BRPI0620923A2 - composição farmacêutica compreendendo derivados de triazina, uso de um estimulador da secreção de insulina e kit - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE TRIAZINA, USO DE UM ESTIMULADOR DA SECREçãO DE INSULINA E KIT. A presente invenção refere-se a novas combinações de um derivado de triazina e de um estimulador da secreção de insulina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE TRIAZINA, USO DE UM ESTIMULADOR DA SECREÇÃO DE INSULINA E KIT".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de derivados de triazina ou sais farmaceuticamente aceitáveis descritos da mesma com um estimulador da secreção de insulina para a fabricação de um medicamento que pode ser usado no tratamento de diabetes não dependente de insulina e patologias associadas à síndrome de resistência à insulina.
Antecedentes Técnicos
"Diabetes mellitus" (ou diabetes) é uma das doenças mais prevalentes no mundo hoje. Indivíduos que sofrem de diabetes foram dividi- dos em duas classes, isto é, diabetes mellitus dependente de insulina ou do tipo I e diabetes mellitus não dependente de insulina ou do tipo Il (NIDDM). Diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) soma aproximada- mente 90% de todos os diabéticos e estima-se que afete 12 a 14 milhões de adultos nos Estados Unidos apenas (6,6% da população). NIDDM é caracte- rizado por hiperglicemia em jejum e aumentos pós-prandiais exagerados nos níveis de glicose no plasma. NIDDM está associado a uma variedade de complicações a longo prazo, incluindo doenças microvasculares, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia e doenças macrovasculares, tal como doença cardíaca coronariana. Numerosos estudos em modelos com animais mostram uma relação causai entre complicações a longo prazo e hipergli- cernia. Resultados recentes obtidos pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o Stockholm Prospective Study demonstraram, pela primeira vez, essa relação em homens, mostrando que diabéticos dependentes de insulina têm um risco substancialmente menor de desenvolvimento e pro- gressão dessas complicações se eles são submetidos a controle glicêmico mais rigoroso. Espera-se que controle mais rigoroso também beneficie paci- entes com NIDDM.
Hiperglicemia, no caso de NIDDM, está associada a duas anomalias bioquímicas, isto é, resistência à insulina e insuficiência de secre- ção de insulina.
O tratamento inicial de NIDDM é baseado em uma dieta contro- lada e exercício físico controlado, uma vez que um número considerável de diabéticos estão acima do peso ou obesos (-67%) e uma vez que perda de peso pode melhorar a secreção de insulina e sensibilidade à insulina e levar à glicemia normal.
Pacientes sofrendo de hiperglicemia que não podem ser contro- lados unicamente pela dieta e/ou exercício físico são, então, tratados com antidiabéticos orais.
Várias categorias de antidiabéticos orais são atualmente usadas em monoterapia para o tratamento de NIDDM:
• estimuladores da secreção de insulina. Eles são representados, primeiramente, por sulfoniluréias (SU) e por "glinidas". Com relação às SUs, menção será feita, em particular, à carbutamida (Glucidoral®), glibenclami- da/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glutril®), gliclazida (Diami- cron®), glimepirida (Amarei®) e glipizida (Glibenese®). Com relação às "glini- das", menção será feita, em particular, à repaglinida (NovoNorm®);
• agentes que reduzem a glicogênese, representados pelas bi- guanidas. Menção será feita, em particular, a grupos metformina (Glucopha- ge®, Stagid®);
• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por tiazolidinadionas (TZD). Menção será feita, em particular, à pioglitazona (Ac- tos®) e rosiglitazona (Avandia®);
· inibidores de alfa-glicosidase. Menção será feita, em particular, a ascarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).
Contudo, a monoterapia pode mostrar uma perda de eficácia com o tempo. Isso é referido como "deficiência secundária". Essa pode re- presentar uma resposta insatisfatória de até 50% após 10 anos de tratamen- to. Os estudos conduzidos mostraram que é possível lidar com esse proble- ma através de combinação, nas mesma forma farmacêutica, de metformina com sulfoniluréias ou TZD (EP 869 796 B1, EP 974 365 B1, EP 861 666 B1, WO 03/006004 Α2) é uma série dessas combinações fixas foi comercializa- da:
• metformina + glibenclamida/gliburida (Glucovance®)
• metformina + glipizida (Metaglip®)
• metformina + rosiglitazona (Avandamet®).
Derivados de triazina com um efeito antidiabético comparável àquele da metformina foram descritos no WO 01/55122.
A requerente demonstrou, de modo totalmente inesperado, que a combinação de um agente antidiabético do tipo triazina, tal como aquele descrito no WO 01/55122, e de um estimulador da secreção de insulina, mostra um efeito sinergístico e uma diminuição muito forte nos efeitos cola- terais comparado com combinações de metformina, especialmente com re- lação à náusea e diarréia.
Descrição da Invenção
A presente invenção, assim, se refere a uma nova composição farmacêutica compreendendo um agente antidiabético do tipo triazina (WO 01/55122) e um estimulador da secreção de insulina com um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.
O derivado de triazina é de preferência representado pela fórmu- la geral(l):
<formula>formula see original document page 4</formula> na qual:
R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos dos seguin- tes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1 -C5)alquila ou (C1 -C5)alcóxi, - (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi,
- (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi,
- hetero(C3-C8)cicloalquila trazendo um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi,
-(C6-C14)aril(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1 -C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
- (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
- (C1-C13)heteroarila trazendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R1 e R2, por um lado e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando, com o átomo de nitrogênio, um anel com n elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)- alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 são independentemente escolhidos dos seguintes gru- pos:
- H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-hetero(C3-C8)cicloalquila trazendo um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila trazendo um ou mais heteroátomos esco- Ihidos de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
(C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 possivelmente formando, com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, um anel com m elementos (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O e S e possi- velmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila,
ou possivelmente formando, com o átomo de carbono, um resí- duo C10-C30 policíclico opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 juntos, também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila,
e também as formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, di- astereoisômeros, epímeros e misturas dos mesmos e os sais farmaceutica- mente aceitáveis.
O termo "anel com m elementos formado por R5 e R6" significa, em particular, um anel saturado, tal como um grupo ciclohexila, piperidila ou tetrahidropiranila.
O termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico baseado em carbono opcionalmente substituído e, em parti- cular, um resíduo de esteróide.
Um grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção nas quais os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) no qual R5 é hidrogênio.
Outro grupo particular da invenção se refere a composições farmacêuticas de acordo com a invenção nas quais os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) na qual R5 e R6 formam, com o átomo de car- bono ao qual eles estão presos, um anel com m elementos (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C5)alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alquilamino, alcóxi(C1-C5), (C1- C5)alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi,
ou formam, com o átomo de carbono, um resíduo C10-C30 poli- cíclico opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila.
Outro grupo particular da invenção se refere a composições far- macêuticas de acordo com a invenção nas quais os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) na qual R5 e R6 são independentemente esco- lhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
De preferência, R1, R2, R3 e R4 são independentemente esco- lhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila; mais preferivel- mente, R1=R2=H e R3=R4= (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila ou vice-versa.
De preferência, R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietil; mais preferivelmente, R5=H e R6=(C1- C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila ou vice-versa.
Um grupo mais particular da invenção se refere a composições farmacêuticas de acordo com a invenção nas quais os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) na qual R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam hidrogênio.
Compostos da fórmula (I) que podem ser especialmente men- cionados incluem:
<table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>
e, mais preferivelmente, o composto do Exemplo 18.
O termo "estimulador da secreção de insulina" significa qualquer agente usualmente utilizado em terapia humana ou veterinária para estimu- lar a secreção de insulina no caso de um paciente que precisa da mesma.
Sulfoniluréias, glinidas, antagonistas do receptor de glucagon, hormônios de incretina, em particular peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou ago- nistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV são especialmente preferidos.
O termo "antagonista do receptor de glucagon" inclui, em parti- cular, os compostos descritos no WO 98/04528, em particular BAY27-9955 e também aqueles descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918 e, mais particularmente, CP-99.711, aqueles descritos em J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157 e, em particular, NNC92-1687, aqueles descritos em J. Biol. Chem., 1999, 274, 8694-8697 e, em particular, L-168.049 e aqueles descri- tos no US 5 880 139, WO 99/01423, US 5 776 954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 e WO 97/16442.
O termo "sulfoniluréias" se refere a compostos que ativam a se- creção de insulina por células beta pancreáticas através de transmissão de um sinal via receptores de sulfoniluréia localizados na membrana. Ele inclui (de uma maneira não limitativa) tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, ace- toxamida, glicopiramida, glibenclamida/gliburida, gliclazida, 1 -butil-3- metanililuréia, carbutamida, glibomurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazola, glibuzola, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, toIil- ciclamida e glimepirida, mais preferivelmente glibenclamida/gliburida, glicla- zida, glimepirida e glipizida.
O termo "glinida" significa, em particular, repaglinida. O termo "agonista do receptor de glucagon" inclui, em particular, compostos tal como GLP-1(7-37), no qual a amida terminal de Arg36 é substi- tuída por Gly na posição 37 de GLP-1(7-36)NH2 e também variantes e aná- logos, tais como GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I (7-37), acetil LYS9-GLP- 1(7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP- 1(7-37), GLY8-GLP-I (7-37), THR8-GLP-I (7-37), MET8-GLP-I (7-37) e 4- imidazopropionil-GLP-1. Preferência particular é dada ao agonista GLP co- nhecido como exendina-4, descrito por Greig et al. em Diabetologia, 1999, 42, 45-50.
O termo "inibidor de DPP-IV" incluem, em particular, compostos tais como, de uma maneira não limitativa, aqueles descritos no WO 97/40832, WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 e WO 01/52825, WO 2005/033099, WO 2005/058849 e WO 2005/075426.
Os compostos preferidos são dicloridrato de 1 -(2-[(5-cianopiridin- 2-il)amino]etilamino)acetil-2(S)-cianopirrolidina (Exemplo 3 do WO 98/19998), (S)1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina (Exemplo 1 do WO 0034241), LAF-237, MK-0431, PSN-9301, BMS-477118, GW-825964, T- 6666, SYR-322, PHX-1149, LC-15-0133, FE-99901, GRC-8200, KF-81364, SSR-162369, CP-867534-01 e TP-8211.
De acordo com ainda outra modalidade preferida, a invenção se refere, mais particularmente, a composições farmacêuticas compreendendo combinações escolhidas de:
• Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e glibenclamida; • Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e glimepirida;
• Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e glipizida;
· Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e gliclazida.
A invenção também se refere às formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros e epímeros e misturas dos mesmos e também aos sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos compostos da fórmula geral (I).
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, confor- me definido acima, contendo uma função suficientemente básica, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos or- gânicos ou minerais.
Para as finalidades da presente invenção, o termo "sais farma- ceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais" significa qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido orgânico ou inor- gânico farmaceuticamente aceitável não tóxico. Tais ácidos incluem ácido acético, ácido benzeno-sulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbô- nico, ácido etano-sulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido maléico, ácido metano-sulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-tolueno-sulfônico. Ácido clorídrico é, vantajosamente, usado.
A invenção também se refere aos sais quirais dos compostos da fórmula (I) usados para a separação de racematos dos compostos de fórmu- la (I).
À guisa de exemplo, os seguintes ácidos quirais são: ácido (+)- D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-0,0'- p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)- málico, ácido (S,)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido R- (-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilidrogeno fosfônico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)- canfórico, ácido (S)(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, áci- do D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para separação dos mesmos são especialmente descritos no pedi- do de patente WO 2004/089917, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.
O presente pedido de patente também se refere às formas poli- mórficas dos compostos, conforme obtido de acordo com o pedido de paten- te WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimórfica A1 do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
A presente invenção também se refere à outras formas polimór- ficas dos compostos, tal como a forma polimórfica H1 do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, o qual foi pre- parado como segue:
Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvi- dos em 50 ml de HCI a 1 mol/l em temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar para a temperatura ambiente, em um béquer a- berto, até que um resíduo sólido se cristalize.
A caracterização é realizada através de:
- espectroscopia por FT-IR:
- Brüker Vector 22
- resolução espectral de 2 cm"1
- 32 explorações
- discos KBR (análogo ao método A AA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de IR, os espectros de IR foram normalizados através de vetorização na faixa espectral de 4000- 400 cm-1 como um espectro de absorção.
Pré-ajuste foi realizado:
- s:A > 0,05
- m:0,01 < A < 0,05
- w:A < 0,01 ▪ Espectroscopia por FT-Raman:
- Brüker RFS-100
- excitação: 1064 nm
- resolução espectral: 1 cm"1
- 1000 mW
- 1000 explorações
- focalizada
- cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de Raman, os espectros de Raman foram normalizados através de vetorização na faixa espectral de
3600-200 cm"1. Pré-ajuste foi realizado:
- s:A > 0,05
- m:0,01 < A < 0,05
- w:A < 0,01
▪ Difração de pó por raios X (XRD)
▪ difractômetro D5000 (Brüker AXS)
▪ radiação CuKaI a 1,5406 À (U = 30 kV, A = 40 mA)
▪ Modo de transmissão
▪ Detector na posição sensível
▪ Monocromador primário
▪ Faixa de ângulo: 3-65°2θ
▪ Largura de estágio: 0,05 °2Θ
▪ Tempo/estágio de medição: 1,4 s
▪ A máquina de XRD é ajustada a 2Θ ± 0,1
Resultados
Forma A1:
XRD: <table>table see original document page 19</column></row><table>
Bandas por FT-IR (em cmˉ1):
3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m), 1383 +/- 1,5 (m), 1348 +/- 1,5 (m), 1306 +/- 1,5 (m), 1263 +/- 1,5 (w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/- 1,5 (w), 1096 +/- 1,5 (w), 1068 +/- 1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/- 1,5 (w), 478 +/- 1,5 (w)
Bandas por FT-Raman (em cmˉ1):
3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/-1,5 (m), 479 +/- 1,5 (m), 410 +/- 1,5 (m), 401 +/- 1,5 (m), 307 +/- 1,5 (m) Forma Η1
XRD:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Bandas por FT-IR (em cm'1):
3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/-1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/- 1,5 (w), 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940 +/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w)
Os compostos da fórmula (I) acima também incluem os pró- fármacos desses compostos.
O termo "pró-fármacos" significa compostos os quais, quando administrados ao paciente, são química e/ou biologicamente convertidos no corpo vivo em compostos da fórmula (I).
Na presente descrição, os termos usados têm, a menos que de outro modo indicado, os seguintes significados:
- o termo "(C1-C20)alquila" denota um radical alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Dentre os radicais C1- C20 alquila que podem ser especialmente mencionados de uma maneira não limitativa estão radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecíla;
- o termo "(C1-C20)alquenila" denota um radical baseado em hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação dupla. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, de uma maneira não limitativa, a radicais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;
- o termo "(C1-C20)alquinila" denota um radical hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação triplas. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, de uma maneira não limitativa, a radicais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e pent-4-inila;
- o termo "alcóxi" se refere a o termo "alquilóxi";
- o termo "halogênio" se refere, de uma maneira não limitativa, a flúor, cloro ou bromo;
- o termo "(C6-C14)arila" se refere um grupo aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono com pelo menos um dos anéis tendo um sis- tema de pi elétrons conjugados e incluindo biarilas, as quais podem ser op- cionalmente substituídas. Menção será feita, em particular, a grupos bifenila, fenila, naftila, antrila e fenantrila;
- o termo "hetero(C6-C14)arila" se refere a um heterociclo aro- mático de 6-14 elementos contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Dentre os heteroátomos, menção será feita, em particular, a oxigênio, enxofre e nitrogênio. Dentre os radicais heteroarila, menção será feita, mais particularmente, a radicais furila, tienila, piridila, pir- rolila, pirimidila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tia- zolila;
- o termo "(C3-C8)cicloalquila" se refere a um anel baseado em hidrocarboneto saturado e inclui radicais monocíclicos, bicíclicos e policícli- cos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Menção será feita, de uma ma- neira não limitativa, a radicais ciclopropila e ciclobutila;
- o termo "(C6-C14)aril(C1-C20)alquila" se refere a grupos - alquilarila correspondentes. Menção será feita, em particular, a grupos benzi- la e fenetila.
Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem ter centros assimétricos. Esses centros assimé- tricos podem estar, independentemente, na configuração R ou S. Será evi- dente para aqueles versados na técnica que determinados compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geo- métrico. Deve ser compreendido que a presente invenção inclui isômeros e estereoisômeros geométricos individuais e misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, de compostos da fórmula (I) acima. Isômeros desse tipo podem ser separados das misturas dos mesmos através de aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo, técnicas de cromatogra- fia ou técnicas de recristalização ou eles são preparados separadamente de isômeros adequados dos seus intermediários.
Para as finalidades nesse texto, deve ser compreendido que as formas tautoméricas são incluídas na menção de um determinado grupo, por exemplo, tio/mercapto ou oxo/hidróxi.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são úteis no tratamento de patologias associadas à síndrome de resis- tência à insulina (síndrome X).
Resistência à insulina é caracterizada por uma redução da ação de insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (Ns 14), 671-677) e está envolvida em um grande número de condições patológicas, tais como diabetes e, mais particularmente, diabetes não-dependente de insulina (diabetes do tipo Il ou NIDDM), dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial e também determina- das complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, ateros- clerose, retinopatia e neuropatia.
A esse respeito, referência pode ser feita, por exemplo, a Diabe- tes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
O objetivo da presente invenção é propor uma composição far- macêutica para melhora significativa da condição de diabéticos e, mais parti- cularmente, para otimização do uso de glicose.
As composições farmacêuticas da invenção têm, especialmente, atividade hipoglicêmica. Os compostos da fórmula (I) são, portanto, úteis no tratamento de patologias associadas à hiperglicemia.
A composição farmacêutica compreendendo o composto de tria- zina da fórmula (I) em combinação com um estimulador da secreção de insu- lina pode ser preparada através de mistura dos vários princípios ativos, quer todos juntos ou independentemente com um suporte fisiologicamente aceitá- vel, um excipiente, um aglutinante, um diluente, etc. Ela é, então, adminis- trada oral ou não oralmente, por exemplo, através das vias parenteral, intra- venosa, cutânea, nasal ou retal. Se os princípios ativos são formulados in- dependentemente, as formulações correspondentes podem ser misturadas juntas extemporaneamente usando um diluente e são, então, administradas ou podem ser administradas independentemente uma da outra, quer suces- siva ou seqüencialmente.
As composições farmacêuticas da invenção incluem formulações, tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsulas de gel, xaropes, emulsões e suspensões e também formas usadas para administração não oral, por e- xemplo, injeções, sprays ou supositórios.
As formas farmacêuticas podem ser preparadas via técnicas con- vencionais conhecidas.
O preparo de uma forma farmacêutica sólida oralmente adminis- trada será realizado através do seguinte processo: um excipiente (por exem- plo, lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um desintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, carboximetil celulose de sódio, ácido algínico, carboxi- metil celulose de cálcio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, Crospovidona, goma guar, silicato de magnésio de alumínio, celulose micro- cristalina, pó de celulose, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido, etc.), um aglutinante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, car- bóxi-metil celulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, ácido algínico, carbômero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrina, glicose líquida, silicato de magnésio de alumínio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma guar, etc.) e um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magné- sio, polietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio(s) ativo(s) e a mistura obtida é, então, transformada em comprimidos. Se ne- cessário, o comprimido pode ser revestido via técnicas conhecidas, de modo a disfarçar o sabor (por exemplo, com pó de cacau, menta, borneol, pó de canela, etc.) ou permitir dissolução entérica e liberação sustentada dos prin- cípios ativos. Os produtos de revestimento que podem ser usados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e Eudragit® (copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + ma· crogol + óxido de titânio + monohidrato de lactose). Colorantes farmaceuti- camente aceitáveis podem ser adicionados (por exemplo, óxido de ferro a- marelo, óxido de ferro vermelho, Iaca amarela de quinolina, etc.). Formas farmacêuticas tais como comprimidos, pós, sachês e cápsulas de gel podem ser usadas para uma administração oral.
As formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas através de dissolução dos princípios ativos em água, seguidas pela adição de flavorizantes, colorantes, estabilizantes e espessante, se necessário. De forma a melhorar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno glicol ou outros solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As suspen- sões aquosas para uso oral podem ser obtidas através de dispersão dos princípios ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou carboximetilce- lulose de sódio.
As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por e- xemplo, através do seguinte processo. 0(s) princípio(s) ativo(s) é(são) dis- solvido(s), suspenso(s) ou emulsificado(s), quer em um meio aquoso (por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer, etc.) ou em um meio aquoso (por exemplo, um óleo vegetal, tal como óleo de oli- va, óleo de gergelim, óleo de algodão, óleo de milho, etc. ou propileno glicol) com um dispersante (por exemplo, Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetil celulose, alginato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente de isotonici- dade (por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, glicose, etc.) e tam- bém outros aditivos, tais como, se desejado, um agente de solubilização (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.) ou um estabilizante (por exemplo, albumina de soro humano).
Uma forma farmacêutica para uso externo pode ser obtida a partir de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida contendo o(s) princípio(s) ativo(s). Por exemplo, para obter uma forma sólida, o(s) princípio(s) ativo(s) é(são) tratado(s), sozinho(s) ou como misturas com excipientes (por exem- pio, lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sacarose, etc.) e um espessante (por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polímeros acrílicos, etc.) de modo a convertê-lo(s) em um pó. As composições farma- cêuticas líquidas são preparadas substancialmente da mesma maneira con- forme as formas para injeção, conforme indicado previamente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão, de preferência, na forma de géis aquosos ou oleosos ou na forma de um pomada. Essas composições podem, opcio- nalmente, conter um regulador de pH (por exemplo, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.) e um agente conservante (por exemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, clorobutanol, cloreto de benzalcônio, etc.) e também outros aditivos.
A proporção relativa dos constituintes das composições farmacêu- ticas da presente invenção leva em conta as dosagens recomendadas dos respectivos princípios ativos. As proporções das respectivas quantidades do estimulador da secreção de insulina e do composto da fórmula (I), assim, variam em conseqüência.
A proporção em peso do estimulador da secreção de insulina para o composto da fórmula (I) oscila, de preferência, entre 1/1000 e, particularmente, de 4/100 e especialmente de 1/500 a 4/100 ou, mais preferivelmente, de 1/300 a 4/100. As dosagens dependerão daquelas usualmente usadas para os princí- pios ativos. Assim, para o estimulador da secreção de insulina, as dosagens estão entre 1 e 6 mg/dia para glimepirida, de 1,5 a 15 mg/dia para glibenclami- da, de 30 a 120 mg/dia para gliclazida e de 2,5 a 20 mg/dia para glipizida. Para o composto da fórmula (I), as dosagens diárias oscilam de 200 mg a 2000 mg. A freqüência preferida de administração dos compostos da invenção está entre uma e duas administrações por dia. Em casos onde as doses de compostos da fórmula (I) requerem mais de uma administração diária, as quantidades de estimulador da secreção de insulina e a proporção de estimulador da secreção de insulina/composto da fórmula (I) serão ajus- tadas em conseqüência.
O objetivo da presente invenção é também propor um método de tratamento via co-administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e de um estimulador da secreção de insulina e também kits para permitir essa co-administração.
A presente invenção também se refere a kits que são adequados para o tratamento através dos métodos descritos acima. Esses kits compre- endem uma composição contendo o composto da fórmula (I) nas dosagens indicadas acima e uma segunda composição contendo o estimulador da se- creção de insulina nas dosagens indicadas acima, para uma administração simultânea, separada ou seqüencial, em quantidades eficazes de acordo com a invenção.
O termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou seqüencial de um ou mais compostos ao mesmo paciente, du- rante um período que pode ser de até 2 horas ou mesmo até 12 horas. Por exemplo, o termo co-administração inclui:
(1) uma administração simultânea dos dois compostos,
(2) uma administração do primeiro, seguido 2 horas depois pela administração do segundo composto,
(3) uma administração do primeiro, seguido 12 horas depois pela administração do segundo composto.
Os exemplos abaixo de composições de acordo com a invenção são fornecidos como ilustrações não limitativas. Exemplos
As quantidades são expressas em uma base em peso.
Exemplo de formulação 1:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 1OOOmg
glibenclamida: 5 mg
celulose microcristalina: 113 mg
croscarmelose: 28 mg
polivinilpirrolidona: 40 mg
estearato de magnésio: 14 mg
Opadry: 24 mg
Exemplo de formulação 2:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino6-metil-1,3,5-triazina: 1000 mg
glibenclamida: 2,5 mg
celulose microcristalina: 115,5 mg
croscarmelose: 28 mg
polivinilpirrolidona: 40 mg
estearato de magnésio: 9 mg
Opadry®: 24 mg
Exemplo de formulação 3:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino6-metil-1,3,5-triazina: 750 mg
glibenclamida: 5 mg
celulose microcristalina: 89 mg
croscarmelose: 21 mg
polivinilpirrolidona: 30 mg
estearato de magnésio: 10,5 mg
Opadry®: 18 mg Exemplo de formulação 4:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo de formulação 5:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Teste Biológico: Modulação dos níveis de glicose com as combinações da invenção com estimuladores da secreção de insulina
A capacidade dos compostos da invenção, em combinação com compostos antidiabéticos estimuladores da secreção de insulina, de modifi- car os níveis de glicose no sangue é avaliada in vivo em ratos GK.
Sozinhos ou em combinação, os agentes antidiabéticos são admi- nistrados duas vezes ao dia (bid) aos ratos GK durante 4 dias. O teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é realizado após o último dia de tratamento.
O OGTT é realizado na manhã após 3 horas de jejum através de administração oral de uma carga de glicose de 2 g/kg de massa corporal. As amostras de sangue são coletadas da veia caudal a 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 e 120 minutos para determinar os níveis de glicose.
Claims (21)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo: i) um estimulador da secreção de insulina, ii) um derivado de triazina da fórmula (I): <formula>formula see original document page 29</formula> no qual: R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos dos seguin- tes grupos: - H, -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi, -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi, -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5)alquila ou (C1-C5) alcóxi, -hetero(C3-C8)cicloalquila trazendo um ou mais heteroátomos es- colhidos de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5)alquila ou (C1- C5) alcóxi, -(C6-C14)aril(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C1-C13)heteroarila trazendo um ou mais heteroátomos escolhi- dos dentre N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando, com o átomo de nitrogênio, um anel com η elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos dentre N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são independentemente escolhidos dos seguintes gru- pos: -H, -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -hetero(C3-C8)cicloalquila trazendo um ou mais heteroátomos escolhidos dentre N1OeSe opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C1-C13)heteroarila trazendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos dentre N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 possivelmente formando, com o átomo de carbono ao qual eles estão presos, um anel com m elementos (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos dentre N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila, ou possivelmente formando, com o átomo de carbono, um resí- duo C10-C30 policíclico opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, di- astereoisômeros, epímeros e polimorfos e misturas dos mesmos e os sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) no qual R5 e R6 são independentemente escolhidos dentre H e grupos (C1- C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) no qual R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos dentre H e gru- pos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, e/ou R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogê- nio um anel com η elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos dentre N1OeSe possivelmente sendo subs- tituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogê- nio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende um com- posto da fórmula (I) no qual R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 repre- sentam hidrogênio.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, ou uma das formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e misturas dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (-)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) está na forma de um cloridrato.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêu- tica contém entre 1 mg e 120 mg de estimulador da secreção de insulina.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêu- tica contém entre 200 mg e 2000 mg de composto da fórmula (I).
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de um estimulador da secreção de insulina para o composto da fórmula (I) está entre 1/1000 e 1/100.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o estimulador da se- creção de insulina é escolhido dentre antagonistas do receptor de glucagon, hormônios de incretina, inibidores de DPP-IV, sulfoniluréias e glinidas.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a sulfoniluréia é escolhida dentre tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoxamida, glicopiramida, glibenclami- da/gliburida, gliclazida, 1 -butil-3-metanililuréia, carbutamida, glibomurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolilciclamida e glimepirida.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a sulfoniluréia é glibenclamida, gliclazida, gli- mepirida ou glipizida e o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, opcionalmente na forma de um cloridrato.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina (MK-0431), vildagliptina (LAF237) ou saxagliptina (BMS477118) e o composto da fórmu- la (0 é (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, opcional- mente na forma de um cloridrato.
16. Uso de um estimulador da secreção de insulina em combi- nação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento de e/ou prevenção de diabe- tes.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o trata- mento de e/ou prevenção de diabetes não-dependente de insulina.
18. Uso de um estimulador da secreção de insulina em combi- nação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento de pelo menos uma das pato- logias associadas à síndrome de resistência à insulina escolhida dentre dis- lipidemia, obesidade, hipertensão arterial e complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, aterosclerose, retinopatia, nefropatia e neu- ropatia.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a -18, caracterizado pelo fato de que o estimulador da secreção de insulina é como definido na reivindicação 12 ou 13, ou a combinação é como definida na reivindicação 14 ou 15.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a -19, caracterizado pelo fato de que a administração do composto (I) e do es- timulador da secreção de insulina é simultânea, separada ou seqüencial.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um compos- to da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um estimulador da secreção de insulina, como definido na reivindicação 12 ou 13, para administração simultânea, separada ou seqüencial.
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