BRPI0620968A2 - compostos de pirimidin-4-il-3,4-diidro-2h-pirrolo[1,2a]pirazin-1-ona - Google Patents

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BRPI0620968A2 BRPI0620968-8A BRPI0620968A BRPI0620968A2 BR PI0620968 A2 BRPI0620968 A2 BR PI0620968A2 BR PI0620968 A BRPI0620968 A BR PI0620968A BR PI0620968 A2 BRPI0620968 A2 BR PI0620968A2
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Stuart Jones
Bob Westwood
Mark Thomas
Kenneth Duncan
Fred Scaerou
Janice Mclachlan
Daniella Zheleva
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Cyclacel Ltd
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRIMIDIN-4-IL-3,4-DIIDRO-2H-PIRROLO(1 ,2A]PIRAZIN-1 -ONA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Z é NR^11^, NHCO, NH-S0~2~, NHCH~2~, CH~2~, CH~2~CH~2~, ou CH=CH; X é um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R~12~; R^10^ e R^11^ são cada qual independentemente H ou alquila; R^1^-R^4^ são cada qual independentemente H ou (CH~2~)~m~R^12^, onde m é 0, 1, 2, ou 3; cada R^12^ é independentemente (CH~2~)~a~R^16^, onde cada R^16^ é independentemente selecionado a partir de O(CH~2~)~b~R^13^, R^13^, COR^13^, COOR^13^, CN, CONR^13^R^14^, NR^13^R^14^, NR^13^C0R^14^, SR^13^, S0R^13^, SO~2~R^13^, NR^13^S0~2~R^14^, SO~2~OR^13^, SO~2~NR^13^R^14^, halogênio, CF 3~, e NO~2~, e em que cada um é 0,1, 2, ou 3 e b é 0,1, 2, ou 3; R^13^ e R^14^ são cada qual independentemente H ou (CH~2~)~n~R^15^, onde n é 0,1, 2, ou 3; e cada R^15^ é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, aralquila, S0~2~-alquila, S0~2~-arila, COOH, CO-alquila, CO-arila, NH~2~, NH-alquila, N(alquil)~2~, CF~3~, alquila e alcóxi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituidos por um ou mais grupos OH. Outros aspectos da invenção se referem a composições farmacêuticas que compreendem compostos da fórmula I, e o uso de compostos da fórmula (I) na preparação de um medicamento para tratar uma variedade de distúrbios, incluindo distúrbios proliferativos, distúrbios viróticos, acidente vascular cerebral etc.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE PIRIMIDIN-4-IL-3,4-DIIDRO-2H-PIRROLO[1,2A]PIRAZIN-1-ONA".
A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina substi- tuída. Em particular, a invenção refere-se a 2-anilino-4-(3,4-diidropirrolo[1,2- a]pirazin-1(2H)-ona)-pirimidinas e seu uso em terapia. Mais especificamente, porém, não exclusivamente, a invenção refere-se a compostos que são ca- pazes de inibir uma ou mais proteína cinases. Antecedentes da Invenção
Èm eucariotas, todas as funções biológicas, incluindo replicação de DNA, progressão de ciclocelular, metabolismo de energia e diferenciação e crescimento celular, são reguladas através da fosforilação reversível de proteínas. O estado de fosforilação de uma proteína determina não apenas sua função, distribuição subcelular e estabilidade, mas, da mesma forma tais outras proteínas ou componentes celulares aos quais eles associam-se. O equilíbrio de fosforilação específica no proteoma como um todo, bem como de membros individuais em uma série de reação bioquímica, é desse modo empregado por organismos como uma estratégia para manter a homeosta- sia em resposta a um ambiente de constante mudança [Cohen, P. Nat. Rev. Drug Disc, 2002, 1, 309]. As enzimas que realizam estas etapas de fosforila- ção e desfosforilação são proteína cinases e fosfatases, respectivamente. Muitas cinases ganharam importância como alvos de descobrimento de fár- maco em uma variedade de áreas terapêutipas [Fischer, P.M. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1563].
A família de proteína cinase eucariótica é uma das maiores no genoma humano, compreendendo alguns 500 genes [Manning, G.; White, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S., The protein kinase complement of the human genome, Science 2002, 298, 1912-1934; Kostich, M.; English1 J.; Madison, V.; Gheias, F.; Wang, L., e outros, Human members of the eu- kariotic protein kinase famili, Genome Biologi 2002, 3, Research 0043.0041- 0043.0012],
A maioria das cinases contém um domínio catalítico de 250-300 resíduos de aminoácido com uma estrutura de núcleo conservada. Este domínio compreende uma cavidade de ligação para ATP (menos freqüente- mente GTP), cujo grupo fosfato terminal a cinase transfere-se covalentemen- te para seus substratos macromoleculares. O doador de fosfato é sempre ligado como um complexo com um íon divalente (normalmente Mg2+ ou Mn2+). Outra função importante do domínio catalítico é a ligação e orientação para fosfotransferência do substrato macromolecular. Os domínios catalíti- cos presentes na maioria das cinases são mais ou menos homólogos.
Uma ampla variedade de moléculas capazes de inibir a função de proteína cinase através do antagonisação de ligação de ATP é conhecida na técnica [Dancey, J.; Sausville, E. A. Issues and progress with protein ki- nase inhibitors for câncer treatment, Nat. Rev. Drug Disc. 2003, 2, 296-313; Cockerill, G. S.; Lackey, K. E., Small molecule inhibitors of the class 1 recep- tor tyrosine kinase family. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002, 2, 1001-1010; Fabbro, D.; Ruetz, S.; Buchdunger, E.; Cowan-Jacob, S. W.; Fendrich, G. e outros, Protein kinase as target for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs, Pharmacol.Ther. 2002, 93, 79-98; Cohen1 P., Pro- tein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat. Rev. Drug. Disc. 2002, 1, 309-315; Bridges, A. J., Chemical inhibitors of protein kinases, Chem.Rev. 2001, 101(8), 2541-2571].
Por meio de exemplo, o requerente descreveu anteriormente compostos de 2-anilino-4-heteroaril-pirimidina com propriedades inibidoras de cinase, particularmente contra cinases dependentes de ciclina (CDKs) [Wang, S.; Meades, C.; Wood, G.; Osnowski, A.; Fischer, P. M., N-(4-(4- methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferative com- pounds, PCT Intl. PatentAppi Publ. WO 2003029248, Cyclacel Limited, UK; Wu, S. Y.; McNae, I.; Kontopidisl G.; McCIue, S. J.; Mclnnes, C. e outros, Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS: Structural Basis for Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop, Struc- ture 2003, 11, 399-410; Fischer, P. M.; Wang, S.; Wood, G., Inhibitors of cy- clin dependent kinases as anti-cancer agents, PCT Intl. Patent Appi Publ. WO 02/079193] Cyclacel Limited, UK; Wang, S.; Fischer, Ρ. M. Anti-cancer compounds, US PatentAppi Publ. 2002/0019404; Fischer, P. M.; Wang, S., 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proli- ferative disorders, PCT Intl. Patent Appi Publ. WO 2001072745; Cyclacel Limited, UK].
CDKs são serina/treonina proteína cinases que associam-se com várias subunidades de ciclina. Estes complexos são importantes para a regulação de progressão de ciclocelular eucariótico, porém, da mesma forma para a regulação de transcrição [Knockaert, M.; Greengard, P.; Meijer1 L., Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases, Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 417-425; Fischer, P. M.; Endicott, J.; Meijer, L., Ciclin- dependent kinase inhibitors, Progress in Cell Cicle Research; Editions de Ia Station Biologique de Roscoff,, France, 2003; pp 235-248].
1,1 A presente invenção procura fornecer outros derivados de piri- midina substituída. Mais especificamente, a invenção refere-se a compostos que têm amplas aplicações terapêuticas no tratamento de várias doenças diferentes e/ou que são capazes de inibir uma ou mais proteína cinases.
Declaração da Invenção
Um primeiro aspecto da invenção refere-se a compostos da fór- mula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
Zé NR111 NHCO1 NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, ou CH=CH;
X é um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12;
R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila; R1-R4 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12, onde m é 0, 1, 2, ou 3;
cada R12 é independentemente (CH2)aR16, onde cada R16 é independente- mente selecionado a partir de O(CH2)bR13, R13, COR13, COOR13, CN, CONR13R14 , NR13R14, NR13COR14, SR13, SOR13, SO2R13, NR13SO2R14, SO2OR13, SO2NR13R14, halogênio, CF3, e NO2, e em que cada um é O, 1, 2, ou 3 e b é O, 1, 2, ou 3 ;
R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15, onde η é O, 1, 2, ou 3;
e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, aralquila, S02-alquila, S02-arila, COOH, CO-alquila, CO-arila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2, CF3, alquila e alcó- xi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituí- dos por um ou mais grupos OH.
A presente invenção fornece compostos que são capazes de inibir várias proteína cinases, incluindo aurora cinase [Carmena, M.; Earn- shaw, W.C., Nat. Rev. MoL Cell Biol., 2003, 4, 842], FMS-Iike tyrosine kinase 3 (FLT3) [Stirewalt, D.L.; Radich, J.P., Nat. Rev. Câncer, 2003, 3, 650], cy- clin-dependent kinases (CDKs) [Fischer, P.M.; Endicott, J.; Meijer, L., Progr. Cell Cycle Res., 2003, 5, 235], and glycogen synthase kinase 3 (GSK3) [Cohen, P.; Goedert, M., Nat. Rev. Drug Disc., 2004, 3, 479].
Um segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I como definido aci- ma misturado com um diluente farmaceuticamente aceitável, excipiente ou veículo.
Outros aspectos da invenção referem-se ao uso de compostos da fórmula I como definido acima na preparação de um medicamento para tratar um ou mais dos seguintes:
um distúrbio proliferativo;
um distúrbio viral;
um distúrbio do CNS;
um acidente vascular cerebral;
uma infecção microbiana; um distúrbio fúngico;
um distúrbio parasitário;
um distúrbio inflamatório;
um distúrbio cardiovascular,
alopecia; e
diabetes.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I como definido acima em um ensaio para identificar outros compos- tos candidato capazes de inibir um ou mais dentre uma cinase dependente de ciclina, GSK1 aurora cinase, uma tirosina cinase, tirosina cinase-2 seme- lhante a FMS (FLT-3) e uma enzima de PLK.
1,1 Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da fórmula I como definido acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso na medicina.
Descrição Detalhada
Quando aqui empregado, o termo "hidrocarbila" refere-se a um grupo compreendendo pelo menos C e H. Se o grupo hidrocarbila compre- ende mais do que um C em seguida aqueles carbonos não necessariamente necessitam ser ligados um ao outro. Por exemplo, pelo menos dois dos car- bonos podem ser unidos por meio de um elemento adequado ou grupo. Desse modo, o grupo hidrocarbila pode conter heteroátomos. Heteroátomos adequados ficarão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, enxofre, nitrogênio, oxigênio, fósforo e silicone. Onde o grupo hidrocarbila contém um ou mais heteroátomos, o grupo pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo a outro gru- po, isto é, o átomo Iigador pode ser um carbono ou um heteroátomo. Preferi- velmente, o grupo hidrocarbila é um grupo arila, heteroarila, alquila, cicloal- quila, aralquila, heterocicloalquila, ou alquenila. Mais preferivelmente, o gru- po hidrocarbila é um grupo arila, heteroarila, alquila, cicloalquila, aralquila ou alquenila. O grupo hidrocarbila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Quando aqui empregado, o termo "alquila" inclui igualmente gru- pos alquila de cadeia linear e ramificada saturada que podem ser substituí- dos (mono ou poli) ou não-substituídos. Preferivelmente1 o grupo alquila é um grupo C1-20 alquila, mais preferivelmente um C1-15, mais preferivelmente ainda um grupo C1-12 alquila, mais preferivelmente ainda, um grupo C1-6 al- quila, mais preferivelmente um grupo C1-3 alquila. Grupos alquila particular- mente preferidos incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, buti- la, isobutila, terc-butila, pentila e hexila. Substituintes adequados incluem, por exemplo, um ou mais grupos R12· Preferivelmente, o grupo alquila é não- substituído.
Quando aqui empregado, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico que pode ser substituído (mono ou poli) ou não- substituído. Preferivelmente, o grupo cicloalquila é um grupo C3-12 cicloalqui- la. Substituintes adequados incluem, por exemplo, um ou mais grupos R12.
Quando aqui empregado, o termo "alquenila" refere-se a um grupo que contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado, substituído (mono ou poli) ou não- substituído. Preferivelmente, o grupo alquenila é um grupo C2.2o alquenila, mais preferivelmente um grupo C2-15 alquenila, mais preferivelmente ainda um grupo C2-12 alquenila, ou preferivelmente um grupo C2-6 alquenila, mais preferivelmente*um grupo C2-3 alquenila. Substituintes adequados inciuem, por exemplo, um ou mais grupos R12 como definido acima.
Quando aqui empregado, o termo "arila" refere-se a um grupo aromático C6-12 que pode ser substituído (mono ou poli) ou não-substituído. Exemplos típicos incluem fenila e naftila etc. Substituintes adequados inclu- em, por exemplo, um ou mais grupos Ri2.
Quando aqui empregado, o termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático, substituído (mono ou poli) ou não-substituído de 02-12, que compreende um ou mais heteroátomos. Preferivelmente, o grupo heteroarila é um grupo aromático de C4-12 que compreende um ou mais heteroátomos selecionados a partir de Ν, O e S. Grupos heteroarila adequados incluem pirrol, pirazol, pirimidina, pirazina, piridina, quinolina, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, oxazol, iso-tiazol, iso-oxazol, imidazol, furano e similares. Novamente, substituintes adequados incluem, por exemplo, um ou mais gru- pos R-I2- Quando aqui empregado, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo alifático cíclico que contém um ou mais heteroátomos. Grupos he- terocicloalquila preferidos incluem piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, tio- morfolinila e morfolinila. Mais preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é selecionado a partir de N-piperidinila, N-pirrolidinila, N-piperazinila, N- tiomorfolinila e N-morfolinila.
Quando aqui empregado, o termo "aralquila" inclui, porém não é limitado a, um grupo tendo igualmente funcionalidades de arila e alquila. Por meio de exemplo, o termo inclui grupos em que um dos átomos de hidrogê- nio do grupo alquila é substituído por um grupo arila, por exemplo, um grupo fenila opcionalmente tendo um ou mais substituintes tais como halo, alquila, alcóxi, hidróxi, e similares. Grupos aralquila típicos incluem benzila, fenetila e similares.
Em uma modalidade preferida, X é:
(i) um grupo monocíclico saturado ou insaturado de C5 -15> OU
(ii) um grupo bicíclico ou tricíclico, cada dos quais pode ser satu- rado ou insaturado, ou uma combinação destes, e que pode ser fundido ou não-fundido;
em que cada grupo opcionalmente contém um ou mais heteroátomos sele- cionados a partir de O, N e S e/ou um ou mais grupos C=O e/ou SO2, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Em uma modalidade altamente preferida, X opcionalmente con- tém um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de O, N e S e/ou opcionalmente contém um grupo C=O e/ou um grupo SO?.
Em uma modalidade preferida, X é um grupo monocíclico sele- cionado a partir de fenila, 2-piridinila, 3-piridinila e 4-piridinila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de R12. Mais preferivelmente, X é fenila ou 3-piridinila, cada dos quais pode ser op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes de R12.
Em uma modalidade preferida, X é um grupo não-fundido sele- cionado a partir de tiomorfolinil-fenila, morfolino-fenila, piperazinil-fenila, piri- midinil-fenila, isoxazolil-fenila, oxazolil-fenila, pirrolil-fenila, triazolil-fenila, tia- zolil-fenila, 2,3-diidro-imidazotiazolil-fenila, 2-oxo-oxazolidinil-fenila, [1,2,3]- tiadiazol-4-il-fenila e pirazolil-fenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Em uma modalidade mais preferida, X é um grupo não-fundido selecionado a partir de 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenila, 4-pirazol-1 -il-fenila, 4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenila, 4-tiomorfolin-4-il-fenila, 4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenila, tiazol-4-il-fenila, 4H-[1,2,4]-triazol-3-il-fenila, 2,3-diidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6- il-fenila, 4-morfolin-4-il-fenila, 4-oxazol-5-il-fenila, 4-isoxazol-5-il-fenila, 4-pirrol-1-il-fenila, 3-oxazol-5-il-fenila, 4-piperazin-1-il-fenila, pirimidin-4-il- fenila e pirimidin-5-il-fenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais grupos R12.
Em uma modalidade preferida, X é um grupo não-fundido sele- cionado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula>
cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Em outra modalidade preferida, X é um grupo bicíclico fundido selecionado a partir de indazolila, benzo-oxazinonila, benzotiofenila, benzo- dioxolila, benzodioxinila, indolila, 3,4-diidro-2H-benzodioxepinila e 2,2-dioxo- 2,3-diidro-1H-2-benzotiofeniia cada dos quais pode ser opcionalmente subs- tituído por um ou mais grupos R12.
Em outra modalidade mais preferida, X é um grupo bicíclico fun- dido selecionado a partir de 1H-indazol-6-ila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2- benzo[c]tiofen-5-ilamino, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ila, 1H-indol- 5-ila, 4H-benzo[1,3]dioxin-6-ila, benzo-[1,3]dioxol-5-ila, 5-benzo[b]tiofenila e 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila cada dos quais pode ser opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupos R12.
Em outra modalidade preferida, X é um grupo bicíclico fundido selecionado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 10</formula>
cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Preferivelmente, X é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R12.
Em uma modalidade preferida, cada R12 é independentemente selecionado a partir de O(CH2)bR13, R13, (CH2)aCOR13, (CH2)aCOOR13, CO- OR131 CN, (CH2)aCONR13R14, NR13R14, NR13COR14, SR13, SOR13, SO2R13, NR13SO2R14, SO2OR131 SO2NR13R14, halogênio, CF3, e NO2. Preferivelmen- te, a e b são cada qual independentemente 0,1 ou 2.
Em uma modalidade preferida, cada R12 é independentemente selecionado a partir de O-alquila, alquila, halogênio, (CH2)a-COOH, NHSO2- alquila, NO2, CN, NHCO-alquila, NHCO-arila, CO-alquila, CO-arila, COO- alquila, N(alquil)2, NH-alquila, S02-alquila, OH1 S02-heterocicloalquila, SO2- NH-alquila, S02-N(alquil)2, (CH2)a-CO-heterocicloalquila, (CH2)a-CONH- alquila, (CH2)a-CONH2, (CH2)a-CON(alquil)2( 0(CH2)b-arila, (CH2)a-heteroarila e O(CH2)b-heterocicloalquila, em que os referidos grupos alquila, arila, hete- roarila e heterocicloalquila podem ser também substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de CN1 halogênio, alquila e CO-alquila. Preferivelmente, a e b são cada qual independentemente 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade ainda mais preferida, cada R12 é indepen- dentemente selecionado a partir de OMe, Me, Cl, Br, F, CH2COOH, CH2CH2COOH, OCH2COOH, CH(Me)COOH, COOH, NHSO2Me, NO2, CN, CH2CN, OCH2Ph, NHCOMe, NHCO-arila, COMe, COPh, COOEt, NMe2, NEt2, NHMe, SO2Me, SO2Pr, OH, SO2-NH-(CH2)3NEt2, SO2-NH-(CH2)2NEt2, SO2-NH-(CH2)2NMe2, SO2-N(Me)-(CH2)3NMe2, SO2-NH-(CH2)2OMe, SO2- pirrolidina, S02-piperidina, CF3, SO2-NHPr, S02-morfolina, SO2-NHMe, (CH2)2-CO-morfilina, CH2CO-morfilina, CH2CONHMe, CH2CONH(CH2)2OMe, CH2CH2CONH(CH2)2OMe, CH2CONH(CH2)2NMe2, CH2CONH(CH2)3NMe2, CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2, CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2, CH2CONH2, CH2CON(Me)2, CH2CH2CON(Me)2, CH2CH2CONHMe, CH2CH2CONH2, CH2- (4-piridina), 0(CH2)2-morfolina, 0-(4-metilfenil), C0-(4-metilpiperazina), CH2CO-(4-metilpiperazina), CH2CH2CO-(4-metilpiperazina), S02-(4-metilpi- perazina), CH2CO-(4-acetilpiperazina) e CH2CH2CO-(4-acetilpiperazina).
Em uma modalidade preferida da invenção R10 é H ou Me.
Em uma modalidade preferida, Z é NR11. Preferivelmente, R11 é H,MeouEt.
Em uma modalidade mais preferida, Z é NH.
Em uma modalidade preferida da invenção, R3 e R4 são igual- mente H.
Em uma modalidade preferida da invenção, o referido composto é da fórmula Ia como definido abaixo, e R5-9 são cada qual independente- mente H ou R12 como definido acima.
Em um aspecto preferido da invenção refere-se a um composto da fórmula Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
<formula>formula see original document page 11</formula> em que
Z é NR11, NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, ou CH=CH;
X é um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído por um ou mais grupos
R12;
R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila;
R1-R4 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12, onde m é O, 1, 2,
ou 3;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de OR131 R13, COR13, COOR13, CN1 CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, SR13, SOR13, SO2R13, NR13SO2R14, SO2OR13, SO2NR13R14, halogênio, CF3, e NO2; e R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15, onde η é O, 1,
2, ou 3; e
cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, aralquila, SO2-alquila, SO2-arila, COOH, CO-alquila, CO-arila, NH2, NH-alquila, N(alquíl)2, CF3, alquila e alcóxi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituídos por um ou mais grupos OH.
Em uma modalidade preferida da invenção, X é um grupo fenila ou piridinila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ri2. Mais preferi velmente, X é um grupo fenila, 2-piridinila ou 3- piridinila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
Em uma modalidade altamente preferida, o composto da inven- ção é da fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
<formula>formula see original document page 12</formula> em que
Z é NR111 NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, ou CH-CH; R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila; R1-R9 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12, onde m é O, 1, 2, ou 3;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de OR131 R131 COR131 COOR131 CN1 CONR13R141 NR13R141 NR13COR141 SR131 SOR131 SO2R13, NR13SO2R141 SO2OR131 SO2NR13R141 halogênio, CF3 e NO2; e R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15l onde η é O1 1, 2, ou 3;
e
cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH1 CN1 COO-alquila, aralquila, S02-alquila, S02-arila, COOH, CO-alquila, CO-arila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2, CF3, alquila e alcóxi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituídos por um ou mais grupos OH.
Em outra modalidade preferida, o referido composto é da fórmu- Ia Ia como descrito acima, porém cada R12 é independentemente (CH2)aRie, onde cada R16 é independentemente selecionado a partir de O(CH2)bR13, R131 COR13, COOR13, CN, CONR13R141 NR13R141 NR13COR14, SR131 SOR131 SO2R131 NR13SO2R141 SO2OR13, SO2NR13R14, halogênio, CF3, e NO2, e em que cada um é O11, 2, ou 3 e b é O, 1, 2, ou 3.
Em uma modalidade preferida da invenção, cada R15 é indepen- dentemente selecionado a partir de etila, etila, isopropila, n-butila, isobutila, t- butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, piridinila, pirroli- dinila, pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, tetrazolil e tiazo- líla-
Em uma modalidade preferida da invenção, cada R12 é indepen- dentemente selecionado a partir de OH, OMe, COMe, CHO1 CO2Me, COOH, CN1 CONH2, NHMe, NH2, NMe2, SH, SMe1 SOMe1 SO2Me1 SO2NHMe1 SO2NH2, Cl, Br, F, Me, CF3, NO2, N-morfolinila, N-pirrolidinila e N- piperazinila.
Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e (CH2)mR12;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de R13, NR13COR14, NR13R141 SO2R13, NR13SO2R14, OR13, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halogênio ; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, heteroarila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, COOH, CO-alquila, aralquila, S02-alquila, S02-arila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e CF3.
Ainda mais preferivelmente, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado a partir de He R12;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de R13, NHCOR14, NR13R14, SO2R13, NHSO2R14, OR13, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halogênio; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou R15; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, arila e hete- rocicloalquila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CO-alquila, aral- quila, S02-alquila, S02-arila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH-alquila e N(alquil)2.
Em uma modalidade ainda mais preferida, R5, R61 R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, Me, NO2, CF3, OMe, F, N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila, os referidos grupos N- morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila cada qual sendo independente- mente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COOMe, COOH, COMe, CO-fenila, Me, OMe, NH2, NH-Me, NMe2 e CF3.
Em uma modalidade preferida da invenção, R5, R8 e R9 são todos Η; e
R6 e R7 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12, onde R12 é como definido acima.
Em uma modalidade mais preferida da invenção, R5, R8 e R9 são todos H; e
R6 e R7 são cada qual independentemente H ou R12 como definido acima.
Ainda mais preferivelmente, R5, R8 e R9 são todos H; e
R6 e R7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halogênio e heterocicloalquila, a referida heterocicloalquila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN1 COO-alquila, COOH, CO-alquila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e CF3.
Ainda mais preferivelmente,
R51 R8 e R9 são todos H; e
R6 e R7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, Me, NO2, CF3, OMe, F e N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila, os referidos grupos N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperadinila cada qual sendo inde- pendentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes se- lecionados a partir de halogênio, OHf CN, COO-Me, COOH, CO-Me, CO- fenila, Me, OMe, NH2, NH-Me, NMe2 e CF3.
Em uma modalidade preferida da invenção, R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, CN, NO2, alquila, CONR13R14, NR13R14, NHCOR13 OR13, R13 e NR13SO2R14.
Em uma modalidade mais preferida da invenção, R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, CN, NO2, alquila, NR13R14, NR13COR14 e OR13, onde R13 e R14 são cada qual independente- mente H ou alquila.
Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção, R1 e R2 são cada qual independentemente alquila.
Mais preferivelmente ainda, R1 e R2 são igualmente metila. Em uma modalidade preferida, o composto é selecionado a par- tir do seguinte:
63-Dimetil-7-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pir pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-2];
7-[2-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2 5 a]pirazin-1-ona. [1-1];
7-[2-(3-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I.3];
7-[2-(4-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8 a]pirazin-1-ona. [I.4];
6,8-Dimetil-7-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. [I-5]
7-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-^ pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-6];
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimi 15 diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-7]
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-metil-fenilam 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-8];
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-metóxi-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6l8-di^ 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-9]
7-{2-[4-((2R,6S)-2;6-dimetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6;8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-10];
7-[2-(1H-lndazol-6-ilamino)-pirimidin-4-il a]pirazin-1-ona. [1-11];
7-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [1-12]
7-[2-(4-Dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-63-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [1-13]
6,8-Dimetil-7-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-di pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [1-13a]
7-[2-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [1-13b];
7-[2-(4-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. [1-14]; 7-{2-[3-(2-Hidróxi-etanossulfonil)-fenilam diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-15];
Ácido 5-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-16];
7-[2-(4-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona.[1-17];
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonamida [1-18];
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-isopropil-benzenossulfonamida [1-19];
N-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida [I-20];
N-(3-dietilamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-benzenossulfonamida [1-21 ];
7-{2-[3-Metóxi-4-(piperidina-1-sulfonil)-fenita 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-22];
N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metóxi-benzenossulfonamida [I-23];
7-{2-[3-Metóxi-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-24];
Ácido[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-benzóico [I-25];
Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ácido ilamino]-benzóico [I-26];
Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-benzóico [I-27];
7-[2-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6)8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.[I-28];
7-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.[I-29];
6,8-Dimetil-7-[2-(3-trifluorometóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-30];
7-[2-(3-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diid a]pirazin-1-ona. [1-31];
7-[2-(3-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-32];
7-[2-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-33];
Ácido 3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico [I-34];
8-Dimetil-7-{2-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-35];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-36];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-37];
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida [I-38];
6,8-Dimetil-7-(2-p-tolilamino-pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1(2-a]pirazin- 1-ona. [I-39];
Ácido 2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico [I-40];
Ácido {3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-acético [1-41];
N-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida [I-42];
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-2-metóxi-N-metil-benzenossulfonamida [I-43];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-44];
7-[2-(4H-Benzo[1,3]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin- -ona. [I-45];
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-46];
N-{2-cloro-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida [I-47]; 6,8-Dimetil-7-[2-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-48];
6,8-Dimetil-7-{2-[3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-49]; 6,8-Dimetil-7-{2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-50]; 6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-51];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-52];
6,8-Dimetil-7-[2-(3-pirimidin-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-53];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-54];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-fenilamino]-piriniidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-55];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(piperidina-1 -sulfonil)-fenilaminti]-pirimidin-4-il} -3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-56];
7-[2-(4-Benzilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-63-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-57];
7-[2-(3-Benzoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. [I-58];
N-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-acetamida [I-59];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3)4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-60];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-trifluorometóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-61]; 7-[2-(3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil- 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-62];
7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)-primidin-4-il]-6,8 dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-63];
7-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-64];
7-[2-(2-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. [I-65];
7-[2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-66];
7-[2-(3-Cloro-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-67];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-68];
7-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. [I-69];
Ácido {4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolotl ,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acético [1-70];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [1-71 ];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-pirazol-1-ii-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-72];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-73];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-pirrol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-74];
7-{2-[4-(2,3-Diídro-imidazo[2J-b]tiazol-6-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6 dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-75];
7-[2-(3-Metóxi-4-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-76];
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-benzonitrila [I-77];
6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-3-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diid pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-78];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-79]; 7-{2-[4-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dim diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-80];
Éster etílico de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-5-metiM^ [1-81];
7-[2-(4-lsoxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.[l-82]; 2-(4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetamida [I-83]; 4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetonitrila [I-84];
7-[2-(2I4-Dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-85];
7-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-86];
7-[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-87]; 7-[2-(5-Fluor-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-^ pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-88];
63-Dimetil-7-[2-(4-p-tolilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-89];
N-(2-dietilamino-etil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-benzenossulfonamida [I-90];
N-(3-dimetilamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2,N-dimetil-benzenossulfonamida [1-91]; Éster etílico de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxnico [I- 92];
2,6,8-Trimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3)^ diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-93]; 7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-2,6,8- trimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-94];
2-etil-6,8-dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-95];
7-{2-[6-(4-Flúor-fenóxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-95a];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-95b];
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-95c];
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-(2-metóxi-etil)-acetamida [I-96];
N-(2-dimetilamino-etil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida [I-97];
N-(3-dimetilamino-propil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida [I-98];
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-99];
7-(2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [I-100];
6,8-Dimetil-7-(2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenilamino}-pirimid 4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [I-101 ];
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-acetamida [I-102];
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida [I-103];
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-acetamida [I-104];
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-(2-metóxi-etil)-propionamida [I-105];
N-(2-dimetilamino-etil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida [I-106]; N-(3-dimetilamino-propil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida [I- 107];
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.[1-108];
7-(2-{3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. [1-109];
6,8-Dimetil-7-(2-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-fenilamino}- pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. [1-110];
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pi rimidin- 2-ilamino]-fenil}-propionamida [1-111];
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida [1-112];
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-propionamida [1-113];
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida [1-114]; e
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida [1-115].
Em uma modalidade altamente preferida, o composto da inven- ção é selecionado a partir dos compostos [I-1], [I-2] e [I-3]:
<formula>formula see original document page 23</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade particularmente preferida, o composto da invenção é selecionado a partir dos compostos [I-63] e [I-94].
Em uma modalidade preferida, o composto da invenção é capaz de inibir uma ou mais proteína cinases selecionadas a partir de CDK1/ciclina Β, CDK2/ciclina Α, CDK2/ciclina E1 CDK4/ciclina D1, CDK7/ciclina H, CDK9/ciclina T1, GSK3, (aurora cinase, FLT3 e PLK1, como medido pelo ensaio apropriado.
Em uma modalidade particularmente preferida, o composto da invenção exibe um valor de IC50 para inibição de cinase menor que cerca de 10 μΜ, mais preferivelmente menor que cerca de 5 μΜ, mais preferivelmente menor que cerca de 1 μΜ, mais preferivelmente ainda menor que cerca de 0,5 μΜ, mais preferivelmente menor que cerca de 0,1 μΜ, ainda mais prefe- rivelmente, menor que cerca de 0,01 μΜ. Compostos que incluem-se em cada destas modalidades preferidas podem ser identificados a partir da Ta- bela 4 que mostra os valores de IC50 para compostos selecionados da in- 1,1 venção. Detalhes dos vários ensaios de cinase são descritos na seção de Exemplos acompanhantes.
Em uma modalidade preferida, o composto da invenção é capaz de exibir um efeito antiproliferativo em linhagens celulares humanas, como medido por um ensaio de citotoxicidade de MTT de 72h padrão. Preferivel- mente, o composto da invenção exibe um valor de IC50 menor que 10 μΜ, mais preferivelmente menor que 5 μΜ, ainda mais preferivelmente menor que 1 μΜ como medido pelo referido ensaio de MTT. Mais preferivelmente ainda, o composto exibe um valor de iCgB menor que 0,5 μΜ, mais preferi- velmente ainda menor que 0,2 μΜ ou 0,1 μΜ. Detalhes do ensaio de citoto- xicidade de MTT de 72h padrão são mencionados na na seção de Exemplos acompanhantes. Uso Terapêutico
Os compostos da invenção foram constatados possuir atividade antiproliferativa e são, portanto, acreditados ser de uso no tratamento de distúrbios proliferativos tais como cânceres, Ieucemias e outros distúrbios associados com proliferação celular descontrolada tais como psoríase e re- estenose.
Desse modo, um aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo. Quando aqui empregado, a frase "preparação de um medica- mento" inclui o uso de um ou mais dos compostos descritos anteriormente diretamente como o medicamento além de seu uso em um programa de ava- liação para outros agentes antiviróticos e/ou antiproliferativos ou em qual- quer estágio da fabricação de um tal medicamento.
Como definido aqui, um efeito antiproliferativo dentro do escopo da presente invenção pode ser demonstrado pela capacidade de inibir a pro- liferação celular em um ensaio de célula total in vitro, por exemplo, empre- gando-se qualquer das linhagens celulares AGS1 H1299 ou SJSA-1, ou mos- trando-se inibição da interação entre HDM2 e p53 em um ensaio apropriado. Estes ensaios, incluindo métodos para o seu desempenho, são descritos em mais detalhes nos Exemplos acompanhantes. Empregando-se tais ensaios, pode ser determinado se um composto é antiproliferativo no contexto da presente invenção.
Uma modalidade preferida, portanto, refere-se ao uso de um ou mais compostos da invenção no tratamento de distúrbios proliferativos. Pre- ferivelmente, o distúrbio proliferativo é um câncer ou leucemia. O termo dis- túrbio proliferativo é aqui empregado em um sentido amplo para incluir qual- quer distúrbio que requer controle do ciclocelular, por exemplo, distúrbios cardiovasculares tais "como reestenose e cardiomiopatia, distúrbios auto- imunes tais como glomerulonefrite e artrite reumatóide, distúrbios dermato- lógicos tais como psoríase, distúrbios antiinflamatórios, antifúngicos, antipa- rasitários tais como malária, enfisema e alopecia. Nestes distúrbios, os com- postos da presente invenção podem induzir apoptose ou podem manter es- tase dentro das células desejadas quando exigido.
Em uma modalidade preferida, o distúrbio proliferativo é câncer ou leucemia.
Em outra modalidade preferida, o distúrbio proliferativo é glome- rulonefrite, artrite reumatóide, psoríase ou distúrbio pulmonar obstrutivo crô- nico.
Os compostos da invenção podem inibir quaisquer das etapas ou estágios no ciclocelular, por exemplo, formação do envelope nuclear, saí- da da fase quiescente do ciclocelular (GO), progressão de G1, descondensa- ção de cromossoma, ruptura dò envelope nuclear, START, iniciação de re- plicação de DNA, progressão de replicação de DNA, terminação de replica- ção de DNA, duplicação de centrossoma, progressão de G2, ativação de funções mitóticas ou meióticas, condensação de cromossoma, separação de centrossoma, nucleação de microtúbulo, função e formação de fuso, intera- ções com proteínas motoras de microtúbulo, segregação e separação de cromátide, inativação de funções mitóticas, formação de anel contrátil, e fun- ções de citocinese. Em particular, os compostos da invenção podem influen- ciar certas funções de gene tais como ligação de cromátide, formação de complexos de replicação, licenciamento de replicação, fosforilação ou outra 1,1 atividade de modificação secundária, degradação proteolítica, ligação de microtúbulo, ligação de actina, ligação de septina, atividade de nucleação central de organização de microtúbulo e ligação aos componentes das séries de reação de sinalização de ciclocelular.
Em uma modalidade, o composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para inibir pelo menos uma enzima CDK. En- saios para determinar a atividade de CDK são descritos em mais detalhes nos exemplos acompanhantes.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio dependente de CDK, o referido método compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima em uma quantidade suficiente para inibir uma CDK.
Outro aspecto refere-se ao uso de um composto da invenção como um agente antimitótico.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da invenção como um agente antivirótico.
Desse modo, outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio virótico, tais como citomegalovírus humano (HCMV), vírus do her- pes simples tipo 1 (HSV-1), vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), e vírus de varicela zoster (VZV).
Em uma modalidade mais preferida da invenção, o composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para inibir uma ou mais das CDKs de célula hospedeira envolvidas na replicação virótica, isto é, CDK2, CDK7, CDK8, e CDK9 [Wang D, De Ia Fuente C1 Deng L, Wang L, Zil- berman I, Eadie C, Healey M, Stein D1 Denny T1 Harrison LE1 Meijer L, Ka- shanchi F., Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors, J. Virol. 2001; 75: 7266-7279].
Como definido aqui, um efeito antivirótico dentro do escopo da presente invenção pode ser demonstrado pela capacidade de inibir CDK2, CDK7, CDK8 ou CDK9.
Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção refe- re-se ao uso de um ou mais compostos da invenção no tratamento de um distúrbio virótico que é sensível ou dependente de CDK. Distúrbios depen- dentes de CDK estão associados com um nível normal anterior de atividade de uma ou mais enzimas CDK. Tais distúrbios preferivelmente associados com um nível anormal de atividade de CDK2, CDK7, CDK8 e/ou CDK9. Um distúrbio sensível à CDK é um distúrbio no qual uma aberração no nível de CDK não é a causa primária, porém é a jusante da aberração metabólica primária. Em tais cenários, CDK2, CDK7, CDK8 e/ou CDK9 pode(m) sSer re- ferida(s) por fazer parte das séries de reação e metabólicas sensíveis e ini- bidores de CDK pode, portanto, ser ativos no tratamento de tais distúrbios.
Outro aspecto refere-se ao uso de compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, na preparação de um medica- mento para tratar diabetes.
Em uma modalidade particularmente preferida, o diabetes é dia- betes tipo II.
GSK3 é uma de várias proteína cinases que fosforila glicogênio sintase (GS). A estimulação da síntese de glicogênio por insulina no músculo esquelético resulta da desfosforilação e ativação de GS. A ação de GSK3 sobre GS desse modo resulta na desativação do posterior e assim a supres- são da conversão de glicose em glicogênio nos músculos. Diabetes tipo Il (diabetes melito não insulino dependente) é uma doença muItifatorial. Hiperglicemia é devido à resistência à insulina no fíga- do, músculos, e outros tecidos, acoplados com a sécreção prejudicada de insulina. Músculo esquelético é o sítio principal para captação de glicose es- timulada por insulina, é removido da circulação ou convertida em glicogênio. A deposição de glicogênio do músculo é o determinante principal na home- ostasia de glicose e diabéticos tipo Il têm armazenamento de glicogênio do músculo defeituoso. Há evidência que um aumento na atividade de GSK3 é importante em diabetes tipo Il [Chen, Y.H.; Hansen, L.,; Chen, M.X.; Bjorba- ek, C; Vestergaard, H.; Hansen, T.; Cohen, P.T.; Pedersen, O Diabetes, 1994, 43, 1234]. Além disso, foi demonstrado que GSK3 é super-expressa 1,1 em células musculares de diabéticos tipo Il e que uma correlação inversa existe entre a atividade de GSK3 do músculo esquelético e ação de insulina [Nikoulina, S.E.; Ciaraldi, T.P.; Mudaliar, S.; Mohideen, PG.; Carter, L.; Hen- ry, R.R. Diabetes, 2000, 49, 263].
A inibição de GSK3 é, portanto, de significação terapêutica no tratamento de diabetes, particularmente tipo II, e neuropatia diabética.
É notável que GSK3 é conhecida por fosforilar muitos substratos diferentes de GS, e está desse modo envolvida no regulamento de séries de reação bioquímicas múltiplas. Por exemplo, GSK é" altamente expressa no sistema nervoso central e periférico.
Outro aspecto refere-se, portanto, ao uso de compostos da in- venção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio do CNS1 por exemplo, distúrbios neu- rodegenerativos.
Em uma modalidade preferida, o distúrbio neurodegenerativo é apoptose neuronal.
Em outra modalidade preferida, o distúrbio de CNS é a doença de Alzheimer.
Tau é um substrato de GSK-3 que foi implicado na etiologia da doença de Alzheimer. Em células nervosas saudáveis, Tau co-reune-se com tubulina em microtúbulos. Entretanto, na doença de Alzheimer, tau forma emaranhados grandes de filamentos, que rompem as estruturas de microtú- bulo na célula nervosa, desse modo, prejudicando o transporte de nutrientes bem como a transmissão de mensagens neuronais.
Sem desejar estar ligado por teoria, acredita-se que inibidores de GSK3 podem prevenir e/ou reverter a hiperfosforilação anormal da prote- ína associada ao microtúbulo tau que é um aspecto invariante da doença de Alzheimer e várias outras doenças neurodegenerativas, tais como paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick. Muta- ções no gene de tau causam formas herdadas de demência fronto-temporal, também grifando a relevância da disfunção da proteína tau para o processo neurodegenerativo [Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001,11, 343].
Outro aspecto refere-se ao uso de compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, na preparação de um medica- mento para tratar distúrbio bipolar.
Ainda outro aspecto refere-se ao uso de compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, na preparação de um medi- camento para tratar um acidente vascular cerebral.
A redução da apoptose neuronal é um objetivo terapêutico im- portante no contexto de trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epi- lepsia, e doença de neurônio motor [Mattson, M.P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120]. Portanto, GSK3 como um fator pró-apoptótico em células neu- ronais torna esta proteína cinase um alvo terapêutico atrativo para o projeto de fármacos inibidores para tratar estas doenças.
Ainda outro aspecto refere-se ao uso de compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, na preparação de um medi- camento para tratar alopécia.
O crescimento de cabelo é controlado pela série de reação de sinalização de Wnt, em particular Wnt-3. Em sistemas modelo de cultura de tecido da pele, a expressão de mutantes não degradantes de β-catenina le- va a um aumento dramático na população de células-tronco putativas, que têm maior potencial proliferativo [Zhu, A.J.; Watt, F.M. Development, 1999, 126, 2285]. Esta população de células-tronco expressa um nível mais eleva- do de β-catenina associada à não-caderina [DasGupta, R.; Fuchs, E. Deve- lopment, 1999, 126, 4557] que pode contribuir para seu alto potencial prolife- rativo. Além disso, camundongos transgênicos que super-expressam uma β- catenina truncada na pele sofrem morfogênese de folículo piloso de novo, que normalmente é apenas estabelecido durante a embriogênese. A aplica- ção ectópica de inibidores de GSK3 pode ser, portanto, te rapeuticamente útil no tratamento da calvície e no restabelecimento do crescimento de cabelo depois da alopecia induzida por quimioterapia.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio dependente de GSK3, o referido método compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste, um composto da invenção ou 1,1 um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima em uma quantidade suficiente para inibir GSK3.
Preferivelmente, o composto da invenção, ou sal farmaceutica- mente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para inibir GSK3.
Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para inibir pelo menos uma en- zima PLK.
Uitròutro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio dependente de PLK, o referido método compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima em uma quantidade suficiente para inibir PLK.
As cinases semelhantes a pólo (PLKs) constituem uma família das serina/treonina proteína cinases. Mutantes de Drosophila melanogaster mitóticos no local de pólo exibem anormalidades de fuso [Sunkel e outro, J. Cell Sci., 1988, 89, 25] e o pólo foi constatado codificar uma cinase mitótica [Llamazares e outros, Genes Dev., 1991, 5, 2153]. Em seres humanos, há três PLKs intimamente relacionadas [Glover e outros, Genes Dev., 1998, 12, 3777]. Elas contêm um domínio de cinase catalítica de terminal amino alta- mente homólogo e seus terminais carboxila contêm duas ou três regiões conservadas, as caixas de pólo. A função da caixa de pólo permanece in- completamente entendida, porém, elas estão implicadas no alvejamento de PLKs em compartimentos subcelulares [Lee e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1998, 95, 9301; Leung e outros, Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719], medi- ação de interações com outras proteínas [Kauselmann e outros, EMBO J., 1999, 18, 5528], ou pode constituir parte de um domínio auto-regulador [Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776]. Além disso, a atividade de PLK1 dependente de caixa pólo é requerida para a própria transição de metáfa- se/anáfase e citocinese [Yuan e outro, Câncer Res., 2002, 62, 4186; Seong e outros, J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282].
Estudos mostraram para que PLKs humanas regulam alguns aspectos fundamentais de mitose [Lane e outros, J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell e outros, Cell Growth Differ., 2000, 11, 615]. Em particular, acredita-se que a atividade de PLK1 é necessária para a maturação funcio- nal de centrossoma na pró-fase precoce/G2 tardio e estabelecimento subse- qüente de um fuso bipolar. Depleção de PLK1 celular através da técnica de RNA interferente pequeno (siRNA) também confirmou que esta proteína é requerida para processos mitóticos múltiplos e conclusão de citocinese [Liu e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2002, 99, 8672].
Em uma modalidade mais preferida da invenção, o composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para inibir PLK1.
Das três PLKs humanas, PLK1 é a melhor caracterizada; regula vários efeitos do ciclo de divisão celular, incluindo o começo de mitose [To- yoshima-Morimoto e outros, Nature, 2001, 410, 215; Roshak e outros, Cell. Signalling, 2000, 12, 405], ativação de ponto de checagem de dano ao DNA [Smits e outros, Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672; van Vugt e outros, J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656], regulamento do complexo promotor de anáfase [Sumara e outros, MoL Cell, 2002, 9, 515; Golan e outros, J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani e outros, Moi Cell, 1998, 1, 371], fosforilação do proteassoma [Feng e outros, Cell Growth Differ., 2001, 12, 29], e duplicação de centrossoma e maturação [Dai e outros, Oncogene, 2002, 21, 6195].
Especificamente, iniciação de mitose requer ativação do fator promotor de fase M (MPF), o complexo entre a cinase dependente de ciclina CDK1 e ciclinas tipo B [Nurse, Nature, 1990, 344, 503]. O último acumula-se durante as fases S e G2 do ciclocelular e promove a fosforilação inibidora do complexo de MPF por WEE1, MIK1, e MYT1 cinases. Ao término da fase de G2, a desfosforilação correspondente pela fosfatase de especificidade dual CDC25C ativa a ativação de MPF [Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2, 21]. Na interfase, a ciclina B localiza-se ao citoplasma [Hagting e outros, EM- BO J., 1998, 17, 4127], em seguida torna-se fosforilada durante a pró-fase e este evento causa translocação nuclear [Hagting e outros, Curr. Biol., 1999, 9, 680; Yang e outros, J. BioL Chem., 2001, 276, 3604]. Pensa-se que a acumu- lação nuclear de MPF ativo durante a pró-fase é importante para iniciar even- u tos de fase M [Takizawa e outros, Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658]. Entre- tanto, MPF nuclear é mantido inativo por WEE1 a menos que contrariado por CDC25C. O próprio CDC25C de fosfatase, localizado ao citoplasma durante a interfase, acumula-se no núcleo na pró-fase [Seki e outros, Mol. BioL Cell, 1992, 3, 1373; Heald e outros, Cell, 1993, 74, 463; Dalal e outros, Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465]. A entrada nuclear tanto da ciclina B [Toyoshima- Morimoto e outros, Nature, 2001, 410, 215] quanto de CDC25C [Toyosbima- Morimoto e outros, EMBO Rep., 2002, 3, 341] é promovida através da fosfo- rilação por PLK1 [Roshak e outros, Cell. Signalling, 2000, 12,"405]. Esta ci- nase é um regulador importante da iniciação de fase M.
Em uma modalidade particularmente preferida, os compostos da invenção são inibidores antagonísticos de ATP de PLK1.
No presente contexto, antagonismo de ATP refere-se à capaci- dade de um composto inibidor diminuir ou prevenir a atividade catalítica de PLK, isto é, fosfotransferir-se de ATP para um substrato de PLK macromole- cular, em virtude da ligação reversível ou irreversível no sítio ativo da enzima de uma tal maneira de modo a prejudicar ou abolir a ligação de ATP.
Em outra modalidade preferida, o composto da invenção é ad- ministrado em uma quantidade suficiente para inibir PLK2 e/ou PLK3.
PLK2 de mamífero (da mesma forma conhecida como SNK) e PLK3 (da mesma forma conhecida como PRK e FNK) originalmente mostra- ram ser produtos de gene precoce imediatos. Atividade de PLK3 cinase pa- rece chegar ao máximo durante a fase S e G2 recente. É da mesma forma ativado durante a ativação do ponto de checagem do dano ao DNA e estres- se oxidativo severo. PLK3 da mesma forma desempenha um papel impor- tante no regulamento de dinâmicas de microtúbulo e função de centrossoma na célula e expressão de PLK3 desregulada resulta na apoptose e interrup- ção do ciclocelular [Wang e outros, MoL Cell. Biol., 2002, 22, 3450]. PLK2 é homólogo bem-compreendido menos importante das três PLKs. Ambas PLK2 e PLK3 podem ter funções pós-mitóticas importantes adicionais [Kau- selmann e outros, EMBO J., 1999, 18, 5528].
Em outra modalidade preferida, o composto da invenção é ad- ministrado em uma quantidade suficiente para inibir pelo menos uma aurora cinase. Preferivelmente, a aurora cinase é aurora cinase A, aurora cinase B ou aurora cinase C.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio dependente de aurora cinase, o referido método compreenden- do administrar a um indivíduo em necessidade deste, um composto da in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima em uma quantidade suficiente para inibir uma aurora cinase.
Em outra modalidade preferidaro composto da invenção é ad- ministrado em uma quantidade suficiente para inibir pelo menos uma tirosina cinase.
Preferivelmente, a tirosina cinase é Ableson tirosina cinase (B- CR-ABL), tirosina cinase relacionado a FMS 3 (FLT3), tirosina cinase do re- ceptor de fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) ou tirosina cinase do receptor de fator de crescimento endothelial vascular (VEGF).
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um distúrbio dependente de tirosina cinase, o referido método compreen- dendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima em uma quantidade suficiente para inibir uma tirosina cinase.
Outro aspecto refere-se ao uso de um composto da invenção para inibir uma proteína cinase.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de inibir uma proteína cinase, o referido método compreendendo contatar a referida proteína cinase com um composto da invenção.
Preferivelmente, a proteína cinase é selecionada a partir de um CDK, GSK, uma aurora cinase, PLK e uma tirosina cinase.
Em uma modalidade preferida deste aspecto, a proteína cinase é uma cinase dependente de ciclina. Preferivelmente, a proteína cinase é CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 ou CDK9, mais preferivel- mente CDK2.
Os compostos da invenção são da mesma forma úteis na prepa- 1,1 ração de medicamentos para o tratamento de vários distúrbios oftálmicos. Preferivelmente, o distúrbio oftálmico é glaucoma, degeneração macular re- lacionada à idade exsudativa (AMD) ou retinopatia diabética proliferativa (P- DR).
O estado de doença referido como glaucoma é caracterizado por uma perda permanente da função visual devido ao dano irreversível ao ner- vo ótico. Os vários tipos morfologicamente ou funcionalmente distintos de glaucoma são tipicamente caracterizados por pressão intra-ocular elevada (IOP), que é considerads*èstar casualmente relacionada ao curso patológico da doença. Hipertensão ocular é uma condição em que a pressão intra- ocular é elevada, porém nenhuma perda aparente da função visual ocorreu; tais pacientes são considerados ser um alto risco para o desenvolvimento eventual da perda visual associada com glaucoma. Inibidores de GSK-3 são úteis para o tratamento de doenças do olho tal como glaucoma. Foi mostra- do que um componente da série de reação de sinalização de Wnt, proteína relacionada frisada (FRP), é diferencialmente expresso em várias linhagens celulares da rede trabecular e pode romper a cascata de sinalização normal causando um aumento na resistência de fluxo e desenvolvimento de IOP elevada. Hellberg M.R e outros (US20040186159) mostrou que através da interação de GSK-3 com componentes da série de reação de sinalização de Wnt, a inibição de GSK-3 por agentes farmacológicos pode evitar o antago- nismo mediado por FRP da série de reação de sinalização de Wnt causado pelos níveis elevados de FRP e neutraliza o aumento na resistência de fluxo que resulta do aumento na produção de FRP em indivíduos com glaucoma.
CTGF é um citocina segregada que é conhecida por aumentar a produção da matriz extracelular (ECM)1 principalmente por meio de deposi- ção aumentada de colágeno I e de fibronectina. A super-expressão de CTGF foi previamente implicada como um fator causador principal em condições tais como escleroderna, doenças fibroproliferativas, cicatrização, etc. em que há um super-acúmulo de componentes de ECM. Um super-acúmulo de ma- teriais de matriz extracelular na região da rede trabecular (TM) é da mesma forma uma marca de muitas formas de glaucoma; acredita-se que tais au- mentos levam à resistência aumentada ao fluxo aquoso, e portanto pressões intra-oculares elevadas. Fleenor DLe outros (US20050234075) mostrou que inibidores de GSK-3 e inibidores de CDK podem inibir igualmente a ex- pressão de CTGF induzida por TGF.beta.2 e basal em células de TM huma- nas, portanto, compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de glaucoma.
Os compostos da invenção são da mesma forma úteis no trata- mento de AMD e PDR. Degeneração macular relacionada à idade exsudati- va (AMD) e retinopatia diabética proliferativa (PDR) são as causas principais de cegueira adquirida em países desenvolvidos e são caracterizadas por neovascularização de segmento posterior patológico no olho. A causa esti- mulante em ambos AMD e PDR exsudativo é ainda desconhecida, entretan- to, a elaboração de vários fatores de crescimento proangiogênicos parecem ser um estímulo comum. Fatores de crescimento solúveis, tais como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF-2), fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), angiopoieti- nas, etc., foram constatados em tecidos e líquidos removidos de pacientes com angiogênese ocular patológica. Inibição ou bloqueio da atividade destes fatores de crescimento e de outras enzimas intracelulares tais como aurora cinases mostrou ter um efeito antiangiogênico. Desse modo, compostos da presente invenção são úteis para tratar doenças oftálmicas caracterizadas por neovascularização.
Composições Farmacêuticas
Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição far- macêutica compreendendo um composto da invenção misturada com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos. Mes- mo que os compostos da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) pos- sam ser administrados sozinhos, eles geralmente serão administrados em mistura com veículo farmacêutico, excipiente ou diluente, particularmente para terapia humana. As composições farmacêuticas podem ser para uso 1,1 humano ou animal na medicina humana e veterinária.
Exemplos de tais excipientes adequados para as várias formas diferentes de composições farmacêuticas descritas aqui podem ser encon- trados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edição, (1994), Edita- do por A Wade e PJ Weller.
Diluentes ou veículos aceitáveis para uso terapêutico são bem- conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Re- mington's Pahrmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glico- se, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. E- xemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água.
A escolha de veículo farmacêutico, excipiente ou diluerite pode ser selecionada com respeito à via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além do veículo, excipiente ou diluente, qualquer(quaisquer) aglu- tinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimen- to, agente(s) de solubilização.
Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tal como acá- cia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetil celulose e polietileno glicol.
Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
Conservantes, estabilizantes, corantes e ainda agentes flavori- zantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p- hidroxibenzóico. Antioxidantes e agentes de suspensão podem da mesma forma ser empregados.
Sais/Ésteres
Os compostos da invenção podem estar presentes como sais ou ésteres, em particular sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis aceitáveis dos compostos da invenção incluem adição de ácido adequada ou sais de base destes. Uma revisão de sais farmacêuticos adequados pode ser encontrada em Berge e outros, J Pharm Sei, 66, 1-19 (1977). Sais são formados, por exemplo com ácidos inorgânicos fortes tal como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfú- rico, ácido fosfórico ou ácidos hidroálicos; com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, pór halogênio), tal como ácido acético; com ácidos de dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, itálico ou tetraftáli- co; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido as- pártico ou glutâmico; com ácido benzóico; ou com ácidos sulfônicos orgâni- cos, tal como (Ci-C4)-alquila ou ácidos aril sulfônicos que são não- substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio) tal como meta- no ou ácido p-tolueno sulfônico. Ésteres são formados empregando-se áci- dos orgânicos ou álcoois/hidróxidos, dependendo do grupo funcional a ser esterificado. Ácidos orgânicos incluem ácidos carboxílicos, tais como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 12 átomos de carbono que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio), tal como ácido acético; com ácido dicarboxílico saturado ou insaturado, por exemplo oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, ftálico ou tetraftálico; com ácidos hidroxicarbo- xílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzóico; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como (Ci-C4)-alquila ou ácidos aril-sulfônicos que são não-substituídos ou substituídos (por e- xemplo, por um halogênio) tal como metano ou ácido p-tolueno sulfônico. Hidróxidos adequados incluem hidróxidos inorgânicos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio. 10 Álcoois incluem alcanoálcoois de 1-12 átomos de carbono que podem ser não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por um halogênio).
1,1 Enantiômeros/T autômeros
Em todos os aspectos da presente invenção previamente discu- tidos, a invenção inclui, onde apropriado, todos os enantiômeros e tautôme- ros dos compostos da invenção. A pessoa versado na técnica reconhecerá compostos que possuem propriedades ópticas (um ou mais átomos de car- bono quirais) ou características tautoméricas. Os enantiômeros e/ou tautô- meros correspondentes podem ser isolados/preparados por métodos conhe- cidos na técnica.
Isômeros Estéreo e Geométricos
Alguns dos compostos da invenção podem existir como estere- oisômeros e/ou isômeros geométricos, por exemplo, eles podem possuir um ou mais centros assimétricos e/ou geométricos e, desse modo, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas e/ou geométricas. A presente invenção considera o uso de todos os estereoisômeros individuais e isôme- ros geométricos desses agentes inibidores, e misturas destes. Os termos empregados nas reivindicações abrangem estas formas, contanto que as referidas formas mantenham a atividade funcional apropriada (embora não necessariamente ao mesmo grau).
A presente invenção da mesma forma inclui todas as variações isotópicas adequadas do agente ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te. Uma variação isotópica de agente da presente invenção ou um sal far- maceuticamente aceitável deste é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, po- rém, uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encon- trada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados no agente e sais farmaceuticamente aceitáveis deste incluem isótopos de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro tal co- mo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas do agente e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substra- to e/ou fármaco. Tritiado, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C1 isótopos são particularmente preferidos quanto a sua facilidade de preparação e detecta- bilidade. Além disso, substituição com isótopos tal como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior es- tabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigên- cias de dosagem reduzidas e, conseqüentemente, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Variações isotópicas do agente da presente inven- ção e sais farmaceuticamente aceitáveis destas desta invenção podem ge- ralmente ser preparadas por procedimentos convencionais empregando-se variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Solvatos
A presente invenção da mesma forma inclui formas de solvato dos compostos da presente invenção. Os termos empregados nas reivindi- cações abrangem estas formas.
Polimorfos
A invenção, além disso, refere-se aos compostos da presente invenção em suas várias formas cristalinas, formas polimórficas e (uma) forma hidrosa. É bem estabelecido dentro da indústria farmacêutica que compostos químicos podem ser isolados em qualquer dentre tais formas li- geiramente variando-se o método de purificação e ou forma de isolamento dos solventes empregados na preparação sintética de tais compostos. Pró-Fármacos
A invenção também inclui os compostos da presente invenção em forma de pró-fármaco.
Tais pró-fármacos são geralmente compostos da invenção em que um oü mais grupos apropriados foram modificados tal que a modificação pode ser revertida na administração a um indivíduo humano ou mamífero. Tal reversão é normalmente realizada por uma enzima naturalmente presen- te em tal indivíduo, embora seja possível para um segundo agente ser admi- nistrado junto com um tal pró-fármaco a fim de realizar a reversão in vivo.
Exemplos de tais modificações incluem éster (por exemplo, quaisquer daqueles descritos acima), em que a reversão pode ser realizada ser uma esterase etc. Outros tais sistemas serão bem-conhecidos por aque- les versados na técnica.
Administração
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para vias de administração oral, retal, vaginal, parenteral, intra- muscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutânea, intradérmica, intravenosas, nasais, bucais ou sublinguais.
Para administração oral, uso particular é feito a partir de com- oprimidos prensados, pílulas, comprimidos, cápsulas de gel, gotas e cápsulas. Preferivelmente, estas composições contêm de 1 a 250 mg é mais preferi- velmente de 10-100 mg, de ingrediente ativo por dose.
Outras formas de administração compreendem soluções ou e- mulsões que podem ser injetadas intravenosamente, intraarterialmente intra- tecalmente, subcutaneamente, intradermicamente, intraperitonealmente ou intramuscularmente, e que são preparadas a partir de soluções estéreis ou esterilizáveis. As composições farmacêuticas da presente invenção podem da mesma forma ser em forma de suposítórios, pessários, suspensões, e- mulsões, loções, ungüentos, cremes, géis, sprays, soluções ou pós de polvi- lhamento.
Um meio alternativo de administração transdérmica é por uso de um emplastro de pele. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser incorporado em um creme consistindo em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. O ingrediente ativo pode da mesma forma ser incorporado, em uma concentração dentre 1 e 10% em peso, em um ungüento consistin- do em uma cera branca ou base de parafina macia branca junto com tais estabilizadores e conservantes como pode ser requerido.
Formas injetáveis podem conter entre 10-1000 mg, preferivel- mente entre 10-250 mg, de ingrediente ativo por dose.
Composições podem ser formuladas em forma de dosagem uni- tária, isto é, na forma de porções discretas contendo uma dose unitária, ou uma múltipla ou sub-unidade de uma dose unitária.
Dosagem
Uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar uma dose apropriada de uma das presentes composições para administrar a um indivíduo sem experimentação indevida. Tipicamente, um médico determina- rá a dosagem atual que será mais adequada para um paciente individual e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e comprimento de ação desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravi- dade da condição particular, e o indivíduo que se submete à íèrãpia. As do- sagens descritas aqui são exemplares do caso médio. Naturalmente, pode haver exemplos individuais onde faixas de dosagem mais altas ou mais bai- xas são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.
Dependendo da necessidade, o agente pode ser administrado em uma dose dentre 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,1 a 10 mg/kg, mais preferivelmente de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal.
Em uma modalidade exemplar, uma ou mais doses de 10 a 150 mg/dia será administrada ao paciente para o tratamento da malignidade.
Combinações
Em uma modalidade particularmente preferida, o um ou mais compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, fármacos anticâncer existentes disponí- veis no mercado. Em tais casos, os compostos da invenção podem ser ad- ministrados consecutivamente, simultaneamente ou seqüencialmente com o um ou mais outros agentes ativos.
Fármacos anticâncer, em geral, são mais eficazes quando em- pregados em combinação. Em particular, terapia de combinação é desejável para evitar uma sobreposição de toxicidades principais, mecanismo de ação e mecanismo(s) de resistência. Além disso, é da mesma forma desejável administrar mais fármacos em suas doses toleradas máximas com intervalos de tempo mínimos entre tais doses. As vantagens principais da combinação de fármacos quimioterapêuticos são que pode promover aditivo ou possíveis efeitos sinergísticos através de interações bioquímicas e da mesma forma pode diminuir o aparecimento de resistência em células de tumor precoce que foram de outra maneira responsivas para quimioterapia inicial com um único agente. Um exemplo do uso de interações bioquímicas na seleção de combinações de fármaco é demonstrado pela administração de Ieucovorina para aumentar a ligação de um metabólito intracelular ativo de 5- fluorouracila a seu alvo, timidilato sintase, desse modo, aumentando seus efeitos citotóxicos.
Numerosas combinações são empregadas em tratamentos atu- ais de câncer e leucemia. Uma revisão mais "extensa de práticas médicas pode ser encontrada em Oncologic Therapies" editada por Ε. E. Vokes e H. M. Golomb, publicado por Springer.
Combinações benéficas podem ser sugeridas estudando-se a atividade inibidora de crescimento dos compostos teste com agentes conhe- cidos ou suspeitos inicialmente de ser valiosos no tratamento de um câncer particular ou linhagens celulares derivadas desse câncer. Este procedimento pode da mesma forma ser empregado para determinar a ordem de adminis- tração dos agentes, isto é, antes, simultaneamente, ou depois da liberação. Tal programação pode ser uma característica de todos os agentes de ação de ciclo identificados aqui.
Ensaios
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da invenção como aqui acima definido em um ensaio para identificar outros compostos candidatos que influenciam a atividade de uma ou mais das se- guintes: uma CDK, FLT-3, uma aurora cinase, GSK-3, PLK e/ou uma tirosina cinase.
Preferivelmente, o ensaio é capaz de identificar compostos can- didato que são capazes de inibir uma ou mais dentre uma enzima de CDK, FLT-3, uma aurora cinase, uma tirosina cinase, GSK ou uma enzima de PLK.
Mais preferivelmente, o ensaio é um ensaio de ligação competi- tivo.
Preferivelmente, o composto candidato é gerado por modificação de SAR convencional de um composto da invenção.
Quando aqui empregado, o termo "modificação de SAR conven- cional" refere-se a métodos padrões conhecidos na técnica para variar um determinado composto por meio de derivação química.
Desse modo, em um aspecto, o composto identificado pode agir como um modelo (por exemplo, um padrão) para o desenvolvimento de ou- tros compostos. Os compostos empregados em um tal teste podem ser li- vres em solução, anexo a um suporte sólido, originados em uma superfície celular, ou intracelularrpente^situado. A abolição da atividade ou da formação de complexos de ligação entre o composto e o agente sendo testado pode ser medido.
O ensaio da presente invenção pode ser uma avaliação, pelo qual vários agentes são testados. Em um aspecto, o método de ensaio da presente invenção é uma avaliação de alta produtividade.
Esta invenção da mesma forma considera o uso de ensaios de avaliação de fármaco competitivos em que anticorpos de neutralização ca- pazes de ligar um composto especificamente compete com um composto teste para ligação a um composto.
Outra técnica para avaliação fornece avaliação de alta produtivi- dade (HTS) de agentes tendo afinidade de ligação adequada às substâncias e é baseada no método descrito em detalhes em WO 84/03564. Espera-se que os métodos de ensaio da presente invenção se- jam adequados para ambas avaliações de pequena e grande escala de compostos teste bem como em ensaios quantitativos.
Preferivelmente, o ensaio de ligação competitivo compreende contatar um composto da invenção com uma enzima CDK, FLT-3, uma auro- ra cinase, GSK-3, PLK e/ou uma tirosina cinase na presença de um substra- to conhecido da referida enzima e detectar qualquer mudança na interação entre a referida enzima e o referido substrato conhecido.
Um outro aspecto da invenção fornece um método de detectar a ligação de um Iigante a uma enzima CDK, FLT-3, uma aurora cinase, GSK-3, PLK ou uma tirosina cinase, o referido método compreendendo as etapas de:
(i) contatar um Iigante com uma enzima CDK, FLT-3, uma aurora cinase, GSK-3, PLK ou uma tirosina cinase na presença de um substrato conhecido da referida enzima;
(ii) detectar qualquer mudança na interação entre a referida en- zima e o referido substrato conhecido; e em que o referido Iigante é um composto da invenção.
Um aspecto da invenção refere-se a um processo compreen- dendo as etapas de:
(a) realizar um método de ensaio descrito aqui acima;
(b) identificar um ou mais Iigantes capazes de ligar-se a um do- mínio de ligação de ligante; e
(c) preparar uma quantidade do referido um ou mais ligantes.
Outro aspecto da invenção fornece um processo que compreen- de as etapas de:
(a) realizar um método de ensaio descrito aqui acima;
(b) identificar um ou mais ligantes capazes de ligar-se a um do- mínio de ligação de ligante; e
(c) preparar uma composição farmacêutica compreendendo o referido um ou mais ligantes.
Outro aspecto da invenção fornece um processo que compreen- de as etapas de: (a) realizar um método de ensaio descrito aqui acima;
(b) identificar um ou mais Iigantes capazes de ligar-se a um do- mínio de ligação de ligante;
(c) modificar o referido um ou mais Iigantes capazes de ligar-se a um domínio de ligação de ligante;
(d) realizar o método de ensaio descrito aqui acima;
(e) opcionalmente preparar uma composição farmacêutica com- preendendo o referido um ou mais ligantes.
A invenção da mesma forma refere-se a um ligante identificado pelo método descrito aqui acima.
Ainda outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um ligante identificado pelo método descrito aqui acima.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um ligante identi- ficado pelo método descrito aqui acima na preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de distúrbios proliferativos.
Os métodos acima podem ser empregados para avaliar um li- gante útil como um inibidor de uma ou mais enzimas CDK, FLT-3, uma auro- ra cinase, GSK-3, PLK ou uma enzima tirosina cinase.
Síntese
Um outro aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula I como definido acima, o referido processo que compreende as etapas de:
<formula>formula see original document page 45</formula>
(i) converter um composto da fórmula Il em um composto da fórmula III; (ii) converter o referido composto da fórmula Ill em um composto da fórmula IV;
(iii) converter o referido composto da fórmula IV em um compos- to da fórmula I.
Em uma modalidade preferida da invenção, etapa (i) do proces- so compreende reagir um composto da fórmula Il com cloridrato de 2-cloro- etilamina, V,
<formula>formula see original document page 46</formula>
para formar um composto da fórmula III.
Em uma modalidade mais preferida da invenção, etapa (i) é rea- lizada na presença de carbonildiimidazol em DMF anidro.
Em uma modalidade preferida da invenção, etapa (ii) compreen- de reagir o referido composto da fórmula Ill com um composto da fórmula VI,
<formula>formula see original document page 46</formula>
para formar um composto da fórmula IV.
Em uma modalidade preferida da invenção, etapa (iii) compreen- de reagir o referido composto da fórmula IV com um composto da fórmula Vll
<formula>formula see original document page 46</formula>
onde ZeX são como definidos acima, para formar um composto da fórmula I.
Mais preferivelmente, etapa (iii) compreende reagir o referido composto da fórmula IV com um composto da fórmula Vlla
<formula>formula see original document page 46</formula> onde Z e R5-R9 são como definidos acima, parã formar um composto da fórmula la como definido acima.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção refere-se a um processo para preparar 2-anilino-4-(6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2- a]pirazin-1(2H)-ona) pirimidinas.
A via inicial preferida por meio de acoplamento do precursor de ácido de pirrol é detalhada abaixo no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquemal
Reaqentes: (i) Ν,Ν'-carbonildiimidazol, DMF, 0°C, cloridrato de 2-cloroetil amina (ii) DCM, Et3N 50°C (iii) reagente de Brederick 95°C 10 horas. Preferi- velmente, R1 e R2 = Me.
Em um aspecto alternativo, a invenção fornece um processo pa- ra preparar compostos da fórmula I que compreende as etapas de:
<formula>formula see original document page 47</formula>
(i) preparar um composto da fórmula IV;
(ii) converter o referido composto da fórmula IV em um composto da fórmula VIII; (iii) converter o referido composto da fórmula Vlll em um com- posto da fórmula IX;
(iv) converter o referido composto da fórmula IX em um compos- to da fórmula I.
Preferivelmente, para esta modalidade, etapa (ii) compreende reagir o referido composto da fórmula IV com HCI de guanidina e etóxido de sódio em etanol.
Preferivelmente, para esta modalidade, etapa (iii) compreende reagir o referido composto da fórmula Vlll com HF/piridina e nitrito de t-butila.
Preferivelmente, para esta modalidade, Z é NH è etapa (iv) com- preende reagir o referido composto da fórmula IX com NH2-X.
Em uma modalidade altamente preferida, etapa (iv) compreende reagir o referido composto da fórmula IX com uma anilina da fórmula XI.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Mais preferivelmente, o referido composto da fórmula IX é reagi- do com uma anilina da fórmula Xl na presença de ácido trifluoroacético em 2,2,2-trifluoroetanol.
Em uma modalidade alternativa, etapa (iv) compreende reagir o referido composto da fórmula IX com um haleto de alquila, R10-Hal, e conver- ter o produto desse modo formado em um composto da fórmula I (onde R10 φ H e Z é NH) tratando-se com NH2-X.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma modalidade altamente preferida, os compostos da in- vencao sao preparados de acordo com o Esquema 2 abaixo.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Reaqentes: (i) Aril guanidinas, DBU, piridina, 100°C, 18 horas, (ii) HCI de Guanidina, etóxido de sódio, etanol, 77°C durante a noite, (iii) HF/piridina, nitrito de t-butila, -5°C. Preferivelmente R1 e R2 = Me.
Em outra modalidade altamente preferida, os compostos da in- vencao sao preparados de acordo com o Esquema 3 abaixo.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 3
Reaqentes: i. Anilinas, ácido trifluoroacético, 2,2,2-trifluoroetanol, refluxo 4 - 12 horas. ii. NaH, DMF, haleto de alquila, -70°C - temperatura ambiente. Pre- ferivelmente R1 e R2 = Me. Em outra modalidade altamente preferida, os compostos da in- venção são preparados de acordo com o Esquema 4 abaixo.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 4
Reagentes: i. EDCI, HOBt, THF, temperatura ambiente 16 horas. Preferivel- mente R1 e R2 = Me.
Em outra modalidade altamente preferida, os compostos da in- venção são preparados de acordo com o Esquema 5 abaixo.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 5
Reagentes: i. EDCI1 HOBt, THF, temperatura ambiente 16 horas. Preferivel- mente R1 e R2 = Me.
Em ainda outra modalidade altamente preferida, os compostos da invenção são preparados de acordo com o Esquema 6 abaixo.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 6
Reagentes: i. TBTU, temperatura ambiente. Preferivelmente R1 e R2 = Me. A pessoa versada apreciará que as etapas mostradas rios Es- quemas 4, 5 e 6 podem ser facilmente adaptadas para fornecer os compos- tos que suportam o substituinte em outras posições no anel de fenila, com- postos que suportam substituintes adicionais no anel de fenila, e compostos com grupos X alternativos (isto é, por exemplo, grupos bicíclicos).
A presente invenção é também descrita por meio de exemplo.
Exemplos
Geral
Espectros de RMN foram registrados empregando-se um ins- trumento de Varian INOVA-500. Trocas químicas são relatadas em partes por milhão relativas ao padrão de tetrametilsilano interno. Espectros de mas- sa foram obtidos empregando-se um espectrômetro de massa quadripolar simples Waters ZQ2000 com ionização por eletrovaporização (ESI). RP- HPLC analítica e preparativa foi realizada empregando-se colunas Vydac 218TP54 (250 x 4,6 mm) e 218TP1022 (250 x 22 mm), respectivamente. Eluição de gradiente linear empregando-se sistemas de H2OMeCN (conten- do 0,1% de CF3COOH) em taxas de fluxo de 1 mL/min (analítico) e 9 mUmin (preparativa) foi realizada. Pureza foi avaliada por integração de cromato- gramas (λ = 254 nm). Sílica-gel (EM Kieselgel 60, 0,040 - 0,063 mm, Merck) ou colunas ISOLUTE pré-acondicionadas (Jones Chromatography Ltd. UK) foram empregadas para cromatografia instantânea.
7-Acetil-6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona [2]
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido 4-acetil-3,5-dimetilpirrol carboxílico [1] (3,000 g, 16,55 mmols), foi absorvido em DMF anidro (20 mL) e resfriado a 0°C. Carbonildi- imidazol (4,027 g, 24,82 mmols) foi adicionado a esta suspensão e agitado até a evolução de gás cessar e uma solução clara formar-se. Cloridrato de 2- cloroetil amina (5,760 g, 49,65 mmols) foi adicionado em uma porção. A mis- tura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Remoção do DMF sob pressão reduzida e o resíduo extraído em diclorome- tano (3 χ 20 mL) de gelo/água (10 mL). As camadas orgânicas foram lava- das com HCI diluído (5 mL), água saturada, (5 mL) e salmoura (5 mL) antes de secar em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo con- tinha uma mistura do produto alvo [2] e pirrol amida não ciclizada (veja estru- turas [6] e [2] abaixo), que foi continuada para a próxima etapa sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 52</formula>
A mistura bruta foi absorvida em diclorometano (30 mL) e tratada com trietilamina (5 mL) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. No dia seguinte, a mistura de reação foi lavada com água (20 mL) e secada em sulfato de magnésio. Concentração sob pressão reduzida seguida por cromatografia de coluna em síNca do resíduo produziu o composto alvo (2,52 g, 12,21 mmols, 74%).
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,32 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,45 (3H, s, COCH3), 3,86 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,29 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 11,61 (1H, s, CONH); CnHi4N2O2 requer 206,24, m/z = 206.67; HPLC Tr = 10,05 minutos (0-62-20)
7-[(2E)-3-dimetilamino)prop-2-enoil]-6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2-a]pirazin- 1(2H)-ona [3]
<formula>formula see original document page 52</formula>
7-Acetil-6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona [2] (596 mg, 2,890 mmols) foi combinado com o reagente de Brederick (656 μΙ_, 3,18 mmols) e aquecido a 95°C durante 8 horas. Depois de resfriar, a mistu- ra de reação foi colocada em coluna em sílica-gel para produzir o produto alvo [3] (335 mg, 1,282 mmol, 40% de rendimento).
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,29 (3H, s, CH3), 2,30 (3H, s, CH3), 2,94 (6H, singleto amplo, N(CH3)2), 3,86 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,27 (2H, t, CH2NH1 J = 9,3), 5,22 (1H, d, CH=CH, J = 12,6), 7,39 (1H, d, CH=CH, J = 12,6), 11,23 (1H, s, CONH); C11H14N2O2 requer 261,32, m/z = 261,90; HPLC Tr = 9,39 minutos (0-62-20)
Síntese de composto [1-2]
<formula>formula see original document page 53</formula>
7-[(2£)-3-dimetilamino)prop-2-enoil]-6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2-a]pirazin- 1-(2H)-ona [3] (167 mg, 0,639 mmol), ácido metanossulfônico de 4-(N- morfolina)-fenil guanidina (164 mg, 0,639 mmol) e carbonato de potássio (89 mg, 0,639 mmol) foram combinados em 2-metóxi etanol (4 mL) e aquecidos a 190°C durante um período de 30 minutos em um microondas de CEM. De- pois de resfriar, os inorgânicos foram filtrados e o filtrado concentrado até a secura. Este resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel pré- acondicionada SLS de 10 g. Mistura das frações desejadas produziu o com- posto-alvo (114 mg, 0,274 mmol, 43% de rendimento).
1H RMN (d&DMSO) δ: 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,02 (4H, m, CH2NCH2), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,89 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,31 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 6,71 (1H, d, ArH, J = 5,4), 6,87 (2H, d, ArH, J = 8,8), 7,60 (2H, d, ArH, J = 8,8), 8,31 (1H, d, ArH, J = 5,4), 9,11 (1H, s, NH), 11,44 (1H, s, CONH); C23H26N6O2 requer 418,50, m/z = 418,98; HPLC Tr =11,92 minutos (0-62-20).
Compostos 1-1 e 1-3 foram sintetizados por uma via análoga. Composto I-1
1H RMN (d4-CD3OD) δ: 2,42 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3), 3,96 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,40 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 6,80 (1H, d, ArH, J = 5,4), 7,03 (2H, d, ArH, J = 8,2), 7,65 (2H, d, ArH, J = 8,2), 8,29 (1H, d, ArH, J = 5,4); Ci9Hi8FN5O requer 351,38, m/z = 352,03 mz/+ 1; HPLC Tr = 12,52 minutos (0-62-20).
Composto I-3
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,35 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,85 (4H, m, CH2NCH2), 3,65 (4H, m, CH2OCH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,86 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,27 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 6,70 (1H, d, ArH, J = 5,4), 6,76 (1H, d, ArH, J = 8,3), 7,32 (1H, s, ArH), 7,35 (1H, d, ArH, J = 8,3), 8,30 (1H, d, ArH, J = 5,4), 9,12 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, CONH) C24H28O3N6 requer 448,52, m/z = 449,41 mz/+ 1; HPLC Tr = 11,79 minutos (0-62-20).
Experiência adicional
Preparação de materiais de partida:
7-[(2E)-3-dimetilamíno)prop-2-enoil]-6,8-dimetil-3,4-diídropirrolo[1,2-a]pirazin- 1(2H)-ona
Etapa 1
(2-Cloro-etil)-amida de ácido 4-acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Ácido 4-acetil-3,5-dimetilpirrol carboxílico (15,731 g, 86,82 mmols), foi absorvido em DMF anidro (40 mL) e resfriado a 0°C. Carbonildi- imidazol (14,512 g, 86,82 mmols) foi adicionado a esta suspensão e agitado até a evolução de gás cessar e uma solução clara formar-se. Cloridrato de 2- cloroetil amina (10,574 g, 91,16 mmols) foi adicionado em uma porção.
A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi extraída em água (50 mL) de DCM (4 χ 20 mL). A camada aquosa (contendo precipitado) foi filtrada e lavada com água fria. O sólido branco foi constatado ser o composto alvo. (10,316 g, 42,51 mmols, 49% de rendimento).
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,32 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,45 (3H, s, COCH3), 3,55 (2H, q, CH2N, J = 5,8), 3,70 (2H, t, CH2NH, J = 5,8), 11,61 (1H, s, CONH); CnH14N2O2 requer 242,70, m/z = 207,56 (M+ -Cl); H- PLC Tr = 13,14 minutos (0-60-20) Etapa 2
7-Aceti1-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-aJpirazin-1 -ona.
<formula>formula see original document page 55</formula>
(2-Cloro-etil)-amida de ácido 4-acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2- carboxílico (12,664 g, 52,18 mmols) foi fluidizado em pasta em DCM (100 mL) e Et3N (20 mL) e aquecido a 50°C durante 16 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente e remoção de solvente, o resíduo foi tratado com água fria. O precipitado esbranquiçado resultante foi filtrado e mostrou ser o composto alvo (10,424 g, 50,54 mmols, 97% de rendimento).
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,32 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, S, CH3), 2,45 (3H, s, COCH3), 3,87 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,29 (2H, í; CH2NH, J = 9,3), 11,61 (1H, S, CONH); CnH14N2O2 requer 206,24, m/z = 207,14; HPLC Tr = 9,19 minutos (0-60-20)
Etapa 3
7-((E)-3-Dimetilamino-acriíoil)-6^-dimetil-3A-dndro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1- ona.
<formula>formula see original document page 55</formula>
7-Acetil-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. (6,692 g, 32,49 mmols) foi combinado com reagente de Brederick (13,42 mL, 64,98 mmols) e aquecido a 95°C durante 10 horas. Depois de resfriar, a mis- tura de reação foi tratada com acetona (2 mL) e o precipitado amarelo resul- tante filtrado e lavado com 2: 1 de EtOAc - Me2CO para fornecer o composto alvo (6,496 g, 24,86 mmols, 77% de rendimento).
1H RMN (c/6-DMSO) δ: 2,29 (3H, s, CH3), 2,30 (3H, s, CH3), 2,94 (6H, singleto amplo, N(CH3)2), 3,86 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,27 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 5,22 (1H, d, CH=CH, J = 12,6), 7,39 (TH, d, CH-CH, J = 12,6), 11,23 (1H, s, CONH); C11H14N2O2 requer 261,32, m/z = 262,24; HPLC Tr = 8,77min (0-60-20)
Exemplos de preparação
Método A
Exemplo 1-2
6,8-Dimetil-7-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino^irimtâ^ pirrolof 1,2-a]pirazin-1 -ona.
<formula>formula see original document page 56</formula>
7-((E)-3-dimetilamino-acriloil)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. (6,009 g, 22,99 mmols), ácido metanossulfônico de 4-(N-morfolina)-fenil guanidina (7,275 g, 22,99 mmols) e DBU (3,439 mL, 22,99 mmols) foram combinados em piridina (60 mL) e aquecidos a 100°C durante um período de 18 horas. Depois de resfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo tratado com EtOAc contendo MeOH30%. O sólido amorfo de cor castanha resultante foi filtrado e lavado (crop 1 = 4,423 g, 10,56 mmols; crop2 = 0,656 g, 1,56 mmol; rendimento to- tal = 53%).
1H RMN (d6-DMSO) δ: 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,02 (4H, m, CH2NCH2), 3,72 (4H, m, CH2OCH2), 3,89 (2H, t, CH2N, J = 9,3), 4,31 (2H, t, CH2NH, J = 9,3), 6,71 (1H, d, ArH, J = 5,4), 6,87 (2H, d, ArH, J = 8,8), 7,60 (2Η, d, ArH, J = 8,8), 8,31 (1 Η, d, ArH, J = 5,4), 9,11 (1 Η, s, NH), 11,44 (1H, s, CONH); C23H26N6O2 requer 418,49, m/z = 418,98; HPLC Tr =11,29 minutos (0-60-20)
Os seguintes exemplos foram preparados pelo Método A como acima empregando-se os materiais de partida apropriados:
Exemplo I-1
7-[2-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- aJpirazin-1-ona.
1H RMN (CD3OD): 2,42 (3H, s, CH3), 2,44 (3H, s, CH3), 3,96 (2H, t, J 9,3, CH2), 4,34 (2H, t, J 9,3, CH2), 6,80 (1H, d, J 5,0 Hz, pir-H), 7,01 (2H, dd, J 8,0 Hz, 2 x Ar-H), 7,65 (2H, dd, J 8,0, 5,0 Hz, 2 x Ar-H), 8,30 (1H, d, J 5,0Hz, pir-H); MS(+ve): 352,03; Tr = 12,52 minutos (0_60_20)
Exemplo I-3
7-[2-(3-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-aJpirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO): 2,35 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,85 (4H, dd, J 4,5Hz,· 2 -x CH2), 3,66 (4H, dd, J 4,5Hz, 2 χ CH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,85 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 4,27 (2H, t, J 9,0Hz,'CH2), 6,71 (1H, d, J 5,3, pir- H), 6,76 (1H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 7,32 (1H, d, [0433] J 2,5Hz, Ar-H), 7,34 (1H, dd, J 8,5, 2,5Hz, Ar-H),lfS,30 (1H, d, J 5,3 pir-H), 9,12 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH); MS(+ve): 449,41; Tr = 11,79 minutos (0_60_20).
Exemplo I-4
7-[2-(4-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6, 8-dimetil-3, 4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona.
1H (DMSO): 2,37 (3H, S, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 3,71 (3H, s, OCH3), 3,90 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 4,32 (2H, 1, J 9,0 Hz, CH2), 6,73 (1H, d, J 5,5 Hz, pir-H), 6,85 (2H, dd, J 7, 2,0Hz, 2 x Ar-H), 7,64 (2H, dd, J 7,0, 2,0Hz, 2 x Ar-H), 8,32 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 9,18 (1H, s, NH), 11,48 (1H, s, NH); m/s (+ve) 363,69
Exemplo I-5
6,8-Dimetil-7-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. 1H (DMSO): 2,42 (3H, S1 CH3), 2,45 (3H, s, CH3), 3,91 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 4,33 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 6,93 (1H, d, J 5,0Hz, pir-H), 7,55 (1H, dd, J 9,0Hz, Ar-H), 7,77 (1H, dd, J 9,0, 2,0Hz, Ar-H), 8,08 (1H, dd, J 9,0, 2,0Hz, Ar-H), 8,47 (1H, d, J 5,0Hz, pir-H), 8,95 (1H, d, J 2,0Hz, Ar-H), 9,80 (1H, s, NH), 11,57 (1H, s, NH); M/S (+ve) 378,76; HPLC Tr =15,22 (0_60_20) Exemplo I-6
7-[2-(4-Dimetiiamino-fenilamino)-pirímidin-4-ilJ-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
M/S (+ve) 377,51
Exemplo I-7
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H (DMSO): 2,03 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,99 (2H, dd, J 5,5Hz, CH2), 3,06 (2H, dd, J 5,5Hz, CH2), 3,56 (4H, dt, 15 J 5,5Hz, 2 χ CH2), 3,90 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 4,31 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 6,72 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 6,90 (2H, d, J 9,5Hz, 2 χ Ar-H), 7,61 (2H, d, J 9,5Hz, 2 χ Ar-H), 8,32 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 9,13 (1H, s, NH), 11,45 (1H, s, NH); M/S (+ve) 460,60; HPLC Tr = 10,41 (0_60_20).
Exemplo I-8
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil- 3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO) 2,05 (3H, s, CH3), 2,22 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 2,71 (2H, t, d J = 5,4 Hz, CH2), 2,79 (2H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 3,52 (4H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 3,89 (4H, t, J =5,4 Hz, CH2), 6,75 (1H,d, J = 5,4 Hz, 25 pirim-H), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz, H aromático), 7,52 (1H, m, H aromático), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz, H aromático), 8,45 (1H, d, J = 5,4 Hz, pirim-H), 9,17 (1H, s, NH), 11,49 (1H, s, NH), M/S (+ve) 473,82,
Exemplo I-9
7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-metóxi-fenilaminoJ-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil- 3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO) 2,01 (3H, s,CH3), 2,28 (3H, s, CH3), 2,44 (3H, s, CH3), 2,84 (2H, t, J = 4,9 Hz, CH2), 2,90 (2H, t, J = 4,9Hz, CH2), 3,54 (4H, t, J = 6,84 Hz, CH2), 3,91 (2Η, t, J = 9,3, CH2), 4,32 (2Η, t, J = 9,3 Hz, CH2), 6,83 (1Η, d, J =5,2 Hz1 pirim-H), 6,91(1 Η, d, J = 8,3 Hz1 H aromático), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz, H aromático), 7,44 (1H, s, H aromático), 8,43 (1H, d, J = 5,2 Hz, pirim-H), 9,18 (1H,s, NH), 11,49(1 H1 s , NH), HPLC: em 254nm, 5 Tf=I 2,02, 100%, M/S (+VE) 489,67
Exemplo 1-10
7-{2-[4-((2R, 6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-aJpirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO) 1,10 (3H, s, CH3), 1,12 (3H, s,CH3), 2,23 (3H, s,CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,72 (2H, m, morf-H), 3,90 (2H, m, CH2), 4,32 (2H, m, CH2), 6,75 (1H, d, J = 5,4Hz, pirim-H), 6,92 (1H,d, J = 5,4 Hz, pirim-H), 7,51 (1H, m, H aromático), 7,59 (1H, m, H aromático),8,35 (1H, d, J = 5,4 Hz, pirim-H), 9,15 (1H, s, NH), 11,49 (1H, s, NH), HPLC: em 254 nm, TA = 15,15, 94,53% (0_60_20) M/S (+ve) 460,89.
Exemplo 1-11
7-[2-(1H-Indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrólo[1,2- a]pirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO): 2,43 (3H, s, CH3), 2,46 (3H, s, CH3), 3,91 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 4,32 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 6,83 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 7,29 (1H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 7,56 (1H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 7,89 (1H, s, Am)t 8,34 (1H, s, Ar-H), 8,43 (1H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 9,55 (1H, s, NH), 11,51 (1H, s, NH), 12,80 (1H, s, NH); Tr = 12,86 minutos (0_60_20) M/S (+ve) 373,54 .
Exemplo 1-12
7-[4-(6,8-Dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirroIo[ 1,2-a]pirazin-7-il)-pirímidin-2- 25 ilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
1H RMN (DMSO): 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,90 (2H, t, J 9,3Hz, CH2), 4,31 (2H, t, J 9,3Hz, CH2), 4,52 (2H, s, CH2), 6,77 (1H, d, J 4,8Hz, pir-H), 6,78 (1H, d, J 9,0Hz, Ar-H), 7,26 (1H, dd, J 9,0, 2,5Hz, Ar-H), 7,60 (1H, d, J 2,5Hz, Ar-H), 8,35 (1H, d, J 4,8Hz, pir-H), 9,33 (1H, s, NH), 10,52 (1H, s, NH), 11,47 (1H, s, NH); Tr = 12,17 minutos (0_60_20) MS (+ve) 404,90. Exemplo 1-13
7-[2-(4-Dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
M/S(+ve) 405,60; HPLC Tr = 10,97 (0_60_20)
Exemplo 1-13a
6,8-Dimetil-7-[2-(6-morfolin-4-il-pirídin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona.
<formula>formula see original document page 60</formula>
1H RMN (DMSO): 2,36 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 3,34 (2H, dd, J 4,5Hz, CH2), 3,70 (2H, dd, J 4,5Hz, CH2), 3,89 (2H, t, J 9,3Hz, CH2), 4,31 (2H, t, J 9,3Hz, CH2), 6,73 (1H, d, J 5,0, pirim-H), 6,81 (1H, d, J 9,3Hz, Ar-H), 7,93 (1H, dd, J 9,3, 2,5Hz, Ar-H), 8,31 (1H, d, J 5,0, pirim-H), 8,43 (1H, d, J 2,5Hz, Ar-H), 9,13 (1H, s, NH), 11,45 (1H, s, NH); Tr= 11,60 minu- tos (0_60_20),
Exemplo 1-13b
7-[2-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
<formula>formula see original document page 60</formula>
1H RMN (DMSO): 2,36 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 3,80 (3H, s, OCH3), 3,89 (2H, t, J = 9,5Hz, CH2), 4,31 (2H, t, J = 9,5Hz, CH2), 6,76- 6,79 (2H, m incl J = 9,0, 5,0Hz, FeH, PirH), 8,03 (ÍH, dd, J = 9,0, 2,5Hz, FeH), 8,34 (1H, d, J = 5,0Hz, PirH), 8,46 (1H, d, J = 2,5Hz, FeH), 9,29 (1H, bs, NH), 11,49 (1H, bs, NH), HPLC Tr = 10,895 0_60_20 100% Massa=364 +ve Preparação de intermediários
Síntese de 7-(2-amino-pirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]- pirazin-1-ona.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Cloridrato de guanidina (105,3 g) foi adicionado a uma solução de etóxido de sódio (75,0 g) em etanol (2660 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Uma solução de 7-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)-3,4-diidro-6,8- dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona 1 (288 g) em etanol (3990 mL) foi, em seguida, adicionado e a suspensão resultante aquecida a 77°C durante a noite. O solvente foi, em seguida, removido em vácuo e o sólido restante foi suspenso em água (4000 mL). O sólido bruto foi filtrado e a massa filtrante lavada com água (4 χ 1000 mL), éter dietílico (2 χ 1000 mL) e extraída seca. O produto bruto foi, em seguida, suspenso em etanol (900 mL), filtrado, la- vado com etanol (2 χ 400 mL), éter dietílico (3 χ 400 mL) e puxado seco. Ou- tra secagem em um forno a vácuo a 45°C produziu o composto de título co- mo um sólido esbranquiçado (228,6 g, 80%).
1H RMN (DMSO): δ 2,37 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 9,2Hz), 4,30 (t, 2H, J = 9,2Hz), 6,32 (2H, s, -NH2), 6,54 (d, 1H, J = 5.3Hz), 8,14 (d, 1H, J = 5,3Hz), 11,35 (bs, 1H). MS (+ve) 258.
Preparação de 7-(2-Flúor-Dirímidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona.
Solução de HF/Piridina a 60% foi preparada pela adição gota a gota, cuidadosa de piridina (28,8ml, 0.354M) em HF/piridina a 70% (150ml, 5,76M) sob nitrogênio em um frasco de PFA, mantendo a temperatura inter- na < -25°C. 7-(2-aminopirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. (32,4g, 0,126M) foi adicionado em porções pequenas, man- tendo a temperatura interna < -25°C. O banho de resfriamento foi removido e a temperatura da mistura foi permitida aquecer em aproximadamente -10°C, tempo pelo qual uma solução homogênea foi obtida. O frasco foi submerso em um banho de gelo-acetona e nitrito de terc-butila (21,6 ml, 90% em p/p, 0,164 M) adicionado gota a gota durante um período de 45 min, mantendo a temperatura interna < - 5°C. Uma evolução suave de gás e um exoterma moderado foi observado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação agitada mais 1,5 h. A mistura foi derramada em água gelada (1,5L) e a mistura basifiçada por adição de K2CO3 sólido (-400 g). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x1 L). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x500ml), secados (MgSO4), filtrados e evaporados em um sólido amarelado pálido. Seco sob vácuo a 40°C. 30,3g (92%) obti- dos. RMN (DMSO): δ 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,33 (t, 2H, J = 9,3Hz), 7,47 (t, 1H, J = 4,9Hz), 8,62 (dd, 1H, J = 5,4Hz, 2,4Hz), 11,75 (bs, 1H). IR (ATR): VcoStr 1633 cm"1.
Preparação de 7-(2-Flúor-Dirimidin-4-il)-2.6.8-trímetil-3.4-diidro-2H- pirrolof 1,2-alpfrazin-1 -ona.
<formula>formula see original document page 62</formula>
7-(2-Fluoropirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona. (250 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml) e resfria- do em um banho de gelo-acetona. NaH (95% em p/p, 27 mg, 1,06 mmol) foi adicionado em três porções, produzindo um precipitado e uma evolução de gás. A mistura foi agitada com resfriamento por 20 minutos, durante cujo tempo o precipitado dissolveu-se. Iodometano (66 μΙ, 1,06 mmol) foi adicio- nado e a mistura agitada com resfriamento. Depois de uma hora, o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada mais uma hora. Tlc (EtOAc x 2) não mostra nenhum material de partida restante. A mistura de reação (a- gora uma suspensão laranja) foi evaporada. O resíduo sólido foi tratado com NaHCO3 sat. (10 ml) e água (20 ml) e extraído com EtOAc (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados (salmoura), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para produzir o produto como um sólido ambarino claro. 241 mg (92%) obtido. RMN (DMSO) δ 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (d, 3H, J = 3,4Hz), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,29 - 4,33 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), IR (ATR):, VcoStr 1643 cm-1.
De uma maneira similar, 2-etil-7-(2-flúor-pirimidin-4-il)-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. foi preparado empregando- se iodeto de etila como o agente de alquilação. Método B
Método geral para acoplamento de fluoropirimidinas com anili- nas, (veja Whitfield, H. e outros, Chem. Commun., 2003, 2802 - 2803):
<formula>formula see original document page 63</formula>
7-(2-Fluoropirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidropirrolo[1,2- a]pirazin-1(2H)-ona (1eq), a anilina apropriada (1 - 3,6 eq) e ácido trifluoroa- cético (5 eq) foram adicionados a 5 - 10 mL de trifluoroetanol em um frasco de base redonda e a mistura resultante aquecida até o refluxo durante para 4 - 12 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC e quando nenhum material de partida restou, a mistura de reação foi resfriada, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (produ- to eluído por 10:1 de EtOAc/MeOH). As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida e em seguida também seca- da em vácuo. O produto foi coletado por filtração por sucção empregando-se MeOH (1 - 2 mL), lavado com Et2O (5 mL) e secado em um dessecador. Se os compostos necessários foram purificados por cromatogra- fia instantânea ou HPLC preparativa de RP. Método B
Os compostos seguintes foram preparados por reação de 7-(2-fluoropirimidin-4-il) -6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. com uma anilina apropriada . Exemplo 1-14
7-[2-(4-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H a]pirazin-1-ona.
m/e 412,42, 414,46 (isótopos de MH+); HPLC R.T. 14,40 mins (10_70_20) Exemplo 1-15
7-{2-[3-(2-Hidróxi-etanossulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin- 1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,41 (3H, s, CH3), 2,44 (3H, s, CH3), 3,38 (2H, t, J 6,5Hz, CH2), 3,67 (2H, m, incl J 6,5, 5,5Hz, CH20H), 3,90 (2H, t, J 9,0Hz, -CH2N-), 4,30 (2H, t, J 9,0Hz, -CH2N-), 4,87 (1H, t, J 5,5Hz, OH), 6,89 (1H, d, J 5,5Hz, pirimidina H), 7,41 (1H, dd, J 8,0, 1,0Hz, aril-H), 7,53 (1H, dd, J 8,0Hz, aril-H), 8,10 (1H, dd, J 8,0, 1,0 Hz, aril-H), 8,40 (1H, s, aril- H), 8,44 (1H, d, J 5,5Hz, pirimidina H), 9,80 (1H, s, o NH), 11,52 (1H, s, CO- NH); MS (+ve): 442,31; Tr = 10,69 minutos (10_70_20). ^ Exemplo 1-16
Ácido 5-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
1H RMN (DMSO): 2,74 (s, 6H, 2xCH3), 4,33 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,13 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 7,16 (d, J = 5 Hz, 1H, pyr-H), 8,03 (d, J = 9 Hz1 1H, fe-H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H, fe-H), 8,24 (s, 1H, tio-H), 8,76 (d, J = 5 Hz1 1H, pir-H), 8,77 (s, 1H, fe-H); MS(+ve): 434,49; Exemplo 1-17
7-[2-(4-Hidróxi-fenilamino)-pirímidin-4-ii]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin- 1-ona.
1H RMN (CD30D): 2,55 (S, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3), 4,21 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,06 (t, J = 9,5 Hz1 2H, CH2), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H, fe- Η), 7,06 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η, pir-H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 8,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H, pir-H); MS (+ve): 350,52; Tr = 9,40 minutos (0_60_20).
Exemplo 1-18
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2· ilamino]-N-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonamida.
1H RMN (DMSO): 1,01 (s, 3H, CH3), 1,02 (s, 3H, CH3), 2,57 (s, 6H, 2xCH3), 3,25 (bs, 1H, CH), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,16 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 4,99 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,66-7,70 (m, 3H, 2xfe-H e 1xNH), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); MS (+ve): 485,48; Tr = 14,74 minutos (0_60_20).
Exemplo 1-19
4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo- 1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-isopropil-benzenossulfonamida.
1H RMN (DMSO): 0,89 - 0,92 (m, 6H, 2XCH3), 2,40 (s, 6H, 2XCH3), 3,01 (m, 1H, CH), 4,08 (t, J = 9 Hz1 2H CH2), 4,94 (t, J = 9 Hz, 2 H, CH2), 6,96 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1 Η, NH), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 8,53 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); MS(+ve): 455,55; Tr = 14,36 minutos (0_60_20).
Exemplo I-20
N-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida.
1H RMN (DMSO): 2,48 (s, 6H, 2XCH3), 2,93 (S, 3H, CH3), 4,17 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,02 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,82 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 8,38 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); MS(+ve): 427,52; Tr = 10,72 minutos (0_60_20).
Exemplo I-21
N-(3-dietitamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1-ox a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-benzen
1H RMN (CD30D): 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2xCH2CH3), 1,86- 1,89 (m, 2H, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3), 3,02 (dd, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,15-3,20 (m, 6H, CH2 e 2xCH2CH3), 4,21 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,92 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,82 (dd, J = 2,5 e 8 Hz, 1H, fe-H), 8,44 (d, J = 2,5 Hz1 1H, fe-H), 8,49 (d, J = 5 Hz, 1H, fe-H); MS(+ve): 540,50; Tr =11,56 mi- nutos (0_60_20).
Exemplo I-22
7-{2-[3-Metóxi-4-(piperidina-1 -sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil- 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona.
1H RMN (CD30D): 1,52-1,41 (m, 2H, piperid-H), 1,59-1,63 (m, 4H, piperid-H), 2,55 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3), 3,15 (dd, J = 5,5 Hz, 4H, piperid-H), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,21 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,98 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,50 (dd, J = 2 e 8,5 Hz, IH, fe-H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H, fe-H), 7,72 (d, J = 2 Hz, 1H, fe-H), 8,56 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 16,31 minutos (0_60_20); MS(+ve).
Exemplo I-23
N-(2-dimetilamino~etil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metóxi-benzenoss
1H RMN (CD30D): 2,55 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3), 2,95 (s, 6H, 2xNCH3), 3,17-3,20 (m, 2H, CH2), 3,28-3,29 (m, 2H, CH2), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,20 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 7,00 (d, J = 5,5 Hz1 1H, pir-H), 7,52 (dd, J = 2 e 9 Hz, 1H, fe-H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H, fe-H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H, fe-H), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr =
II,08 minutos (0_60_20); MS(+ve): 514,39. Exemplo I-24
7-{2-[3-Metóxi-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (CD30D): 2,54 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 3H, CH3), 2,93 (s, 3H, CH3), 3,05 (bs, 2H, piperid-H), 3,16 (bs, 2H, piperid-H), 3,58 (bs, 2H, piperid-H), 3,94 (s, 3H, CH3), 3,98 (bs, 2H, piperid-H), 4,21 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 7,00 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,52 (dd, J = 2 e 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H, fe-H), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr =11,62 minutos (0_60_20);
MS(+ve): 524,20. Exemplo 1-25
Ácido [4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirímidin-2-ilamino]-benzóico
1H RMN DMSO): 2,77 (s, 3H, CH3), 2,80 (s, 3H, CH3), 4,32 (t, J 5 = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,06 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 7,20 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,77-8,78 (m, 2H, fe-H e pir-H); Tr = 11,8 minutos (0_60_20).
Exemplo I-26
Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1~oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-benzóico
1H RMN DMSO): 2,53 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 4,11 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,86 (t, J = 9,5 Hz, 2H, fe-H), 7,02 (d, J = 5 Hz, 1H, pir- H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-l), 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H).
Exemplo I-27
Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-benzóico
1H RMN DMSO: 2,46 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, 3H, CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,05 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4,79 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 7,00 (bs, 1H, pir-H), 7,52 (s, 1H, fe-H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 8,21 (s, 1 Η, NH), 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 8,53 (bs, 1H, pir-H); Tr = 12,97 minutos (0_60_20); MS(+ve): 408,51.
Exemplo I-28
7-[2-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,46 (s, 3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, OMe), 4,10 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,95 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,82- 9,84 (m ,2H, fe-H e pir-H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H, fe-H), 7,25 (s, 1H, fe-H), 8,42 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 8,39 (bs, 1H, NH); Tr = 10,30 minutos (0_60_20); MS(+ve): 380,54. Exemplo 1-29
7-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona.
1H RMN DMSO: 2,44 (s, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 4,05 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 4,80 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 5,96 (s, 2H, 0CH20), 6,82-6,84 (m, 2H, fe-H e pir-H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,49 (s, 1H, fe-H), 8,42 (d, J = 5 Hz, 1H, pi-H); Tr = 11,61 minutos (0_60_20); MS(+ve): 378,50.
Exemplo I-30
6,8-Dimetil-7-[2-(3-trifluorometóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[ 1,2-aJpirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 1,56-1,57 (m, 2H, piperid-H), 1,67-1,72 (m, 4H, piperid-H), 2,47 (s, 3H, CH3), 2,81 (t, J = 5 Hz, 4H, piperid-H), 4,04 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 4,76 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H, pir-H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H, fe-H), 8,35 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,41 (bs, 1H, NH), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 11,38 minutos (0_60_20); MS(+ve): 417,60.
Exemplo 1-31
7-[2-(3-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,47 (s, 6H, 2xNCH3), 4,08 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,89 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 6,86 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,03 (dd, J = 8 Hz, IH, fe-H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,32 (s, 1H, fe-H), 8,46 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 9,42 (bs, 1H, NH); Tr = 10,34 minutos (0_60_20); MS(+ve): 350,52,
Exemplo I-32
7-[2-(3-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,48 (s, 3H, CH3), 2,51 (s, 3H, CH3), 3,17 (s, 3H, S02CH3), 4,10 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,97 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 6,98 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,50 (s, 1H, fe-H), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 12,26 minutos (0_60_20); MS(+ve): 412,49. Exemplo 1-33
7-[2-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,36 (s, 3H, CH3), 3,01 (s, 3H, CH3), 3,96 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,81 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 6,90 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 8,44 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 12,69 minutos (0_60-20); MS(+ve): 412,49.
Exemplo I-34
Ácido 3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico.
1H RMN DMSO: 2,47 (s, 6H, 2xCH3), 2,5.1 - 2,53 (m, 2H, CH2), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 4,05 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,80 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 6,86 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,60 - 7,63 (m, 2H, fe-H), 8,46 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 9,45 (s, 1H, NH); Tr = 11,40 minutos (0_60_20); MS(+ve): 406,54.
Exemplo I-35
8-Dimetil-7-{2-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-aJpirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,50 (s, 3H, CH3), 2,52 (s, 3H, CH3), 2,89 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morf-H), 3,63 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morf-H); 4f12 (t, J = 9,5 Hz, 2H, Ch2), 4,93 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 7,01 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,32 (d, J = 8 Hz1 1H, fe-H), 7,60 (dd, J = 8 Hz, 1H, f-H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,33 (s, 1H, fe-H), 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 13,75 minutos (0_60_20);
MS(+ve): 483,54.
Exemplo I-36
6,8-Dimetil-7-{2-[4-metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN DMSO: 2,61 (s, 3H, CH3), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 3,18 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morf-H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morf-H), 4,25 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,08 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 7,09 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H, fe-H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,45 (s, 1H, fe-H), 8,67 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr =14,15 minutos (0_60_20)min; MS(+ve): 497,46.
Exemplo I-37
6,8-Dimetil- 7-[2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-aJpirazin-1 -ona.
1H RMN DMSO: 2,44 (s, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3),2,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H, tiomorf-H), 3,41 (t, J = 4,5 Hz, 4H, tiomorf-H), 4,03 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,74 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,79 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz1 2H, fe-H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H, fe-H), 8,39 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 9,30 (bs, 1H, NH); Tr = 10,99 minutos (0_60_20); MS(+ve): 435,52.
Exemplo (-38
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossuifonamida
1H RMN CD30D: 2,54 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 3,04 (t, J = 5,5 Hz1 2H, CH2), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 4,21 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,98 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H, CH2), 8,53 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 12,93 minutos (0_60_20); MS(+ve): 471,47.
Exemplo I-39
6,8-Dimetil- 7-(2-p-tolilamino-pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin- 1-ona.
1H RMN DMSO: 2,46 (s, 3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3), 4,09 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,94 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,85 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H, fe-H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H, fe-H), 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 9,47 (bs, 1H, NH); Tr = 12,80 minutos (0_60_20); MS(+ve): 348,50.
Exemplo I-40
Ácido 2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico
1H RMN CD30D: 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,53 (s, 3H, CH3), 3,69 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4,17 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 4,97 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,84 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H, fe-H), 8,41 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 11,58 minutos (0_60_20); MS(+ve): 406,53.
Exemplo 1-41
Ácido {3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-acético
1H RMN DMSO: 2,41 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 3,90 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 4,32 (t, J = 9 Hz, 2H, CH2), 4,60 (s, 2H, CH2), 6,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 6,81 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,15 (dd, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H, fe-H), 7,48 (s, 1H, fe-H), 8,39 (d, J = 5 Hz1 1H, pir-H), 9,38 (bs, 1H, NH); Tr = 11,16 minutos (0_60_20).
Exemplo I-42
N-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
1H RMN CD30D: 2,53 (s, 3H, CH3), 2,53 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 4,19 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,03 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,87 - 6,89 (m, 2H, fe-H e pir-H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,80 (s, 1H, fe-H), 8,46 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); Tr =11,23 minutos (0_60_20); MS(+ve): 427,52.
Exemplo I-43
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pírrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-2-metóxi'N-metil-benzenossulfonamida
1H RMN CD30D: 2,45 (s, 3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 4,15 (t, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,00 (t, J = 9,5 Hz1 2H, CH2), 6,85 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,67 (s, 1H, fe-H), 8,43 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H); MS(+ve): 457,46.
Exemplo I-44
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilamino]-pirímidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[ 1,2-aJpirazin-1 -ona.
1 H RMN (CDCI3): 2,18 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,10 (4H, m, pirrolopirazinona CH2 e oxazolidina, CH2), 4,46 (4H, m, pirrolopira- zinona CH2 e oxazolidina, CH2), 6,78 (1H, d, J = 5,40Hz, pirimidina H), 7,22 (1H, s, NH), 7,45 (2H, d, J = 7,80 Hz, aril-H), 7,63 (2H, d, J = 8,70 Hz, aril-H), 8,41 (1 Η, d, J = 5,40 Hz, pirimidina Η), C22H24N603 esperado 418,45; en- contrado [M+1]+ 419,58, HPLC: Tr 9,575 minutos (10_70_20). Exemplo I-45
7-[2-(4H-Benzo[1,3]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,84 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 5,4Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4Hz), 7,51 (d, 1H, 2,4Hz), 8,33 (d, 1H, 5,4Hz), 9,21 (bs, 1H), 11,47 (bs, 1H). Exemplo I-46
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]^irímidin-4-il}-3A-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a] pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,85 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,43 (t, 1H, 7,8Hz), 7,69 (d, 1H, 7,8Hz), 7,76 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,3, 1,0Hz), 8,42 (d, 1H, J = 5,4Hz), 8,71 (s, 1Η), 8,72 (d, 1H, 5,4Hz), 9,59 (bs, ΊΗ), 11,49 (bs, 1H). Exemplo I-47
N-{2-cloro-4-[4-(6,8-dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida
1H RMN (DMSO): 2,04 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4Hz), 8,41 (d, 1H, J = 5,3Hz), 9,39 (bs, 1H), 9,59 (bs, 1H), 11,52 (bs, 1H). Exemplo I-48
6,8-Dimetil-7-[2-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)^irl·midin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 6,00 (bs, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,13 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,30 (d, 1H, 5,4Hz), 8,98 (bs, 1H), 10,69 (bs, 1H), 11,42 (bs, 1H). Exemplo 1-49
6,8-Dimetil-7-[2-(3-oxazol-5-il-fenilamino)pirimidin-4il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,40 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,8Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,9Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,3Hz), 7,37 (t, 1H, 7,8Hz), 7,56 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,19 (t, 1H, J = 1,9Hz), 8,41 -8,42 (m, 2H), 9,54 (bs, 1H), 11,49 (bs, 1H).
Exemplo I-50
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(mortolina-4-sulfonil)-fenilamino]-piridin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86 (t, 4H, J = 4,9Hz), 3,59 (t, 4H, J = 4,9Hz), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 3H, J = 9,3Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,8Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0Hz), 8,27 (t, 1H, J = 1,9Hz), 8,44 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,8 (bs, 1H), 11,51 (bs, 1H), MS (ES): m/z 483,29 (MH+) C23H26N604S=482,57.
Exemplo 1-51
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fente 2H-pirrolo(1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,66'(t, 2H, J = 5,9Hz), 3,31 (m, 4H), 3,57 (t, 4H, J = 5,4Hz), 3,89 (t, 2H, J-9,3Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,9Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,9Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,73 (d, 1H, J = 4,9Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,3Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,9Hz), 9,16, (bs, 1H), 11,45 (bs, 1H), MS (ES): m/z 463,54 (MH+) C25H30N603=462,56.
Exemplo I-52
6,8-Dimetil-7-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)pirímidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 8,8Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,53 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,36 (s, 1H) ,8,42 (d, 1H, J = 4,9Hz), 9,63 (bs, 1H), 11,52 (bs, 1H), MS (ES): m/z 401,61 (MH+) C22H20N602=400,44. Exemplo I-53
6,8-Dimetil-7-[2-(3-pirimidin-5-il-fenilamino)pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO) 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,85(d, 1H, J = 5,4Hz), 7,34(m, 1H), 7,45(t, 1H, J = 7,8Hz), 7,94 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,42 (d, 1H, H=5,4Hz), 9,07 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 9,54 (bs, 1H), 11,49 (bs, 1H), MS (ES): m/z 412,55 (MH+) C23H21N70=411,47.
Exemplo I-54
6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,1 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,78 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,14 (d, 2H, 8,5Hz), 7,23 (d, 2H, J = 5,9Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,9Hz), 8,44 (d, 2H, J = 5,9Hz), 9,32 (bs), 11,47 (bs, 1H), MS (ES): m/z 425,54 (MH+) C25H24N60=424,51.
Exemplo I-55
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 1,62-1,65 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, 4H, J = 6,8Hz), 3,9 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,88 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,8Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5Hz), 8,30 (t, 1H, J = 1,9Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,75 (bs, 1H), 11,51 (bs, 1H), MS (ES): m/z 467,25 (MH+) C23H26N603S=466,57.
Exemplo I-56
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 1,34-1,35 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, 4H, J = 5,4Hz), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,93 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,94 (bs, 1H), 11,55 (bs, 1H), MS (ES): m/z 481,45 (MH+) C24H28N603S=480,59. Exemplo 1-57
7-[2-(4-Benzilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dímetií-3,4-diidro-2H- pirrolof 1,2-aJpirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO): 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 5,05 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 5,4Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,3Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 9,17 (bs, 1H), 11,46 (bs, 1H), MS(ES): m/z 440,57 (MH+) C26H25N502=438,51.
Exemplo I-58
7-[2-(3-Benzoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetií-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1 -ona.
1H RMN (DMSO): 2,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (t, 2H, J = 7,8Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,3Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,27 (t, 1 H, J = 2,0Hz), 8,40 (d, H, J = 4,9 Hz), 9,65 (bs, 1H), 11,47 (bs, 1H), MS (ES): m/z 438,53 (MH+) C26H23N502 = 437,49.
Exemplo I-59
N-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-acetamida:
1H RMN (DMSO): 2,02 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,81 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,15 (t, 2H, J = 7,8Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,85 (bs, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,34 (bs, 1H), 11,43 (bs, 1H), MS (ES): m/z 391,55 (MH+) 25 C21 H22N602=390,45.
Exemplo I-60
6,8-Dimetil-7-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino) pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,91 (t, 2 H, J = 9,8 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,46 (s, 1H), 9,67 (bs, 1H), 11,53 (bs, 1H), MS (ES): m/z 418,50 (MH+) C21H19N70S = 417,50. Exemplo 1-61
6£-Dimetil-7-[2-(4-trífluorometóxi-fenilam pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,8Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,8Hz), 8,40 ((d, 1H, J = 5,4Hz), 9,60 (bs, 1H-, 11,51 (bs, 1H), MS (ES): m/z 418,50 (MH+) C20H18F3N502. Exemplo I-62
7-[2-(3,4-Diidro-2H-benzo[b][ 1,4Jdioxepin-7-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil- 3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,04-2,08 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), u 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,4Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,4Hz), 4,31 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,77 (d, 1H, J = 5,4Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,9Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,28 (bs, 1H), 11,47 (bs, 1H). Exemplo I-63
7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,39 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,84 (d, 1H, 5,5Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5Hz), 7,87 (s, 1H), 8,40 (d, 1H1J = 5,4Hz), 9,56 (bs, 1H), 11,51 (bs, 1H). Exemplo I-64
7-[2-(3-Cloro-4-fíúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]^6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,39 (3H, s, CH3); 2,43 (3H, s, CH3); 3,89 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 4,31 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 6,85 (1H, d, J = 5,4 Hz, pirimidina H); 7,32 (1H, t J = 9Hz, aril-H); 7,61 (1H, m, aril-H); 8,21 (1H, dd J = 9Hz e 2,7Hz, aril H); 8,41 (1H, d, J = 5,4Hz, pirimidina H); 9,63 (1H, s, NH); 11,53 (1H, s, CONH) C19H17CIFN50 PM = 385,83, (M+1)+ encontrado 386 (388). Exemplo 1-65
7-[2-(2-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diiclro-2H-pirrolo[ 1,2- a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,30 (3H, s, CH3); 2,36 (3H, s, CH3); 3,87 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 4,29 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 6,79 (1H, d, J = 5,4 Hz, pirimidina H); 7,15 (2H, m, aril-H); 7,73 (1H, m, aril-H); 8,31 (1H, d J = 5,4Hz, pirimidina H); 8,78 (1H, s, NH); 11,44 (1H, s, CONH) C19H18FN50 PM = 351,39, (M+1)+ encontrado 352.
Exemplo I-66
7-[2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolof 1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,28 (3H, s, CH3); 2,32 (3H, s, CH3); 3,89 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 4,29 (2H, t J = 9,45Hz, -CH2N-); 6,77 (1H, d, J = 5,4 Hz1 pirimidina H); 7,05 (1H, m, aril-H); 7,26 (1H, m, aril-H); 7,63 (1H, m, aril-H); 8,29 (1H, d J = 5,4Hz, pirimidina H); 8,81 (1H, s, NH); 11,44 (1H, s, CONH) C19H17F2N50 PM = 369,38, (M+1)+ encontrado 370.
Exemplo I-67
7-[2-(3-Cloro-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il^6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,40 (3H, s, CH3); 2,44 (3H, s, CH3); 3,90 (2H, t J = 9,30Hz, -CH2N-); 4,32 (2H, t J = 9,30Hz, -CH2N-); 6,79 (1H, d, J = 5,3 Hz, pirimidina H); 7,93 (1H, d J = 4,65Hz, aril-H); 7,57 (1H, dd J = 2,70 e 9,0Hz, aril-H); 8,40 (1H, d J = 2,7Hz, aril-H); 8,37 (1H, d J = 5,34Hz, pirimidi- na H); 9,38 (1H, s, NH); 11,50 (1H, s, CONH) C20H20CIN502 PM = 397,87, (M+1)+ encontrado 398 e 400.
Exemplo I-68
6,8-Dimetil-7-[2-(4-trífluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
C20H18F3N50 PM = 401,39, (M+1)+ encontrado 402, Exemplo 1-69
7-[2-(3-Cloro-fenilamino)^irimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-ona.
1^1H RMN D6 dmso 2,42 (3H, s, CH3); 2,46 (3H, s, CH3); 3,91 (2H, t J = 9,23Hz, -CH2N-); 4,33 (2H, t J = 9,23Hz, -CH2N-); 6,87 (1H, d, J = 5,4 Hz, pirimidina H); 6,95 (1H, m, aril-H) 7,28 (1H, t J = 8,1 Hz, aril-H); 7,62 (1H, d J = 8,4, aril-H); 8,15 (1H, s, aril-H); 8,43 (1H, d J = 5,4Hz, pirimidina H); 9,65 (1H, s, NH); 11,54 (1H, s, CONH) C19H18CIN50 PM = 367,84, (M+1)+encontrado 360 e 370.
Exemplo I-70
Ácido {4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acético
1H RMN D6 dmso 2,39 (3H, s, -CH3), 2,43 (3H, s, -CH3); 2,55 (2H, t J = 7,7Hz, -CH2); 2,74 (2H, t J = 7,7Hz; -CH2); 2,80 (3H, s, NMe); 2,91 (3H, s, NMe); 3,89 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 4,31 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 6,78 (2H, m arila CH e pirimidina CH); 7,15 (1H, t J = 7,95, arila CH); 7,61 (2H, m, arila CH); 8,36 (1H, d J = 5,4Hz, pirimidina CH); 9,29 (1H, s, -NH); 11,47 (1H, s, -NH) C24H28N602 PM 432,53 (M+1)+ encontrado 433.
Exemplo I-71
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
C23H22N60S PM 430,54 encontrado (M+1)+ 431
Exemplo I-72
6,8-Dimetil-7-[2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,45 (3H, s, -CH3), 2,49 (3H, s, -CH3); 3,94 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 4,36 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 6,34 (1H, t J = 2,25Hz, pirazol-H); 6,87 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina CH); 7,72 (1H, t J = 1,8Hz, pirazol CH); 7,76 (2H, d J = 9,0Hz, arila CH); 7,95 (2H, d J = 9,0Hz, arila CH); 8,42 (1H,d J = 2,4Hz, pirazol-H); 9,59 (1H, s, -NH); 11,66 (1H, s, -NH) C22H21N70 PM 399,46 encontrado (M+1)+ 400. Exemplo 1-73
6,8-Dimetil- 7-[2-(4-[ 1,2,4Jtriazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
C21H20N80 PM 400,45 encontrado (M+1)+ 401
Exemplo I-74
6,8-Dimetil- 7-[2-(4-pirrol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolof 1,2-aJpirazin-1 -ona.
C23H22N60 PM 398,47 encontrado (M+1)+399
Exemplo I-75
7-{2-[4-(2,3-Diidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
C24H23N70S PM 457,56 encontrado (M+1)+ 458
Exemplo I-76
7-[2-(3-Metóxi-4-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H (DMSO): 2,37 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 2,69 (3H, s, CH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 3,89 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 4,30 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 4,65 (1H, br s, NH), 6,40 (1H, d, J 8,5Hz, Ar-H), 6,67 (IHf d, J 5,0Hz, pir-H), 7,17 (1H, d, J 2,0Hz, Ar-H), 7,21 (1H, dd, J 8,5, 2,0Hz, Ar-H), 8,28 (1H, d, J 5,0Hz, pir-H), 8,87(1 H, s, NH)f11,42 (1H, s, NH); MS (+ve): 393,00; Tr = 10,2 minutos (10_70_20).
Exemplo I-77
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilaminoj-benzonitrila
1H (DMSO): 2,47 (3H, s, CH3), 2,50 (3H, s, CH3), 4,06 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 4,80 (2H, t, J 9,0Hz, CH2), 7,02 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 7,74 (2H, d, J 8,5Hz, 2 χ Ar-H), 8,00 (2H, d, J 8,5Hz, 2 χ Ar-H), 8,56 (1H, d, J 5,5Hz, pir-H), 10,11 (1H, s, NH), 12,39 (1H, s, NH); MS (+ve): 359,20; Tr = 15,15 minutos (10_70_20). Exemplo I-78
6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-3-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. C24H22N60 PM = 410,48, (M+1)+ encontrado 411
Exemplo I-79
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fervlamino]-pirimidin-4-il}- 3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona. C22H22N80 PM = 414,47, (M+1)+encontrado 415
Exemplo I-80
7-{2-[4-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. C24H25N70 PM = 427,51, (M+1)+encontrado 428
Exemplo 1-81
Éster etílico de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico C26H27N703 PM = 485,55, (M+1)+ encontrado 486
Exemplo I-82
7-[2-(4-lsoxazol-5-il-fenilamino)-pirímidifr pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,42 (3H, s, -CH3), 2,45 (3H, s, -CH3); 3,89 (2H, t J = 9 2Hz, -CH2-); 4,32 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 6,85 (1H, d J = 1,95Hz, oxazol-H); 6,89 (1H, d J = 5,7Hz, pirimidina CH); 7,78 (2H, d J = 8,8Hz, arila CH); 7,98 (2H, d J = 8,8Hz, arila CH); 8,42 (1H, d J = 5,4Hz, pi- rimidina-H); 8,56 (1H, d J = 1,95Hz, oxazol-CH); 9,75 (1H, s, -NH); 11,53 (1H, s, -NH) C22H20N602 PM = 400,44, (M+1)+encontrado 401.
Exemplo I-83
2-(4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetamida C24H23N702S PM = 473,56, (M+1)+ encontrado 474 Exemplo 1-84
4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetonitrila
1H RMN D6 dmso 2,41 (3H, s, -CH3), 2,45 (3H, s, -CH3); 3,89 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 4,31 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 4,60 (2H, s, -CH2CN); 6,83 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina CH); 7,66 (4H, ABq, arila CH); 7,94 (1H, s, tiazol CH); 8,40 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina-H); 9,56 (1H, s, -NH); 11,53 (1H, s, -NH) C24H21N70S PM = 455,55, (M+1)+ encontrado 456.
Exemplo I-85
7-[2-(2A-Dimetóxi-fenilamino)pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,30 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,72 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H, J = 5,4Hz), 11,43 (bs, 1H), MS (ES): m/z 394,56 (MH+) C21 H23N503=393,45.
Exemplo I-86
7-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenilamino)-pirímidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1 -ona.
CT9H17CIFN50 PM = 385,83, (M+1)+ encontrado 385 + 387
Exemplo I-87
7-[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolof 1,2-a]pirazin-1-ona.
C20H20CIN502 PM = 397,87, (M+1)+ encontrado 398 +400
Exemplo I-88
7-[2-(5-Flúor-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H (DMSO): 2,22 (3H, s, CH3), 2,33 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 3,89 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 4,30 (2H, t, J 9,5Hz, CH2), 6,80 (2H, m, pir- H) e Aril-H, 7,19 (1H, t, J 7,5Hz, Ar-H), 7,63 (1H, dd, J 11,4, 2,07Hz, Ar-H), 8,34 (1H, d, J 5,0Hz, pir-H), 8,51 (1H, s, NH), 11,46 (1H, s, NH); MS (+ve): 366. Exemplo I-89
6,8-Dimetil-7-[2-(4-p-tolilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H-pirrolo- [1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,276 (s, 3H, CH3), 2,45 (s, 6H, 2x CH3), 4,05 (t, 2H, J = 9,5Hz, CH2), 4,81 (t, 2H, J = 9,5Hz, CH2), 6,85-6,89 (m, 3H, 2xFeH, 1 PirH), 6,97 (d, 2H, J = 9,0Hz, 2XFeH), 7,17 (d, 2H, J = 9,0Hz, 2xFeH), 7,74 (d, 2H, J = 9,5Hz, 2xFeH), 8,45 (d, 1H, J = 5,0Hz, PirH), 9,52 (bs, 1H, NH), 12,21 (bs, 1H, NH) MS (+ve) 440,64 HPLC Tr = 16,93 0_20_60. Exemplo I-90
N-(2-dietilamino-etil)-4-[4-(6,8-dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-benzenossulfonamida
1H RMN (CD3OD): δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2xCH3), 2,55 (s, 6H, 2xCH3), 2,62 (s, 3H, CH3), 3,23-3,29 (m, 8H, 4xCH2), 4,21 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H, pir-H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H, fe-H), 7,83 (dd, J= 2,5 e 8,5 Hz, 1H, fe-H), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H, fe-H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 11,48 minutos (0_60_20); MS(+ve): 526,47. Exemplo 1-91
N-(3-dimetilamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2,N-dimetil-bertzenossulfonamida* m'
1H RMN (CD3OD): δ 2,01-2,07 (m, 2H, CH2), 2,54 (s, 6H, 2xCH3), 2,57 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 2,92 (s, 6H, 2xCH3), 3,21 (dd, J= 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,38 (dd, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 4,21 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,07 (dd, J= 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,96 (d, J= 5,5 Hz, 1H, pir-H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,81 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H, fe-H), 8,33 (d, J = 2 Hz, 1H, fe-H), 8,49 (d, J= 5,5 Hz, 1H, pir-H); Tr = 11,89 minutos (0_60_20); MS(+ve): 526,53. Exemplo I-92
Ester etílico de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilico C27H29N703 PMm = 499 (M+1)+ encontrado 500
Compostos de N-metila-preparados a partir de 7-(2-flúor-pirimidin-4- ií)-2,6,8-trímetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona. e a anilina apropriada. Exemplo 1-93
2,6,8-Trimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirímidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,29 (t, 2H, J = 9,3Hz), 6,81 (d, 1H, 5,4Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,8Hz), 7,70 (m, 1H), 7,75 (d, !h, J = 5,4Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5Hz), 8,45 (d, 1H, J = 4,9Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,9Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,4Hz), 9,66 (bs, 1H).
Exemplo I-94
7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-2,6,8- trimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3h), 3,80 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 9,8Hz), 4,30 (t, 2h, J = 9,3Hz), 4,40 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 4,9Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9Hz), 7,93 (d, 1H, J = 1,0Hz), 8,43 (d,1 H1J = 4,9Hz), 9,66 (bs, 1H).
Compostos de N-etila preparados a partir de 2-etil-7-(2-flúor- pirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1 -ona. e a anilina apropriada.
Exemplo I-95
2-Etil-6,8-dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fêmlamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN (DMSO): 1,31 (t, 3H, J = 7,3Hz), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J = 9,3Hz), 4,37-4,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,8Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,3Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,4Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,9Hz), 8,68 (d, 1H, J = 4,9Hz). Exemplo l-95a
7-{2-[6-(4-Flúor-fenóxi)^iridin-3-ilamino]-pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
MS +ve 445,4
Exemplo l-95b
Preparado 7-(2-fluoropirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona com 4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamina.
1H (DMSO): δ 2,45 (3H, s, CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 4,01 (2H, t, J = 9,0, CH2), 4,72 (2H, t, J = 9,0, CH2), 6,93 (1H, d, J = 5,0, pirim-H), 7,92 (2H, d, J = 9,0, 2 χ Ar-H), 7,99 (2H, d, J = 9,0, 2 χ Ar-H), 8,50 (1 Η, d, J = 5,0, pirim-H), 9,90 (1H, s, NH), 12,11 (1H, br s, NH); HPLC: Tr = 13,22min (10_70_20).
Exemplo l-95c
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilam 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
<formula>formula see original document page 84</formula> Preparado por reação de 7-(2-fluoropirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona com 3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamina
1H RMN (CD3OD): δ 1,41 - 1,45 (m, 2H, piperid-H), 1,57 - 1,61 (m, 4H, piperid-H), 2,54 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 2,97 (t, J= 5,5 Hz, 4H, piperid-H), 4,22 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 5,08 (dd, J = 9,5 Hz, 2H, CH2), 6,96 (d, J = 5 Hz, 1H, pir-H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H, fe-H), 8,45 (s, 1H, fe-H), 8,51 (d, J= 5,5 Hz, 1H, pir-H).
Tr = 16,056 minutos (0_60_20) (100%) MS+ve: 481,52.
Método S1: Síntese de amida
Exemplo I-96
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-(2-metoxi-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solucao de acido de pirimidina Exemplo I-70 acido {4-[4- (6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-fenil}-acético (0,05g), EDCI (1,2 eq., 0,028g) e HOBt (1,2 eq., 0,02g) em THF (3mL) foi agitado em temperatura ambiente sob nitrogênio durante uma hora. 2-Metoxietilamina (1,2 eq., 0,013mL) foi, em seguida, adicionado e a reação resultante agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (5mL) foi adicionada e o solvente removido sob vácuo para deixar uma suspensão aquosa que foi extraída com diclorometano (2 χ 2mL). Os orgâni- cos combinados foram extraídos para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (0,0656g). Purificação do material bruto (HPLC prep.) produziu o composto de título como um sólido branco (0,0269g, 47%, com uma pureza de 98,37% por LCMS.
C18(2) Lunar de HPLC Prep. MeCN a 5% em água (ácido fórmi- co a 0,1%) para MeCN a 95% em água (ácido fórmico a 0,1%) durante 1 hora. Isolamento do produto a partir das frações do produto de HPLC prep. foi alcançado por basificação (0,5M de NaOH1 ~2mL), remoção do solvente sob vácuo, extração do aquoso restante com diclorometano (2 χ 2mL) e e- vaporação para produzir o composto título. C24H28N603 PM 448,53 (M+1)+ encontrado 449
Os seguintes compostos foram da mesma forma preparados a partir do Exemplo I-96 de uma maneira similar por reação com uma amina apropriada:
Exemplo I-97
N-(2-dimetilamino-etil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1-ox a]pirazin-7-il)^irimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida
1H RMN D6 dmso 2,13 (6H, s, NMe2); 2,30 (2H, m, -CH2N-); 2,38 (3H, s, -CH3), 2,42 (3H, s, -CH3); 2,82 e 2,96 (2H total, s χ 2, - CON- CH3 - rotâmeros); 3,37 (2H, m, -C0NCH2-; 3,59 (2H, s χ 2, aril-CH2-C0 - rotâmeros); 3,89 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 4,31 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 6,77 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina CH); 7,09 (2H, d J = 8,4Hz, arila CH); 7,70 (2H, d J = 8,4Hz, arila CH); 8,35 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina CH); 9,32 (1H, s, -NH); 11,48 (1H, s, -NH) C26H33N702 PM 475,60 (M+1)+ encontrado 476.
Exemplo I-98
N-(3-dimetilamino-propil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirímidin-2-ilamino}-fenil}-N-metil-acetamida C27H35N702 PM 489,63 (M+1)+encontrado 490
Exemplo I-99
6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
C25H28N603 PM 460,54 (M+1)+ encontrado 461
Exemplo 1-100
7-(2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona. C27H31N703 PM 501,59 (M+1)+ encontrado 502 Exemplo 1-101
6,8-Dimetil-7-(2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenilamino}-pirimidin- 4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona.
1H RMN D6 dmso 2,17 (7H, m, piperazina -CH2 e NCH3); 2,38 (3H, s, -CH3); 2,42 (3H, s, CH3); 3,44 (4H, m, piperazina -CH2's); 3,61 (2H, s, arilCH2CO-); 3,89 (2H, t J = 9,15Hz, -CH2); 4,31 (2H, t J = 9,15, -CH2); 6,77 (1H, d J = 5,1 Hz, pirimidina CH); 7,09 (2H, d J = 8,7Hz, arila H); 7,68 (2H, d J = 8,7Hz, arila H); 8,35 (1H, d J = 5,1Hz: pirimidina H), 9,32 (1H, s, NH); 11,47 (1H, s, CONH) C26H31N702 PM 473,58 encontrado (M+1)+ 474.
Exemplo 1-102
2-{4-[4-(6,8-Dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 7-il)-pirímidin- 2-ilamino]-fenil}-acetamida.
C21H22N6O2 PM 390,45 encontrado (M+1)+391
Exemplo I-103
2-{4-[4-(6,8-Dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-metH-acetamida.
C22H24N6O2 PM 404,48 encontrado (M+1)+ 405
Exemplo I-104
2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirâzin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-acetamida.
1H RMN D6 dmso 2,38 (3H, s, -CH3), 2,42 (3H, s, -CH3); 2,81 (3H, s, -CONCH3); 2,98 (3H, s, -CONCH3); 3,59 (2H, s, aril-CH2-CO-); 3,89 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 4,31 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 6,77 (1H, d J = 5,6Hz, pirimidina CH); 7,09 (2H, d J = 8,4Hz, arila CH); 7,68 (2H, d J = 8,4Hz, arila CH); 8,35 (1H, d J = 5,6Hz, pirimidina CH); 9,31 (1H, s, -NH); 11,47 (1H, s, -NH) C23H26N6O2 PM 418,50 encontrado (M+1)+ 419.
Os compostos seguintes foram preparados a partir do Exemplo I-34 ácido 3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico e o amina apropriada por reação de uma maneira similar descrita acima: Exemplo I-105
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-(2-metóxi-etil)-propionamida. C25H30N603 PM 462,56. (M+1)+ encontrado 463
Exemplo I-106
N-(2-dimetilamino-etil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2 a]pirazin-7-il)-pirímidin-2-ilam C27H35N702 PM 489,63. (M+1)+encontrado 490
Exemplo I-107 N-(3-dimetilamino-ropil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida. C28H37N702 PM 503.65. (M+1)+encontrado 504 .
Exemplo I-108
6,8-Dimetil-7-{2-[3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona. C26H30N603 PM 474,57. (M+1)+ encontrado 475
Exemplo I-109 7-(2-{3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-6,8- dimetH-3,4-diidro-2H-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1-ona. C28H33N703 PM 515,62 (M+1)+ encontrado 516
Exemplo I-110 6,8-Dimetil-7-(2-{3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-oxo-propil]-fenilamino}- pirímidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.
1H RMN D6 dmso 2,13 (3H, s, piperazina NMe); 2,19 (4H, m, piperazina -CH2-); 2,39 (3H, s, -CH3), 2,43 (3H, s, -CH3); 2,56 (2H, t J = 7,7Hz, -CH2); 2,75 (2H, t J = 7,7Hz; -CH2); 3,35 (2H, t J = 4,87, piperazina - CH2); 3,42 (2H, t J = 4,87Hz, piperazina -CH2); 3,89 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2- ); 4,31 (2H, t J = 9,2Hz, -CH2-); 6,77 (2H, d J = 5,1Hz, arila CH pirimidina CH); 7,09 (2H, d J = 8,7Hz, arila CH); 7,68 (2H, t J = 8,7, arila CH); 8,35 (1H, d J = 5,1Hz, pirimidina CH); 9,32 (1H, s, -NH); 11,47 (1H, s, -NH) C27H33N702 PM 487,61. (M+1)+ encontrado 488. Exemplo 1-111
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-aJpirazin-7-il)-pirimidin-
2-ilamino]-fenil}-propionamida C22H24N602 PM 404,48 (M+1)+ encontrado 405
Exemplo 1-112
3-{3-[4-(6,8-Dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida
C23H26N602 PM 418,50 (M+1)+ encontrado 419
Exemplo 1-113
3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-propionamida.
1H RMN D6 dmso 2,39 (3H, s, -CH3), 2,43 (3H, s, -CH3); 2,55 (2H, t J = 7,7Hz, -CH2); 2,74 (2H, t J = 7,7Hz; -CH2); 2,80 (3H, s, NMe); 2,91 (3H, s, NMe); 3,89 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 4,31 (2H, t J = 9,3Hz, -CH2-); 6,78 (2H, m arila CH e pirimidina CH); 7,15 (1H, t J = 7,95, arila CH); 7,61 (2H, m, arila CH); 8,36 (1H, d J = 5,4Hz, pirimidina CH); 9,29 (1H, s, -NH); 11,47 (1H, s, -NH) C24H28N602 PM 432,53 (M+1)+ encontrado 433. Método S2
Por reação do Exemplo I-27 ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo- 1,2,3,4'tetraidro-pirro!o[%2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- benzóico e 4-amino-1-metilpiperidina como descrito acima, porém, empre- gando-se TBTU como o agente de acoplamento.
Exemplo 1-114
4-[4-(6,8-Dimetil- f-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2- ilamino]-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 1H RMN CDCI3: 1,53 (2H, m, piperidina CH); 1,98 (2H, m, piperi- dina CH); 2,11 (2H, m, piperidina CH); 2,24 (3H, s, NCH3); 2,41 (3H, s, CH3); 2,43 (3H, s, CH3); 2,76 (2H, m, piperidina CH); 3,91 (3H, s, OCH3); 3,94 (3H, m, - NCH2 - & piperidina NCH); 4,33 (2H, t, J = 9,3 Hz, NCH2-); 5,91 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHNHCO); 6,72 (1H, d, J = 4,5 Hz1 pirimidina H); 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz, arila CH); 7,39 (1H, s, arila CH); 7,85 (1H, s, NHAr), 8,34 (1H, d, J = 4,0 Hz, pirimidina CH); 8,61 (1H, d, J = 8,5 Hz, arila CH) C27H33N703 PM = 503,61, [Μ+Ί]+ encontrado 504, Anal. HPLC Tr 12,75 minutos (0-60-20).
Por reação do Exemplo I-26 ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico e 4-amino-1-metilpiperidina como descrito acima, porém, empregando-se TB- TU como o agente de acoplamento. Exemplo 1-115
4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro^irrolo[1,2-a]pirazin-7-il_-pirimidin-2- ilamino]-N-( 1 -metil-piperidin-4-H)-benzamida
1H RMN CDCI3: 1,54 (2H, m, piperidina CH); 1,98 (2H, m, piperi- dina CH); 2,12 (2H, m, piperidina CH); 2,25 (3H, s, NCH3); 2,36 (3H, s, CH3); 2,43 (3H, s, CH3); 2,79 (2H, m, piperidina CH); 3,92 (3H, m, - NCH2 - & piperidina NCH); 4,33 (2H, t, J = 9,3 Hz1 NCH2-); 5,94 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHNHCO); 6,74 (1H, d, J = 5 Hz, pirimidina H); 7,63 (1H, s, NHAr), 7,67 (4H, m, arila CH), 8,33 (1H, d, J = 5 Hz, pirimidina CH); C26H31N702 PM = 473,57 [M-113]+ fragmento encontrado 360; Anal, HPLC Tr = 9,04 minutos (10-70-20)
A) Ensaios de cinase
Os compostos da invenção acima foram investigados quanto a sua capacidade para inibir a atividade enzimática de várias proteína cinases. Isto foi obtido por medida de incorporação de fosfato radioativo a partir de ATP em substratos de polipeptídeo apropriados. Complexos de cinases e proteína cinases recombinantes foram produzidos ou obtidos comercialmen- te. Ensaios foram realizados empregando-se placas de 96 cavidades e tam- pões de ensaio apropriados (tipicamente 25 mM de β-glicerofosfato, 20 mM de MOPS, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de Na3VO3, pH 7,4), em que foram adicionados 2 - 4 μg de enzima ativa com substratos apropriados. As reações foram iniciadas por adição de mistura de Mg/ATP (15 mM de MgCI2 + 100 μΜ de ATP com 30-50 kBq por cavidade de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ) e mis- turas incubadas quando requeridas a 30°C. As reações foram interrompidas em gelo, seguidos por filtração através de placas de filtro p81 ou placas de filtro GF/C (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Depois de lavar 3 vezes com 75 mM de ácido ortofosfórico aq, as placas foram secadas, cintilante adicio- nado e a radioatividade incorporada medida em um contador de cintilação (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK). Os compostos para ensaio de cinase foram preparados como 10 mM de matérias-primas em DMSO e diluídos em DMSO a 10% em tampão de ensaio. Os dados fo- ram analisados empregando-se um software de ajustamento de curva (Gra- phPad Prism versão 3.00 para Windows, GraphPad Software, San Diego Califórnia USA) para determinar os valores de IC5o (concentração de com- posto teste que inibe a atividade de cinase por 50%).
B) Ensaios de CDK 7 e 9
Substrato de peptídeo de CTD (biotinil-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr- Ser-Pro-Ser)4-NH2; 1 - 2 mg/mL) e CDK7/ciclina H, CDK9/ciclina T1, ou CDK9/ciclina K humana recombinante (0,5 - 2 μg) foram incubados durante 45 min. a 30°C na presença de quantidades variadas de composto teste em 20 mM de MOPS pH 7,2, 25mM de β-glicerofosfato, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT,.ImM de vanadato de sódio, 15 mM de MgCI2 e 100 μΜ de ATP (contendo uma quantidade de traço de 32PyATP) em um volume total de 25 μL em uma placa de microtítulo de 96 cavidades. A reação foi interrompida colocando-se a placa sobre gelo durante 2 minutos. Avidina (50 μg) foi adi- cionada a cada cavidade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As amostras foram transferidas para uma placa de filtro P81 de 96 cavidades, e lavada (4 χ 200 μL. por bem) com 75 mM de ácido fosfórico. Líquido de cintilação Microscint 40 (50 μL) foi adicionado a cada cavidade e a quantidade da incorporação de 32P para cada amostra foi me· dida empregando-se um contador de cintilação de microplaca Packard Top- count.
Ensaio de aurora-A (humana) cinase
Este foi obtido por medição da incorporação de fosfato radioativo de ATP em substrato Kemptide (LRRASLG), na fosforilação por aurora-A comercialmente obtida (human, Upstate, Dundee, UK). Ensaios foram reali- zados empregando-se placas de 96 cavidades e tampões de ensaio apropri- ados (20 mM de Tris, 25 mM de β-glicerofosfato, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de vanadato de sódio, pH 7,5) nos quais foram adicionados 2-5ng de enzima ativa com 500 μΜ de substrato (Kemptide). As reações foram ini- ciadas por adição de mistura de MgATP (15 mM de MgCI2 + 100 μΜ de ATP com 15-25 kBq por cavidade de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ) e as misturas incubadas duran- te 30 minutos a 30°C. As reações foram interrompidas por adição de um vo- lume igual de 75 mM de ácido ortofosfórico aq, seguido por filtração através de filtros de placa p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Depois de lavar 4 vezes com 75 mM de ácido ortofosfórico aq, as placas foram secadas, cinti- lante adicionado e a radioatividade incorporada medida em um contador de cintilação (TopCount, TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK). Compostos para ensaio de cinase foram preparados como 10 mM de 1,1 matérias-primas em DMSO e diluídos em DMSO a 10% em tampão de en- saio. Os dados foram analisados empregando-se o software de ajustamento de curva (XLfit versão 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK) para determinar os valores de IC50 (concentração de composto teste que inibe a atividade de cinase por 50%).
Ensaio de Aurora-B (humana) cinase
Este foi obtido por medição de incorporação de fosfato radioativo de ATP em substrato Kemptide (LRRASLG), na fosforilação por aurora-B comercialmente obtida (human, Upstate, Dundeef t)K). Os ensaios foram realizados empregando-se placas de 96 cavidades e tampões de ensaio a- propriados (20mM de Tris, 25mM de β-glicerofosfato, 5mM de EGTA, 1mM de DTT, 1mM de vanadato de sódio, pH 7,5) nos quais foram adicionados 75ng de enzima pré-ativada com 500 μΜ de substrato (Kemptide). As rea- ções foram iniciadas por adição de mistura de MgATP (15mM de MgCI2 + 100 μΜ de ATP com 15-25 kBq por cavidade de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ) e misturas in- cubadas durante 60 minutos a 30°C. As reações foram interrompidas por adição de um volume igual de 75 mM de ácido ortofosfórico aq, seguido por filtração através de filtros de placa p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Depois de lavar 4 vezes com 75 mM de ácido ortofosfórico aq, placas foram secados, cintilante adicionado e a radioatividade incorporada medida em um contador de cintilação (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK). Os compostos para ensaio de cinase foram preparados como 10 mM de matérias-primas em DMSO e diluídos em DMSO a 10% em tampão de ensaio. Os dados foram analisados empregando-se o software de ajusta- mento de curva (XLfit versão 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK) para deter- minar os valores de IC50 (concentração de composto teste que inibe ativida- de de cinase por 50%).
Pre-ativacão de Aurora-B (humana)
Aurora-B (human, Upstate, Dundee, UK) foi pré-ativada imedia- tamente antes de ensaio de cinase em tampões apropriados (20mM de Tris, 25mM de β-glicerofosfato, 5mM de EGTA, 1mM de DTT, 1mM de vanadato de sódio, pH 7,5) incubando-se 15 μg de enzima com 4 μg de INCENP (Ups- tate, Dundee, UK) na presença de mistura de MgATP (15mM de MgCb + 100 μΜ de ATP) durante 15 minutos a 30°C.
Ensaio de Flt3 cinase
Este foi obtido por medição da incorporação de fosfato radioativo de ATP em substrato de proteína básica de mielina (MBP), na fosforilação por Flt-3 comercialmente obtido (Upstate, Dundee, UK). Os ensaios foram realizados empregando-se placas de 96 cavidades e tampões de ensaio a- propriados (20mM de Tris, 25mM de β-glicerofosfato, 5mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1mM de vanadato de sódio, pH 7,5) nos quais foram adicionados 5ng de enzima ativa com 0,4 mg/ml de substrato (MBP). As reações foram iniciadas por adição de mistura de MgATP (15mM de MgCl2 + 100 μΜ de ATP com 15-25 kBq por cavidade de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ) e misturas incubadas du- rante 30 minutos a 30°C. As reações foram interrompidas por adição de um volume igual de 75 mM de ácido ortofosfórico aq, seguido por filtração atra- vés de filtros de placa p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Depois de lavar 4 vezes com 75 mM de ácido ortofosfórico aq, as placas foram seca- das, cintilante adicionado e a radioatividade incorporada medida em um con- tador de cintilação (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK). Os compostos para ensaio de cinase foram preparados como 10 mM de matérias-primas em DMSO e diluídos em DMSO a 10% em tampão de ensaio. Os dados foram analisados empregando-se o software de ajusta- mento de curva (XLfit versão 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK) para deter- minar os valores de IC50 (concentração de composto teste que inibe ativida- de de cinase por 50%).
C) Ensaio de citotoxicidade de MTT
Os compostos da invenção foram submetidos a um ensaio de proliferação celular padrão empregando-se linhagens celulares A2870 e Mi- aPaCa (obtida de The European Collection of Cell Cultures). Ensaios de MTT de 72-h padrão (azul tiazolila; brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio) foram realizados (Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Tho- mas, D. G.; Darling, J. L. Anti Câncer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Ζ. X.; Hertzog, P. J. Bioche- 1,1 mistry Internacional 1992, 27, 501-10). Em suma: as células foram semea- das em placas de 96 cavidades de acordo com o tempo de duplicação e in- cubados durante a noite a 37°C. Os compostos testes foram preparados em DMSO e uma série de diluição de 1/3 preparada em 100 μL de meios celula- res, adicionada um células (em triplicatas) e incubada durante 72 horas a 37°C. MTT foi preparado como uma matéria-prima de 5 mg/mL em meios celulares e esterilizado em filtro. Os meios foram removidos de células se- guido por uma lavagem com 200 μL de PBS. Solução de MTT foi, em segui- da, adicionada em 20 μL por cavidade e incubada no escuro a 37°C durante 4 horas. A solução de MTT foi removida e as células lavadas novamente com 200 μL de PBS. Corante de MTT foi solubilizada com 200 μL por cavi- dade de DMSO com agitação. A absorvência foi lida em 540 nm e os dados analisados empregando-se software de ajustamento de curva (GraphPad Prism versão 3.00 para Windows, GraphPad Software, San Diego Califórnia USA) para determinar os valores de IC5o (concentração de composto teste que inibe o crescimento celular por 50%).
Dados de citotoxicidade e cinase em vitro para compostos sele- cionados da invenção são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3. Atividade de Au- rora A é denotada por um sistema de classificação: * * * significa IC50menor que 0,1 μΜ; * * significa IC50menor que 1,0 μΜ; * significa IC50 menor que 10 μΜ. Ensaios Cellomics Arravscan para índice mitótico (manchamento de PH3 e MPM2)
A porcentagem de células com manchamento de fosfo-Histona H3 e/ou MPM2 nuclear foi determinada nos ensaios em placa de 96 cavida- des empregando-se o protocolo Cellomics Arrayscan Mitotic Index HitKit (Cellomics Inc). Brevemente, as células foram semeadas em 104 de células por cavidade e incubadas durante 16-18 h a 37°C. Os compostos foram adi- cionados e as células incubadas durante o tempo apropriado antes de uma fixação de 15 minutos em formaldeído a 3,7% em tampão de lavagem (Cel- lomics Inc.)· As células foram permeabilizadas em Triton a 0,2% em tampão de lavagem durante 15 min, lavadas, em seguida incubadas com anticorpos 1,1 primários que especificamente reconhecem os epítopos mitóticos; antifos- foistona de coelho H3 (Upstate 06-570) ou anti-fosfo-Ser/Thr-Pro de camun- dongo MPM2 (Upstate 05-368). Depois de uma incubação de 1h, as células foram lavadas e incubadas com anticorpos secundários anticoelho conjuga- dos por TRITC e/ou anti-camundongo conjugados por FITC secundários (Jackson laboratories) e corante de Hoescht. Depois de uma incubação de mais uma hora, as células foram lavadas, em seguida a placa foi analisada empregando-se um sistema de microscopia fluorescente automático Cello- mies Arrayscan II para detectar o manchando fluorescente nuclear. Os da- dos para 2000 células por cavidade foram armazenados e a porcentagem de células que expressam epítopos mitóticos comparada às células totais (manchadas com tinta de Hoescht) foi calculada empregando-se o algoritmo de índide mitótico Cellomics. Os dados são mostrados na Tabela 2 abaixo.
Várias modificações e variações dos aspectos descritos da inven- ção ficarão aparentes para aqueles versados na técnica sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades preferidas específicas, deve ser entendido que a in- venção como reivindicada não deve ser limitado indevidamente a tais modali- dades específicas. De fato, várias modificações dos modos descritos de reali- zar a invenção que são óbvias para aqueles versados nos campos pertinentes são pretendidos estar dentro do escopo das reivindicações seguintes. Tabela 1: Dados de cinase in vitro para compostos selecionados da inven- ção (Ki, μΜ)
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Tabela 2: Dados de citotoxicidade para compostos selecionados da invenção
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*IC50 de PH3/MPM2 de manchamento de Histona fosforilàda H3 normaliza- do empregando-se manchamento de MPM2
**MPM2 - % de controle - células manchadas com MPM2 Ab depois do tra- tamento com inibidores calculados como % de células manchadas com MPM2 tratadas apenas com veículo (DMSO).
Tabela 3: Estruturas e atividade biológica de compostos de acordo com a invenção;
Atividade de Aurora A é denotada por um sistema de classificação:
* * * significa IC50 menor que 0,1 μΜ
* * significa IC50 menor que 1,0 μΜ
* significa IC50 menos que 10 μΜ <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table>

Claims (86)

1. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, <formula>formula see original document page 118</formula> em que Z é NR11, NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, ou CH=CH; X é um grupo hidrocarbila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12; R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila; R1-R4 são cada qual independentementeΉ ou (CH2)mR12, onde m é 0,1, 2, ou 3; cada R12 é independentemente (CH2)aR16, onde cada R16 é in- dependentemente selecionado a partir de O(CH2)bR13, R13, COR13, COOR13, CN1 CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, SR13, SOR13, SO2R131 NR13SO2R141 SO2OR131 SO2NR13R14, halogênio, CF3l e NO2, e em que cada um é 0, 1, 2, ou 3 e bé O1 1,2, ou 3; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15, onde n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, aralquila, SO2- alquila, SO2-arila, COOH, o CO-alquila, CO-arila, NH2, NH-alquila, N(alquila)2, CF3, alquila e alcóxi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituídos por um ou mais grupos OH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é: (i) um grupo monocíclico saturado ou insaturado C5-15. ou (ii) um grupo bicíclico ou tricíclico, cada dos quais pode ser satu- rado ou insaturado, ou uma combinação destes, e fundido ou não-fundido; em que cada grupo opcionalmente contém um ou mais heteroá- tomos selecionados a partir de O, N e S e/ou um ou mais SO2 e/ou grupos C=O, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, em que X opcionalmente contém um, dois ou três heteroátomos selecio- nados a partir de O, N e S e/ou opcionalmente contém um grupo C=O e/ou um grupo SO2.
4. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que X é um grupo monocíclico selecionado a partir de fenila, 2-piridinila, 3- piridinila e 4-piridinila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de R12.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 3, em que X é selecionado a partir de tiomorfolinil-fenila, morfolino- fenila, piperazinil-fenila, pirimidinil-fenila, isoxazolil-fenila, oxazolil-fenila, pir- rolil-fenila, triazolil-fenila, tiazolil-fenila, 2,3-diidro-imidazotiazolil-fenila, 2-oxo- oxazolidinil-fenila, [1,2,3]-tiadiazol-4-il-fenila e pirazolil-fenila cada das quais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos Rif.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 5, em que X é grupo selecionado a partir de 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)- fenila, 4-pirazol-1-il-fenila, 4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenila, 4-tiomorfolin-4-il-fenila, -4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenila, tiazol-4-il-fenila, 4H-[1,2,4]-triazol-3-il-fenila, 2,3- diidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-fenila, 4-morfolin-4-il-fenila, 4-oxazol-5-il-fenila, -4-isoxazol-5-il-fenila, 4-pirrol-1 -il-fenila, 3-oxazol-5-il-fenila, 4-piperazin-1-il- fenila, pirimidin-4-il-fenila e pirimidin-5-il-fenila, cada das quais pode ser op- cionalmente substituída por um ou mais grupos R12.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 5-6, em que X é grupo selecionado das seguintes: <formula>formula see original document page 120</formula> cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ri2-
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é um grupo bicíclico fundido selecionado a partir de indazolila, benzo-oxazinonila, benzotiofenila, benzodioxolila, benzodioxinila, indolila, 3,4-diidro-2H-benzodioxepinila e 2,2-dioxo-2,3-diidro-1 Η-2-benzotiofenila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rl2-
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 8, em que X é um grupo bicíclico fundido selecionado a partir de 1H- indazol-6-ila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1 H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino, 3,4-diidro- 2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ila, 1 H-indol-5-ila, 4H-benzo[1,3]dioxin-6-ila, ben- zo-[1,3]dioxol-5-ila, 5-benzo[b]tiofenila e 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ri2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3 ou 8-9, em que X é um grupo bicíclico fundido selecionado a partir das seguintes: <formula>formula see original document page 121</formula> cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
11. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que X é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R12.
12. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R12 é independentemente selecionado a partir de O(CH2)bR13l R131 (CH2)aCOR13, (CH2)aCOOR13, COOR13, CN, (CH2)aCONR13R14, NR13R14, NR13COR14, SR13, SOR13, SO2R13, NR13SO2R14, SO2OR13, SO2NR13R14, halogênio, CF3, e NO2.
13. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R12 é independentemente selecionado a partir de O-alquila, alquila, halogênio, (CH2)a-COOH, NHSO2-alquila, NO2, CN, NHCO-alquila, NHCO-arila, CO-alquila, CO-arila, COO-alquila, N(alquil)2, NH-alquila, SO2- alquila, OH, SO2-heterocicloalquila, SO2-NH-alquila, S02-N(alquil)2, (CH2)a- CO-heterocicloalquila, (CH2)a-CONH-alquila, (CH2)a-CONH2, (CH2)a- CON(alquil)2, O(CH2)b-arila, (CH2)a-heteroarila e O(CH2)b-heterocicloalquíla, em que os referidos grupos alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila po- dem ser também substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de CN, halogênio, alquila e CO-alquila.
14. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R12 é independentemente selecionado a partir de OMe, Me, Cl, Br, F, CH2COOH, CH2CH2COOH, OCH2COOH, CH(Me)COOH, COOH, NH- SO2Me, NO2, CN, CH2CN, OCH2Ph, NHCOMe, NHCO-arila, COMe, COPh, COOEt, NMe2, NEt2, NHMe, SO2Me, SO2Pr, OH, SO2-NH-(CH2)3NEt2, SO2- NH-(CH2)2NEt2, SO2-NH-(CH2)2NMe2, SO2-N(Me)-(CH2)3NMe2, SO2-NH- (CH2)2OMe, S02-pirrolidina, S02-piperidina, CF3, SO2-NHPr, S02-morfolina, SO2-NHMe, (CH2)2-CO-morfilina, CH2CO-morfilina, CH2CONHMe, CH2CONH(CH2)2OMe, CH2CH2CONH(CH2)2OMe1 CH2CONH(CH2)2NMe2, CH2CONH(CH2)3NMe2l CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2l CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2l CH2CONH2l CH2CON(Me)2l CH2CH2CON(Me)2l CH2CH2CONHMe1 CH2CH2CONH2l CH2-(4-piridina), 0(CH2)2-morfolina, 0-(4-metilfenila), CO- (4-metilpiperazina), CH2CO-(4-metilpiperazina), CH2CH2CO-(4- metiipiperazina), S02-(4-metiipiperazina), CH2CO-(4-acetilpiperazina) e CH2CH2CO-(4-acetilpiperazina).
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 11 a 14, em que X é um grupo fenila ou 3-piridinila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R12.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações M 1 a 4 ou 11 a 15, da fórmula Ia1 ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te, <formula>formula see original document page 122</formula> em que Z é NR11, NHCO, NHSO2, NHCH2, CH2, CH2CH2, ou CH=CH; R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila; R1-R9 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12, onde m é G1 1, 2, ou 3; cada R12 é independentemente (CH2)aR16, onde cada R16 é independentemente selecionado a partir de O(CH2)bR13l R13, COR13, CO- OR13, CN, CONR13R141 NR13R141 NR13COR141 SR131 SOR131 SO2R131 NR13SO2R141 SO2OR131 SO2NR13R141 halogênio, CF3l e NO2l e em que cada um é O1 1, 2, ou 3 e b é O, 1, 2, ou 3; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15, onde η é O1 1, 2, ou 3; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heteroarila, aralquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH1 CN, COO-alquila, aralquila, SO2- alquila, S02-arila, COOH, CO-alquila, CO-arila, NH2, NH-alquila, N(alquil)2, CF3, alquila e alcóxi, em que os referidos grupos alquila e alcóxi podem ser também substituídos por um ou mais grupos OH.
17. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que Zé NR11.
18. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que Z é NH.
19. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R3 e R4 são igualmente H.
20. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R15 é independentemente selecionado de etila, etila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, feni- la, piridinila, pirrolidinila, pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, triazoli- la, tetrazolila e tiazolila.
21. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior em que cada R12 é independentemente selecionado de OH, OMe, COMe, CHO, CO2Me, COOH, CN, CONH2, NHMe, NH2, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, SO2NHMe, SO2NH2, Cl, Br, F, Me, CF3, NO2, N-morfolinila; N- pirrolidinila e N-piperazinila.
22. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior em que: R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecio- nado de H e (CH2)mR12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de R13, NR13COR14, NR13R14, SO2R13, NR13SO2R14, OR13, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halogênio; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou (CH2)nR15; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, heteroarila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, COOH, CO-alquila, aralquila, S02-alquila, S02-arila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e CF3.
23. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior em que: R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de R13, NH- COR14, NR13R14, SO2R13, NHSO2R14, OR13, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halo- gênio; R13 e R14 são cada qual independentemente H ou R15; e cada R15 é independentemente selecionado a partir de alquila, arila e heterocicloalquila cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CO- alquila, aralquila, S02-alquila, S02-arila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH- alquila e N(alquil)2.
24. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R5, R6, R71 R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, Me, NO2, CF3, OMe, F, N-morfolinila, N-piperazinila e N- piperidinila, os referidos grupos N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-Me1COOH, CO-Me, CO-fenila, Me, OMe, NH2, NH-Me, NMe2 e CF3.
25. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que: R5, R8 e R9 são todos H; e R6 e R7 são cada qual independentemente H ou (CH2)mR12.
26. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que: R5, R8 e R9 são todos H; e R6 e R7 são cada qual independentemente H ou R12.
27. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que: R5, R8 e R9 são todos H; e R6 e R7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, alquila, NO2, CF3, alcóxi, halogênio e heterocicloalquila, a referida he- terocicloalquila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-alquila, COOH, CO- alquila, CO-arila, alquila, alcóxi, NH2, NH-alquila, N(alquil)2 e CF3.
28. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que: R5, R8 e R9 são todos H; e R6 e R7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, Me, NO2, CF3, OMe, F, N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila, os referidos grupos N-morfolinila, N-piperazinila e N-piperidinila sendo opcio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, CN, COO-Me, COOH, CO-Me, CO-fenila, Me, OMe, NH2, NH-Me, NMe2 e CF3.
29. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado a partir de H, CN, NO2, alquila, CONR13R14, NR13R14, NHCOR13 OR13, R13, e NR13SO2R14.
30. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados a partir de H, CN, NO2, alquila, NR13R14, NR13COR14 e OR13, onde R13 e R14 são cada qual independentemente H ou alquila.
31. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R1 e R2 são cada qual independentemente alquila.
32. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R1 e R2 são igualmente metila.
33. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, que é selecionado do seguinte: -6,8-Dimetil-7-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-2]; -7-[2-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-1]; -7-[2-(3-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-3]; -7-[2-(4-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-4]; -6,8-Dimetil-7-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-5] -7-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diídro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-6]; -7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-7] -7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-metil-fenilamino]-pirimidin-4-il}- -6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-8]; -7-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-3-metóxi-fenilamino]-pirimidin-4- il}-6,8-dimetil-S^-diidro^H-pirrolotl^-alpirazin-l-ona [1-9] -7-{2-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-10]; -7-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [1-11]; -7-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [1-12] -7-[2-(4-Dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-13] -6,8-Dimetil-7-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il] -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-13a] -7-[2-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [1-13b]; -7-[2-(4-Bromó-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [1-14]; -7-{2-[3-(2-Hidróxi-etanossulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirãzin-1 -ona [1-15]; Ácido 5-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-16]; -7-[2-(4-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [1-17]; -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-N-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonamida [1-18]; -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-N-isopropil-benzenossulfonamida [1-19]; N-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida [I-20]; N-(3-dietilamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilami [I-21]; -7-{2-[3-Metóxi-4-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- -6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-22]; N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2-metóxi-benzenossulfonamida [1-23]; -7-{2-[3-Metóxi-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-24]; Ácido [4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- -7-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzóico [I-25]; Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ácido ilaminó]-benzóico [I-26]; Ácido 4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-benzóico [I-27]; -7-[2-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dÍmetil-3,4 diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-28]; -7-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-29]; -6,8-Dimetil-7-[2-(3-trifluorometóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-30]; -7-[2-(3-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-31 ]; -7-[2-(3-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-32]; -7-[2-(4-Metanossulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-33]; Ácido 3-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico [I-34]; -8-Dimetil-7-{2-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-35]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-metil-3-(morfolina-4-suiforiil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-36]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-37]; -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-N-(2-metóxi-etil)-benzenossulfonamida [I-38]; -6,8-Dimetil-7-(2-p-tolilamino-pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-39]; Ácido 2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiônico [I-40]; Ácido {3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-acético [1-41]; N-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida [I-42]; -4-[4-(6,8-Dimetii-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-â]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-2-metóxi-N-metil-benzenossulfonamida [I-43]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[í,2-a]pirazin-1-ona [I-44]; -7-[2-(4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil- -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-45]; -6,8-Dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-46]; N-{2-cloro-4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida [I-47]; -6,8-Dimetil-7-[2-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-48]; -6,8-Dimetii-7-[2-(3-oxazoI-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [Ι-49]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona[I-50]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona[1-51 ]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-52]; -6,8-Dimetil-7-[2-(3-pirimidin-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-53]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3 diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-54]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenilarnino]-piriniidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-55]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4- il} -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-56]; -7-[2-(4-Benzilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-57]; -7-[2-(3-Benzoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-58]; N-{3-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida [1-59]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]- -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-60]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-trifluorometóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-61 ]; -7-[2-(3,4-DÍidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamino)-pirimidin-4- il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-62]; -7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-63]; -7-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-64]; -7-[2-(2-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1 (2-a]pirazin-1 -ona [I-65]; -7-[2-(2,4-Diflúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3-2-diidro- 2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-66]; -7-[2-(3-Cloro-4-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-67]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-68]; -7-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-69]; Ácido {4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1)2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acético [I-70]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-71 ]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-pirazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-72]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-73]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-pirrol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-74]; -7-{2-[4-(2,3-Diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-fenilamino]-pirimidin -4-il}-6)8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-75]; -7-[2-(3-Metóxi-4-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil· -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-76]; -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-benzonitrila [1-77]; -6,8-Dimetil-7-[2-(4-piridin-3-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [1-78]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-79]; -7-{2-[4-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-6,8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-80]; Éster de etila de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-5-metil-1H- pirazol-4-carboxílico [I-81]; -7-[2-(4-Isoxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6(8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-82]; -2-(4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1 ,2- a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetamida [1-83]; -4-{4-[4-(6,8-Dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-tiazol-2-il)-acetonitrila [I-84]; -7-[2-(2,4-Dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6)8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-85]; -7-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-86]; -7-[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6,8-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-87]; -7-[2-(5-Flúor-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-6I8-dimetil-3)4- diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-88]; -63-Dimetil-7-[2-(4-p-tolilóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,4-diidro- -2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-89]; N-(2-dietilamino-etil)-4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro- pirrolo[1,2ia]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ílamino]-2-metil-benzenossulfonamida [I- -90]; N-(3-dimetilamino-propil)-4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-2,N-dimetil- benzenossulfonamida [1-91]; Éster de etila de ácido 1-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3,5-dimetil-1H- pirazol-4-carboxílico [I-92]; -2,6,8-Trimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin- -4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-93]; 7-[2-(2,2-Dioxo-2,3-diidro-1H-2-benzo[c]tiofen-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-2,6,8-trimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-94]; 2-etil-6,8-dimetil-7-{2-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [I-95]; -7-{2-[6-(4-Flúor-fenóxi)-piridin-3Mlamino]^irimidin-4-il}-6)8- dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [l-95a]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]^irimidin-4-il}- -3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [l-95b]; -6,8-Dimetil-742-[3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [l-95c]; -2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-metóxi-etil)-acetamida [I-96]; N-(2-dimetilaraino-etil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1-oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida [I-97]; N-(3-dimetilamino-propil)-2-{4-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil· [I-98]; -6,8-Dimetil-7-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona [I-99]; -7-(2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenilamino}- pirimidin-4-il)-6,8-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-1OO]; -6,8-Dimetii-7-(2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]- fenilamino}-pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-101 ]; -2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida [1-102]; -2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida [1-103]; -2-{4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-acetamida [1-104]; -3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-metóxi-etil)-propionamida [1-105]; N-(2-dimetilamino-etil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetra- idro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamid [1-106]; N-(3-dimetilamino-propil)-3-{3-[4-(6,8-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4- tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidm^ propionamida [1-107]; -6,8-Dimetil-7-{2-[3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-108]; -7-(2-{3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-fenilamino}- pirimidin^-iO-e.e-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrolo[l,2-a]pirazin-1-ona [1-109]; -6,8-Dimetil-7-(2-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]- fenilamino}-pirimidin-4-il)-3,4-diidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ona [1-110]; -3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propionamida [1-111]; -3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-propionamida [1-112]; -3-{3-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7- il)-pírimidin-2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-propionamida [1-113]; -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida [1-114]; e -4-[4-(6,8-Dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- pirimidin-2-ilamino]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida [1-115]. e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.^
34. Composição farmacêutica compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, misturada com um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
35. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações I a 33, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, em que o distúr- bio proliferativo é câncer ou leucemia.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 35, em que o distúrbio proliferativo é glomerulonefrite, artrite reumatóide, psoríase ou distúrbio pul- monar obstrutivo crônico.
38. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a -37, em que o referido composto é administrado em combinação com um ou mais outros compostos anticâncer.
39. Uso, de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio virótico.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, em que o distúrbio virótico é selecionado de citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1), vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-I), e vírus de varicela-zóster (VZV).
41. Uso, de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, para inibir uma proteína cinase.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, em que a referida proteína cinase é uma cinase dependente de ciclina.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, em que a referida cinase dependente de ciclina é selecionada de CDK2, CDK7, CDK8 e CDK9.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 42, em que a referida proteína cinase é aurora cinase.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, em que a referida aurora cinase é aurora cinase A, aurora cinase B ou aurora cinase C.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 42, em que a referida proteína cinase é uma tirosina cinase.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 46, em que a referida ti- rosina cinase é tirosina cinase de Ableson (BCR-ABL), tirosina cinase 3 rela- cionada a FMS (FLT3), tirosina cinase do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) ou tirosina cinase do receptor do fator de cres- cimento endotelial vascular (VEGF).
48. Uso, de acordo com a reivindicação 42, em que a referida proteína cinase é GSK.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, em que a referida proteína cinase é GSK-3p.
50. Método de tratar uma doença proliferativa, o referido método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 33.
51. Método de tratar um distúrbio virótico, o referido método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 33.
52. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, em um ensaio para identificar outros compostos can- didato capazes de inibir uma ou mais de uma cinase dependente de ciclina, uma aurora cinase, GSK, uma tirosina cinase e uma enzima PLK.
53. Uso, de acordo com a reivindicação 52, em que o referido ensaio é um ensaio de ligação competitivo.
54. Uso, de acordo com a reivindicação 53, em que o referido ensaio de ligação competitivo compreende contatar um composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, com uma enzima selecio- nada a partir de uma cinase dependente de ciclina, GSK, uma tirosina cinase e PLK, e um composto candidato e detectar qualquer mudança na interação entre o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, e a enzima.
55. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio do CNS.
56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, em que o distúrbio do CNS é a doença de Alzheimer ou distúrbio bipolar.
57. Uso, de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, na preparação de um medicamento para tratar alopé- cia.
58. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, na preparação de um medicamento para tratar um acidente vascular cerebral.
59. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38 ou 55 a 58, em que o composto é administrado em uma quantidade sufi- ciente para inibir pelo menos uma enzima PLK.
60. Uso, de acordo com a reivindicação 59, em que a enzima PLK é PLK1.
61. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a -38 ou 55 a 58, em que o composto é administrado em uma quantidade sufi- ciente para inibir pelo menos uma enzima CDK.
62. Uso, de acordo com a reivindicação 61, em que a enzima CDK é CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 e/ou CDK9.
63. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a -40 ou 55 a 58, em que o composto é administrado em uma quantidade sufi- ciente para inibir aurora cinase.
64. Uso, de acordo com a reivindicação 63, em que a aurora ci- nase é aurora cinase A, aurora cinase B ou aurora cinase C.
65. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a -38 ou 55 a 58, em que o composto é administrado em uma quantidade sufi- ciente para inibir pelo menos uma tirosina cinase.
66. Uso, de acordo com a reivindicação 65, em que a tirosina ci- nase é tirosina cinase de Ableson (BCR-ABL), tirosina cinase 3 relacionada a FMS (FLT3), tirosina cinase do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) ou tirosina cinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
67. Uso, de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, na preparação de um medicamento para tratar diabe- tes.
68. Uso, de acordo com a reivindicação 67, em que a diabetes é diabetes Tipo II.
69. Uso, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, em que o composto é administrado em uma quantidade suficiente para inibir GSK.
70. Uso, de acordo com a reivindicação 69, em que o composto é administrado em uma quantidade suficiente para inibir GSK3p.
71. Processo para preparar um composto da fórmula I como de- finido na reivindicação 1, o referido processo compreendendo as etapas de: <formula>formula see original document page 137</formula> II III IV I (i) converter um composto de fórmula Il em um composto da fórmula III; (ii) converter o referido composto da fórmula Ill em um composto da fórmula IV; (iii) converter o referido composto de fórmula IV em um compos- to da fórmula I.
72. Processo, de acordo com a reivindicação 71, em que a eta- pa (i) compreende reagir um composto da fórmula Il com hidrocloreto de 2- cloroetil amina, V, <formula>formula see original document page 137</formula> para formar um composto da fórmula III.
73. Processo, de acordo com a reivindicação 72, em que a eta- pa (i) é realizada na presença de carbonildiimidazol em DMF anidros
74. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -71 a 73, em que a etapa (ii) compreende reagir o referido composto da fór- mula III com um composto da fórmula VI, <formula>formula see original document page 137</formula> para formar um composto da fórmula IV.
75. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -71 a 73, em que a etapa (iii) compreende reagir o referido composto da fór- mula IV com um composto da fórmula VII <formula>formula see original document page 138</formula> onde ZeX são como definidos na reivindicação 1, para formar um composto da fórmula I.
76. Processo, de acordo com a reivindicação 75, em que etapa (iii) compreende reagir o referido composto da fórmula IV com um composto da fórmula VIIa <formula>formula see original document page 138</formula> onde 2 e R5-R9 são como definidos de acordo com a reivindica- ção 1, para formar um composto da fórmula Ia como definido na reivindica- ção 16.
77. Processo para preparar um composto da fórmula I, como de- finido de acordo com a reivindicação 1, o referido processo compreendendo as etapas de: <formula>formula see original document page 138</formula> (i) preparar um composto da fórmula IV; (ii) converter o referido composto da fórmula IV em um compos- to da fórmula VIII; (iii) converter o referido composto da fórmula VIII em um com- posto da fórmula IX; (iv) converter o referido composto da fórmula IX em um compos- to da fórmula I.
78. Processo, de acordo com a reivindicação 77, em que a eta- pa (ii) compreende reagir o referido composto da fórmula IV com HCI de guanidina e etóxido de sódio em etanol.
79. Processo, de acordo com a reivindicação 77, em que a eta- pa (iii) compreende reagir o referido composto da fórmula VIII com HF/piridina e nitrito de t-butila.
80. Processo, de acordo com a reivindicação 77, em que Z é NH e a etapa (iv) compreende reagir o referido composto da fórmula IX com NH2-X.
81. Processo, de acordo com a reivindicação 80, em que Z é NH e a etapa (iv) compreende reagir o referido composto da fórmula IX com uma anilina da fórmula XI <formula>formula see original document page 139</formula>
82. Processo, de acordo com a reivindicação 77, em que Z é NH e R10 ≠ Η, e a etapa (iv) compreende reagir o referido composto da fórmula IX com um haleto de alquila, R10-Hal, e converter o produto desse modo formado em um composto da fórmula I tratando-se com NH2-X. <formula>formula see original document page 139</formula>
83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 33, para uso na medicina.
84. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio oftálmico.
85. Uso, de acordo com a reivindicação 84, em que o distúrbio oftálmico é glaucoma, degeneração macular relacionada com a idade exsu- dativa (AMD) ou retinopatia diabética proliferativa (PDR).
86. Composto, composição farmacêutica, uso ou método subs- tancialmente como descrito aqui.
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