BRPI0621027A2 - composto, composição farmacêutica - Google Patents

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James T Palmer
Lee Honigberg
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Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. São aqui expostos compostos, que inibem a atividade de tirosina quinases particulares. São expostos métodos para a preparação de tais compostos. São também expostas composições farmacéuticas, que incluem os compostos. São providos métodos para o uso dos compostos expostos, de um modo isolado ou combinado com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças ou condições mediadas por tirosina quinase ou doenças ou condições dependentes de tirosina quinase.

Description

"COMPOSTO, Ε, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N0 60/ 758. 617, intitulado "INIBIDORES DE TIROSINA QUINASES", depositado em 13 de janeiro de 2006, que é incorporado a este, a título referencial.
CAMPO DA INVENÇÃO
São aqui descritos compostos, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições para inibir a atividade de tirosina quinases.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Tirosina quinase de Bruton (Btk), um membro da família Tec de tirosina quinases não- receptoras, é uma enzima de sinalização chave, expressa em todos os tipos de células hematopoiéticas, exceto os linfócitos T e células exterminadoras naturais. Btk desempenha uma função essencial no trajeto de sinalização da célula B, que liga a estimulação do receptor de célula B da superfície celular a respostas intracelulares a jusante.
Btk é um regulador chave do desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência da célula B (Kurosaki, Curr. Op. Imm. 2000, 276- 281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr. Op. Inn. 2000, 282- 288). Em adição, Btk desempenha uma função em uma quantidade de outras vias de sinalização de célula hematopoiética, por exemplo receptor tipo Toll (TLR), e produção de TNF-α mediada pelo receptor de citoquina em macrófagos, sinalização do receptor de IgE (FcepsilonRI) em células tronco, inibição de sinalização apoptótica de Fas/ APO-I em células linfóides de linhagem B, e agregação de plaqueta estimulada por colágeno. Vide, por exemplo, C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603- 1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280 (48): 40261 - 40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274 (3): 1646 - 1656, e Quek et al. (1998), CurrentBiology 8 (20): 1137- 1140.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos, composições e métodos para inibir a atividade de um subconjunto de tirosina quinases (tais que Btk) são providos. Em uma modalidade, os compostos providos nesta são usados para inibir a tirosina quinase de Bruton (Btk), e são, deste modo, inibidores de Btk. Processos para a preparação de compostos, que inibem a atividade de certas tirosina quinases, composições que incluem os compostos, assim como métodos de uso dos mesmos são providos.
Os compostos aqui providos incluem aqueles que possuem uma estrutura da Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), 15 Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V), e/ ou Fórmula (VI) e sais, solvatos, ésteres, ésteres, ácidos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, isômeros e formas quimicamente protegidas de compostos tendo uma estrutura representada pela Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula 20 (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) e/ ou Fórmula (VI), são também providos.
Em um aspecto, são aqui providos os compostos de Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula III
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados dentre Η, halogênio, CN5 ΝΟ2, alquila Cm, haloalquila Cm e alcóxi Ci_4;
Té 1, 6-dimetil- 9-oxo-8,9- diidro-lH-imidazo [4,5-b] isoquinolin-2,7-ileno, ou 1, 7-dimetil-9-oxo -8,9- diidro-lH-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,6- ileno;
L é - X250a - Y250- X250a-, em que,
X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5-8 substituído ou não-substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não-substituído;
Y250 é uma ligação, -O-, -S(=O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -NR45-, - NH-, -NHC(=O)-, -NR45 C(+O)-, -NR45 C(O)NR45-, -C(O)NH-, - C(=O)NR45-, -OC(=O)-, -C(O)O-, -NHSO2-, -NR45SO2-, -SO2NH-, - SO2NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=NO-, -ON=CH-, heteroarila, arila, -NHC (=O)O-, -OC (=O)- NH-, -NR45C (O)O-, ou -OC (=O) NR45-;
em que cada R45 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquininila C2-6 substituído ou não- substituído;
M é N ou CH;
Wé
<formula>formula see original document page 4</formula>
E é oxigênio ou enxofre;
R100 é halogênio, -OH,
ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8), heterarila, alquil C1-4 (heteroarila), alcóxi C1-6, alquenilóxi C1-6, alquinilóxi C1-6, ou -NR102aR102b;
R102a e R102b são independentemente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila C3-8, alquil C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8);
R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquil C1-4 (cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroalquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, di (alquil C1-6), e alquilsulfonilamino C1-6;
R350a é hidrogênio, alquila substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
η é 0, 1, ou 2; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente ativos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Para qualquer uma e para todas as modalidades, os substituintes podem ser selecionados a partir de um subconjunto das alternativas relacionadas. Por exemplo, em algumas modalidades, Té 1, 6- dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H-imidazo [4,5-isoquinolin-2,6-ileno.
Em algumas modalidades, T é 1, 6-dimetil-9- oxo- 8,9- diidro- 1H- imidazo [4,5-h] isoquinolin-2,7- ileno substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 5</formula> e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma outra modalidade, Y250 é uma ligação, -O-, -S (=O)-, - S (=O)2-, - C(O)-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC (=O) NH-, -C(=O) NH-, -OC (=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2-, - SO2NH-, -=NHC(=O)O-, ou -OC(=O) NH-; E é O; e R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído ou haloalquila C2-6 substituído ou não- substituído.
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio ou alquila Ci.6 substituído ou não- substituído. Em ainda outras
modalidades, R350a é hidrogênio ou alquila C1-6. Em ainda outras modalidades, R350a é hidrogênio.
Em algumas outras modalidades, X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
Em algumas outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura selecionada a partir de:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em certas modalidades, R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C1-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil C1- 4(cicloalquila C3-8, heterocicloalquila C2-8, alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8), heteroarila, e alquil Cm (heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquil C1-4 (cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e di(alquil C1-6)aminossulfonila.
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio; Y250 é uma ligação, -C(=0)-, -NHC (=O)-, -C (=O) NH-.
Em outras modalidades, L é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em ainda outras modalidades, L é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma modalidade, os compostos aqui providos possuem uma estruturada Fórmula (IIIc). Em outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIa). Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIb).
Em algumas modalidades, L é alquila C1-4 ou
<formula>formula see original document page 7</formula>
e R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e di (alquil C1-6) aminossulfonila.
Em outras modalidades, R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C1-4, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-C6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-C10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-C6, e di(alquil C1-C6) aminossulfonila.
Em um aspecto, L é selecionado dentre alquila C1-C4, <formula>formula see original document page 8</formula>
R100 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquila Cm (cicloalquila C3-8O, heterocicloalquila C2-8, alquil C1- 4(heterocicloalquila C2-8), heteroarila, e alquil C1-4 (heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e diaminossulfonil (alquila C1-6).
Em algumas modalidades, Té 1,7- dimetil-9- oxo- 8,9- diidro- 1H-iidazo [4,5-h]isoquinolin-2, 6- ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 8</formula>
e substituído na posição 6 por
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em outras modalidades, Y250 é uma ligação, -O-, -S (=O)-, -S (=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC (O) NH-, -C (O) NH-, -OC (O)-, -C (O)O-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)O-, ou -OC (O) NH-; E é; e R350a é hidrogênio, ou alquila C1-6 substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, X250a é alquila substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquinila C2- 6 substituído ou não- substituído; e n é 1.
Em algumas modalidades, R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil C1-4 (cicloalquila C3-8, heteroacicloalquila C2-8, alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8), alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-S), heteroarila, e alquil C1-4(heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquil C1-4 (cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfinila, alquilaminossulfonila C1-6, e di(alquil C1-6) aminossulfinila.
Em outras modalidades, R350a é hidrogênio; Y250 é -C(=0)-; e X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, L é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em algumas modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da fórmula (IIIb). Em outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIa). Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIc).
Em uma outra modalidade, são aqui providos compostos da Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula (IV)
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi C1,4;
T é 1,6-dimetil-9-oxo-8,9- diidro-1H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-2,7-ileno;
R4 é -OH, ou -NH-C(O)- Rc;
Rc é H ou alquila C1-4, halogênio ou haloalquila C1-4;
Rc é um grupo substituído ou não- substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, arila ou heteroarila; e metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, Té 1,6- dimetil-9-oxo-8,9-diidro- ΙΗ-imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,7- ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 10</formula>
e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em certas modalidades, Rc é H; e Re é um grupo substituído ou não - substituído selecionado a partir de arila e heteroarila. Em ainda outras modalidades, Re é um grupo substituído ou não-substituído, selecionado a partir de fenila e heteroarila contendo 1 ou 2 átomos de N.
Em uma outra modalidade, são aqui providos compostos da
Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi C1-4;
T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9 -diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-2,7- ileno ou 1,7- dimetil-9- oxo-8,9- diidro-1H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-2,6- ileno;
L e-X250a,Y250,-X250b ou-X250b,-Y250,-X250a, em que,
X250a e uma jjgaçg05 alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5.8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
Y250 é uma ligação, -O-, -S(=0), -S(O)2-, -C(=0)-, -NR45-, - NH-, -NHC(O)-, -NR45C(O)-, -NR45 C(O)NR45-, -C (O)NH, -C (O) NR45, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHSO2-, NR45SO2-, -SO2NH-, - SO2NR45-, - C(R45)=NO-, -CH=NO-, -ON =CH-, heteroarila, arila, -NHC(O) O-, - OC(O)NH-, -NR45 C(O) O-, ou -OC(O) NR45-;
X250b e uma ligacao, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C 1.6 substituído ou não - substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído;
em que cada R45 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
Re é um grupo substituído ou não- substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, arila ou heteroarila;
R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não -substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não - substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído ou haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; e metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em certas modalidades, T é 1,6- dimetil-9- oxo-8,9- diidro- IH- imidazo [4,5- h] isoquinolin-2,7- ileno, substituído na posição 2 por <formula>formula see original document page 12</formula>
e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em outras modalidades, Y250 é uma ligação; e R350 é hidrogênio, alquila Ci.6 substituído ou não- substituído ou haloalquila C^6 substituído ou não- substituído;
Em um aspecto, X250a é uma ligação; e R 250a é uma ligação; Em um aspecto, T é 1,7-dimetil- 9-oxo-8,9- diidro-lH- imidazo[ 4,5-h] isoquinolin-2,7-ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 12</formula>
e substituído na posição 6 por
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em algumas modalidades, X250a é uma ligação, alquila Ci_6 substituído ou não- substituído; Y é uma ligação, -O-, -C (=O)-, -NH-, - NHC (=O)-, -NR45 C (=O)-, -NHC (=0) NH-, -C (=0) NH-, -OC (=O)-, -C (=O) O-, -NHC(=0)0- ou -OC (=O) NH-; e X250b é uma ligação, alquila Cn6 substituído ou não- substituído, ou alquila Cn6 substituído ou não- substituído;
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio, alquila C].6 substituído ou não- substituído, haloalquila C^6 substituído ou não- substituído. Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio.
Em outras modalidades, Y250 é uma ligação, -NHC (=O)-, -C (=O) NH-, -OC (=O)- ou -C (=O) O-.
Em um outro aspecto, são aqui providos compostos da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi C1-4;
T é 1,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-2,7-ileno, ou 1,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,6- ileno;
L é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1- 6 substituído ou não- substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não - substituído, heteroalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
R é alquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
R8 é H, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-20, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquil C1-4 (cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C 1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e dialquilaminossulfonila (C1-6);
R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não -substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído; e metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, T é 1,6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro- IH- imidazo[4,5-h] isoquinolin-2,7- ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 14</formula>
e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em algumas modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído ou heteroalquenila C2-6 substituído ou não- substituído; e R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído. Em outras modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não- substituído ou alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou heteroalquenila C2-6 substituído ou não- substituído.
Em outras modalidades, Rs é H, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila ou alcoxicarbonila C1-10
Em algumas modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído; e Rg é H, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, L é selecionado dentre alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído, Em outras modalidades, L é selecionado dentre alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído,
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em ainda outras modalidades, L é selecionado dentre alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não - substituído,
<formula>formula see original document page 15</formula>
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para várias variáveis é aqui contemplada. É entendido que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos aqui providos podem ser selecionados por aquele de habilidade ordinária na arte, de modo a prover compostos, que são 10 quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados através de técnicas conhecidas na arte, assim como aqueles aqui expostos.
Em um aspecto, é aqui provido um composto selecionado dentre:
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-metil-4-oxo-4 λ5- [1,4]azafosfinan-1-il)- propenil] -1,8- diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona(Composto1);
2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1,6- dimetil-7-[3-(4-metil-4-oxo-4 λ5[1,4]azafosfinan-1-il) propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 2);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-oxo-4 fenil-4λ5- [1,4]azafosfinan-1-il)- propenil]-1,8- diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin- 9- ona (Composto 3);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3-(4-oxo-4 fenil- 4 λ5- [1,4]azafosfinan-1-il)- propenil]-1,8- diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin- 9- ona (Composto 4);
2-(2,6-diclorofenilamino)-l,6- dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil- 4 λ5[ 1,4]azafosfinan-1 -il) propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 5);
2-(2,4-dicloro-6-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7- [3-(4-oxo-4-fenil- 4 λ5[ 1,4]azafosfinan-l -il) propenil] -1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 6);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {2-[(4-oxo-4-fenil- 4 λ5- [ 1,4]azafosfinan-1 -il)carbonil]etenil} -1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin- 9-ona (Composto 7);
2-(2,4-dicloro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3-(4-oxo-4-fenil- 4 λ5[ 1,4]azafosfinan-1 -il) propil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 8);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {3 - [(4-oxo-4-fenil- 4 λ5- [1,4]azafosfinan-1 -il)propil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 9);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[(4-oxo-4-(4-fluorofenil)- 4 λ5-[ 1,4]azafosfinan- l-il)propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 10);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[(4-oxo-4-(4-metoxifenil)- 4 λ5-[1,4]azafosfinan-l-il)propenil]-l ,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 11);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[4-(4-fluorofenilmetil)-4- oxo- 4 λ5-[1,4^ζ3ίθ8βιΐ3η-1-Π)ρΓορ6ηΐ1]-1,8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 12);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[4-(ciclopropilmetil)-4-oxo- 4 λ5-[ 1,4]azafosfinan-1 -il)propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 13);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l ,6-dimetil-7-{3-[4-(ciclopropil)-4-oxo- 4 λ5- [1,4]azafosfinan-l-il)propenil]-l ,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 14);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {3-[(l -oxo-1 -metil-1 λ5- [1,4]azafosfinan-4-il)-carbonilamino]propenil}-l ,8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 15);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {3 - [(1 -oxo-1 -trans-fenil-1 λ5- fosfinam-4-il)-carbonilamino]propenil}-l, 8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 16);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {3- [(1 -oxo-cis-fenil-1 λ5- fosfinam-4-il)-carbonilamino]propenil}-l,8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 17);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3(N-fenilpiperazin-1 -il)-propenil]- l,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 18);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-fenil fenilpiperazin-1 -il)- propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 19);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-[(N-4-clorofenil)piperazin-l- il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 20);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-metilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 21);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-fetilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 22);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-piridin-4-il)-piperazin-1 - il]-propenil]-l,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 23);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-metilsulfonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 24);
2-(3 -fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3 - [(N-metilsulfonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 25);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-[(^-(piridin-2-il)-piperazin- 1 il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoqmnolin-9-ona (Composto 26); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-(pirimidin-2-il)- piperazin-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 27);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(2,6-diclorofenilmetil)- piperazin-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 28);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-fenilsulfonilpiperazin-1- il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 29);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-(4-fluorofenil)-piperazin- 1-il]-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoqmnolin-9-ona (Composto 30);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-terc- butiloxicarbonilpiperazin-1 -il]-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 31);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-(N,N- dimetilaminossulfonil)-piperazin-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 32);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l ,6-dimetil-7-[3-[(N-etilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 33);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-(isopropilsulfonil)- piperazin-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 34);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N-(etilsulfonil)-piperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 35);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-[(N- isopropilcarbonilpiperazin-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 36);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[2-(fenilsulfonil)- etenil]-1,8-diidro- imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 37);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[l-(fenilcarbonilóxi)-prop-2-enila]- 1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 38);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[1-(fenilcarbonilóxi)-2,2- difluorobutinila]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 39);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[2,2-difluoro-1-hidróxi-2-(N- fenilmetil-[1,23]triazol-4-il)-etil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 40);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(1-hidróxi-3-fenilprop- 2-in-1-il)-1,8- diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 41);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-(3- (N- metil- N-(prop-2-inil) amino) prop-1-enil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 42);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-(3-(N- metil- N-(prop-2-inil) amino) prop-1 -enil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 43);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro-1H-imidazo [4,5- h]isoquinolina-7-carbaldeído oxima (Composto 44);
ácido benzóico [2- (2,6-diclorofenilamino)-1,6- dimetil-9- oxo -8,9- diidro- 1Η-imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 45);
ácido 4-(N,N-dimetilamino)-benzóico [2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil- 9-oxo-8,9-diidro-1 H-imidazo [4,5-h]-isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 46);
ácido piridina-carboxílico [2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9- diidro-1 H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Composto 47);
ácido piridina-3-carboxílico [2- (2,6-diclorofenilamino)-1,6- dimetil-9-οχο- 8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 48);
ácido 2-metóxi-benzóico [2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6- dimetil-9-οχο- 8,9- diidro-l H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 49); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,7-dimetil-6- [2[4-(4-fluorofenil)-4-oxo 4λ5[ 1, 4] azafosfinan-l-il]-2- oxoetil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9- ona (Composto 50); e (S)-2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,7-dimetil-6-{N- [l-(fenilsulfonil) hex-l-en-3-il] amino-2-oxoetil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 51).
Em um outro aspecto, são providas composições farmacêuticas, que incluem uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um de qualquer compostos nesta, ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-droga farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições aqui providas incluem um diluente, excipiente e/ ou aglutinante farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas, formuladas para a administração através de uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais compostos aqui providos, ou derivados farmaceuticamente eficazes dos mesmos, que fornecem quantidades eficazes para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doenças, distúrbios ou condições que são moduladas ou de outro modo afetadas pela atividade de tirosina quinase, ou nos quais a atividade de tirosina quinase está implicada, são providos. As quantidades eficazes e as concentrações são eficazes para melhorar quaisquer dos sintomas de qualquer das doenças, distúrbios ou condições aqui expostos.
Em certas modalidades, é aqui provida uma composição farmacêutica, que contém: i) um veículo, diluente e/ ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e ii) um ou mais compostos aqui providos.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para a inibição de tirosina quinase de Bruton ou um homólogo da mesma, em um paciente que tenha necessidade do mesmo, através da administração ao paciente de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer dos compostos acima mencionados.
São providos artigos de manufatura contendo material de embalagem, um composto ou composição ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos aqui providos, que seja efetivo para inibir a atividade de certas tirosina quinase(s), tais que Btk, no interior do material de embalagem, e um rótulo que indique que o composto ou a composição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-droga farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a atividade de tirosina quinase(s), tais que Btk.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para inibir a tirosina quinase de Bruton em um paciente que esteja em necessidade do mesmo, através da administração ao paciente do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor reversível de Btk, incluindo qualquer um dos compostos acima mencionados, que são aqui descritos. Em algumas modalidades, o paciente, que esteja em necessidade, está sofrendo de uma doença autoimune, por exemplo uma doença intestinal inflamatória, artrite, lupus, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, mal de Grave, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de Guilain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, mal de Addison, síndrome de opsoclonus- mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autimune, doença coelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alipecia universalis, mal de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intestinal, neuromiotonia, escleroderma ou vulvodinia. Em certas modalidades, o paciente, que esteja em necessidade, está sofrendo de uma doença inflamatória, por exemplo asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacroadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, ostite, otite, pancreatite, parotite, piricardite, peritonite, faringite, pleurite, penumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
Em outras modalidades, o paciente que esteja em necessidade está sofrendo de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo da célula B, por exemplo linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma da célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímica), linfoma de célula B intravascular, linfoma de efusão primária, linfoma de Burkitt/ leucemia, ou granulomatose linfomatóide. Em algumas modalidades, em que o paciente está sofrendo de um câncer, um agente anticâncer é administrado ao paciente em adição a um dos compostos acima mencionados. Em uma modalidade, o agente anticâncer é um inibidor de sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo, U0126, PD 98059, PD 184352, PD 0325901, ARRY- 142886, SB239063, SP 600125, BAY- 43 - 9006, wortmanina ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de PKC- beta; inibidores de P13K; inibidores de mTOR; ou um anticorpo efetivo para o tratamento de câncer (por exemplo, rituxano). Em modalidades adicionais, o paciente que esteja sofrendo de um distúrbio tromboembolítico, por exemplo enfarte do miocárdio, angina pectoris, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplástica, reoclusão após ponte aortacoronária, restenose após ponte aortacoronária, derrame, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, ou trombose venal profunda.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para o tratamento de uma doença autoimune através da administração a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor reversível de Btk, incluindo qualquer um dos compostos acima mencionados. Em uma modalidade, a doença autoimune é a artrite. Em uma outra modalidade, a doença autoimune é o lupus. Em algumas modalidades, a doença autoimune é a artrite reumatóide, artrite psiriática, osteoartrite, doença de Stiíi, artrite juvenil, lupus, diabetes, miastenia gravis, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, mal de Grave, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, mal de Addison, síndrome de opsoclonus- mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença coelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takaysasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, mal de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotomia, escleroderma ou vulvodinia.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para o tratamento de uma condição ou doença heteroimune através da administração a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor reversível de Btk, que inclui qualquer dos compostos acima mencionados. Em algumas modalidades, a condição ou doença heteroimune é um enxerto contra doença de hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hiperssensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para o tratamento de uma doença inflamatória através da administração a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor de Btk reversível, incluindo qualquer um dos compostos acima mencionados. Em algumas modalidades, a doença inflamatória é asma, doença intestinal inflamatória (incluindo doença de Crohn de colite ulcerativa), apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, clangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacroadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, picondilite, apididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, coforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pelurite, flebite, penumonite, penumonia, proctite, prostatide, pielonefrite, rinite, salpíngite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.
Em ainda um outro aspecto, é aqui provido um método para tratar um câncer através da administração a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor de BTk reversível, que inclui qualquer dos compostos acima mencionados. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo de célula B, por exemplo linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma da célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B marginal nodal, mieloma de célula de manta, linfoma de célula B grande mediastinal (tímica), linfoma de célula B intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma de Burkitt/ leucemia, ou granulomatose linfomatóide. Em algumas modalidades, em que o paciente está sofrendo de um câncer, um agente anticâncer é administrado ao paciente em adição a um dos compostos acima mencionados. Em uma modalidade, o agente anticâncer é um inibidor de sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo, UO126, PD 98059, PD 184352, PD 0325901, ARRY- 142886, SB239063, SP 600125, BAY- 43- 9006, wortmanina ou LY294002.
Em um outro aspecto, é aqui provido um método para o tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor de Btk reversível, que inclui os compostos acima mencionados. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembolítico, por exemplo enfarte do miocárdio, angina pectoris, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após ponte aortacoronária, restenose após ponte aortacoronária, derrame, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, ou trombose venosa profunda.
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis é aqui contemplada.
Os termos "inibe, inibindo, ou inibidor" de uma quinase, como aqui usado, refere-se à inibição da atividade de fosfotransferase enzimática.
Outros objetos, características e vantagens dos métodos e composições aqui descritos tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são fornecidos apenas a título ilustrativo, pois várias alterações e modificações dentro do espírito e do escopo da presente exposição tornar-se- ão evidentes para aqueles versados na arte a partir desta descrição detalhada.
Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes, pedidos de patente, e publicações, são incorporados a este, a título referencial, em sua totalidade.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório são incorporados a este, a título referencial, na mesma extensão em que cada publicação ou pedido de patente individual foi indicado, de um modo específico e individual, para ser incorporado a título referencial.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As reivindicações apensas destacam, de modo particular, as características aqui expostas. Um melhor entendimento das características e vantagens da presente exposição poderão ser obtidos com referência à descrição detalhada que se segue, que expõe modalidades ilustrativas, nas quais os princípios aqui descritos são utilizados.
São aqui expostos compostos que inibem a atividade de um subconjunto de tirosina quinase(s), composições que incluem os compostos, e métodos para o seu uso. Os compostos aqui descritos são inibidores de certas tirosina quinase(s), (por exemplo, Btk), e são úteis no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições, que iriam se beneficiar a partir da inibição desta(s) tirosina quinase(s). Em algumas modalidade(s), os compostos aqui providos são usados para inibir a atividade de tirosina quinase de Bruton (Btk).
O termo "tirosina quinase de Bruton", conforme aqui usado, refere-se à tirosina quinase de Bruton de Homo sapiens, tal como exposto, por exemplo, na Patente U.S. N° 6.326. 469 (N° de Acesso ao GenBank NP- 000052).
O termo "homólogo de tirosina quinase de Bruton", como aqui usado, refere-se a ortólogos de tirosina quinase de Bruton, por exemplos, os ortólogos de camundongo (N0 de Acesso ao GenBank AAB 47246), cachorro (N0 de Acesso ao GenBank XP- 549139), rato (N0 de Acesso ao GenBank NP -001007799), galinha (N° de Acesso ao GenBank NP- 989564), ou peixe zebra (N0 de Acesso ao GenBank XP - 698117), e proteínas de fusão de qualquer um dos precedentes, que exibem atividade de quinase em relação a um ou mais substratos de tirosina quinase de Bruton (por exemplo, um substrato de peptídeo tendo a seqüência de aminoácido "AVLESEEELYSSARQ").
O Btk está envolvido em níveis anormais de proliferação celular, apoptose, invasão e migração celular e angiogênese associada com crescimento de tumor. O Btk é um regulador chave do desenvolvimento da célula B, ativação, sinalização e sobrevivência. Em adição, o Btk desempenha uma função na agregação de plaqueta estimulada por colágeno. A função de Btk, tanto como um regulador de apoptose, como o seu envolvimento em uma quantidade de processos de desenvolvimento, torna o Btk um alvo desejável para agentes anticâncer, agentes antiinflamatórios, e agentes antivirais, agentes antitromboembólicos, assim como para o tratamento de doença autoimune e de reações inflamatórias agudas.
O Btk pode ter uma função em eventos inflamatórios infecciosos e não- infecciosos e em doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias. As doenças autoimunes e inflamatórias, distúrbios e síndromes incluem a doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura solar da pele, peneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miositose, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, clocitite, agamaglobulinemia - uma doença de deficiência imune caracterizada por defeitos na maturação e função da célula B, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome intestinal irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, ateroesclerose, doença de Addison, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldestrõm, miastenia gravis, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença das juntas degenerativa, vitiligo, lipopituarismo autoimune, síndrome de Gullain- Barré, doença de Behcet, escleroderma, micose fungóide, respostas inflamatórias agudas (tais que síndrome do estresse respiratório e isquemia/ injúria de reperfusão) e mal de Graves.
Linfomas associados a Btk e que incluem o linfoma da célula B, linfoma de Hodgkin e linfoma de não- Hodgkin, leucemia da célula pilosa, leucemia mielogênica crônica e aguda, mieloma múltiplo, linfomia de EBV, leucemia linfoblástica aguda, e leucemia linfocítica crônica.
Deste modo, embora não desejemos estar limitados à teoria, acredita-se que a inibição da atividade de BTk é útil para o tratamento de qualquer das condições que se seguem.
Em algumas modalidades, os métodos descritos neste podem ser usados para o tratamento de uma doença autoimune, que inclui, mas não está limitada a, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still5 artrite juvenil, lupus, diabetes, miastenia gravis, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, mal de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, mal de Addison, síndrome de opsoclonus- mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença coelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takaysasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, mal de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotomia, escleroderma ou vulvodinia.
Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ser usados para tratar condições ou doenças autoimunes, que incluem, mas não estão limitadas a, doença de hospedeiro contra enxerto, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólens de planta, látex, drogas, alimentos, venenos de inseto, pelo animal, raiva animal, ácaros de poeira, ou ao cálice de barata), hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos podem ser usados para o tratamento de uma doença inflamatória, que inclui, mas não está limitada a, asma, doença intestinal inflamatória, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacroadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, coforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pelurite, flebite, peneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.
Em ainda outras modalidades, os métodos aqui descritos são usados para tratar um câncer, por exemplo os distúrbios proliferativos de célula B, que incluem, mas são estão limitados a, linfoma da célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica da célula B, linfoma linfoplasmático/ macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma da zona marginal esplênico, mieloma da célula plasmática, plasmacitoma, linfoma da célula B grande mediastínico (tímico), linfoma de célula B intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma de Burkitt/ leucemia, e granulomatose linfomatóide.
Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem ser usados para tratar distúrbios tromboembolíticos, que incluem, mas não estão limitados a, angina pectoris (incluindo angina instável), reoclusões ou restenoses após a angioplastia ou ponte aortacoronariana, derrame, isquemia transitória, distúrbios oclusivos arteriais periféricos, embolismos pulmonares, e tromboses venosas profundas.
Sintomas, testes diagnósticos, e testes prognósticos para cada uma das condições acima mencionadas são conhecidos na arte. Vide, por exemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine", 16a Ed., 2004, The McGraw- Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3 (4), e o sistema de classificação "Revised European American Lymphoma (REAL) (vide, por exemplo, o website mantido pelo National Câncer Institute).
Um número de modelos animais são úteis para o estabelecimento de uma faixa de doses terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos para o tratamento de qualquer uma das doenças que se seguem.
Por exemplo, a dosagem dos compostos para o tratamento de uma doença autoimune pode ser avaliada em um modelo de camundongo de artrite reumatóide. Neste modelo, a artrite é induzida em um camundongo Balb/c através da administração de anticorpos anticolágeno e lipopolissacarídeo. Vide Nandalumar et al. (2003), Am. J. Pathol. 163: 1827- 1837, L. Svensson, R. Holmdahl, Am. J. Pathol. 2003, 163, 1827).
Em um outro exemplo, a dosagem de compostos para o tratamento de distúrbios proliferativos da célula B pode ser examinada em, por exemplo, um modelo de xenoenxerto de humano- para- camundongo, no qual as células de linfoma de célula B humano (por exemplo, células de Ramos) são implantadas em camundongos imunodeficientes (por exemplo, camundongos "nus"), conforme descrito em, por exemplo, Pagel et al. (2005), Clin. Câncer Res. 11 (13): 4857 - 4866.
Modelos animais para o tratamento de distúrbios tromboembólicos são também conhecidos.
Embora não desejemos está limitados à teoria, as fosfatases também desempenham uma função em uma "doença, distúrbio ou síndrome que responda aos inibidores de tirosina quinases "como cognatos de tirosina quinases; ou seja as tirosina quinases fosforilam e as fosfatases desfosforilam, por exemplo, substratos de proteína. Portanto, os compostos da invenção, embora modulem a atividade de tirosina quinase como aqui descrito, podem também modular, seja de um modo direto ou indireto, a atividade de fosfatase. Esta modulação adiciona, se presente, pode ser sinérgica (ou não) coma atividade dos compostos da invenção em relação a uma quinase ou família quinase relacionada, ou de modo independente. Conforme previamente mencionado, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças caracterizadas, em parte, por níveis normais de proliferação celular (isto é, crescimento de tumor), morte celular programada (apoptose), migração e invasão celular a angiogênese associada com o crescimento de tumor.
A eficácia terapêutica do composto para o tratamento de qualquer uma das doenças precedentes pode ser otimizada durante um curso de tratamento. Por exemplo, um paciente sendo tratado pode ser submetido a uma avaliação diagnostica, de modo a correlacionar o alívio de sintomas de doença ou patologias à inibição da tirosina quinase relevante in vivo, através da administração de uma determinada dose de qualquer dos compostos aqui descritos. Os ensaios celulares para a determinação de tirosina quinase in vivo estão disponíveis. Por exemplo, como o Btk ativado é fosforilado na tirosina 223 (Y223) e tirosina 551 (Y551), o manchamento imunocitoquímico fosfoespecífico de células positivas para P-Y223 ou P- Y551 pode ser usado para detectar ou quantificar a ativação de Bkt em uma população de células (por exemplo, através de análise de FACS de células manchadas contra células não- manchadas). Vide, por exemplo, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96: 2221- 2226. Deste modo, a quantidade do composto, que é administrada a um paciente, pode ser diminuída ou aumentada, conforme requerido, de modo a manter um nível de inibição da tirosina quinase alvo (por exemplo, Btk), ótimo para o tratamento do estado de doença do paciente.
De modo geral, os compostos usados nos métodos aqui descritos são identificados ou caracterizados em um ensaio in vitro, por exemplo um ensaio bioquímica acelular ou um ensaio funcional celular. Tais ensaios são úteis para determinar a IC5o in vitro para um composto.
Por exemplo, um ensaio de quinase acelular pode ser usado para determinar, por exemplo, a atividade de Btk após a incubação da quinase, na ausência ou na presença de uma faixa de concentração de um composto inibidor de tirosina quinase candidato. Muitos ensaios de quinase acelulares estão disponíveis. Vide, por exemplo Kuzmic et al. (2000) Anal. Biochem, 286, 45- 50.
Os ensaios funcionais celulares para a inibição de tirosina quinase incluem a medição de um ou mais pontos terminais celulares em resposta à estimulação de um trajeto de sinalização, que seja mediado pela tirosina quinase (por exemplo, ativação de BCR em células Ramos) na ausência ou na presença de uma faixa de concentrações de compostos de inibidor de tirosina candidato. Por exemplo, no caso de Btk, os pontos terminais úteis incluem, por exemplo, a autofosforilação de Btk, a fosforilação de uma proteína alvo de Btk (por exemplo, PLC- γ) e o fluxo de cálcio citoplásmico, em resposta à ativação de BCR. Os ensaios de alta vazão para muitos ensaios bioquímicos acelulares (por exemplo, ensaios de quinase) os ensaios funcionais celulares (por exemplo, fluxo de cálcio) estão disponíveis. Em adição, sistemas de varredura de alta vazão estão comercialmente disponíveis (vide, por exemplo, Zymnark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems Inc., Natick, Ma5 etc.). Estes sistemas automatizam, de um modo típico, procedimentos inteiros, incluindo toda a pipetização de amostra e de reagente, a dispersão de líquido, as incubações sincronizadas, e as leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio. Os sistemas automatizados permitem, deste modo, a identificação e a caracterização de um grande número de compostos inibidores de tirosina quinase, sem esforço indevido.
Certa Terminologia Química
A não ser que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado que é comumente entendido por aquele de habilidade na arte, à qual a matéria em questão reivindicada pertence. Todas as patentes, pedidos de patente, materiais publicados referidos ao longo de toda esta exposição, a não ser que mencionado de outro modo são incorporados a este, a título referencial, em sua totalidade. No caso em que existam uma pluralidade de definições para os termos neste, aqueles nesta seção deverão prevalecer. Embora possa ser referido um URL ou um tal outro identificar ou endereço, é entendido que tais identificadores podem ser alterados e que a informação particular na internet pode vir e ir, mas que informação equivalente pode ser encontrada através de pesquisa na internet. A referência a estas evidencia a disponibilidade e a disseminação pública de tal informação.
É entendido que a descrição geral precedente e a descrição detalhada que se segue são apenas exemplares e explicativas e que não devem impor um caráter restritivo a qualquer matéria de estudo reivindicada. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural, a não ser que mencionado, de modo específico, de outro modo, Precisa ser observado que, quanto usadas no relatório e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um" e "o" incluem os referentes plurais, a não ser que o contexto o dite claramente de outro modo. Neste pedido, o uso de "ou" significa "e/ou", a não ser que mencionado de outro modo. Além disso, o uso do termo "incluindo", assim como de outras formas, tais que "incluem", "inclui" e "incluído" não é limitativo.
A seção cabeçalhos aqui usada está destinada apenas a propósitos organizacionais e não tem a intenção de ser construída como sendo limitativa à matéria de estudo descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido, incluindo, mas não limitados a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são expressamente incorporados a este a título referencial, e m sua totalidade, para qualquer propósito.
A definição de termos de química convencionais pode ser encontrada em trabalhos referenciais, que incluem Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a ED.", Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. A não ser que indicado de outro modo, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, que estão dentro da habilidade da arte, são empregados. A não ser que condições especificadas sejam empregadas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos e técnicas laboratoriais de química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica aqui descritos são aquelas conhecidas na arte. As técnicas convencionais podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação, e distribuição, e tratamento de patentes. Técnicas convencionais podem ser usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo, e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações e técnicas de purificação podem ser executadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como usualmente executado na arte, ou como aqui descrito. As técnicas e procedimentos precedentes podem ser, de um modo geral, executadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos na arte e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas, que são citadas e discutidas em todo o presente relatório.
Um grupo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto. A porção alquila pode ser um grupo "alquila saturado", o que significa que ele não contém quaisquer porções alqueno ou alquino. A porção alquila pode também ser uma porção "alquila insaturada", o que significa que ele contém pelo menos uma porção alqueno ou alquino. Uma porção "alqueno" refere-se a um grupo, que possui pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, e uma porção "alquino" refere-se a um grupo, que possui pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. A porção alquila, seja saturada ou insaturada, pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica. Dependendo da estrutura, um grupo alquila pode ser de radical único ou de radical duplo (isto é, um grupo alquileno).
Como aqui usado, C1-Cx inclui C1-C3... C1-Cx.
A porção "alquila" pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (sempre que ela aparece neste, uma faixa numérica de "1 a 10" refere-se a cada inteiro em uma determinada faixa; por exemplo, "la 10" refere-se a cada inteiro em uma determinada faixa; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também abrange a ocorrência do termo "alquila", em que nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila dos compostos aqui descritos pode ser também designados como "alquila C1-4" ou de designações similares. Apenas a título de exemplo, "alquila C1-4" indica que existem mais do que um a quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada dentre metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e t-butila. Deste modo, alquila C1-4 inclui alquila C1-2 e alquila C1-3. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não- substituídos. Grupos alquila típicos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciário, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e os similares.
Como aqui usado, o termo "alquila não- cíclica" refere-se a uma alquila que não é cíclica (isto é uma cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos um átomo de carbono). Alquilas não -cíclicas podem ser inteiramente saturadas ou podem conter alquenos e/ou alquinos não-cíclicos. Alquilas não- cíclicas podem ser opcionalmente substituídas.
O termo "alquilamina" refere-se a um grupo -N (alquil)xHy, em que χ e y são selecionados dentre χ =1, y =1 ex =2, y = 0. Quando χ =2, os grupos alquila, tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, podem, de um modo opcional, formar um sistema de anel cíclico.
O termo "alquenila" refere-se a um tipo de grupo alquila, no qual os dois primeiros átomos do grupo alquila formam uma ligação dupla, que não constitui parte de um grupo aromático. Ou seja, um grupo alquenila é iniciado com os átomos -C(R) = C(R)-R; em que R refere-se às porções remanescentes do grupo alquenila, que podem ser as mesma ou diferentes. A porção alquenila pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica (em cujo caso, ela seria também conhecida como um grupo "cicloalquenila"). Dependendo da estrutura, um grupo alquenila pode ser um radical único ou um radical dupla (isto é, um grupo alquenileno). Grupos alquenila podem ser, de um modo opcional, substituídos. Exemplos não- limitativos de um grupo alquenila incluem -CH= CH2, -C(CH3)= CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)= CHCH3, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH= CHCH2CH2- e - C(CH3)= CHCH2. Grupos alquenila, a não ser que mencionado de outro modo, podem ter 2 a 10 carbonos.
O termo "alquinila" refere-se a um tipo de grupo alquila, no quais os dois primeiros átomos do grupo alquila formam uma ligação tripla.
Ou seja, um grupo alquinila é iniciado com os átomos -C=C-R, em que R refere-se às porções remanescentes do grupo alquinila, que pode ser o mesmo ou diferente. A porção "R" da porção alquinila pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica. Dependendo da estrutura, um grupo alquinila pode ser um radical único ou um radical duplo (isto é, um grupo alquenileno). Os grupos alquinila podem ser, de um modo opcional, substituídos. Exemplos não limitativos de um grupo alquinila incluem, mas não estão limitados a, -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, -C=C-, e -C=CCH2-. Os grupos alquinila, a não ser que mencionado de outro modo, podem ter de 2 a 10 átomos de carbono.
Um grupo "alcóxi" refere-se a um grupo (alquil)-O-, em que alquila é com aqui definido.
"Hidroxialquila" refere-se a um radical alquila, tal como aqui definido, substituído por pelo menos um grupo hidróxi. Exemplos não- limitativos de hidroxialquila incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetila)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4- hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, l-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3- diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, de modo preferido 2- hidroxietila, 2,3-diidroxipropila, e l-(hidroximetil)-2-hidroxietila.
"Alcoxialquila" refere-se a um radical alquila, tal como aqui definido, substituído por pelo menos um grupo alcóxi, tal como aqui definido.
Um grupo "alquenilóxi" refere-se a um grupo(alquenil)0-, em que alquenila é como aqui definido.
Uma "amida" é uma porção química com a fórmula -C(O) NHR ou -NHC(O)R, em que R é selecionado dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel) e heterocíclico (ligado através de um carbono do anel). Uma porção amida pode formar uma ligação entre um aminoácido ou uma molécula de peptídeo e um composto aqui descrito, deste modo formando uma pró-droga. Qualquer amida, ou cadeia lateral carboxila nos compostos aqui descritos pode ser amidificada. Os procedimentos e grupos específicos para a produção de tais amidas são conhecidos daqueles de habilidade na arte e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência, tais que Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
O termo "aromático" refere-se a um anel planar, tendo um sistema de π- elétron deslocalizado, contendo 4n + 2 π elétrons, em que η é um inteiro. Os anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Os aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. O termo "aromático" inclui tanto grupos arila carbocíclica (por exemplo, fenila) e arila heterocíclica (ou "heteroarila" ou "heteroaromático), (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel- fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono).
Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a um anel aromático, em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis arila podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos de carbono. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila, fluorenila, e indenila. Dependendo da estrutura, um grupo arila pode ser um radical único ou um radical duplo (isto é, um grupo arileno).
Um grupo "arilóxi" refere-se a um grupo (aril)O-, em que arila é como aqui definido. "Aralquila" ou "arilalquila" significa um radical alquila, como aqui definido, substituído por um grupo arila. Grupos aralquila não- limitativos incluem benzila, fenetila, e os similares.
"Aralquenila" significa um radical alquenila, tal como aqui definido, substituído por pelo menos um grupo arila, tal como aqui definido.
O termo "ligação" ou "ligação simples" refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções, em que os átomos unidos pela ligação são considerados como constituindo parte de uma subestrutura maior.
O termo "carbocíclico" ou "carbociclo" refere-se a um composto, que contém uma ou mais estruturas de anel covalentemente ligadas, e cujos átomos, que forma a espinha dorsal do anel são todos átomos de carbono. O termo distingue, deste modo, os anéis carbocíclicos dos anéis heterocíclicos, nos quais a espinha dorsal do anel contém pelo menos um átomo, que é diferente de carbono. Os carbociclos incluem cicloalquilas e arilas.
policíclico, que contém apenas carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado. Grupos cicloalquila incluem grupos tendo de 3 a 10 átomos no anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as porções que se seguem:
e os similares. Dependendo da estrutura, um grupo cicloalquila pode ser um grupo de radical único ou de radical duplo (por exemplo, um grupo
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical monocíclico ou cicloalquileno).
"Cicloalquila" significa um radical alquila, tal como aqui definido, substituído por um grupo cicloalquila. Grupos cicloalquilalquila não- limitativos incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentiletila, ciclo-hexilmetila, e os similares.
O termo "éster" refere-se a uma porção química com a fórmula -COOR, em que R é selecionado dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel) e heterocíclico (ligado através de um carbono do anel). Qualquer cadeia lateral hidróxi ou carboxila nos compostos aqui descritos pode ser esterificada. Os procedimentos e grupos específicos para produzir tais ésteres são conhecidos daqueles de habilidade na arte e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência, tais que Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
O termo "halo" ou, de um modo alternativo "halogênio" ou "halogeneto" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalquinila" e "haloalcóxi" incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi, nas quais pelo menos um hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Em certas modalidades, nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos os mesmos entre si. Em algumas modalidades, nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio não os mesmos entre si. Os termos "fluoroalquila" e fluoroalcóxi" incluem grupos haloalquila e haloalcóxi, respectivamente, nos quais o halo é flúor. Em certas modalidades, haloalquilas são opcionalmente substituídos.
Como aqui usados, os termos "heteroalquila" ou "heteroalquenila" e "heteroalquinila" incluem radicais alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídos, nos quais um ou mais átomos da cadeia do esqueleto são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo ou combinações dos mesmos.
O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos são, de um modo típico, independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio silício e fósforo, mas não estão limitados a estes átomos. Em modalidades, nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser todos iguais entre si, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos podem ser, cada qual, diferentes uns dos outros.
Como aqui usado, o termo "anel" refere-se a qualquer estrutura covalentemente fechada. Os anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo arilas e cicloalquilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas), e não- aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclos não- aromáticos). Os anéis podem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podem ser monocíclicos ou policíclicos.
Como aqui usado, o termo "sistema de anel" refere-se a um, ou mais do que um anel.
O termo "fundido" refere-se a estruturas, nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
Os termos "heteroarila" ou, de um modo alternativo, "heteroaromático" refere-se a um grupo arila, que inclui um ou mais heteroátomos no anel, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Uma porção "heteroaromática "ou "heteroarila" contendo N refere-se a um grupo aromático, no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. O grupo heteroarila policíclico pode ser fundido ou não- fundido. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as porções que se seguem:
<formula>formula see original document page 42</formula>
e os similares. Dependendo da estrutura, um grupo heteroarila pode ser um radical único ou um radical duplo (isto é, um grupo heteroarileno).
"Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" refere-se a um grupo, como aqui definido, substituído por um heteroarila, tal como aqui definido.
Como aqui usado, o termo "heterociclo não- aromático", "heterocicloalquila" ou "heteroalicíclico" refere-se a um anel não- aromático, em que um ou mais átomos que formam o anel são um heteroátomo. Um "heterociclo não- aromático" ou um grupo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila, que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os radicais podem ser fundido com arila ou heteroarila. Os anéis heterocicloalquila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Os anéis heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, os heterociclos não- aromáticos contêm um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila, tais que, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos de heterocicloalquilas incluem, mas não estão limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3- dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-l,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, diidrouracila, morfolina, trioxano, hexaidro-l,3,5-triazina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3- dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3- ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidona tiazolina, tiazolidina, e 1,3-oxatiolano. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila, também referidos como a heterociclos não-aromáticos, incluem:
<formula>formula see original document page 43</formula>
e os similares. O termo heteroalicíclico também inclui quaisquer formas dos carboidratos, incluindo, mas não limitados a monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos. Dependendo da estrutura, um grupo heterocicloalquila pode ser um radical único ou um radical duplo (por exemplo, um grupo heterocicloalquileno).
"Heterocicloalquilalquila" refere-se a um grupo alquila, como aqui definido, substituído por heterocicloalquila, como aqui definido.
O termo "heterociclo" refere-se a grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos contendo de um a quatro heteroátomos, cada qual selecionado a partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico possui de 4 a 10 átomos em se sistema de anel, e com a condição de que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Neste caso, sempre que o número de átomos de carbono em um heterociclo for indicado (por exemplo, heterociclo C1-6), pelo menos um outro átomo (o heteroátomo) pode estar presente no anel. Designações, tais que "heterociclo CW referem- se apenas ao número de átomos de carbono no anel e não referem-se ao número total de átomos no anel. E entendido que o anel heterocíclico pode ter heteroátomos adicionais no anel. Designações, tais que "heterociclo de 4-6 membros" referem-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (isto é, um anel de quatro, cinco ou seis membros, no qual pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os dois a quatro átomos remanescente são ou átomos de carbono ou heteroátomos). Em heterociclos que possuem dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes um do outro. Os heterociclos podem ser opcionalmente substituídos. A ligação a um heterociclo pode ser no heteroátomo ou através de um átomo de carbono. Grupos heterocíclicos não- aromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos em seu sistema de anel, mas grupos heterocíclicos aromáticos precisam ter pelo menos 5 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzofiindidos. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 6 membros é piridila, e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila. Exemplos de grupos heterocíclicos não- aromáticos são pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopirnila, piperidino, morfolino, tiomorfilino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.10] hexanila, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Exemplos de grupos heerocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, bezimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila oxadiazolila, tiadiazolila, durazanila, benzofurazanila, benztiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftridinila e furopiridinila. Os grupos precedentes, conforme derivados dos grupos acima relacionados, podem ser ligados a C ou ligados a N, quando tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (N- ligado) ou pirrol-3-il (C- ligado). Além disso, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (N- ligado) ou pirrol-3-il (C- ligado). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-il ou imidazol-3-il (ambos N- ligados) ou imidazol-2-il, ou imidazol-4-il ou imidazol-5-il (todos C- ligados). Os grupos heterocíclicos incluem sistema de anel benzofundidos e sistemas de anel substituídos por uma ou duas porções oxo (=O), tais que pirrolidin-2-ona. Dependendo da estrutura, um grupo heterocíclico pode ser um radical único ou um radical duplo (isto é, um grupo heterocicleno). Anéis contendo fósforo incluem, mas não estão limitados a, 1-oxo-fosfolanila, 1-metil-1-oxo- fosfinan-4-ila, 1- fenil-1-oxo-n-fosfinan-4-ila, l-(ciclopropilmetil)-1-oxo- fosfinan-4-ila, 4-metil-4-oxo [1,4] azafosfinan-1-ila, 4- fenil-4-οxο [1,4] azafosfinan-1-ila, e 4-(ciclopropilmetil)-04- oxOoazafosfinan-1-ila.
Como aqui usado, "1,6- dimetil-9-οχο- 8,9- diidro-1H-imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,7- ileno" refere-se à estrutura que se segue:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Como aqui usado, "1,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H-imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,6-ileno" refere-se à estrutura que se segue:
<formula>formula see original document page 45</formula>
O termo "anel com membros" pode abranger qualquer estrutura cíclica. O termo "com membros" tem a intenção de denotar o número de átomos do esqueleto que constituem o anel. Dese modo, por exemplo, ciclo-hexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis com 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano e tiofeno são anéis de 5 membros.
Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.
O termo "porção "refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma moléula. Porções químicas são entidades químicas freqüentemente reconhecidas embutidas em ou apensas a uma molécula.
Um grupo "sulfinila" refere-se a um -S(=O)- R.
Um grupo "sulfonila" refere-se a um -S(=O)2- R.
Um grupo "tioalcóxi" ou "alquiltio" refere-se a um grupo S- alquila.
Como aqui usado, o termo "O-carbóxi" ou acilóxi" refere-se a um grupo da fórmula RC(=O)O-.
"Alquilcarbonilóxi" refere-se a um grupo (alquil- C(=O)O-.
Como aqui usado, o termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo da fórmula -C (=O)OR.
"Carbóxi" significa um radical -C(O)OH.
Como aqui usado, o termo "acetila" refere-se a um grupo da fórmula -C(=O)CH3.
"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R.
Como aqui usado, o termo "trialometanossulfinila "refere-se a um grupo da fórmula X3CS(=O)2-, em que X é um halogênio.
Como aqui usado, o termo "ciano" refere-se a um grupo da fórmula -CN.
"Cianoalquila" significa um radical alquila, como aqui definido, substituído por pelo menos um grupo ciano.
Como aqui usado, o termo "alquilaminossulfonila" refere-se a um grupo da fórmula -S(=0)2NH(alquila).
Como aqui usado, o termo "dialquiliminossulfonila" refere-se a um grupo da fórmula -S(=0)2N(alquil)2.
Como aqui usado, o termo "aminossulfonila" refere-se a um grupo da fórmula -S(=0)2NH2.
Como aqui usado, o termo "N-sulfonamido "ou "sulfonilamino" refere-se a um grupo da fórmula RS(=(D)2NH -.
Como aqui usado, o termo "O-carbamila" refere-se a um grupo da fórmula -OC (=O) NR2.
Como aqui usado, o termo "alquilaminocarbonilóxi" refere-se a um grupo -0C(0)NH(alquila).
Como aqui usado, o termo "dialquilaminocarbonilóxi" refere- se a um grupo -OC(O) N(alquila)2.
"Aminocarbonilóxi" refere-se a um grupo -OC(O)NH2.
Como aqui usado, o termo "N- carbamila" refere-se a um grupo da fórmula R0C(=0) NH-.
Como aqui usado, o termo "O-tiocarbamila" refere-se a um grupo da fórmula -OC(^S)NR2.
Como aqui usado, o termo "N-tiocarbamila" refere-se a um grupo da fórmula ROC(=S) NH-.
Como aqui usado, o termo "C-amido" refere-se a um grupo da fórmula -C (O) NR2.
Como aqui usado, o termo "alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo da fórmula -C (=0)NH(alquila).
Como aqui usado, o termo" dialquilaminocarbonila" refere-se a um grupo da fórmula -C(=0)N (alquila)2.
"Aminocarbonila" refere-se a um radical -CONH2. Como aqui usado, o termo "N-amido" refere-se a um grupo da fórmula RC (=O) NH.
"Alquilcarbonilamino" refere-se a (alquil) C(=0)NH-. Com aqui usado, o substituinte "R", que aparece em si mesmo e sem uma designação numérica, refere-se a um substituinte selecionado a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel) e um heterociclo não- aromático (ligado através de um carbono do anel).
O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído" significa que o grupo referenciado pode ser substituído por um ou mais grupos adicionais, individualmente e independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, alquiltio, arilatio, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil sulfna, aril sulfona, ciano, halo, carbonila, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, peraloalquila, fluoroalquila, silila, aril sulfona, ciano, halol carbonila, isocianto, tiocianato, isotiocianato, nitro, peraloalquila, fluoroalquila, silila e amino, incluindo grupos amino mono- e di- substituídos e os derivados protegidos dos mesmos. A título de exemplo, um substituinte opcional pode ser LsRs, em que cada Ls é independentemente selecionado a partir de uma ligação, -O-, -C(K))-, -S-, -S(O)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=0)2NH-, -NHS (=0)2, -OC(O) NH-, -NHC(O)O-, - (alquila C1-6) substituído ou não- substituído), ou - (alquenila C2-6 substituído ou não- substituído); e cada Rs é independentemente selecionado a partir de H, (alquila C1-4 substituído ou não-substituído, (cicloalquila C3-6 substituído ou não- substituído), heteroarila, ou heteroalquila. Os grupos de proteção, que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são conhecidos daqueles versados na arte e podem ser encontrados em referências, tais que Greene and Wuts, acima.
Os compostos neste podem possui um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoméricas, enancioméricas e epiméricas, assim como as misturas apropriadas das mesmos. Os estereoisômeros podem ser obtidos, se desejado, através de métodos conhecidos na arte, tais que, por exemplo, a separação de estereoisômeros através de colunas cromatográficas quirais.
Os métodos e as formulações aqui descritos incluem o uso de N- óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos, assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aqui apresentados. Em adição, os compostos aqui descritos podem existir em forma não - solvatada, assim como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais que água, etanol, e os similares. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas como sendo aqui expostas.
Ao longo de todo este relatório, os grupos e os substituintes dos mesmos podem ser selecioandos no campo da arte de modo a prover porções e compostos estáveis. Compostos:
Os compostos que inibem atividade de tirosina quinase(s) podem desempenhar uma função em restabelecer ou promover a saúde. Em certas modalidades, os compostos inibidores de tirosina quinase aqui providos são úteis no tratamento de qualquer uma de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições. Em certas modalidades, os compostos aqui providos são compostos inibidores de Btk.
São aqui descritos compostos, que inibem a atividade de tirosina quinase(s), tais que Btk. São também aqui descritos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmacueticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente ativos, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Composições farmacêuticas, que incluem pelo menos um tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou pró-droga farmacueticamente aceitável de um tal composto, são providos. Em algumas modalidades, quando os compostos aqui expostos contêm um átomo de nitrogênio oxidável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido a um N- óxido, através de métodos bem conhecidos na arte.
Os compostos aqui providos são inibidores da atividade de tirosina quinase, tais que Btk. Em uma modalidade, é aqui provido um composto da Fórmula (Ia). A Fórmula (Ia) é a que se segue:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Fórmula (Ia)
em que:
J é -O-, -S-, ou
NR5,
em que R5 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, ou dialquilaminossulfonila, e em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo no interior de J, são, de um modo opcional, independentemente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Ya é -NRlaRlb, -ORlc, ou -SRld, em que
R1a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, -C(O)N(R7)2, - (A1)-C(O)NR8aR8b, -SO2R6, - (A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -C(O)OR6, -(A1)-C(O) OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R7 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila;
A1 é alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R8a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R8b é hidrogênio ou R8c;
R6 é alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; e
em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroalquila, heterocicloalquiila ou heterocicloalquilalquila ou X1a- Y1 - Xlb- Q1, em que
Xla é uma ligação, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno, em que o alquileno, alquenileno e alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi;
X1 é uma ligação, -O-, -S(O)n1- (em que n1 é 0, 1 ou 2), -C(O)- , -NR18-, -NR18C(O)-, -NR18C(O)NR18-, -NR18C(^NRis) NR18-, -C(O)NR18, - OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Ris) N= CR27-, -NR18SO2-, -SO2NR18-, -C(R27) (=NO)-, - C(R27)= NNR18-, -C(R27)=NNR18C (O)-, -C(R27)= NNR18C(O)O-, ou -OC(O)NR18; em que R18 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, ou alquenilóxi;
R27 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído; e
em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Y1 são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Xlb é uma ligação, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, ou heterocicloalquileno, em que o alquileno, alquenileno, e alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi;
Q1 é Z, em que Z é -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b), -P(Y10aR60a) (Y10bR60b), -(X=EXY60cR60a) (Z10R61), ou um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P (=E) (R100)-;
E é oxigênio ou enxofre;
Y10a e Y10b são independentemente uma ligação simples, -O-, - S-, ou NR62a5 em que R62a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R60a e R60b são independentemente alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila, em que Y10a ou Ylob, respectivamente, é uma ligação simples;
R10c é -O-, -S- ou -NR62a;
Z10 é alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-, ou NR62a-;
R61 é hidrogênio, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou R61 é -P (=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b);
R100 é uma ligação simples do átomo de fósforo a Xlb, ou R100 é halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR101 ou -NR102aR102b; e
em que alquila, alquenila e alquinila dentro de R100, seja isoladamente ou como parte de outro substituinte, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R101 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, ou alquinila opcionalmente substituído;
R102a e R102b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R1c e R1d são - X1a-Z, em que X1a e Z são como acima
definidos;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, - NR14aR14b, -(A1)-NR12aR12b5 - NR13aC(O)R13b, -(A1)-NR13a C(O)R13b,
-C(O)NR14aR14b ou -(A1)-C(O)NR12aR12b; e em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R2a, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro, ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi; e R12b é hidrogênio ou R12a;
R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi;
R13a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila e R é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi ou cicloalquila;
R2b é -X2a-Y2- X2b-Q2, em que
X2a é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, em que o alquileno, alquenileno e alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi;
Y2 é uma ligação, -O-, -S(0)nr (em que nl é O, 1 ou 2), -C(O)- , NR45-, -NR45C (O)-, -NR45C(O)NR45-, - NR45C(=NR45)NR45-, -C(O)NR45-, - OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N (R45)N=CR74 -, -NR45SO2-, -SO2NR45-, - C(R74) (= NO)-, - C(R74)= NNR45-, -C(R74) = NNR45C(O)-, -C(R74)= NNR45C(O)NR45-, -NR45C(O)O-, ou -OC(O) NR45-;
em que R45 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi ou alquenilóxi;
R74 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, ou alquinila opcionalmente substituído; e
em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de Y2 são independentemente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
X é uma ligação; e
Q2 é hidrogênio, ciano, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila; e
R2a e R2b formam juntos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; e
R3 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -(A5)- S(Oy2R53, -(A5)- N(R54)2, - (A5)-OR55, -(A5)-OC(O)R53, -(A5)-C(O)R53, - (A5)-C(O)OR55, -(A5)-C(O)N(R54)2, -(A5)-NR54C(O)R53, -(A5)-S(O)2N(R54)2, - (A5)-NR54S(O)2R53, -(A5)-OC(O) N (R54)2, -(A5)-NR54C(O) OR55, ou - (A5)- NR54C(O)N (R54)2;
A5 é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno;
R53 é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R54 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila;
R55 é hidrogênio ou R53; e
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, e alquinileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R3, são independentemente opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, são aqui providos compostos da Fórmula (Ia), em que R3 é hidrogênio e J é -NR5-, em que R5 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, J é -N(metila)-.
Em uma outra modalidade, Q1 é um sistema de anel opcionalmente substituído, em que o membro do anel é -P (=E) (R100)-.
Em algumas modalidades, Rlb é -Xla-Y1-Xlb-Q1. Em outras modalidades, Ya é -NRlaRlb, em que Rla é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, ou acila; e Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila. Em ainda outras modalidades, Ya é -NRlaRlb, em que Rla é hidrogênio e Rlb é arila.
Em ainda uma outra modalidade, é aqui provido um composto da Fórmula (Ib). A Fórmula (Ib) é a que se segue:
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que:
J é -O-, -S-, ou -NR5; em que R5 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,, dialquilaminocarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, ou dialquilaminossulfinila, e em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de J, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Ya é -NR1aR1b, -OR1c, ou -SR1d, em que
R1a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, -C(O)N(R7)2, - (A1)-C(O) NR8aR8b, -SO2R6, -(A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -(A1)-SO2N(R7)2, -C(O)OR6, -(A1)-C(O)OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R7 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila;
A1 é alquileno, alquenileno, ou alquinileno;
R8a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilaquila;
R8b é hidrogênio ou R8a;
R6 é alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R1b é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R1a e R1b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila ou heteroarila; R1c e R1d são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroalquila, ou - (A18)-C(O)NR50aR50b;
A18 é alquileno, alquenileno ou alquinileno; e R50a e R50b são independentemente hidrogênio, alquila, opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila): e em que alquila, alquenila e alquileno, ou isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc e Rld, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, ciano, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, -NR14aR14b, -(A1)- NR12aR12b, - NR13aC(O)R13b, -C(O)NR14aR14b ou- (A1)-C (O) NR12aR12b; e
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R2a são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quaro ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi; e R12b é hidrogênio ou R12a;
R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi;
R12a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila e R é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi ou cicloalquila;
R2b é X2a-Y2 - X2b-Q35 em que:
X2a é uma ligação, -O-, -S(O)a- (em que nl é O, 1 ou 2), -C(O)- ,- NR45-, - NR45C(O)-, -NR45C(O)NR45-,
-NR45C(^NR45)NR45-, -C(O)NR45-, -OC(O)-, -C(O)O-, - C(O)N(R45)N= CR74-, -NR45SO2-, -SO2NR45-, -C (R74) (=NO)-, -C(R74)= NNR45-, -C(R74)= NNR45C(O)-, -C(R74)=NNM45C(O)NR45-, -NR45C(O)O-, ou -OC(O)NR45-;
em que R45 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, ou alquenilóxi;
R74 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído; e
em que alquila, alquenila, e alquinila, ou isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de Y2, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
X2b é uma ligação, alquileno, alquenileno, cicloalquileno, ou heterocicloalquileno, em que alquileno, alquenileno, e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, cinco halo ou um ou dois hidróxi; e
Q3 é Z, em que Z é -P (=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b), - p(Y10aR60a)(Yi0bR60b), -p (=E)(Y10aR60a)(Z10R601), ou um sistema de anel
opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P(=E) (R100)-; E é oxigênio ou enxofre;
Y10a e Ylob são, independentemente, uma ligação simples, -O-, -S-, ou -NR62a - em que R62a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, ou alquinila opcionalmente substituído;
R60a e R60b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, quando Y10a ou Y10b é, respectivamente, -O-, -S-, ou -NR62a;
R60a e R60b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, em que Y10a ou Y10b, respectivamente, é uma ligação simples;
Y10c é-O-, -S-, ou NR62a-;
Z10 é alquileno, alquenileno, alquinileno, - O-, -S-, ou -NR62a-;
R61 é hidrogênio, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído,
alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R61 é -P (=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b),
R100 é uma ligação simples a partir do átomo de fósforo a X1b, ou R100 é halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído fenilalquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR101, ou -NR102aR102b; e
em que alquila, alquenila, e alquinila dentro de R100, seja isoladamente ou como parte de outro substituinte, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R101 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R102a e R102b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R3 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, - (A5)- S(0)0-2R53, -(A5)- N(R54)2- (A5)-OR55, -(A5)-OC(O)R53, -(A5)-C(O)R53, -(A5)- C(O)R55, -(A5)-C(O)N(R54)2, -(A5)- NR54C(O)R53, -(A5)-S(O)2N(R54)2, -(A5)- NR54S(O)2R53, -(A5-OC(O)N(R54)2, -(A5)-NR54C(O)OR55, ou -(A5)- NR54C(O)N(R54)2;
A5 é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno;
R53 é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R54 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila;
R55 é hidrogênio ou R53; e
em que alquila, alquenila, alquileno, alquenileno, e um alquinileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R3 são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma outra modalidade, são aqui providos compostos da Fórmula (IB), em que R3 é hidrogênio e J é -NR5-, em que R5 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, J é -N(metila)-.
Em algumas outras modalidades, Ya é -NRlalb, em que Rla é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, ou acila; e Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila. Em uma outra modalidade, Ya é - NRlaRlb, em que Rla é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, ou acila; e Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heerocicloalquilalquila. Em uma outra modalidade, Ya é -NRlaRlb, em que Rla é hidrogênio ou alquila e Rlb é arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, Ya é NRlalb, em que Rla é hidrogênio ou alquila e Rlb é arila ou heteroarila. Em algumas outras modalidades, Ya é -NRlaRb, em que R é hidrogênio e Rlb é arila. Em ainda algumas outras modalidades, Ya é -NH (arila). Em modalidades adicionais, Ya é 4-fluoro-2-metilfenilamino ou 2,6- diclorofenilamino.
Em outras modalidades, Q3 é um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P (=E) (R100)-.
Em outras modalidades, R2a é alquila opcionalmente substituído. Em algumas outras modalidades, R2a é metila; e R2b é -X2a-Y2- X2b-Q2, em que X2a é alquenileno. Em ainda outras modalidades, R2a é metila; e R2b é-X2a-Y2-X2b-Q2, em que X2a é -CH2CH=CH-. Em algumas outras modalidades, Y2 é uma ligação, -C(O)NR45 ou -C(O)NH-. Em outras modalidades, X é uma ligação, e Q2 é um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -PO=E) (R100)-.
Em algumas modalidades, R2a está localizado na posição 6 e R2b está localizado na posição 7.
Em algumas modalidades, Y2 é uma ligação e Q2 é um grupo monocíclico, saturado, de 6 átomos no anel, no qual um dos átomos do anel é nitrogênio e o outro membro do anel é -P(=0) (R100) e em que o nitrogênio está no ponto de ligação a X2b. Em outras modalidades, R100 é alquila, arila, aralquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila. Em modalidades adicionais, Q2 é 4-metil-4-oxo- 4λ5-[l,4]azafosfino-l-ila; 4-oxo-4- fenil- 4λ5-[1,4] azafosfinan-l-ila; 4- (4-fluorofenilmetil)-4- οxο-4λ5-[ 1,4]azafosfman-1 -ila; 4- (ciclopropilmetil)-4-oxo-4X5-[l,4]-azafosifnam-l-ila; ou 4- (ciclopropil)-4- οχο-4λ5-[ 1,4]azafosfinan-1 -ila.
Em algumas outras modalidades, Y2 é -C(O)NH- e Q2 é um radical hidrocarboneto monocíclico saturado de 6 átomos de carbono, em que um membro do anel é -P (=O) (R100)-. Em outras modalidades, R100 é alquila ou arila. Em ainda outras modalidades, Y2 é -C(O)NH- e Q2 é um radical hidrocarboneto monocíclico saturado de 6 átomos no anel, em que um membro do anel é -P (O) (R100)-; e R100 é alquila
ou arila. Em ainda outras modalidades, Q2 é 1-oxo -1-metil- 1λ5- fosfinan-4-ila.
Em uma outra modalidade, J é -NR5-; em que R5 é hidrogênio; R2a é alquila opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio; Ya é -NRlaRlb, em que Rla é hidrogênio ou alquila e Rlb é arila ou
heteroarila; R2b é -X2a-Y2- X2b- Q3, em que X2a é alquenileno, Y2 é uma ligação ou -C(O)NH-, X2b é uma ligação, e Q3 é um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel '[e -P(=E)(R100)- e E é oxigênio e R100 é alquila, arila, aralquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila.
Em uma outra modalidade, é aqui provido um composto da Fórmula (Ic). A fórmula Ic é a que se segue:
<formula>formula see original document page 63</formula> Fórmula (Ic)
em que:
J é -O-, -S-, ou -NR5-; em que R5 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfinila, ou dialquilaminossulfonila; e em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de J, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Ya é -NRlaRlb, -ORlc, ou -SRld; em que
R1a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, -C(O)N(R7)2, -(A1)-C(O)NR8aR8b, -SO2R6, -(A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -(A1)-SO2N(R7)2, -C(O)OR6, -(A1)-C(O)OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R7 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquila;
A1 é alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R8a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R8b é hidrogênio ou R8a;
R6 é alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; e
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
Rla e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila ou heteroarila;
Rlc e Rld são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou - (A18)-C(O)NR50aR50b;
A18 é alquileno, alquenileno ou alquinileno; e R50a e R50b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; e
A18 é alquileno, alquenileno ou alquinileno; e R50a e R50b
são independentemente hidrogênio, opcionalmente alquila substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou hetercicloalquilalquila); e
em que alquila, alquenila e alquileno, seja isoladamente ou como uma parte de um outro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc e Rld são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, -NR14aR14b, -(A1)-NR12aR12b, - NR13aC(O)R13b, -C(O)NR14aR14b, ou -(A1)-C(O)NR12aR12b; e
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R2a, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi; e R12b é hidrogênio OuR12a;
R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi;
R13a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila e R13b é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, ou cicloalquila;
R2b é -X2a-Y2-X2b-Q2, em que
X2a é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, em que o alquileno, alquenileno e alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi;
Y2 é uma ligação, -O-, -S(O)nr (em que nl é 0, 1 ou 2), -C(O)- , -NR45-, -NR45C(O)-, -NR45C(O)NR45-, -NR45C(=NR45) NR45-, -C(O)NR45-, - OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R45)N=CR74-, -NR45SO2-, -SO2NR45-, - C(R74X=NO)-, -C(R74)=NNR45-, -C(R74)=NNR45C(O)-, -C(R74)= NNR45C(O)NR45-, -NR45C(O)O-, ou -OC(O)NR45-;
em que R45 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, ou alquenilóxi;
R74 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído; e
em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Y2, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
X é uma ligação; e
Q2 é hidrogênio, ciano, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila;
R3 é -X3a-Y3-X3b-Q4, em que
X3a é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi,
Y3 é -C(O)-, ou
-NR51-, em que R51 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, e em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Y3, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo,
X3b é uma ligação, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno, em que alquileno, alquenileno, e alquinileno são independentemente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou dois hidróxi, e
Q4 é Z em que Z é -P(=E) (Y10aR60a)(Y10bR60b), - P(Y10aR60a)(Y10bR60b), -P (=EXY10cR60a) (Z10R61)5 ou um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P(=E) (R100)-;
E é oxigênio ou enxofre;
Y10a e Y10b são independentemente uma ligação simples, -O-, - S-, ou NR62a, em que R62a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R60a e R60b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, em que Y10a ou Y10b, respectivamente, é -O-, -S- ou -NR62a-;
R60a e R60b são independentemente alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, quando Y10a ou Y10b, respectivamente, é uma ligação simples;
Y10c é -O-, -S-, OU -NR62a-;
Z10 é alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-, ou -NR62a-;
R61 é hidrogênio, arila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R61 é -P(-E)(Y!0aR60a) (Y10bR60b);
R100 é uma ligação simples a partir do átomo de fósforo a Xlb, ou R100 é halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR101, ou -NR102aR102b; e
em que alquila, alquenila e alquinila dentro de R100, seja isoladamente ou como parte de outros substituinte, são independentemente alquila opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R101 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R102a e R102b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamnete aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, é aqui provido um composto da Fórmula (Ic), em que J é -NR5-, em que R5 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído. Em outras modalidades, J é -N(metila)-.
Em uma outra modalidade, Ya é -NRlaRlb, em que R é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, ou acila; e Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila. Em outras modalidades, Ya é -NRlcRlb, em que Rlc é hidrogênio ou alquila; e Rlb é arila ou heteroarila. Em outras modalidades, Ya é -NH(arila). Em algumas outras modalidades, Ya é 4-fluoro-2-metilfenilamino ou 2,6-diclorofenilamino.
Em uma outra modalidade, Q4 é um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P(=E) (R100)-.
Em uma outra modalidade, é aqui provido um composto, que possui uma estrutura da fórmula (II). A fórmula (II) é a que se segue: <formula>formula see original document page 70</formula>
Fórmula (II)
em que:
R250a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído, e em que alquila, alquenila e alquinila, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R250b é -CH(=NOH), -C(H)=N-NHC(O)- Q250, ou -x250a-Y250b- Q250,
em que X250a é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, e em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou por um ou dois hidróxi;
Y250 é uma ligação, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, ou -OC(O)-;
X250b é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, e em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou por um ou dois hidróxi;
Q250 é arila ou heteroarila ou Q250 é heterocicloalquila substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, e - (alquileno)-R251 ;
R251 é fenila substituído por um, dois, ou três grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, alcóxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila e dialquilaminocarbonila;
e em que alquileno, alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou com parte de outro grupo dentro de R , são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R350a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, ou alquinila opcionalmente substituído, e em que alquila, alquenila e alquinila são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R350b é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila e em que alquila é aralquila, cicloalquilalquila, heteroaralquila ou heterocicloalquilalquila;
R300 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alquilamino, dialquilamina, alcóxi, acila, acilóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, ou -A100- R301;
A100 é alquileno ou alquenileno; e
R é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, acila, acilóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino; e
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, e alquinileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R300, são independentemente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e
R400 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, ou alcóxi, e em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R400 são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, é aqui provido um composto da
Fórmula (II), em que:
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que:
R250a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído e em que alquila, alquenila e alquinila são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R250b é -X250a-Y250-X250b-Q250, em que
X250a é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, e em que alquileno, alquenileno, e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou com um ou dois hidróxi;
Y250 é uma ligação, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, ou -OC(O)-; X250b é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, e em que alquileno, alquenileno, e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou com um ou dois hidróxi;
Q250 é arila ou heteroarila ou Q250 é heterocicloalquila substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila, e dialquilaminocarbonila, e em que alquileno, alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R350a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído e em que alquila, alquenila e alquinila são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R350b é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila, e em que alquila é aralquila, cicloalquilalquila, heteroaralquila ou heterocicloalquilalquila;
R300 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, acila, acilóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, ou - A100R301 (em que A100 é alquileno ou alquenileno e R301 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, acila, acilóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, ou alquilsulfonilamino) e em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R300 são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e
R400 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, ou alcóxi e em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R400 são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, R250a é alquila opcionalmente substituído; R250b é -CH(=N0H)-C(H)=H-NHC(0)-Q250 ou -X250a-Y250-X250b- Q , em que X a é alquileno, alquenileno, ou alquinileno e em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou por um ou dois hidróxi; Y250 é uma ligação, -S(O)2- ou -C(O)O-; X250b é uma ligação; Q250 é arila ou heteroarila ou Q é heterocicloalquila substituído por arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila, ou - (alquileno)-R (em que R251 é fenila substituído por halo); R350a é hidrogênio; R350b é arila; R300 é hidrogênio; e R400 é alquila opcionalmente substituído. Em algumas outras
Em algumas outras modalidades, R350a é hidrogênio e R350b é arila.
Em algumas outras modalidades, R300 é hidrogênio e R250b e
R400 são alquila opcionalmente substituído.
Em algumas outras modalidades, R250b é R250b é -X250a -Y250 - X250b-Q250, em que X250a é -CH2CH+CH-, Y250 é uma ligação, X250b é uma ligação e Q é heterocicloalquila substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, e - (alquileno)-R (em que R é fenila substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, alcóxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila, e dialquilaminocarbonila) e em que alquileno, alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo; e R250b está localizado na posição 7. Em ainda outras modalidades, Q é heterocicloalquila substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, e - (alquileno)- R (em que R é fenila substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, e (alquileno)- (em que R é fenila substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, alcóxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilaminocarbonila e dialquilaminocarbonila).
Em algumas modalidades, Q250 é piperazin-1-ila, substituído na posição 4 do anel piperazin-1-ila por um grupo selecionado a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, e alquilaminossulfonila. Em ainda outras modalidades, Q250 é piperazin-1-ila substituído na posição 4 do anel piperazin-1-ila por um grupo, selecionado a partir de arila, acila, heteroarila, alquilsulfonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, e alquilaminossulfonila.
Em um aspecto, são aqui providos compostos da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 76</formula>
Fórmula (III)
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi;
T é 1, 6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro-1H-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,7-ileno, ou 1,7 -dimetil-9- oxo- 8,9- diidro -lH-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,6-ileno;
L é -X250a-Y250-X250a-, em que
X250a é alquila Q.6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5.8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído;
Y250 é uma ligação, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR45-, - NH-, -NHC(O)-, -NR45C(O)-, -NR45C(O)NR45-, -C(O)NH-, - C(O)NR45-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHSO2-, -NR45SO2-, -SO2NH-, - SO2NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=NO-, -ON=CH-, heteroarila, arila, - NHC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NR45C(O)O-, ou 0C(=0)NR45-;
em que cada R45 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
M é N ou CH;
<formula>formula see original document page 77</formula>
Wé
e é oxigênio ou enxofre;
R100 é halogênio,-OH, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila C1-8, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquila C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquila C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquila C1-4(heterocicloalquila C2-8), heteroarila, alquila C1-4(heteroarila), alcóxi C1-6, alquenilóxi C1-6, alquinilóxi C1-6, ou - NR102aR102b;
R102a e R102b são independentemente hidrogênio, um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-8, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila C3-8, alquila Cm (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, e alquila C1- 4(heterocicloalquila C2-8);
R200 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquila C1- 4(cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cm0, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, di(alquil C1-6)aminossulfonila, e alquil C1-6 sulfonilamino;
R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não -substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquinila substituído ou não- substituído;
η é O, 1 ou 2; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente ativos, sais farmaceuticamente ativos, ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Para qualquer e para todas as modalidades, os substituintes podem ser selecionados a partir de um subconjunto das alternativas relacionadas. Por exemplo, em algumas modalidades, Té 1,6- dimetil-9-οχο- 8,9 diidro-lH-imidazo[4,5-h]isoquinolin-2,7-ileno. Em outras modalidades, T é 1, 7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo[4,5-h]isoquinolin-2,6-ileno.
Em algumas modalidades, T é 1, 6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro- lH-imidazo[4,5-h]isoquinolin-2,7-ileno substituído na posição 2 com
<formula>formula see original document page 78</formula>
e substituído na posição 7 com
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma outra modalidade, Y é uma ligação, -O-, -S(=O)-, - S(=0)r, -C(=0)-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(=0) NH-, -C(=O)NH-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(=O)O-, ou -OC(=O)NH-; E é O; e R350a £ hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquila C1-6 substituído ou não - substituído.
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio ou alquila C1-6 substituído ou não- substituído. Em ainda outras modalidades, R350a é hidrogênio ou alquila C1-6. Em ainda outras modalidades, R350a é hidrogênio.
Em algumas ouras modalidades, X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não - substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; n é 1. Em ainda outras modalidades, X120a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, ou alquenila C2-6 substituído ou não - substituído.
Em algumas modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura selecionada a partir de:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em certas modalidades, R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-6(fenila), cicloalquila C3-8, alquila C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquila C1-4 (heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-4(cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e di (alquil C1-6) aminossulfonila.
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio; Y250 é uma ligação, -C(=0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-.
Em outras modalidades, L é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 80</formula>
Em ainda outras modalidades, L é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em uma modalidade, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIc). Em outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIa). Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIb).
Em algumas modalidades, L é alquila C1-4 ou
<formula>formula see original document page 80</formula>
e R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2- 10, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2- 6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo e di(alquil Cm) aminossulfonila.
Em outras modalidades, R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila Ci_6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1.6 e di (alquil C1-6) aminossulfonila.
Em um aspecto, L é selecionado a partir de alquila Cm,
<formula>formula see original document page 80</formula>
R100 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquila CM(fenila), cicloalquila C3-8, alquila Cm (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquila C1- 4(heterocicloalquila C2-8), heteroarila e alquila CM(heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e di (alquil C1-6) aminossulfonila.
Em algumas modalidades, T é 1,7-dimetil- 9-oxo- 8,9- diidro- 1H-imidaz [4,5-h] isoquinolin-2, 6-ileno substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 81</formula>
e substituído na posição 6 por
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em ainda outras modalidades, Y é uma ligação, -O-, - S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC (O)NH-, -C(=O)NH-, -OC (=O)-, -C(=O)0-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(=O)0-, ou -OC (=O)NH-; E é O; e R350a é hidrogênio, alquila Q.6 substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não - substituído; e n é 1.
Em algumas modalidades, R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de alquila C1-6 alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquila C1-4 fenila, cicloalquila C3-8, alquila C1- 4(cicloalquila C3-8, heterocicloalquila C2-8 alquila C1-4(heterocicloalquila C2-8), heteroarila, e alquila C1-4(heteroarila); R200 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de acila C2-10, alquenila C2-6, alquinila C2.6, cicloalquila C3-8, alquila C1-4(cicloalquila C3-8), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, e di (alquila C1-6) aminossulfonila. Em outras modalidades, Rj3ua é hidrogênio; Yz3u é -(=O)-; e X250a é alquila C1-6 substituído ou não-substituído.
Em certas modalidades, L é
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em algumas modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da fórmula (IIIb). Em outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da fórmula (IIIa). Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos possuem uma estrutura da Fórmula (IIIc).
Em uma oura modalidade, são aqui providos os compostos da Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 82</formula>
Fórmula (IV)
em que:
Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi Cm;
T é 1,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo[4,5- h]isoquinolin-2,7-ileno;
Rd é -OH, ou -NH-C(O)-Rc;
Rc é H ou alquila C1-4, halogênio ou haloalquila C1-4;
Re é um grupo substituído ou não- substituído, selecionado a partir de alquila C1-4, arila, ou heteroarila; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, T é 1,6- dimetil-9- oxo-8,9- diidro- lH-imidazo[4,5-h]isoquinolin-2,7- ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 83</formula>
e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 83</formula>
Em certas modalidades, R0 é H; e Re é um grupo substituído ou não- substituído, selecionado a partir de fenila e heteroarila contendo 1 ou 2 átomos de N.
Em uma outra modalidade, são aqui providos os compostos da
Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que:
Ra e Rb
são, cada qual independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila Ci.4,
haloalquila Ci_4, e alcóxi C1.4;
T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo[4,5- h]isoquinolin-2,7-ileno, ou l,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,6-ileno;
T - v250a v250v250b Le-X -Y X -ou-X -, em que,
X250a é uma ligação, alquila C1.6 substituído ou não substituído, haloalquila C1.6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5.8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2.6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído; Y250 é uma ligação, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR45-, NH-, -NHC(O)-, -NR45C(O)-, -NR45C(O)NR45-, -C(O)NH-,- C(O)NR45-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHSO2-, -NR45SO2-, -SO2NH-,- SO2NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=NO-, -ONOH-, heteroarila, arila,- NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NR45C(O)O-, ou OC(O)NR45-;
haloalquila C 1.6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5.8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído;
hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído;
Ra é um grupo substituído ou não- substituído selecionado a partir de alquila C1-6, arila e heteroarila;
alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; haloalquila C2-6 substituído ou não substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamnete aceitáveis ou pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em certas modalidades, T é 1,6-dimetil-9-oxo- 8,9 -diidro-1H- imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,7-ileno substituído na posição 2 por X250b é uma ligação, alquila C1-6 substituído ou não substituído,
em que cada R45 é independentemente selecionado a partir de R350a é hidrogênio, alquila C2-6 substituído ou não substituído, e substituído na posição 7 por
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outras modalidades, Y é uma ligação; e Rj3ua é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído.
Em um aspecto, X250a é uma ligação; e X250b é uma ligação. Em um aspecto, T é l,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,7-ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 85</formula>
e substituído na posição 6 por
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em algumas modalidades, X250a é uma ligação, alquila C1-6 substituído ou não- substituído; Y é uma ligação, -O-, -C(=0)-, -NH-, - NHC (=O)-, -NR45CC=O)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -OC (=O)-, -C (=0)0-, -NHC(=0)0-, ou -0C(=0)NH-; e X250b é uma ligação, alquila C1-4 substituído ou não- substituído.
Em algumas modalidades, R0 é um grupo substituído ou não- substituído, selecionado a partir de alquila C1-6, fenila e heteroarila contendo 1 ou 2 átomos de N.
Em algumas modalidades, R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não - substituído ou haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído.
Em outras modalidades, Y250 é uma ligação, -NHC(=0)-,- C(=0)NH-, -0C(=0)-, ou -C(=0)0-.
Em um outro aspecto, são aqui providos compostos da
Fórmula (VI): <formula>formula see original document page 86</formula>
Fórmula (VI)
em que:
Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila Cm, haloalquila Cm e alcóxi Cm;
T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9- diidro-lH-imidazo[ 4,5- h]isoquinolin-2,7-ileno, ou l,7-dimetil-9-oxo-8,9- diidro-lH-imidazo [4,5- h]isoquinolin-2,6-ileno;
L é alquila C1-6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, heteroalquenila C2-6 substituído ou não substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído;
R é alquinila C2-6 substituído ou não substituído;
R9 é H ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10, alquila C1-6,
alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-4 (cicloalquila C3-6), arila, heteroarila, heteroaralquila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C -6, e di (alquil C1-6) aminossulfonila;
R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não substituído, ou haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro- 1H-imidazo [4,5-h]isoquinolin-2,7- ileno, substituído na posição 2 por
<formula>formula see original document page 87</formula>
e substituído na posição 7 por
Em algumas modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído ou heteroalquenila C2-6 substituído ou não substituído e R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído. Em outras modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não substituído, heteroalquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, ou heteroalquenila C2-6 substituído ou não substituído.
Em outras modalidades, Rg é H, ou um grupo opcionalmente substituído, selecionado a partir de acila C2-10,, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, ou alcoxicarbonila Cmo-
Em algumas modalidades, L é alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído; e R6 é H ou alquila C1-6 substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, L é selecionado a partir de alquila C1-6 substituído ou não substituído, haloalquila Cj.ß substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído ou haloalquinila C2-6 substituído ou não substituído, <formula>formula see original document page 88</formula>
Em outras modalidades, L é selecionado a partir de alquila Ci.6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído,
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em ainda outras modalidades, L é selecionado a partir de alquila C 1.6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído,
<formula>formula see original document page 88</formula>
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis é aqui contemplada. E entendido que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos aqui providos podem ser selecionados por aquele versado na arte, de modo a prover compostos, que sejam quimicamente estáveis e que possam ser sintetizados através de técnicas conhecidas na arte, assim como aqueles aqui expostos.
Outras modalidades de compostos adicionais da Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (lia), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V), e Fórmula (VI) incluem, mas não estão limitados, aos compostos expostos nas Tabelas 1-6. Tabela 1:
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Os compostos na Tabela 1 são denominados:
2-(4- fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-metil-4-oxo-4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 1);
2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1,6-dimetil-7[3-(4-metil-4-oxo- 4λ5 [1,4] azafosfinan-1-il)-propenil] -1,8-diidro-imidazo [4,5 -h] isoquinolin-9- ona (Composto 2);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3-(4-oxo-4-fenil- 4λ5 [1,4] azafosfinan-1-il)-propenil] -1,8-diidro-imidazo [4,5 -h] isoquinolin-9- ona (Composto 3);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3- (4-oxo-fenil- 4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propenil]-1, 8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 4);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6- dimetil-7-[3-(4-oxo-4-fenil-4λ5[1,4] azafosfinan l-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 5);
2-(2,4-dicloro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-oxo-4-fenil-4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 6);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-{2-[(4-oxo-4-fenil-4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-carbonil]etenil}-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 7); 2-(2,4-dicloro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3- (4-oxo-4-fenil-4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona
(Composto 8);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3 -(4-oxo-4-fenil-4λ5 [1,4] azafosfinan-1-il)-propil]-1 ,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona
(Composto 9);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1 ,6- dimetil-7-[3-(4-oxo-4-(4-flurofenil)- 4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 10);
2-(3-fluoro-6-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-(4-metoxifenil)- 4λ5[1,4] azafosfinan-1-il)-propenil]-1, 8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 11);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-{3-[4-(4-fluorofenilmetil)-4- oxo-4λ5[1,4] azafosfinan-1 -il]-propenil} -1,8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 12);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- {3-[4-(ciclopropilmetil)-4-oxo- 4λ5 [ 1,4] azafosfinan-1 -il} -propenil} -1,8-diidro-imidazo [4,5 -h] isoquinolin-9- ona (Composto 13);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-{3-[4-ciclopropil)-4-oxo- 4λ5[1,4] azafosfinan-1 -il]-propenil} -1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 14);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6- dimetil-7- { 3-[(1 -oxo-1 -metil-1λ5 - fosfinan-4-il]-carbonilamino]propenil} -1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin- 9-ona (Composto 15);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)~ 1,6-dimetil-7- {3-[(1 -oxo-1 -trans-fenil-1λ5 fosfinan-4-il]-carbonilamino]propenil} -1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin- 9-ona (Composto 16); e
2-(4- fluoro-2-metil-fenilamino)-1,6- dimetil-7-{3-[(l-oxo-1-cis-fenil-1λ5 - fosfinan-4-il]-carbonilamino]propenil}-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin- 9-ona (Composto 17).
Tabela 2.
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Os compostos na Tabela 2 são denominados: 2-(2,6-diclorofenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-fenilpiperazin-l-il)-propenil]- l,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 18); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-fenilpiperazin-1 -il)- propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 19); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3-(4-clorofenil)-pirazin-1 - il)propenil]-l ,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 20); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-metilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 21); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-fenilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-l ,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 22); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dim il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 23); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-metilsulfonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 24); 2-(3-fluoro-2-metilfenilamino)- 1,6-dimetil-7-[3-(N-metilsulfonilpiperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 25); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-piridin-2-il)-piperazin-1 - il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 26); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-pirimidin-2-il)-piperazin- 1 -il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 27); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)- l,6-dimetil-7-[3-(N-(2,6-diclorofenilmetil)- piperazin-l-il)-propenil]-l,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona
(Composto 28);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-fenilsulfonilpiperazin-l- il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 29); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-(4-fluorofeml)-piperazin- 1-il)-propenil]-l,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 30); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l ,6- dimetil-7-[3-(N-terc- butiloxicarbonilpiperazin-1 -il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 31); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-(N,N- dimetilaminossulfonil)-piperazin-l-il)propenil]-l, 8-diidro-imidazo [4,5- h]isoquinolin-9-ona (Composto 32);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-1,6-dimetil-7- [3 - (N-etilcarbonilpiperazin-1 - il)-propenil]-l,8- diidro-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 33); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(N-(isopropilsulfonil)- piperazin-l-il)-propenil]-l,8- diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 34);
2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7-[3-(^-(etilsulfonil)-piperazin-l- il)-propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 35); e 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7- [[3-(N- isopropilcarbonilpiperazin-l-il)- propenil] -1,8- diidro- imidazo[4,5-h] isoquinolin-9- ona (Composto 36).
Tabela 3:
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Os compostos na Tabela 3 são denominados: 2-(2,6-diclorofenilamino)-l,6-dimetil-7-[2-(fenilsulfonil)-eternil]-l,8-diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 37);
2-(2,6-diclorofenilamino)-l ,6-dimetil-7-[l- (fenilcarbonilóxi)- prop—2-enil]- 1,8- diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Compost 38);
2- (2,6- diclorofenilamino)-l,6- dimetil-7- [1- (fenilcarbonilóxi)-2,2- difluorobutinil] -1,8- diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 39); 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[2,2-difluoro-1 -hidróxi-2-(N- fenilmetil- [l,2,3]triazol-4-il)-etil]-l,8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9- ona (Composto 40);
2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-( 1 -hidróxi-3-fenilprop-2-in-1 -il)-1,8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 41); Tabela 4:
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os compostos na Tabela 4 são denominados: 2- (2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(N-metil-N-(prop-2-inil) amino) prop-l-enil]-l,8-diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 42); e 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,6-dimetil-7- [3-(N-metil- N-(prop-2- inil)amino) prop-l-enil]-l,8-diidro-imidazo[4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 43);
Tabela 5.
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os compostos na Tabela 5 são denominados: 2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1 H-imidazo[4,5- h]isoquinolina-7-carbaldeído oxima (Composto 44); ácido benzóico [2-(2,6-diclorofenilamino)-1,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H- imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-ilmetileno]- hidrazina (Composto 45); ácido 4-(N,N-dimetilamino)- benzóico [2- (2,6-diclorofenilamino)-1,6- dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-ilmetileno]- hidrazida (Composto 46); ácido piridina-2- carboxílico [2- (2,6- diclorofenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 47);
ácido piridina-3-carboxílico [2- (2,6-diclorofenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-ilmetileno]-hidrazida (Composto 48);
ácido 2-metóxi-benzóico [2- (2,6-diclorofenilamino)-l,6- dimetil-9- oxo- 8,9- diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7- ilmetileno]-hidrazida (Composto 49).
Tabela 6.
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Os compostos na Tabela 6 são denominados:
2-(4- fluor-2-metilfenilamino)-l,7- dimetil-6- {2- [4-(4-fluorofenil)-4-oxo - 4λ5 [l,4]azafsfman-l-il]-2- oxoetil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 50); e (S)-2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-l,7- dimetil-6- (Ν- [1- (fenilsulfonil)hex- l-en-3-il]-amino-2- oxoetil} -1,8- diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (Composto 51).
Em uma modalidade, é aqui provido um sistema de anel opcionalmetne substituído, em que um membro do anel é -P(-E)(R100), da estrutura 34:
<formula>formula see original document page 96</formula>
em que: E é oxigênio;
R100 é como aqui definido; e
N é 1, 2 ou 3.
Em uma outra modalidade, é aqui provido um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P(=E)(R100)-, da estrutura 9:
<formula>formula see original document page 97</formula>
em que:
E é oxigênio;
R100 é como aqui definido;
e n é 1, 2 ou 3.
Em uma outra modalidade, é aqui provido um processo de preparação de um compsoto da Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic), que inclui:
(a) reagir um sistema de anel opcionalmente substituído da estrutura 34:
(a) com um ácido carboxílico (ou um sal do mesmo ou com um derivado ácido do mesmo) da estrutura I(i):
<formula>formula see original document page 97</formula>
(i)
em que:
J é -O-, -S-, ou -NR5-; em que R5 é hdrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfiiila, ou dialquilaminossulfonila; e em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de J, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro, ou cinco halo;
Ya é -NRlaRlb, -ORlc ou -SRld, em que
Rla é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, - C (O)N (R7)2, -(A1)-C(O)NR8aR8b, -SO2R6, -(A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -(A1)-SO2N(R7)2, -C(O)OR6, -(A1)-C(O)OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R7 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalqula, heerocicloalquila e heterocicloalquilalquila;
A1 é alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R3a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R3b é hidrogênio ou R3a;
R6 é alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; e
em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R1a e R1b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila ou heteroarila;
R1c e R1d são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou -(A13)-C(O)NR50aR50b;
A13 é alquileno, alquenileno ou alquinileno; e
R50a e R50b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou hetrocicloalquilalquila); e
em que alquila, alquenila, e alquileno, seja isoaldamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc e Rld são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, acilóxi, alquenilóxi, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, -NR14aR14b, -(A1)-NR12aR12b, - NR13aC(O)R13b, -(A1)-NR13aC(O)R13b, -NR13aC(O)R13b, -C(O)NR14aR14b, ou - (A1)-C(O)NR12aR12b; e
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentrode R2a, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi; e R12b é hidrogênio ou R12a; R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi;
R13a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila e R13b é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi ou cicloalquila;
R3 é hidrogênio, halo, acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -(A5)- S(0)o.2R53, -(A5)-N(R54)2, - (A5)-OR55, -(A5)-C(O)R53, -(A5)-C(O)R53, -(A5)- C(O)OR55, -(A5)-C(O)N(R54)2, -(A5)-NR54C(O)R53, -(A5)-S(O)2N(R54)2, - (A5)NR54S(O)2R53,- (A5)-OC(O)N(R54)2, -(A5)-NR54C(O)OR55, ou -(A5)- NR54C(O)N(R54)2;
A5 é uma ligação, alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R53 é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquilalquila, hetercicloalquila ou heerocicloalquilalquila;
R54 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroaralquila;
R55 é hidrogênio ou R53; e
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de R3, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
de modo a fornecer um composto da fórmula I (b);
<formula>formula see original document page 101</formula>
(b) com um intermediário da fórmula I(h):
<formula>formula see original document page 101</formula>
ou um sal do mesmo, em que R' é um grupo de partida, tal que halo;
J é -O-, -S-, ou -NR5 -; em que R5 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, ou dialquilaminossulfonila; e em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de J, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Ya é -NR1aR1b, -OR1c, ou -SR1d, em que
R1a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, -C(O)N(R7)25-(A1)-C(O)NR8aR8b5 -SO2R65 -(A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -C(O)OR6, -(A1)-C(O)OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, e heterocicloalquilalquila; A1 é alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R8a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
R8b é hidrogênio ou R8a;
R6 é alquila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; e
em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Rlb é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R1a e R1b, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila ou heteroarila;
R1c e R1d são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou -(A18)-C(O)NR50a R50b;
A18 é alquileno, alquenileno, ou alquinileno; e
R50a e R50b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquiila; e em que alquila, alquenila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de outro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc e Rld são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três ou cinco halo; R150a é R2a e R150b é R2b;
ou R150a é R2b e R150b é R2a;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, -NR14aR14b, -(A1)-NR12aR12b, - NR13aC(O)R13b, -(A1)-NR13aC(O)R13b, -C(O)NR14aR14b, ou -(A1)- C(O)NR12aR12b; e
em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R2a, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi; e R12b é hidrogênio ou R12a;
R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi;
R13a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila e R é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi ou cicloalquila;
R2b é -X2a-Y2-X2b-Q2, em que
X2a é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, em que o alquileno, alquenileno e alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi;
Y2 é uma ligação, -O-, -S(O)nl é O, 1 ou 2), -C(O)-, -NR45-, - NR45C(O)-, -NR45C(O)NR45-, -NR45C(=NR45)NR45-, -C(O)NR45-, -OC(O)-, - C(O)O-, -C(O)N(R45)N=CR74-, -NR45SO2-, -SO2NR45-, -C(R74)(^NO)-, - C(R74)=NNR45-,-C(R74)=NNR45C(O)-, -C(R74)=NNR45C(O)NR45-, NR45C(O)O-, ou -OC(O)NR45-;
em que R45 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi ou alquenilóxi;
R74 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, ou alquinila opcionalmente substituído; e
em que alquila, alquenila, e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Y2, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
X2b é uma ligação; e
Q2 é hidrogênio, ciano, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila; de modo a fornecer um composto da Fórmula I(e):
ou
(b) reagir um intermediário da Fórmula 9:
<formula>formula see original document page 104</formula>
ou um sal do mesmo ou um derivado ácido ativado do mesmo, em que η é 1, 2 ou 3 e R100 é como definido em (a) com um intermediário da fórmula I(g); <formula>formula see original document page 105</formula>
ou um sal do mesmo, em que,
J é -O-, -S-, ou -NR5 em que R5 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
alquilsulfonila, alquilaminossulfonila ou dialquilaminossulfonila, e em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de J, são independentemente opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
Ya é -NR1aR1b, -OR1c, ou - SR1d, em que
R1a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, acila, -C(O)N(R7)2, -(A1)-C(O)NR8aR8b, -SO2R6, -(A1)- SO2R6, -SO2N(R7)2, -(A1)-SO2N(R7)2, -C(O)OR65-(A1)-C(O)OR33, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
em que cada R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila;
A1 é alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R8a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetercicloalquila, heterociloalquilalquila;
R8b é hidrogênio ou R8a;
R6 é alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila;
R33 é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; e
em que alquila, alquenila, alquinila e alquileno, seja isoladamente ou com parte de um outro grupo dentro de Rla, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R1b é arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila; ou
R1a e R1b, junto com o nitrogênio a qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila ou heteroarila;
R1c e Rld são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou -(A18)-C(O)NR50aR50b;
A 18 é alquileno, alquenileno, ou alquinileno; e R50a e R50b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila); e
em que alquila, alquenila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc e Rld, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R2a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, fenila opcionalmente substituído, ciano, fenila opcionalmente substituído, heteroarila, -NR14aR14b, -(A1)-NR12aR12b, - NR13aC(O)R13b5-(A1)-NR13aC(O)R13b, -C(O)NR14aR14b, ou -(A1)- C(O)NR12aR12b; e
em que alquila, alquenila, alquinila, e alquileno, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de R2a, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R12a é alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, ou alquenilóxi; e R é hidrogênio ou R12a;
R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi ou alquenilóxi;
R13a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, hidróxi, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila e R é alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cianoalquila, alcóxi, alquenilóxi ou cicloalquila;
R3 é -X3a-T3-X3b-Q4, em que
X3a é uma ligação, alquileno, ou alquenileno, em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro, ou cinco halo ou um ou dois hidróxi,
Y3 é -C(O)-, ou -NR51-, em que R51 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetrocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila, e em que alquila, alquenila e alquinila, seja isoladamente ou como parte de um outro grupo dentro de Y3, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo, X3b é uma ligação, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno, em que alquileno, alquenileno e alquinileno são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois hidróxi, e
Q4 é Z, em que Z é -P(=E)(Y10aR60a) (Y10bR60b), -P(Y10aR60a) (Y10bR60b), -P(=E)(Y,0cR60c) (Z10R61), ou um sistema de anel opcionalmente substituído, em que um membro do anel é -P(=E) (R100)-;
E é oxigênio ou enxofre;
Y10a e Y10b são independentemente uma ligação simples, -O-, - S-, ou -NR62a, em que R62a é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalemnte substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R60a e R60b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquila quando Y10a ou Y10b respectivamente, é -O-, -S-, ou -NR62a;
R60a e R60b são independentemente alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquilalquila quando Y10a ou Y10b são, respectivamente, uma ligação simples;
Y10c é -O-, -S-, ou -NR62a-;
Z10 é alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-, ou -NR62a-;
R61 é -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b);
R100 é uma ligação simples a partir do átomo de fósforo a Xlb, ou R100 é halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila, heteroaralquila, - OR101, ou - NR102 a R102b; e
em que alquila, alquenila, e alquinila dentro de R1005 seja isoladamente ou como parte de um outro substituinte, são independentemente opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo;
R101 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído;
R102 e R102b são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
X2a é uma ligação, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, em que o alquileno, alquenileno ou alquinileno são opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco halo ou um ou dois grupos hidróxi;
e Y' é -OH, -NHR18, ou -C(O)NRR22, em que R18 e R22 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente ssubstituído, hidróxi, alcóxi ou alquenilóxi;
de modo a fornecer um composto da Fórmula I(f):
<formula>formula see original document page 109</formula>
em que Y" é -O-, NR18-, ou NR22-; e
(a) opcionalmente separar os isômeros individuais dos compostos;
(b) opcionalmente formar um sal de adição de ácido do produto formado no Estágio (a) ou (b) acima;
(c) opcionalmente formar uma base livre do produto formado no Estágio (a) ou (b) acima;
(d) opcionalmente modificar qualquer um dos grupos J, Ya, e grupos no produto formado no Estágio (a), (b), (c), (d), ou (e), acima.
Preparação dos Compostos
Os compostos aqui providos, que inibem a atividade de tirosina quinases, tais que a tirosina quinase de Bruton (Btk), podem ser sintetizados usando técnicas sintéticas convencionais, conhecidas daqueles versados na arte, ou usando os métodos conhecidos na arte, em combinação com os métodos aqui descritos. Como um guia adicional, os métodos sintéticos que se seguem podem ser também utilizados.
As reações podem ser empregadas em uma seqüência linear, de modo a prover os compostos aqui descritos, ou elas podem ser usadas de modo a sintetizar os fragmentos, que são subseqüentemente unidos através dos métodos aqui descritos e/ ou conhecidos na arte.
Uso de Grupos de Proteção
O termo "grupo de proteção" refere-se a porções químicas, que bloqueiam algumas ou todas as porções reativas e evitam com que tais grupos participem de reações químicas, até que o grupo de proteção seja removido. É preferido que cada grupo de proteção seja removido através de um meio diferente. Grupos de proteção, que são clivados sob condições de reação inteiramente díspares preenchem o requerimento de remoção diferencial. Os grupos de proteção podem ser removidos através de ácido, base e hidrogenólise. Grupos, tais que tritila, dimetoxitritila, acetal e t- butildimetilsilila são instáveis a ácido e podem ser usados para proteger porções reativas carbóxi e hidróxi, na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que podem ser removidos através de hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são instáveis à base. As porções reativas ácido carboxílico e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos instáveis a base, tais que, mas sem limitação, metila, etila e acetila, na presença de aminas bloqueadas com grupos instáveis a ácido, tais que carbamato de t-butila ou com carbamatos, que são tanto estáveis a ácido e à base, mas que podem ser removidos hidroliticamente.
As porções reativas ácido carboxílico e hidróxi podem ser também bloqueadas com grupos de proteção que podem ser removidos hidroliticamente, tais que o grupo benzila, enquanto que grupos amina, capazes de ligação de hidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos instáveis à base, tais que Fmoc. As porções reativas ácido carboxílico podem ser protegidas através de conversão a derivados de éster simples, como acima exemplificado, ou eles podem ser bloqueadas com grupos de proteção, que podem ser oxidativamente removidos, tais que 2,4-dimetoxibenzila, enquanto que grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos de silila instáveis a fluoreto. Em uma modalidade, um composto contendo tanto uma porção reativa a ácido carboxílico como uma porção reativa a hidróxi podem ter uma das porções reativas bloqueadas, enquanto que a outra porção reativa não é bloqueada.
Grupos de bloqueio alila são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base, pois os primeiros são estáveis e podem ser subseqüentemente removidos por catalisadores pi- ácidos ou metálicos. Por exemplo, o ácido carboxílico bloqueado por alila pode ser desprotegido através de uma reação catalisada por Pd0, na presença de carbamato de t- butila instável a ácido ou de grupos de proteção de acetato amina instáveis a base. Ainda uma outra forma de um grupo de proteção é ujma resina, à qual m composto ou intermediário pode ser ligado. Desde que o resíduo esteja ligado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
Grupos de bloqueio/ proteção podem ser selecionados a partir de: <formula>formula see original document page 112</formula>
Outros grupos de proteção são descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
Síntese de Compostos
Em certas modalidades, são aqui providos métodos para a produção e métodos para o uso de compostos inibidores de tirosina quinase aqui descritos. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser sintetizados através do uso dos esquemas sintéticos que se seguem. Os compostos podem ser sintetizados através do uso de metodologias análogas àquelas abaixo descritas, através do uso de materiais de partida alternativos apropriados.
São aqui descritos compostos que inibem a atividade de tirosina quinase(s), tais que Btk, e processos para a sua preparação. São também aqui descritos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Composições farmacêuticas, que incluem pelo menos um tal composto e um sal farmaceuticamente e aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de um tal composto, são providos.
O material de partida, usado para a síntese dos compostos aqui descritos, pode ser sintetizado ou pode ser obtido a partir de fontes comerciais, tais que, mas não limitadas a, Aldrich Chemical Co. (Milwakee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia) ou Sigma Chemical (St. Louis, Mo). Os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes podem ser sintetizados através do uso de técnicas e de materiais conhecidos daqueles de habilidade na arte, tais que os descritos, por exemplo, em March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (4a Ed., Wiley, 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a Edição, Vols. AeB (Plenum 2000, 2001); Green e Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a Ed., (Wiley, 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elservier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons,, 1991); e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), (todos os quais são incorporados a este, a título referencial, em sua totalidade). Outros métodos para a síntese dos compostos aqui descritos podem ser encontrados na Publicação de Patente Internacional N0 WO 01/25238, Patente US N0 6. 506. 769, Patente US N0 6.770. 639; Snow et ai., Tetrahedron Lettters9 43 (2002) 7553 - 7556; Goldberg et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 1337-1349; Snow et al. J. Med. Chem., 2002, 45, 3394- 3405; e J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 615. Métodos gerais para a preparação do composto, como aqui exposto, podem ser derivados a partir de reações conhecidas na arte, e as reações podem ser modificadas através do uso de um reagente e de condições apropriadas, tal como seria reconhecido por aquele versado na arte, para a introdução de várias porções encontradas nas fórmulas, conforme aqui provido. Como uma orientação, podem ser usados os métodos sintéticos que se seguem.
Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, se desejado, através do uso de técnicas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e as similares. Tais materiais podem ser caracterizados através do uso d e meios convencionais, incluindo a obtenção de propriedades físicas e de dados espectrais.
Os compostos aqui descritos podem ser preparados através do uso de métodos sintéticos, tal com aqui descrito, cm um isômero único ou como uma mistura de isômeros.
Esquema I.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Sistemas de anel, em que um membro do anel é uma fosfina ou um óxido de fosfina, podem ser preparados através do procedimento que se segue, tal como ilustrado no Esquema I. O tratamento de um óxido de halodialcoxifosfina, tal que por exemplo, o óxido de clorodietoxifosfina (estrutura 1) com um sal metálico alquílico, por exemplo, um reagente de Grignard, de modo a prover os compostos da estrutura 2. O tratamento de óxidos de fosfina da estrutura 2 com bromotrimetilsilano, seguido por cloreto de oxalila, fornece também óxidos de halo fosfina da estrutura 3. Os compostos da estrutura 3 estão também comercialmente disponíveis.
Os compostos da estrutura 3 podem ser também preparados através da reação de P(ORa)2(ORb), em que Ra é metila ou etila e Rb é hidrogênio, metila ou etila, por exemplo trimetil fosfita ou dietil fosfita, com R100X, em que X é halogênio. Quando R100 é arila ou heteroarila opcionalmente substituído, a reação é executada na presença de um catalisador metálico, tal que, por exemplo, um catalisador de paládio, por exemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paládio, na presença de uma base, tal que, por exemplo, trietilamina.
Os compostos de estrutura 3 são então tratados com um sal
metálico vinílico, tal que, por exemplo, brometo de vinil magnésio, de modo a fornecer os compostos da estrutura 4. Óxidos de divinil fosfina da estrutura 4 são tratados como uma amina primária, tal que, por exemplo, benzil amina ou p-metóxibenzil amina, de modo a prover as aminas cíclicas de estrutura 5. A remoção do grupos de proteção no nitrogênio, tal que através de hidrogenação catalítica, provê aminas cíclicas de estrutura 6. Esquema II.
<formula>formula see original document page 115</formula>
O esquema II ilustra a síntese de óxidos de fosfina cíclicos, tais que de estrutura 9. A reação de óxidos de divinil fosfina de estrutura 4 com um malonato, tal que por exemplo, malonato de dibenzila, na presença de uma base, tal que, por exemplo, carbonato de potássio, provê as heterocicloalquilas de estrutura 7. Os compostos de estrutura 7 são então desprotegidos sob condições de redução, tal que através de tratamento com hidrogênio, na presença de um catalisador, tal que, por exemplo, paládio sobre carbono em um solvente adequado, tal que, por exemplo, etanol, de modo a fornecer os ácidos dicarboxílicos de estrutura 8. A descarboxilação de ácidos dicarboxílicos de estrutura 8 provê os ácidos carboxílicos de estrutura 9. Em uma modalidade, 8 é descarboxilado sob condições ácidas, tais que, por exemplo, através do aquecimento da solução 8 na presença de HCL 1 N. Outros métodos de descarboxilação de ceta cetoácidos são conhecidos na arte. Esquema III.
<formula>formula see original document page 116</formula>
Como mostrado no Esquema III, a síntese de acetatos alílicos da estrutura 21 é iniciada a través da execução de uma reação de SnAt seletiva com 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrila (10).
A reação de 10 com uma amina, tal que, por exemplo, amônia ou uma alquil amina, tal que, por exemplo, metil amina, provê a estrutura 12. Uma reação de SnAt subseqüente de estrutura 12 com um derivado de acetoacetato fornece a estrutura 14, que contém o número necessário de átomos para formar o núcleo isoquinolina. A redução do nitroaromático da porção nitro de estrutura 14 é seguida pela formação do benzimidazol, através da reação de diaminas de estrutura 15 com um isotiocianato, tal que, por exemplo, um isotiocianato de arila, na presença de óxido mercúrico (HgO) em THF em refluxo. De um modo alternativo, as diaminas de estrutura 15 são tratadas com um isotiocianato e a tiouréia intermadiária é tratada com um agente de ativação, tal que, por exemplo, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), de modo a prover benzimidazóis de estrutura 17.
A porção isoquinolona é então formada através do tratamento de benzimidazóis da estrutura 17 com ácido para policiclos de estrutura 18. A formação de policiclos de estrutura 18 envolve a hidrólise de nitrila, seguido pela condensação com a cetona. Dependendo das condições usadas, a formação de isoquinolona pode, ou não, envolver a descarboxilação da porção de éster. Por exemplo, sob condições de reação ácida brandas, tais que no tratamento de benzimidazóis da estrutura 17 com ácido sulfurico em temperatura ambiente, é obtido 18, em que R2a é C(O)Et. Em outras modalidades, o tratamento de benzimidazóis da estrutura 17 com ácido sulfurico, água, e ácido acético a IOO0C, fornece 18, o que envolve a hidrólise da nitrila, condensação com a cetona, e descarboxilação da porção de éster em um estágio.
O tratamento da estrutura 18 com dióxido de selênio em um solvente etéreo, tal que, por exemplo, dioxano, resulta na oxidação seletiva em metila C-I, de modo a prover os aldeídos da estrutura 19. Os aldeídos da estrutura 19 são então reagidos com um sal metálico vinílico, tal que, por exemplo, brometo de vinil magnésio, de modo a prover 20. O tratamento de 20 com um ácido carboxílico ativado, tal que, por exemplo, o anidrido acético, provê os acetatos alílicos de estrutura 21.
Esquema IV.
<formula>formula see original document page 117</formula>
O Esquema IV ilustra a síntese de benzotiazóis. Uma reação de SnAt de 2-cloro-5- benzonitrila (22) com um derivado de acetoacetato de alquila provê e a estrutura 23. Isoquinolonas da estrutura 24 são formadas através do tratamento da estrutura 23 com ácido. A redução da porção nitro da estrutura 24 é seguida pelo tratamento de aminas da estrutura 25 com um isocianato, de modo a prover um intermediário de tiouréia (26). A reação do intermediário de tiouréia de estrutura 26 sob condições de ciclização, tais que na presença de bromo em um solvente adequado, tal que, por exemplo, clorofórmio, provê o benzotiazol. A funcionalização adicional e a manipulação do benzotiazol é então executada, tal como aqui descrito ou conhecido na arte.
Esquema V.
<formula>formula see original document page 118</formula>
O esquema V apresenta a derivação de aldeídos de estrutura 19, usando a reação de olefinação de Homer- Wadsworth- Emmons. O tratamento de aldeídos da estrutura 19 com fosfono acetato de trimetila, na presença de uma base, tal que, por exemplo, hidróxido de lítio, provê os ésteres α,β -insaturados da estrutura 28. A hidrólise da estrutura 28 é então seguida por reação com uma amina, na presença de um agente de acoplamento, tal que, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitriespirrolidino - fosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de Ο- benzotriazol-1-il- N,N, Ν',Ν-tetrametil-urônio (HBTU), hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (HATU), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), ou 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), de modo a prover amidas da estrutura 29.
Esquema VI. <formula>formula see original document page 119</formula>
O esquema VI apresenta a síntese de aminas alílicas através da transposição alílica de acetatos alílicos da estrutura 21 com nucleófilos amina. Em algumas outras modalidades, os acetatos alílicos da estrutura 21 são tratados com um nucleófilo, tal que, por exemplo, uma amina, na presença de um catalisador metálico, tal que, por exemplo, um catalisador paládio, de modo a prover as aminas alílicas de estrutura 30. Catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, dicloreto de tris(dibenzilacetona) paládio (Pd2(dba)3), dicloreto de paládio, bis (acetonitrila) dicloropaládio, e tetraquistrifenilfosfina paládio. Ligantes adequados para o catalisador paládio incluem, mas não estão limitados a, trifenilfosfina.
Em outras modalidades, os acetatos alílicos da estrutura 21 são tratados com azida, tal que, por exemplo, azida de sódio, na presença de um catalisador metálico, tal que, por exemplo, um catalisador paládio, seguido por uma reação de Staudinger, de modo a prover as alilaminas de estrutura 31. As alilaminas de estrutura 31 podem ser acopladas através de uma variedade de ácidos carboxílicos, de modo a prover amidas. Compostos sulfonamidas e uréia podem ser também preparados através do uso de alilamidas de estrutura 31.
Em algumas modalidades, a porção alqueno da porção alílica pode ser hidrogenada, de modo a prover compostos alquila análogos.
Esquema VII. <formula>formula see original document page 120</formula>
Conforme mostrado no Esquema VII, as amidas da estrutura 33 podem ser preparadas através da reação de intermediários de estrutura 32 com aminas de estrutura 34. A reação pode ser executada em solventes orgânicos inertes, tais que cloreto de metileno, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, solventes etéreos, tais que tetraidrofurano, dioxano, e os similares. A reação é executada, de um modo típico, na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitriespirrolidinio - fosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- Ν, N, N', N- tetrametil-urônio (HATU), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), ou 1,3-diciclo-hexil- carbodiimida (DCC), e na presença de uma base (de modo típico 3 equivalentes), tal que N5N- diisopropiletilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, e os similares, de um modo opcional na presença de 1- hidróxi-benzotriazol (HOBT).
EsquemaVIII.
<formula>formula see original document page 120</formula>
Como mostrado no Esquema VIII, as diaminas da estrutura 15 podem ser reagidas com bromo em um solvente adequado, tal que, por exemplo, clorofórmio, em temperatura ambiente, de modo a prover as bromo diaminas de estrutura 35. Como acima descrito, as diaminas de estrutura 35 são então convertidas para os benzimidazóis de estrutura 36. A química de acoplamento cruzado pode ser usada para introduzir uma variedade de grupos no lugar de bromo. Em uma modalidade, são usadas condições de reação de Stille, o que envolve a reação de bromo benzimidazóis de estrutura 36 com um composto de alquil tributil estanho, na presença de um catalisador paládio, tal que (PPh3)PdCl2. Solventes, tais que 1-metil-2-pirrolidona (NMP) são usados, de um modo típico, na reação de Stille. De um modo alternativo, podem ser usadas condições de reação de Sonagashira, o que envolve a reação de bromo bromo benzimidazóis da estrutura 36 com um alquino termina, na presença de um catalisador paládio, tal que (PPh3)2PdCl2, e CuI, e uma base adequada, tal que trietilamina, em um solvente, tal que THF. Outras reações de acoplamento cruzadas, que envolvem halogenetos de arila, são conhecidas na arte, e envolvem, mas não estão limitadas a, reações de Heck, reações de Suzuki, reações de Negishi, reações de acoplamento cruzado de Buchwald- Hartwig, reações de Kumada, e reações de acoplamento cruzado de Hiyama.
De um modo alternativo, o bromo benzimidazol de estrutura 36 é tratado com ácido, de modo a formar o núcleo isoquinolona. O tratamento da estrutura 38 com uma amina, sob uma atmosfera de monóxido de carbono (CO), na presença de um catalisador de paládio, tal que, por exemplo, Pd (PPh3)4, PdCl2(Ph3P)2, ou Pd(OAc)2, na presença de trifenilfosfina, e uma base, tal que tributilamina ou N,N- diisopropiletilamina, e, de modo opcional, um co- solvente adequado, tal que N,N- dimetilacetamida (DMA), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), ou dioxano, fornece os compostos de estrutura 39.
Esquema IX.
<formula>formula see original document page 121</formula> O Esquema IX apresenta um estratégia para a síntese de amidas de estrutura 40. Amidas de estrutura 40 podem ser preparadas através da reação do ácido carboxílico de estrutura 9 com uma amina de estrutura 31. A reação é executada na presença de um agente de acoplamento, tal que, por exemplo, hexafluorofofato de benzotriazol-l-iloxipiirolidino-fosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O- benzotriazol-l-il- N,N, Ν',Ν'-tetrametil- urônio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3- tetrametil-urônio, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), ou 1,3- diciclo-hexil- carbodiimida (DCC), e na presença de uma base (de modo típico 3 equivalentes), tais que N5N- diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, e os similares, e, de um modo opcional, na presença de 1-hidróxi-benzotriazol (HOBT). De um modo alternativo, o ácido carboxílico de estrutura 9 é então primeiramente convertido a um cloreto ácido, através de tratamento com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, e então acoplado com a amina de estrutura 31.
O uso de métodos sintéticos aqui descrito, tal como aqueles conhecidos na arte de inibidores de tirosina quinase como aqui exposto, são obtidos em bons rendimentos e pureza. Os compostos preparados através dos métodos aqui expostos são purificados a através de meios convencionais, conhecidos na arte, tais que, por exemplo, filtração, recristalização, cromatografia, destilação, e combinações dos mesmos.
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis são aqui contemplados. E entendido que os substituintes e os padrões de substituição dos compostos aqui providos podem ser selecionados por aquele versado na arte, de modo a prover compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser sintetizados através de técnicas conhecidas na arte, assim como aquelas aqui expostas. Composição/ Formulação Farmacêutica
Os compostos aqui expostos possuem uma estrutura selecionada a partir da Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic)5 Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V), e Fórmula (VI). É entendido que, quando é feito referência a compostos aqui descritos, é intencionado incluir os compostos da Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) e Fórmula (VI), a não ser que indicado de um outro modo.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas de um modo convencional, através do uso de um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, que incluem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos sob a forma de preparações, que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende da via de administração selecionada. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos podem ser usados, de um modo adequado e como conhecido na arte. Um sumário de composições farmacêuticas aqui descritas pode ser encontrado, por exemplo em Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed. (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman H. A. and Lachman, L., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), incorporados a este, a título referencial, em sua totalidade.
São aqui providas composições farmacêuticas, que incluem um composto aqui descrito e um diluente(s), excipiente (s) ou veículo(s) farmaceuticamente aceitáveis. Em adição, os compostos aqui descritos podem ser administrados como composições farmacêuticas, nas quais os compostos aqui descritos são misturados com outros ingredientes ativos, tal como em uma terapia combinada. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, tais que agentes de conservação, estabilização, umectação ou emulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica, e/ou tampões. Em adição, as composições farmacêuticas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Em certas modalidades, as composições podem também incluir um ou mais agentes de ajuste do pH ou agentes de tamponamento, incluindo ácidos como tais, mas não limitados a, ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases, tais que, mas não limitadas a, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio, e tris- hidroximetilaminometano; e agentes de tamponamento, tais que, mas não limitados a, citrato/ dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
Em outras modalidades, as composições podem também incluir um ou mais sais em uma quantidade requerida para conduzir a osmolaridade da composição a uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles que possuem cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.
O termo "combinação farmacêutica ", tal como aqui usado, compreende um produto, que resulta da mistura ou da combinação de mais do que um ingrediente ativo e que inclui tanto combinações fixas, como não- fixas, dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto aqui descrito e um co- agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas, seja de um modo simultâneo, concorrente ou seqüencial, sem limites de tempo de intervenção específicos, em que uma tal administração provê níveis efetivos dos dois compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia de coquetel, por exemplo à administração de três ou mais ingredientes ativos.
Uma composição farmacêutica, tal como aqui usado, refere-se a uma mistura de um composto aqui descrito com outros componentes químicos, tais que veículos, estabilizadores, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento e /ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou uso aqui provido, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos são administradas em ma composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença, distúrbio, ou condição a ser tratada. De um modo preferido, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode variar amplamente, dependendo da severidade da doença, da idade e da saúde relativa do paciente, da potência do composto e de outros fatores. Os compostos podem ser usados de um modo isolado ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, como componentes de misturas.
As formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um paciente através de várias vias de administração, incluindo, mas não limitadas a, vias oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intranasal, bucal, tópica, retal ou transdérmica. As formulações farmacêuticas aqui descritas incluem, mas não estão limitadas a, dispersões líquidas aquosas, dispersões auto- emulsificantes, soluções sólidas, dispersões lipossômicas, aerossóis, formas de dosagem sólidas, pós, formulações para liberação imediata, formulações para liberação controlada, formulações para a fusão rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações para liberação retardada, formulações para liberação estendida, formulações para a liberação pulsátil, formulações em formula de múltiplas partículas, e formulações para liberação imediata e controlada mistas.
Composições farmacêuticas, que incluem um composto aqui descrito, podem ser manufaturadas de um modo convencional, tal que, apenas a título de exemplo, através de mistura convencional, através de processos de dissolução, granulação, produção de drágeas, pulverização, emulsificação, encapsulação, retenção e compressão.
As composições farmacêuticas deverão inclui pelo menos um composto aqui descrito como um ingrediente ativo em uma forma de base livre ou em uma forma de ácido livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em adição, os métodos e as composições farmacêuticas aqui descritos incluem uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidos como polimorfos), assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aqui apresentados. De um modo adicional, os compostos aqui descritos podem existir tanto em formas solvatadas como não- solvatadas, os solventes farmaceuticamente aceitáveis sendo água, etanol, e os similares. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados podem ser também consideradas como tendo sido aqui expostas.
Certa Terminologia Farmacêutica
Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como aqui usados, incluem aliviar, diminuir ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição, evitar os sintomas adicionais, melhorar ou evitar as causas metabólicas dos sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, deter o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou interromper os sintomas da doença ou condição, seja um modo profilático e /ou terapêutico.
O termo "aceitável" com relação a uma formulação, composição ou ingrediente, tal como aqui usado, refere-se a que não haja um efeito prejudicial persistente sobre a saúde do paciente sendo tratado.
Como aqui usado, o termo "composto inibidor seletivo" refere- se a um composto que inibe, de um modo seletivo, uma função /atividade específicos de uma ou mais proteínas alvo.
Como aqui usado, o termo "inibe seletivamente" refere-se à capacidade de um composto inibidor seletivo para inibir uma função /atividade específicos de uma proteína alvo (por exemplo, a atividade de fosfotransferase de uma quinase) com maior potência do que a atividade de uma proteína não- alvo. Em certas modalidades, inibir de um modo seletivo refere-se a inibir a atividade da proteína alvo com um inibidor seletivo, que possua uma IC50 que seja de pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 ou mais vezes menor do que aquela de uma atividade de proteína não- alvo.
Como aqui suado, a melhora dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição particular através da administração de um composto particular ou composição farmacêutico, refere-se à diminuição da severidade, retardo do início, lentidão da progressão, ou encurtamento da duração, seja de um modo permanente ou temporário, duradouro ou transitório, que pode ser a atribuído a, ou associado com a administração do composto ou composição.
O termo "modular", como aqui usado, significa interagir com um alvo, seja de um modo direto ou indireto, de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, apenas a título de exemplo, aumentar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo, ou estender a atividade do alvo.
Como aqui usado, o termo "modulador" refere-se a m composto, que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou um decréscimo na magnitude de uma determinada atividade de uma molécula, comparada à magnitude da atividade na ausência do modulador. Em determinadas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor evita, de um modo total, uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades, a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
Como aqui usado, o termo "modulador seletivo" refere-se a um composto, que modula, de um modo seletivo, uma atividade alvo.
Como aqui usado, IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular, que alcança uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal que a inibição da atividade de tirosina quinase, tal que, por exemplo a atividade de Btk, em um ensaio que mede uma tal resposta.
Tal como aqui usado, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular, que produz uma resposta dependente de dose em 50% de expressão máxima de uma resposta particular, que é induzida, provocada ou potencializada pelo composto de teste particular.
O termo "veículo", como aqui usado, refere-se a compostos químicos relativamente não- tóxicos, ou a agentes que facilitam a incorporação de um composto nas células ou tecidos.
O termo "co- administração" ou os similares, tal como aqui usados, compreendem abranger a administração de agentes terapêuticos selecionados a um paciente individual, e têm a intenção de incluir regimes, nos quais os agentes são administrados através da mesma via de administração ou de uma via de administração diferente, no mesmo momento ou em períodos de tempo diferentes.
Os termos "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva", como aqui usados, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou composto, sendo administrado, que irá aliviar, em alguma extensão, um ou mais sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser a redução e/ ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doenças, de qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade efetiva "para usos terapêuticos é a quantidade da composição, que inclui um composto, como aqui descrito, requerida para que seja provido um decréscimo clinicamente significativo em sintomas da doença, sem que sejam causados efeitos colaterais adversos indevidos. Uma "quantidade efetiva" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada através do uso de técnicas, tais que um estudo de escala de dose. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente efetiva. Uma "quantidade efetiva "de um composto, como aqui exposto, é uma quantidade efetiva para que seja alcançado um efeito farmacológico desejado ou uma melhora terapêutica, sem os efeitos colaterais adversos indevidos. É entendido que "uma quantidade efetiva "ou "uma quantidade terapeuticamente efetiva "pode variar de paciente para paciente, devido à variação no metabolismo do composto administrados, idade, peso, condição geral do paciente, da condição sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, e do julgamento do médico clínico.
Os termos "aumentar" ou "aumentando", como aqui usado, significa aumentar ou prolongar ou a potência ou a duração do efeito desejado. Deste modo, tendo em vista a melhor do efeito de agentes terapêuticos, o termo "aumentar" refere-se à capacidade para aumentar ou prolongar ou na potência ou na duração, o efeito de outros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma "quantidade efetiva para a melhora", como aqui usado, refere-se a uma quantidade adequada para aumentar o efeito de um outro agente terapêutico em um sistema desejado.
Os termos "kit" e "artigo de manufatura" são usados como sinônimos.
Um "metabólito" de um composto aqui exposto é um derivado daquele composto, que é formado quando o composto é metabolizado. O termo metabólito ativo" refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto, que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabólito ativo "refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto, que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabolizado", como aqui suado, refere-se à soma de processos (incluindo, mas não limitado a, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas, tais que reações de oxidação), através das quais uma substância particular é alterada por um organismo. Deste modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas em um composto. Por exemplo, o citocromo P 450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas, enquanto que as transferases uridina difosfato glucuronila catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Informação adicional a respeito do metabolismo pode ser obtida a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 a Edição, McGraw - Hill (1996). Metabólitos dos compostos aqui descritos podem ser identificados ou pela administração dos compostos a um hospedeiro e análise das amostras de tecido do hospedeiro, ou pela incubação dos compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Ambos os métodos são conhecidos na arte. Em algumas modalidades, um composto é metabolizado para metabólitos farmacologicamente ativos.
Uma "pró-droga" refere-se a um agente, que é convertido para a droga de origem in vivo. As pró-drogas são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, elas são mais fáceis de administrar do que a droga de origem. Elas podem por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral, enquanto que a droga de origem não. A pró-droga pode também apresentar uma solubilidade aperfeiçoada em composições farmacêuticas em relação à droga de origem. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga, poderia ser um composto aqui descrito, que fosse administrado como um éster (a "pró-droga") de modo a facilitar a transmissão través de uma membrana celular, em que a solubilidade em água é prejudicial à mobilidade, mas que é então metabolicamente hidrolisada para o ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez no interior da célula em que a solubilidade em água seja benéfica. Um exemplo adicional de uma pró-droga podem ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido, em que o peptídeo é metabolizado de modo a revelar a porção ativa. Em certas modalidades, quando da administração in vivo, uma pró-droga é quimicamente convertida para a forma mais ativa biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente do composto. Em certas modalidades, uma pró-droga é enzimaticamente metabolizada através de um ou mais estágios ou processos, para a forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. De modo a produzir uma pró-droga, um composto farmaceuticamente ativo é modificado, de tal modo que o composto ativo seja regenerado mediante a administração in vivo. A pró-droga pode ser projetada de modo a alterar a estabilidade metabólica, ou as características de transporte de uma droga, de modo a mascarar os efeitos colaterais ou a toxicidade, de modo a aperfeiçoar o sabor de uma droga, ou de modo a alterar outras características ou propriedades de uma droga. Tendo em vista o conhecimento dos processos farmacodinâmicos e do metabolismo da droga in vivo, aquele versado na arte, uma vez que um composto farmaceuticamente ativo seja conhecido, pode projetar pró-drogas do composto (vide, por exemplo, Nofrady (1985) Medicinal Chemistry, A Biological Approach, Oxford University Pressão Nova York, páginas 388- 392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, Páginas 352- 401). Por "farmaceuticamente aceitável", como aqui usado, faz- 1 referência a um material, tal que um veículo ou diluente, que não elimine a atividade ou as propriedades biológicas do composto e que seja relativamente não- tóxico, isto é, que o material possa ser administrado a um indivíduo, sem que cause efeitos biológicos indesejáveis ou sem que interaja, de um modo prejudicial, com qualquer componente da composição, na qual ele está contido.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto, que não cause irritação significativa em um organismo, ao qual ela é administrada, e que não elimine a atividade ou as propriedades biológicas do composto. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos através da reação de um composto aqui descrito, com ácidos tais que: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico), ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis (3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicíclico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também obtidos através da reação de um composto, como aqui descrito, com uma base, de modo a formar um sal, tal que um sal de amônio, um sal de metal alcalino, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal que um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de bases orgânicas, tais que diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, e sais com aminoácidos, tais que arginina, lisina e os similares, ou através de outros métodos conhecidos na arte.
"Agentes de supressão de espuma" reduzem a formação de espuma durante o processamento, o que pode resultar na coagulação das dispersões aquosas, bolhas no filme acabado, ou no prejuízo geral do processamento. Agentes de supressão de espuma exemplares incluem emulsões de silício ou sesquoleato de sorbitano.
"Antioxidantes" incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol. Em certas modalidades, os antioxidantes aumentam a estabilidade química, quando requerido.
Em certas modalidades, as composições aqui providas podem também incluir um ou mais conservantes, de modo a inibir a atividade microbiana. Conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio, tais que merfeno e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário, tais que cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
As formulações aqui descritas podem obter benefícios a partir de antioxidantes, agentes de quelação metálicos, compostos contendo tiol e outros agentes de estabilização gerais. Exemplos de tais a gentes de estabilização incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso, de glicerol, (b) cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, em peso, de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% ρ/ ν de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca d e 0,01% a cerca de 2% ρ/ ν de ácido ascórbico, (f) de 0,003% a cerca de 0,02% ρ/ ν de polisorbato 80, (g) de 0,001% a cerca de 0,05% ρ/ ν de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polissulfato de pentosano e outros heparinóides, (m) cátions divalentes, tais que magnésio e zinco; ou (n) combinações dos mesmos.
"Aglutinantes" conferem qualidades coesivas e incluem, por exemplo, o ácido algínico e sais dos mesmos; derivados de celulose, tais que carboximetil celulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel ®), hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel®), etil celulose (por exemplo, Ethocel®), e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®); dextrose microcristalina; amilose; silicato de alumínio e magnésio; ácidos polissacarídeos; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinil pirrolidona/ acetato de vinila; crospovidona; povidona; amido; amido pré-gelatinizado; tragacanto; dextrina, um açúcar, tal que sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melados, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), e lactose; uma goma natural ou sintética, tal que acácia, tragacanto, goma gati, mucilagem de cascas de isapol, polivinil pirrolidona (por exemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdona®, amido arabogalactana, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato de sódio, e os similares.
"Biodisponibilidade "refere-se ao percentual de peso dos compostos aqui expostos, dosados, que são fornecidos à circulação geral do animal ou ser humano sendo estudado. A exposição total (AUCo-οο) de uma droga, quando administrada por via intravenosa, é definida, de um modo usual, como 100% biodisponível (F%). "Biodisponibilidade Oral" refere-se à extensão, em que os compostos aqui expostos são absorvidos na circulação geral, quando a composição farmacêutica é ingerida oralmente, quando comparada à injeção intravenosa.
"Concentração de plasma no sangue" refere-se à concentração dos compostos aqui providos no componente do plasma sangüíneo de um paciente. E entendido que a concentração no plasma dos compostos aqui providos pode variar, de um modo significativo, entre os pacientes, devido à variabilidade com relação ao metabolismo e/ ou possíveis iterações com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma modalidade aqui exposta, a concentração no plasma sangüíneo dos compostos aqui providos pode variar de paciente para paciente. De um modo similar, valores, tais que a concentração no plasma máxima (Cmax) ou o período de tempo para que seja alcançada a concentração no plasma máxima (Tmax)5 ou a área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUCo-00) pode variar de paciente para paciente. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir "uma quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto aqui provido pode variar de paciente para paciente.
"Materiais de veículo" incluem quaisquer excipientes comumente usados na arte farmacêutica e devem ser selecionados com base na compatibilidade com compostos aqui expostos e liberam as propriedades de perfil da forma de dosagem desejada. Materiais de veículo exemplares incluem, por exemplo, aglutinantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de carga, tensoativos, agentes de solubilização, estabilizadores, lubrificantes, agentes de umectação, diluentes, e os similares. "Materiais de veículo farmaceuticamente compatíveis "podem incluir, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, polivinil pirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidil colina, cloreto de sódio, fosfato tricácico, fosfato dipotássico, celulose e similares a celulose. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed. (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton, Pensilvânia, 1975); Liberman, H. A. and Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova York, N.Y., 1980, e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
"Agentes de dispersão" e/ ou "agentes de modulação de viscosidade" incluem materiais, que controlam a difusão e a homogeneidade da droga através de meios líquidos ou um método de granulação ou um método de mistura. Em algumas modalidades, estes agentes também facilitam a eficácia de uma matriz de revestimento ou de erosão. Agentes para facilitar a difusão ou de dispersão incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinil pirrolidona (PVP, comercialmente conhecido como Plasdone®) e agentes de dispersão à base de carboidrato, tais que, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC- SL e HPC- L), hidroxipropil metil celuloses (por exemplo, HPMC K 100, HPMC 4M, HPMC Kl5M, e HPMC K 100M), carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAS), celulose não- cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanol amina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de vinil pirrolidona / acetato de vinila (S630), polímero de 4-(l,1,3,3- tetrametilbutil)- fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional, derivado a partir da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etileno diamina (BASF Corporation, Parsipany, NJ), polivinil pirrolidona Kl2, polivinil pirrolidona K 17, polivinil pirrolidona K25, ou polivinil pirrolidona K 30, copolímeros de polivinil pirrolidona/ acetato de vinila (S-630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metil celulose, polisorbato 80, alginato de sódio, gomas, tais que, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantano, incluindo goma xantano, açúcares, materiais celulósicos, tais que, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polisorbato 80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbômeros, álcool polivinílico (PVA), alginatos, quitosanos e combinações dos mesmos. Plastificantes, tais que celulose ou trietil celulose podem ser também usados como agentes de dispersão. Agentes de dispersão particularmente úteis em dispersões lipossômicas e dispersões auto-emulsificantes são dimiristoil fosfatidil colina, fosfatidil colina natural de ovos, fosfatidil glicerol natural de ovos, colesterol e miristato de isopropila.
Combinações de um ou mais agentes para facilitar a erosão com um ou mais agentes para facilitar a difusão podem ser também usadas nas presentes composições.
O termo "diluente" refere-se a compostos químicos, que são usados para diluir composto de interesse antes da distribuição. Os diluentes podem ser também usados para estabilizar os compostos, porque eles podem prover um ambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (que podem também prover o controle ou a manutenção do pH) são utilizados como diluentes na arte, incluindo, mas não limitados a, solução salina tamponada com fosfato. Em certas modalidades, os diluentes aumentam a massa da composição, de modo a facilitar a compressão ou criar massa suficiente parta a mistura homogênea para o enchimento da cápsula. Tais compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina, tal que Avicel®, fosfato de cálcio dibásico, diidrato de fosfato dicálcico; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra; lactose secada por pulverização; amido pré- gelatinizado, açúcar compressível, tal que Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro, sólidos de cereal hidrolisado, amilose; celulose pulverizada, carbonato de cálcio; glicina; caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita, e os similares.
O termo "desintegrar" inclui tanto a dissolução como a dispersão da forma de dosagem quando em contato com o fluido gastrointestinal. "Agentes de desintegração ou desintegrantes facilitam a ruptura ou a desintegração de uma substância. Exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, por exemplo um amido natural, tal que amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado, tal que National 1551 ou Amjel®, ou glicolato de amido de sódio, tal que Promogel® ou Explotab®, uma celulose, tal que um produto de madeira, celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, Avicel® PHlO 1, Avicel® PHl02, Avicel® PH105, Elcema® P 100, Encocel®, Vivacel®, Ming Tin®, e Solka- Floc®, metil celulose, croscarmelose, ou celulose reticulada, tal que carboximetil celulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®, carboximetil celulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado, tal que glicolato de amido sódico, um polímero reticulado, tal que crospovidona, uma polivinil pirrolidona reticulada, alginato, tal que ácido algínico ou um sal de ácido algínico, tal que alginato de sódio, uma argila, tal que Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio), uma goma, tal que ágar, guar, alfarroba, caraia, pectina, ou tragacanto, glicolato de amido sódico, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina, tal que uma resina de troca catiônica, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, e os similares.
"Absorção de droga" ou "absorção" refere-se, de um modo típico, ao processo de movimento da droga a partir do sítio de administração de uma droga através de uma barreira ao interior de um vaso sangüíneo ou sítio de ação, por exemplo, uma droga que se mova a partir do trato gastrointestinal à veia portal ou ao sistema linfático.
Um "revestimento entérico" é uma substância, que permanece substancialmente intacta no estômago, mas que é dissolvida e libera a droga intestino delgado ou cólon. De um modo geral, o revestimento entérico compreende um material polimérico, que evita a liberação no ambiente de baixo pH do estômago, mas que é ionizado em um pH mais alto, de um modo típico um pH de 6 a 7, e, deste modo, é suficientemente dissolvido no intestino delgado ou cólon, de modo a liberar o agente ativo no mesmo.
"Agentes para facilitar a erosão" inclui materiais que controlam a erosão de um material particular no fluido gastrintestinal. Os agentes para facilitar a erosão são conhecidos, de um modo geral, daqueles de habilidade ordinária na arte. Agentes para facilitar a erosão exemplares incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos e aminoácidos.
"Agentes de carga" incluem compostos, tais que lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó celulósico, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré- gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e os similares.
"Agentes de aromatização" e/ ou "adoçantes", úteis nas formulações aqui descritas, incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, erva- doce, maçã, aspartame, banana, creme bavariano, grãos secos, groselha preta, bala de manteiga e caramelo, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, goma de mascar, produtos cítricos, ponche cítrico, creme cítrico, algodão de açúcar, cacau, cola, refrigerante de cereja, refrigerante cítrico, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, engenol, frutose, ponche de frutas, creme de limão, glirrizinato, xarope de glicirriza (licorice), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glirrizinato de monoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, grãos secos mistos, neoesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã- pimenta, creme de hortelã- pimenta, Pó Prosweet®, framboesa, bebida de extratos de raízes, rum, sacarina, açafrão, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morangos, creme de morangos, estévia, sacarose, sacarina sódica, aspartame, acessulfame potássico, manitol, taline, silitol, sacarose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tuti fruti, baunilha, nozes, melancia, cereja silvestre, gaultéria, xilitol, ou qualquer combinação destes ingredientes aromatizantes, por exemplo anis-mentol, cereja -anis, canela- laranja, cereja - canela, chocolate - hortelã, mel- limão, limão- lima, limão- hortelã, mentol- eucalipto, laranja - creme, baunilha- hortelã, e misturas dos mesmos.
"Agentes lubrificantes "e "Agentes de deslizamento "são compostos que evitam, reduzem ou inibem a adesão ou a fricção de materiais. Lubrificantes exemplares incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumerato de sódio, um hidrocarboneto tal que óleo mineral, óleo vegetal hidrogenado, tal que óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e seus sais de metal alcalino e sais de metal alcalino terrosos, tais que alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol (por exemplo, PEG- 4000) ou um metoxipolietileno glicol, tal que Carbowax™; oleato de sódio, benzoato de sódio, beenato de glicerila, polietileno glicol, lauril sufato de sódio ou de magnésio, sílica coloidal, tal que Syloid™, Cab-O- Sil®, um amido, tal que amido de milho, óleo de silicone, um tensoativo, e os similares.
Uma "concentração de soro mensurável "ou "concentração de plasma mensurável "descreve a concentração no plasma sangüíneo ou no soro sangüíneo, de um modo típico medida em mg, μg, ou ng do agente terapêutico por ml, dl, ou 1 de soro sangüíneo, absorvida na corrente sangüínea após a administração. Como aqui usado, as concentrações de plasma mensuráveis estão, de um modo típico, medidas em ng/ml ou /ml.
"Plastificantes" são compostos usados para amolecer o material de microencapsulção ou revestimentos de filme, de modo a torná-los menos quebradiços. Plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietileno glicóis, tais que PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico, trietil celulose e triacetina. Em algumas modalidades, os plastificantes podem também funcionar como agentes de dispersão ou agentes de umectação.
"Agentes de solubilização" incluem compostos, tais que triacetina, citrato de trietila, oleato de etila, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetil acetamida, N-metil pirrolidona, N- hidroxietil pirrolidona, polivinil pirolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, n- butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais de bile, polietileno glicol 200- 600, glicofurol, transcutol, propileno glicol, e isosorbeto de dimetila, e os similares.
"Estabilizadores" incluem compostos, tais que agentes de antioxidação, agentes de tamponamento, ácidos, conservantes e os similares.
"Agentes de suspensão" incluem compostos, tais que polivinil pirrolidona, por exemplo, polivinil pirrolidona K12, polivinil pirrolidona K 17, polivinil pirrolidona K 25, ou polivinil pirrolidona K 30, copolímero de vinil pirrolidona/ acetato de vinila (S630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroximetil celulose, polisorbato -80, hidroxietil cleulose, alginato sódico, gomas, tais que, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xatanos, incluindo goma xantano, açúcares, produtos celulósicos, tais que, por exemplo, carboximetil celulose sódica, metil celulose, carboximetil celulose sódica, hidroxipropilmetiul celulose, hidroxietil celulose, polisorbato 80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e os similares.
"Tensoativos" incluem compostos, tais que lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polisorbatos, polaxômeros, sais de bile, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo Pluronic®, (BASF), e os similares. Alguns outros tensoativos incluem os glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado (60) de polioxietileno; e éteres alquílicos e éteres alquilfenílicos de polioxietileno, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Em algumas modalidades, os tensoativos podem ser incluídos de modo a aumentar a estabilidade física, ou para outros propósitos.
"Agentes de aumento da viscosidade" incluem, por exemplo, metil celulose, goma xantano, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, carbômero, álcool polivinílico, alginatos, acácia, quitosanos e combinações dos mesmos.
"Agentes de umectação" incluem compostos, tais que o ácido oléico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de poliooxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbinato, docusato de sódio, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato sódico, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amônio e os similares.
Formas de Dosagem
As composições aqui descritas podem ser formuladas para a administração a um paciente através de qualquer meio convencional, que inclua, mas não esteja limitado a, vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdérmicas. Como aqui usado, o termo "sujeito" é usado para compreender um animal, de modo preferido um mamífero, que inclui um ser humano ou não- humano. Os termos paciente e sujeito podem ser usados de um modo intercambiável.
Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas, que incluem um composto aqui provido, podem ser formuladas sob qualquer forma de dosagem adequada, incluindo, mas não limitadas a, dispersões orais aquosas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e os similares, para a ingestão oral por um paciente a ser tratado, formas de dosagem orais, aerossóis, formulações para a liberação controlada, formulações para a fusão rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações para a liberação retardada, formulações para a liberação estendida, formulações para a liberação pulsátil, formulações em múltiplas partículas, e formulações para a liberação imediata e para a liberação controlada misturas.
As formulações farmacêuticas para o uso oral podem ser obtidas através da mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos aqui descritos, opcionalmente moagem da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, de modo a obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem, por exemplo, cargas, tais que açúcares, que incluem lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, tais que, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose de sódio, ou outros tais que: poli vinil pirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais que croscarmelose sódica reticulada, polivinil pirrolidona, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal que alginato de sódio.
Os núcleos das drágeas são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, as quais podem, de um modo opcional, conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ ou dióxido de titânio, soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou das cápsulas para a identificação ou de modo a caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas para a administração oral incluem cápsulas de pressão- encaixe, produzidas de gelatina, assim como cápsulas seladas, moles, produzidas a partir de gelatina e de um plastificante, tal que glicerol ou sorbitol. As cápsulas de pressão encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, tal que lactose, aglutinantes, tais que amidos, e/ ou lubrificantes, tais que talco ou estearato de magnésio e, de um modo opcional, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais que óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. De um modo adicional, podem ser adicionados estabilizadores. Todas as formulações para a administração oral devem estar em dosagens adequadas para uma tal administração.
Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas aqui expostas podem ser apresentadas sob a forma de um comprimido (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido para a fusão rápida, um comprimido para a desintegração através de mastigação, um comprimido para a desintegração rápida, um comprimido efervescente, ou um pequeno comprimido), uma pílula, um pó (que inclui um pó embalado estéril, um pó para ser dispensado, ou um pó efervescente), uma cápsula (que inclui tanto cápsulas moles ou cápsulas duras, por exemplo cápsulas produzidas a partir de gelatina derivada de animal ou HPMC derivado de planta, ou "cápsulas de sprinkle"), dispersão sólida, solução sólida, forma de dosagem bioerodível, formulações para a liberação controlada, formas de dosagem para a liberação pulsátil, formas de dosagem em múltiplas partículas, pelotas, grânulos ou em aerossol. Em ainda outras modalidades, a formulação farmacêutica está sob a forma de um comprimido, incluindo mas não limitado a, um comprimido para a fusão rápida. De um modo adicional, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas como uma cápsula individual ou em uma forma de dosagem de várias cápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em dois, três, ou quatro cápsulas ou comprimidos.
Em algumas modalidades, formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, e cápsulas, são preparados através da mistura de partículas de um composto aqui provido, com um ou mais excipientes farmacêuticos, de modo a formar uma composição de mistura de massa. Quando referimo-nos a estas composições de mistura de massa como homogêneas, é entendido que as partículas do composto aqui provido são dispersadas, de um modo uniforme, em toda a composição, de tal modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais que comprimidos, pílulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais podem também compreender revestimentos de filme, que são desintegrados mediante a ingestão oral, ou mediante contato com o diluente. Estas formulações podem ser manufaturadas através de técnicas farmacológicas convencionais.
Técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, um de uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação a seco ou não-aquosa, (5) granulação a úmido, ou (6) fusão. Vide, por exemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmaey (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em panela, granulação em fusão, granulação, secagem ou revestimento por pulverização em leito fluidizado (por exemplo, revestimento de Wurster), revestimento tangencial, pulverização de topo, formação de comprimidos, extrusão, e os similares.
As formas de dosagem sólida farmacêuticas aqui descritas podem incluir um composto aqui provido e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais que um veículo compatível, aglutinante, agente de carga, colorante, diluente, agente de solubilização, agente de umectação, plastificante, estabilizador, agente de aumento da penetração, agente de umectação, agente de supressão de espuma, antioxidante, conservante, ou uma ou mais combinações dos mesmos. Em ainda outros aspectos, o uso de procedimentos de revestimento convencionais, tais que aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000), é provido um revestimento de filme em torno da formulação do composto aqui provido. Em uma modalidade, algumas ou todas as partículas do composto aqui provido são revestidas. Em uma outra modalidade, algumas ou todas as partículas do composto aqui provido são microencapsuladas. Em ainda outra modalidade, as partículas do composto aqui provido não sã microencapsuladas e não são revestidas.
Veículos adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, estearoil lactilato de sódio, carragenano, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido gelatinizado, hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol, e os similares. Agentes de carga adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de cálcio, polietileno glicol, e os similares.
De modo a liberar o composto aqui exposto a partir de uma matriz de forma de dosagem sólida, de um modo tão eficiente quanto possível, agentes de desintegração são muitas vezes suados na formulação, em especial quando das formas de dosagem são comprimidas com o aglutinante. Os agentes de desintegração auxiliam à ruptura da matriz da forma de dosagem através da ação capilar ou de intumescência quando a umidade é absorvida na forma de dosagem. Agentes de desintegração adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, amido natural, tal que amido de milho ou amido de batata, um amido pré- gelatinizado, tal que National 1551 ou Amjel®, ou glicolato de amido de sódio, tal que Promogel® ou Explotab®, uma celulose, tal que um produto de madeira, celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, Avicel® PHl01, Avicel®H102, Avicel® PHl05, Elcema® P 100, Emocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka- Floc®, metil celulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal que carboximetil celulose de sódio reticulada (Ac- Di- Sol®), carboximetil celulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado, tal que glicolato de amido sódico, um polímero reticulado, tal que crospovidona, uma polivinil pirrolidona reticulada, alginato, tal que o ácido algínico ou um sal do ácido algínico, tal que alginato de sódio, uma argila, tal que Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio), uma goma, tal que ágar, guar, alfarroba, caraia, pectina, ou tragacanto, glicolato de amido sódico, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina, tal que uma resina de troca de cátion, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, e os similares.
Os aglutinantes conferem coesão a formulações de forma de dosagem oral sólida: para uma formulação de cápsula enchida com pó, eles auxiliam à formação do tampão, que pode ser enchido ao interior de cápsulas de invólucro mole ou duro para formulações de comprimido, eles asseguram com que o comprimido permaneça intacto após a compressão, e auxiliam a assegurar a uniformidade da mistura antes de uma compressão ou estágio de enchimento. Os materiais adequados para o uso como aglutinantes nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, carboximetil celulose, metil celulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, Hipromelose USP Pharmacoat 603, estearato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (Aqoato HS- LF e HS), hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel®), etil celulose (por exemplo, Ethocel®), e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), dextrose microcristalina, amilose, silicato de alumínio e magnésio, ácidos de polissacarídeo, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinil pirrolidona / acetato de vinila, crospovidona, povidona, amido, amido pré- gelatinizado, tragacanto, dextrina, um açúcar, tal que sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaços, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), lactose, uma goma natural ou sintética, tal que acácia, tragacanto, goma gati, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinil pirrolidona (por exemplo, Povidona® CL, Kollidon® L, Polyplasdona®XL-10, e Povidona® K-12), arabogalactana de sebo, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato de sódio, e os similares.
De um modo geral, níveis de aglutinante de 2-70% são usados em formulações de cápsula de gelatina enchidas com pó. O nível de uso de aglutinante em formulações de comprimido caria de acordo com a compressão direta, a granulação a úmido, a compactação com rolo, ou o uso de outros excipientes, tais que cargas, os quais, em si mesmos, podem atuar como um aglutinante moderado. Os formuladores versados na arte podem determinar o nível de aglutinante para as formulações, mas o nível de uso de aglutinante de até 70% em formulações de comprimido é comum.
Agentes de lubrificação ou de deslizamento adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fiimarato de sódio, sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, tais que alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol ou um metóxi polietileno glicol, tal que Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propileno glicol, oleato de sódio, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, benzoato de glicerila, lauril sulfato de sódio de magnésio ou de sódio, e os similares.
Diluentes adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, açúcares (que incluem lactose, sacarose, e dextrose), polisssacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina), polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e os similares.
O termo "diluente não- solúvel em água "representa compostos usados, de um modo típico, na formulação de produtos farmacêuticos, tais que fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina e microcelulose (por exemplo, tendo uma densidade de cerca de 0,45 g/ cm3, por exemplo, Avicel, celulose pulverizada), e talco.
Agentes de umectação adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, por exemplo, ácido oléico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monoleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, compostos de amônio quaternário (por exemplo, Polyquat 10®), oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS, e os similares.
Tensoativos adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polisorbatos, polaxômeros, sais de bile, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo Pluronic®(BASF), e os similares.
Agentes de suspensão adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, polivinil pirrolidona, por exemplo, polivinil pirrolidona K12, polivinil pirrolidona K17, polivinil pirrolidona K25 ou polivinil pirrolidona K30, polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol que possui um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, copolímero de vinil pirrolidona /acetato de vinila (S630), carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidróxi propilmetil celulose, polisorbato 80, hidroxietil celulose, alginato de sódio, gomas, tais que, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanos, incluindo goma xantano, açúcares, produtos celulósicos, tais que, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, polisorbato 80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e os similares.
Antioxidantes adequados para o uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, e tocoferol.
Deve ser apreciado que existe uma sobreposição considerável entre os aditivos usados nas formas de dosagem aqui descritas. Deste modo, os aditivos acima relacionados devem ser tomados como apenas simplesmente exemplares, e não de uma forma limitativa, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formas de dosagem sólidas da presente invenção. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por aquele versado na arte, de acordo com as propriedades particulares desejadas.
Em outras modalidades, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificadas. De um modo ilustrativo, um plastificante é, de um modo geral, um sólido ou um líquido de alto ponto de ebulição. Plastificantes adequados podem ser adicionados em de cerca de 0,01% a cerca de 50%, em peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, sebaçato de dibutila, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de rícino.
Comprimidos prensados são formas de dosagem sólidas preparadas através da compactação da mistura da massa das formulações acima descritas. Em várias modalidades, os comprimidos prensados são projetados de modo a que se dissolvam na boca, devendo incluir um ou mais agentes aromatizantes.
Em ainda outras modalidades, os comprimidos prensados deverão incluir um filme circundando o comprimido final prensado. Em algumas modalidades, o revestimento do filme auxilia à aceitação do paciente (por exemplo, os revestimentos Opadry® ou o revestimento com açúcar. Os filmes de revestimento, que incluem Opadry®, estão situados, de um modo típico, em uma faixa de cerca de 1% a cerca de 3% do peso do comprimido. Em ainda outras modalidades, os comprimidos prensados incluem um ou mais excipientes.
Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, através da colocação da mistura de massa da formulação do composto acima descrito no interior de uma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões não- aquosas e soluções) são colocadas em uma cápsula de gelatina mole. Em outras modalidades, as formulações são colocadas em cápsulas de gelatina convencionais ou cápsulas de não - gelatina, tais que cápsulas que compreendem HPMC. Em ainda outras modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula "sprinkle", em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e os conteúdos borrifados sobre o alimento, antes que seja ingerido. Em algumas outras modalidades, a dose terapêutica é dividida em múltiplas cápsulas (por exemplo duas, três ou quatro). Em algumas modalidades, a dose total da formulação é fornecida em uma forma de cápsula.
Em várias modalidades, as partículas do composto aqui exposto e um ou mais excipientes são misturados a seco e comprimidos em uma massa, tal que um comprimido, tendo uma dureza suficiente para prover uma composição farmacêutica, que é substancialmente desintegrada dentro de menos do que cerca de 30 minutos, menos do que cerca de 35 minutos, menos do que cerca de 40 minutos, menos do que cerca de 45 minutos, menos do que cerca de 50 minutos, menos do que cerca de 55 minutos, ou menos do que cerca de 60 minutos, após a administração oral, deste modo liberando a formulação ao interior do fluido gastrintestinal.
Em um outro aspecto, as formas de dosagem podem incluir formulações microencapsuladas. Em algumas modalidades, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação. Materiais exemplares incluem, mas não estão limitados a, modificadores de pH, agentes para facilitar a erosão, agentes de supressão de espuma, antioxidantes, agentes de aromatização, e materiais de veículo, tais que aglutinantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de carga, tensoativos, agentes de solubilização, estabilizadores, lubrificantes, agentes de umectação e diluentes.
Materiais úteis para a microencapsulação aqui descritos incluem os materiais compatíveis com os compostos aqui descritos, que isolam, de um modo suficiente, o composto aqui exposto dos outros excipientes não- compatíveis. Materiais compatíveis com os compostos aqui expostos são aqueles, que retardam a liberação dos compostos aqui expostos in vivo.
Materiais de microencapsulação exemplares, úteis para retardar a liberação das formulações que incluem os compostos aqui expostos, incluem, mas não estão limitados a, éteres de hidroxipropil celulose (HPC), tais que Klucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropil celulose com baixa substituição (L- HPC), éteres de hidroxipropil metil celulose (HPMC), tais que Seppifilm- LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel® - E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, e Benecel MP843, polímeros de metil celulose, tais que Methocel ® -A, estearato diacetato de hidroxipropilmetil celulose Aqoat (HF- LS,m HF- LG, HF-MS) e Metolose®, Etil celuloses (EC) e misturas dos mesmos, tais que E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, álcool polivinílico (PVA), tal que Opadry AMB, hidroxietil celuloses, tais que Natrosol®, carboximetil celuloses e sais de carboximetil celuloses (CMC), tais que Aqualon®- CMC, copolímeros de álcool polivinílico e polietileno glicol, tais que Kollicoat IR®, monoglicerídeos (Myverol), triglicerídeos (KLX), polietileno glicóis, amido alimentício modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose, tais que Eudragit® EPO, Eudragit® L30D- 55, Eudragit® FS 30D L 100- 55, Eudragit®L 100, Eudragit® R S-100, Eudragit® ED 100, Eudragit® E100, Eudragit® L 12, 5, Eudragit® S 12, 5, Eudragit® NE 3OD5 e Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulose, sepifilmes, tais que misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas, e misturas destes materiais.
Em ainda outras modalidades, plastificantes, tais que polietileno glicóis, por exemplo PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico, e triacetina são incorporados no material de microencapsulação. Em outras modalidades, o material de microencapsulação, útil para retardar a liberação das composições farmacêuticas, é da USP ou do National Formulary (NF). Em ainda outras modalidades, o material de microencapsulação é Klucel. Em outras modalidades adicionais, o material de microencapsulação é metocel.
Os materiais microencapsulados aqui expostos podem ser formulados através de métodos conhecidos por aquele versado na arte. Tais métodos conhecidos incluem, por exemplo processos de secagem por pulverização, processos de solvente - disco giratório, processos termo- reversíveis, processos de resfriamento por pulverização, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação de suspensão rotacional, polimerização em interface de líquido- gás ou sólido- gás, extrusão por pressão, ou banho de extração de solvente por pulverização. Em adição a estes, várias técnicas químicas, por exemplo, a coacervação complexa, a evaporação com solvente, a incompatiblidade de polímero- polímero, a polimerização interfacial em meios líquidos, a polimerização in situ, a secagem em líquido e a dessolvação em meio líquido podem ser também usados. Além disso, outros métodos, tais que a compactação com rolo, extrusão/ esferonização, coacervação, ou revestimento com nanopartículas podem ser também usados.
Em uma modalidade, as partículas de compostos aqui expostos são microencapsuladas antes de serem formuladas em uma das formas acima. Em ainda uma outra modalidade, algumas ou a maior parte das partículas são revestidas antes de serem formuladas através do uso de procedimetos de revestimento convencionais, tais que aqueles descritos em Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição 2000).
Em outras modalidades, as formulações de dosagem sólida dos compostos aqui descritos são plastificadas (revestidas) com uma ou mais camadas. De um modo ilustrativo, um plastificante é, de um modo geral, um sólido ou um líquido de alto ponto de ebulição. Alguns plastificantes podem ser adicionados em de cerca de 0,01% a cerca de 50%, em peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, fitalato de dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, sebaçato de dibutila, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de rícino.
Em outras modalidades, um pó, que inclui a formulação com um composto aqui exposto, pode ser formulado de modo a incluir um ou mais excipientes e aromatizantes. Um tal pó pode ser preparado, por exemplo, através da mistura da formulação e de excipientes farmacêuticos opcionais, de modo a formar uma composição de mistura de massa. Modalidades adicionais também incluem um agente de suspensão e/ ou um agente de umectação. Esta mistura de massa é subdividida, de um modo uniforme, em embalagens de dosagem unitária e em unidades de embalagem de várias dosagens.
Em ainda outras modalidades, pós efervescentes são também preparados de acordo com a presente exposição. Sais efervescentes foram usados para dispersar medicamentos em água para a administração oral. Sais efervescentes são grânulos ou pós grossos, que contêm um agente medicinal em uma mistura seca, de um modo usual composta de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ ou ácido tartárico. Quando os sais da presente invenção são adicionados à água, pós ácidos e a base reagem, de modo a liberar gás de dióxido de carbono, deste modo causando a "efervescência". Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os ingredientes que se seguem: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ ou ácido tartárico. Qualquer combinação de ácido - base, que resulte na liberação de dióxido de carbono, pode ser usada em lugar da combinação de bicarbonato de sódio e dos ácidos cítrico e tartárico, desde que os ingredientes sejam adequados para o uso farmacêutico e resultem em um pH de cerca de 6,0, ou superior.
Em outras modalidades, as formulações aqui descritas, que incluem um composto aqui exposto, são dispersões sólidas. Os métodos para a produção de tais dispersões sólidas são conhecidos na arte e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, as Patentes U.S. N°s. 4.343.789, 5.340. 591, 5. 456. 923, 5. 700. 485, 5.723.269, e a Publicação U. S do Pedido 2004/ 0013734, cada um dos quais é especificamente incorporado a este, a título referencial. Em ainda outras modalidades, as formulações aqui descritas são soluções sólidas. As soluções sólidas incorporam uma substância junto com o agente ativo e outros excipientes, de tal modo que o aquecimento da mistura resulte na dissolução da droga, e que a composição resultante seja então resfriada, de modo a prover uma mistura sólida, que pode ser então formulada ou diretamente adicionada a uma cápsula ou prensada sob a forma de um comprimido. Os métodos para a produção de tais soluções sólidas são conhecidos na arte e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, Pat. U.S N0S 4.151.273, 6. 281.420, e 6.083.518, cada uma das quais é especificamente incorporada a este, a título referencial.
As formas de dosagem oral sólidas farmacêuticas, que incluem um composto aqui exposto, podem ser ainda formuladas de modo a prover uma liberação controlada do composto aqui exposto. A liberação controlada refere-se à liberação do composto aqui exposto a partir de uma forma de dosagem, na qual ele é incorporado de acordo com um perfil desejado, durante um período de tempo estendido. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, a liberação sustentada, a liberação prolongada, a liberação pulsátil e os perfis de liberação retardada. Em contraste com as composições para a liberação imediata, as composições para a liberação controlada permitem a distribuição de um agente a um paciente, durante um período de tempo estendido, de acordo com um perfil predeterminado. Tais taxas de liberação podem prover níveis terapeuticamente eficazes de um agente durante um período de tempo estendido e, deste modo, prover um período mais longo de resposta farmacológica, ao mesmo tempo em que são minimizados os efeitos colaterais, quando comparados a formas de liberação rápida convencionais. Tais períodos de resposta mais longos são capazes de prover muitos benefícios inerentes, que não são alcançados com a ação de curto prazo correspondente de preparações para a liberação imediata.
Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólida aqui descritas podem ser formuladas como formas de dosagem oral para a liberação retardada revestidas de um modo entérico, isto é, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica, como aqui descrita, que utiliza um revestimento entérico,de modo a efetuar a liberação no intestino delgado do trato gastrintestinal. A forma de dosagem revestida entérica pode ser um comprimido/molde prensado ou moldado ou extrudado (revestido ou não- revestido) contendo grânulos, pó, pelotas, contas ou partículas do ingrediente ativo e/ ou outros componentes da composição, que são, em si mesmos, revestidos ou não- revestidos. A forma de dosagem oral revestida de um modo entérico pode ser também uma cápsula (revestida ou não-revestida) contendo pelotas, contas ou grânulos do veículo sólido ou da composição, que são, em si mesmos, revestidos ou não-revestidos.
O termo "liberação retardada ", tal como aqui usado, refere-se à distribuição, de tal modo que a liberação possa ser executada em algum local genericamente previsível no trato intestinal, mais distante do que o teria sido se não tivessem havido alterações de liberação retardada. Em algumas modalidades, o método para o retardo da liberação é o revestimento. Qualquer revestimento deveria ser aplicado em uma espessura suficiente, de tal modo que todo o revestimento não seja dissolvido nos fluidos gastrintestinais em um pH abaixo de 5, mas que sejam dissolvidos em um pH de cerca de 5 e acima. É esperado que qualquer polímero aniônico, que exiba um perfil de solubilidade dependente do pH, possa ser usado como um revestimento entérico na prática da presente invenção, de modo a que seja alcançada a distribuição na parte inferior do trato gastrintestinal. Em algumas modalidades, os polímeros para o uso na presente invenção são os polímeros carboxílicos aniônicos. Em ainda outras modalidades, os polímeros e as misturas compatíveis dos mesmos, e algumas de suas propriedades incluem, as não estão limitados a:
Shellac, também denominado lac, um produto refinado, obtido a partir da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento é dissolvido em média de pH > 7;
Polímeros acrílicos. O desempenho dos polímeros acrílicos (primariamente a sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amônio. A série Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) está disponível solubilizada em solvente, orgânico, dispersão aquosa, ou pós secos. A série Eudragit RI, NE, e RS é insolúvel no trato gastrintestinal, mas é permeável e pode ser usada, de um modo primário, para propósitos do cólon. A série Eudragit E é dissolvida no estômago. A série Eudragit L, L-30D e S é insolúvel no estômago e é dissolvida no intestino;
Derivados de Celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: etil celulose; misturas de reação de ésteres de acetato de celulose parciais com anidrido ftálico. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. O ftalato de acetato de celulose (CAP) é dissolvido em um pH > 6. Aquatérico (FMC) é um sistema de base aquosa e é um pseudolátex de CAP secado por pulverização com partículas < 1 μπι.
Outros componentes em Aquateric podem incluir plurônicos, Tweens e monoglicerídeos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: trimetilato de acetato de celulose (Eastman); metil celulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCS) e succinato de hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, AQOAT (Shin Etsu). O desempenho pode variar com base no grau e no tipo de substituição. Por exemplo, o HPMCP, tal que as classes HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55, são adequados. O desempenho pode variar, com base no grau e no tipo de substituição. Por exemplo, classes adequadas de succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose incluem, mas não estão limitadas a, AS- LG (LF), que é dissolvido em pH de 5, AS- MG (MF), que é dissolvido em pH de 5,5, e AS-HF (HF), que é dissolvido em um pH mais elevado. Estes polímeros são oferecidos sob a forma de grânulos, ou sob a forma de pós finos para dispersões aquosas;
Ftalato de poliacetato de vinila (PVAP). O PVAP é dissolvido em pH > 5, e é muito menos permeável ao vapor d'água e aos fluidos gástricos.
Em algumas modalidades, o revestimento pode conter, e usualmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento, tais que colorantes, talco, e / ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos na arte. Os plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerila), e citrato de acetil trietila (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graxo, propileno glicol, e ftalato de dibutila. Em particular, polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos contêm, de um modo usual, de 10 -25%, em peso, de um plastificante, em especial ftalato de dibutila, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. Técnicas de revestimento convencionais, tais que o revestimento por pulverização ou em panela são empregados para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento precisa ser suficiente, de modo a assegurar com que a forma de dosagem oral permaneça intata, até que o sítio desejado de distribuição tópica no trato intestinal seja alcançado.
Colorantes, agentes contra a pegajosidade, tensoativos, agentes de supressão de espuma, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos, além de plastificantes, de modo a solubilizar ou dispersar o material de revestimento, e de modo a aperfeiçoar o desempenho de revestimento do produto revestido.
Em outras modalidades, as formulações aqui descritas, que incluem um composto aqui exposto, são fornecidas usando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de prover um ou mais pulsos de liberação mediata em períodos de tempo predeterminados, após um período de retardo controlado ou em sítios específicos. Formas de dosagem pulsáteis, que incluem as formulações aqui descritas, que incluem um composto aqui descrito, podem ser administradas usando uma variedade de formulações pulsáteis conhecidas na arte. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não estão limitadas, àquelas descritas nas Pat. US N°s. 5. 011. 692, 5.017. 381, 5.229. 135 e 5.840.329, cada uma das quais é incorporada a este, de um modo específico, a título referencial. Outras formas de dosagem de liberação pulsátil, adequadas para o uso com as presentes formulações incluem, mas não estão limitadas, por exemplo, às Patentes US N°s. 4.871. 549, 5.260.068, 5.260.068, 5.260.069, 5.508.040, 5.567. 441 e 5.837.284, todas as quais são incorporadas a este, de um modo específico, a título referencial. Em uma modalidade, a forma de dosagem de liberação controlada é uma forma de dosagem oral sólida de liberação pulsátil, que inclui pelo menos dois grupos de partículas (isto é, múltiplas partículas), cada qual contendo a formulação aqui descrita. O primeiro grupo de partículas provê uma dose substancialmente imediata do composto aqui exposto mediante a ingestão por um mamífero. O primeiro grupo de partículas pode ser ou não- revestido ou incluir um revestimento e/ ou um agente d e vedação. O segundo grupo de partículas inclui partículas revestidas, que inclui de cerca de 2% a cerca de 75%, de modo preferido de cerca de 2, 5% a cerca de 70%, e de modo mais preferido de cerca de 40% a cerca de 70%, em peso, da dose total do composto aqui exposto na referida formulação, em mistura com um ou mais aglutinantes. O revestimento inclui um ingrediente farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para prover um retardo de cerca d e 2 horas a cerca de 7 horas, seguindo-se à ingestão, antes da liberação da Segunda dose. Os revestimentos adequados incluem um ou mais revestimentos degradáveis de um modo diferenciado, tais que, apenas a título de exemplo, revestimentos sensíveis a pH (revestimentos entéricos), tais que resinas acrílicas (por exemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D- 55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L-100-55, Eudragit® L 100, Eudragit® S100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit®L12,5, Eudragit® S 12,5, e Eudragit® NE30D, Eudragit® NE40D®), seja isoladamente ou misturados com derivados de celulose, por exemplo etil celulose, ou revestimentos não- entéricos tendo espessura variável, de modo a prever a liberação diferencial da formulação que inclui um composto aqui exposto.
Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada, conhecidos daqueles de habilidade na arte, são adequados para o uso com as formulações aqui descritas. Exemplos de tais sistemas de distribuição incluem, por exemplo, sistemas à base de polímero, tais que o ácido poliláctico e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas à base de não - polímero, que são lipídeos, incluindo esteróis, tais que colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, tais que mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas à base de peptídeo, revestimentos de cera, formas de dosagem bioerodíveis, comprimidos prensados usando aglutinantes convencionais, e os similares. Vide, por exemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Edição, Vol. 1, págs. 209- 214 (1990);
Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Edição, págs. 751- 753 (2002); Pat. U.S. N°s. 4.327. 725, 4. 624.848, 4. 968.509, 5.461.140, 5. 456. 923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700. 410, 5. 977. 175, 6. 465.014 e 6.932. 983, cada uma das quais é incorporada a este, de um modo específico, a título referencial.
Em algumas modalidades, são providas formulações farmacêuticas, que incluem partículas dos compostos aqui expostos e pelo menos um agente de dispersão ou um agente de suspensão para a administração oral a um paciente. As formulações podem consistir em um pó e/ ou grânulos para a suspensão, e mediante a mistura com água, uma suspensão substancialmente uniforme é obtida.
As formas de dosagem da formulação líquida para a administração oral podem ser suspensões aquosas, selecionadas a partir do grupo que inclui, mas não está limitado a, dispersões orais aquosas farmaceuticamente aceitáveis, emulsões, soluções elixires, géis, e xaropes. Vide, por exemplo, Singh et al. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., páginas 754 - 757 (2002). Em adição às partículas do composto aqui exposto, as formas de dosagem líquida podem incluir aditivos, tais que: (a) agentes de desintegração; (b) agentes de dispersão; (c) agentes de umectação; (d) pelo menos um conservante, (e) agentes e aumento de viscosidade, (f) pelo menos um agente adoçante, e (g) pelo menos um agente aromatizante. Em algumas modalidades, as dispersões aquosas podem ainda incluir um inibidor cristalino.
As suspensões e dispersões aquosas aqui descritas podem permanecer em um estado homogêneo, tal como definido em The USP Pharmacists Pharmacopeia (edição de 2005, capítulo 905), durante pelo menos 4 horas. A homogeneidade deve ser determinada através de um método 7 de amostragem, consistente em relação à determinação da homogeneidade da composição total. Em uma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser novamente suspensa em uma suspensão homogênea, através de agitação física, que dure menos do que 1 minuto. Em uma outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser novamente suspensa em uma suspensão homogênea, através de agitação física que dure menos do que 45 segundos. Em ainda uma outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser novamente suspensa em uma suspensão homogênea, através de agitação física que dure menos do que 30 segundos. Em ainda uma outra modalidade, não é necessária agitação para manter uma dispersão aquosa homogênea.
Exemplos de agentes de desintegração para o uso em suspensões e dispersões aquosas incluem, mas não estão limitados a, um amido, por exemplo um amido natural, tal que amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado, tal que National 1551 ou Amijel®, ou glicolato de amido sódico, tal que Promogel®ou Explotab®; uma celulose, tal que um produto de madeira, celulose metil cristalina, por exemplo Avicel®, Avicel® PHlOl, Avicel® PHl02, Avicel® PHl05, Elcema® P100, Encocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka- Floc®, metil celulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal que carboximetil celulose de sódio reticulada (Ac- Di Sol®), carboximetil celulose reticulada, ou croscarmelose reticulada; um amido reticulado, tal que glicolato de amido sódico; um polímero reticulado, tal que crospovidona; uma polivinil pirrolidona reticulada; alginato, tal que o ácido algínico ou um sal do ácido algínico, tal que alginato de sódio; uma argila, tal que Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio); uma goma, tal que ágar, guar, alfarroba, caraia, pectina ou tragacanto; glicolato de amido sódico; bentonita; uma esponja natural; um tensoativo; uma resina, tal que uma resina de troca de cátion; polpa cítrica; lauril sulfato de sódio; e lauril sulfato de sódio em combinação com amido; e os similares.
Em algumas modalidades, os agentes de dispersão adequados para as suspensões e dispersões aquosas aqui descritos são conhecidos na arte e incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60, ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP); comercialmente conhecido como Plasdone®), e os agentes de dispersão à base de carboidrato, tais que, por exemplo, hidroxipropil celulose e éteres de hidroxipropil celulose (por exemplo, HPC, HPC- SL, e HPC- L), hidroxipropil metil celulose e éteres de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, HPMC K 100, HPMC K 4M, HPMC K 15M, e HPMC K 100 M), carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroxietil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil- celulose, celulose não - cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), copolímero de polivinil pirrolidona/ acetato de vinila (Plasdone®, por exemplo S-630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)- fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido com tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado a partir da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etileno diamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ). Em ainda outras modalidades, o agente de dispersão é selecionado a partir de um grupo, que não compreende um dos agentes que se seguem: polímeros hidrofílicos; eletrólitos; Tween® 60 ou 80; PEG; polivinil pirrolidona (PVP); hidroxipropil celulose e éteres de hidroxipropil celulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K 100M, e Pharmacoat® USP 2910 (Shin- Etsu); carboximetil celulose sódica; metil celulose; hidroxietil celulose; ftalato de hidroxipropilmetil- celulose; estearato de acetato de hidroxipropilmetil- celulose; celulose não- cristalina; silicato de alumínio e magnésio; trietanolamina; álcool polivinílico (PVA); polímero de 4-(l, 1,3,3- tetrametilbutil)- fenol com óxido de etileno e formaldeído; poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88®, e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno) ou poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®).
Agentes de umectação, adequados para as suspensões e dispersões aquosas aqui descritas são conhecidos na arte e incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplos os comercialmente disponíveis Tweens®, tais que, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Specialty Chemicals), e polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350® e 1450®, e Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oléico, monoesterato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbinato, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sódio, simeticona, fosfotidilcolina, e os similares.
Conservantes adequados para as suspensões ou dispersões aquosas aqui descritas incluem, por exemplo, sorbato de potássio, parabeno (por exemplo metil parabeno e propil parabeno), ácido benzóico e seus sais, outros ésteres do ácido paraidroxibenzóico, tais que butil parabeno, álcoois, tais que o álcool etílico ou o álcool benzílico, compostos fenólicos, tais que fenol, ou compostos quaternários, tais que cloreto de benzalcônio. Conservantes, como aqui usados, são incorporados na forma de dosagem em uma concentração suficiente para inibir o crescimento microbiano.
Agentes de aumento da viscosidade para as suspensões ou dispersões aquosas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, metil celulose, goma xantano, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, Plasdon® S-630, carbômero, álcool polivinílico, alginatos, acácia, quitosanos e combinações dos mesmos. A concentração do agente de aumento de viscosidade irá depender do agente selecionado e da viscosidade desejada.
Exemplos de agentes adoçantes adequados para as suspensões ou dispersões aquosas aqui descritas incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, erva-doce, maçã, aspartame, banana, creme bavariano, grãos secos, groselha preta, bala de manteiga e caramelo, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, goma de mascar, produtos cítricos, ponche cítrico, creme cítrico, algodão de açúcar, cacau, cola, refrigerante de cereja, refrigerante cítrico, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, engenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicerretinato, xarope de glicirriza (licorice), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glirrizinato de monoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de menta, grãos secos mistos, neoesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã- pimenta, creme de hortelã- pimenta, Pó Prosweet®, framboesa, bebida de extratos de raízes, rum, sacarina, açafrão, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morangos, creme de morangos, estévia, sacarose, sacarina sódica, sacarina, aspartame, acessulfame potássico, manitol, taline, sacarose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tuti fruti, baunilha, nozes, melancia, cereja silvestre, gaultéria, xilitol, ou qualquer combinação destes ingredientes aromatizantes, por exemplo anis-mentol, cereja -anis, canela- laranja, cereja - canela, chocolate - hortelã, mel- limão, limão- lima, limão- hortelã, mentol- eucalipto, laranja - creme, baunilha- hortelã, e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante, em uma concentração na faixa de cerca de 0,001% a cerca de 1,0 do volume da dispersão aquosa. Em uma outra modalidade, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante, em uma concentração na faixa de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% do volume da dispersão aquosa. Em ainda uma outra modalidade, a dispersão líquida pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante, em uma concentração na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa.
Em adição aos aditivos acima relacionados, as formulações líquidas podem também incluir os diluentes inertes comumente usados na arte, tais que a água ou outros solventes, agentes de solubilização, e emulsificantes. Emulsificantes exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1, 3- butileno glicol, dimetil formamida, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocíclico, fosfotidil colina, óleos, tais que óleo de caroço de algodão, óleo de nozes moídas, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas destas substâncias, e os similares.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser sistemas de distribuição de droga auto- emulsificantes (SEDDS). Emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra, usualmente sob a forma de gotículas. De um modo geral, as emulsões são giradas através de dispersão mecânica vigorosa. SEDDS, em oposição a emulsões ou a microemulsões forma emulsões, de um modo espontâneo, quando adicionado a um excesso de água, sem qualquer dispersão ou agitação mecânica externa. Uma vantagem de SEDDS é a de que apenas uma mistura suave é requerida para distribuir as gotículas através de toda a solução. De um modo adicional, água ou a fase aquosa podem ser adicionadas justo antes da administração, o que assegura a estabilidade de um ingrediente ativo instável ou hidrofóbico. Deste modo, o SEDDS pode prover um sistema de distribuição efetivo para a distribuição oral e parenteral de ingredientes ativos hidrofóbicos. O SEDDS pode prover aperfeiçoamentos na biodisponibilidade de ingredientes ativos hidrofóbicos. Os métodos para a produção de formas de dosagem auto- emulsificantes são conhecidos na arte e incluem, mas não estão limitados, por exemplo, às Patentes US N°s 5.858. 401, 6.667. 048 e 6. 960. 563, cada um dos quais é incorporado a este, de um modo específico, a título referencial.
Deve ser a apreciado que existe uma sobreposição entre os aditivos acima relacionados usados nas dispersões ou suspensões aquosas aqui descritas, pois um determinado aditivo é muitas vezes classificado de um modo diferente por diferentes práticos na arte, ou é comumente usados para quais das várias funções diferentes. Deste modo, os aditivos acima relacionados devem ser tomados como simplesmente exemplares, e não limitativos, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações aqui descritas. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por aquele versado na arte, de acordo com as propriedades particulares desejadas. Formulações Intranasais
Formulações intranasais são conhecidas na arte e são descritas, por exemplo, nas Patentes U.S. N°s 4.476.116, 5.116.817 e 6.391.452, cada uma das quais é incorporada a este, de um modo específico, a título referencial. As formulações, que incluem um composto aqui provido, que são preparadas de acordo com estas e outras técnicas bem conhecidas na arte, são preparadas como soluções em solução salina, empregando o álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fluorocarbonetos, e/ ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos na arte. Vide, por exemplo, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta edição (1995). De um modo preferido, estas composições e formulações são preparadas com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos adequados. Estes ingredientes são conhecidos daqueles versados na preparação de formas de dosagem nasais e alguns destes podem ser encontrados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21a Edição, 1005, uma referência padrão no campo. A escolha de veículos adequados depende amplamente da exata natureza da forma de dosagem nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões ungüentos, ou géis. As formas de dosagem nasais contêm, de um modo geral, grandes quantidades de água, em adição ao ingrediente ativo. Quantidades menores de outros ingredientes, tais que ajustadores de pH ou agentes de dispersão, conservantes, tensoativos, agentes de geleificação, ou agentes de tamponamento e outros agentes de estabilização e de solubilização podem também estar presentes. De um modo preferido, a forma de dosagem nasal deve ser isotônica com secreções nasais.
Para a administração através de inalação, os compostos aqui expostos podem estar sob a forma de um aerossol, uma névoa ou um pó. As composições farmacêuticas aqui descritas são, de um modo conveniente, distribuídas sob a forma de uma apresentação de pulverização em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafloroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um álcool pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada através do provimento de uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, tais que, apenas a título de exemplo, gelatina para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto aqui descrito e uma base de pó adequada, tal que lactose ou amido.
Formulações bucais
As formulações bucais que incluem compostos descritos aqui podem ser administradas usando uma variedade de formulações conhecidas na técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não limitadas a, US Pat N° 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 e 5.739.136, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência. Além disso, as formas de dosagem bucais descritas aqui podem ainda incluir um veículo polimérico (hidrolisável) bioerodível que também serve para aderir a forma de dosagem para a mucosa bucal. A forma de dosagem bucal é fabricada para erodir gradualmente sobre um período de tempo predeterminado, em que a distribuição do composto descrito aqui é provido essencialmente por toda a parte. Distribuição de medicamento bucal, como será apreciado por aqueles versados na técnica, evita as desvantagens encontradas com a administração de medicamento oral, por exemplo, absorção lenta, degradação do agente ativo por fluidos presentes no trato gastrointestinal e/ou inativação de primeira passagem do fígado. Com relação ao veículo polimérico bioerodível (hidrolisável), será apreciado que virtualmente qualquer veículo pode ser usado, enquantoo perfil de liberação de medicamento desejado não está compromissado, e o veículo é compatível com o composto descrito aqui, e qualquer outros componentes que podem estar presentes na unidade de dosagem bucal. Geralmente, o veículo polimérico compreende polímeros hidrofílicos (solúveis em água e intumescíveis em água) que aderem à duperfície úmida da mucosa bucal. Exemplos de veículos poliméricos úteis aqui incluem polímeros e copolímeros de ácido acrílico, por exemplo, aqueles conhecidos como "carbômeros" (Carbopol®, que pode ser obtido da B.F. Goodrich, é um tal polímero). Outros componentes podem também ser incorporados em formas de dosagem bucal descritas aqui incluem, mas não limitados a, desintegrantes, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, flavorizantes, colorantes, conservantes, e semelhantes. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem ter formas de tabletes, pastilhas, ou géis formulados em uma maneira convencional.
Formulações transdérmicas
As formulações transdérmicas aqui descritas podem ser administradas usando uma variedade de dispositivos, que foram descritos na arte. Por exemplo, tais dispositivos incluem, mas não estão limitados, às Patentes US N°s 3. 598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993. 073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.202.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.337.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 e 6.946.144, cada uma das quais é incorporada a este, de um modo específico, em sua totalidade.
As formas de dosagem transdérmicas aqui descritas podem incorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são convencionais na arte. Em uma modalidade, as formulações transdérmicas aqui descritas incluem pelo menos três componentes: (1) uma formulação de um composto aqui descrito; (2) um agente para aumentar a penetração; e (3) um adjuvante aquoso. Em adição, as formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais, tais que, mas não limitados a, agentes de geleificação, cremes e bases de ungüento, e os similares. Em algumas modalidades, as formulações transdérmicas podem ainda incluir um material de suporte trançado ou não- trançado, de modo a aumentar a absorção e evitar a remoção da formulação transdérmica a partir da pele. Em outras modalidades, as formulações transdérmicas aqui descritas podem manter um estado saturado ou supersaturado, de modo a promover a difusão ao interior da pele.
Formulações adequadas para a administração transdérmica de compostos aqui descritos podem empregar dispositivos de distribuição transdérmica e adesivos de distribuição transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ ou dispersadas em um polímero ou em um adesivo. Tais adesivos podem ser construídos para a distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. De um modo adicional, a distribuição transdérmica dos compostos aqui descritos podem ser efetuada através de adesivos iontoforéticos e os similares. De um modo adicional, os adesivos transdérmicos podem prover a distribuição controlada dos compostos aqui expostos. A taxa de absorção pode ser retardada através do uso de membranas de controle de taxa ou através da retenção do composto no interior de uma matriz de polímero ou gel. De um modo inverso, agentes de aumento de absorção podem ser usados de modo a aumentar a absorção. Um agente de aumento de absorção ou veículo pode incluir a forma absorvível de uma bandagem, que compreende um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, de um modo opcional uma barreira de controle de taxa para fornecer o composto à pele de um hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele.
Formulações Injetáveis
As formulações, que incluem um composto aqui exposto, adequado para a injeção intramuscular, subcutânea, ou intravenosa podem incluir soluções aquosas ou não- aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, e pós estéreis para a reconstituição sob a forma de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de portadores aquosos e não- aquosos adequados, diluentes, solventes, ou veículos que incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, cremofor e os similares), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tais que óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tais que oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento, tal que lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e através do uso de tensoativos. As formulações adequadas para a injeção subcutânea podem também conter aditivos, tais que agentes de conservação, umectação, emulsificação e distribuição. A prevenção do crescimento de microorganismos pode ser assegurada através de vários agentes antibacterianos e fungicos, tais que parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e os similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais que açúcares, cloreto de sódio, e os similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pelo uso de agentes que retardam a absorção, tais que monoestearato de alumínio e gelatina.
Para injeções intravenosas, os compostos aqui descritos podem ser formulados em soluções aquosas, de modo preferido em tampões fisiologicamente compatíveis, tais que solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para a administração através da mucosa, agentes de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais agentes de penetração são conhecidos geralmente na arte. Para outras injeções parenterais, as formulações apropriadas podem incluir soluções aquosas ou não- aquosas, de um modo preferido com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são, de um modo geral, conhecidos na arte.
As injeções parenterais podem envolver a injeção de bolo ou a infusão contínua. As formulações para a injeção podem ser apresentadas em uma forma de dosagem unitárias, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de várias doses, com a adição de um conservante. A composição química aqui descrita pode estar sob a forma adequada para a injeção parenteral com suspensões, soluções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação, tais que agentes de suspensão, estabilização e/ ou dispersão. As formulações farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em uma forma solúvel em água. De um modo adicional, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais que óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais que oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais que carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. De um modo opcional, a suspensão pode também conter agentes de estabilização adequados, ou 5 agentes que aumentam a solubilidade dos compostos, de modo a permitir a preparação de soluções altamente concentradas. De um modo alternativo, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirogênio estéril, antes do uso.
Outras formulações
Em certas modalidades, sistemas de distribuição para os compostos farmacêuticos podem ser empregados, tais que, por exemplo, lipossomas e emulsões. Em certas modalidades, as composições aqui providas podem também incluir um polímero mucoadesivo, selecionado a partir de, por exemplo, carboximetil celulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli (metacrilato de metila), poliacrilamida, policarbofila, copolímeros de ácido acrílico/ acrilato de butila, alginato de sódio e dextrano.
Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser administrados de um modo tópico e podem ser formulados em uma variedade de composições topicamente administráveis, tais que soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicados, bálsamos, cremes ou ungüentos. Tais compostos farmacêuticos podem conter agentes de solubilização, estabilizadores, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos aqui descritos podem ser também formulados sob a forma de composições retais, tais que enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de vaselina, ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais, tais que manteiga de cacau ou outros glicerídeos, assim como polímeros sintéticos, tais que polivinil pirrolidona, PEG, e os similares. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tal que, mas não limitada a uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiramente fundida.
Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
Os compostos aqui descritos podem ser usados para a preparação de medicamentos para a inibição da atividade de tirosina quinase, tal que a atividade de Btk, ou para o tratamento de doenças ou condições que iriam se beneficiar, pelo menos em parte, da inibição da atividade de Btk. Em adição, um método para tratar qualquer das doenças ou condições aqui descritas em um paciente que tenha necessidade de um tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto aqui exposto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um N- óxido farmaceuticamente aceitável, um metabólito farmaceuticamente ativo, uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes, ao referido paciente.
As composições contendo o(s) composto(s) aqui descrito podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já esteja sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou deter, de um modo pelo menos parcial, os sintomas da doença ou condição. As quantidades eficazes para este uso irão depender da severidade e do curso da doença ou condição, da terapia prévia, do estado de saúde do paciente, peso, e da resposta às drogas, e do julgamento do médico assistente. E considerado como estando dentro do escopo da arte que tais quantidades terapeuticamente eficazes sejam determinadas através de experimentação de rotina (incluindo, mas não limitada a, um ensaio clínico de escala de dose).
Em aplicações profiláticas, composições contendo os compostos aqui descritos são administradas a um pacientes, que estejam 1 suscetíveis ou de outro modo em risco de uma doença distúrbio ou condição particular. Uma tal quantidade é definida como sendo uma "quantidade ou dose profilaticamente efetiva". Neste uso, as quantidades precisas irão depender do estado de saúde do paciente, do peso, e dos similares. É considerado como estando dentro da habilidade da arte que tal quantidade profilaticamente efetiva seja determinada através de experimentação de rotina (por exemplo, de um ensaio clínico de escala de dose). Quando usadas em uma terapia prévia, as quantidades eficazes para este uso irão depender da severidade e do curso da doença, distúrbio ou condição, terapia prévia, do estado de saúde do paciente, e da resposta às drogas, e do julgamento do médico assistente.
No caso em que a condição do paciente não melhore, mediante o critério médico, a administração dos compostos pode ocorrer de um modo crônico, ou seja, durante um período de tempo estendido, incluindo através da duração da vida do paciente, de modo a melhorar, ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
No caso em que o estado de saúde do paciente não seja melhorado, mediante o critério médico, a administração dos compostos pode ser fornecida de um modo contínuo; em alternativa, a dose da droga sendo administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo período de tempo (isto é, uma "pausa da droga"). A extensão da pausa da droga pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da droga durante uma pausa da droga pode ser de 10% - 100% incluindo, apenas a título de exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.
Uma vez que a melhora das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambos, podem ser reduzidos, como uma função dos sintomas, em um nível em que a doença, distúrbio ou condição melhorado, seja mantido. Os pacientes podem, no entanto, requerer o tratamento intermitente em uma base a longo termo, mediante qualquer nova ocorrência de sintomas.
A quantidade de um determinado agente, que irá corresponder a uma tal quantidade, irá depender de fatores, tais que o composto, doença ou condição particular, e sua severidade, a identidade (por exemplo, o peso) do paciente ou hospedeiro que esteja em necessidade do tratamento, mas que, contudo, possa ser determinado, de um modo rotineiro, em um modo conhecido na arte, de acordo com as circunstâncias particulares que cercam o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico que está sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o paciente sendo tratado. De um modo geral, no entanto, as doses empregadas para o tratamento humano adulto estarão, de um modo típico, na faixa de 0,02 - 5 000 mg por dia, de modo preferido de 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser apresentada, de um modo conveniente, em uma dose única, ou como doses divididas, administradas de um modo simultâneo (ou durante um curto período de tempo), ou em intervalos apropriados, por exemplo de duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
A composição farmacêutica aqui descrita pode estar em formas de dosagem unitárias, adequadas para a administração individual de dosagens precisas. Em uma forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias, contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar sob a forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formulação. Exemplos não limitativos são comprimidos ou cápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas. As composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes não podem ser novamente vedados, de dose única. De um modo alternativo, os recipientes que podem ser novamente vedados de várias doses podem ser suados, em cujo caso, é típico incluir um conservante na composição. Apenas a título de tempo, formulações para a injeção parenteral podem ser apresentadas em uma forma de dosagem unitária, que inclui, mas não está limitada a ampolas ou em recipientes de várias doses, com a adição de um conservante.
As doses diárias, apropriadas para os compostos aqui descritos, são de cerca de 0,01 a 2,5 mg/ kg de peso corpóreo. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, incluindo, mas não limitado a, humanos, está em uma faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg, administrada, de um modo conveniente, em doses divididas, incluindo, mas não limitada a, até quatro vezes por dia, ou em uma forma de liberação estendida. Formas de dosagem unitárias, adequadas para a administração oral, incluem de cerca de 1 a 200 mg de ingrediente ativo. As faixas precedentes são meramente sugestivas, pois o número de variáveis, tendo em vista o tratamento individual, é grande, e excursões consideráveis a partir destes valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, não limitado à atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, do modo de administração, dos requerimentos do paciente individual, da severidade da doença ou condição sendo tratada, e do julgamento do médico assistente.
A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos pode ser determinada através de procedimentos farmacêuticos convencionais em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitado, à determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre a LD50 e a ED50. Os compostos que exibem tais índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos de animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos está situada, de um modo preferido, dentro de uma faixa de concentrações de circulação, que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
TratamentosCombinados
As composições de inibidor de tirosina aqui descritas podem ser também suadas em combinação com outros reagentes terapêuticos bem conhecidos, que são selecionados devido a seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. De um modo geral, as composições aqui descritas e, em modalidades em que a terapia combinada é empregada, outros agentes não têm que ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, devido a suas características físicas e químicas, ter que ser administrados através de diferentes vias. A determinação do modo de administração e a conveniência de administração, quando possível, na mesma composição farmacêutica, estão bem dentro do conhecimento do clínico versado. A administração inicial pode ocorrer de acordo com protocolos estabelecidos, conhecidos na arte, e então com base nos efeitos observados, a dosagem, os modos de administração e os períodos de tempo de administração podem ser modificados pelo clínico versado.
Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um composto inibidor de tirosina quinase aqui descrito, em combinação com um outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente, quando do recebimento de um dos compostos inibidores de tirosina quinase aqui descritos for náusea, então pode ser apropriado administrar um agente contra a náusea, em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser aumentada através da administração de um adjuvante (isto é, em si mesmo, o adjuvante pode apresentar um efeito terapêutico mínimo, mas em combinação com um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico total para o paciente é aumentado). Ou, apenas a título de exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado através da administração de um dos compostos aqui descritos com um outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico), que também apresenta um benefício terapêutico. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição sendo tratado, benefício total experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos, ou o paciente pode apresentar um benefício sinérgico.
A escolha particular dos compostos usados irá depender do diagnóstico do médico assistente e de seu julgamento da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administrados de um modo concorrente (por exemplo, de um modo simultâneo, essencialmente simultâneo ou dentro do mesmo protocolo de tratamento), ou de um modo seqüencial, dependendo da natureza da doença, distúrbio, ou condição, da condição do paciente e da escolha efetiva de compostos usados. A determinação da ordem de administração, e do número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, está bem dentro do conhecimento do médico habilitado, após a avaliação da doença sendo tratada e da condição do paciente.
É conhecido daquele versado na arte que doses terapeuticamnete eficazes podem variar quando as drogas são usadas em combinações de tratamento. Os métodos para determinar, de um modo experimental, a dosagem de drogas e de outros agentes terapeuticamente efetivos para o uso em regimes de tratamento combinados são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, isto é, provendo doses mais baixas, mais freqüentes, de modo a minimizar os efeitos colaterais tóxicos, foi descrito, de um modo extensivo, na literatura. O tratamento combinado inclui ainda tratamentos periódicos, que são iniciados e interrompidos em vários momentos, de modo a auxiliar o controle clínico do paciente.
Para as terapias combinadas aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados irão, naturalmente, variar, dependendo do tipo da co-droga empregada, da droga específica empregada, da doença ou condição sendo tratada, e assim por diante. Em adição, quando co-administrados com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto aqui provido pode ser administrado, ou de um modo simultâneo com o(s) agente (s) biologicamente ativo(s), ou de um modo seqüencial. Se administrado de um modo seqüencial, o médico assistente irá decidir a respeito da seqüência apropriada de administração da proteína, em combinação com o(s) agente (s) biologicamente ativo(s).
Em qualquer caso, os agentes terapêuticos (um dos quais é um composto da Fórmula Ia, Ib, lia, ou IIb aqui descrito) pode ser administrado em qualquer ordem, ou ainda de um modo simultâneo. Se em um modo simultâneo, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser providos em uma forma única, unificada, ou em formas múltiplas (apenas a título de exemplo, ou como uma pílula única ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em múltiplas doses, ou ambos podem ser fornecidos em múltiplas doses. Se o modo não for simultâneo, a sincronização entre as múltiplas doses pode variar de mais do que zero semanas a menos do que quatro semanas. Em adição, os métodos, composições e formulações combinados não devem estar limitados ao uso de apenas dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas é também considerado.
Deve ser entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a (s) condição (ões), para as quais é buscado alívio, pode ser modificado de acordo com uma variedade de fatores. Estes fatores incluem o distúrbio, do qual o paciente sofre, assim como a idade, peso, sexo, dieta, e a condição médica do paciente. Deste modo, o regime de dosagem atualmente empregado pode variar amplamente e pode, portanto, ser desviado dos regimes de dosagem aqui expostos.
Os agentes terapêuticos, que produzem a terapia combinada aqui exposta, podem estar uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas, destinadas à administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos, que fazem parte da terapia combinada, podem ser também administrados de um modo seqüencial, ou cada composto terapêutico pode ser administrado em um regime que requeira a administração em dois estágios. O regime de administração em dois estágios pode requerer a administração seqüencial dos agentes ativos ou a administração em intervalos espaçados dos agentes ativos separados. O período de tempo entre os vários estágios de administração pode estar em uma faixa de, a partir de alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais que a potência, a solubilidade, a biodisponibilidade, a meia vida do plasma e o perfil cinético do agente farmacêutico. A variação circadiana da concentração de molécula alvo pode também determinar o intervalo de dose ótimo.
Em adição, os compostos aqui descritos podem ser também usados em combinação com procedimentos que podem prover um benefício adicional ou sinérgico do paciente. Apenas a título de exemplo, é esperado que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ ou profilático nos métodos aqui descritos, em que uma composição farmacêutica de um composto aqui descrito e/ou combinações com outros produtos terapêuticos, são combinadas com testes genéticos, de modo a determinar se aquele indivíduo é um veículo de um gene mutante, que é conhecido como estando correlacionado com certas doenças ou condições.
Os compostos aqui descritos e as terapias combinadas podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e a sincronização da administração da composição, que contém um composto, pode variar. Deste modo, por exemplo, os compostos podem ser usados como um agente profilático e podem ser administrados, de um modo contínuo, a pacientes com uma propensão a desenvolver condições ou doenças, de modo a evitar a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um paciente durante, ou tão logo que possível, após o início dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada dentro das primeiras 48 horas a partir do início dos sintomas, de um modo preferido dentro das primeiras 48 horas a partir do início dos sintomas, e de modo preferido dentro das primeiras 6 horas a partir do início dos sintomas, e de modo mais preferido dentro de 3 horas a partir do início dos sintomas. A administração inicial pode ocorrer a través de qualquer via prática, tal que, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção de bolo, infusão durante de 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, adesivo transdérmico, distribuição bucal, e os similares, ou uma combinação dos mesmos. Um composto é administrado, de um modo preferido, tão seja praticável, após o início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeitado, e durante um período de tempo necessário para o tratamento da doença, tal que, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada paciente, e a duração pode ser determinada através do uso de critérios conhecidos. Por exemplo, o composto, ou uma formulação contendo o composto, pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, de modo preferido durante cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, e de modo mais preferido de cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.
Kits/ Artigos de Manufatura
Para o uso nas aplicações terapêuticas aqui descritas, kits e artigos de manufatura são também aqui descritos. Tais kits incluem um veículo, uma embalagem, ou um recipiente, que é dividido em compartimentos para receber um ou mais recipientes, tais que frascos, tubos, e os similares, cada um do(s) recipiente (s) incluindo um ou mais elementos separados, a serem usados em um método aqui descrito. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, tais que vidro ou plástico.
Os artigos de manufatura aqui providos podem conter materiais de embalagem. Materiais de embalagem para o uso em produtos farmacêuticos de embalagem são bem conhecidos daqueles versados na arte. Vide, por exemplo, as Patentes US N0S 5.323. 907, 5.052. 558 e 5.033. 252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não estão limitados a, embalagem em bolhas, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes seringas, garrafas, e quaisquer materiais de embalagem adequados para uma formulação selecionada e ao modo de administração intencionado e tratamento. Um amplo conjunto de formulações dos compostos e composições aqui providos são contemplados, assim como uma variedade de tratamentos para qualquer doença, distúrbio ou condição, que viesse a ser beneficiado através da inibição da atividade de tirosina quinase de Bruton, ou no qual a atividade de tirosina quinase de Bruton é um mediador ou um agente de contribuição para os sintomas ou causa.
Por exemplo, o(s) recipiente (s) pode incluir um ou mais compostos aqui descritos, de um modo opcional em uma composição ou em combinação com um outro agente, tal como aqui exposto. O recipiente (s) possui, de um modo opcional, um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco tendo um tampão perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits incluem, de um modo opcional, uma descrição ou rótulo de identificação, ou instruções referentes a seu uso nos métodos aqui descritos.
Um kit pode incluir um ou mais recipientes adicionais, cada qual com um ou mais dos vários materiais (tais que reagentes, opcionalmente em uma forma concentrada, e/ ou dispositivos) desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do usuário, para o uso de um composto aqui descrito. Exemplos não limitativos de tais materiais incluem, mas não estão limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículos, embalagens, recipientes, rótulos de frasco e/ ou tubo relacionando o conteúdo e/ ou as instruções para o uso, e inserções de embalagem com instruções para o uso. Um conjunto de instruções deverá também, de um modo opcional, ser incluído.
Um rótulo pode ser colocado sobre, ou associado com o recipiente. Um rótulo pode estar sobre um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estiverem unidos, moldados ou gravados sobre o recipiente em si mesmo; um rótulo pode estar associado com um recipiente quando este está presente no interior de um receptáculo ou veículo, que também retém o recipiente, por exemplo, como uma inserção de embalagem. Um rótulo pode ser usado para indicar que o conteúdo a ser usado para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo pode também indicar as orientações para o uso do conteúdo, tal que nos métodos aqui descritos.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em um conjunto ou dispositivo de distribuição, que contém uma ou mais formas de dosagem contendo um composto aqui provido. O conjunto pode, por exemplo, conter uma folha plástica ou metálica, tal que uma embalagem em bolha. A embalagem ou o dispositivo de distribuição pode ser acompanhado pelas instruções para a administração. A embalagem ou o dispositivo de distribuição podem ser também acompanhado por uma nota, associada ao recipiente, sob uma forma prescrita por uma agência governamental, que regula a manufatura, o uso e a venda de produtos farmacêuticos, cuja nota reflete a aprovação pela agência da forma da droga para a administração humana ou veterinária. Uma tal nota, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para a prescrição de drogas, ou uma inserção do produto aprovada. As composições contendo um composto aqui provido, formulado em um veículo farmacêutico compatível, podem ser também preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
Agentes Terapêuticos Exemplares para o Uso em Combinação com um Composto Inibidor de Tirosina Quinase
Agentes para o Tratamento de Doenças Autoimunes, Doenças Inflamatórias ou Doenças Alérgicas
No caso em que o paciente esteja sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatórias, ou uma doença alérgica, um composto inibidor de tirosina quinase pode ser usado com um ou mais dos agentes terapêuticos que se seguem, em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato ou FTY720), glicocorticóides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metil prednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicortisona, aldosterona), drogas antiinflamatórias não- estereoidais (por exemplo, salicilatos, ácidos alcanóicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N- arilantranílicos, oxicamas, coxibs, ou sulfonanilidas), inibidores específicos para Cox-2 (por exemplo, valdecoxib, celecoxib, ou rofecoxib), leflunomida), tioglicose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfassalazina, hidroxicloquinina, minociclina, proteínas de ligação de TNF-α (por exemplo, infliximab, etanecept, ou adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-β, interferon-γ, interleucina -2, vacinas para alergia, anti-histaminas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, ou anticolinérgicos.
Agentes anticâncer
Quando o paciente está sofrendo ou em risco de sofrer de um distúrbio proliferativo da célula B (por exemplo, mieloma da célula do plasma), o paciente pode ser tratado com um composto inibidor de tirosina quinase, em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em modalidades preferidas, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos seguintes: gossifol, genasense, polifenol E, clorofiisina, ácido todo trans- retinóico, briostatina, ligante indouto de apoptose relacionado a fator de necrose de tumor (TRAIL), 5- aza-2'- deoxicitidina, ácido todo trans retinóico, doxorubicina, vincristina, etoposídeo, gencitabina, imatinib (Gleeve®), geldanamicina, 17-N-alilamino- 17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC 412, ou PD 184352, Taxol™, também referido como "paclitaxel", que é uma droga anticâncer, que age através do aumento e da estabilização da formação de microtúbulos, e análogos de Taxol™, tais que Taxotere™. Foi também demonstrado que compostos, que possuem um esqueleto taxano básico como uma característica de estrutura comum, possuem a capacidade de deter as células nas fases G2-M, devido aos microtúbulos estabilizados, e podem ser úteis para o tratamento de câncer em combinação com os compostos da invenção.
Outros exemplos de agentes anticâncer para o uso em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase incluem os inibidores de sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo, UD 0126, PD 98059, PD 184352, PD 0325901, ARRY- 142886, SB 239063, SP 600125, BAY 43- 9006, vortmanina, ou LY 294002.
Outros agentes anticâncer, que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; hidrocloreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azactidina; azetepa; azetomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloreto de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; hidrocloreto de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; caldribina; mesilato de crisnatol; ciclofsofamida; citarabina; decarbazina, hidrocloreto de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquina; doxorubicina; hidrocloreto de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloreto de eflortinina; elsamitrucina; enloplatina; enpronato; epipropidina; hidrocloreto de epirubicina; erbulozol; hidrocloreto de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; hidrocloreto de fadrozol; farazabina; fenretinida; fluxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; hidrocloreto de gencitabina; hidroxiuréia; hidrocloreto de idarubicina; ifosfamida;fimfosina; interleucina II (incluindo interleucina recombinante II, ou rL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa- nl; interferon alfa n-3; interferon beta -I a; interferon gama -Ib; iproplatina; hidrocloreto de irinotecano; acetato de lanreotídeo; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloreto de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloreto de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloreto de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; malfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; oglamicina; omplatina; oxissurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; hidrocloreto de piroxantrona; puromicina; hidrocloreto de puromicina; pirazofiirina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloreto de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidroclroreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; laisomicina; tecogalano sódico; tegafuar; hidrocloreto de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; timapiriina; tioguamina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloreto de tubulozol; uracil mostarda; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinelurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; hidrocloreto de zorubicina.
Outros agentes anticâncer, que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase, incluem: 2-0- epi- 1,25-diidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL- TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1- morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; anestrogênio; antineoplastona; oligonucleotídeos anti- sentido; glicinato de adidicolina; moduladores do gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido purínico; ara- CDP- DL- PTBA; arginina deaminsa; asulacrina; atamestane; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3;azassetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bactina III; balanol; batinastat; antagonistas de BCR/ ABL; benzoclorinas; benzoilestauroesporina; derivados de beta lactima; beta -aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimidina; budotitano; butiomina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox
IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorrelix; clorns; I cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; eis- porfirina; cladribina; análogos I de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combrestatina A4; análogos de combrestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; cirptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentatraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deidrolidermina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapanila; diaziquona; didemina B; didox; dietilnorespermina; diidro-5- azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina AS; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposideo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgastrima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloreto de fluorodaunorumicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; herregulina; hexametileno biscetamida; hipericina; ácido ibandrômico; idarubicina; idoxifen; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquim; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator -1 de crescimento tipo insulina; agonistas de interferona; interferonas; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol- 4;iroplact; irosgladina; isobengazol; isoomoalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; hahalalida F; triacetato de lameralina -N; lanreotídeo; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; alfa interferona de leucócito; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; nanoestatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; RNA de filamento duplo não- conjugado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastro de mitotoxina- saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; anticorpo monoclonal; gonadotrofina coriônica human; Monofosforil lipídeo A + sk de parede de célula de micobactéria; mopidamol; inibidor de gene de resistência à droga múltiplo; terapia à base de supressor de tumor múltiplo 1; agente anticâncer mostarda; micaperóxido B; extrato de parede de célula micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; naflterpina; nartograstina; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguamina; octereotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondassentrona; ondassentrona; oracina; indutor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatinas; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; acetato de fenila; inibidores de fosfatase; picibanila; hidrocloreto de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina -triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína quianase C; inibidores de proteína quinase C; microalgas; inibidores de fosfatase de tirosina de proteína; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazolacridina; conjugado polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; ratitrexed; ramosetrona; inibidores de transferase de proteína rqas farnesila; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; roituquina; romurtida; roquinimex; ribiginona BI; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; agentes miméticos de Sdi; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia única; sizofrano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenila cetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula tronco; inibidores de divisão de célula tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; timoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina;timotrinano; hormônio estimulante da tireóide; aagista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante da tireóide; etil etiopurpurina estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula tronco totipotente; inibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterídeo; inibidores de tirosina quinase; trifostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotídeo; varilina B; sistema de vetor; terapia do gene de eritrócito; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxatina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estilmalâmero de zinoestatina.
Ainda outros agentes anticâncer, que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase incluem agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais, ou hormônios, por exemplo nitrogênio mostardas (por exemplo, mecloroetamina, ciclofofamida, clorambucil, etc.) sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a, análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Exemplos de produtos naturais, úteis em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase, incluem, mas não estão limitados a, vinca alcalóides (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, damorubicina, doxorubina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), ou modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferon alfa),
Exemplos de agentes de alquilação, que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase, incluem, mas não estão limitados a, nitrogênio mostardas (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, melfalano, etc.) etileno imina e metil melaminas (por exemplo, hexametil metilamina, tiotepa), alquil sulfonatos (por exemplo, bussulfano), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, fluorouridina, citarabina), análogos de purina (por exemplo mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Exemplos de hormônios e de antagonistas, úteis em combinação com um composto inibidor de tirosina quinase, incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), andrógenos (por exemplo, propionato de testosterona, fluxomesterona), antiandrógeno (por exemplo, flutamida), análogo do hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, leuprolídeo). Outros agentes, que podem ser usados nos métodos e composições da invenção para o tratamento e a prevenção de câncer, incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), uréia substituída (por exemplo, hidroxiuréia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocorticóide (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida). Exemplos de agentes anticâncer, que agem através da retenção das células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados, e que podem ser usados em combinação com um composto I inibidor de tirosina quinase, incluem, sem limitação, as drogas comercializadas que se seguem e as drogas em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecido com R-55014), Dolastatina 10 (também conhecido como DLS- 10 e NSC - 376128), isetionato de mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC - 639829, Discodermolida (também conhecido como NVP- XX- A- 296), ABT- 751 (Abbot, também conhecido como E-7010), altorritinas (tais que Altorritina A e Altorritina C), Espongistatinas (tais que Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), hidrocloreto de Cemadotina (também conhecido como LU -103793 e NSC- D- 669356), Epotilonas (tais que Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C(também conhecidos como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referido como KOG- 1 862, dEpoB, desoxiepotilona B), Epotilona B, Epotilona F, N- óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza- epotilonas B, 21- aminoepotilona B (também conhecido como BMS -310705(, 21- hidroxiepotilona D (também conhecido como Desocipepotilona F e dEpoF), 26- floropeotilona), Auristatin PE (também conhecido como NSC - 654663), Soblidotina (também conhecido como TZT - 1027), LS - 4559 - P (Pharmacia, também conhecido como LS- 4577), LS- 4578 (Pharmacia, também conhecido como LS- 477-P), LS -4477 (Pharmacia), LS - 4559 (Pharmacia), RPR -112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ -3358 (Daiichi), FR - 182877 (Fusisawa, também conhecido como WS - 9885B), GS - 164 (takeda), GS- 198 (Takeda), KAR -2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF -223651 (BASF, também conhecido como ILX- 651 e LU- 223651), SAH - 49960 (Lilly/ Novartis), SDZ- 268970 (Lilly/ Novartis), AM -97 (Armad / Kyowa Hakko), AM -132 (Armad), AM-138 (Armad / Kyowa Hakko), IDN - 55005 (Indema), Cryptophycin 52 (também conhecido como LY- 355703), AC - 7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE- 8063 A e CS - 39 HCl), AC- 7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE 8062A, CS- 39- L Ser. HCl5 e RPR - 258062A), Vitilevamide, Tubulysin A, Canadensol, Centaureidin (também conhecido como NSC - 1069969), T- 138 067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL- 138067 e TI-13 8067), COBRA - 1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE- 261 e WHI- 261), HlO (Kansas State University), Hl6 (Kansas State University), Oncocidin Al (também conhecido como BTO - 956 e DIME), DDE -313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parke Hughes Institute), SPA-I (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET -P, 3- IAABU (Cytoskeleton/ Mt. Sinais School of Medicine, também conhecido como MF - 569), Narcosina (também conhecido como NSC - 5366), Nascapine, D- 24851 (Asta Medica), A - 105972 (Abbott), Hemiasgterin, 3- BAABU (Cytoskeleton / Mt. Sinais School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona Stante University), acetila cetonato de vanadoceno, T -138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecido como NSC- 698666), 3- IAABE (Cytoskeleton / Mt. Sinai School of Medicine), A- 204197 (Abbott), T- 607 (Tuiarik, também conhecido como T-900607), RPR - 115781 (Aventis), Eleutherobins (tal que Desmetileleuterobina, Desetileleuterobina, Isoleuterobina A, e Z- Eleuterobin), Caribaseosídeo, Caribaeolina, Halichondrina B, D- 64131(Asta Medica), D - 68144 (Asta medica), Diazonamida A, A - 293620 (Abbott), NPI- 2350 (Nereus), Taccanolie A, TUB - 245 (Aventis), A- 259754 (Abbott), Diozoestatina, (-) Fenilashistina (também conhecido como NSCL - 96F037), D- 68838 (Asta Medica), D- 68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D- 43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A -189099 (Abbott), A- 318315 (Abbott), HTI- 286 (também conhecido como SPA -110, sal de trifluoroacetato) Wyeth), D - 82317 (Zentaris), D- 82318 (Zentaris), SC- 12983 (NCI), fosfato de resverastatina sódio, BPR - OY -007 (National Health Research Institutes) e SSR- 250411 (Sanofi). Agentes para o Tratamento de Distúrbios Tromboembólicos
Quando o paciente está sofrendo de, ou em risco de sofrer, de um distúrbio tromboembólico (por exemplo, um derrame), o paciente pode ser tratado com um composto inibidor de tirosina quinase em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anti- tromboembólicos. Exemplos de tais agentes anti- tromboembólicos incluem, mas não estão limitados, a qualquer um dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, altefase amistreplase, estreptoquinase, uroquinase, ou ativador de plasminogênio do tecido), heparina, tinzaparina, varfarina, dabigatrano (por exemplo, etexcilato de dabigatrano), inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaprinux, draparinux, rivaroxabano, DX -9065A, otamixabano, LY 517717, ou YMN 150), ticlopidina, clopidogel, CS-747 (prasugrel, LY 640315) ximelagatrano, ou BDBR 1048).
Em algumas modalidades, os compostos aqui providos podem ser administrados em combinação com um ou mais composto(s), selecionados a partir de azatioprina, plaquenila, prednisona, sulfassalazina, metotrexato, Arava, Remicade, e Enbrel.
Em outras modalidades, os compostos aqui providos podem ser administrados em combinação com um ou mais composto(s), selecionados a partir de um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor de andrógeno, um modulador de receptor de retinóide, um agente citotóxico, um outro agente antiproliferativo, um inibidor de fenil - proteína transferase, um inibidor de HMG - CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, e um inibidor de angiogênese.
Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos podem ser administrados em combinação com um ou mais composto(s) quimioterapêutico(s), selecionados a partir de Taxol®, Taxotere®, epotilona A, epotilona B,desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, ou os seus derivados, epidofilotoxina, procarbazina, mitoxantrona, as mitomicinas, descodermolida, podofilotoxinas, doxorubicina, caminomicina, daunorubicina, aminopectina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, Herceptin®, Rituxan®, 5- fluorouracila, 6-mercatopuridina, gencitabina, citosina arabinosídeo, colquicinas, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, melfalano, vinblastina, vinorelbina, leurosidina, vindesina, leurosina, palitaxel, estramustina, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, belomicina, tamoxifeno, ifosamida, melfalano, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparagina, camptotecina, CPT -11, topotecano, ara- C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de pirodobenzoindol, interferonas, interleucinas, capecitabina, e gefinitib.
Em ainda outras modalidades, os compostos aqui providos podem ser administrados em combinação com um agonista de adreno- receptor β-2, corticosteróide, antagonista de leucotrieno, inibidor de fosfodiesterase 4, e/ ou anti- histamina. Em modalidades adicionais, os compostos aqui providos podem ser administrados em combinação com um ou mais composto(s), selecionados a partir de salmetrol, fluticasona, budenosida, montelukast, levabuterol e roflumilast.
EXEMPLOS
Aquele versado na arte pode ainda apreciar vários aspectos e vantagens da presente invenção mediante a revisão dos exemplos ilustrativos e não- limitativos que se seguem:
Síntese de Compostos
Intermediário 1: Hidrocloreto de 4-óxido de 4-metil-[1,4]-azafosfinano
<formula>formula see original document page 198</formula>
Estágio 1
Uma solução de dicloreto metil fosfônico (9,92 g, 74,6 mmol) em THF (75 ml) a - 78°C foi tratada com brometo de vinil magnésio em THF (175 ml, 1,0M), que foi adicionado, durante 4 horas, através de um funil de adição. A solução foi aquecida a 0°C e subitamente resfriada com NH4Cl saturado. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com THF / acetato de etila a 1:1, várias vezes, de modo a extrair o produto de óxido e divinil metil fosfina, que foi usado diretamente sem purificação adicional.
Estágio 2
Uma solução de óxido de metil divinil fosfina (10,73 g, 92,4 mmol) e benzil amina (11, 6 ml, 106, 3 mmol) em THF/ água a 1:1 (250 ml) foi aquecida, em refluxo, durante 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de CH2CV éter para fornecer 4-óxido de l-benzil-4-metil-[l,4] azafosfinano como um sólido branco (13, 24 g, 64%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 7, 13- 3, 37 (5H, m); 3, 6 (2H, s); 2, 81 (2H, m); 2, 59 (2H, m); 1, 7- 1, 9 (4H, m); 1, 42 (3H, d, JH - C- P = 13, 6 Hz). RMN 31P δ 32 ppm.
Estágio 3
4-óxido de l-benzil-4-metil[l,4] azafosfinano foi dissolvido em etanol (100 ml). HCl 1 M (100 ml) foi adicionado, junto com paládio sobre carbono (10%, 2, 6 g). A mistura foi hidrogenada em um agitador Parr durante 4 horas a 50 psi (345 kPa). A mistura foi filtrada através de Celite e todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi triturado em etanol quente (50 ml) e resfriado, e a solução foi diluída com éter (300 ml). O sólido cristalino branco foi filtrado, lavado com éter (2 χ 50 ml), hexano (2 χ 50 ml), e diluído in vácuo. Hidrocloreto de 4-óxido de 4- metil[ 1,4]azafosfinano foi obtido como um sólido cristalino branco (9, 46 g, 94%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 3, 07 (m, 2H); 2, 68 (m, 2H); 1, 78 (m, 2H); 1, 61 (m, 2H), 1, 39 (3H< d, JH - C- P =13, 6 Hz); RMN 31P: δ 29 ppm; ESMS (m/z): (M + 1)+, encontrado, 134.
Intermediário 2: 4- óxido de 4-metil-[l,4] azafosfinano
<formula>formula see original document page 199</formula>
Estágio 1 A um frasco de cintilação, foi adicionado hidrocloreto de 4- óxido 4-metil-[l,4] azafosfinano (0,2 g, 1,18 mmol), resina de carbonato (1,0 g, MP- carbonato, Argonaut, 2,5-3 mmol/ g, obtido de Argonaut Technologies, Inc., 220, Saginaw Drive, Redwood City, Califórnia, 94063, USA), metanol (2 ml), e THF (2 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e então filtrada e concentrada in vácuo.
Intermediário 3: Hidrocloreto de 4-óxido de 4-fenil-[1,4]azafosfinano
<formula>formula see original document page 200</formula>
Estagio 1
Uma solução de dicloreto fenil fosfínico (29 ml, 200 mmol) dissolvida em THF anidro (600 ml) foi resfriada a -78°C e agitada mecanicamente sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Brometo de vinil magnésio (1 M em THF, 500 ml) foi lentamente adicionada, de tal modo que a temperatura da mistura da reação nunca excedesse a -70°C. A adição levou 2 horas. Após um adicional de 1 hora de agitação a - 78°C, a mistura da reação fria foi despejada diretamente em NH4Cl saturado (1 1). A mistura foi extraída, duas vezes, com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi lavada com NaOH 1M, salmoura, e então secada com Mg2SO4. A filtração e a evaporação de solvente forneceram o óxido de divinil fenil fosfina (26,8 g, 5%) como um óleo viscoso amarelo, que foi modificado mediante repouso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6); δ 7,8- 7,4 (m, 5H), 6,7 (m, 2H), 6,4 - 6, 1 (m, 4H). RMN 31P (DMSO-d6); δ 17,0 (s).
Estágio 2
Óxido de divinil fenil fosfina (26,5 g, 149 mmol) e benzil amina (17,9 ml, 164 mmol) foram dissolvidos em THF aquoso a 50% (400 ml) e aquecido, sob refluxo, sob nitrogênio, durante 38 horas. A mistura da reação resfriada foi dividida entre NaHCO3 e CH2Cl2. A fase aquosa foi lavada mais uma vez com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com MgSO4. A filtração e a evaporação de solvente forneceram 29 g de um óleo amarelo, que foi purificado através de cromatografia de cintilação em sílica gel, eluindo com de 0-10% de MeOH em EtOAc; o 4-óxido de 1-benzil-4- fenil[l,4]azafosfinano foi obtido como um sólido amarelo (25,5 g, 60%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,3 (m, 5H), 3, 65 (s, 2H), 2, 8 (Μ, 4H), 2,25 (m, 2H), 1, 9 (amplo t, 2H), RMN 31P (DMSO-d6); δ 24,0 (s).
Estágio 3
4-Óxido de l-benzil-4-fenil-[l,4]azafosfinato (14,2 g, 49,8 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (65 ml) e HCl IN (50 ml). Paládio sobre carbono (10%, 2, 0 g) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada em um agitador Parr a 50 psi (345 kPa), durante 60 horas. Após a filtração através de Celite, o filtrado foi evaporado de um modo rotativo e o resíduo foi triturado com éter, de modo a fornecer o hidrocloreto de 4-óxido de 4-fenil- [1,4azafosfinano, como um sólido bege (11, 40 g, 99%). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 85 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 3,5 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,2 (amplo, t, 2H). RMN 31P (DMSO-d6); δ 24,0 (s).
A base livre de hidrocloreto de 4- óxido de 4-fenil- [1,4]azafosfinano foi obtida usando procedimentos similares àqueles descritos no Intermediário 2, Exemplo 3, Estágio 6.
Intermediário 4: Hidrocloreto de 4-óxido de 4-(4-fluorofeiiiímetiI)- [l,4]azafosfinano
<formula>formula see original document page 201</formula>
Estágio 1
Brometo de 4-fluorobenzila (25 ml, 0,20 mol) foi adicionado a uma solução agitada de trimetil fosfita (35,9 ml, 0,30 mol), em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi aquecida a 110°C durante seis horas, e então a 90°C durante e noite. A mistura da reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e então acetato de etila (350 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (350 ml) e então com salmoura saturada (2 χ 350 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada através de evaporação rotativa. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em sílica de cintilação usando 0-35% de acetonitrila em acetato de etila como o eluente, de modo a fornecer o éster dimetílico do ácido (4- fluoro- benzil)- fosfônico (29,44 g, 135 mml, 66% de rendimento) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 7, 33 - 7, 28 (m, 2H); 7, 17 - 7,12 (dd, 2H); 3, 61 - 3, 58 (d, 6H); 3,31 - 3,24 (d, 2H); ESMS (m/ ζ): (M + 1)+ encontrado, 219.
Estágio 2
Bromotrimetil silano (6, 0 ml, 45, 4 mmol) foi adicionado, em gotas a éster dimetílico d ácido (4- fluoro-fenil)- fosfônico (4, 57 g, 20, 95 mmol) e agitado em um frasco de reação resfriado a 0°C. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante um hora adicional, e então concentrada, através de evaporação rotativa, de modo a remover as substâncias voláteis, fornecendo o éster bis(trimetilsilil) do ácido (4-fluoro-benzil)fosfônico bruto, que foi usado sem purificação adicional. Estágio 3
Ao éster bis (trimetilsilil) do ácido (4-fluoro-benzil) fosfônico foram adicionados 25 ml de cloreto de metileno seco, 12 gotas de DMF seco, seguido pela adição, em gotas de 6 ml de cloreto de oxalila (68, 3 mmol). A solução resultante foi agitada, durante a noite, em temperatura ambiente, à medida em que gás foi gerado. A reação foi concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 5,2 g de um sólido ceroso amarelo, que foi purificado através de destilação sob pressão reduzida, de modo a fornecer 1,71 g (37%) de dicloreto 4-fluorobenzil fosfônico como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 37 - 7, 31 (m, 2H); 7,11 - 7,05 (m, 2H); 3, 93 - 3, 87 (d, 2H).
Estágio 4
Dicloreto 4-fluorobenzil fosfônico (1,71 g, 7,82 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF seco, sob uma atmosfera de nitrogênio, e resfriado a - 70°C. A esta solução agitada foi adicionado, em gotas, brometo de vinil magnésio em THF (18, 3 ml, 1M). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -70°C. Uma solução aquosa de cloreto de amônio (100 ml, 2M) foi resfriada a 0°C e agitada rapidamente, enquanto a mistura da reação fria era adicionada. O produto foi extraído em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado; e então com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 1375 g do óxido de (4-fluorofenilmetil) divinil fosfina (6,55 mmol, 84%) como um sólido branco RMN Ή (400 MHz, CDCl3) 7, 20 - 7, 14 (m, 2H); 7, 01 - 6, 95 (m, 2H); 6, 29 - 6,08 (m, 6H); 3,20 - 3, 15 (d, 2H); ESMS (m/z): (M + 1)+ encontrado, 211.
Estágio 5
Óxido de divinil-(4-fluorofenilmetil)-fosfina (0,719 g, 3,42 mmol) e benzilamina (0,45 ml, 4, 11 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF (15 ml) e água desionizada (15 ml). A mistura da reação foi aquecida a 82°C durante 22 horas. A reação não havia sido completada e, deste modo, um adicional de 0,04 ml de benzilamina foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida durante um período adicional de seis horas a 90°C. A mistura da reação foi concentrada através de evaporação rotativa e o produto foi extraído em diclorometano e lavado com salmoura saturada. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob evaporação rotativa. O produto bruto foi absorvido em acetato de etila: diclorometano a 1:1 e passado através de um tampão de sílica. O produto foi então eluída a partir da sílica com uma solução de 10% de metanol em acetato de etila. Os solventes foram removidos através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 0,84 g de 4-óxido de l-benzil-4- (4-fluoroenilmetil)- [1,4] azafosfina (2, 65 mmol, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 34- 7, 25 (m, 5H); 7, 25 - 7, 20 (m, 2H); 7, 04 - 6, 98 (M, 2H); 3, 6 (s, 2H); 3, 17 - 3,12 (d, 2H); 3,00 - 2, 85 (m, 2H); 2, 81 - 2, 66 (m, 2H); 1, 98 - 1, 75 (m, 4H).
Estágio 6
4-Oxido de 1-benzil-4- (4-fluorofenilmetil)- [1,4]azafosfinano foi dissolvido em etanol (100 ml) HCl aquoso (5,2 ml, 1 M) e água (20 ml) foram adicionados. A solução foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e então paládio sobre carbono (10%, 0,5 g) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada em um agitador Parr durante a noite, a 60 psi (414 kPa). A mistura foi então filtrada através de Celite e todos os solventes foram removidos, sob pressão reduzida. O produto foi recristalizado a partir de metanol/ éter dietílico, de modo a fornecer 0,659 g (2,50 mmol, 93%) de 4- óxido de 4- (2- fluorofenilmetil-[l,4] azafosfmano (2, 65 mol, 77%). RMN Ή (400 MHz, DMSO) δ 7, 38 - 7, 32 (m, 2H); 7,23 - 7, 18 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 6H); 2, 10 - 1, 96 (m, 4H); ESMS (m/ z); (M + 1) encontrado, 250.
A base livre de hidrocloreto de 4-óxido de 4-(4- fluorofenilmetil-[l,4]azafosfinano foi obtida usando procedimentos similares ao Intermediário 2 e Exemplo 3, Estágio 6.
Intermediário 5: Hidrocloreto de 4-óxido de 4-(ciclopropiIemtiI)- [1,4] azafosfinano
<formula>formula see original document page 204</formula>
Estágio 1
Bromometil- ciclopropano (26,00 g, 0,193 mol) foi adicionado a triisopropil fosfita (35, 9 ml, 0,30 mol), em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada e aquecida até o refluxo (temperatura de banho de 144°C), durante a noite. A mistura da reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e então acetato de etila (350 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (350 ml) e então com salmoura saturada (2 χ 350 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada através de evaporação rotativa e sob alto vácuo, de modo a fornecer 39, 96 g do éster diisopropílico do ácido ciclopropilmetil- fosfônico (0, 182 mol, 94% de rendimento) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 4,63 - 4,54 (m, 2H); 1, 67 - 1,60 (d de d, 2H), 1, 27 - 1,24 (d de d, 12 H); 0,85 -0, 75 (m, 1H); 0,52 - 0, 46 (M, 2H); 0,21 - 0, 16 (m, 2H); ESMS (m/ ζ): (M + 1)+ encontrado, 221; (M + 23)+, encontrado, 243.
Estágio 2
Bromotrimetilsilano (43 ml, 0 326 mol) foi adicionado, em gotas ao éster diisopropílico do ácido ciclopropilmetil- fosfônico (18,00 g, 81, 8 mmol)(agitado em um frasco de reação resinado a 5°C. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante três horas, e então concentrada através de evaporação rotativa, fornecendo o éster bis(trimetilsilil) do ácido ciclopropilmetil - fosfônico bruto, que foi usado sem purificação adicional.
Estágio 3
Ao éster bis(trimetilsilil) do ácido ciclopropilmetil- fosfônico do Estágio 2 foi adicionado cloreto d metileno (100 ml) seco, DMF seco (2 ml), e então, em gotas, cloreto de oxalila (23, 3 ml, 267 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite, em temperatura ambiente. A reação foi concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 16,03 g de um sólido ceroso amarelo, que foi purificado através de destilação, sob pressão reduzida, de modo a fornecer 8,50 g de dicloreto ciclopropilmetil - fosfônico (49,1 mmol, 60%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 1,57- 1,45 (m, 2H); 0,95 - 0,75 (m, 1H), 0,53 -0,43 (m, 2H); 0,24 - 0,12 (m, 2H).
Estágio 4 Dicloreto ciclopropilmetil- fosfônico (8,43 g, 48,7 mmol) foi dissolvido em TEQ7 seco (70 ml), colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, e resinado a - 70° C. A esta solução agitada, foi adicionado brometo de vinil magnésio em THF (122 ml, 1M). A solução resultante foi agitada durante 90 minutos, a -70°C. Uma solução aquosa de cloreto de amônio (500 ml, 2 M) foi resfriada a O0C e agitada rapidamente ao mesmo tempo em que a mistura da reação fria era adicionada. O produto foi extraído em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e então com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 3, 56 g de óxido de (ciclopropilmetil)-divinil- fosfina (22, 8 mmol, 47%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6, 44 - 6, 14 (Μ, 6H); 1, 84 - 1, 78 (d de d, 2H), 0,98 - 0, 86 (M, 1H); 0,66 - 0,60 (m, 2H); 0,25 - 0, 19 (m, 2H); ESMS (m/z) (M + 1)+ encontrado, 157; (Μ - 1)", encontrado, 155.
Estágio 5
Óxido de ciclopropilmetil- divinil - fosfina 93, 56, 22, 8 mmol) e benzilamina (3,0 ml, 27, 4 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF (100 ml) e água desionizada (100 ml). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A reação não foi completada e então benzilamina adicional (1, 0 ml, 9,1 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi aquecida durante um período adicional de seis horas a 90°C. A mistura da reação foi concentrada através de evaporação rotativa e o produto foi extraído em diclorometano e lavado com salmoura saturada. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada através de evaporação rotativa. O produto bruto foi então absorvido em acetato de etila e passado através de um tampão de sílica. O produto foi então eluído a partir de sílica com etanol. Os solventes foram removidos através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 4,835 g de 4- óxido de 1- benzil-4-(ciclopropilmetil)-[l,4] azafosfina (18, 38 mmol, 81%) como um sólido cristalino bege. RMN Ή (400 MHz, DMSΟ) δ 7, 38 - 7, 30 (, 4H); 7, 30 - 7,24 (m, 1H); 3, 59 (s, 2H); 2, 81 - 2, 63 (m, 4H); 1, 94 - 1, 83 (m, 2H); 1, 82 - 1, 71 (Μ, 2H); 1, 74 - 1, 68 (d de d, 2H); 0,96 - 0,83 (m, 1H); 0,56 - 0, 49 (Μ, 2H); 0,22 - 0,14 (Μ, 2H); ESMS (m/z): (Μ + 1)+ encontrado, 264; (Μ + 23)+ encontrado, 286.
Estágio 6
O material do Estágio 5 foi dissolvido em etanol (80 ml) e HCl aquoso (40 ml, 1M) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e paládio sobre carbono (10%, 1,0 g) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada em um agitador Parr durante a noite a 20 psi (138 kPa). A mistura da reação foi filtrada através de Celite e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em metanol e benzeno foi adicionado. Os solventes foram removidos através de evaporação rotativa. O produto foi recristalizado a partir de etanol/ éter dietílico, de modo a fornecer 3, 526 g de hidrocloreto de 4-óxido de 4-(ciclopropilmetil-[1,4]- azafosfinano (16, 83 mmol, 92%), como um sólido cristalino branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 9, 60 - 9,30 (d, 2H); 3,42 - 3, 29 (m, 4H); 2,32 - 2,21 (m, 2H); 2, 16 - 2,03 (m, 2H); 1, 91 - 1, 85 (d de d, 2H); 0, 95 - 0,85 (m, 1H); 0, 59 - 0, 51 (m, 2H); 0, 26 - 0,20 (m, 2H); ESMS (Μ/z): (M + 1)+, encontrado, 174; (M + 23)+ encontrado, 196.
A base livre de hidrocloreto de 4-óxido de 4-(ciclopropilmetil- [1,4] azafosfinano foi obtida através do uso de procedimentos similares ao Intermediário 2.
Intermediário 6: 4-óxido de 4-Ciclopropil-[1,4]-azafosfinano HBF4
<formula>formula see original document page 207</formula>
Estágio 1 A um frasco de fundo redondo de 200 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado éter dietílico do ácido fosforoclorídrico (17,25 ml, 120 mmol) e THF (200 ml). A mistura foi resfriada a - 78°C e uma solução de brometo de ciclopropil magnésio (200 ml, 0,5 M em THF, 100 mmol) foi adicionada, em gotas, durante 30 minutos, usando um funil de adição. A reação foi deixada lentamente aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação clara resultante foi despejada em NH4Cl saturado (200 ml) e dividida. O produto foi extraído a partir da camada aquosa com éter dietílico (1 χ 100 ml). As frações orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, e concentrada in vácuo. O óleo amarelo resultante foi adicionalmente purificado através de destilação a vácuo (65 - 75°C a 500 mTorr), de modo a prover o éster dietílico do ácido ciclopropilfosfônico (9,025 g, 51%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,11 - 4,03 (m, 4H), 1,32 - 1, 29 (m, 6H), 0,90 - 0, 77 (m, 5H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm 61,7 (d, J = 5,3 Hz), 16,4 (d, J = 6,1 Hz), 3,3 (d, J = 1963 Hz), 3,0 (d, J = 4, 6 Hz). Estágio 2
A um frasco de fundo redondo de 250 ml, equipado com uma barra de agitação, foi adicionado o éster dietílico do ácido ciclopropilfosfínico (9,03 g, 51 mmol). A solução pura foi resfriada a 410C,. Através de imersão em um banho de água gelada. A solução rapidamente agitada, foi então adicionado brometo de trimetilsilila (20, 1 ml, 152 mmol), lentamente, por meio de uma seringa. A adição foi exotérmica e a mistura da reação foi suavemente auto- refluída durante vários minutos. O banho de gelo foi deixado aquecer à temperatura ambiente após a adição e a reação foi agitada durante um período adicional de 1, 5 horas. Todos os componentes da reação voláteis foram então removidos, in vácuo, de modo a fornecer o éster de trimetilsilila como um óleo amarelo claro, que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. Estágio 3
Cloreto de metileno (75 ml) e DMF (200 μΐ) foram adicionados ao produto do estágio 2 (no mesmo frasco). Cloreto de oxalila (1,28 ml, 152 mmol) foi adicionado, em gotas, à mistura da reação agitada, que foi ventilada ao ar. A evolução de gás vigorosa foi observada mediante a adição, que continuou durante várias horas. A mistura da reação ventilada foi agitada durante a noite, e então todos os componentes voláteis foram removidos, in vácuo, de modo a produzir um xarope castanho escuro. A mistura da reação bruta foi adicionalmente purificada através de destilação bulbo a bulbo (115°C, 5, 0 Torr) de modo a fornecer o dicloreto ciclopropil fosfônico (3,7 g, 45%) como um óleo de fluxo livre amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 20, 7 (d, J = 151, 8 Hz), 6, 9 (d, J = 5, 3 Hz). Estágio 4
A um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado dicloreto ciclopropil fosfônico (2,33 g, 14,7 mmol) e THF (100 ml). A solução foi resfriada a -78°C e brometo de vinil magnésio (38,8 mmol, solução 1,0 M em THF) foi adicionado, em gotas, durante 15 minutos. A solução foi agitada a -78°C durante 7 horas e então despejada, enquanto ainda fria, em NH4Cl aquoso saturado (200 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 χ 100 ml), secadas com sulfato de sódio e concentradas, in vácuo, de modo a prover o óxido de ciclopropil- divinil- fosfina (0, 811 g, 39%) como um óleo de fluxo livre castanho claro, que foi usado em purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,40 - 6,00 (m, 6H), 0,98 - 0, 80 (m, 5H); CG - CIMS (m/z): (M + 1)+, encontrado, 142.
Estágio 5
A um frasco de fundo redondo de 100 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado o óxido de ciclopropil- divinil- fosfina (0,81 g, 5,7 mmol), THF (20 ml), água (20 ml) e benzilamina (0,73 g, 6,8 mmol). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido a 85°C durante 16 horas. O THF foi removido, in vácuo, e a solução aquosa turva resultante foi extraída DCM. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas de modo a prover um óleo amarelo. O produto foi adicionalmente purificado através de cromatografia de coluna, eluindo com MeOH/ HCC3 (0-10%), de modo a prover o 4-óxido de 1-benzil-4- ciclopropil- [1,4-azafosfinano (0,77 g, 54%) como um óleo amarelo claro. RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 7, 37 - 7, 26 (m, 5H), 3,35 (s, 2H), 2, 82 - 2, 73 (m, 4H), 1, 89 - 1, 73 (m, 4H), 1, 09 - 1, 01 (m, 1H), 0,83 - 0, 61 (m, 4H); ESMS (m/ z): encontrado, 250.
Estágio 6
A um frasco de pressão Parr de 500 ml, foi adicionado o 4- óxido de 1-benzil-4-ciclopropil- [1,4] azafosfinano (0,77 g, 3,1 mmol), etanol (50 ml) e HCl aquoso 1 N (50 ml). A solução foi então adicionado paládio sobre carbono (10% p/p, 0, 4 g), e o frasco foi pressurizado a 30 psi (207 kPa) com agitação. Após 48 horas, o catalisador foi removido através de filtração, e a reação foi concentrada, in vácuo, de modo a produzir um sólido ceroso. O produto bruto foi novamente dissolvido em uma solução de HBF4 metanólica (5% v/v) e deixado cristalizar, durante 24 horas, através de difusão de vapor de éter dietílico. Os cristais resultantes foram isolados através de filtração, de modo a prover o sal HBF4 de 4- óxido de 4-ciclopropil-[1,4] azafosfinano (0,12 g, 16%) como agulhas brancas. RMN 1 H (400 MHz, d6- DMSO) δ ppm 8, 61 (s, 2H), 3, 46 - 3, 49 (m, 4H), 2,10 - 1,99 (m, 4H), 1, 26 - 1, 18 (m, 1H), 0,86 - 0,70 (m, 4H); ESMS (m/z); encontrado, 160.
A base livre do sal de HBF4 de 4-óxido de 4-ciclopropil- [1,4] azafosfinano foi obtida usando procedimentos similares ao Intermediário 2.
Intermediário 7: Hidrocloreto de 4-óxido de 4-(4-FluorofeniI)- [1,4] azafosfinano
<formula>formula see original document page 211</formula>
Estágio 1
4-Bromo-fluorobenzeno (10,95 g, 62,57 mmol) foi adicionado a dietil fosfita (8,86 ml, 68,8 mmol), em temperatura ambiente, seguido pela adição de trietilamina (9,6 ml, 68,8 mmol). A solução resultante foi desgaseificada com nitrogênio, seguido pela adição de tetraquis (trifenilfosfina)- paládio (3,0 g, 2, 6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C, durante a noite. A mistura da reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e então acetato de etila (350 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (350 ml) e então com salmoura saturada (2 χ 350 ml). O produto bruto foi purificado através de destilação a vácuo (cerca de 98°C, 0,6 Torr), de modo a fornecer 8, 956 g do éster dietílico do ácido 4-fluorofenil-fosfônico (38,6 mmol, 94% de rendimento), como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7, 80 (m, 2H); 7, 20 - 7,14 (m, 2H); 4, 22 -"4,04 (M, 4H); 1, 36 - 1,32 (t, 6H); ESMS (m/z): (M + 1)+: encontrado, 233.
Estágio 2
Bromotrimetil silano (15,3 ml, 0,116 mol) foi adicionado, em gotas, ao éster dietílico do ácido 4- fluorofenil- fosfônico (8,95 g, 38, 58 mmol) agitado em um frasco de reação resfriado a 0°C. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante uma hora adicional. A mistura foi então concentrada através de evaporação rotativa fornecendo o éster bis (trimetilsilil) do ácido 4-fluorofenil- fosfônico, que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 3
Ao éster bis (trimetilsilil) do ácido 4-fluorofenil-fosfônico do Estágio 2 foi adicionado cloreto de metileno (50 ml) e DMF seco (1 ml), seguido pela adição, em gotas, de cloreto de oxalila (11,0 ml, 126 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite, em temperatura ambiente. A reação foi concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 10,02 g de um sólido ceroso amarelo, que foi purificado, através de destilação sob pressão reduzida, de modo a fornecer 6,86 g do dicloreto 4- fluorofenil- fosfônico (32,2 mmol, 83%) como um óleo amarelo. RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 8, 08 - 7,98 (m, 2H); 7,35 - 7, 26 (m, 2H).
Estágio 4
Dicloreto 4-fluorofenil-fosfônico (6 86 g, 32,2 mmol) foi dissolvido em THF seco (50 ml), colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, e resfriado a -70°C. A esta solução agitada, foi adicionada, em gotas, uma solução de brometo de vinil magnésio em THF (80,5 ml, 1 Μ). A solução resultante foi agitada durante 90 minutos,a -70°C. Uma solução aquosa de cloreto de amônio (500 ml, 2 M) foi resfriada a O0C e agitada rapidamente enquanto a mistura da reação Ma era adicionada. O produto foi extraído em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por água. As fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 5, 214 g de óxido de 4-fluoro-fenil-divinil-fosfina (26,6 mmol, 83%), como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,80 - 7, 71 (m, 2H); 7,25 - 7,18 (m, 2H); 6, 56 - 6,22 (m, 6H); ESMS (m/z): (M+ 1)+, encontrado, 197.
Estágio 5
Oxido de (4-fluorofenil)divinil fosfina (1,50 g, 7,65 mmol) e benzilamina (1,05 ml, 9,57 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 100 ml de THF e 100 ml de água desionizada. A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada através de evaporação rotativa e o produto foi extraído em diclorometano e lavado com salmoura saturada. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 2, 52 g do produto bruto. As impurezas foram removidas através da passagem de uma solução do produto bruto em acetato de etila através de um tampão de sílica. O produto foi então eluído a partir da sílica com 10% de metanol em acetato de etila. Os solventes foram removidos através de evaporação rotativa, de modo a fornecer 1,89 g (6,24 mmol, 82%) de 4-óxido de l-benzil-4-(4- fluorofenil)-[l,4] azafosfinano como um óleo incolor. ESMS (* M/z): (M + 1)+: encontrado, 304.
Estágio 6
4-Oxido de 1-benzil-4-(4-fluorofenil)-[1,4]azafosfinano (do Estágio 5) foi dissolvido em etanol (80 ml) e 40 ml de HCl aquoso IN foram adicionados. A solução foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio e então paládio sobre carbono (10%, 1,0 g) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada em uma agitador Parr a 50 psi (345 kPa). A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com etanol HCl 1 N a 2:1 e todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em etanol e benzeno foi adicionado, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em etanol e benzeno foi adicionado, e os solventes foram removidos através de evaporação rotativa. O produto foi recristalizado a partir de etanol para fornecer 1,158 g (4,64 mmol, 61%) de hidrocloreto de 4-óxido de 4-(4-fluorofenil-[l,4] azafosfinano como um sólido cristalino. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 9, 10 - 10,10 (d, 2H); 7, 88 - 7,98 (m, 2H); 7,44 - 7,54 (m, 2H); 3, 38 - 3, 57 (m, 4 H), 2, 65 - 2, 80 (m, 2H); 2, 49 - 2, 52 (m, 2H); ESMS (m/z): (M + 1)+: encontrado, 214.
A base livre de hidrocloreto de 4-óxido de 4-(4-fluorofenil- [1,4]azafosfinano foi obtida usando procedimentos similares aqueles descritos no Intermediário 2 e Exemplo 3, Estágio 6.
Intermediário 8: Ácido 1-metil-1-oxo-1λ5-fosfinano-4-carboxílico Estágio 1
A um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado o óxido de divinil- metil- fosfina (10 g, 86 mmol), O5O- dibenzil malonato (27 g, 95 mmol), DMSO (400 ml), e carbonato de potássio (18 g, 130 mmol). A mistura heterogênea foi aquecida a 75°C. Após 22 horas, a reação foi completada conforme determinado através de HPLC analítico. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre gelo (500 ml) e extraída em EtOAc (3 χ 100 ml). As frações orgânicas foram coletadas, lavadas com HCl aquoso 1 N (2 χ 125 ml), bicarbonato de sódio saturado (1 χ 100 ml), e então salmoura (3 χ 125 ml). A camada orgânica foi então brevemente lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico (1 N, 50 ml), secada com sulfato de sódio, e concentrada a um xarope castanho claro. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com MeOH/ EtOAx (5% a 10%), de modo a prover 1-metil-1-oxo -^5-fosfinano-4,4-dicarboxílico (12 g, 35%) como um xarope colorido âmbar claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ OOm 7, 33 - 7, 29 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (m, 4H), 5, 13 - 5, 11 (m, 2H), 2, 61 - 2, 50 (m, 2H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 2,02 - 1, 95 (m, 2H), 1, 92 - 1, 73 (m, 2 Η), 1, 45 (d, J = 13 Hz, 3 H); ESMS m/z: encontrado, 423 (M + Na)+.
Estágio 2
A um frasco Parr de 500 ml, foi adicionado o éster dibenzílico do ácido 1-metil-1-oxo-1 λ5- fosfinano -4,4- dicarboxílico (23,0 g, 59,7 mmol). O sólido foi inteiramente dissolvido em etanol (200 ml). A solução foi adicionado paládio sobre carbono (10%, 1, 15 g) e o frasco foi carregado com gás de hidrogênio (48 psi) (331 Kpa). O frasco foi agitado com um agitador mecânico durante 2, 5 horas, após cujo período de tempo o material de partida foi inteiramente consumido tal como determinado através de LC-MS. Uma grande quantidade de precipitado branco estava presente na mistura da reação. Agua (100 ml) e metanol (100 ml) foram adicionados para dissolver o precipitado, e o paládio sobre carbono foi removido através de filtração por meio de celite, lavagem com água/ metanol (1:1). O filtrado resultante foi concentrado in vácuo de modo a remover a maior parte do metanol e do etanol. A água remanescente foi removida através de liofililização, de modo a prover o ácido 1-metil-1-oxo-1λ5-fosfinano-4, 4- dicarboxílico (12, 68 g, 96%) como um pó de fluxo livre. RMN Ή (400 MHz, D2O) δ 2, 40 - 2, 20 (m, 4H), 1, 95 - 1, 85 (m, 4H), 1, 49 (d, J = 13,3 Hz, 3H); ESMS m/ z: encontrado, 423 (221 (M + 1)+, 441 (2M + 1)+.
Estágio 3
A um frasco de pressão de microondas de 50 ml, equipado com uma barra de agitação foi adicionado o ácido l-metil-1-οχο-1λ5- fosfinano-4,4-dicarboxílixo (0, 25 g, 5,7 mmol) e água (20 ml) para fornecer uma suspensão. O frasco foi vedado e aquecido a 215°C durante 60 segundos, em cujo ponto um pico de pressão foi observado. O frasco foi deixado resfriar à temperatura ambiente, e então ventilado para liberar a pressão do CO2 dissolvido. A solução clara a incolor resultante foi concentrada através de liofilização, de modo a prover o ácido 1-metil-1-oxo-1λ5-fosfinano-4- carboxílico, em rendimento quantitativo, em uma mistura de isômeros cis/trans (-2:1, identidade do isômero favorecido não determinada). RMN 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 2,6-2,4 (m, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H), 1, 48 (d, J = 12, 9 Hz, isômero secundário, 1H), 1, 44 (d, J = 13,7 Hz, isômero principal, 2H); ESMS m/z: encontrado, 177 (M + 1), 353 (2M + 1)+.
Intermediário 9: Éster dibenzílico do ácido 1-Oxo-1-fenil-1λ5-fosfinano 4,4-dicarboxílico <formula>formula see original document page 216</formula>
Estágio 1
A um frasco de fundo redondo de 1 1, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado óxido de divinil- fenil- fosfina (8,34 g, 46,8 mmol), DMSO (240 ml), malonato de dibenzila (13,31 g, 46,8 mmol), e K2CO3 (9,7 g, 70 mmol). O frasco foi vedado com um tampa plástica e aquecido a 75°C durante 2 horas, e então resfriado a 70°C e aquecido durante um período adicional de 14 horas. A mistura da reação foi então resfriada à temperatura ambiente, despejada em HCl aquoso 1 N (300 ml) e extraído em EtOAc (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram coletadas e lavadas com salmoura (2 χ 100 ml), secadas com sulfato de sódio, e concentrada a um xarope castanho escuro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de cintilação, eluindo com MeOH; DCM (0-20%), de modo a fornecer 1-oxo- 1-fenil-1 λ5 -fosfinano-4,4-dicarboxílico (8, 5g, 39%) como um xarope castanho claro. RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 7, 48 - 7, 43 (Μ, 3Η), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 10 Η), 5, 12 (s, 3H), 5,09 (s, 3H), 2, 56 - 2, 49 (m, 4 H), 1,97 - 1,90 (m, 4H); ESMS mI z: encontrado, 464 (M +
Estágio 2
A um frasco Parr de 500 ml, foi adicionado o éster dibenzílico do ácido 1-oxo-1-fenil-1 λ5- fosfinano -4,4-dicarboxílico (8,5 g, 18 mmol), etanol, 250 ml), e paládio sobre carbono (10%, 1,1 g). O frasco foi carregado com hidrogênio (51 psi) (351,9 KPa), e agitado em um agitador mecânico. Após 1 hora, o lastro foi recarregado a 50 psi (345 Kpa) (a partir de 40 psi) (a partir de 276 Kpa) e a agitação continuou durante a noite (14 horas). A mistura da reação foi filtrada e o solvente foi removido in vácuo, de modo a prover o ácido 1-oxo-1-fenil-R5-fosfinano-4,4-dicarboxílico (1,8 g, 35%) como um sólido branco. RMN Ή (400 MHz, d6- DMSO) δ 7,9-7,4 (m, 5H), 2,6-1,4 (m, 8H); ESMS m/ z: encontrado, 283 (M + 1)+. Estágio 3
A um frasco de fundo redondo de 250 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado o ácido l-oxo-l-fenil-ΐλ5- fosfinano-4,4-carboxílico, que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO) δ 7,9-7,4 (m, 5H), 2,6-1,4 (m, 9H); ESMS m/z: encontrado, 239 (M + 1)+.
Intermediário 10: éster etílico do ácido 2-(4-amino-2-ciano-3-metilamina- fenil)-2-metil-3-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Estágio 1
A um frasco de fundo redondo foi adicionado 2,6-dicloro-3- nitrobenzonitrila (11,1 g, 51,1 mmol) seguido por acetato de etila (102 ml). O frasco foi equipado com um termômetro interno e uma barra de agitação magnética e resfriado a 5°C através da imersão em um banho de gelo. Metil amina foi adicionada, em gotas, à mistura da reação resfriada como uma solução a 40% (8,9 ml, 115 mmol) com agitação vigorosa. A mistura da reação foi agitada durante um período de 3 horas adicional, com resfriamento, após o qual mais metil amina (1,8 ml, 23 mmol) foi adicionada. O vaso da reação foi removido a partir do banho de gelo e agitado durante um período adicional de 1,5 horas. A mistura da reação foi adicionada água (30 ml), seguida imediatamente por hexano (45 ml) e a suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos. O sólido foi recuperado através de filtração e lavado com água, seguido por metanol, de modo a prover 6-cloro-2- metilamino-3-nitro-benzonirila (10,49 g, 96%) como um sólido amarelo forte, que foi usado diretamente sem purificação ulterior. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8, 55 - 8, 53 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 9, 0 Hz), 6,95 (d, 1H), J = 9, O Hz), 3,30 (d, 1H, J = 5, 5 Hz).
Estágio 2
A um frasco de base redonda de dois gargalos de 1 1, equipado com uma barra de agitação e um termômetro interno, foi adicionado terc- butóxido de potássio (5,0 g, 45 mmol) e sulfóxido de dimetila (100 ml). A suspensão rapidamente agitada foi adicionado 2-metilacetoacetato (7,13 g, 49,5 mmol),em gotas, durante 5 minutos. Após a adição ter sido completada, a mistura estava clara e ligeiramente amarela. A mistura da reação, foi então adicionado 6- cloro-2-metilamino-3-nitro-benzonitrila (8,6 g, 41 mmol) a partir do Estágio 1, em porções, durante 15 minutos. A mistura da reação tornou-se imediatamente de cor vermelho profunda e a temperatura foi elevada para 40°C. A mistura da reação foi agitada durante 1, 5 horas, e então despejada em uma solução saturada de NH4Cl (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo, de modo a produzir um óleo vermelho profundo. Metanol (40 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1, 5 horas, com resfriamento por meio de um banho de gelo. O precipitado resultante foi recuperado através de filtração e lavado com metanol frio, de modo a prover o éster etílico do ácido 2- (2-ciano-3- metilamino-4-nitro-fenil)-2-metil-3-oxo-butílico (7,13 g, 40, 6%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação ulterior. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 6, 64 (d, 1H, J =- 9,0 Hz), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 3, 17 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,36 (s, 3H), 1, 81 (s, 3H), 1, 22 (t, 3H) J = 7,0 Hz).
Estágio 3
A um frasco de pressão Parr de 500 ml, foi adicionado o éster etílico do ácido 2-(2-ciano-3-metilamino-4-nitro-fenil)-2-metil-3-oxo-butírico (7,13 g, 16,5 mmol) como uma solução em EtOAc (50 ml), seguido por 10% de paládio sobre carbono (1,0 g). O frasco foi purgado sob vácuo, então carregado com gás de hidrogênio (50 psi) (345 kPa). O frasco foi agitado em temperatura ambiente durante um tempo para abrir o lastro (cuidado: exoterma potencial). Após 8 horas, a análise de TLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido. A mistura da reação foi filtrada através de um tampão de Celite e lavada com EtOAc. A solução resultante foi concentrada de modo a prover o éster etílico do ácido 2-(4-amino-2-ciano-3- metilamino-fenil)-2-metil-3-oxo-butírico (5, 11 g, 77%), como um sólido cinza, que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO) δ 6, 70 (d, J - 8, 2 Hz, 1H), 6, 33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 17 (s, 2 H), 4, 90 (q, J1 = 5, 1 Hz, J2 = 10, 6 Hz, 1H), 4, 21 - 4, 15 (m, 2H), 2, 95 (d, J - 5,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1, 66 (s, 3H), 1,2 (t, J - 7,0 Hz, 3 H).
Intermediário 11: Ester l-[2-(2,6-dicloro-fenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo- 8,9- diidro-1H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7- il- alílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 219</formula>
Estágio 1
Isotiocianato de 2, 6-diclorofenila (3,46 g, 17,0 mmol), THF (100 ml), e éter etílico do ácido 2- (4- amino-2-ciano-3-metilamino-fenil)-2- metil-3-oxo-butírico (4,91 g, 17,0 mmol), foram adicionados a um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra de agitação magnética e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, ácido mercúrico (4,04 g, 18,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante um período adicional de 14 horas. A suspensão marrom resultante foi filtrada através de Celite e lavada com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado com éter dietílico de modo a prover o éster etílico do ácido 2-[4-ciano-2-(2,6-dicloro- fenilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metil-3-oxo-butírico (4,2 g, 54%) como um sólido cinza, que foi usado sem purificação adicional. Estágio 2
Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com o éster etílico do ácido 2- [4-ciano-2- (2,6- dicloro- fenilamino)-3-metil-3H- benzoimidazol-5-il]-2- metil-3-oxo-butírico (0,258 g, 0,562 mmol) e uma barra de agitação. Água (3 ml), ácido glacial acético (3 ml) e ácido sulfurico concentrado (3 ml) foram combinados e adicionados ao frasco de fundo redondo, enquanto ainda quentes (60°C). O frasco foi vedado com uma tampa plástica e aquecido em um banho de óleo a IOO0C. Após 2 horas, o frasco foi removido a partir do banho de óleo e agitado, em temperatura ambiente, durante a noite. A solução clara foi então despejada sobre gelo e neutralizada com hidróxido de amônio concentrado. O precipitado resultante foi recuperado através de filtração, novamente suspenso em metanol, e filtrado. O sólido resultante foi lavado com metanol até que o filtrado estivesse incolor, de modo a prover 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-l,6,7-trimetil-l,8-diidro- imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-ona (0,106 g, 46%) como um sólido cinza claro, que foi adicionalmente usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ 11, 47 (s, 1H), 7,78 - 7, 68 (m, 4H), 7,59 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 4,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 387. Estágio 3
A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foi adicionado 2- (2,6-dicloro- fenilamino)-1,6,7-trimetil-1,8-diidro- imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (2,4 g, 6,2 mmol), dióxido de selênio (2,0 g, 18 mmol) e dioxano (150 ml). O frasco foi ajustado com um condensador e aquecido até o refluxo durante 4,5 horas. A reação foi então removida a partir do calor e deixada resfriar à temperatura ambiente. A solução ligeiramente opaca foi filtrada através de Celite e lavada com diclorometano: metanol (1:1). A solução foi concentrada e o resíduo resultante triturado com diclorometano para produzir 2(2, 6-dicloro-fenilamino)-1,6- dimetil-9-οxο - 8,9 -diidro-lH-imidazo [4,5- h] isoquinolina-7-carbaldeído (1, 8 g, 72%) como um sólido amarelo acastanhado, que foi usado sem purificação adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 10, 65 (s, 1H), 10, 24 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 8, 6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7, 49 (d, 2H, J = 7, 8 Hz), 4, 15 (s, 3H), 2, 70 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 401. Estágio 4
A um frasco de fundo redondo de 50 ml, equipado com uma barra de agitação, foi adicionado 2- (2,6-dicloro-fenilamino)-l,6-dimetil- 9- oxo-8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolina-7-carbaldeído (0, 415 g, 1,03 mmol) e THF (12 ml). A mistura da reação foi resfriada a -78°C. A suspensão agitada foi adicionado brometo de vinil magnésio (5 ml, 1 M em THF, 5 mml) em uma porção. A solução foi deixada lentamente aquecer a - 3O0C durante 1 hora. Brometo de vinil magnésio adicional (3 ml, em THF, 3 mml) foi adicionado e a mistura da reação foi adicionalmente aquecida a O0C, durante 1, 5 horas. A mistura da reação fria foi despejada em cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). As frações orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (3 χ 25 ml) e concentrada. O sólido resultante foi adicionalmente purificado através de cromatografia de cintilação, eluindo com EtOAc: Hexano (0- 100%) de modo a fornecer 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-7- (l-hidróxi-alil)-l,6-dimetil-l,8-diidro-imidazo [4,5-b] isoquinolin-9-ona (0, 175 g, 40%) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cl6 + TFA) δ 10, 43 (s, 1H), 7, 77 - 7,75 (m, 4H), 7, 59 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 6,06 - 5, 98 (m, 1H), 5,42 (app d, 1H, J = 5,5 Hz), 5, 32 (app d, 1 H, J+ 17, 2 Hz), 5, 16 (app d, 1H, J = 10,2 Hz), 4, 26 (s, 3H), 2, 27 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 429.
Estágio 5
A um frasco redondo de 100 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2- (2,6-dicloro-fenilamino)-7-(l-hidróxi- alil)-l,6- dimetil-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (0, 175 g, 0, 409 mmol), THF (5 ml), trietilamina (60 μl, 0, 43 mmol) e anidrido acético (1 ml). A suspensão agitada foi então adicionado N,N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0, 016 mmol). A mistura da reação tornou-se clara em um minuto, e então a análise de TLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido. A mistura da reação foi concentrada in vácuo e resíduo foi adicionalmente purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol: diclorometano (0-10%) de modo a prover o éter 1-[2- (2,6-dicloro- fenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo- 8,9 diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7- il-alílico do ácido acético (0,168 g, 87%) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 11, 42 (s, 1H), 7,80 - 7, 76 (m, 4H), 7,57 (t, 1H, J - 8,2 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6, 21 - 6,13 (m, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 17, 2 Hz), 5, 33 (d, 1H, j = 10,2 Hz), 4, 25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 471.
Intermediário 12: 7-(3-amino-propenil)-2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino)- 1,6-dimetil-1,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin- 9-ona
<formula>formula see original document page 222</formula>
Estágio 1
A um frasco redondo de 50 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado Pd2(dba)3 (38 mg, 42 μιηοΐ), trifenil fosfina (52 mg, 200 μηιοί) e THF (6,6 ml). A solução resultante foi agitada sob nitrogênio, durante 20 minutos, seguido pela adição do éter 1- [2- (4- fluoro-2-metil- fenilamino)-1,6- dimetil-9-οχο - 8,9- diidro-1Η- imidazo [4,5- h] isoquinolin-7-il] alílico do ácido acético (0, 288 mg, 0, 664 mmol). A solução vermelha resultante foi agitada durante 20 minutos, e então azida sódica (47 mg, 0,72 mmol) foi adicionada como uma solução em água (0, 6 ml). O frasco foi vedado com uma tampa plástica e aquecido a 60°C durante 3 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e trifenil fosfina (165 mg, 0,63 mmol) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente durante 7 horas, hidróxido de amônio foi adicionado (0,7 ml) e a reação foi agitada durante 12 horas adicionais. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e a solução foi secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de cintilação, eluindo com MeOH: HCCI3 (10-40%) de modo a fornecer 7- (3- amino- propenil)-2- (4- fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6- dimetil-1,8- diidro- imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 11, 24 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,1 - 8,0 (m,k 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,6 - 7,5 (Μ, 1H), 6, 6 - 6, 45 (m, 2H), 4, 18 (s, 3H), 3, 75 - 3, 65 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H): ESMS m/ z: encontrado, 392 (M + 1)+.
Exemplo 1: 2-(4-Fluoro-2-metil-fenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-metil-4- oxo -4λ5 [1,4] azafosfinan-1-il)- propenil]-1,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 1)
<formula>formula see original document page 223</formula>
Estágio 1
A um rasco de cintilação de vidro foi adicionado éter etílico do ácido 2(4- amino-2- ciano-3-metilamino- fenil)-2-metil-3- oxo- butírico (0, 247 g, 0,854 mmol), seguido por THF (5 ml) e uma barra de agitação magnética. A solução resultante, foi adicionado 4-fluoro-l-isotiocianato-2- metil benzeno (0, 191 g, 1, 14 mmol) e a solução foi agitada, em temperatura ambiente, durante 24 horas. A suspensão castanha foi então filtrada através de um tampão espesso de 1A polegada (1, 27 cm) de sílica, lavado com THF, e concentrado até a secura. O sólido vermelho profundo resultante foi adicionalmente purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila: hexano (0% - 100%) de modo a prover o éster etílico do ácido 2-[4-ciano-2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-3-metil-3H- benzoimidazol- 5-il]-2- metil-3-oxo-butírico (), 204 g, 56%) como um sólido vermelho profundo. ESMS (m/z): (M +1)+: encontrado, 423.
Estágio 2
A um frasco de cintilação de vidro, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado o éster etílico do ácido 2- [4-ciano-2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metil-3-oxo- butírico (0,204 g, 0, 483 mmol). Uma mistura recém preparada de H2O (3,3 ml), ácido glacial acético (3,3 ml) e ácido sulfurico concentrado (3,3 ml) a 60°C foi adicionada ao frasco. O frasco foi vedado com uma tampa roscada e aquecido a 100°C em um bloco de aquecimento. Após 2,5 horas, o frasco foi deixado resfriar à temperatura ambiente e agitado durante um período adicional de 12 horas. A mistura da reação foi então despejada sobre gelo e neutralizada através da adição de hidróxido de amônio concentrado. O precipitado resultante foi recuperado através de fíltração e adicionalmente purificado através de trituração com metanol, de modo a prover 2-(4-fluoro-2- metil-fenilamino)-1,6, 7- trimetil-1,8-diidro-imidazo [4,5 -h] isoquinolin-9- ona (0, 1188 g, 70%) como um sólido cinza claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ 11,43 (br s, 1H), 10, 49 (br s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 9, 8 Hz), 7, 27 (td, 1H, J1 = 3, 1Hz, J2 = 11, 7 Hz), 4, 23 (s, 3H), 2,32 (app s, 6H), 2, 23 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 351.
Estágio 3
A um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6,7- trimetil-1,8-diidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona (1,3 g, 3, 7 mmol), dióxido de selênio (1,23 g, 1,0 mmol) e dioxano (100 ml). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido a 100°c em um banho de óleo, durante 5 horas. O frasco foi então resfriado à temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, sendo lavada com 10% de MeOH/ DCM. O filtrado foi concentrado até a secura e o sólido castanho resultante foi adicionalmente purificado através de trituração com DCM frio, de modo a fornecer 2-(4-fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6-dimetil-9- oxo-8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolina-7-carbaldeído (1,11 g, 82%) como um sólido vermelho amarelado. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 10, 80 (br s, 1H), 10, 70 (br s, 1H), 10, 25 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 80 (d, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J1 = 5,6 Hz, J2= 8, 6 Hz), 7, 35 (dd, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 9, 8 Hz), 7,26 (td, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 4,14 (s, 3H), 2, 69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESMS (m/ z); encontrado, 365.
Estágio 4
A um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2- (4- fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6- dimetil-9-οxο- 8,9- diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolina -7- carbaldeído (0,750 g, 2, 06 mmol) seguido por THF (20 ml). A suspensão foi resfriada a - 78°C, e então brometo de vinil magnésio (16,5 mmol, 1,0 M em THF (foi adicionada durante 5 minutos. A mistura da reação foi deixada aquecer a - 10°C durante 2,5 horas, após cujo período de tempo o material foi inteiramente dissolvido. A mistura da reação fria foi despejada em cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30ml). As frações orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (1 x 50 ml), secadas em sulfato de sódio, e concentradas in vácuo, de modo a prover 2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-7- (l-hidróxi-alil)-l,6-dimetil-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (0,680 g, 84%) como um sólido laranja amarelado, que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 10,52 (br s, 1H), 10, 38 (br s, 1H), 7,71 (app s, 2H), 7, 55 (dd, 1H, J1 = 5, 5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = 3,1 Hz, J2 = 9, 8 Hz), 7, 24 (td, 1 H, J1 = 9, 1 Hz, J2 = 11, 7 Hz), 6, 02 (ddd, 1H, J1 = 5, 9 Hz, J2 = 10, 6 Hz, J3 = 17, 2 Hz), 5, 41 (app d, 1H, J = 5, 5 Hz), 5, 33 (dt, 1H, J1 = 1, 6 Hz, J2 = 17, 2 Hz), 5,17 (dt, 1Η, J1 =1,2 Hz, J2 = 10, 2 Hz), 4, 19 (s, 3Η), 2, 29 (s, 3Η), 2, 26 (s, 3H); ESMS (m/z): encontrado, 393.
Estágio 5
A um frasco de fundo redondo de 25 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)- 7-( 1 -hidróxi-alil)-1,6-dimetil-1,8-diidro-imidaz [4,5-h] isoquinolin-9-ona (0,65 g, 1,7 mmol), THF (5 ml), trietilamina (0,52 g, 5,1 mmol) e anidrido acético (0,22 g, 2,2 mmol). Após 1 hora, todos os componente da reação foram inteiramente dissolvidos e a reação foi completada conforme determinado através de análise de TLC. A mistura da reação, foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e a solução foi extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). As frações orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (1 χ 20 ml), secada com sulfato de sódio, e concentradas in vácuo. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com 2% de metanol: DCM, de modo a prover o éter l-[2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6- dimetil-9-oxo-8,9- diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-il]- alílico do ácido acético (0,404 g, 55%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO - d6 = TFA) δ ppm 11,35 (br s, 1H), 10, 55 (br s, 1H), 7, 74 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7, 70 (d, IH5 J = 8,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, Ji = 5,5 Hz5 J2 = 8, 6 Hz), 7,37 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (td, 1H, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8, 2 Hz), 6, 34 (app d, 1H, J = 6, 3 Hz), 6,17 (ddd, 1H, J1 = 6,3 Hz, J2 = 10, 2 Hz, J3 = 16, 8 Hz), 5, 41 (app d, 1H, J = 17, 2 Hz), 5, 33 (app d, 1 H, J = 10, 2 Hz), 4,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESMS (m/ z): encontrado, 435.
Estágio 6
A um frasco de cintilação, foi adicionado 4- óxido de 4-metil- [1,4] azafosfinano (100 mg, 0,75 mmol). A um frasco de vidro separado foi adicionado tris (dibenzilacetona) dipaládio (28 mg, 0. 0 31 mmol), trifenilfosfina (30 mg, 0,12 mml), e THF (2, 5 ml). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos, e então o éster l-[2- (4- fluoro-2- metil- fenilamino)-l,6- dimetil-9- oxo-8,9- diidro-ΙΗ- imidazo [4,5-h]isoquinolin-7- il]-alílico do ácido acético (0, 270 g, 0,621 mmol) foi adicionado com uma solução em THF (7, 0 ml), seguido por TEA (0,90 ml, 12, 2 mmol). Da solução resultante, 2, 4 ml (0, 15 mmol do acetato alílico total) foram transferidos a frasco contendo o 4-óxido de 4-metil-[l,4] azafosfinano. A solução foi agitada, em temperatura ambiente, durante 20 horas. O solvente foi removido in vácuo e o sólido resultante foi novamente dissolvido em MeCN (2 ml) e DMSO (2 ml) A solução foi filtrada, e então purificada diretamente através de HPLC de fase reversa (0% a 100% de MeCN: H2O + 0, 1% de ácido fórmico) de modo a fornecer 2- (4- fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6- dimetil-7- [ 3- (4- metil-4-oxo-4X5 [1,4] azafosfinan-l-il)- propenil]-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (32 mg, 42%) como um sólido amarelo claro. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 11, 33 (br s, 1H), 10,68 (br s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,56 (dd, 1H< J1 = 5,5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7,35 (dd, 1H, Ji = 3,9 Hz, J2 = 9,8 Hz), 7,25(td, 1 H, Ji = 3, 1 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7, 19 - 7,15 (m, 2H), 6,54 - 6,48 (m, 1H), 4, 18 (s, 3H), 4, 10 - 4,00 (br s, 2H), 3, 80 - 3, 30 (Br m, 4H), 3, 16 (s, 3H), 2, 36 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2, 30 - 2, 10 (br m, 4H), 1,7-1, (br m, 3 H); ESMS (m/ z): encontrado, 508.
Exemplo 2: 2- (2,6-dicloro-fenilamino)-l,6-dimetil-7 [3-(4-oxo-4- [l,4]azafosfinan-l-il)- propenil] -1,8-diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9- ona (Composto 5)
<formula>formula see original document page 227</formula>
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-1,6-dimetil-7-[3-(4-oxo-4-fenil- 4λ5-[1,4] azafosfinan-l-il)- propenil] 1,8 - diidro-imidazo [4,5-h]isoquinolin- 9-ona foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 do éster l-[2- (2,6-dicloro-fenilamino)-l,6- dimetil-9-οχο- 8,9- diidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-il]-alíüco do ácido acético e do 4-óxido de 4-fenil- [1,4]azafosfinano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 11, 38 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1H), 7,90 - 7,60 (m, 9 H), 7,56 (t, 1H, J = 7, 8 Hz), 7,22 (br d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,70 - 6,40 (br m, 1H), 4, 23 (s, 3H), 4, 18 (br m, 2H), 4,00 - 4, 15 (br m, 4H), 2, 60 - 2, 40 (br η, 4H), 2, 39 (s, 1H); ESMS (m/ z): encontrado, 606 (M + 1)+.
Exemplo 3: 2- (4-Fluoro-2-metil- fenilamino)-l, 6- dimetiI-7-[ 3-(4-oxo-4- fenil- 4λ5-[1,4] azafosfinan-l-il)- propenil]-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinoIin-9-ona HCl (Composto 3)
<formula>formula see original document page 228</formula>
Estágio 1
A um frasco de fundo redondo de 150 ml, foi adicionado o éster etílico do ácido 2-(4-amino-2- ciano-3-metilamino-fenil)-2-metil-3-oxo- butírico (10,8 g, 37,4 mmol), DMAP (228 mg, 1,87 mmol), e THF (80 ml). A solução foi agitada com aquecimento brando, até que todo o material estivesse inteiramente dissolvido. A mistura da reação foi então concentrada sob vácuo, de modo a alcançar um volume final de aproximadamente 20 ml. Após o resfriamento à temperatura ambiente, 4- fluoro-1 -isoticianato- 2-metil- benzeno (9,36 g, 56,0 mmol) foi adicionado em uma única porção, e a agitação foi continuada, em temperatura ambiente, durante 12 horas, após cujo tempo, toda a diamina havia sido convertida para a tiouréia correspondente, conforme determinado através de análise de TLC. A mistura da reação foi então adicionado óxido de mercúrio (12,15 g, 56 mmol) e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente. A suspensão tornou-se rapidamente preta, indicando a formação de sulfeto mercúrico. Após 1 hora, a reação foi completada, conforme determinado através de análise de TLC. Sílica gel foi adicionada à mistura e a suspensão espessa resultante foi filtrada através de um tampão de Celite, sendo lavada com vários volumes de EtOAc. O filtrado claro foi concentrado, de modo a produzir um sólido cinza escuro. Ao sólido foi adicionado o éter dietílico, e o material insolúvel foi isolado através de filtração, de modo a prover o éster etílico do ácido 2- [ 4- ciano-2- (4- floro-2-metil- fenilamino)-3-metil-3H- benzoimidazol-5-il]-2- metil-3-οχο butírico (8,25 g, 52%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, Ji = 3,1 Hz, J2 = 9, 8 Hz), 7, 06 (td, 1H, J1 = 2, 7 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 6, 87 (d, Ή, J = 8,6 Hz), 4, 28 - 4, 19 (m, 2 H), 3, 95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2, 22 (s, 3H), 1, 81 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ESMS (m/ z): 423 (M+ 1)+.
Estágio 2
A um frasco de fundo redondo de 500 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado o éster etílico do ácido 2-[4- ciano-2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-3- metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2- metil-3-oxo-butírico (8, 25 g, 1, 95 mmol), seguido por uma mistura recém preparada de água (25 ml), ácido acético (25ml), e ácido sulfurico concentrado (25 ml) a 60°C. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido a uma temperatura de banho de 100°C, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 5 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e agitada durante um período adicional de 14 horas. A mistura foi então despejada sobre gelo e colocada um ρ um pH ligeiramente básico através da adição cuidadosa de hidróxido de amônio concentrado, ao mesmo tempo em que era mantida uma temperatura inferior a 15°C. O precipitado resultante foi isolado através de filtração, e lavado com vários volumes de água. O sólido foi então suspenso em metanol durante 1 hora, e filtrado. O sólido isolado foi lavado com metanol frio, até que o filtrado estivesse incolor, de modo a prover 2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6,7-trimetil-l, 8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (6,11 g, 89%), de modo a prover um sólido cinza claro. RMN Ή (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 11, 43 (br s, 1H), 10, 49 (br s, 1H), 7, 70 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7, 37 (dd, 1H, Ji = 5, 5 Hz, J2 = 8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 9, 8 Hz), 7,27 (td, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 11, 7 Hz), 4,23 (s, 3H), 2,32 (app s, 6H), 2,23 (s, 3H); ESMS (m/ z): 351 (M + 1)+. Estágio 3
A um frasco de fundo redondo de 1 1, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado dioxano (500 ml) e água (16,5 ml). A solução foi aquecia a 55°C, e dióxido de selênio (8,6 g, 77 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 55°C durante uma hora, ao longo de cujo tempo o dióxido de selênio foi dissolvido. A solução foi então adicionado 2- 94- fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6,7- trimetil-1,8- diidro- imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e a suspensão resultante foi aquecida a uma temperatura de banho de 115°C. Após 18 horas, dióxido de selênio adicional (4,0 g, 36 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 6 horas. A mistura da reação era vermelho escura, com selênio metálico cinza revestindo as laterais do frasco. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente, e então filtrada através de um tampão de Celite, e então lavada com 10% de MeOH/ DCM. O filtrado foi concentrado in vácuo, de modo a produzir um sólido vermelho gomoso. Metanol (50 ml) foi adicionado, e a mistura agitada em um banho de gelo, durante cujo tempo um precipitado amarelo flocoso foi formado. O sólido foi isolado através de filtração, e lavado, de um modo brando, com metanol frio, de modo a fornecer 2-(4- fluoro-2-metil- fenilamino)-1,6- dimetil-9-οχο- 8,9 -diidro-lH-imidazol [4,5- h] isoquinolina-7-carbaldeído (3, 90 g, 61%) como um sólido amarelo forte. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ 10, 80 (br s, 1H), 10,70 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 8,8 Hz), 7, 80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J1= 5,5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = 3, 1Hz, J2 = 9,8 Hz), 7,26 (td, 1H, J1 = 3,1 Hz, J2 = 8,6 Hz), 4,14 (s, 3H), 2, 69 (s, 3H), 2,131 (s, 3H); ESMS (m/z): 365 (Μ + 1)+.
Estágio 4
A um frasco d e fundo redondo de 3 gargalos, de 1 1, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2-(4-fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H- imidazo [4,5-h] isoquinolina-7- carbaldeído (7,96 g, 21,9 mmol) e THF (260 ml). A suspensão resultante foi resinada a - 78°C, e brometo de vinil magnésio (175 ml, 1,0 M em THF) foi adicionado, em gotas, durante 30 minutos. A mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas, e então aquecida a -1O°C durante 30 minutos, e mantida a - 10°C durante um período adicional de 2 horas. A reação foi então subitamente resfriada pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (200 ml), e extraída em EtOAc (2x200ml). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (2x100ml), secada com sulfato de sódio, e concentrada in vácuo, de modo a prover 2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-7- (1-hidróxi-alil)-1,6- dimetil-1,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (7,8 g, 91%) como um sólido laranja - amarelado, que foi então suado sem purificação adicional. RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ 10,52 (br s, 1H), 10, 38 (br s, 1H), 7, 71 (app s, 2H), 7,55 (dd, 1H, J1 = 5, 5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7,35 (dd, IH5I1 = 3, 1Hz, J2 = 9,8 Hz), 7,24 (td, 1H, J1 = 9, 1 Hz, J2 = 11, 7 Hz), 6,02 (ddd, 1H, J1 = 5, 9 Hz, J2 = 10, 6 Hz, J3 = 17, 2 Hz), 5, 41 (app d, 1H, J = 5, 5 Hz), 5, 33 (dt, 1H, J1 = 1, 6 Hz, J2 = 17, 2 Hz), 5, 17 (dt, 1H, J1 = 1,2 Hz, J2 = 10,2 Hz), 4, 19 (s, 3H), 2, 29 (s, 3H), 2, 26 (s, 3H); ESMS (m/ z): 393 (M + 1)+.
Estágio 5
A um frasco de fundo redondo de 500 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)- 7- (1-hidróxi-alil)-1,6-dimetil-1,8-diidro- imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (7,8 g, 20 mmol), DCM (100 ml), TEA (3,0 g, 30 mmol), e DMAP (25 mg, 0, 2 mmol). A suspensão rapidamente agitada em temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (2,3 g, 23 mmol). A reação foi completada após 10 minutos, conforme determinado através de análise de TLC. A mistura foi diluída com DCM (100 ml), e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi novamente extraída com DCM adicional (100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 100 ml), secadas com sulfato de sódio, e concentradas in vácuo, de modo a fornecer um sólido laranja amorfo. O produto bruto foi novamente dissolvido em 5% de MeOH/ DCM (65 ml). À solução agitada foi adicionado éter dietílico (200 ml), o que resultou na formação de um precipitado amarelo forte. A suspensão agitada foi resinada com um banho de sal/ gelo a - 5°C, e então filtrada para recuperar os sólidos. Os sólidos foram lavados, de um modo brando, com éter dietílico, e coletados de modo a prover o éster 1- [2- (4- fluoro-2-metil- , fenilamino)-l,6- dimetil-9- oxo- 8,9 - diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin- - il]-alílico (6, 94 g, 80,4%) como um pó amarelo. RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ 11, 35 (br s, 1H), 10, 55 (br s, 1H), 7, 74 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, J1 = 5, 5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7, 37 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (td, 1H, J1 = 2, 7 Hz, J2 = 8,2 Hz), 6, 34 (app d, 1 J, J = 6, 3 Hz), 6, 17 (ddd, 1 H, Ji = 6, 3 Hz, J2 = 10, 2 Hz, J3 = 16, 8 Hz), 5, 41 (app d, 1H, J = 17, 2 Hz), 5, 33 (app d, 1H, J = 10, 2 Hz), 4, 18 (s, 3 H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESMS (m/z): 435 (M + 1)+.
Estágio 6
A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi adicionado o sal de hidrocloreto de 4-óxido de 4- fenil-[l,4] azafosfinano (5,91 g, 25,6 mmol), resina de MP- carbonato (20 g, 2,9 mmol/ g), e água (200 ml). O frasco foi vedado com uma tampa plástica e colocado sobre um agitador orbital durante 12 horas. A resina foi então removida através de filtração com uma frita de vidro, e lavada com água (40 ml), de modo a prover uma base livre de A- óxido de 4-fenil-[l,4]azafosfinano como uma solução aquosa. Estágio 7 A um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, de 500 ml, equipado com uma barra de agitação magnética e um termômetro interno, foi adicionado Pd2(dba)3. HCCl3 (0, 476 g, 0, 46 mmol), trifenilfosfina (0, 383 g, 1,5 mmol) e THF (100 ml). A solução de cor vinho resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. A solução agitada foi então adicionado o éster de l-[ 2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6-dimetil-9-oxo- 8,9-diidro-lH-imidazo [4,5-h]isoquinolin-7-il]-alílico do ácido acetil sólido (4,0 g, 9,2 mmol), em uma porção única. Uma solução aquosa de uma base livre de 4-óxido de 4-fenil-[l,4] azafosfinano (200 ml, 0, 106 M) foi a seguir adicionada à solução agitada durante 3 minutos, através de um funil de adição. A temperatura da reação foi imediatamente elevada de 24°C para 29, 5°C, e mantida nesta temperatura durante cerca de 20 minutos. Após 1 hora, a mistura da reação havia sido resfriada à temperatura ambiente e um precipitado amarelo havia sido formado. O precipitado foi isolado através de filtração e lavado com água, seguido por éter dietílico. A torta do filtro foi novamente dissolvida em metanol (150 ml) e resfriada com um banho de gelo. A solução resfriada com agitação rápida foi então adicionado HCl anidro (10 ml, 1, 25 M em metanol). A solução foi então despejada em um frasco contendo éter dietílico (600 ml) com agitação. Pentano (100 ml) foi adicionado, seguido por HCl anidro adicional (20 ml, 1,25 M em metanol). A solução resultante foi decantada, deixando o produto bruto como uma goma sobre os lados do frasco. Este material foi novamente dissolvido em metanol (100 ml). Ao interior da solução agitada foi despejado éter dietílico, resultando em um precipitado flocoso amarelo. Este foi recuperado através de filtração e lavado com éter dietílico, de modo a fornecer um sal de HCl de 2- (4-fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6- dimetil-7-[ 3- (4-oxo-4-fenil- 4λ5-[1,4] azafosfinan-l-il)-propenil]-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9- ona (2, 9 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7, 96 - 7, 89 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,51 (dd, 1Η, J1= 5, 5 Hz, J2 = 8,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 15, 7 Hz), 7,26 (dd, 1H, Ji = 3, 1 Hz, J2 = 9,4 Hz), 7, 16 (td, 1 H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 8,6 Hz), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,19 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 4,2 - 3, 8 (br m, 2H), 3, 8 - 3, 6 (br m, 2H), 3,0 - 2, 9 (br m, 2 H), 2, 47 (s, 3H), 2, 37 (s, 3H), 2, 5 - 2, 3 (br m, 2H); ESMS m/ ζ 569,7 (ΜΗ+).
Exemplo 4: 2- (4- fluoro-2-metiI- fenilamino)-l,6- dimetil- 7- { 3- [ 4- (4- fluorofenilmetil)-4- oxo - 4λ5-[ 1, 4] azafosfinano -1-il] - propenil} -1,8- diidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9- ona (Composto 12):
<formula>formula see original document page 234</formula>
Procedendo como para o Exemplo 3, foi preparado 2- (4- fluoro-2-metil-feilamino)-l,6- dimetil- 7-{ 3-[4-(4-fluorofenilmetil)-4-oxo- 4λ5- [1, 4]azafosfinan-l-il]-propenil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin- 9-ona, através da substituição do 4-óxido de 4-metil-[l,4] azafosfinano com 4- óxido de 4- (4- fluorofenilmetil)-[ 1,4]azafosfinano. RMN Ή (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 11, 32 (br s, 1H), 10,62 (br s, 1H), 7,79 (d, 1H, J= 9, 2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9, 2 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J1 = 6,0 Hz, J2 = 8, 8 Hz), 7, 37 - 7, 28 (m, 3H), 7,25 (dt, 1H, J1 = 2, 8 Hz, J2 8, 8 Hz), 7,23 - 7,14 (Μ, 3H), 6, 48 (dt, 1 H< J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,8 Hz), 4, 17 (s, 3H), 4,07 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,8-3,6 (br m, 2H), 3, 6 - 3,4 (br m, 4 H), 2, 36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,4-2,0 (br m, 4H); ESMS (m/ z): encontrado, 602, 1 (M + 1)+.
Exemplo 5: 2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[4- (ciclopropilmetiI)-4-oxo-4X5- 1, 4 azafosfinan-l-il]- propenil} -1,8- diidro- imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 13)
<formula>formula see original document page 234</formula> Procedendo como acima para o Exemplo 3, 2- (4- fluoro-2- metil- fenilamino)-1,6- dimetil-7- { 3- [ 4-(ciclopropilmetil)-4- oxo -4λ5- azafosfinan-l-il] - propenil} -1,8- diidro-imidazo [ 4,5-h] isoquinolin-9- ona foi preparado através da substituição do 4- óxido de 4-metil- [1,4] azafosfinano com 4- óxido de 4-ciclopropilmetil-[l,4] azafosfinano. RMN 1H (400 MHz, DMSO- (I6 + TFA) δ 11,08 (br s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,72 (d, IH5J = 8,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J1 = 5, 5 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = 2, 7 Hz, J2 = 9,8 Hz), 7, 25 (td, 1H, J1 = 3, 1 Hz, J2 = 8, 6 Hz), 7, 30 - 7,10 (br, 1H), 6,6 - 6,45 (br m, 1H), 4, 18 (s, 3H), 4, 10 - 4, 00 (br m, 2H), 3, 80 - 3, 65 (br m, 2H), 3, 60 - 3,45 (Br m, 1H), 3, 45 - 3, 30 (br m, 1H), 2, 36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2, 50 -1, 70 (m, 6H), 1,0- 0,70 (br m, IH5 0, 56 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 0,23 (s, 2H); ESMS (M/ z): encontrado, 548 (M + 1)+. Exemplo 6: 2-(4-fluoro-2-metil-feniIamino)-l,6-dimetil-7-{3- [4- ciclopropil)-4-oxo- 4λ5- [l,4]azafosflnan-l-il]-propenil}-l,8-diidro- imidazo[4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 14)
<formula>formula see original document page 235</formula>
Procedendo como acima para o Exemplo 3, 2- (4-fluoro-2- metil- fenilamino)-1,6- dimetil-7-{ 3-[4- (ciclopropil)-4-οxο-4λ5-[1,4] azafosfinan-1-il} - propenil} -1,8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9- nona foi preparado através da substituição de 4- óxido de 4-metil-[1,4] azafosfinano com 4- óxido de 4- ciclopropil -[1,4] azafosfinano. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6 + TFA) δ 11,37 (br s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10, 49 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 8,6 Hz), 7, 36 (dd, 1H, J1 = 2, 7 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7, 26 (td; 1H; J1 = 2, 7 Hz, J2 = 8, 2 Hz), 7, 18 (br d, 1H, 15, 3 Hz), 6, 60 - 6, 50 (br m, 1\H), 4, 18 (s, 3H), 4, 15 - 4, 05 (br m, 2H), 4, 00 - 3,40 (br m, 3H), 2, 37 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H), 2, 50 - 2, 10 (br m, 4H), 1, 50 - 1,00 (br m, 1H), 0, 90 - 0, 82 (br m, 2Η), 0,81 - 0,70 (br m, 2H); ESMS (m/ z): encontrado, 534 (Μ + 1)+. Exemplo 7: 2- (4- fluoro-2-metiI- fenilamino)-7- [ 3- (4-metanossulfonil- piperazin-l-il)- propenil]-l,6- dimetil-1, 8- diidro- imidazo [4,5- h] isoquinolin-9- ona (Composto 24)
<formula>formula see original document page 236</formula>
Procedendo como acima para o Exemplo 3, 2- (4- fluoro-2- metil-fenilamino)-7- [3-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-propenil]-1,6- dimetil-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona foi preparado através da substituição de hidrocloreto de 4-óxido de 4-fenil-[l,4] azafosfinano.
por metanossulfonilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) (base livre) δ 10, 78 (1H, s); 8, 41 (1H, m); 7, 69 (d, IH5 J = 9,0 Hz); 7,7- 7, 66 (1H, m); 7,5 (1H, J= 9 Hz); 7, 07 (1H, m); 7,02 (1H, m); 6,82 (1H, d); 6,5 (1H, m)(; 4, 08 (3H, s); 3,. 26 (2H, m); 3, 19 (4H, m); 2, 92 (3H, s); 2, 59 (4H, m); 2, 37 (3H, s); 2, 26 (3H, s). ESMS m/z 539 (ΜΗ+) Exemplo 8: 2-(4-Fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[(l-metil-l- oxo-fosfinan-4-iI) carbonilamino] -propenil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 15)
<formula>formula see original document page 236</formula>
Estágio 1
Ao frasco de cintilação com uma barra de agitação magnética foi adicionado 7-(3-amino- propenil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-l,6- dimetil-1,8-diidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona (68 mg, 173 μmol), seguido por metil formamida (DMF) (1,0 ml) e trietilamina (TEA) (0, 25 ml). A um frasco de cintilação separado foi adicionado o ácido 1-metil-1-οχο-1λ5- fosfinano-4-carboxílico (130 mg, 0, 74 mmol, mistura de isômeros cis/ trans), HATU (300 mg, 0,79 mmol) e DMF (2,0 ml), seguido por TEA (0, 25 ml). A solução foi submetido a tratamento sônico, até que a maior parte dos sólidos tivessem sido dissolvidos. Uma solução do éster ativado (1,0 ml, ou cerca da metade) foi transferida à solução de amina e agitada durante 2, 5 horas em temperatura ambiente, após cujo período de tempo, o material de partida foi inteiramente consumido, tal como determinado através de LC-MS. A mistura da reação foi subitamente resfriada através da adição de água (0,5 ml), e então acidulada com TFA. A mistura foi filtrada (filtro de membrana de seringa) e purificada diretamente através de HPLC de fase reversa, de modo a prover 2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-l, 6- dimetil- 7- (3- [ (1- metil-1- oxo- fosfman-4-il) carbonilamino] - propenil} -1,8- diidro-imidazo [ 4, 5-h] isoquinolin-9- ona (24, 9 mg, 26%) como uma mistura de isômeros eis/ trans. RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO) δ 11, 12 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,21 - 8, 17 (m, 1H), 7,74 (d, f = 8,6 Hz, 1H), 7, 69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J1 = 5, 9 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H) 7,27 (td, Ji = 2, 7 Hz, J2 = 8, 6 Hz, 1H), 6, 66 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,55 - 6, 49 (m, 1H), 4, 18 (s, 3H), 3, 92 (m, 2H), 2, 31 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H), 2, 35 - 2, 30 (m, 1H), 2, 08 - 1, 90 (m, 6 Η), 1, 78 - 1, 65 (m, 2H), 1, 52 - 1, 47 (M, 3H); ESMS ml z: encontrado, 550 (M + 1)+. Exemplo 9: 2-(4-fluoro-2-metil- fenilamino)-l, 6-dimetil-7{3-[(trans-l- fenil-l-oxo-fosfinan-4-il) carbonilamino]-propenil}-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 16) e 2-(4-fluoro-2-metil- fenilamino)-l,6-dimetil-7-{3-[(cis-l-fenil-l-ox-fos£inaii-4-il) carbonilamino] - propenil}- 1, 8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 17).
<formula>formula see original document page 237</formula>
A um frasco de cintilação foi adicionado 7- (3-amino- propenil)-2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-1,6- dimetil-1,1 -diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (70 mg, 180 μιηοΐ), DMF (2, 0 ml), e TEA (110 mg, 1,1 mmol). A um frasco separado, foi adicionado o ácido 1- oxo-l-fenil-ΐλ5- fosfmano-4,4- carboxílico (64 mg, 270 μmol), HATU (108 mg, 284 μπιοί), e DMF (2,0 ml). Uma vez que a solução do éster ativado tenha sido inteiramente dissolvido, todo o volume foi transferido à solução de amina. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e então subitamente resfriada através da adição de solução de cloreto e amônio aquosa saturada (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 10 ml), lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, e concentrada in vácuo.
O material bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia de cintilação, eluindo com MeOH: DCM (5 - 25%), de modo a prover o ácido 1- oxo-l-fenil-ΐλ5- fosfinano -4- carboxílico { 3- [2- (4- fluoro-2-metil-fenilamino)-1,6-dimetil- 9-oxo-8,9-diidro- lH-imidazo [4,5- h]isoquinolin-7-il] alil}-amida como dois isômeros geométricos cromatograficamene distintos (12,7 mg do primeiro isômero de eluição e 10,5 mg do segundo isômero de eluição, 21% de rendimento combinado). O primeiro isômero de eluição: RMN Ή (400 MHz, d6- DMSO + TFA) δ 11, 09 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,21 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz5 1H), 7,61 - 7,53 (m, 4H), 7,36 - 7,33 (M, 1H), 7, 25 (td, J1 = 3, 1Hz, J2 8, 2 Hz, 1H), 6, 63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6, 47 (dt, Ji = 5,1 Hz, J2 = 16 Hz, 1H), 4, 18 (s, 3H), 3, 9 - 3, 86 (m, 2H), 2, 30 (s, 3H), 2, 28 (s, 3H), 2, 7 - 1, 9 (m, 7H), 1,7-1,6 (2H); ESMS m/ z: encontrado, 612 (M + 1)+. O segundo isômero de eluição: RMN Ή (400 MHz, d6- DMSO + TFA) δ 11, 16 (s, 1H), 10, 57 (s, 1H), 8, 25 (t, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 - 7,5 (Μ, 4H), 7, 38 - 7,32 (m, 2H), 7, 28 (td, J1 = 3,1 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 16 Hz,m 1H), 6,6 - 6,5 (Μ, 1H), 4, 20 (s, 3H), 4,0 - 3, 9 (m, 2H), 2, 35 (s, 3H), 2, 33 (s, 3H), 2, 37 - 2, 29 (m, 1H), 2,11 - 2, 00 (m, 8H); ESMS m/ z: encontrado, 612 (Μ + 1)+.
Exemplo 10: 2-(4-Fluoro-2- metiIfenilamino)-7-{3-[4 (4-fluorofenil)-
piperazin-l-il]-propenil}-l,6-dimetil-l,8-diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Composto 30)
<formula>formula see original document page 239</formula>
2- (4-Fluoro-2-metilfenilamino)-7- {3- [4- (4- fluorofenil)- piperazin-l-il]- propenil}-l, 6- dimetil-1,8- diidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 3, mas substituindo o 4- óxido de 4-fenil-[l,4] azafosfinano por 4- fluorofenilpiperazina. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) (base livre) δ ppm 10,78 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,67 (1H, d); 7,58 (1H, dd); 7,45 (1H, d); 7,07 (1H, m); 7,02 (2H, m); 6,95 (2H, m); 6, 9 (1H, d); 6, 56 (1H, td); 4, 05 (3H, s); 3,23 (2H, d); 3,1 (4H, br.s); 2, 61 (4 H, br. s); 2, 36 (3H, s); 2,23 (3H, s); ESMS m/ ζ 539 (Μ H +) 555, 2.
Exemplo 11: Atividade Inibitória contra Ensaios de Quinases: Enzima e Ensaios Celulares.
Ensaios in vitro adequados para medir a atividade de quinase e a inibição da mesma através de compostos que são conhecidos (por exemplo, vide Kuznic et al. Anal. Biochem., 2000,286, 45- 50).
O protocolo que se segue representa um ensaio para a determinação da inibição de quinases sob condições fisiológicas (pH 7, 4). A atividade de quinase foi determinada através do uso de uma metodologia de transferência de energia por ressonância/ fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). As medições foram executadas em um volume de reação de 50 μl usando placas de ensaio de 96 reservatórios. Enzima quinase, Inibidor, ATP (para Km da quinase), e um substrato de peptídeo 1 μΜ (Biotina- AVLESEELYSSARQ - NH2) foram incubados em um tampão de reação composto de Tris 20 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5- 25 mM, dependendo da quinase), DTT 1 mM, EDTA 0, 1 mM,
Tween - 20 0,005%, e 10 % de DMSO em pH de 7,4, durante uma hora. A reação foi subitamente resfriada através da adição de 1,2 equivalentes de EDTA (em relação a Mg ) em 25 μΐ de 1 x tampão Lance (Perkin-Elmer). Anticorpo p-Tyrl00 rotulado com Streptavidina - APC (Perkin-Elmer) e Eu em 1 x tampão Lance foram adicionados em um volume de 25μ1, de modo a fornecer concentrações finais de 100 nM e 2,5 nM, respectivamente, e a mistura foi deixada em incubação durante uma hora. O sinal de TR- FTRET foi medido em uma leitora de placa de multimodo com um comprimento de onda de excitação de 330 nm e comprimentos de onda de detecção de 615 nm e 665 nm. A atividade foi determinada pela razão de fluorescência em 665 nm para aquela em 615 nm. Para cada composto, a atividade da enzima foi medida em várias concentrações do composto. Reações de controle negativo foram executadas na ausência de inibidor em réplicas de seis e dois controles sem - enzima, usados para determinar os níveis de fluorescência da linha de referência. Constantes de inibição foram obtidas usando o programa BatchKi (Kuznic et al. Anal. Biochem., 2000, 286, 45- 50). As IC5O foram obtidas de acordo com esta equação: IC50 = (Ki(app) / (1 + / KmATF)} -í- [E]totai/2, para todas as quinases, [ATP] = KmATP, [Btk]total = 0, 5 nM e [Lck]Total = 6 nM.
Ensaios de fluxo de cálcio celular foram executados de acordo com as descrições do fabricante (Molecular Devices). Em resumo, células Ramos B em crescimento ativo (ATCC) em meio RPMl suplementado com 10% de FBS (Invitrogen) foram lavadas e recolocadas em placa em um meio com baixo conteúdo de soro, em uma quantidade aproximada de 5 x 105 células por 100 reservatório, em uma placa de 96 reservatórios. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO, diluídos a concentrações apropriadas em meio com baixo conteúdo de soro (concentrações finais de 0 a 10 μΜ em um fator de diluição de 0,3), adicionados a cada reservatório (a concentração de DMSO foi de 0,01% em cada reservatório) e incubadas a 37 graus em um incubador a 5% de CO2, durante 1 hora. O corante do ensaio de 100 μΐ de cálcio (Kit de ensaio de Cálcio 3, Molecular Devices) foi então adicionado a cada reservatório e incubado durante um período de tempo adicional de uma hora. As células tratadas com o composto foram estimuladas com um anticorpo IgM anti- humano de cabra (80 ug/ ml; Jackson ImmunoResearch) e lidas em um aparelho Flexstation 113 84 (Molecular Devices) a Ex = 485 nm e Em = 538 nm, durante 200 segundos. A unidade de fluorescência relativa (RFU) e o percentual de inibição de cinqüenta por cento (IC50%) foram registrados e analisados usando um programa embutido Softmax (Molecular Devices).
Os dados, tanto para os ensaios de quinase e de fluxo de cálcio celular são apresentados na Tabela 7. Todos os valores são apresentados em unidades μΜ.
Tabela 7
Dados do Ensaio para Compostos Representativos
<table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table>
A =< 100; B = > 100 nM e < 1000 nM; C=> 1000 NM; nd = não determinado
Exemplo 12: Composições Farmacêuticas
Exemplo 12a: Composição Parenteral
De modo a preparar uma composição parenteral adequada para a administração através de injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto aqui descrito são dissolvidos em DMSO e então misturados com 10 ml de solução salina estéril a 0,9%. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem, adequada para a administração através de injeção.
Em uma outra modalidade, os ingredientes que se seguem são misturados para formar uma formulação injetável:
<table>table see original document page 242</column></row><table>
Todos os ingredientes acima, exceto água, são combinados e aquecidos a de 60 70°C, com agitação. Uma quantidade suficiente de água a 60°C é então adicionada, com agitação vigorosa, de modo a emulsificar os ingredientes, e a água é então adicionada q. s para 100 g.
Exemplo 12b: Composição Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para a ingestão oral, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 750 g de amido. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral, tal que uma cápsula de gelatina dura, que seja adequada para a administração oral.
Em uma outra modalidade, os ingredientes que se seguem são intimamente misturados e prensados sob a forma de comprimidos com um único tamanho:
<formula>formula see original document page 243</formula>
Em ainda uma outra modalidade, os ingredientes que se seguem são intimamente misturados e carregados ao interior de uma cápsula de gelatina de invólucro duro.
<table>table see original document page 243</column></row><table>
Em algumas outras modalidades, os ingredientes que se
seguem são misturados para formar uma suspensão para a administração oral:
<table>table see original document page 243</column></row><table>
Exemplo 12c: Composição Sublingual (pastilha dura)
Para preparar uma composição farmacêutica para a administração bucal, tal que uma pastilha dura, misturar 100 mg de um composto aqui descrito, com 420 mg de açúcar em pó misto, com 1, 6 ml de xarope de milho leve, 2,4 ml de água destilada, e 0,42 ml de extrato de menta. A mistura é suavemente misturada e despejada em um molde, de modo a formar uma pastilha adequada para a administração bucal.
Exemplo 12d: Composição de Inalação
Para preparar uma composição farmacêutica para a distribuição através de inalação, 20 mg de um composto aqui descrito são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de distribuição através de inalação, tal que um aparelho de nebulização, que seja adequado para a administração através de inalação. Exemplo 12 e: Composição de Gel Retal
Para preparar uma composição para a distribuição retal, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 2,5 g de metil celulose (1500 mPa), 100 mg de metil parabeno, 5 g d e glicerina e 100 ml de água purificada. A mistura de gel resultante é então incorporada em unidades para a distribuição retal, tais que seringas, que são adequadas para a administração retal.
Formulação de Supositório
Um supositório de peso total de 2,5 g é preparado através da mistura de um composto aqui descrito (500 mg) com 2000 mg de Witepsol® 15 H- 15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches - Nelson, Inc. New York).
Exemplo 12f: Composição de Gel Tópico
Para preparar uma composição de gel tópico farmacêutico, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 1, 75 g de 20 hidroxipropil celulose, 10 ml de propileno glicol, 10 ml de miristato de isopropila e 100 ml de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é então incorporada em recipientes, tais que tubos, que são adequados para a administração tópica.
Exemplo 12g: Composição de Solução Oftálmica
Para preparar uma composição de solução oftálmica farmacêutica, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 ml de água purificada e filtrados usando um filtro de 0,2 mícrons. A solução isotônica resultante é então incorporada em unidades de distribuição ofltálmicas, tais que recipientes de colírios, que sejam adequados para administração oftálmica.
Os exemplos e as modalidades aqui descritos destinam-se apenas a propósitos ilustrativos e várias modificações ou alterações sugeridas a pessoas versadas na arte devem ser incluídas neste, dentro do espírito e do propósito deste pedido e do escopo das reivindicações apensas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados estão incorporados a este, a título referencial, para todos os propósitos.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (III): <formula>formula see original document page 246</formula> em que: Ra e Rb são, cada qual independentemente, selecionados dentre H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e alcóxi C1-4; T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo[4,5-h] isoquinolin-2,7-ileno, ou 1,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro- lH-imidazo[4,5- h]isoquinolin-2,6- ileno; C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, cicloalquenila C5-8 substituído ou não-substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não-substituído; Y250 é uma ligação, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2, -C(O)-, -NR45-, NH-, -NHC(=0)-, -NR45 C(=0)-, -NR45C(=0)NR45-, -C(=0)NH-, - C(=0)NR45-, -OC(O)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -NR45SO2-, -SO2NH-, - SO2NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=NO-, -ON=CH-, arila, -NHC(=0)0-, -OC (=0)-NH-, -NR45C(=0)0- ou -OC(O)NR45-; em que cada R45 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído; MéNou CH; Wé <formula>formula see original document page 247</formula> E é oxigênio ou enxofre; R100 é halogênio, -OH, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila Cm, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil Cm (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8, alquil Cm (heterocicloalquila C2-S), alcóxi C1-6, alquenilóxi C1-6, alquinilóxi C1-6 ou -NR102aR102b; R102a e R102b são independentemente hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, cicloalquila C3.8, alquil Cm (cicloalquila C3.8), heterocicloalquila C2-8 e alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6; R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído ou haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; η é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T é l,6-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-lH-imidazo[4,5-h] isoquinolin-2,7-ileno substituído na posição 2 por : <formula>formula see original document page 248</formula> e substituído na posição 7 por: <formula>formula see original document page 248</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que : Y250 é uma ligação, -O-, -S(=O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)NH-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(=O)O- ou -OC (=O)NH-; E e O; e R350a é hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não- substituído ou haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; e
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto possui uma estrutura selecionada dentre: <formula>formula see original document page 248</formula> <formula>formula see original document page 249</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8 e alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8); R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e di (alquil C1-6) aminossulfonila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: R350a é hidrogênio; Y250 é uma ligação, -C(=O)-, -NHC (=O)-, -C (=O)NH-.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado <formula>formula see original document page 250</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto possui uma estrutura da fórmula (IIIc).
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que: L é alquila C1-4 ou <formula>formula see original document page 250</formula> R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, arila, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, alcoxicarbonila Cmo, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e di(alquil C1-6)aminossulfonila;
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T é l,7-dimetil-9-oxo-8,9-diidro-1H-imidazo[4,5- h]isoquinolin-2,6-ileno substituído na posição 2 por <formula>formula see original document page 250</formula> e substituído na posição 6 por <formula>formula see original document page 250</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: Y250 é uma ligação, -O-, -S(O)-, -S(=0)2, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (=0)0- ou -OC (=0)NH-; E é O; e R350a é hidrogênio, ou alquila C1-6 substituído ou não- substituído.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído, haloalquila C1-6 substituído ou não- substituído, alquenila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquenila C2-6 substituído ou não- substituído, alquinila C2-6 substituído ou não- substituído, haloalquinila C2-6 substituído ou não- substituído; e η é 1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto possui uma estrutura selecionada dentre: <formula>formula see original document page 251</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que: R100 é halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, alquil C1-4 (fenila), cicloalquila C3-8, alquil C1-4 (cicloalquila C3-8), heterocicloalquila C2-8 e alquil C1-4 (heterocicloalquila C2-8; R200 é um grupo opcionalmente substituído, selecionado dentre acila C2-10, alquilsulfonila C1-6, alquenilsulfonila C2-6, arilsulfonila, alcoxicarbonila C1-10 aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e di(alquil C1-6)aminossulfonila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: R350a é hidrogênio; Y250 é -C(=O)-; e X250a é alquila C1-6 substituído ou não- substituído.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que L é <formula>formula see original document page 252</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto possui uma estrutura da fórmula (IIIb).
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para a administração oral.
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