CH690773A5 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. - Google Patents

Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. Download PDF

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CH690773A5
CH690773A5 CH00257/96A CH25796A CH690773A5 CH 690773 A5 CH690773 A5 CH 690773A5 CH 00257/96 A CH00257/96 A CH 00257/96A CH 25796 A CH25796 A CH 25796A CH 690773 A5 CH690773 A5 CH 690773A5
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lower alkyl
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pyrrolo
amino
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CH00257/96A
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Leo Dr Widler
Martin Dr Missbach
Eva Altmann
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Novartis Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

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Description


  
 



  Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, 
EMI1.1
 
 
 



  worin
 R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf;

   und Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung der Verbindungen der Formel I inklusiv Verbindungen, worin R3 für 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, und ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxycarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf, zur Herstellung pharmazeutischer Präparate. 



  Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen: 



  Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 6 Kohlenstoffatomen. 



  Niederalkyl ist z.B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl. 



  Niederalkylen ist z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, vorzugsweise Methylen oder Ethylen. 



  Halogen ist z.B. Chlor, Brom oder Fluor, kann aber auch lod bedeuten. 



  Halogen-niederalkyl ist z.B. Halogenmethyl, etwa Chlormethyl, oder z.B. Trifluormethyl. 



  Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, kann aber auch z.B. Formyl bedeuten. 



  Niederalkoxy ist z.B. n-Propoxy, lsopropoxy, n-Butoxy, lsobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy. 



  Niederalkoxycarbonyl bezeichnet den Rest Niederalkyl-O-C(O)- und ist z.B. n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Amyloxycarbonyl, lsoamyloxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl. 



  Niederalkylamino ist beispielsweise n-Propylamino, n-Butylamino, i-Propylamino, i-Butylamino, vorzugsweise Methylamino und Ethylamino. 



  Diniederalkylamino ist beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-Propylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, n-Propyl-n-butylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino. 



  Aryl ist z.B. Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. wie nachstehend für Phenyl angegeben. Aryl ist bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, z.B. 1-3, insbesondere einen oder zwei, Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, (Hydroxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl-niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkyl, z.B.

   (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Dinieder alkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkyl, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkyl, z.B.

   (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Mercapto-niederalkyl, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Aminocarbonyl-niederalkyl, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, C1-C3-Alkylendioxy, Phenyl-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy, Niederalkylamino-niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-niederalkoxy, z.B.

   (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkoxy, z.B. (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylaminoniederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B. (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkoxy, z.B.

   (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, Hydroxysulfonyl-niederalkoxy, Carboxy-niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, Aminocarbonyl-niederalkoxy, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkoxy, N,N-Diniederalkyalminocarbonyl-niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino; Azacycloalkyl, z.B.

   Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl; Azaheteroaryl, z.B. lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl; Mercapto, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sul finyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), Carboxyniederalkylthio,

   Niederalkoxycarbonyl-niederalkylthio, Aminocarbonyl-niederalkylthio, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N-[(Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl]-aminocarbonyl, N-[(Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azacycloalkyl-niederalkyl]-aminocarbonyl, z.B. N-[(Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azaheteroaryl-niederalkyl]-aminocarbonyl, z.B. N-[(lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; N-(Hydroxysulfonylniederalkyl)-aminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano, Amidino, Formamidino und Guanidino sowie z.B. Nitro, Niederalkanoyl und Benzoyl substituiert ist. 



  Hydroxysulfonyl steht für die Gruppe -SO3H. Aminocarbonyl ist -CONH2. Amidino ist -C(=NH)-NH2, Formamidino steht für -NH-CH(=NH) und Guanidino ist -NH-C(=NH)-NH2. 



  Cycloniederalkyl bedeutet einen aliphatischen Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyloheptyl, und insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl. 



  Cycloniederalkenyl bedeutet einen einfach oder gegebenenfalls mehrfach ungesättigten Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cycloprop-1-enyl, Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-1-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclopenta-1,3-dienyl, Cyclohex-1-enyl, Cyclohexa-1,3-dienyl, Cyclohept-2-enyl, insbesondere Cyclopent-2-enyl. 



  Cycloniederalkyl und Cycloniederalkenyl ist unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, z.B. je nach Ringgrösse 1-4, insbesondere einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, Niederalkanoyloxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Carboxy, Amino, Niederalkanoylamino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Carbonylniederalkoxy, Hydroxyniederalkyloxy, Niederalkanoyloxyniederalkyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Aminoniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy,  Niederalkylaminoniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Imidazolylniederalkoxy, Triazolylniederalkoxy, Tetrazolylniederalkoxy, Hydroxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Niederalkoxyniederalkylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkanoylaminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Imino,

   Niederalkylimino, Hydroxyniederalkylimino, Niederalkoxyniederalkylimino, Imidazolylniederalkylamino, Triazolylniederalkylamino und Tetrazolylniederalkylamino substituiert. Zwei Ringatome können auch zusätzlich über einen Oxyniederalkylenoxy-Rest miteinander verbunden sein. 



  In Substituenten, die Gruppen wie z.B. Hydroxy-niederalkoxy, Amino-niederalkoxy, Hydroxy-niederalkylamino, Amino-niederalkylamino, Hydroxy-niederalkylthio oder Aminoniederalkylthio enthalten, sind vorzugsweise die beiden Heteroatome jeweils durch mindestens zwei C-Atome voneinander getrennt, mit anderen Worten: der Niederalkyl-Teil wird vorzugsweise jeweils so gewählt, dass sich mindestens zwei C-Atome zwischen den beiden Heteroatomen befinden. 



  Azacycloalkyl ist ein Cycloalkylrest mit 3-8, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azacycloalkyl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S; es steht z.B. für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl. 



  Azaheteroaryl ist ein aromatischer Rest mit 3-7, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azaheteroaryl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, z.B. N, O oder S. Es kann auch partiell gesättigt sein. Azaheteroaryl steht z.B. für Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl. 



  Reste wie Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyrrolyl können über ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein, Reste wie Pyridyl oder Pyrimidinyl sind vorzugsweise über ein C-Atom gebunden. 



  Die über ein Ringstickstoffatom gebundenen Azacycloalkylreste, die bevorzugt sind, werden bekanntlich als Piperidino, Piperazino, Morpholino, Pyrrolidino usw. bezeichnet. 



  Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, in erster Linie Säureadditionssalze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z.B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate), oder Salze mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls ungesättigten oder hydroxylierten aliphatischen Dicarbonsäuren, z.B. Acetate, Oxalate, Malonate, Maleinate, Fumarate, Tartrate oder Citronate. 



  Sofern die Verbindungen der Formel I eine saure Gruppe enthalten, sind auch entsprechende Salze mit Basen möglich, z.B. entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und t-Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht.

   Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin; Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-amine sind z.B. N,N-Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z.B. Carboxy, und einer basischen Gruppe, z.B. Amino, können z.B. auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder es kann ein Teil des Moleküls als inneres Salz, und ein anderer Teil als normales Salz vorliegen. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können. 



  Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10  mu M [Testbeschreibung: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203  (1992) 151-157; dabei wird gereinigtes Enzym - wie in N. B. Lydon et al., Biochem. J 287 (1992) 985-993 beschrieben - verwendet]. 



  Es ist bekannt, dass sowohl eine gezielte Veränderung des c-src Gens, die zur Elimination von c-src führt, als auch eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> die Fähigkeit von Osteoklasten zur Knochenresorption beeinflusst [Elimination von c-src durch Genmanipulation: siehe z.B. P. Soriano et al., Cell 64 (1991) 693-702; Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src>: siehe z.B. B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795]. 



  Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> sind die Verbindungen der Formel I daher in der Lage, die Fähigkeit der Osteoklasten zur Knochenresorption zu hemmen. Dies kann z.B. im sogenannten "bone slice assay" an kortikalen Knochenplättchen von Rindern mit Rattenosteoklasten in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10  mu M nachgewiesen werden [Der "bone slice assay" ist z.B. beschrieben in Biochem. Biophys. Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103]. Die Verbindungen der Formel I hemmen dabei die Bildung von charakteristischen Resorptionslöchern auf Knochenplättchen in vitro. 



  In vivo kann die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I z.B. im Hock-Modell an der Ratte nachgewiesen werden. In diesem Test hemmen die Verbindungen der Formel I - bei einmaliger Applikation per os pro Tag in Konzentrationen zwischen ca. 1 und ca. 100 mg/kg Körpergewicht - während 3-4 Wochen vollständig oder zumindest partiell den Knochenverlust, der durch Ovariektomie in Ratten erzeugt wird [Das "Hock-Modell" ist z.B. beschrieben in Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181]. 



  Die in vivo Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I kann auch z.B. via Calcium-Metabolismus an intakten Ratten nachgewiesen werden. Dabei wird nach i.v. Injektion der Testsubstanz innerhalb 1-4 Stunden eine akute Hypokalzämie induziert, die durch Bestimmung der Calcium-Konzentration im Blutplasma nachgewiesen wird. Die Beobachtung einer akuten Hypokalzämie kann als indirekter Nachweis für eine Hemmung der Knochenresorption durch die Testsubstanz interpretiert werden. 



  Die Verbindungen der Formel I sind daher sehr gut geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. Zu nennen ist hier insbesondere die Osteoporose, ferner auch andere Krankheiten, in deren Verlauf die Knochenresorption durch Osteoklasten eine Rolle spielt, wie z.B. die Tumor-induzierte Hyperkalzämie, Paget's Disease oder die Behandlung von Knochenmetastasen, des Weiteren auch inflammatorische Prozesse in Gelenken und Knochen sowie degenerative Prozesse in Knorpelgeweben. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, die auf eine Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen, wie z.B. Brustkrebs (Mammakarzinom) oder Darmkrebs (Colonkarzinom).

   Sie sind in der Lage, Tumorregression zu bewirken und Tumormetastasierung und das Wachstum von Mikrometastasen zu verhindern. Die Verbindungen der Formel I sind ferner nützlich bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie z.B. Thrombose. 



  Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner auch die Aktivität von anderen Nicht-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) anderen Mitgliedern der src-Familie, z.B. Ick und fyn, (b) Abl-Kinase sowie (c) ZAP70-Kinase. Darüber hinaus hemmen die Verbindungen der Formel I auch die Aktivität von Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie z.B. (a) der EGF-Familie, z.B. den EGF-Rezeptor, c-erbB2, c-erbB3 und c-erbB4, und (b) der PDGF-Familie, z.B. den PDGF-Rezeptor, CSF-1, Kit, VEGF und FGF. Aufgrund dieser Wirkungen können die Verbindungen der Formel I auch zur Immunomodulation und zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt werden, z.B. bei Entzündungen oder Organtransplantationen. Weiterhin sind sie geeignet zur Behandlung (hyper)proliferativer Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis, Tumoren, Karzinomen und Leukämien, sowie bei Fibrose und Restenose.

   Auch bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems können die Verbindungen der Formel I angewendet werden, soweit eine Signalübertragung durch mindestens eine Protein-Tyrosin-Kinase involviert ist. 



  Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist;

   R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der  Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon. 



  In erster Linie betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon. 



  Vor allen Dingen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. 



  Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen und Salze davon. 



  Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I, 
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  worin
 R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht; oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. 



  Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von solchen Verbindungen der Formel I, worin R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl ausgewählt sein darf; oder pharmazeutisch anwendbaren Salzen davon. 



  Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. 



  (a) eine Verbindung der Formel II 
EMI10.2
 
 
 



  einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder 



  (b) eine Verbindung der Formel III 
EMI11.1
 
 
 



  einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder 



  (c) eine Verbindung der Formel IV 
EMI11.2
 
 
 



  mit einer Verbindung der Formel V 



  R3-X      (V)
 



  worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder 



  (d) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umwandelbar ist, wie beispielsweise einem Cycloalkanepoxid, Cycloalkenepoxid, Cycloalken oder Cycloalk-1-en-3-on, umsetzt, 



  und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt. 



  In der folgenden näheren Beschreibung der Verfahren haben die Symbole R1-R3 jeweils die unter Formel I angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist. 



  Verfahren (a): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (a) entspricht der an sich bekannten Cyclisierung von 2-Amino-3-cyano-pyrrolen zu 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinen (s. z.B. H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Als Cyclisierungsreagenzien kom men z.B. (1) Formamid oder (2) 1. Orthoameisensäuretrialkylester/2. Ammoniak in Frage. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit Formamid wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 160 DEG C, und vorteilhaft unter Zugabe von wenig Dimethylformamid und Ameisensäure durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Orthoameisensäuretrialkylester zu den entsprechenden, intermediär entstehenden Alkoxyformimidaten erfolgt normalerweise bei weniger stark erhöhten Temperaturen, z.B. 80-120 DEG C.

   Die Cyclisierung der letzteren mit Ammoniak wird dann in der Regel wieder bei höheren Temperaturen, z.B. bei 130 DEG C im Autoklav, durchgeführt. 



  Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise unter Anwendung einer der bekannten Pyrrolsynthesen hergestellt. Man erhält sie z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ila 
EMI12.1
 
 
 



  mit Malonsäuredinitril, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natrium-ethoxid/Ethanol. 



  Die Verbindungen der Formel lIa ihrerseits lassen sich z.B. durch Umsetzung einer Verbindung     R1-C(=O)-CH(-R2)-Hal [Hal = Halogen], also z.B. Phenacylbromid oder -chlorid, mit einer Verbindung H2N-R3, z.B. Anilin, herstellen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumcarbonat/Ethanol oder Triethylamin/Toluol. 



  Verfahren (b): Der Ringschluss zum entsprechenden 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erfolgt z.B. in Gegenwart von geeigneten Basen, z.B. Natriumethoxid/Ethanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80 DEG C [s. z.B. E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003]. 



  Die Amidinverbindungen der Formel III können z.B. aus den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel II gemäss bekannten Amidinsynthesen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung zunächst mit Orthoameisensäure-triethylester, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und dann mit Ammoniak, vorzugsweise bei Raumtemperatur. 



  Verfahren (c): Geeignete Abgangsgruppen sind z.B. Mesylate oder Tosylate von Hydroxyverbindungen der Formel R3-OH, und Halogen. Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise unter Anwendung der für Verbindungen der Formel I beschriebenen Synthesen hergestellt, wobei in diesem Falle R3 für Wasserstoff steht. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise. So wird beispielsweise ein Mesylat der Formel V mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel IV in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 DEG C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 60-80 DEG C, und vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.

   Die Reaktion kann in vorteilhafter Weise durch Zusatz eines geeigneten Kronenethers beschleunigt werden. Bei einem weiteren Verfahren findet die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Phasentransfer-Katalyse (E. V. Dehmlow und S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993) statt. Die Reaktanden der Formeln IV und V werden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, die zweite Phase wird durch eine konzentrierte wässerige Alkalihydroxidlösung, beispielsweise 30 proz. Natronlauge, gebildet. Vorteilhafterweise wird ein Phasentransfer-Katalysator, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumhalogenid wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid, zugesetzt. 



  Verfahren (d): Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umgewandelt werden kann, erfolgt in an sich bekannter Weise. Sie wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur. Die Umsetzung kann ohne, wie beispielsweise bei einem Cycloalk-1-en-3-on, oder mit Zusatz eines Katalysators oder Hilfsreagenzes erfolgen, so kann vorteilhafterweise die Umsetzung mit einem Cycloalkanepoxid unter Zusatz eines Alkalihydrids, z.B. Lithiumhydrid, die Umsetzung mit einem Cycloalken oder Cycloalkenepoxid in Gegenwart einer Tetra(triarylphosphin)palladium(0)-Verbindung, z.B.

   Tetra(triphenylphosphin)palladium(0), vorgenommen werden. 



  Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden. 



  So können z.B. in an sich bekannter Weise Substituenten im Arylrest R1 ineinander umgewandelt werden. 



  Halogen-niederalkyl, z.B. Chlormethyl, etwa kann z.B. mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl bzw. Niederalkylamino-niederalkyl erhalten wird. 

 

  Hydroxy kann z.B. mit gegebenenfalls substituierten Halogenniederalkanen umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy erhalten wird. Hydroxy kann z.B. auch zunächst mit einem Dihalogen-niederalkan, z.B. 1-Brom-2-chlorethan, umgesetzt werden, wobei man  OMEGA -Halogen-niederalkoxy erhält; dieses kann analog wie oben beschrieben mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy-niederalkoxy, Niederalkylthio-niederalkoxy bzw. Niederalkylamino-niederalkoxy erhalten wird. 



  Analog wie Hydroxy kann auch Mercapto wie im vorigen Absatz beschrieben alkyliert werden. 



  Niederalkylthiogruppen können durch gezielte Oxidation sowohl in Niederalkylsulfinyl- als auch Niederalkylsulfonylgruppen überführt werden. 



  Aminogruppen und Hydroxygruppen können in bekannter Weise acyliert werden, wobei z.B. Niederalkanoylamino- bzw. Niederalkanoyloxy-Gruppen erhalten werden. 



  Carbonsäurereste können gemäss bekannten Derivatisierungsmethoden, wie z.B. der Veresterung oder Amidbildung, in Carbonsäure-Derivate, wie z.B. Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano oder Amidino, überführt werden. Umgekehrt können auch Carbonsäure-Derivate in freie Carbonsäuren umgewandelt werden, z.B. durch Verseifung. 



  Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem N-Halogen-succinimid, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Halogen ist, umgewandelt werden. 



  Substituenten im Rest R3 können in an sich bekannter Weise in andere Substituenten umgewandelt werden. 



  So können Hydroxygruppen mit organischen oder anorganischen Säuren verestert oder mit Akoholen oder organischen Haliden verethert werden oder sie können reduktiv entfernt werden. 



  Carbonylgruppen können mittels katalytischer Hydrierung in Methylengruppen überführt werden, mit Diolen oder Aminolen in heterocyclische spiro-verknüpfte Reste umgewandelt werden. 



  Wenn irgendwelche Zwischenprodukte störende reaktionsfähige Gruppen, z.B. Carboxy-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, enthalten, können diese vorübergehend durch leicht abspaltbare Schutzgruppen geschützt werden. Die Auswahl von geeigneten Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind an sich bekannt und sind z.B. in J. F W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, beschrieben. 



  Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. 



  Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden, Säureadditionssalze beispielsweise in andere Säureaddi tionssalze, z.B. durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure, wie eines Hydrochlorids, mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, z.B. mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz, z.B. Silberchlorid, unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet. 



  Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden. 



  Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen. 



  Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, beispielsweise gegebenenfalls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschliessen. 



  Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben vorliegen. Dabei sind als reine Isomere z.B. reine Diastereoisomere erhältlich. Entsprechend können als Isomerengemische z.B. Diastereoisomerengemische vorliegen. Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Isomerengemische von Verbindungen I in freier Form oder in Salzform können in üblicher Weise in die Komponenten aufgetrennt werden, z.B. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Isomere. 



  Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. 



  Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I bzw. deren Salzen führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, für die Herstellung der Verbindungen I bzw. ihrer Salze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variable R die für die Verbindungen I angegebene Bedeutung hat. 



  Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von allergischen Zuständen und Erkrankungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren. 



  Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich z.B. um solche zur enteralen, wie insbesondere oralen, ferner rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung und um solche zur lokalen Verabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) z.B. von etwa 0,001% bis 100%, vorzugsweise von etwa 0,1% bis etwa 50%, des Wirkstoffs. 



  Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. 



  Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.

   Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten, Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. 



  Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten \len, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



  Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem  Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. 



  Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette \le, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. 



  Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind z.B. für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Crèmes und Salben, d.h. flüssige oder semifeste \l-in-Wasser- oder Wasser-in-\l-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, d.h. Crèmes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, d.h. in Aerosolform vorliegende flüssige \l-in-Wasser-Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässerig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, enthalten können.

   Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffs mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. 



  Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellem Zustand des Warmblüters, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine, z.B. orale, Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere  von etwa 5 bis etwa 200 mg zu veranschlagen. Diese kann z.B. als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen, z.B. solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden. 



  Die vorstehend beschriebene Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele illustriert werden, jedoch ohne sie auf diese einzuschränken. (Vor- und nachstehend haben folgende Abkürzungen - soweit nicht anders angegeben - die Bedeutungen: Smp. = Schmelzpunkt; DMSO-d6 = Hexadeuterodimethylsulfoxid) 


 Beispiel 1: 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid: In einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran, 40,5 ml Triethylamin und 27,6 ml Acetanhydrid werden 25,0 g Phenacylamin-hydrochlorid suspendiert. Es wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Smp.: 95-96 DEG C. 



  b) 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril: In 100 ml Ethanol werden 0,9 g Natrium gelöst und 2,6 g Malonsäuredinitril zugegeben. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt, dann mit 7,0 g N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid versetzt und 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,4 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 5,75 (s, 2H). 



  c) N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 80 ml Orthoameisensäure-triethylester werden 6,0 g 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in gesättigtem methanolischem Ammoniak gelöst. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 238-239 DEG C. 



  d) 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 150 ml Ethanol werden 4,3 g N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin suspendiert und mit 0,3 g Natriumethylat versetzt. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 260-261 DEG C. 


 Beispiel 2: 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) 2-Bromo-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: Eine Mischung von 10 ml Diethylether und 10 ml 3-Methoxy-acetophenon wird auf 5 DEG C abgekühlt, dann werden 0,2 g Aluminiumchlorid zugegeben und 5 min. bei 5 DEG C gerührt. Anschliessend werden 3,9 ml Brom bei 0-5 DEG C zugetropft und anschliessend 1 h bei 0-5 DEG C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Ethylacetat gegossen, mit Wasser, gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Smp.: 64-65 DEG C. 



  b) 2-Azido-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: In 300 ml Toluol werden 12,0 g 2-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon und 1,0 g Tricaprylmethylammoniumchlorid (Aliquot 366) vorgelegt und eine Lösung aus 13,6 g Natriumazid in 40 ml Wasser wird zugetropft. Es wird 1,5 h bei 50-55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Wasserphase wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Flash-Chromatographie mit Diethylether/Petrolether als Fliessmittel ergibt das Produkt als \l, <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). 



  c) 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In einer Mischung aus 150 ml Methanol und 12 ml 4N Salzsäure werden 7,7 g 2-Azido-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon gelöst und über 1,5 g Palladiumkohle (10%) 1 h mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,5 (s(breit), 2H), 7,6-7,3 (m, 4H), 4,5 (q, 2H), 3,8 (s, 3H). 



  d) N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid: In einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran, 10,5 ml Triethylamin und 7,1 ml Essigsäureanhydrid werden 7,60 g 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Es ergibt sich ein kristalliner Rückstand, der mit Ether verrührt wird. Smp.: 109-110 DEG C. 



  e) 2-Amino-4-(3-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 0,71 g Natrium in 100 ml Ethanol wird mit 2,03 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt und dann wird 6,38 g N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid zugegeben und weitere 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt abfiltriert. Smp.: 117-119 DEG C. 



  f) N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 50 ml Orthoameisensäure-triethylester wird N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Überschüssiger Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 188-190 DEG C. 



  g) 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 100 ml Ethanol werden 0,43 g Natriumethylat gelöst und 5,0 g N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin zugegeben. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt das Produkt aus und wird filtriert. Smp.: 249-250 DEG C. 


 Beispiel 3: 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) 1-[4-(Benzyloxy)phenyl]ethanon: Zu einer Suspension von 50,0 g 4-Hydroxyacetophenon und 76,0 g Kaliumcarbonat in 600 ml Aceton werden 48 ml Benzylbromid getropft. Es wird 20 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Petrolether digeriert. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,17 (ddd, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). 



  b) 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon: In 580 ml Ethylacetat wird 173 g Kupfer(II)bromid suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird eine Lösung von 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]ethanon in 330 ml Chloroform innert 40 min. zugetropft. Es wird 2 h unter Rückfluss gerührt, dann wird die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Petrolether 1:1) gereinigt. Smp.: 58-59 DEG C. 



  c) 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In 1 l Chloroform werden 50,0 g 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon gelöst und mit 35 g Hexamethylentetramin versetzt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, in 300 ml Ethanol/100 ml conc. Salzsäure gelöst und 2 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 237-240 DEG C (Zersetzung). 



  d) N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid: In 300 ml Tetrahydrofuran werden 28,2 g 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon-hydrochlorid suspendiert, 28,2 ml Triethylamin und 11,5 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und das Produkt mit Petrolether ausgefällt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,6 (t, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 2,1 (s, 3H). 



  e) 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 1,5 g Natrium in 300 ml Ethanol wird mit 4,5 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 40 DEG C gerührt, dann 16,1 g N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid zugegeben und 18 h bei 40 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,3 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 5,1 (s, 2H). 



  f) 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 200 ml Orthoameisensäuretriethylester werden 15,2 g 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und die violetten Kristalle werden intensiv mit Methanol gewaschen. Smp.: 220 DEG C (Zersetzung). 



  In Analogie zu den obigen Beispielen werden ausgehend von jeweiligen geeignet substituierten Acetophenon-Derivaten die entsprechenden Pyrrolopyrimidine hergestellt: 


 Beispiel 4: 5-(4-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 278-281 DEG C 
 


 Beispiel 5: 5-(3-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 241-243 DEG C 
 


 Beispiel 6: 5-(3-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 7: 5-(4-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 8: 5-(3-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 9: 5-(4-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 10: 5-(3-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 11: 5-(4-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 12: 5-p-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 13:

   5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 14: 5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 15: 5-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 16: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-oI 
 



  In 12 ml Tetrahydrofuran/Dimethylsulfoxid (1:1) werden 0,25 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 1,09 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) gelöst und 2 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 DEG C abgekühlt und dann wird eine Lösung von 0,4 g Cyclopentadien-monoepoxid in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0 DEG C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 0 DEG C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Dichlormethan gegossen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gewaschen.

   Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand wird  mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 95:5) gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). 



  Cyclopentadien-monoepoxid [CAS Reg.Nr: 7129-41-1] wird nach V. Merlo et al., J. Chem. Soc. Perkin Transaction I 1994, 1477, hergestellt. 



  Analog zu Beispiel 16 werden hergestellt: 


 Beispiel 17: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol 
 


 Beispiel 18: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol 
 


 Beispiel 19: 4-(4-Amino-5-(4-benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol 
 



  Wird analog Beispiel 1 ausgehend von 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 3) und Cyclopentadien-monoepoxid hergestellt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,18 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1, 75 (m, 1H). 


 Beispiel 20: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol 
 



  Eine Lösung von 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 16) in 15 ml Dimethylformamid wird über 30 mg Palladiumkohle (10%) bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,51-7,3 (m, 6H), 6,1 (s (breit), 2H), 5,2 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). 



  3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol wird auch, ausgehend von 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanon, auf einem Weg analog zu dem in Beispiel 44 beschriebenen erhalten. 



  Analog zu Beispiel 20 werden hergestellt: 


 Beispiel 21: 3-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanol 
 


 Beispiel 22: 3-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanoI 
 


 Beispiel 23: 3-(4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanoI 
 



  Eine Lösung von 0,2 g 4-(4-Amino-5-(4-Benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 19) in 12 ml Methanol wird mit 50 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und analog Bsp. 3 mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,0 (s (breit), 2H), 5,15 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). 



  Alternativ kann die Synthese der Cyclopentenol-Derivate auch ausgehend von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en (cis-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-18-6] und trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-15-3]) durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe vom entsprechenden 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en wird tosyliert oder mesyliert und anschliessend erfolgt Alkylierung mit dem gewünschten 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin. 



  Analog zu Beispiel 23 wird hergestellt: 


 Beispiel 24: 3-(4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol 
 


 Beispiel 25: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentanol 
 



  Eine Lösung von 0,75 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) und 0,025 g Lithiumhydrid in 12 ml Dimethylformamid wird 1 h bei 120 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,930 g 3-Benzyloxy-2- benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) versetzt. Anschliessend wird für 3,5 h unter Rühren auf 145 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,22 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 6,9 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H). 3-Benzyloxy-2-benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3,1,0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) [CAS Reg. Nr: 110567-22- 1] wird analog K. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 255, hergestellt. 


 Beispiel 26: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 

 

  Eine Lösung aus 0,130 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanol (Beispiel 25) in 10 ml Methanol/Ethylacetat (1:1) wird mit 0,1 ml 4N Salzsäure und 40 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1,5) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,12 (s, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 5,02 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 27: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 28: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 29: 4-[4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 30: 4-[4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 31: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-ol 
 



  a) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin :</U > In 8 ml Dichlormethan werden 0,250 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanoI (Beispiel 26), 0,270 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 0,125 g Imidazol gelöst und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 4,53 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,6 5 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H). 



  b)  7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester: In 18 ml Dichlormethan werden 0,405 g Carbobenzoxy-imidazolid gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Dann werden 0,380 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 0,140 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin versetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 8:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H). 



  c) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylÜ-carbamidsäure-benzyIester: In 4 ml Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (1:1)  werden 0,150 g  7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester gelöst und mit 0,030 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Es wird 4 h bei 40 DEG C und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm) 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H). 



  d) Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] -est er-O-phenylester: In 1 ml Pyridin/Dichlormethan (1:1) werden 0,040 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-benzylester gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Es werden 0,014 ml Chlorthioameisensäure-O-phenylester zugegeben und die Lösung wird 2 h bei 0 DEG C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 1:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,6-6,8 (m, 26H), 6,2 (t, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,7 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H). 



  e) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentanol: Eine Lösung aus 0,050 g Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] este r-O-phenylester und 0,03 ml Tributylzinnhydrid in 3 ml Toluol wird mit 5 mg Azaisobutyronitril versetzt und 3 h bei 75 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Acetonitril und Hexan verteilt und die Acetonitril-Phase noch zweimal mit Hexan extrahiert. Die Acetonitril-Phase wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.

   Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 5 mi Methanol aufgelöst und mit 4 Tropfen 4N Salzsäure und 0,010 g Palladium kohle (10%) versetzt. Es wird bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert, der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 32: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol 
 


 Beispiel 33: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol 
 


 Beispiel 34: 4-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol 
 


 Beispiel 35: 3-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol 
 


 Beispiel 36: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 



  (a) 2-Cyclopentylamino-acetophenon: Ein Gemisch aus 2,0 g Cyclopentylamin, 4,67 g Phenacylbromid und 7,46 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wird in 40 ml Ethanol 1 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Ungelöstes Kaliumcarbonat wird abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt ein braun-oranges \l, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverwendet. 



  (b) 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol: In 50 ml absolutem Ethanol werden 0,60 g Natrium gelöst. Dazu werden zunächst 1,86 g Malonsäuredinitril und darauf das rohe 2-Cyclopentylamino-acetophenon, gelöst in 25 ml Ethanol, getropft. Nach 6 h Erwärmen auf 50 DEG C wird auf Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Rohprodukt wird  durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1:3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-1,95 (m, 6H), 2,08-2,2 (m, 2H), 3,93 (br. m, 2H), 4,25-4,4 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,58 (d, 2H). 



  (c) 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol: In 20 ml Triethyl-orthoformiat werden 1,92 g rohes 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol und 0,2 ml Essigsäureanhydrid während 1 h bei 80 DEG C gehalten. Die dunkle Lösung wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol aufgenommen und 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird eingedampft und getrocknet. 



  (d) 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Eine Lösung aus 2,15 g 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol in 100 ml Ethanol und 212 mg Natriumethanolat wird während 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abzug des Lösungsmittels erfolgt Reinigung durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2:1). Das Produkt wird in Form eines bräunlichen Feststoffes nach Kristallisation aus Diethylether/Pentan erhalten. Smp. 123-125 DEG C. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-2,0 (m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 5,12 (br. s, 2H), 5,15-5,3 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,33-7,55 (m, 5H), 8,46 (s, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 37: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 38: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 39: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 40: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 140-141 DEG C 
 


 Beispiel 41: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 166-168 DEG C 
 


 Beispiel 42: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclohexanol: Smp.: 181-183 DEG C 
 


 Beispiel 43: 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol 
 



  (a) 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexanon: Ein Gemisch aus 2,10 g 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 5,0 ml Cyclohexenon in 50 ml Dimethylformamid wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Hauptteils an Dimethylformamid wird der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittel fällt die Titelverbindung als rötlicher Schaum an. <1>H-NMR (CDCI3): 1,7-1,9 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,2-2,33 (m, 2H), 2,33-2,55 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 1H), 5,50 (br. s, 1H), 6,99 (s, 1 H), 7,32-7,50 (m, 5H), 8,26 (s, 1H). 



  (b) 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 306 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyclohexanon in 3 ml absolutem Ethanol mit 60  mu l Ethanolamin versetzt. Nach 16 h Rühren kann das Produkt (Diastereoisomerengemisch) durch Filtration der Suspension erhalten werden. 



  (c) 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol: 150 mg rohes 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst und mit 20 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach einer halben Stunde Rühren bei 0 DEG C durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Essigsäureethylester. Reinigung mittels präparativer HPLC ergibt 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexan-1-on, sowie die cis- und die trans-Form der diastereoisomeren Titelverbindung. 



  <1>H-NMR (d6-DMSO): 



  cis-Diastereoisomer: 



  1,08-1,15 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,68 (q, 1H), 1,75-1,97 (m, 4H), 2,17 (d, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,59-4,67 (m, 1H), 6,11 (breit, NH), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 5H), 8,13 (s, 1H). 



  trans-Diastereoisomer: 



  1,40-1,57 (m, 2H), 1,65-1,99 (m, 5H), 2,06 (td, 1H), 2,61 (t, 2H), 3,07 (br. s, 1H), 3,51 (t, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,04 (breit, NH), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 5H), 8,13 (d, 1H). 


 Beispiel 44: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexan-1-oI 
 



  Eine Suspension von 211 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanon und 20 mg Natriumborhydrid in 5 ml Methanol wird 1,5 h bei 5 DEG C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum werden die Diastereoisomeren mittels präparativer HPLC getrennt. 



  <1>H-NMR (CDCI3): 



  cis-Diastereoisomer: 



  1,32-1,40 (m, 1H), 1,555 (qt, 1H), 1,69 (qd, 1H), 1,805 (dd, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,89 (tt, 1H), 4,78 (tt, 1H), 5,85 (br, NH), 7,21 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 5H), 8,22 (s, 1H). 



  trans-Diastereoisomer: 



  1,56-1,63 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 3H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 4,41 (br. s, 1H), 5,214 (tt, 1H), 5,79 (br. s, NH), 7,18 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,26 (s, 1H). 



  Analog kann auch 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentan-1-oI (Beispiel 20) hergestellt werden 


 Beispiel 45: [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI 
 



  Eine Lösung von 47 mg Allylpalladiumchlorid-Dimer und 136 mg Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert) wird unter Argon 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gelben Suspension wird eine Lösung von 272 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 3 ml Dimethylsulfoxid (mit Argon gespült) getropft. Nach 15 min wird auf 0 DEG C gekühlt und tropfenweise mit 182 mg (4aR*,7aR*)-4,4a,5,7a-Tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxin-2-on, gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert), versetzt. Nach 2 h bei 0 DEG C lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird anschliessend zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässerige Phase noch zweimal mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

   Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt einen gelben Feststoff, der mittels Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt wird. Reines [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI wird mittels präparativer HPLC erhalten. <1>H-NMR (CDCI3): 1,80 (td, 1H), 2,86 (td, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 5,81 (br. s, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,00-6,05 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,52 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). 


 Beispiel 46: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-dioI 
 



  (a) 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: Ein Gemisch aus 187 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 1), 245 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat und 543 mg 18-Crown-6-ether in 2 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 70 DEG C gerührt. Dazu werden tropfenweise 252 mg Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester gegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach 5 h Rühren bei 70 DEG C durch Verteilen zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Methanol 99:1) gereinigt. Smp. 194-196 DEG C. 



  Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester kann durch Mesylierung von 2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-ol (R. Steyn, H.Z. Sabble, Tetrahedron 25, 3579 (1969)) hergestellt werden. 



  (b) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-diol: Eine Lösung aus 130 mg 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin in 5 ml Ethanol/Wasser 95:5 wird mit 0,5 ml 2N Salzsäure versetzt und für 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf ein Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester gegossen. Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung wird die wässerige Phase basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt die Titelverbindung. 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 47: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2/4)-cyclopentan-1,2-dioI 
 


 Beispiel 48: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutyl]-methanoI 
 


 Beispiel 49: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin:

   Smp.: 159-161 DEG C 
 


 Beispiel 50: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 51: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 52: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 53: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 54: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 55: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 56: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 57: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 58: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 59: 2-(4-Amino-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI 
 


 Beispiel 60:

   2-(4-Amino-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanol 
 


 Beispiel 61: 2-(4-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI 
 


 Beispiel 62: Essigsäure-2-acetoxy-4-(4-amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-7-yl)-(1,4/2)-cyclopentylester, Smp.: 154-157 DEG C 
 


 Beispiel 63: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1-4/2)-cyclopentan-1,2-diol, Smp.: 140-145 DEG C 
 


 Beispiel 64: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutancarbonsäure-ethylester, Smp.: 136-142 DEG C 
 


 Beispiele A-B: Pharmazeutische Präparate 
 


 Beispiel A:

   Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff: 
 
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (10 000 Tabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>500,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>500,0 g
<tb><CEL AL=L>Kartoffelstärke<SEP>352,0 g
<tb><SEP>Gelatine<SEP>8,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>60,0 g
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>10,0 g
<tb><SEP>Siliciumdioxid (hochdispers)<SEP>20,0 g
<tb><SEP>Ethanol<CEL AL=L>q.s. 
<tb></TABLE> 



  Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. 


 Beispiel B:

   Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff: 
 
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (1000 Lacktabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>100,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>100,0 g
<tb><CEL AL=L>Maisstärke<SEP>70,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>8,5 g
<tb><SEP>Calciumstearat<SEP>1,5 g
<tb><CEL AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>2,36 g
<tb><SEP>Schellack<SEP>0,64 g
<tb><SEP>Wasser<CEL AL=L>q.s.
<tb><SEP>Dichlormethan<SEP>q.s. 
<tb></TABLE> 



  Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) verpresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktabletten: je 283 mg).

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I, EMI38.1 worin R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon.
2.
Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon.
3.
Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und Salze davon.
4.
Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
5.
Verwendung von Verbindungen der Formel I, EMI40.1 worin R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht; oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen.
6.
Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Aryl steht; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl ausgewählt sein darf; oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz angewendet wird.
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial.
8.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV EMI41.1 mit einer Verbindung der Formel V R3-X (V) worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt.
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