BRPI0621420A2 - composição farmacêutica comprendendo derivados de triazina e inibidores de hmg-coa-reductase, uso de um inibidor de hmg-coa reductase, e kit - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE TRIAZINA E INIBIDORES DE HMG-COA-REDUCTASE, USO DE UM INIBIDOR DE HMG-COA REDUCTASE, E KIT. A presente invenção refere-se a combinações de um derivado de triazina com um inibidor de HMG-CoA reductase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE TRIAZINA E INIBIDORES DE HMG-COA-REDUCTASE, USO DE UM INIBIDOR DE HMG-COA REDUCTASE, E KIT".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de derivados de triazina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes descri- tos com um inibidor de HMG-CoA reductase, para a produção de um medica- mento que pode ser usado no tratamento de diabetes não-dependente de in- sulina, e patologias associadas com a síndrome de resistência à insulina. Antecedentes da Técnica
"Diabetes mellitus" (ou diabetes) é uma das doenças mais pre- valecente no mundo hoje. Os indivíduos que sofrem de diabetes têm sido divididos em duas classes, a saber, diabetes mellitus dependente de insuli- na, ou tipo I, e diabetes mellitus não-dependente de insulina, ou tipo II (NIDDM). A diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM) perfaz aproximadamente 90% de todos os diabéticos, e é estimada afetar 12 a 14 milhões de adultos nos Estados Unidos sozinha (6,6% da população). NIDDM é caracterizada ambas por hiperglicemia de jejum e aumento pós- prandial exagerado em níveis plasmáticos de glicose. NIDDM é associada com uma variedade de complicações de longo prazo, incluindo doenças mi- crovasculares, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia, e doenças ma- crovasculares, tais como doença coronária do coração. Numerosos estudos em modelos de animal mostram um relacionamento causai entre complica- ções de longo prazo e hiperglicemia. Os resultados recentes obtidos pelo Ensaio de Controle e Complicações de Diabetes (DCCT), e o Estudo Pros- pectivo de Estocolmo, demonstrou primeiro este relacionamento em homens mostrando que diabéticos dependentes de insulina têm um risco substanci- almente inferior de desenvolvimento e progressão destas complicações se eles são submetidos a controle glicêmico mais severo. O controle mais seve- ro é também esperado beneficiar pacientes com NIDDM.
A hiperglicemia no caso de NIDDM está associada com duas anomalias bioquímicas, a saber, resistência à insulina e insuficiência de se- creção de insulina.
O tratamento inicial de NIDDM é baseado em uma dieta contro- lada e exercício físico controlado, visto que um número considerável de dia- béticos estão acima do peso ou obesos (-67%), e visto que a perda de peso pode aperfeiçoar a secreção de insulina e sensibilidade à insulina, e conduz a glicemia normal.
Os pacientes que sofrem de uma hiperglicemia que não pode ser controlada somente por dieta e/ou exercício físico são então tratados com antidiabéticos orais.
Um número de categorias de antidiabéticos orais são atualmen- te usados na monoterapia para o tratamento de NIDDM:
• Estimuladores de secreção de insulina. Eles são representa- dos, primeiramente, por sulfoniluréias (SU) e por "glinidas". Com relação a SUs, menção será feita, em particular, de carbutamida (Glucidoral®), gliben- clamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glutril®), gliclazida (Diamicron®), glimepirida (Amarel®) e glipizida (Glibenese®). Com relação a "glinidas", menção será feita, em particular, de repaglinida (NovoNorm®);
• agentes que reduzem a glucogênese, representados pelas biguanidas. Menção será feita, em particular, da metformina (Glucophage®, Stagid®);
• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por tiazolidinedionas (TZD). Menção será feita, em particular, de pioglitazona (Actos®) e rosiglitazona (Avandia®);
• inibidores de alfa-glucosidase. Menção será feita, em in parti- cular, de acarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).
Derivados de triazina com um efeito antidiabético comparável àquele de metformina foi descrito em WO 01/55122.
Os pacientes diabéticos são, além disso, conhecidos como sen- do uma população em risco com relação ao desenvolvimento de patologias cardiovasculares, em particular, arteriosclerose e aterosclerose. Isto é parci- almente devido a maior susceptibilidade a fatores, tais como hiperlipidemia ou hipercolesterolemia. Conseqüentemente, é recomendado manter um bai- xo nível de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL) no soro de dia- béticos. Em particular, será pretendido alcançar este objetivo por meio de uma dieta adequada, e por tratamentos usando-se agentes terapêuticos.
Uma classe particular de compostos que são ativos como agen- tes para reduzir o nível de colesterol LDL no soro é aquela de inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HGM-CoA) reductase. Os inibidores de HMG-CoA reductase agem, em geral, em uma etapa de limitação na redu- ção de biossíntese de colesterol, e, como um resultado, reduzem a quanti- dade total de colesterol produzido pelo corpo. Os compostos mais comu- mente usados na classe de inibidores de HMG-CoA reductase são estatinas.
O uso de estatinas para o tratamento de diabéticos tem sido es- tudado. Por exemplo, US 5 130 333 refere-se a um método para redução do risco de diabetes tipo II (NIDDM), via administração a um paciente de um hipocolesterol, tal como mevastatina, lovastatina ou velostatina.
Várias combinações de compostos òu vários métodos de trata- mento usando-se combinações de compostos têm sido desenvolvidos. Por exemplo, US 5 798 375 e US 6 159 997 referem-se a métodos para a pre- venção de ou tratamento de arteriosclerose ou xantoma, via administração a um paciente de uma combinação de inibidores de HMG-CoA reductase e de sensibilizadores de insulina, tais como tiazolidenodionas. Os inibidores de inibidores de HMG-CoA reductase preferidos são, em particular, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, rivastatina e atorvastatina.
Um tratamento combinando uma redução de glicemia em para- leio com uma redução de fatores de lipídeo e, em particular, colesterol LDL, é, desse modo, desejável para conduzir o melhor controle dos fatores de risco de pacientes que sofrem de diabetes não-dependente de insulina e patologias relacionadas, tais como complicações macrovasculares e micro- vasculares, obesidade, e resistência à insulina.
Inesperadamente, as combinações de acordo com a invenção reduzem significantemente os efeitos colaterais.
A requerente desenvolveu uma nova composição farmacêutica para reduzir sinergisticamente os parâmetros de glicemia e lipídicos de paci- entes que sofrem de diabetes não-dependente de insulina, compreendendo a combinação de um agente antidiabético de tipo triazina, tal como aquele descrito em WO 01/55122, e um inibidor de HMG-CoA reductase. Tal com- posição farmacêutica não foi descrita até aqui.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova composição farma- cêutica compreendendo um inibidor de HMG-CoA reductase e um composto da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos: -H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1 -C5)alquila ou (C1 -C5)alcóxi,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi, -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi,
-hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi, -(C6-C14)aril(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por a- mino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituídos por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos:
-H,
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alqui!tio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxi- Ia, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1 -C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
- R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual ele são fixados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possi- velmente sendo substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5) al- quila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resí- duo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila,
e também as formas racêmicas, tautômeros, enantiômeras, di- astereoisômeras e epímeras, ou misturas destas, e os sais farmaceutica- mente aceitáveis, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "anel m-membrado formado por R5 e R6" em particular significa um anel saturado, tal como um grupo ciclohexila, piperidila ou tetra- hidropiranila.
O termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico baseado em carbono opcionalmente substituído e, em parti- cular, um resíduo esteróide.
Um grupo particular da invenção refere-se a composições far- macêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 é hidrogênio.
Outro grupo particular da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 formam com o átomo de car- bono ao qual eles são fixados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcio- nalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de Ν, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C5)alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alquilamino, alcóxi(C1-C5), (C1- C5)alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1 -C5)alcóxi,
ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico C10- C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5) alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
Outro grupo particular da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazina são compostos da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente esco- lhidos a partir dos seguintes grupos:
- grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
Preferível mente, R1, R2, R3 e R4 são independentemente esco- lhidos de H e grupos (C1-C20)alquila, opcionalmente substituídos por halo- gênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila; mais preferivel- mente, R1=R2=H e R3=R4=(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, ou vice-versa.
Preferivelmente, R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila, opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C6-C14)- arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximeti- la ou carboxietila; mais preferivelmente, R5=H e R6=(C1-C20)alquila opcio- nalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1- C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14) aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxieti- la, ou vice-versa.
Um grupo mais particular da invenção refere-se a composições farmacêuticas de acordo com a invenção em que os derivados de triazinas são compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.
Os compostos da fórmula (I) que podem especialmente ser mencionados incluem:
<table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>
e, mais preferivelmente, o composto do Exemplo 18.
O termo "inibidor de HMG-CoA reductase" significa qualquer ini- bidor de HMG-CoA reductase usualmente usado em terapia humana ou ve- terinária.
Preferivelmente, o inibidor de HMG-CoA reductase é uma esta- tina; mais preferivelmente, ele é escolhido, em uma maneira não-limitativa, de simvastatina (Zocor®), atorvastatina (Liptor®), fluvastatina (Lescol®), Io- vastatina (Mevacor®), pravastatina (Pravachol®), rosuvastatina (Crestor®), velostatina, itavastina, sinvinolina e pitivastatina. As estatinas podem tam- bém estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, em uma maneira não-limitativa, o cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, ci- trato, metanossulfonato, trifluoracetato ou acetato, o íon de sódio, o íon de potássio, o íon de cálcio, ou o íon de magnésio.
De acordo com ainda outra concretização preferida, a invenção mais particularmente refere-se a composições farmacêuticas escolhidas de:
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e simvastatina;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e atorvastatina;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e fluvastatina;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e lovastatina;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e pravastatina;
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina e rosuvastatina.
A invenção também refere-se às formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, diastereoisômeras e epímeras, e misturas destas, dos com- postos da fórmula geral (I).
Os compostos da invenção da fórmula (I), conforme definido a- cima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais.
Para a proposta da presente invenção, o termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais" signi- fica qualquer sal preparado a partir de ácido orgânico ou inorgânico não- tóxico farmaceuticamente aceitável. Tais ácidos incluem ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido eta- nossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido bromí- drico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido 30 maléico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-toluenossulfônico. Ácido clorídrico é vantajosamente usado. A invenção também refere-se a sais quirais dos compostos da fórmula (I) usados para a separação dos racematos dos compostos da fór- mula (I).
Por meio de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usados: ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L- di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)- (+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, áci- do fl-(-)-1 ,14)inaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfônico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (SM+)-2-fenilpropiônico, ácido (F?>(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartá- rico, ou uma mistura de dois ou mais destes.
Os compostos da fórmula (I) acima também incluem os pró- farmácos destes compostos.
O termo "pró-farmácos" significa compostos que, quando admi- nistrados ao paciente, são quimicamente e/ou biologicamente convertidos no corpo vivo em compostos da fórmula (I).
Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros as- simétricos podem ser, independentemente, em uma configuração R ou S. Será claro a um versado na técnica que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geométrico. Deve ser compreendido que a presente invenção inclui isômeros geométricos indi- viduais e estereoisômeros e misturas destes, incluindo misturas racêmicas de compostos da fórmula (I) acima. Isômeros deste tipo podem ser separa- dos de misturas destes por aplicação ou adaptação de processos conheci- dos, por exemplo, técnicas de cromatografia ou recristalização, ou eles são preparados separadamente de isômeros adequados de seus intermediários.
Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para a preparação dos mesmos são especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, o conteúdo do qual sendo aqui incorpo- rado por referência.
O presente pedido de patente também refere-se a formas poli- mórficas dos compostos, conforme obtidas de acordo com o pedido de pa- tente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimérica A1 do sal de clori- drato (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
A presente invenção também refere-se a outras formas polimór- ficas dos compostos, tal como a forma H1 polimórfica do sal de cloridrato (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, que pode ser preparada conforme segue:
Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvi- dos em 50 ml de 1 mol/l HCI à temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar a temperatura ambiente, em um béquer aberto, até que um resíduo sólido se cristalize.
A caracterização é realizada por: - Espectroscopia FT-IR:
- Vetor Brüker 22
- 2 cm-1 de resolução espectral
- 32 varreduras
- discos KBR (análogo ao método A AA21505)
- Para avaliar a intensidade das faixas de IV, os espectros de IF foram normalizados por vetorização na faixa espectral 4000-400 cm"1 como um espectro de absorção.
Pré-ajuste foi realizado: -s: A >0,05 -m: 0,01 < A < 0,05 -w: A <0,01.
- Espectroscopia FT-Raman:
- Brüker RFS-100
- excitação: 1064 nm
- resolução espectral: 1 cm-1
- 1000 mW
- 1000 varreduras
- focalizado
- cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505) - Para avaliar a intensidade das faixas Raman, os espectros de Raman foram normalizados por vetorização na faixa espectral 3600-200 cm"1. Pré-ajuste foi realizado:
-s: A >0,05
-m: 0,01 < A < 0,05
-w: A <0,01
■ Difração de raio X de pó (XRD)
■ difractômetro D5000 (Brüker AXS)
■ radiação CuKaI a 1,5406 Á (U=30 kV, A=40 mA)
■ Módo de transmissão
■ Detector na posição sensitiva
■ Monocromatador primário
■ Faixa de ângulo: 3-65°2θ
■ Largura de estágio: 0,05 °2Θ
■ Tempo de medição/estágio: 1,4 s
■ A máquina XRD é ajustada em 2Θ ± 0,1
Resultados
Forma A1:
XRD:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Faixas FT-IR (em cm"1):
3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m), 1383+/- 1,5 (m), 1348 +/- 1,5 (m), 1306+/- 1,5 (m), 1263 +/- 1,5 (w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/- 1,5 (w), 1096 +/- 1,5 (w), 1068 +/- 1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 687 +/-1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/- 1,5 (w), 478 +/-1,5 (w)
Faixas FT-Raman (em cm"1):
3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m), 479 +/- 1,5 (m), 410 +/- 1,5 (m), 401 +/- 1,5 (m), 307 +/- 1,5 (m)
Forma H1
XRD:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Faixas FT-IR (em cm"1):
3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/- 1,5 (w), 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940 +/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w) Para a proposta deste texto, é compreendido que as formas tau- toméricas são incluídas na menção de um dado grupo, por exemplo, ti- o/mercapto ou oxo/hidróxi.
Na presente descrição, os termos usados têm, a menos que de outro modo indicado, os seguintes significados:
- o termo "(C1-C20)alquila" denota um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais alquila C1-C20 que podem ser especialmente mencionados, em uma maneira não- limitativa, estão, radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecila;
- o termo "(C1-C20)alquenila" denota um radical baseado em hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de dupla ligação. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;
- o termo "(C1-C20)alquinila" denota um radical baseado em hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de tripla ligação. Como radicais alquilenos contendo de 1 a 20 átomos de carbono, menção pode ser feita, em uma maneira não-limitativa, a radi- cais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e pent-4-inila;
- o termo "alcóxi" refere-se ao termo "alquil-óxi";
- o termo "halogênio" refere-se, em uma maneira não-limitativa, a flúor, cloro ou bromo;
- o termo "(C6-C14)arila" refere-se a um grupo aromático con- tendo de 6 a 14 átomos de carbono com pelo menos um dos anéis tendo um sistema de pi elétrons conjugados, e incluindo biarilas, que podem ser op- cionalmente substituídas. Menção será feita, em particular, a radicais bifeni- la, fenila, naftila, antrila e fenatrila;
- o termo "(C6-C14)aril(C1-C20)alquila" refere-se aos grupos - alquilarila correspondentes. Menção será feita, em particular, de grupos ben- zila e fenetila;
- o termo "hetero(C6-C14)arila" refere-se a um heterociclo aro- mático 6-14-membrado contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Entre os heteroátomos, menção será feita, em particu- lar, a oxigênio, enxofre e nitrogênio. Entre os radicais heteroarila, menção será feita mais particularmente a radicais furila, tienila, piridila, pirrolila, piri- midila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tiazolila;
- o termo "(C3-C8)cicloalquila" refere-se a um anel baseado em hidrocarboneto saturado, e contém radicais monocíclicos, bicíclicos e policí- clicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Menção será feita, em uma maneira não-limitativa, a radicais ciclopropila e ciclobutila.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in- venção são úteis no tratamento de patologias associadas com síndrome de resistência às diabetes (síndrome X).
A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na a- ção de insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (Ng 14), 671-677), e é envol- vida em um grande número de condições patológicas, tais como diabetes e, mais particularmente, diabetes não-dependente de insulina (diabetes tipo Il ou NIDDM), dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial, e também certas complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, ateroscle- rose, retinopatia e neuropatia.
Neste particular, referência será feita, por exemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; JournaIofDiabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
O objetivo da presente invenção é propor uma composição far- macêutica para aperfeiçoar significantemente a condição de diabéticos.
As composições farmacêuticas da invenção especialmente têm atividade hipoglicemiante.
Os compostos da fórmula (I) são, portanto, úteis no tratamento de patologias associadas com hiperglicemia.
A composição farmacêutica compreendendo o composto de tria- zina da fórmula (I), em combinação com estatina, pode ser preparada pela mistura junta dos vários princípios ativos, ou todos juntos ou independente- mente, com um suporte fisiologicamente aceitável, um excipiente, um ligan- te, um diluente, etc. Ela é, então, administrada oralmente ou não-oralmente, por exemplo, via a rota parenteral, intravenosa, cutânea, nasal ou retal. Se os princípios ativos são formulados independentemente, as formulações cor- respondentes podem ser misturadas juntas extemporaneamente usando-se um diluente e são, em seguida, administradas, ou podem ser administradas independentemente uma da outra, ou sucessivamente ou seqüencialmente.
As composições farmacêuticas da invenção incluem formula- ções, tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsula de géis, xaropes, e- mulsões e suspensões, e também formas usadas para administração não- oral, por exemplo, injeções, pulverizações ou supositórios.
As formas farmacêuticas podem ser preparadas via técnicas convencionais conhecidas.
A preparação de uma forma farmacêutica sólida oralmente ad- ministrada será realizada pelo seguinte processo: um excipiente (por exem- plo, lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um disintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, cálcio carboximetilcelulose, ácido algínico, carboximetil- celulose de sódio, dióxido de silicone coloidal, croscarmelose de sódio, Crospovidona, goma guar, silicato de magnésio e alumínio, celulose micro- cristalina, pó de celulose, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido glicolato, etc.), um Iigante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, carboxi- metilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido algínico, car- bômero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrina, glicose líqui- da, silicato de magnésio e alumínio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma guar, etc.), e um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, po- lietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio (s) ativo(s), e a mistura obtida é, em seguida, transformada em comprimidos. Se neces- sário, o comprimido pode ser revestido, via as técnicas conhecidas, de modo a mascarar o sabor (por exemplo, com pó de cacau, hortelã, borneol, pó de cinnamon, etc.), ou para permitir dissolução entérica ou liberação sustentada dos princípios ativos. Os produtos de revestimento que podem ser usados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, polioxietileno glicol, ace- toftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit® (copo- límero de ácido metacrílico-ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulo- se + macrogol + oxido de titânio + lactose monohidrato). Corantes farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser adicionados (por exemplo, oxido de ferro amarelo, oxido de ferro vermelho, lago de quinolina amarela, etc.). Formas farmacêuticas, tais como comprimidos, pós, sachês e cápsulas de géis po- dem ser usadas para uma administração oral.
As formas farmacêuticas líquidas para administração oral inclu- em soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser ob- tidas dissolvendo-se os princípios ativos em água, seguido pela adição de aromatizantes, corantes, estabilizadores e espessante, se necessário. De modo a aperfeiçoar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno gli- col, ou outros solventes não-aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As sus- pensões aquosas para uso oral podem ser obtidas pela dispersão dos prin- cípios ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tais co- mo gomas natural ou sintética, resinas, metilcelulose ou carboximetilacelulo- se de sódio.
As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por exemplo, pelo seguinte processo. O(s) princípio(s) ativo(s) é (são) dissolvi- do(s), suspenso(s) ou emulsificado(s), ou em um meio aquoso (por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer, etc.), ou em um meio oleoso (por exemplo, um óleo de planta, tal como óleo de oliva, óleo de semente de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., ou propileno glicol), com um dispersante (por exemplo, Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente de preservação (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente de isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, gli- cose, etc.), e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente de solubilização (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.), ou um estabilizador (por exemplo, albumina de soro humano). Uma forma farmacêutica para uso externo pode ser obtida de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida, contendo o(s) princípio (s) ativo(s). Por exemplo, para obter-se uma forma sólida, o(s) princípio(s) ati- vo(s) é (são) tratado(s) sozinho(s) ou como misturas, com excipientes (por exemplo, lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sacarose, etc.) e um espessante (por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polí- meros acrílicos, etc.), de modo a convertê-los em pó. As composições far- macêuticas líquidas são preparadas substancialmente do mesmo modo co- mo as formas para injeção, conforme indicado anteriormente. As formas farmacêuticas sêmi-sólidas estão preferivelmente na forma de géis aquosos ou oleosos, ou na forma de uma pomada. Estas composições podem opcio- nalmente conter um regulador de pH (por exemplo, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido Cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), e um agente de preservação (por exemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, cloro- butanol, cloreto de benzalcônio, etc.), e também outros aditivos.
Se, no presente pedido de patente, Iovastatina é usada, a dose diária é entre IOmge 40 mg, mais preferivelmente 20 mg. Se fluvastatina é usada, a dose diária é entre 20 mg e 40 mg. Se atorvastatina é usada, a do- se diária é entre 10 mg e 80 mg, e, preferivelmente, entre 10 mg e 40 mg. Se simvastatina é usada, a dose diária é entre 5 mg e 50 mg, e, preferivelmen- te, entre 5 mg e 20 mg. Se cerivastatina é usada, a dose diária é entre 0,1 mg e 0,8 mg, e, preferivelmente, entre 0,1 mg e 0,3 mg. Se pravastatina é usada, a dose diária é entre 10 mg e 40 mg, preferivelmente 20 mg. Se ata- vastatina é usada, a dose diária é entre 1 mg e 20 mg, e, preferivelmente, entre 2 mg e 20 mg. Se rosuvastatina é usada, a dose diária é entre 4 mg e 80 mg, e, preferivelmente, entre 10 mg e 20 mg.
As doses diárias dos compostos da fórmula (I) são entre 200 mg e 2000 mg.
A proporção relativa dos constituintes das composições farma- cêuticas da presente invenção leva em consideração as dosagens recomen- dadas dos respectivos princípios ativos. Estas proporções relativas de inibi- dores de HMG-CoA reductase, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e dos compostos da fórmula (I), ou de sais farmaceuticamente acei- táveis destes, variam, desse modo, em conseqüência. Por exemplo, a razão de inibidor de HMG-CoA reductase para o composto da fórmula (I) varia entre 1/2 e 1/20.000, mais particularmente de % a 1/2000, e, especialmente, de 1/5 a 1/2000. A freqüência de administração dos compostos da invenção é entre 1 e 2 administrações por dia. No caso onde as doses de compostos da fórmula (I) necessitam de mais do que uma administração diária, as quantidades de inibidores de HMG-CoA reductase e as razões inibidor de HMG-CoA reductase/composto da fórmula (I) serão ajustadas em conse- qüência.
O objetivo da presente invenção é também propor um método de tratamento via co-administração de doses efetivas de um composto da fórmula (I) e de um inibidor de HMG-CoA reductase, e também kits para permitir esta co-administração.
A presente invenção também refere-se a kits que são adequa- dos para o tratamento pelos métodos descritos acima. Estes kits compreen- dem uma composição contendo o composto da fórmula (I) nas dosagens indicadas acima, e uma segunda composição contendo os inibidores de HMG-CoA reductase nas dosagens indicadas acima, para uma administra- ção simultânea, separada ou seqüencial, em quantidades efetivas de acordo com a invenção.
O termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou seqüencial de um ou mais compostos ao mesmo paciente, so- bre um período que pode ser até 2 horas, ou ainda até 12 horas. Por exem- pio, o termo co-administração inclui:
(1) uma administração simultânea dos dois compostos,
(2) uma administração do primeiro, seguida 2 horas mais tarde pela administração do segundo composto,
(3) uma administração do primeiro, seguida 12 horas mais tarde pela administração do segundo composto.
Os exemplos abaixo de composições de acordo com a invenção são dados como ilustrações não-limitativas. EXEMPLOS
As quantidades são expressas em uma base de peso. Exemplo de formulação 1:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 1000 mg
atorvastatina: 10 mg
celulose microcristalina: 110 mg
croscarmelose: 28 mg
polivinilpirrolidona: 40 mg
estearato de magnésio: 14 mg
Opadry: 24 mg
Exemplo de formulação 2:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 1000mg
fluvastatina: 20 mg
celulose microcristalina: 115,5 mg
croscarmelose: 28 mg
polivinilpirrolidona: 40 mg
estearato de magnésio: 9 mg
Opadry®: 24 mg
Exemplo de formulação 3:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 750 mg
pravastatina: 10 mg
celulose microcristalina: 89 mg
croscarmelose: 21 mg
polivinilpirrolidona: 30 mg
estearato de magnésio: 10,5 mg
Opadry®: 18 mg
Exemplo de formulação 4:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 1000 mg atorvastatina: 30 mg
celulose microcristalina: 150 mg
croscarmelose: 24 mg
polivinilpirrolidona: 44 mg
estearato de magnésio: 8 mg
Opadry®: 24 mg Exemplo de formulação 5:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-
6-metil-1,3,5-triazina: 1000 mg
lovastatina: 20 mg
Dióxido de silício: 4 mg
croscarmelose: 25 mg
polivinilpirrolidona: 40 mg
estearato de magnésio: 8 mg
Opadry®: 10 mg
Resultados biológicos para as combinações de acordo com a invenção
A ação sinergística das combinações de acordo com a invenção é demonstrada usando-se um modelo de animal. Ratos obesos (obese Zuc- ker (fa/fa)) são usados para simular diabetes não-dependentes de insulina (NIDDM).
A ação de lovastatina sozinha do composto (+)-2-amino-3,6-di- hidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3-triazina, sal de cloridrato, sozinhos e a com- binação destes dois agentes, é avaliada em termos de triglicerídeos, coleste- rol total, lipoproteína de alta densidade C (HDL C), glicose e insulina. Os ra- tos receberam o tratamento por 5 dias consecutivos. As amostras de sangue são coletadas 3 dias antes e 5 dias após o início dos tratamentos de modo a medir os níveis de triglicerídeo, colesterol total, HDL C, glicose e insulina. O seguinte procedimento é adotado. Quatro grupos de oito ratos são formados:
- um grupo de "veículo";
- um grupo que recebe uma dose de 1 mg/kg/dia de lovastatina oralmente; - um grupo que recebe uma dose de 50 mg/kg ou 100 mg/kg duas vezes ao dia (bid) de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina, sal de cloridrato, oralmente;
- um grupo que recebe uma dose de 1 mg/kg de Iovastatina + 50 mg/kg ou 100 mg/kg duas vezes ao dia (bid) de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, sal de cloridrato, oralmente.
As análises estatísticas consistem em uma análise de variação para um critério de avaliação, seguido por comparações múltiplas, versus o grupo de veículo (teste de Dunnett). Para avaliar o significado dos resultados obtidos, os valores são expressos como uma média ± SEM. Uma diferença é considerada para p < 0,05. Os resultados são expressos como milimol por litro (mM), ou nanomol por litro (nM).

Claims (18)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo: i) um inibidor de HMG-CoA reductase, ii) um derivado de triazina da fórmula (I) <formula>formula see original document page 29</formula> em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos: -H1 - (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, - (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcoxi - (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi - (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi - hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroáto- mos escolhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi - (C6-C14)aril(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por a- mino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquil- amino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila, - (C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de Ν, O e S1 e opcionalmente substituídos por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos: -H, - (C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - hetero(C3-C8)cicloalquila suportando um ou mais heteroáto- mos escolhidos a partir de N1 O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)- alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C1-C13)heteroarila suportando um ou mais heteroátomos es- colhidos a partir de N, O e S, e opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - (C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu- orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados um anel m-membrado (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, e possi- velmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)- alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resí- duo policíclico C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 juntos também possivelmente representam o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroarila possivelmente sendo substituídas por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8) ci- cloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)aril(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, tautômeras, enantiômeras, di- astereoisômeras, epímeras e polimorfas, e misturas destas, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) em que R5 e R6 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20) alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)- arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila e/ou R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, formando com o átomo de nitrogênio um anel n-membrado (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N1 O e S, e possivelmente sendo substituído por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14) a- ril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxieti- la,
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende um com- posto da fórmula (I) em que R1 e R2 são um grupo metila, e R3 e R4 repre- sentam um hidrogênio.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou uma das formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (-)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6- dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é na forma de um cloridrato.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que contêm entre 0,1 mg e -80 mg de inibidor de HMG-CoA reductase.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que contêm entre 200 mg e -2000 mg de um composto da fórmula (I).
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a estatina é simvastati- na, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina ou rosuvastatina e o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- -1,3,5-triazina, opcionalmente na forma de um cloridrato.
13. Uso de um inibidor de HMG-CoA reductase em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento de e/ou prevenção de diabe- tes.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma combinação medicinal para o tra- tamento de e/ou prevenção de diabetes não-dependente de insulina.
15. Uso de um inibidor de HMG-CoA reductase em combinação com um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento de pelo menos uma das pato- logias associadas com síndrome de resistência à insulina, escolhida de disli- pidemia, obesidade, hipertensão arterial, e complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, aterosclerose, retinopatia, nefropatia e neu- ropatia.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 15, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor HMG-CoA reductase é uma estatina ou uma combinação como definida na reivindicação 12.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a -16, caracterizado pelo fato de que a administração do composto (I) e aquele do inibidor de HMG-CoA reductase são simultâneas, separadas ou seqüen- ciais.
18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um compos- to da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um inibidor de HMG-CoA reductase, como definido na reivindicação 12, para administração simultânea, separada ou seqüencial.
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