BRPI0621024A2 - formulação farmacêutica estável de um composto de ácido lábil e o processo para preparação do mesmo - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO FARMACêUTICA ESTáVEL DE UM COMPOSTO DE áCIDO LáBIL E O PROCESSO PARA PREPARAçãO DO MESMO. A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas orais de um deivado de benzimidazol de ácido lábil compreendendo (a) um núcleo que compreende um derivado de benzimidazol de ácido lábil, (b) uma camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico, em que o núcleo da composição é destituído de qualquer desintegrante.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE UM COMPOSTO DE ÁCIDO LÁBIL E O PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO".
Campo da Invenção
A presente invenção, de um modo geral, refere-se a uma formu- lação farmacêutica de um composto de ácido lábil e o processo para prepa- rar o mesmo. Mais particularmente, a presente invenção provê uma formula- ção farmacêutica estável compreendendo um derivado de benzimidazol em que a formulação é essenciamente livre de um desintegrante.
Antecedentes da Invenção
Os fármacos lábeis em ácido essencialmente compreendem os agentes anti-secretores gástricos de benzimidazol substituído, tais como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e sais dos mesmos farma- ceuticamente aceitáveis. Esses agentes são inibidores de bomba de próton conhecidos com ação inibidora poderosa contra a secreção de ácido gástri- co. Eles são indicados para o tratamento de várias úlceras digestivas, são bem-conhecidos na técnica e estão descritos na Patente US No. 4.255.431.
Descobriu-se que esses derivdos de benzimidazol são facilmen- te destruídos no meio ácido e, dessa maneira, são difíceis de ser formulda- dos para administração oral. Mediante administração oral, a composição farmacêutica entra em contato com o fluido gástrico no estomago, que é al- tamente acídico, levando à interrupção e perda da atividade do derivado de benzimidazol.
Composições farmacêuticas que compreendem fármacos de ácido lábil são protegidas dos sucos gástricos acídicos por um revestimento entérico. Entretanto, a maioria dos materiais de revestimento entérico são na realidade eles mesmos acídicos, ou contêm materiais acídicos, que podem reagir com o derivado de benzimidazol e causar degradação.
Os problemas de estabilidade associados com os compostos de benzimidazol são bem-reconhecidos na técnica anterior, que ensina várias abordagens para preparar formulações estáveis contendo compostos de benzimidazol. Uma das abordagens mais comuns utilizadas para estabilizar os compostos de benzimidazol, é o uso de um núcleo alcalino, seguido por uma camada separadora e finalmente uma camada entérica. Está também estabelecido na técnica que o uso de agentes de enchimento e tampões no núcleo reduz os problemas de estabilidae associados com os derivados de benzimidazol. Diversos documentos da técnica anterior descrevem tais com- posições que são apropriadas para administração oral de substâncias de ácido lábil.
Lovgren et al., na Patente U.S. No. 4.786.505, descrevem uma preparação farmacêutica estável de omeprazol que resiste ao ataque do áci- do, mas que se dissolve rapidamente em meio neutro ou alcalino. Partículas de omeprazol são misturadas com substâncias de reação alcalina solúvel na água, e as partículas são revestidas com uma "camada separadora" que a- tua como uma zona de tampão de pH prevenir o contato do fármaco e gru- pos acídicos que estão presentes no material de revestimento entérico final que forma a camada revestida mais exterior.
A Patente U.S. No. 4.853.230 cedida para Aktiebolaget Hassle, descreve uma preparação farmacêutica contendo um composto de ácido lábil junto com um composto de reação alcalina, ou um sal alcalino de um composto de ácido lábil opcionalmente junto com um composto alcalino co- mo o material do núcleo, uma ou mais camadas de revestimento por veda- ção compreendendo compostos de reação inerte que são solúveis ou rapi- damente se desintegram na água, ou poliméricos, ou compostos de forma- ção de película solúvel na água, opcionalmente contendo compostos alcali- nos de tampão de pH, e depois são revestidos com um material de formação de lâmina entérica.
A Patente U.S. No. 5.997.903 cedida para Byk Golden Lomberg Chem Fab, cobre um medicamento administrável oralmente em forma de pélete ou comprimido compreendendo um núcleo em que o composto ativo ou seu sal fisiologicamente tolerado é admisturado com aglutinantes, agente de enchimento, um composto inorgânico básico e, opcionalmente, um mem- bro selecionado do grupo que consiste em outro comprimido auxiliar, e o núcleo é revestido com uma camada intermiediária solúvel em água inerte e uma camada externa que é resistente ao suco gástico. A patente reivindica pantoprazol como o ingrediente ativo, polivinilpirrolidona e/ou hidroxipropil metilcelulose como o aglutinante e manitol como agente de enchimento. De acordo com Dietrich et al., o uso de manitol como o único agente de enchi- mento para comprimidos requer um aglutinante apropriado, que confere du- reza adequada ao núcleo. A Patente Européia equivalente, EP0589981, re- fere-se ao medicamento oral de compostos de ácido lábil, que tem um nú- cleo contendo pantoprazol como um ingrediente ativo misturado com um ou mais aglutinantes, agentes de enchimento, opcionalmente um ou mais com- postos inorgânicos tolerados fisiologicamente básicos e outros auxiliares de comprimido, e o núcleo é revestido com uma camada intermediária solúvel na água, depois são revestidos com uma camada externa resistente ao suco gástrico.
A Patente U.S. No. 5.035.899 para Saeki et al., refere-se a com- posições de fármacos de ácido instável, que são protegidos contra o contato com o ácido gástrico. Um núcleo que contém o fármaco é revestido primeiro com partículas finas de um material que tem baixa solubilidade na água, de- pois revestido com material de formação de película entérica.
Sachs et al., na Patente U.S. No. 6.274.173 descreveu uma composição farmacêutica de liberação controlada que inclui um inibidor de bomba de próton de ácido lábil, que não é pantoprazol, uma pélete alcalina ou núcleo de comprimido, pelo menos uma camada intermediária insolúvel na água que controlou a liberação do ingrediente ativo, e uma camada enté- rica externa que foi solúvel no intestino. O revestimento por vedação foi des- crito como controlando a liberação do ingrediente ativo e, dessa forma, o ingrediente ativo foi liberado em uma maneira de liberação modificada, isto é, parte do ingrediente ativo foi liberada de uma maneira imediata e parte foi liberada de maneira controlada.
A Patente U.S. Nq 6.602.522, cedida para Andrx Pharmaceuti- cais, descreve uma composição farmacêutica de omeprazol para administra- ção oral que inclui um componente de núcleo contendo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto de ácido lábil, for exemplo, benzimi- dazol substituído, tal como, omeprazol, um agente ativo de superfície opcio- nal, um agente de enchimento, uma agente alcalino farmaceuticamente acei- tável, um aglutinante; e uma camada única de revestimento no dito núcleo que compreende uma camada de um agente de revestimento entérico.
Existe a necessidade de uma forma de dosagem contendo fár- maco em que as substâncias do fármaco não sejam expostas ao ácido no estomago, mas que serão rapidamente liberadas quando a forma de dosa- gem entrar em um ambiente mais alcalino e ao mesmo tempo a composição deve ser estável.
Sumário da Invenção
O principal objetivo da presente invenção é prover uma formula- ção farmacêutica nova e custo eficaz de um derivado de benzimidazol de ácido lábil que tem melhor estabilidade e biodisponibilidade eficaz.
Um objetivo adicional da presente invenção é prover uma nova formulação farmacêutica de um derivado de benzimidazol de ácido lábil, em que a dita formulação compreende um núcleo essencialmente livre de desin- tegrante, um revestimento por vedação e um revestimento entérico sobre o revestimento por vedação.
Um outro objetivo da presente invenção é prover uma nova for- mulação farmacêutica para um derivado de benzamidazol lábil em ácido, em que a dita formulação compreende um núcleo essencialmente livre de desin- tegrante e, opcionalmente, compreende um aglutinante, um revestimento por vedação e um revestimento entérico sobre o revestimento por vedação.
Ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma nova formulação farmacêutica de um derivado de benzimidazol de ácido lábil, em que a formulação emprega uma combinação única de excipientes solúveis na água e insolúveis na água, que emprestam certas vantagens para os farmacocinéticos do ingrediente ativo.
Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um processo para preparar uma nova formulação farmacêutica de um derivado de benzi- midazol de ácido lábil, em que a dita formulação tem melhor estabilidade e biodisponibilidade eficaz por seleção de excipientes tais como para controlar a liberação do fármaco da influência dos ditos excipientes, com base na sua solubilidade aquosa e hidrofobicidade.
As modalidades a seguir ainda descrevem os objetivos da pre- sente invenção, entretanto, a invenção descrita não está restrita às modali- dades em particular descritas daqui em diante e se estende para cobrir as modificações óbvias para o versado na técnica.
Em uma modalidade preferida, a formulação em questão com- preende: (a) um núcleo prensado que compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um derivado de benzimidazol de ácido lábil, um agente de enchimento e um agene alcalino farmaceuticamente aceitável; (b) pelo menos uma camada única de revestimento por vedação solúvel em água sobre o dito núcleo comprimido; e (c) pelo menos uma camada única de re- vestimento entérico sobre a dita camada de revestimento por vedação, em que o núcleo prensado é destituído de qualquer desintegrante.
Em outra modalidade preferida, a formulação em questão com- preende: (a) um núcleo prensado que compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um derivado de benzimidazol lábil em ácido, um agente de enchimento e um agente alcalino farmaceuticamente aceitável; (b) pelo menos uma camada única de revestimento por vedação solúvel em água no dito núcleo; e (c) pelo menos uma camada única de revestimento entérico sobre a dita camada de revestimento por vedação, em que o núcleo prensa- do é destituído de qualquer desintegrante e opcionalmente compreende um aglutinante.
Outra modalidade da presente invenção provê um método para a preparação de formulação farmacêutica de um derivado de benzimidazol de ácido lábil, compreendendo a etapa de formar um núcleo prensado que compreende um derivado de benzimidazol de ácido lábil, um agente de en- chimento, um agente alcalino farmaceuticamente aceitável, opcionalmente contendo um aglutinante e essencialmente livre de desintegrante, revesti- mento por vedação do dito núcleo prensado, seguido pelo revestimento com um agente de revestimento entérico que provê propriedades de liberação demorada para a formulação de benzimidazol, essencial para a estabilidade gástrica do derivado de benzimidazol de ácido lábil.
Na forma ou formulação de dosagem farmacêutica da presente invenção, os derivados de benzimidazol de ácido lábil incluem, mas não es- tão limitados a, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, timoprazol ou picoprazol ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitá- veis. O derivado de benzimidazol preferido para a composição da presente invenção é pantoprazol ou seus sais, sovlatos ou hidratos farmaceuticamen- te aceitáveis.
Outra modalidade da composição da presente invenção com- preende agentes de enchimento, agentes alcalinos, agentes de deslizamen- to, antiaderentes, lubrificantes, agentes de revestimento por vedação, agen- tes de revestimento entérico, plastificantes, auxiliares de coloração, opacifi- cantes e solventes.
Breve Descrição do Desenho
A Figura 1 é uma representação gráfica da biodisponibilidade do comprimido "Zurcale" de liberação demorada de pantoprazol comercialmente disponível de Altana Pharma e do comprimido de liberação demorada de pantoprazol do exemplo 1.
Descrição Detalhada da Invenção
Embora essa especificação termine com reivindicações particu- larmente salientando e distintamente reivindicando que, aquilo que é consi- derado como a invenção, é previsto que a invenção pode ser mais pronta- mente compreendida através da leitura da seguinte descrição detalhada da invenção e estudo dos exemplos incluídos.
O termo "benzimidazol de ácido lábil", como usado aqui a seguir, refere-se aos compostos de benzimidazol de interesse terapêutico cuja mé- dia de vida é menos de 10 minutos em uma solução aquosa que tem um pH inferior a 4, por exemplo pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol e os similares.
O termo "comprimido de liberação demorada" como usado aqui a seguir refere-se a uma dosagem sólida, que libera um fármaco (ou fárma- cos) em uma hora que não é prontamente após a administração. Para a fina- lidade desta invenção artigos de revestimento entérico são formas de dosa- gem de liberação demorada.
A menos que seja de outra maneira estabelecido, o as percenta- gens de peso expressas daqui em diante são baseadas no peso final da composição ou formulação.
O termo Cmax como usado aqui a seguir significa a concentração máxima de pantoprazol no plasma/sangue alcançada após a administração oral do comprimido de liberação demorada de pantoprazol.
O termo TmaxComo usado aqui a seguir significa o tempo em que a concentração de plasma máxima de pantoprazol é alcançada.
O termo AUC (área sob a curva) como usado aqui a seguir indi- ca a quantidade total de pantoprazol absorvida pela corrente sangüínea em um tempo predeterminado, geralmente 24 horas. AUC é uma medida de bi- odisponibilidade, que é calculada por integrar os níveis de concentração de plasma de pantoprazol com relação ao tempo.
AUC o-t como usado aqui a seguir indica a área sob a concentra- ção de plasma de pantoprazol versus curva de tempo a partir de tempo zero até o última concentração medida como calculado pelo método trapezoidal linear.
AUCo-oo como usado aqui a seguir indica a área sob a concentra- ção de plasma de pantoprazol versus curva de tempo a partir de tempo zero até o infinito.
A presente invenção descrve a composição farmacêutica de um derivado de benzimidazol de ácido lábil compreendendo um núcleo, um sub- revestimento de agente de revestimento inerte solúvel em água, seguido por uma película de um agente de revestimento entérico sobre o sub- revestimento, o núcleo contendo um derivado de benzimidazol, um agente de enchimento, um agente alcalino farmaceuticamente aceitável e, opcio- nalmente, contendo um aglutinante e essencialmente livre de desintegrante.
Surpreendentemente, foi descoberto pelos inventores da presen- te invenção que, em composições de compostos de benzimidazol, particu- larmente composições de pantoprazol, a adição de um aglutinante é opcio- nal e o uso de desintegrante essencialmente pode ser evitado. Além disso, o produto resultante tem boas propriedades de ligação e desintegrantes junto com estabilidade de armazenamento excelentes. A composição da presente invenção, a despeito da ausência de desintegrante exibe bioeqüivalência com o coprimido comercialido do inovador de sesquiidrato de sódio de pan- toprazol que tem uma quantidade substancial do desintegrante. Wyeth Pharmaceutical Limited comercializa comprimidos de sesquiidrato de sódio de pantoprazol nos Estados Unidos da América sob a marca registrada Pro- tonix. Altana Pharma, sob as marcas registradas Protium e Zurcale, comer- cializa comprimidos de pantoprazol nos países europeus.
Em uma modalidade preferida a presente invenção descreve uma nova formulação, que é (1) essencialmente livre de um desintegrante em uma composição de composto de ácido lábil, (2) opcionalmente conten- do um aglutinante e (3) na ausência de desintegrante, a composição controla a liberação do fármaco a partir da influência de outros excipientes de formu- lação, com base em sua solubiidade aquosa e hidrofobicidade. Núcelo do Comprimido
O núcleo da composição farmacêutica da presente invenção compreende um derivado de benzimidazol como ingrediente ativo, agentes de enchimento, agentes alcalinos, lubrificantes e agentes de deslizamento. Em uma modalidade da composição da presente invenção, deri-
vados de benzimidazol incluem, mas não são limitados a, omeprazol, Ianso- prazol, pantoprazol, rabeprazol, timoprazol ou picoprazol ou seus sais, solva- tos e hidratos farmacêuticos aceitáveis. O derivado de benzimidazol preferi- do para a composição da presente invenção é pantoprazol ou seus sais, sol- vatos ou hidratos farmacêuticos aceitáveis.
Os derivados de benzimidazol da presente invenção são usados em uma quantidade de cerca de 10-30% em peso.
Os agentes de enchimento da presente invenção são selecion- dos a partir de vários exemplos de polióis. Exemplos de polióis apropriados para a composição da presente invenção incluem mas não são limitados a manitol, sorbitol, xilitol, lactiltol, eritritol ou maltitol ou combinação dos mes- mos. O agente de enchimento preferido para a composição da presente in- venção é manitol. O manitol usado na presente invenção está comercialmen- te disponível sob a marca registrada Manitol M 25 de Roquette, França. Pre- ferivelmente, o agente de enchimento é usado em uma quantidade de cerca de 40 - 70 % em peso.
Os exemplos não Iimitantes de lubrificantes usados no núcleo da composição farmacêutica da presente invenção incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, óleo mineral leve, behenato de glicerila, polietileno glicol, estearil fumurato de sódio, ácido esteárico e talco. O lubrificante preferido é estearato de cálcio. Estearato de cálcio está co- mercialmente disponível de Ferro, Portugal sob a marca registrada Estearato de Cálcio VG. Preferivelmente, o lubrificante é usado em uma quantidade de 0,2- 5% em peso.
Os exemplos nãso Iimitantes dos agentes de deslizamento usa- dos no núcleo da composição farmacêutica da presente invenção incluem silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silicone coloidal e talco. O agente de deslizamento preferido é talco. Talco está comercialmente dispo- nível de Luzenac, Itália. Preferivelmente, os agentes de deslizamento usa- dos em quantidades de cerca de 0,5-10% em peso.
A fim de prover um microambiente de pH acima de 7 ao redor do ingrediente ativo do derivado de benzimidazol de ácido lábil, a composição farmacêutica da presente invenção compreende um agente alcalino. Exem- plos de agentes alcalinos incluem mas não são limitados ao metal de álcali farmacologicamente tolerado, metal alcalino-terroso ou sais de metal de áci- dos fracos tais como carbonato de cálcio que podem ser anidro ou hidro, carbonato de cálcio e carbonato de magnésio e os hidróxidos e óxidos far- macologicamente tolerados de metais terrosos e alcalinos-terrosos tais como hidróxido de magnésio e óxido de magnésio. O agente alcalino preferido pa- ra a composição da presente invenção é carbonato de sódio anidro. O car- bonato de sódio anidro está comercialmente disponível de Dr. Paul Loh- mann, Alemanha. Preferivelmente, o agente alcalino é usado em quantidade de cerca de 2-10 % em peso.
O aglutinante opcional para a composição da presente invenção pode ser selecionado a partir do grupo compreendendo hidroxipropil celulo- se, polivinilpirrolidona, metilcelulose, e celulose microcristalina. Hidroxipropil celulose é comercialmente disponível sob a marca registrada Klucel EXF Pharm de Aqualon- Hercules, USA. O aglutinante opcional preferido para a composição da presente invenção é hidroxipropil celulose. Preferivelmente, o aglutinante é opcionalmente usado em quantidades de cerca de 0-5 % em peso.
Camada de revestimento por vedação
A camada de revestimento por vedação solúvel em água da pre- sente composição está projetada para desintegrar rapidamente em meio a- quoso. A camada de revestimento por vedação da presente invenção com- preende pelo menos um polímero solúvel em água selecionado do grupo que compreende polietileno glicol, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, e hidroxipropil metilcelulose. O polímero preferido para a camada de revesti- mento por vedação da presente invenção é hidroxipropil metilcelulose de viscosidade baixa. Hidroxipropil metilcelulose, tendo viscosidade de três cen- tipoise, está comercialmente disponível de ShinEtsu, Japão, sob a marca registrada Methocel E3 e Pharmacoat 603. Preferivelmente, os polímeros solúveis na água compreendendo a camada de revestimento por vedação são usados em quantidade de cerca de 1-10 % em peso.
A camada de revestimento por vedação pode ainda compreen- der outros aditivos como plastificantes, tais como, propileno glicol, triacetina, polietileno glicol, citrato de tributila ou citrato de trietila e agentes antipegajo- sidade, tais como, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silicone coloidal ou talco. O plastificante preferido para a camada de revestimento por vedação é polietileno glicol 400. Polietileno glicol 400 está comercial- mente disponível de BASF Pharma, Alemanha, sob a marca registrada Lutrol E 400. O agente antipegajosidade preferido é talco, que está comercialmen- te disponível de Luzenac, Itália. Preferivelmente, plastificantes e agentes anti-pegajosidade são usdos em quantidades de cerca de 0,1 - 5 % e 0,2 - 5 % em peso, respectivamente.
À parte dos plastificantes e agentes anti-pegajosidade como mencionado acima, a camada de revestimento por vedação pode opcional- mente conter aglutinantes, corantes, opacificantes, tensoativos ou bases, que são conhecidos daqueles versados na técnica.
A camada de revestimento por vedação é aplicada ao núcleo usando qualquer equipamento de revestimento convencional. Entretanto, aparelhos mais sofisticados como o revestidor de leito fluidizado podem também ser usados convenientemente para produzir a camada de revesti- mento por vedação sobre o núcleo.
Camada de Revestimento Entérica
A camada entérica para as composições da presente invenção refere-se a uma ou mais camadas compreendendo o polímero entérico pro- duzido na camada de revestimento por vedação. A camada entérica é solú- vel no fluido intestinal e resistente nos fluidos gástricos. A camada entérica ajuda a proteger o ingrediente ativo do derivado de benzimidazol de ácido lábil da degradação acídica enquanto a forma de dosagem transita no estô- mago.
A camada entérica para a composição da presente invenção compreende um ou mais polímeros entéricos, plastificantes, agentes antipe- gajosos, opacificantes, corantes, e agentes flavorizantes.
Os polímeros entéricos para as composições da presente inven- ção podem ser selecionados a partir do grupo que compreende ftalatos de celulose e derivados dos mesmos, ftalato de acetato de celulose, ftalato de metacelulose de hidroxipropila, e acetado de ftalato de polivinila e copolíme- ros de ácido metacrílico. O polímero entérico preferido para a composição da presente invenção é o copolímero de ácido metacrílico. Polímeros aniônicos com ácido metacrílico como um grupo funcional são polímeros entéricos ex- celentes e estão comercialmente disponíveis de Degussa, Alemanha, sob a marca registrada Eudragit®L 100-55 (forma de pó), Eudragit® L30 D- 55 (30% de dispersão aquosa de Eudragit®L 100-55), Eudragit L100 (forma de pó) e Eudragit(S)S 100 (forma de pó). Polímeros entéricos ainda mais preferi- dos para a composição da presente invenção é Eudragit® L30 D- 55 que é uma dispersão aquosa de um copolímero aniônico baseado em ácido meta- crílico e acrilato de etila. Preferivelmente, o polímero entérico é usado em uma quantidade de cerca de 5-15 % em peso.
Os exemplos não Iimitantes de plastificantes incluem propileno glicol, triacetina, polietileno glicol, citrato de tributila ou citrato de trietila. O plastificante preferido é citrato de trietila. O citrato de trietila está comercial- mente disponível sob a marca registrada Citroflex da Pfizer, Estados Unidos da América. O citrato de trietila está também comercialmente disponível de Morflex Inc, Estados Unidos. Preferivelmente, o plastificante é usado em uma quantidade de cerca de 1-5% em peso.
Os exemplos não Iimitantes de agentes antipegajosos incluem estearato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silicone coloidal e talco.
O agente antipegajoso preferido é talco. O talco está comercialmente dispo- nível de Luzenac, Itália. Preferivelmente, o agente antipegajoso é usado em quantidades de cerca de 0,5 -10% em peso.
O opacificante é selecionado a partir de vários ingredientes co- nhecidos daqueles versados na técnica incluindo, por exemplo, dióxido de titânio. O opacificante preferido para a camada de revestimento entérico é dióxido de titânio. O dióxido de titânio está comercialmente disponível de Kronos Germany sob a marca registrada dióxido de titânio Kronos 1170. Pre- ferivelmente, o opacificante é usado em quantidades de cerca de 1 - 5 % em peso.
Os exemplos não Iimitantes de corantes da camada entérica in- cluem caramel, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, FDC amarelo n56e preto. O corante preferido para a camada entérica é F D C amarelo nQ 6. O F D C amarelo n9 6 está comercialmente disponível de Colorcon, Esta- dos Unidos da América. Preferivelmente, o corante é usado numa quantida- de de cerca de 0-5% em peso.
A camada de revestimento entérica é aplicada sobre a camada de revestimento por vedação usando qualquer equipamento de revestimento convencional. Entretanto, aparelhos mais sofisticados como revestidor de leito fluidizado podem também ser usados convenientemente para aplicar a camada de revestimento entérica de dispersão aquosa de polímeros entéri- cos sobre a camada de revestimento por vedação do núcleo.
Outra modalidade da presente invenção também provê um mé- todo para a preparação da composição farmacêutica de um ingrediente ativo de derivado de benzimidazol de ácido lábil, compreendendo das etapas de (1) secar misturando o ingrediente ativo de derivado de benzimidazol com diluente e 50% de quantidade de agente alcalino, (2) granular a blenda resul- tante como obtida em (1) com solução aquosa de carbonato de sódio, (3) passar a massa úmida como obtida na etapa (2) através de uma peneira apropriada e secar os granulados em um equipamento de secar apropriado, (4) passar os grânulos resultantes através de uma malha de tamanho apro- priado e misturar os mesmos com lubrificantes e agentes de deslizamento, (5) prensar os grânulos Iubrificados no núcleo do comprimido, (6) dissolver o polímero solúvel em água de viscosidade baixa em água e incorporar o plas- tificante e agente antipegajoso na solução aquosa de polímero, (7) revesti- mento por vedação o núcleo como obtido na etapa (5) com a solução de re- vestimento como obtido na etapa (6) usando equipamento de revestimento apropriado, (8) dissolver ou diluir o polímero entérico em água e adicionar plastificante, agente antipegajoso, corante e opacificador na dita solução ou dispersão, e finalmente (9) revestimento entérico do núcleo sub-revestido no aparelho de revestimento apropriado.
O processo para a invenção possibilita preparar uma composi- ção farmacêutica de um derivado de benzimidazol em que a composição opcionalmente contém um aglutinante e é essencialmente livre de desinte- grante, e ainda tem boa estabilidade de armazenamento.
A composição da invenção pode ser formulada em formas físi- cas diferentes como comprimidos convencionais, esferas e minicomprimidos tendo dimensões que variam de 1 - 6 mm.
Os exemplos não Iimitantes a seguir ilustram modalidades espe- cíficas da presente invenção. Entretanto, eles não se destinam a ser Iimitan- tes do escopo da presente invenção de maneira alguma. Exemplo 1
Comprimidos de Liberação Demorada de Pantoprazol Tabela 1 - Composição do Núcleo do Comprimido
<table>table see original document page 15</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
1. Sesquiidrato de sódio de pantoprazol, manitol e carbonato de sódio (5 mg) foram passados por uma malha apropriada e misturados juntos.
2. O carbonato de sódio (5 mg) foi dissolvido em água e a dis- persão resultante foi usada para a granulação da mistura obtida na etapa 1.
3. Os grânulos formados foram passados por malha apropriada e secado em um secador apropriado.
4. Os grânulos secos foram passados por malha apropriada e misturados com talco e estearato de cálcio.
5. Os grânulos Iubrificados foram prensados em núcleos de comprimidos.
Os núcleos de comprimidos como produzidos acima tinham boas propriedades de processamento e manuseio. As características físicas dos comprimidos de núcleo, como obtidos na etapa 5 acima, estavam dentro dos limites farmacopéicos estabelecidos como mencionado na tabela 2 abaixo.
Tabela 2 - Características Físicas do Comprimido de Pantoprazol
<table>table see original document page 15</column></row><table> Tabela 3 - Composição de Revestimento por Vedação
<table>table see original document page 16</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
6. Núcleos de comprimidos obtidos na etapa 5 em que a veda- ção revestida com dispersão por vedação, preparada a partir da composição mencionada acima (tabela 3) em um recipiente de revestimento convencio- nal. A dispersão por vedação foi preparada como segue :(i) HPMC E3 foi dissolvido em água; (ii) PEG 400 foi adicionado à solução da etapa (i); (iii) talco e laca Spectracol FDC amarelo n9 6 Iake foram dispersados em uma porção de água e a mesma dispersão foi adicionada na dispersão de (ii) com agitação gradual.
Tabela 4 - Composição de Revestimento Entérico
<table>table see original document page 16</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
7. Os comprimidos revestidos por vedação obtidos na etapa 6 erm entéricos revestidos com a dispersão de revestimento preparada a par- tir da composição mencionada acima (tabela 4), em um recipiente de reves- timento convencional. A dispersão por revestimento entérico foi preparada como a seguir: (i) talco, laca Spectracol FDC amarelo nõ 6 e dióxido de titâ- nio foram dispersados em água e homogeneizados durante cinco minutos; (ii) o citrato de trietila foi adicionado no Eudragit L30D-55; (iii) a dispersão de (i) foi adicionada na dispersão de (ii) sob agitação gradual.
Exemplo 2
Comprimidos de Liberação Demorada de Pantoprazol
Tabela 5 - Composição do Comprimido de Núcleo
<table>table see original document page 17</column></row><table>
* Não presente na formulação final Procedimento:
1. Parte do carbonato de sódio (5 mg) foi dissolvida na água pu- rificada
2. Sesquiidrto de sódio de Pantoprazol, manitol 25, quantidade de carbonato de sódio apropriada (5 mg), e hidroxipropilcelulose (Klucel EXF) foram passados por uma malha apropriada e misturados juntos.
3. A mistura da etapa 2 foi granulada com solução da etapa 1.
4. Os grânulos foram secados à temperatura apropriada em um secador apropriado.
5. Os grânulos secos foram passados por malha de tamanho apropriado e lubrificados.
6. Os grânulos lubrificados foram prensados em núcleos de comprimido.
Os núcleos de comprimido como produzidos acima tinham boas propriedades de processamento e manuseio. As características físicas dos comprimidos de núcleo como obtidos na etapa 6 acima estavam dentro dos limites farmacopéicos estabelecidos como mencionado na tabela 6 abaixo. Tabela 6 - Características Físicas do Núcleo do Comprimido de Pantoprazol
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 7 - Composição do Revestimento por Vedação
<table>table see original document page 18</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
7. Núcleos de comprimido obtidos na etapa 6 foram revestidos por vedação com dispersão por revestimento preparada a partir da composi- ção mencionada acima (Tabela 7), em um recipiente de revestimento con- vencional. A dispersão do revestimento por vedação foi preparada como a seguir: (i) HPMC 3 cps foi dispersado em água; (ii) PEG 400 foi adicionado para a dispersão de (i); (iii) talco e Iaca Spectracol FDC amarelo ne 6 foram dispersados em quantidade suficiente de água e a dispersão foi homogenei- zada por cinco minutos; (iv) a dispersão de (iii) foi adicionada à dispersão de (ii) sob agitação gradual.
Tabela 8 - Composição de Revestimento Entérico
<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
8. Comprimidos revestidos por vedação obtidos na etapa 7 eram entéricos revestidos com a dispersão de revestimento entérico como prepa- rada a partir da composição mencionada acima (tabela 8), em um recipiente de revestimento convencional. A dispersão por revestimento entérico foi pre- parada como segue: (i) Talco, Iaca Spectracol FDC amarelo 6 e dióxido de titânio foram dispersados em água e homogeneizados por cinco minutos; (ii) foi adicionado citrato de trietila em Eudragit L30D-55; (iii) a dispersão de (i) foi adicionada na dispersão de (ii) sob agitação gradual.
Exemplo 3
Comprimidos de Lansoprazol de Liberação Demorada:
Tabela 9 - Composição do Núcleo do Comprimido
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Procedimento de Fabricação:
1. Lansoprazol, quantidades apropriadas de manitol 25 (5 mg) e carbonato de sódio (5 mg) foram passados por uma peneira apropriada e misturados juntos.
2. O resto da quantidade de manitol (5 mg) e carbonato de sódio (5 mg) foi dissolvido em água purificada.
3. A mistura da etapa 1 foi granulada com a solução da etapa 2.
4. Os grânulos foram secados à temperatura apropriada em um secador apropriado. 5. Os grânulos secos foram passados através de um malha de tamanho apropriado e Iubrificados
6. Os grânulos Iubrificados foram prensados em núcleo de com- primido.
O núcleo do comprimido como produzido acima tinha boas pro- priedades de processamente e manuseio. As características físicas do nú- cleo do comprimido como obtido na etapa 6 acima estavam dentro dos limi- tes farmacopéicos estabelecidos como mencionado na tabela 10 abaixo.
Tabela 10 - Características físicas do núcleo dos comprimidos de Lansopra- zol
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Tabela 11 - Composição de Revestimento por Vedação.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
7. Os núcleos de comprimido obtidos na etapa 6 foram revesti- dos por vedação com a dispersão de revestimento por vedação preparada a partir da composição mencionada acima (tabela 11), em um recipiente de revestimento convencional. A dispersão de revestimento por vedação foi preparada da mesma maneira como descrito no exemplo 1. Tabela 12 - Composição de Revestimento Entérico
<table>table see original document page 21</column></row><table>
* Não presente na formulação final
Procedimento:
8. Comprimidos revestidos por vedação obtidos na etapa 7 eram entéricos revestidos com a dispersão de revestimento entérico preparada a partir da composição acima mencionada (tabela 12), em um recipiente de revestimento convencional. A dispersão de revestimento entérico foi prepa- rada na mesma maneira como descrito no exemplo 1.
Exemplo 4
Comprimidos de Rabeprazol de Liberação Demorada
Tabela 13 - Composição do Núcleo do Comprimido
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Procedimento de Fabricação:
1. Rabeprazol Sódio, manitol e carbonato de sódio (2,5mg) fo- ram passados por uma peneira apropriada e misturados juntos.
2. O restante da quantidade de carbonato de sódio (2,5mg) foi dissolvido em água purificada.
3. A mistura da etapa 1 foi granulada com a solução da etapa 2. 4. Os grânulos foram secados à temperatura apropriada em um secador apropriado.
5. Os grânulos secos foram passados por uma peneira apropria- da.
6. O talco e o estearato de cálcio foram passados por uma pe- neira apropriada e os mesmos foram misturados com os grânulo da etapa 5.
7. Os grânulos Iubrificados foram prensados em núcleos de com- primido.
Os núcleos de comprimido como produzido acima tinham boas propriedades de processamento e manuseio. As características físicas dos núcleos do comprimido como obtido na etapa 6 acima estavam dentro dos limites farmacopéicos estabelecidos como mencionado na tabela 14 abaixo.
Tabela 14 - Características físicas do Núcleo de Comprimidos de Rabeprazol
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 15 - Composição de Revestimento por Vedação.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
* Não presente nas formulações finais Procedimento:
8. Os núcleos de comprimidos obtidos na etapa 7 foram revesti- dos por vedação com dispersão por vedação, preparada a partir da compo- sição mencionada acima (tabela 15), em um recipiente de revestimento con- vencional. A dispersão de revestimento por vedação foi preparada da mes- ma maneira como descrito no Exemplo 1. Tabela 16 - Composição de Revestimento Entérico
<table>table see original document page 23</column></row><table>
* Não presente nas formulações finais
Procedimento:
9. Os comprimidos revestidos por vedação obtidos na etapa 8 eram entéricos revestidos com dispersão por revestimento preparados a par- tir da composição mencionada acima, em um recipiente de revestimento convencional. A dispersão de revestimento entérico foi preparada da mesma maneira como descrito no Exemplo 1.
Exemplo 5
O teste de estabilidade acelerada de acordo com as diretrizes de ICH foi conduzido nos comprimidos preparados no exemplo 1 e no exemplo 2 a temperatura/umidade relativas de 40° ± 2°C/75% ± 5% por 3 meses. Os resultados, em termos da quantidade de pantoprazol presente no comprimi- do no fim do período de armazenamento, foram analisados pelo método de cromatografia líquida de desempenho alto validado, e os mesmos foram a- presentados na tabela 17 abaixo.
Tabela 17 - Dados de Estabilidade Acelerada
<table>table see original document page 23</column></row><table> Exemplo 6
Biodisponibilidade da Formulação de Liberação Demorada de Pantoprazol
Este exemplo demonstra a capacidade de formulação do exem- plo 1 (quantidade rotulada de 40 mg de pantoprazol) para prover biodisponi- bilidade de pantoprazol, que é comparável à biodisponibilidade provida por Zurcale® (quandidade rotulada de 40 mg de pantoprazol) como determinado pela área sob a curva (AUC) e Cmax. O Zurcale é comercializado por Altana pharma nos países europeus.
Este exemplo descreve um estudo in vivo, que mediu as concen- trações de plasma do pantoprazol realizadas após a administração oral do comprimido de referência Zurcale® e teste da formulação do comprimido de pantoprazol do exemplo 1. O estudo in vivo foi realizado em 12 sujeitos adul- tos saudáveis do sexo masculino sob condições de jejum. O plasma do pan- toprazol foi determinado durante um período de 24 horas, após uma admi- nistração oral única das respectivas formulações. Para cada indivíduo foi administrada uma de cada das duas formulações em um plano de permuta- ção. O estudo foi completado depois de duas semanas consecutivas e hou- ve um período de redução de 3 dias entre as administrações das duas for- mulaçãos. Os níveis de plasma individuais foram medidos em horas prede- terminadas utilizando um método de ensáio válido empregando instrumenta- ção de LC- MS/ MS. Um programa de software estatístico comercialmente disponível conhecido como SAS (SAS institute Inc., Estados Unidos da Amé- rica, Versão 9.1.3) foi usado para avaliar os valores da concentração de plasma derivados a cada ponto de tempo e para determinar a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) produzida pelo Zurcale® e a formulação do teste. Os perfis da concentração de plasma foram ilustrados na fig 1. A formulação de teste proveu biodisponibilidde de pantoprazol, que foi substancialmente equivalente aquela do Zurcale®, como determinado pe- lo programa de software. Parâmetros farmacocinéticos para ambas, referên- cia e formulação de teste, foram apresentados na tabelai 8. Tabela 18
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Em vista do acima está claramente evidente que a formulação da invenção de maneira importante provê biodisponibilidade de pantoprazol, que é comparável ou bioequivalente ao Zurcale®.
Embora esta invenção tenha sido descrita em detalhes com refe- rência a certas modalidades preferidas, será apreciado que a presente in- venção não é limitada àquelas modalidades precisas. Ao contrário, em vista da presente exposição, que descreve a melhor maneira atual para praticar a invenção, muitas modificações e variações apresentarão a si próprias para aqueles versados na técnica sem desviar-se do escopo e espírito desta in- venção.
Claims (27)
1. Formulação farmacêutica oral de um derivado de benzimida- zol de ácido lábil compreendendo: (a) um núcleo prensado compreendendo uma quantidade eficaz do dito derivado de benzimidazol de ácido lábil, um agente de enchimento e um agente alcalino; (b) pelo menos uma camada de revestimento por vedação; e (c) pelo menos camada de revestimento entérico; em que o dito núcleo prensado é destituído de qualquer desintegrante.
2. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o derivado de benzimidazol de ácido lábil é selecionado do grupo compreendendo pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, timoprazol ou picoprazol ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitá- veis.
3. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o derivado de benzimidazol de ácido lábil é preferivelmente pan- toprazol ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.
4. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o agente de enchimento é selecionado do grupo compreendendo manitol, sorbitol, xilitol, lactiltol, eritritol ou maltitol.
5. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -4, em que o agente de enchimento preferido é manitol.
6. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o agente alcalino é selecionado do grupo compreendendo carbo- nato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio e óxido de magnésio.
7. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -6, em que o agente alcalino preferido é carbonato de sódio.
8. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o agente de enchimento é preferivelmente usado em uma quanti- dade de cerca de 40 a 70 % em peso.
9. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o agente alcalino é preferivelmente usado em uma quantidade de cerca de 2 a 10 % em peso.
10. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, opcionalmente compreendendo um aglutinante.
11. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -10, em que o aglutinante é selecionado de um grupo compreendendo hidro- xipropilcelulose, polivinilpirrrolidona, metilcelulose e celulose microcristalina.
12. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -11, em que o aglutinante é preferivelmente hidroxipropil celulose.
13. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -10, em que o aglutinante é preferivelmente usado em uma quantidade de cerca de 0 a 5 % em peso.
14. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que o núcleo da dita formulação ainda compreende um lubrificante e um agente de deslizamento.
15. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -14, em que o lubrificante é preferivelmente usado em uma quantidade de cerca de 0,2 a 5 % em peso.
16. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -14, em que o agente de deslizamento é preferivelmente usado em uma quantidade de cerca de 0,2 a 5 % em peso.
17. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -14, em que o lubrificante é selecionado do grupo compreendendo estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, óleo mineral leve, be- henato de glicerila, polietileno glicol, estearil fumarato de sódio, ácido esteá- rico, talco e ácido esteárico.
18. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -17, em que o lubrificante é estearato de cálcio.
19. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -14, em que o agente de deslizamento é selecionado do grupo que compre- ende silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silicone coloidal e talco.
20. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -19, em que o agente de deslizamento é talco.
21. Formulação farmacêutica oral de um derivado de benzimida- zol de ácido lábil compreendendo: (a) um núcleo do dito derivado de benzimidazol de ácido lábil em que o dito núcleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito derivado de benzimidazol, cerca de 40 a 70 % de um agente de enchimento, cerca de 2 a 10 % de um agente alcalino, em que o agente alca- lino é carbonato de sódio, e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de vedação entérica.
22. Formulação farmacêutica oral de pantoprazol na forma de um comprimido compreendendo: (a) um núcleo compreendendo pantoprazol, em que o dito nú- cleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito pantoprazol, cerca de 40 a 70 % de manitol, cerca de 2 a 10 % de carbonato de sódio e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico.
23. Formulação farmacêutica oral de um derivado de benzimida- zol de ácido lábil na forma de um comprimido compreendendo: (a) um núcleo que compreende o dito derivado de benzimidazol de ácido lábil em que o dito núcleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito derivado de benzimidazol, cerca de 40 a 70 % de um agente de enchimento, cerca de 2 a 10 % de uma substância alcalina, cerca de O a 1 % de um aglutinante, cerca de 0,2 a 5 % de um lubrificante, cerca de 0,5 a 10 % de um agente de deslizamento, e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico.
24. Formulação farmacêutica oral de pantoprazol na forma de um comprimido compreendendo: (a) um núcleo compreendendo pantoprazol em que o dito núcleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito pantoprazol, cerca de 40 a 70 % de manitol, cerca de 2 a 10 % de carbonato de sódio, cerca de 0 a 1 % de hidroxipropil celulose, cerca de 0,2 a 5 % de estearato de sódio, cerca de 0,2 a 5 % de talco e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico.
25. Formulação farmacêutica oral de Iansoprazol na forma de um comprimido compreendendo: (a) um núcleo compreendendo Iansoprazol em que o dito núcleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito lansoprazol, cerca de 40 a 70 % de manitol, cerca de 2 a 10 % de carbonato de sódio, cerca de 0 a 1 % de hidroxipropil celulose, cerca de 0,2 a 5 % de estearato de cálcio, cerca de 0,2 a 5 % de talco e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico.
26. Formulação farmacêutica oral de rabeprazol na forma de um comprimido compreendendo: (a) um núcleo compreendendo rabeprazol em que o dito núcleo compreende, em peso: cerca de 10 a 30 % do dito rabeprazol, cerca de 40 a 70 % de manitol, cerca de 2 a 10 % de carbonato de sódio, cerca de 0 a 1 % de hidroxipropil celulose, cerca de 0,2 a 5 % de estearato de cálcio, cerca de 0,2 a 5 % de talco e em que o núcleo é essencialmente livre de desintegrante, (b) uma vedação ou camada de revestimento por vedação, e (c) uma camada de revestimento entérico.
27. Formulação farmacêutica oral de acordo com a reivindicação -1, em que a dita formulação é preparada por um processo compreendendo as etapas de: (i) misturar a seco o ingrediente ativo do derivado de benzimida- zol com quantidade maior de diluente e 50% da quantidade de agente alcali- no, (ii) granular a blenda resultante da etapa (i) com solução aquosa de carbonato de sódio e uma parte pequena de agente de enchimento, (iii) passar a massa úmida como obtida na etapa (ii) através de uma peneira e secar os granulados resultantes, (iv) passar os grânulos secos em uma peneira e misturar os mesmos com lubrificantes e agentes de deslizamento, (v) prensar os grânulos Iubrificados da etapa (iv) em um núcleo de comprimido, (vi) dissolver o polímero solúvel na água de viscosidade baixa em água, e incorporar o plastificante e agente antipegajosidade na solução aquosa do polímero, (vii) revestir por vedação o núcleo como obtido na etapa (v) com a solução de revestimento como obtida na etapa (vi), (viii) dissolver o polímero entérico em água e adicionar plastifi- cante, corante, agente antipegajosidade e opacificante na dita solução ou dispersão e finalmente, (ix) revestimento entérico do núcleo subrevestido com a solução de revestimento da etapa (viii).
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