publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0219472 referenciado anteriormente.

Tais sistemas incluirão ainda aqueles concretizados em determinadas composições de um modo geral descritas na publicação de pedido de patente U.S. N° 2004/0151774 referenciado anteriormente.

Bioaderência, por exemplo, a uma superfí- cie de mucosa vaginal, é uma propriedade importante das composições da invenção. Acredita-se, sem com is- so se ficar restringido pela teoria, que a bioaderên- cia permite uma distribuição sustentada e controlada de pelo menos o segundo agente ativo com o passar do tempo. As vantagens sobre os sistemas de distribuição vaginal convencionais que exibem menos ou nenhuma bio- aderência incluem uma ou mais de:

(a) redução ao mínimo de vazamento da composi- ção a partir do local de aplicação;

(b) adequação para aplicação a qualquer hora do dia, não limitada à hora de dormir; (c) redução de exposição do agente ativo, em particular exposição sistêmica, no decorrer da te- rapia;

(d) redução da dose de agente ativo total pro- porcionando uma resposta clinica aceitável;

(e) liberação continua de agente ativo durante um período prolongado;

(f) alívio mais rápido dos sintomas; e

(g) potencial para terapia de dose única.

Pelo menos um componente da composição e- xibe a propriedade de bioaderência. Em uma concretiza- ção a composição compreende um componente não- bioadesivo para distribuição do primeiro agente ativo e um componente bioadesivo para distribuição do segundo agente ativo. Esta concretização pode ser de utilidade onde, por exemplo, é desejado distribuir o primeiro a- gente ativo como um bolo, mas permitir a distribuição do segundo agente ativo durante um período de tempo prolongado. Mais tipicamente, entretanto, a bioaderên- cia é uma propriedade da composição como um todo.

A bioaderência pode ser promovida pela in- clusão em uma composição de um ou uma combinação de a- gentes bioadesivos, ou mais especificamente mucoadesi- vos, que podem ser independentemente naturais ou sinté- ticos; aniônicos, catiônicos ou não-iônicos; e solúveis na água ou insolúveis na água. Em uma concretização, a composição compreende um polímero insolúvel na água, porém suscetível de ser intumescido na água, capaz de formar ligações de hidrogênio. Tipicamente este polí- mero é reticulado e tem um peso molecular de cerca de 500 até cerca de 3000 kDa, por exemplo, cerca de 1000 até cerca de 2000 kDa. Exemplos particulares incluem, sem limitação, polímeros baseados em ácido policarboxí- lico, tais como os ácidos poli(acrílico, maléico, ita- cônico, citracônico, metacrílico, hidroxietil- metoxie- til- e metoxietoxietilmetacrílico) e os seus derivados, incluindo sais e ésteres. Esses polímeros incluem, i- lustrativamente, copolímeros de acrilato/metacrilato com grupos funcionais de amônio quaternário, e copolí- meros de etilacrilato/metilmetacrilato com grupos de ésteres naturais, tais como disponíveis, por exemplo, sob a marca Eudragite. Um outro exemplo é policarbo- fil, que é um ácido poliacrílico reticulado com divinil glicol. Agentes bioadesivos alternatives incluem deri- vados de cellulose, tais como metil-, etil-, metiletil- hidroximetil-, hidroxi-etil-, hidroxipropil-, hidro- xietiletil-, carboximetil- e hidroxipropilmetil- celuloses, e ésteres, éteres e seus sais; gomas tais como acácia, xantano, guar, fava de acácia, tragacanto, caraia, gatti, gomas de sementes de cola e psílio e go- ma arábica; argilas tais como montmorilonita e atapul- gita; polissacarídeos tais como dextranas, pectinas, amilopectinas, ágares, carragenas, manans, escleroglu- cans, ácidos poligalactônicos, amidos e derivados de amidos, por exemplo, hidroxipropil anido e carboximetil amido; preparados lipofílicos que contêm polissacarí- deos tais como Orabase©; carboidratos poli-substituídos com grupos tais como sulfato, fosfato, sulfonato ou fosfonato, por exemplo, octassulfato de sacarose; poli- peptidios tais como caseina, glúten, gelatina e cola de fibrina; quitosan ou seus sais ou derivados, incluindo cloreto de quitosan, lactato de quitosan e glutamato de quitosan;;carboximetil quitina; glicosaminoglicans tais como ácido hialurônico; ácido alginico ou os seus sais, incluindo alginatos de sódio e magnésio; adesivos con- tendo óxido de bismuto ou óxido de alumínio; aterocolá- geno; polímeros de polivinil tais como álcoois de poli- vinila, metiléteres de polivinilo, polivinilpirrolidona e polímeros de vinil policarboxilados; polissiloxanas; poliéteres; polialquileno (por exemplo, polietileno) óxidos e glicóis; polímeros de polialcoxila e poliacri- lamida e derivados e seus sais; homopolímeros e copolí- meros de ácido poliglicólico e poliláctico; copolímeros de glicolida/lactida, por exemplo, poli-L-(lactida co- glicolida); e monooleato de gliceril. Informação adi- cional sobre estes e outros agentes bioadesivos que po- dem ser de utilidade neste contexto pode ser encontrada na publicação de patente internacional No. WO 2005/087270 referenciada anteriormente. Agentes parti- culares mencionados neste contexto como causadores de irritação mínima e que não afetam a flora vaginal nor- mal incluem hidrogéis poliacrílicos, álcool poliviníli- co, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, goma de xantano e quitosan. A bioaderência também pode ser proporcio- nada utilizando-se um sistema de polímero de gelifica- ção in situ tal como um copolímero de gelificação ter- mo-reversível em combinação com um agente bioadesivo, por exemplo, conforme descrito na publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0091642 referenciada anterior- mente .

A forma particular de uma composição de utilidade neste contexto não é limitada e pode ser, por exemplo, um creme, um gel, uma espuma, uma pastilha va- ginal, pessário ou supositório, um tampão, um implante tal como um anel, e outros.

Entretanto, de interesse particular neste contexto é uma composição na forma de uma emulsão de água-em-óleo tal como geralmente descrita em qualquer uma das patentes U.S. N0 4.551.148, patente U.S. N0 5.055.303, patente U.S. N0 5.266.329 ou publicação de pedido de patente U.S. N0 2003/0180366 referenciados anteriormente, ou ainda como descritos neste contexto. Essa emulsão de água-em-óleo pode ser apresentada em uma forma sólida, por exemplo, como um supositório va- ginal, ou em uma forma semi-sólida, por exemplo, como um creme vaginal, e tem propriedades bioadesivas.

Em uma concretização, uma composição da invenção tem uma fase lipóide externa e uma fase não- lipóide interna, e pode proporcionar, por exemplo, um sistema de distribuição vaginal bioadesivo, tal como descrito por Thompson & Levinson (2002), op. cit., ou um sistema de distribuição vaginal substancialmente e- quivalente ao mesmo. Acredita-se que a propriedade bi- oadesiva dessa composição, sem se ficar restringido pe- la teoria, reside pelo menos em parte na natureza Ii- póide da fase externa, que repele a umidade e desse mo- do resiste à diluição e remoção pela secreção vaginal normal. Acredita-se, outrossim, novamente sem se ficar restringido por essa teoria, que a fase externa lipóide serve para isolar a fase não-lipóide interna; em con- cretizações em que um ou mais agentes ativos estão pre- sentes parcialmente ou totalmente na fase interna, a carga útil do agente ativo é similarmente isolada, per- mitindo que a liberação do(s) agente(s) ativo(s) seja medida lentamente com o tempo.

As propriedades de liberação bioadesiva e controlada ou sustentada de uma composição que concre- tiza um sistema de distribuição vaginal conhecido como o sistema Site Release® (SR) de utilidade neste contex- to foram demonstradas em estudos sumariados por Merabet et al. (2005), Expert Opin. Druq Deliv. 2 (4) : 7 69" 777, incorporados neste contexto por referência, mas não ad- mitidos como constituindo técnica anterior à presente invenção.

Neste contexto, um creme vaginal "conven- cional" refere-se a uma emulsão semi-sólida vaginal que tem uma fase aquosa continua ou não-lipóide e uma fase descontínua ou dispersa não-aquosa ou lipóide, isto é, uma emulsão de óleo-em-água, em que um agente ativo é solubilizado ou disperso na fase contínua. Este creme, muito embora "convencional" na sua estrutura geral, po- de, não obstante, representar uma concretização da pre- sente invenção se ele tiver propriedades bioadesivas e contiver pelo menos dois agentes ativos formulados de uma maneira tal a exibirem diferentes perfis de libera- ção tais como requeridos neste contexto.

Entretanto, a solubilização ou dispersão de um agente ativo na fase não-lipóide continua de uma emulsão de oleo-em-água permite contacto imediato do agente ativo com a superfície vulvovaginal à qual a composição é aplicada, mas também permite a diluição, lavagem e vazamento da composição em relação a esta su- perfície, reduzindo o tempo de contacto com a superfí- cie e, onde o agente ativo é um agente anti-infeccioso, com os agentes patogênicos visados. Uma emulsão de o- leo-em-água que compreende, por exemplo, um agente an- tibacteriano e/ou um agente antifúngico, portanto, deve geralmente ser administrado repetidamente, por exemplo, cerca de 3 até 7 vezes por semana, para proporcionar uma resposta clinicamente aceitável. Esta aplicação repetida aumenta o potencial para a distribuição sistê- mica do agente ativo, e deste modo aumenta o potencial para efeitos colaterais adversos, e também aumenta a possibilidade de irritação do tecido. Por estas ra- zões, as formulações de emulsão de água-em-óleo tais como o sistema SR são de uma maneira geral preferidas neste contexto. Weinstein et al. (1994), Clin. Ther. 16(6) :930-934, estudaram o tempo de retenção de cremes vagi- nais que contêm nitrato de masoconazol 2%. Tratou-se um total de 16 mulheres saudáveis no âmbito intravagi- nal com um creme vaginal convencional ou um creme SR bioadesivo, e monitorou-se diariamente, durante 7 dias, a quantidade de creme residual detectada dentro da ca- vidade vaginal por mecha ginecológica. Um tempo de re- tenção médio de 4,2 dias foi reportado para o creme SR, mediante comparação com cerca de 2,5 dias para o creme padrão.

Thompson & Levinson (2002), op. cit., re- portaram um estudo em que 28 mulheres saudáveis recebe- ram tratamento intravaginal com um creme vaginal anti- fúngico convencional ou um creme SR bioadesivo contendo o mesmo agente antifúngico, em cada caso como uma dose única. As mulheres usaram mini-chumaços durante um pe- ríodo de 48-horas para avaliar o vazamento de produto proveniente da cavidade vaginal. Em cada ponto horário estudado (3, 6, 24 e 48 horas depois da administração), o vazamento de produto foi reportadamente maior com o creme convencional do que com o creme SR. No total, o vazamento foi reduzido em mais de 50% com o creme SR.

Os cremes vaginais convencionais comumente requerem a aplicação na hora de dormir para tirar van- tagem de uma posição de supino da paciente durante vá- rias horas, que podem ajudar a reter o creme dentro da cavidade vaginal. A propriedade bioadesiva e de reten- ção vaginal, conseqüentemente aumentada, de um creme vaginal da invenção pode permitir a aplicação em qual- quer hora do dia que for conveniente.

Thompson & Levinson (2002), op. cit., também reportaram a análise in vitro das proprieda- des de liberação de nitrato de masoconazol de um cre- me vaginal convencional e um creme que concretiza o sistema SR, utilizando um amortecedor de acetato de pH 4,3, concebido para simular fluido vaginal. 0 creme convencional foi reportado como desintegrando-se rapi- damente e começando a soltar o agente ativo imediata- mente, com substancialmente toda a carga útil do agente ativo sendo liberada dentro de 1 a 4 horas. Em con- traste, o creme SR foi reportado como liberando o agen- te ativo continuamente durante cerca de 7 dias.

As propriedades bioadesivas e de liberação sustentada de um creme vaginal de água-em-óleo ilustra- tivo da invenção, por exemplo, um creme SR, podem per- mitir que uma dose relativamente baixa de um agente ativo proporcione uma resposta clinicamente aceitável pelo menos substancialmente igual àquela proporcionada por uma dose muito maior do agente ativo administrado na forma de um creme convencional. Em particular, uma única administração de um creme SR pode proporcionar uma resposta clinicamente aceitável pelo menos substan- cialmente igual àquela proporcionada por um creme con- vencional administrado mais de uma vez, por exemplo, repetidamente cerca de 3 até cerca de 7 vezes no decor- rer de uma semana. Sob este aspecto observa-se que as reações de medicamento adversas são geralmente relacio- nadas com a dose, com o aparecimento de novos eventos adversos ou exacerbação de efeitos adversos existentes quando a dose é escalada. Portanto, uma composição SR tem o potencial de proporcionar um perfil de segurança aperfeiçoado. Este é especialmente o caso com relação aos efeitos prejudiciais resultantes de distribuição sistêmica. 0 efeito de moderação de medicamento de um perfil de liberação sustentada permitido pelas composi- ções preferidas tende a reduzir a distribuição sistêmi- ca proporcionando ainda assim distribuição terapeutica- mente efetiva no local de administração.

Uma composição de uma concretização da in- venção tipicamente compreende uma multiplicidade de cé- lulas unitárias, as quais são as unidades de repetição básicas do sistema de distribuição e não são divisiveis sem que ocorra a perda de pelo menos algumas das pro- priedades de utilidade neste contexto. Cada célula u- nitária tem fases interna e externa, correspondentes às fases internas e externas de uma composição referencia- da anteriormente. As composições que são dotadas dessa estrutura de multifase podem ser descritas podem ser descritas utilizando-se classificações convencionais, por exemplo, como emulsões, emulsões/dispersões, emul- sões duplas, suspensões dentro de emulsões, supositó- rios, espumas, cremes, óvulos, insertos e assim por di- ante. Composições preferidas da presente invenção es- tão na forma de emulsões de água-em-óleo que têm rela- ção de fase interna de média a alta (expressa como per- centagem do volume total ocupado pela fase interna), por exemplo, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, ou maior do que cerca de 75%, em volume.

As composições de utilidade neste contexto incluem líquidos ou semi-sólidos dotados de uma visco- sidade de cerca de 5.000 até cerca de 1.000.000 centi- poise, por exemplo, cerca de 100.000 até cerca de 800.000 centipoise. Em determinadas concretizações a composição é um creme vaginal dotado de uma viscosidade de cerca de 5.000 até cerca de 750.000 centipoise, por exemplo cerca de 350.000 até cerca de 550.000 centipoi- se. Um creme vaginal é geralmente uma emulsão de água- em-óleo semi-sólida e compreende um agente emulsifica- dor. Acredita-se, sem se ficar restringido pela teori- a, que a bioaderência da composição à superfície vulvo- vaginal, por exemplo, a superfície da mucosa vaginal, requer que a composição seja dotada de viscosidade su- ficiente para reter sua integridade quando aplicada a essa superfície. Ingredientes opcionais que podem au- mentar a viscosidade, entre outras propriedades, inclu- em cera microcristalina, bióxido de silício coloidal, e vários polímeros farmaceuticamente aceitáveis, incluin- do polissacarídeos, polímeros celulósicos tais como carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilme- tilcelulose, e outros, polietileno glicol, polímeros de acrilato e assemelhados. As composições sólidas que compreendem uma emulsão de água-em-óleo tipicamente fundem-se sob a temperatura do corpo para formarem um creme bioadesivo substancialmente tal como descrito anteriormente.

Nas composições preferidas, a fase interna é tipicamente descontínua e, conforme indicado anteri- ormente, é não-lipóide. 0 caráter não-lipóide da fase interna torna-a miscível com água. Ilustrativamente, a fase interna compreende água, glicerina, propileno gli- col, sorbitol ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. De uma maneira geral, a fase interna tem alta pressão osmótica. A fase interna pode ser ela mesma monofásica, bifásica ou multifásica, tomando a forma, por exemplo, de uma solução, suspensão, emulsão ou com- binação das mesmas. A fase interna opcionalmente com- preende um ou mais sólidos em suspensão, agentes emul- sionadores e/ou de dispersão, intensificadores osmóti- cos, extensores, diluentes, agentes de amortecimento, agentes de quelação, preservativos, fragrâncias, colo- rantes, ou outros materiais.

Opcionalmente, a fase interna é amortecida por ácido para um pH interno de cerca de 2,0 até cerca de 6,0, por exemplo, cerca de 2,5 até cerca de 5,5 ou cerca de 3,5 até cerca de 5,0. Em uma concretização, a fase interna é amortecida por ácido para um pH interno que é substancialmente ótimo para o ambiente vaginal, isto é, um pH que não provoca irritação substancial, coceira ou outro desconforto e/ou torna o ambiente va- ginal menos hospitaleiro para os agentes patogênicos comuns, incluindo agentes patogênicos fúngicos e bacte- rianos. Tipicamente, este pH é cerca de 4,0 até cerca de 5,0, por exemplo, aproximadamente 4,5.

A fase externa das composições preferidas é tipicamente continua (nestes sistemas as células uni- tárias adjacentes têm fases externas comuns) e, confor- me indicado anteriormente, é lipóide. O termo "lipói- de" neste contexto pode pertencer a qualquer um de um grupo de compostos orgânicos incluindo gorduras neu- tras, ácidos graxos, ceras, fosfatidios, petrolato, és- teres de ácidos graxos de álcoois monopróticos, óleos minarais e assemelhados, tendo as seguintes proprieda- des: insolúvel na água; solúvel em álcool, éter, cloro- fórmio ou outros solventes graxos; e exibindo uma sen- sação gordurosa. Exemplos de óleos adequados são óleos minarais que são dotados de viscosidade de cerca de 5,6 até cerca de 68,7 centistokes, por exemplo cerca de 25 até cerca de 65 centistokes, e óleos vegetais tais como coco, óleo de dendê, manteiga de cacau, caroço de algo- dão, amendoim, oliva, palma, girassol, gergelim, milho, açafroa, colza (canola) e óleos de soja e triglicerí- deos líquidos fracionados de ácidos graxos de cadeia curta derivados naturalmente.

O termo "lipóide" também pode pertencer a compostos anfifilicos, incluindo, por exemplo, fosfoli- pidios naturais e sintéticos. Os fosfolipidios adequa- dos podem incluir, por exemplo, ésteres de fosfatidico- lina tais como dioleoilfosfatidicolina, dimiristoil- fosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina, di- palmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e distearoilfosfati- dilcolina (DSPC); ésteres de fosfatidiletanolamina, tais como dioleoilfosfatidiletanolamina e dipalmitoil- fosfatidiletanolamina (DPPE); fosfatidilserina; fosfa- tidilglicerol; fosfatidilinositol; e outros.

Em uma concretização, a fase externa com- preende um componente de fosfolipidio, por exemplo, um componente de lecitina, mais particularmente um compo- nente de lecitina refinado. Sem se ficar restringido pela teoria, acredita-se que as lecitinas refinadas ou outros materiais de fosfolipidios podem ser inerentes à interface óleo-água de uma emulsão de água-em-óleo e transmitir estabilidade aperfeiçoada à emulsão, especi- almente onde se acha presente um agente ativo que é do- tado de propriedades tensoativas que tendem a interrom- per a estabilidade da emulsão. Uma lecitina preferida compreende não menos do que cerca de 70%, por exemplo, não menos do que cerca de 80%, de fosfatidilcolina. O teor de fosfatidilcolina da lecitina pode ser tão alto quanto cerca de 96% ou ainda mais alto. A lecitina da classe alimentícia pode ser ou não considerada aceitá- vel em formulações específicas. Um exemplo de uma le- citina refinada que é de uma maneira geral adequada compreende Phospholipon 90™, disponível a partir da American Lecithin Co.

Compostos anfifílicos diferentes de fosfo- lipídios também podem funcionar, opcionalmente em con- junto com um fosfolipídio, como agentes emulsionadores em uma composição da invenção. Qualquer agente emulsi- onador farmaceuticamente aceitável ou suas combinações poderão ser usados, incluindo sem limitação, monoglice- ridios e digliceridios de cadeia média e longa, tais como gliceril monooleato, gliceril monostearato, glice- ril monoisostearato e gliceril monopalmitato, poligli- ceril ésteres de ácidos graxos, tais como poligliceril- 3 oleato, e ésteres de polietileno glicol e diésteres de ácidos graxos, tais como dipoliidroxiestearato PEG- 30. Estes agentes também podem funcionar como emolien- tes em uma composição. Agentes emulsionadores solúveis em uma fase externa são geralmente preferidos. Em uma concretização, utiliza-se uma mistura de mono- e digli- cerideos, unicamente ou com adição de um sabão metáli- co, tal como estearato de alumínio.

As composições de emulsão de água-em-óleo da invenção são tipicamente deformáveis sob temperatu- ras fisiológicas (aproximadamente 37°C), mas, diferen- tes dos cremes convencionais, não perdem rapidamente a integridade na aplicação a uma superfície de mucosa va- ginal. De uma maneira geral, portanto, elas não resul- tam em vazamento agressivo ou de outro modo inaceitável a partir da cavidade vaginal em seguida à administra- ção. Uma vez que a decomposição física destas composi- ções ocorre durante um período de tempo prolongado, os componentes não-aquosos são ou absorvidos ou liberados da cavidade vaginal sob uma taxa geralmente imperceptí- vel, não provocando qualquer aumento substancial sobre as taxas normais de secreção vaginal.

O primeiro ou segundo agente ativo ou os dois podem estar presentes em qualquer uma ou nas duas fases interna e externa de uma composição de emulsão de água-em-óleo da invenção. Entretanto, duas concretiza- ções são de particular interesse.

Em uma destas duas concretizações, o pri- meiro agente ativo fica de predominantemente a substan- cialmente contido na fase externa e o segundo agente ativo fica de predominantemente a substancialmente con- tido na fase interna. O termo "predominantemente con- tido" no presente contexto significa mais do que cerca de 50%, por exemplo, mais do que cerca de 75%, em peso, do agente que se encontra presente na fase em questão. O termo "substancialmente contido" no presente contexto significa que qualquer quantidade do agente que se en- contra presente em outro lugar diferente na fase em questão contribui de forma insignificante em termos práticos para a dinâmica de distribuição global da com- posição. Será compreendido que é de se esperar que a- través de processos físicos normais, tais como difusão, alguma parte de um agente "substancialmente contido" em uma fase da composição seja transferida para a outra fase. Entretanto, essa transferência é normalmente in- significante. Tipicamente, na presente concretização, pelo menos cerca de 85%, por exemplo, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% e em alguns casos pe- lo menos cerca de 98% ou mesmo pelo menos cerca de 99%, do primeiro agente ativo encontra-se presente em uma fase externa e pelo menos cerca de 85%, por exemplo, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% e em alguns casos pelo menos cerca de 98% ou mesmo pelo me- nos cerca de 99%, do segundo agente ativo encontra-se presente em uma fase interna.

Nesta concretização acredita-se, sem se ficar restringido pela teoria, que a localização do primeiro agente ativo em uma fase externa tipicamente permite distribuição substancialmente imediata do pri- meiro agente ativo na mucosa vaginal ou outro tecido ao qual a composição é administrada. Isto pode ser de u- tilidade onde se deseja um efeito terapêutico rápido, por exemplo, no alivio de sintomas. Entrementes, a lo- calização do segundo agente ativo em uma fase interna tipicamente permite que a distribuição do segundo agen- te ativo seja retardada ou tornada mais lenta (e desse modo sustentada ou prolongada) em relação à distribui- ção do primeiro agente ativo.

Em outra concretização, os dois agentes estão presentes pelo menos em parte em uma fase interna da composição, e podem estar na forma dispersa, por e- xemplo, na solução ou suspensão da mesma, ou em uma forma não-dispersa. Opcionalmente, o primeiro e/ou o segundo agente ativos são de predominantemente a subs- tancialmente contidos em uma fase interna. O primeiro agente ativo encontra-se presente em uma forma adaptada para liberação durante um período relativamente curto, e o segundo agente ativo encontra-se presente em uma forma adaptada para liberação retardada e/ou para Iibe- ração durante um período relativamente longo.

A liberação diferencial dos agentes ativos em uma composição desta concretização pode ser assegu- rada ao revestir-se o segundo agente ativo com ou mais meios de controle de liberação efetivos de modo a pro- porcionarem um perfil de liberação que seja substanci- almente retardado e/ou estendido em relação ao perfil de liberação do primeiro agente ativo. Esses meios in- cluem, sem limitação (a) formulação do segundo agente ativo na forma particulada sólida, mas solubilizando o primeiro agente ativo; (b) formulação dos dois agentes em uma forma particulada sólida, mas proporcionando uma dimensão de partícula para segundo agente ativo; (c) encapsular, ao menos parcialmente, o segundo agente a- tivo em uma camada de barreira que retarda e/ou diminui a velocidade da liberação; (d) segregar pelo menos par- cialmente o primeiro e segundo agente ativos em dife- rentes fases internas de forma tal que o meio que cir- cunda o primeiro agente ativo promove liberação mais rápida do que aquele que circunda o segundo agente ati- vo; (e) formular ao menos o segundo agente ativo em na- no-partículas de lipídio sólido como descrito geralmen- te, por exemplo, na publicação de patente internacional No. WO 20051087270 referenciada retro; e (f) meios substancialmente equivalentes a qualquer um destes.

A solubilização de um ou dos dois agentes pode ser conseguida, por exemplo, pelo uso de um co- solvente e/ou um tensoativo. Alguns agentes, por exem- pio, o agente antibacteriano metronidazol, são pronta- mente solúveis na água ou facilmente levados à condição solúvel, e tais agentes estão tipicamente presentes pe- lo menos em parte substancial na solução em uma fase interna. Comumente, entretanto, um ou os dois agentes podem estar presentes, pelo menos em parte, na forma particulada, por exemplo, na forma micronizada ou na forma nano-particulada, e pode ser dispersada como uma suspensão particulada na fase interna e/ou externa. Em várias concretizações o primeiro ou segundo agente ati- vos, ou os dois, estão presentes em agregados ou lipos- somos dentro da fase interna e/ou externa.

Em composições que têm um ou os dois agen- tes ativos na forma sólida particulada, qualquer dimen- são de partícula adequada pode ser usada e, tal como indicado anteriormente, uma faixa de dimensão de partí- cula diferente pode ser selecionada para cada agente (em que tipicamente o segundo agente ativo é formulado sob dimensão de partícula maior). Tipicamente, entre- tanto, boa estabilidade física pode ser difícil de al- cançar onde uma parte substancial das partículas de ca- da agente são maiores do que cerca de 250 μm de diâme- tro. Assim, uma dimensão de particular D90 (em que 90%, em peso, das partículas são menores do que a di- mensão especificada) não maior do que cerca de 250 μπι é geralmente desejável para os dois agentes. Preferen- temente pelo menos 99%, em peso, das partículas não são maiores do que cerca de 250 μm de diâmetro.

Dimensões de partícula menores do que cerca de 5 μm podem ser de utilidade, mas o dispêndio com a redução da dimensão de partícula pode não ser justificado por qualquer aperfeiçoamento na estabilida- de ou eficácia dessas dimensões de partícula. Não obs- tante, dimensões de partícula tão pequenas quanto 0,4 ym (400 nm) , ou mesmo tão pequenas quanto 50 nm, podem ser usadas, se desejado.

A liberação dos agentes ativos a partir de uma composição da invenção pode ocorrer por meio de um ou mais mecanismo, nenhum dos quais é limitativo para a presente invenção. Estes mecanismos podem incluir di- fusão, por exemplo, a partir da fase interna através da fase externa para a mucosa vaginal; ruptura das células unitárias; dissolução de particulados sólidos ; e asse- melhados. A dinâmica de liberação pode ser linear ou não-linear.

Fatores de composição que afetam a veloci- dade de liberação de cada agente ativo podem incluir as quantidades relativas do agente ativo presente nas fa- ses interna e externa; relação da fase interna; pressão osmótica da fase interna; pH da fase interna; seleção e quantidades relativas dos compostos lipóides, incluindo compostos anfifílicos, em uma fase externa, influenci- ando a capacidade de difusão de cada agente ativo na mesma; dimensão de partícula onde o agente ativo está na forma sólida particulada; viscosidade da composição; e assim por diante. Cada um destes fatores pode ser modificado rotineiramente por qualquer um versado na técnica com base na exposição neste contexto, para oti- mizar a taxa de liberação para situações específicas. Em uma composição que tem pelo menos o segundo agente ativo na fase interna, e que tem uma relação de fase interna relativamente pequena, a fase externa tende a formar uma membrana relativamente espessa através da qual o segundo agente ativo deve passar para ser libe- rado; conseqüentemente, a taxa de liberação pode ser significativamente retardada nesta composição. Uma composição em que as células unitárias são robustas, isto é, resistentes à ruptura pelo menos durante uma parte substancial do período de bioaderência, tende a exibir cinética de liberação controlada por difusão, enquanto uma composição em que a liberação ocorre tanto por difusão quanto por ruptura de célula unitária tende a exibir cinética de liberação mais complexa.

Fatores fisiológicos que afetam a taxa de liberação de cada agente ativo incluem fatores a taxa de ruptura física ou perda de integridade da composi- ção, tais como quantidade e natureza química de fluidos e enzimas, pH, equilíbrio químico, temperatura e forças de cisalhamento decorrentes do movimento do corpo. A- credita-se que as forças de cisalhamento não afetam a integridade das composições de água-em-óleo tão rapida- mente ou seriamente quanto no caso dos cremes vaginais convencionais.

A composição é tipicamente adaptada para liberar o primeiro agente ativo, o segundo agente ativo ou os dois durante um período de cerca de 3 horas até cerca de 10 dias, na aplicação a uma superfície vulvo- vaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa vaginal. Com base na exposição neste contexto, incluindo a expo- sição dos documentos incorporados por referência neste contexto, em particular as patentes U.S. Nos. 4.551.148 e 5.266.329 e a publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0180366, bem como a publicação de pedido de pa- tente U.S. N° 2005/0095245 referenciadas anteriormente, incorporadas neste contexto por referência, mas não ad- mitidas como sendo técnica anterior à presente inven- ção, aquele experiente na técnica pode sem experiência excessiva ajustar a taxa de liberação de cada agente ativo a partir da composição para conseguir um período de liberação de cerca de 3 horas até cerca de 10 dias. Em várias concretizações, o período de liberação de pe- lo menos um dos agentes ativos é um de cerca de 12 ho- ras até cerca de 10 dias, cerca de 1 até cerca de 10 dias, cerca de 2 até cerca de 10 dias ou cerca de 3 até cerca de 7 dias.

Um "período de liberação" ou frase equiva- lente neste contexto refere-se a um período durante o qual o agente ativo é disponibilizado para absorção e efeito farmacológico (por exemplo, antibacteriano ou antifúngico), com este efeito ocorrendo tipicamente no local ou próximo ao local de absorção, por exemplo, a cavidade vaginal. Desta forma, o "período de libera- ção" começa quando a liberação é substancialmente ini- ciada (por exemplo, imediatamente até cerca de 1 hora depois da administração, ou mais tarde no caso do se- gundo agente ativo onde este é formulado para liberação retardada), e finaliza quando substancialmente mais ne- nhum agente ativo está disponível para ser liberado (por exemplo, cerca de 3 horas até cerca de 10 dias depois do início do período de liberação).

Em uma concretização, o segundo agente ativo exibe um período de liberação que supera pelo me- nos uma parte terminal do período de liberação do pri- meiro agente ativo. Em tal caso o perfil de liberação do segundo agente ativo pode ser um perfil de libera- ção retardada (ou seja, o início do período de libera- ção para o segundo agente ativo é substancialmente mais tarde do que o início do período de liberação para o primeiro agente ativo), um perfil de liberação prolon- gada (ou seja, o período de liberação para o segundo agente ativo é substancialmente mais longo na sua dura- ção do que aquele para o primeiro agente ativo), ou os dois.

Em outra concretização, o segundo agente ativo exibe um período de liberação que começa depois da liberação do primeiro agente ativo ter definhado. Neste caso, o segundo agente ativo exibe liberação re- tardada e pode ou não exibir também liberação prolonga- da. Em alguns casos, a liberação do segundo agente a- tivo pode ser retardada até depois da liberação do pri- meiro agente ativo estar substancialmente completa, de forma tal que não ocorre substancialmente qualquer so- breposição nos períodos de liberação do primeiro e se- gundo agentes ativos.

Padrões de liberação diferenciais de qua- tro concretizações ilustrativas não-limitativas estão expostas diagramaticamente nas Figuras 1-4. Outros pa- drões de liberação diferenciais podem ser considerados por aqueles versados na técnica e encontram-se dentro do escopo da presente invenção.

Na Figura 1, o primeiro agente ativo exibe liberação substancialmente imediata e o segundo agente ativo exibe liberação retardada. Nenhum agente ativo exibe propriedades substanciais de liberação prolonga- da. Um perfil de liberação diferencial tal como aquele que se encontra ilustrado na Figura 1, em que a libera- ção do segundo agente começa depois da liberação do primeiro agente ter definhado, pode ser chamado de "li- beração em fila".

Na Figura 2, o primeiro agente ativo exibe liberação substancialmente imediata. 0 segundo agente ativo exibe um período de liberação prolongado que co- meça aproximadamente ao mesmo tempo em que para o pri- meiro agente ativo (ou seja, este não é um perfil de liberação retardada), mas continua substancialmente mais longo.

Na Figura 3, o primeiro agente ativo exibe liberação substancialmente imediata. O segundo agente ativo exibe propriedades tanto de liberação retardada (mais tarde inicio do período de liberação) e liberação prolongada (duração mais longa do período de libera- ção).

Na Figura 4, o primeiro agente ativo exibe um perfil de liberação caracterizado por uma alta taxa de liberação no começa no período de liberação, e uma taxa de liberação decrescente depois disso. Entretan- to, o segundo agente ativo exibe um perfil de liberação que é substancialmente invertido em relação àquele do primeiro agente ativo, ou seja, a taxa de liberação é inicialmente lenta e aumenta para um máximo mais tarde no período de liberação. Um perfil de liberação dife- rencial tal como aquele ilustrado na Figura 4 pode ser chamado de "liberação inversa".

Uma ampla faixa de perfis de liberação é assim possível para cada agente ativo. De acordo com uma concretização, pelo menos um dos agentes ativos e- xibe, por 1 dia depois da administração, cerca de 2% até cerca de 25% de liberação; por 2 dias depois da ad- ministração, cerca de 15% até cerca de 50% de libera- ção; por 3 dias depois da administração, cerca de 25% até cerca de 75% de liberação; e por 4 dias depois da administração, cerca de 45% até 100% de liberação. A taxa de liberação pode ser determinada mediante teste in vivo ou por qualquer método in vi- tro adequado. Um método in vitro ilustrativo utili- za um sistema de célula de difusão de câmara, tal como um sistema de células de Franz, tipicamente equi- pado com uma membrana sintética inerte apropriada, tal como polissulfona, éster misto de acetato/nitrato de celulose ou politetrafluoroetileno de espessura adequa- da, por exemplo, 70 μm. O meio receptor deverá ser um em que o agente ativo de interesse seja solúvel, por exemplo um meio de água/etanol. Uma composição de tes- te é colocada uniformemente na membrana (ilustrativa- mente, cerca de 300 mg da composição semi-sólida, tal como um creme, é uma quantidade adequada para colocação em uma membrana de 25 mm de diâmetro) e é mantida obs- truída para impedir a evaporação do solvente e altera- ções de composição. Isto corresponde a uma condição de dose infinita. Uma alíquota do fluido receptor é remo- vida para análise a intervalos apropriados, e é substi- tuída por uma alíquota de fluido receptor recente, de forma que a membrana permanece em contacto com o fluido receptor durante todo o período do estudo de liberação. Um estudo de taxa de liberação tal como este salientado retro é tipicamente replicado e pode ser conduzido uti- lizando-se uma composição padrão que é dotada de pro- priedades de liberação conhecidas para comparação.

A seleção do primeiro e segundo agentes ativos não é limitada, mas ilustrativamente eles podem ser independentemente selecionados a partir de anti- infecciosos, antiinflamatórios, analgésicos, relaxantes musculares, anestésicos, hormônios, imuno-moduladores {incluindo inibidores de citoquina e anti-histaminas) e anti-neoplásticos, sendo reconhecido que um medicamento pode ser freqüentemente classificado em mais de uma destas categorias de agente ativo. Mais de dois agen- tes ativos poderão estar opcionalmente presentes.

Em uma concretização, o primeiro e segundo agentes ativos compreendem (a) um analgésico, um rela- xante muscular ou anestésico e (b) um imuno-modulador. Será de um modo geral considerado preferível proporcio- nar o analgésico, relaxante muscular ou anestésico como o primeiro agente ativo e o imuno-modulador como o se- gundo agente ativo, sendo que estes poderão ser troca- dos, se desejado.

De acordo com esta concretização, o anal- gésico, relaxante muscular ou anestésico podem compre- ender, por exemplo, um analgésico opióide, um analgési- co não-opióide (por exemplo, uma droga antiinflamatória não-esteróide ou NSAID), um relaxante muscular ou um analgésico local.

Exemplos não-limitativos de analgésicos opióides incluem masorfanol, codeína, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, levorfanol, meperidina, metado- na, morfina, naloxona, oxicodona, oximorfona, pentazo- cina, propoxifeno, seus sais e ésteres farmaceuticamen- te aceitáveis, e as suas combinações. Ilustrativamen- te, fentanil pode ser incluído em uma composição da in- venção em uma quantidade de cerca de 0,25% até cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,5% até cerca de 5%, ou cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

Exemplos não-limitativos de analgésicos não-opióides incluem capsaicina, diclofenac, salsalato, tramado1, e os seus sais e ésteersfarmaceuticamente a- ceitáveiss, e as suas combinações. Ilustrativamente, capsaicina pode ser incluída em uma composição da in- venção em uma quantidade de cerca de 0,01% até cerca de 10%, por exemplo, cerca de 0,1% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 5%, ou cerca de 1% até cer- ca de 3%, em peso. Ilustrativamente, diclofenac ou tramadol pode ser incluído em uma composição da inven- ção em uma quantidade de cerca de 0,25% até cerca de 10%, por exemplo cerca de 0.5% até cerca de 5%, ou cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

Exemplos não-limitativos de relaxantes musculares incluem carisoprodol, metocarbamol, orfena- drina, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitá- veis, e as suas combinações.

Exemplos não-limitativos de anestésicos locais incluem benzocaína, bupivacaina, butambén, clo- roprocaina, cocaína, dibucaina, diclonina, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaí- na, proparacaína, ropivacaína, tetracaína, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e as suas combi- nações. Ilustrativamente, benzocaína, lidocaína ou te- tracaina podem ser incluídos em uma composição da in- venção em uma quantidade de cerca de 0,25% até cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,5% até cerca de 5%, ou cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

De acordo com a presente concretização, o imuno-modulador pode compreender, for exemplo, um anta- gonista ao receptor de Hz, H2 ou H3.

Exemplos não-limitativos de antagonistas a receptor de Hi incluem acrivastina, azelastina, cetiri- zina, clorfeniramina, ciproeptadina, desloratadina, di- fenidramina, ebastina, fexofenadina, hidroxizina, ceto- tifen, levocabastina, loratadina, mizolastina, prometa- zina, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e as suas combinações. Ilustrativamente, difenidramina pode ser incluída em uma composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,01% até cerca de 10%, por e- xemplo, cerca de 0,1% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 5%, ou cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

Exemplos não-limitativos de antagonistas a repectores de H2 incluem burimamida, cimetidina, famo- tidina, nizatidina, ranitidina, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e as suas combinações.

Exemplos não-limitativos de antagonistas a receptores de H3 incluem betaistina, ciproxifan, GT- 2331, iodoproxifan, tioperamida, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e as suas combinações.

Em outra concretização, o primeiro e se- gundo agentes ativos são antiinfecciosos, opcionalmente em combinação com pelo menos um terceiro agente ativo que pode ser outro antiinfeccioso ou um agente de uma outra classe, por exemplo, um antiinflamatório ou um hormônio, tal como um estrogênio. Os agentes antiin- fecciosos incluem agentes antivírus, antibacterianos, antifúngicos e antiprotozoários, sendo reconhecido que algumas drogas têm um espectro de atividade que se es- tende através dos tipos microbianos. O primeiro e se- gundo agentes ativos podem pertencer os dois a uma classe de anti-infeccioso, por exemplo, os dois podem ser agentes antibacteriano, por exemplo, que têm um es- pectro de atividade complementar. Alternativamente, o primeiro e segundo agente ativos pode pertencer a dife- rentes classes de agentes antiinfecciosos, por exemplo, um antibacteriano e um antifúngico.

Onde uma composição compreende como agen- tes ativos um antibacteriano e um antifúngico, qualquer um deles pode ser o primeiro agente neste particular, sendo o outro o segundo agente neste ponto. Na depen- dência das circunstâncias, poderá ser vantajoso ter a liberação de antibacteriano primeiro ou mais rápida do que o antifúngico ou vice versa. Por exemplo, para tratamento de BV em uma paciente com risco de desenvol- ver uma infecção por fungo (por exemplo, Candida albi- cans), pode ser de utilidade uma composição que tem um antibacteriano como o primeiro agente ativo e um anti- fúngico como o segundo agente ativo. Por outra parte, para o tratamento de VVC em uma paciente com risco de desenvolver uma infecção bacteriana (por exemplo, Gard- nerella vaginalis), poderá ser de utilidade uma compo- sição que tem um antifúngico como o primeiro agente a- tivo e um antibacteriano como o segundo agente ativo. A presente invenção é mais particularmente ilustrada neste contexto com referência a uma composição que tem um antibacteriano como o primeiro e um antifúngico como o segundo agente ativo, mas será compreendido ainda que, se desejado, estas poderão ser trocadas.

Um agente antibacteriano de utilidade como o primeiro ou segundo agente ativo neste caso, mas em uma concretização particular o primeiro agente ativo, pode compreender qualquer antibacteriano conhecido na técnica como sendo de utilidade no tratamento de infec- ções bacterianas do sistema vulvovaginal. O antibacte- riano pode ser um que visa predominantemente uma cate- goria particular de bactéria patogênica, por exemplo aeróbica, anaeróbica, gram-negativa, gram-positiva, e assim por diante. Exemplos ilustrativos de antibacte- rianos que podem ser de utilidade incluem, sem limita- ção, acriflavina, ampicilina, ceftriaxona, cloranfeni- col, clorquinaldol, clindamicina, iodoquinol, metroni- dazol, nimorazol, ornidazol, pivampicilina, secnidazol, espiramicina, tetraciclina, tinidazol, seus sais e és- teres farmaceuticamente aceitáveis, suas combinações e assemelhados. Em uma concretização, o primeiro agente ativo compreende ou consiste essencialmente de clinda- micina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, por exemplo, cloridrato de clindamicina ou fosfato de clindamicina. Em uma concretização particu- lar, o primeiro agente ativo compreende ou consiste es- sencialmente de fosfato de clindamicina. Em outra con- cretização, o primeiro agente ativo compreende ou con- siste essencialmente de metronidazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um agente anti- bacteriano tal como masoconazol ou metronidazol encon- tra-se presente em uma composição em uma quantidade an- tibacterianamente efetiva.

As quantidades de clindamicina, ou de um sal ou éster da mesma são expressas neste caso como quantidades equivalentes de clindamicina (base livre), a não ser que o contexto demande de outra forma. Qual- quer quantidade antibacterianamente efetiva de clinda- micina ou sal ou éster da mesma pode ser usada, mas ti- picamente em uma preparação de creme vaginal uma quan- tidade equivalente de clindamicina de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, por exemplo, cerca de 1% até cer- ca de 3%, em peso, será considerada vantajosa.

Poderá ser usada qualquer quantidade anti- bacteriamente efetiva de metronidazol, mas tipicamente na preparação de um creme vaginal, uma quantidade de metronidazol de cerca de 0,1% até cerca de 4%, em peso, por exemplo cerca de 0,5% até cerca de 1,5%, em peso, será considerada vantajosa.

Um agente antifúngico benéfico como o pri- meiro ou o segundo agente ativo neste caso, mas em uma concretização particular o segundo agente ativo, pode compreender qualquer antifúngico conhecido na técnica como sendo benéfico no tratamento de infecções fúngi- cas, especialmente candída, do sistema vulvovaginal. Agentes antifúngicos ilustrativos incluem, sem limita- ção, atovaquona, griseofulvin, nistatin, polimixin B, terbinafina, e compostos de imidazol e triazol, tais como masoconazol, clotrimazol, econazol, fluconazol, itaconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxico- nazol, ravuconazol, saperconazol, sertaconazol, sulco- nazol, terconazol, tioconazol e voriconazol, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e as suas com- binações ou assemelhados. Em uma concretização, o se- gundo agente ativo compreende ou consiste essencialmen- te de masoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma concretização particular, o segundo agente ativo compreende ou consiste essencial- mente de nitrato de masoconazol. Um agente antifúngico tal como masoconazol encontra-se presente em uma compo- sição em uma quantidade antifungicamente efetiva.

As quantidades de masoconazol ou um sal ou éster do mesmo são expressas neste caso como quantida- des equivalentes de nitrato de masoconazol a não ser que o contexto demande de outra forma. Pode ser qual- quer quantidade antifungicamente efetiva de masoconazol ou sal ou éster do mesmo, mas tipicamente em um prepa- rado de creme vaginal uma quantidade equivalente de ni- trato de masoconazol de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, por exemplo cerca de 1% até cerca de 3%, em peso, será considerada vantajosa.

Será reconhecido por aquele versado na técnica que os termos "antibacteriano" ou "antifúngi- co", aplicados a um agente ativo neste caso, não são necessariamente mutuamente exclusivos. Um agente par- ticular pode exibir, em alguns graus, uma atividade tanto antifúngica quanto antibacteriana. Alguns agen- tes, por exemplo, determinados imidazóis, incluindo o metronidazol, são utilizados neste caso principalmente pela sua atividade antibacteriana, mas também possuem um grau antifúngico benéfico (incluindo anticandida), e em alguns cases atividade antiprotozoário (incluindo antitricomona). Onde tal agente é incluído em uma com- posição da invenção como um agente antibacteriano, um certo benefício adicional é, portanto, possível na su- plementação da atividade de um agente antifúngico (por exemplo, masoconazol) contra um agente patogênico fún- gico, tal como, C. albicans.

Um exemplo particular de uma composição de creme vaginal da invenção tem pelo menos uma fase in- terna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva a uma superfície de mucosa vaginal. A composição compreende fosfato de clindamicina em uma quantidade equivalente de cerca de 2%, em peso, e ni- trato de masoconazol em uma quantidade de cerca de 2%, em peso, em que o nitrato de masoconazol exibe um per- fil de liberação que é substancialmente retardado, pro- longado ou invertido em relação ao perfil de liberação do fosfato de clindamicina.

Outro exemplo particular de uma composição de creme vaginal da invenção tem pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fase externa Ii- póide que é bioadesiva a uma superfície de mucosa vagi- nal. A composição compreende metronidazol em uma quan- tidade de cerca de 0,75%, em peso, e de nitrato de ma- soconazol em uma quantidade de cerca de 2%, em peso,, em que o nitrato de masoconazol exibe um perfil de li- beração que é substancialmente retardado, prolongado ou invertido em relação ao perfil de liberação do metroni- dazol.

Em uma concretização, o primeiro agente ativo ou antibacteriano, ilustrativamente metronidazol, é predominantemente substancialmente contido em uma fa- se interna e é substancialmente solubilizado neste ca- so, e o antifúngico ou segundo agente ativo, ilustrati- vãmente nitrato de masoconazol é, de forma assemelhada, predominantemente substancialmente contido em uma fase interna, mas neste caso está substancialmente na forma particulada e em suspensão. Acredita-se, sem se ficar restringido pela teoria, que a solubilização do primei- ro agente ativo, mas não do segundo agente ativo, desta maneira pode ser responsável, pelo menos em parte, Pela propriedade de liberação diferencial da composição.

Ilustrativamente, ingredientes excipientes em uma composição de creme vaginal da invenção podem incluir água, sorbitol (por exemplo, na forma de uma solução de sorbitol), lecitina, pelo menos um monogli- cerideo de cadeia longa, por exemplo, monooleato de glicerilo, monostearato de glicerilo, monoisostearato de glicerilo ou monopalmitato de glicerilo, pelo menos um ácido graxo de poligliceril ou polietileno glicol, por exemplo, oleato de poligliceril-3 ou dipoliidroxi- estearato PEG-30, um agente de quelação, por exemplo, edetato dissódico, pelo menos um preservativo antimi- crobiano, por exemplo, metilparaben e/ou propilparaben, óleo mineral e cera microcristalina.

Uma quantidade de dosagem unitária da com- posição da invenção é uma quantidade adequada para uma administração única a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa vaginal, tal como descrita neste caso. Mais convenientemente para a pa- ciente, a composição é proporcionada em alíquotas de dose unitária, tipicamente acondicionada individualmen- te, mas isto não é um requisito da presente invenção. Uma alíquota de dose unitária conveniente de um creme vaginal compreende uma quantidade de cerca de 1 até cerca de 10 g, muito embora, se desejado, possam ser usadas quantidades maiores ou menores, por exemplo, tão pouco quanto cerca de 0,1 g ou tanto quanto cerca de 25 g. Uma quantidade de dosagem unitária particularmente adequada de um creme vaginal é cerca de 3 até cerca de 6 g, por exemplo, cerca de 5 g. Onde a quantidade de dosagem unitária é menor, pode ser desejável aumentar a concentração de agentes ativos em uma composição, e vi- ce versa.

Convenientemente, uma quantidade de dosa- gem unitária de um creme vaginal da invenção pode ser fornecida em um recipiente ou aplicador preenchido pre- viamente, por exemplo, um aplicador similar àquele usa- do para Gynazole-1®, creme vaginal da KV Pharmaceuti- cal Co., St Louis, MO.

Constitui uma concretização da invenção, um sistema de distribuição para pelo menos dois agentes ativos que compreendem uma composição de creme vaginal da invenção, por exemplo, um aplicador descartável, mais particularmente um aplicador descartável preenchi- do previamente com uma quantidade de dosagem unitária da composição.

Uma composição da invenção na forma de um creme vaginal pode ser preparada por processos de lotes ou contínuos conhecidos para preparação de cremes far- macêuticos. Como na preparação de emulsões convencio- nais, força de cisalhamento é aplicada aos componentes pelo uso de um misturador, homogeneizador, laminador, superfície de colisão, ultra-som, agitação ou vibração. Entretanto, diferente das emulsões convencionais, as emulsões de água-em-óleo da invenção deverão ser nor- malmente preparadas utilizando-se cisalhamento de mis- tura sob um nível relativamente baixo para prevenir a destruição da emulsão por energia excessiva. Ilustrativamente, as fases interna e ex- terna são primeiro preparadas separadamente. Em um processo de lotes típico, a fase interna é adicionada à fase externa enquanto se mistura em um misturador do tipo planetário ou outro adequado até ser formada uma emulsão estável. Taxas de adição e velocidades de mis- tura podem ser ajustadas para otimizarem a formação e viscosidade da emulsão. Em um processo continuo típi- co, a fase externa é introduzida em um misturador con- tínuo que compreende uma pluralidade de impulsores, até ela alcançar o nível do impulsor mais baixo na câmara de mistura. As duas fases são então introduzidas si- multaneamente através do fundo do misturador na propor- ção apropriada em que os impulsores giram para aplica- rem cisalhamento aos componentes. A emulsão acabada emerge através do topo do misturador. A taxa de fluxo através da câmara de mistura e a velocidade de mistura podem ser ajustadas para aperfeiçoarem a formação e viscosidade da emulsão.

Uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada topicamente às superfícies exter- nas da vulva e/ou às áreas circundantes da pele. Adi- cionalmente ou alternativamente, a composição pode ser administrada de forma intravaginal. De acordo com uma concretização, a composição é um creme vaginal e é ad- ministrado de forma intravaginal em uma quantidade de dosagem unitária tal como definida anteriormente a uma superfície da mucosa vaginal. Um creme vaginal da invenção pode ser ad- ministrado de forma a contactar a superfície da mucosa na cavidade vaginal por meio, por exemplo, de um apli- cador que é opcionalmente preenchido previamente com uma única quantidade de dosagem unitária do creme. Com a paciente em uma posição supino, a ponta do aplicador pode ser inserida suavemente profunda na vagina, por exemplo, no fórnice vaginal posterior, e o creme pode ser liberado através da ponta empurrando-se um êmbolo mergulhador do aplicador.

A invenção proporciona um método para tra- tar uma condição do sistema vulvovaginal para a qual é indicada uma combinação de um primeiro agente ativo e um segundo agente ativo. O método compreende adminis- trar uma composição farmacêutica como a descrita neste caso a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, a su- perfície de mucosa vaginal.

Como uma ilustração, um método da invenção para tratar vulvodinia, incluindo vulvodinia disestéti- ca e síndrome de vestibulite vulvar, compreende admi- nistrar uma composição farmacêutica como descrita neste caso a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, topi- camente às superfícies externas da vulva e/ou às áreas circundantes da pele, ou de forma intravaginal, em que a composição tem como o primeiro e segundo agente ati- vos (a) um analgésico, relaxante muscular ou anestési- co, por exemplo lidocaína, e (b) um imunomodulador, por exemplo difenidramina. Tipicamente, o primeiro agente compreende o analgésico, relaxante muscular ou anesté- sico, e o segundo agente compreende o imunomodulator.

Como uma outra ilustração, um método da invenção para tratar uma infecção de BV ou BV/VVC mista compreende administrar uma composição farmacêutica, por exemplo uma composição de creme vaginal, como descrita neste caso a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, a superfície da mucosa vaginal, em que a composição tem como primeiro agente ativo um agente antibacteriano tal como clindamicina, metronidazol ou um sal ou éster far- maceuticamente aceitável do mesmo, e como segundo agen- te ativo um agente antifúngico tal como masoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Este método também pode ser usado para tratamento de uma condição secundária decorrente dessa infecção.

Sem se ficar restringido pela teoria, a- credita-se que a eficiência terapêutica deste método deriva pelo menos em parte da liberação diferencial dos agentes antibacteriano e antifúngico. 0 agente anti- bacteriano, ilustrativamente fosfato de clindamicina ou metronidazol, exibe liberação mais rápida e/ou mais ce- do do que o agente antifúngico, proporcionando controle efetivo da infecção bacteriana, por exemplo, Gardnerel- Ia vaginalis. A liberação do agente antifúngico, ilus- trativamente descrito como nitrato de masoconazol, é elevada ao máximo um pouco mais tarde, proporcionando controle efetivo e limitando a explosão de uma popula- ção fúngica, por exemplo, Candida albicans, que poderia de outro modo ocorrer na remoção da infecção bacteria- na. Essa explosão pode surgir de uma infecção bacteri- ana/fúngica mista existente, proveniente de pequenas colônias fúngicas presentes na área vulvovaginal, ou como uma nova infecção fúngica depois da eliminação da competição bacteriana.

Esse método pode envolver administração repetida de uma quantidade de dosagem unitária da com- posição até ser obtida uma resposta clinicamente acei- tável; entretanto, é uma vantagem de pelo menos uma dessas composições da invenção que têm bioadesivo e propriedades de liberação sustentada que uma resposta clinicamente aceitável seja muitas vezes capaz de ser obtida com uma única administração. Um método em que uma única administração da quantidade de dosagem unitá- ria proporciona uma resposta clinicamente aceitável é freqüentemente conhecida como uma terapia de "uma dose para cura", mas será reconhecido que o termo "cura" no presente contexto não significa necessariamente remoção total ou permanente da infecção, ou alivio total ou permanente de todos os sintomas.

Uma resposta clinicamente aceitável ou "cura" neste caso pode ser evidenciada ilustrativamente por um ou mais dos seguintes resultados:

(a) resolução de todos quatro "critérios Amsel" clínicos, a saber, descarga vaginal normal, pH vaginal <4,7, <20% células indício na lâ- mina úmida, e teste de "cheiro" negativo, tal como descrito por Amsel et al. (1983), Am. J. Med, 74:14-22;

(b) uma "contagem Nugent" <4 pelo método de in- terpretação de coloração gram pelo método de

Nugent et al., (1991), J. Clin. Microbiol. 29:297 — 301; e

(c) uma resposta negativa do medico à questão, "Na sua opinião, a paciente requer tratamen- to adicional para BV/VVC neste momento?"

Em uma concretização, um método terapêuti- co que utiliza uma composição bioadesiva de água-em- óleo da invenção proporciona, por meio de uma única ad- ministração, uma taxa de "cura" pelo menos substancial- mente igual àquela proporcionada por cerca de 3 até cerca de 7 aplicações de uma composição de creme vagi- nal convencional, que contém os mesmos agentes antibac- teriano e antifúngico sob uma mesma concentração que a composição da invenção, no decorrer de uma semana;

Um método da invenção, em que o primeiro e segundo agente ativos são um antibacteriano e um anti- fúngico, respectivamente, pode ser usado para tratamen- to de qualquer combinação de infecções bacteriana e fúngica presentes no sistema vulvovaginal, incluindo, sem limitação, infecções que envolvem:

(a) fungos, mais particularmente levedos, espe- cialmente Candida spp. incluindo uma ou mais de C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. kefyr, C. krusei, C. Iusitaniae, C. neo- formans, C. parasilopsis e C. tropicalis, das quais a mais comum é C. albicans; e

(b) bactérias, comumente uma variedade de espé- cies incluindo uma ou mais de Bacteróides spp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis e Peptostreptocaccus spp., mais comumente com a G. vaginalis predominan- do.

Uma outra lista de espécies bacterianas identificadas em mulheres com BV foi reportada por Fre- dricks et al. (2005), N. Engl. J. Med. 353; 1899-1911, incorporada neste contexto por referência, mas não ad- mitida como sendo técnica anterior à presente invenção.

Todas as patentes e publicações citadas neste contexto ficam incorporadas por referência neste pedido na sua totalidade.

As palavras "compreende", "que compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas inclusivamen- te e não exclusivamente.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um primeiro agente ativo e um segundo agente ativo, a composição (i) compreendendo um compo- nente adaptado para bioaderência a uma superfície vul- vovaginal, e (ii) proporcionando uma liberação diferen- cial dos agentes ativos na dita superfície, em que o segundo agente ativo exibe um perfil de liberação que é substancialmente retardado, prolongado ou invertido em relação ao perfil de liberação do primeiro agente ati- vo.

2. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por a superfície vulvovaginal à qual a composição é adaptada para bioaderência é uma superfície de mucosa vaginal.

3. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por a liberação diferencial dos agentes ativos ser substancialmente conforme ilustrada na Figura 1.

4. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por a liberação diferencial dos agentes ativos ser substancialmente conforme ilustrada na Figura 2.

5. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por a liberação diferencial dos agentes ativos ser substancialmente conforme ilustrada na Figura 3.

6. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por a liberação diferencial dos agentes ativos ser substancialmente conforme ilustrada na Figura 4.

7. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por ter pelo menos uma fase in- terna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície vulvovaginal.

8. Composição, de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizada por estar na forma de um creme vaginal.

9. Composição, de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizada por o primeiro agente ativo ser predominantemente substancialmente contido na fase ex- terna e o segundo agente ativo ser predominantemente substancialmente contido na fase interna.

10. Composição, de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizada por o primeiro e segundo agentes ativos estarem predominantemente a substancialmente contidos na fase interna, estando o primeiro agente a- tivo presente em uma forma adaptada para liberação so- bre um período de tempo relativamente curto e estendo o segundo agente ativo presente em uma forma adaptada pa- ra liberação retardada e/ou para liberação durante um período relativamente longo.

11. Composição, de acordo com a reivindi- cação 10, caracterizada por, na aplicação a uma super- fície de mucosa vaginal, o primeiro agente ativo ter um período de liberação que começa substancialmente imedi- atamente e permanece durante cerca de 3 horas até cerca de 5 dias, e o segundo agente ativo tem um período de liberação que começa substancialmente imediatamente até cerca de 5 dias depois da aplicação e continua cerca de 1 até 7 dias depois do final do período de liberação do primeiro agente ativo.

12. Composição, de acordo com a reivindi- cação 10, caracterizada por pelo menos o segundo agente ativo estar na forma particulada, tendo uma dimensão de partícula substancialmente maior do que o primeiro a- gente ativo.

13. Composição, de acordo com a reivindi- cação 10, caracterizada por o primeiro agente ativo ser substancialmente solubilizado na fase interna, e o se- gundo agente ativo estar substancialmente na forma par- ticulada, em suspensão na fase interna.

14. Composição, de acordo com a reivindi- cação 10, caracterizada por o segundo agente ativo ser pelo menos parcialmente encapsulado em uma camada de barreira que retarda e/ou faz baixar a taxa de libera- ção do segundo agente ativo.

15. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por o primeiro e segundo agentes ativos serem selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de anti-infecciosos, anti- inflamatórios, analgésicos, relaxantes musculares, a- nestésicos, hormônios, imune moduladores e antineoplásticos.

16. Composição, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada por o primeiro agente ativo ser um agente antibacteriano e/ou antiprotozoário e o se- gundo agente ativo ser um agente antifúngico.

17. Composição, de acordo com a reivindi- cação 16, caracterizada por o dito agente antibacteria- no e/ou antiprotozoário compreender um ou mais compos- tos selecionados a partir do grupo que consiste de a- criflavina, ampicilina, ceftriaxona, ceftriaxona, clo- ramfenicol, clorquinaldol, clindamicina, iodoquinol, metronidazol, nimorazol, ornidazol, pivampicilina, sec- nidazol, espiramicina, tetraciclina, tinidazol e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

18. Composição, de acordo com a reivindi- cação 16, caracterizada por o agente antifúngico com- preender um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste de atovaquona, butoconazol, clotri- mazol, econazol, fluconazol, griseofulvin, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, nystatin, oxicona- zol, polymyxin B, ravuconazol, saperconazol, sertacona- zol, sulconazol, terbinafino, terconazol, tioconazol, voriconazol e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis

19. Sistema de distribuição de droga va- ginal, caracterizado por compreender a composição da reivindicação 8 e um aplicador.

20. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o aplicador ser descartável.

21. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o aplicador ser previamente preenchido com uma quantidade de dose unitária da composição.

22. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a quantidade de dose unitária da composição ser cerca de 1 até cerca de 10 g.

23. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a quantidade de dose unitária da composição ser cerca de 3 até cerca de 6 g.

24. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a utilização de um agente antibacteriano e um agente antifúngico na preparação de um medicamento para administração a uma superfície vul- vovaginal para tratar uma vaginose bacteriana ou uma vaginose bacteriana mista e infecção por candidiase vulvovaginal; em que a dita composição compreende um componente que é bioadesivo à dita superfície, e em que que o agente antifúngico exibe um perfil de liberação que é substancialmente retardado e/ou.substancialmente prolongado em relação ao perfil de liberação do agente antibacteriano.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a superfície vulvovaginal à qual a composição é administrada é uma superfície de mucosa vaginal.

26. Uso, de acordo com a reivindicação -25, caracterizado por a composição ser um creme vaginal que compreende pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície da mucosa vaginal.

27. Uso, de acordo com a reivindicação -26, caracterizado por a composição ser aplicada em uma quantidade de dosagem única, efetiva para proporcionar uma resposta clinica aceitável.

28. Uso, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado por a quantidade de dosagem única ser cerca de 1 até cerca de 10 g.