BRPI0621028A2 - processo para a preparação de um derivado de 5h-pirrolo[3,4-b]pirazina oticamente ativo - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM DERIVADO DE 5H-PIRROLO[3,4-B]PIRAZINA OTICAMENTE ATIVO. Um isómero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e formas cristalinas destes são fornecidas. Também fornecido é um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo o mesmo.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE 5H-PIRROLO[3,4- B]PIRAZINA OTICAMENTE ATIVO"

PRIORIDADE

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119 para o Pedido Provisório da índia No. 699/MUM/2006, depositado no dia 4 de maio de 2006, e intitulado "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO de 5H-PIRROLO[3,4-B]PIRAZINA OPTICAMENTE ATIVO", e para o Pedido Provisório da índia No. 76/MUM/2006, depositado no dia 17 de janeiro de 2006, e intitulado "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESZOPICLONA", os teores de cada do qual está aqui incorporado por referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Crámpo Técnico

A presente invenção geralmente se refere a um processo melhorado para a sepa- ração de uma mistura de enantiômeros de derivado de 5H-pirrolo[3,4-b]pirazina. Mais espe- cificamente, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de isômero dextrogiratório de zopiclona por resolução de zopiclona por meio de um ácido opticamente ativo, em um solvente orgânico apropriado. A presente invenção também se refere a um processo para resolução de eszopiclona e sais destes. A presente invenção também se refere a uma forma cristalina de eszopiclona e processos para sua preparação.

2. Descrição da Técnica Relacionada

Eszopiclona, também conhecida como o isômero dextrogiratório de zopiclona ou (+)-(5S)-6-(cloropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrol[3,4-b]pirazin-5-il 4-metilpiperazina-1- carboxilato) é representada pela estrutura da Fórmula I.

Copiar a Fórmula I da página 1.

Eszopiclona é um agente hipnótico de não benzodiazepina que é um derivado de pirrolopirazina da classe de ciclopirrololona. Eszopiclona é indicado para o tratamento de insônia. Eszopiclona é comercialmente vendido sob o nome comercial Lunesta®. Veja, por exemplo, Physician's Desk Reference, "Lunesta" 60th Edition, p. 3139-3143 (2005).

- A Patente Francesa No. 72.00505 (publicada sob o número 2.166.314) descreve zopiclona (também conhecido como 6-(5-cloropirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-l-il)carbonilóxi- 7- oxo-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b] pirazina) que pode agir como um produto hipnótico. Devido á presença de um átomo de carbono assimétrico na posição 5- do sistema de anel de 5H- pirrolo[3,4-b]-pirazina, zopiclona é considerado estar na forma racêmica, isto é, consistindo em uma mistura equimolecular das formas Ievogiratórias e dextrogiratórias.

Sabe-se que em uma mistura racêmica, um dos dois enantiômeros é freqüentemen- te mais ativo do que o outro e que um realce da toxicidade pode estar ligado a esta ativida- de. O outro enantiômero geralmente é menos ativo ou até mesmo inativo e menos tóxico. Para tais produtos, o ganho na atividade não compensa as desvantagens devido à toxicida- de aumentada. No caso de zopiclona, descobriu-se que não somente foi o isômero dextro- giratório aproximadamente duas vezes tão ativo com toxicidade mais baixa como compara- do ao racemato, mas que o isômero levogiratório é tanto quase inativo quanto mais tóxico do que o racemato.

A Patente U.S. No. 6.444.673 descreve os processos para a preparação do isômero dextrogiratório de zopiclona por resolução de zopiclona com ácido D(+)-0,0'- dibenzoiltartá- rico como um ácido opticamente ativo em um ou mais solventes orgânicos escolhidos de hidrocarboneto alifático halogenados tal como diclorometano e nitrilas tal como acetonitrila.

As misturas de enantiômeros são obtidas, por exemplo, em reações que não, ou somente em pequena parte, prosseguem estereosseletivamente ou em reações em que há nenhuma retenção ou inversão completa. As propriedades físicas de enantiômeros, como ponto de ebulição, ponto de fusão e outros, são iguais, de forma que uma mistura de enanti- ômeros não possa ser separada usando as técnicas de separação habituais. Em um dos métodos para a separação de misturas de enantiômeros, um agente de resolução optica- mente ativo é usado para converter ambos os enantiômeros nos diastereômeros correspon- dentes. Como as propriedades físicas destes diastereômeros diferem, os diastereômeros podem, de qualquer modo em princípio, subseqüentemente ser separado por, por exemplo, cristalização ou cromatografia, ambos os diastereômeros sendo obtidos na forma substanci- almente quimicamente pura e opticamente enriquecida. O diastereômero pode em uma ter- ceira etapa novamente ser separado no enantiômero, opticamente enriquecido correspon- dente e no agente de resolução opticamente ativo. Vários processos e agentes de resolu- ção opticamente ativos para a separação de enantiômeros são, por exemplo, extensivamen- te descritos em "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley Interscience), 1994.

Como resultado da presença de um átomo de carbono assimétrico na posição 5 do sistema de anel de 5H-pirrolo[3,4-b]-pirazina, zopiclona devem ser considerada, na forma racêmica, consistir de uma mistura estritamente equimolecular das formas levogiratória e dextrogiratória.

Do ponto de vista da potência de ação nos testes principais que demonstram o ati- vidade tranqüilizante e hipnótica de zopiclona, tal como o teste de afinidade para os sítios de receptor de benzodiazepina centrais de acordo com a técnica de J. C. Blanchard e L. Julou, J., de Neurochemistry, 40, 601 (1983) com base no trabalho de Squires e Braestrup1 Nature, 266, 732-734 (1977), ou o teste de atividade antagonista com respeito a convulsões induzi- das por pentetrazol de acordo com a técnica de Everett e Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944), ou no teste de reflexo serpentiforme em ratos de acordo com a técnica de Zbinden e Randall, Advances in Pharmacology 5, 213-291 (1967), o isômero dextrogiratório é aproxi- madamente duas vezes como ativo considerando que o isômero levogiratório é quase inati- vο.

É comum saber que encontrar o agente de resolução certo para a separação de misturas de enantiômeros por cristalização de uma mistura de diastereômeros é na prática um processo laborioso e altamente demorado, para que uma escolha correta do agente de resolução não possa ser feita com antecedência, nem mesmo ao aplicar técnicas avançadas tal como, por exemplo, simulações em computador ou difração de raios X, e desse modo tem que ser encontrado por tentativa e erro para cada mistura de enantiômeros novamente. Isto insinua que para a separação de enantiômeros por diastereômeros freqüentemente mui- tas experiências têm que ser conduzidas, ao mesmo tempo em que as experiências indivi- duais podem levar muito tempo por causa de cristalização tediosa. Estará então claro que a procura para um bom agente de resolução para a separação de misturas de enantiômeros de um composto e as condições sob as quais bons resultados são obtidos é um assunto demorado e a chance de sucesso é imprevisível. Consequentemente permanece uma ne- cessidade para um processo melhorado para a resolução de eszopiclona que elimina e re- duz os problemas da técnica anterior em uma escala comercial de uma maneira conveniente e econômica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com uma modalidade da presente invenção, um isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável é fornecido a- qui.

De acordo com uma segunda modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com uma terceira modalidade da presente invenção, um sal de tartarato de di-p-toluil-D cristalino de zopiclona é fornecido.

De acordo com uma quarta modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal de tartarato de di-p-toluil-D cristalino de zopiclona.

De acordo com uma quinta modalidade da presente invenção, é fornecido um isô- mero dextrogiratório cristalino de zopiclona.

De acordo com uma sexta modalidade da presente invenção, uma composição far- macêutica é fornecida compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um i- sômero dextrogiratório cristalino de zopiclona.

De acordo com uma sétima modalidade da presente invenção, um processo para a preparação de um isômero dextrogiratório de zopiclona é fornecido compreendendo:

(a) fornecer uma mistura de reação que compreende zopiclona em um ou mais pri- meiros solventes e um ou mais ácidos opticamente ativos;

(b) cristalizar o isômero desejado substancialmente removendo o primeiro solvente e adicionando um ou mais segundos solventes;

(c) recristalizar um sal usando um solvente selecionado do grupo que consiste em um solvente contendo éter, solvente álcool contendo, solvente contendo cetona e misturas destes;

(d) alcalinizar o sal recristalizado com uma base inorgânica em água ou uma mistu- ra solvente que compreende água e um solvente halogenado para obter o dextroisômero; e

(e) isolando o isômero de dextroisômero resultante de zopiclona.

De acordo com uma oitava modalidade da presente invenção, um processo para a preparação de um isômero dextrogiratório de 6-(5-cloro-2-piridil)-5-[(4-metil-1-piperazinil)- carbonilóxi]-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina ou um sal farmaceuticamente aceitá- veis deste por resolução de 6-(5-cloro-2-piridil)-5-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonilóxi]-7-oxo- 6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina usando um ácido opticamente ativo selecionado do grupo que consiste em ácido D-málico, ácido D-tartárico, ácido D-láctico, ácido sulfônico de 1S-10- cânfora, ácido S-hidratrópico, ácido acético de(S)-2-metóxi fenila, ácido fenilacético de (R)- 2-metóxi-2-trifluormetila, ácido D-mandélico, ácido Di-p-anisoil-D-tartárico, anileto de momo- paracloro de ácido D-tartárico, amida de monodimetila de ácido Dibenzoil-D-tartárico, fosfato de S(+)-l,r-binaftaleno-2,2'-diidrogênio, ácido Di-p-toluil-D-tartárico e em um solvente orgâni- co apropriado.

DEFINIÇÕES

O termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbio ou condição como usado aqui significa: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, dis- túrbio ou condição que de desenvolve em um mamífero que pode ser afligido com ou pre- disposto ao estado, distúrbio ou condição, porém ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibir o estado, distúrbio ou con- dição, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um sintoma clí- nico ou subclínico desta, ou (3) aliviar a doença, isto é, causar a regressão do estado, dis- túrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos. O benefício a um indivíduo a ser tratado ou é estatisticamente significante ou pelo menos perceptível ao paciente ou ao médico.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", como usado aqui, significa a quan- tidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar um estado, distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade terapeutica- mente efetiva" variará, dependendo do composto, da doença e da sua severidade e da ida- de, peso, condição física e resposta do mamífero a ser tratado.

O termo "liberação" como usado aqui significa fornecer uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um ingrediente ativo para um local particular dentro de um hospedeiro causando uma concentração de sangue terapeuticamente efetiva do ingrediente ativo no local particular. Isto pode ser realizado, por exemplo, por administração tópico, local ou sis- têmica do ingrediente ativo ao hospedeiro.

O termo "agente de tamponamento" como usado aqui é pretendido significar um composto usado para resistir uma mudança em pH sob diluição ou adição de ácido de álcali. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfa- to de potássio, acetato de sódio monobásico e citrato de sódio anidroso e desidratado e ou- tro tal material conhecido por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "agente adoçante" como usado aqui é pretendido significar um composto para conceder doçura a uma formulação. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sódio de sacarina, sorbitol, sacarose, frutose e outros tais materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "aglutinantes" como usado aqui é pretendido significar substâncias usadas para causar adesão de partículas em pó em granulações. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, ácido algínico de acácia, tragacanto, sódio de carboximetilcelu- lose, poli (vinilpirrolidona), açúcar compressível (por exemplo, NuTab), etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, amido de povidona e pré-gelatinizado, combinações destes e outros materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

Quando necessário, outros aglutinantes também podem ser incluídos na presente invenção. Os aglutinantes exemplares incluem amido, poli(etileno)glicol, goma guar, polis- sacarídeos, bentonitas, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F 127), colágeno, albumina, celuloses em solventes não aquosos, combina- ções destes e outros. Por exemplo, outros aglutinantes incluem poli(propileno) glicol, copo- límero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de sorbitan de polietileno, óxido de poli(etileno), celulose microcristalina, poli(vinilpirrolidona), combinações destes e outros tais materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "diluente" ou "carga" como usado aqui é pretendido significar substâncias inertes usadas como cargas para criar o volume, propriedades de fluxo, e características de compressão desejadas na preparação de formulações de dosagem sólida. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, caulim, sacarose, manitol, celulosa microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, amido, combinações destes e outros tais materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "deslizante" como usado aqui é pretendido que signifique agentes usados em formulações de dosagem sólida para melhorar as propriedades de fluxo durante a com- pressão do comprimido e para produzir um efeito anti-aglutinante. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, sílica coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, hidrogel de silicone, amido de milho, talco, combinações destes e outros tais materiais co- nhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "lubrificante" como usado aqui é pretendido que signifique substâncias u- sadas em formulações de dosagem sólida para reduzir a fricção durante a compressão da dosagem sólida. Tais compostos incluem, por via de exemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, estearato de zinco, combina- ções destes e outros tais materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na téc- nica.

O termo "desintegrante" como usado aqui é pretendido que signifique uma combi- nação usada em formulações de dosagem sólida para promover o rompimento da massa sólida em partículas menores que são mais facilmente espalhadas ou dissolvidas. Desinte- grantes exemplares incluem, por via de exemplo e sem limitação, amidos talcomo amido de milho, amido de batata, amido modificado e pré-gelatinizado destes, adoçantes, argilas, tal como bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel™), carsium (por exemplo Am- berlite™), alginatos, glicolato de amido de sódio, gomas tal como ágar, guar, feijão alfarro- beira, karaya, pectina, tragacanto, combinações destes e outros tais materiais conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.

O termo "agente umectante" como usado aqui é pretendido que signifique um com- posto usado para auxiliar na obtenção de contato íntimo entre as partículas sólidas e líqui- das. Os agentes umectantes exemplares incluem, por via de exemplo e sem limitação, gela- tina, caseína, lecitina (fosfatídeos), goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool de cetosteari- la, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitan, éteres de alquila de polioxietile- no (por exemplo, éteres de macrogol, tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitan de polioxietileno, (por exemplo, TWEEN™s), polietileno glicóis, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfa- to, dodecilsulfato de sódio, cálcio de carboximetilcelulose, sódio de carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, propilcelulose de hidroxila, ftalato de hidroxipropilmetilcelu- lose, celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio, trietanolamina, álcool de poli- vinila, e polivinilpirrolidona (PVP). Tiloxapol (um polímero líquido não iônico do álcool de poliéter de alquil arila tipo, também conhecido como superinone ou triton) é outro agente umectante útil, combinações deste e outros tais materiais conhecidos por aqueles de expe- riência ordinária na técnica.

A maioria destes excipientes é descrita em detalhes em, por exemplo, Howard C. Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7a Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro e outros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a Ed. 2000); e Α. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3a Ed. 2000), que estão aqui incorporados por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1 é um padrão de difração de pó de raios X característico de um sal de tarta- rato de Di-p-toluil-D de zopiclona na forma cristalina.

Figura 2 é um padrão de difração pó de raios X característico de um isômero dex- trogiratório de zopiclona na forma cristalina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA:

Uma modalidade da presente invenção fornece um processo para obter um isômero dextrogiratório de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste= Em uma modali- dade, o processo inclui pelo menos a resolução de zopiclorra (isto~é\ 6-(5-cloro-2-piridil)-5- [(4-metil-l-piperazinil)-carbonilóxi]-7-oxo-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina) ou um sal far- maceuticamente aceitável deste na presença de um ácido opticamente ativo, e em um sol- vente orgânico adequado.

Zopiclona pode ser obtido por processos conhecidos na técnica. Os ácidos optica- mente ativos adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados, ácido D-málico, ácido D-tartárico, ácido D-láctico, ácido sulfônico de 1S-10-cânfora, ácido S-hidratrópico, ácido acético de (S)-2-metóxi fenila, ácido fenilacético de (R)-2-metóxi-2-trifluormetila, ácido D-mandélico, ácido di-p-anisoil-D-tartárico, anileto momoparacloro de ácido D-tartárico, ami- da de monodimetila de ácido de dibenzoil-D-tartárico, fosfato de S(+)-l,r-binaftaleno-2,2'- diidrogênio, ácido Di-p-toluil-D-tartárico e misturas destes. Preferivelmente, o ácido tartárico de Di-p-toluil-D é o ácido opticamente ativo para uso aqui. O ácido opticamente ativo pode estar presente em qualquer quantidade suficiente para formar o sal de ácido opticamente ativo de zopiclona, por exemplo, um sal de tartarato de di-p-toluil-D.

Os solventes úteis incluem solventes contendo éter, solventes contendo álcool, sol- ventes contendo cetona e misturas destes. Os solventes contendo éter adequados incluem éteres cíclicos tal como, por exemplo, tetraidrofurano, 4-dimetil-tetraidrofurano, oxetano, metil-oxetano, dimetil-oxetano, 3-metil-tetraidrofurano, 3-etilo-tetraidrofurano, oxepano, oxo- cano, oxonano, oxecano, oxirano de perfluoralquila e outros e misturas destes, éter alifático tal como éter de isopropila, éter de t-butila de metila, e outros e misturas destes. Preferivel- mente, o éter cíclico é tetraidrofurano. Os solventes contendo álcool adequados incluem álcoois C1-C12 aromáticos e alifáticos e outros e misturas destes. Os álcoois alifáticos ade- quados incluem álcoois C1-C8 tal como, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropa- nol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol e outros e misturas destes. Os álcoois aromáticos adequados incluem álcoois C3-Ci2 tal como, por exemplo, álcool de benzila, benziloxietanol, fenoxietanol e outros e misturas destes. Preferivelmente, o solvente contendo álcool é um álcool alifático com álcool de metila sendo o mais preferido. Os solventes contendo cetona adequados incluem acetona e outros e misturas destes.

Outra modalidade da presente invenção fornece uma forma cristalina de sal de tar- tarato de Di-p-toluil-D de zopiclona. A forma cristalina de sal de tartarato de Di-p-toluil-D de zopiclona pode ser caracterizada tendo um padrão de difração de raios X (XRD) substanci- almente de acordo com a Figura 1.

Outra modalidade da presente invenção fornece uma forma cristalina de um isôme- ro dextrogiratório de zopiclona. A forma cristalina de um isômero dextrogiratório de zopiclo- na pode ser caracterizada tendo um padrão de XRD substancialmente de acordo com a Fi- gura 2. Os difratogramas de pó de raios X das Figuras 1 e 2 foram registrados em um Difra- tômetro de Raios X PANaIyticaI X1Pert PRO.

Ainda outra modalidade da presente invenção'fornece' um processo para a prepara- ção do isômero dextrogiratório de zopiclona. Geralmente, o processo envolve (a) fornecer uma mistura de reação que compreende zopiclona em um ou mais dos primeiros solventes e um ou mais ácidos opticamente ativos; (b) cristalizar o isômero desejado substancialmente removendo-se o primeiro solvente e adicionando-se um ou mais segundos solventes; (c) recristalizando um sal com um solvente selecionado do grupo que consiste em um solvente contendo éter, solvente contendo álcool, solvente contendo cetona e misturas destes; (d) alcalinizar o sal recristalizado com uma base inorgânica em água ou uma mistura solvente que compreende água e um solvente halogenado para obter o dextroisômero; e (e) isolar o dextroisômero resultante.

Na etapa (a) do processo da presente invenção, uma mistura de reação é formada misturando zopiclona em pelo menos um ácido opticamente ativo em um ou mais solventes. O ácido opticamente ativo pode ser qualquer dos ácidos opticamente ativos mencionados acima. Os solventes adequados incluem, porém não está limitado, éteres tal como éteres cíclicos, por exemplo, tetraidrofurano, 4-dimetil-tetraidrofurano, oxetano, metil-oxetano, di- metil-oxetano, 3-metil-tetraidrofurano, 3-etilo-tetraidrofurano, oxepano, oxocano, oxonano, oxecano, oxirano de perfluoralquila e outros; éteres de alifático, por exemplo, éter de isopro- pila, éter de t-butila de metila e outros; álcoois, tal como álcoois C1-C12, por exemplo, meta- nol, etanol, butanol, álcool de butila terciária e outros; solventes halogenados, tal como diclo- rometano, tetracloreto de carbono, cloroformiza, e outros; e misturas destes.

Na etapa (b) do processo da presente invenção, o sal de zopiclona, por exemplo, um sal de tartarato de di-p-toluil-D cristalino de zopiclona, é isolado por técnicas conhecidas na técnica, por exemplo, evaporando o solvente da solução, cristalizando o sal e outros. Por exemplo, o sal pode ser isolado por evaporação e então pode ser submetido a uma ou mais etapas de purificação em uma mistura de um éter e/ou álcool. Alternativamente, o sal pode ser isolado cristalizando o sal através de tais métodos como esfriando a solução a uma tem- peratura abaixo de refluxo, e mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 20 a cer- ca de 25°C. O sal pode ser cristalizado de um solvente adequado tal como álcoois C1-C12, por exemplo, metanol, etanol e outros, éteres, por exemplo, éter de isopropila, e outros e misturas destes. Preferivelmente, antes da cristalização, o éter cíclico é removido da solu- ção, por exemplo, evaporando o éter cíclico da solução ou destilando fora o éter cíclico.

Na etapa (c) do processo da presente invenção, o sal cristalizado como um sal de tartarato de di-p-toluil-D cristalizado de zopiclona é recristalizado em um solvente seleciona- do do grupo que consiste em um solvente contendo éter, solvente contendo álcool, solvente contendo cetona e misturas destes, como descrito aqui.

Na etapa (d) do processo da presente invenção, o sal recristalizado é alcalinizado em uma base e em água ou uma mistura de água e solvente halogenado para fornecer o isômero dextrogiratório de zopiclona. A base pode ser uma base orgânica ou inorgânica. As bases inorgânicas adequadas incluem, porém não estão limitadas, hidróxidos, carbonato, bicarbonato, alcóxidos e óxidos de álcali ou metais de terra alcalina. Os compostos de me- tal de álcali úteis incluem os compostos de lítio, sódio e potássio, com os compostos de só- dio e potássio sendo os preferidos. Os compostos de metal de terra alcalina úteis incluem os compostos de cálcio e magnésio, com o composto de magnésio sendo preferido. Os exemplos representativos de tais bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bi- carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de po- tássio. As bases mais preferidas são hidróxidos de sódio e potássio. A base orgânica ade- quada inclui aminas, tais como aminas primárias, secundárias ou terciárias. As aminas or- gânicas preferidas são amina de trietila e N,N-diisopropiletilamina.

Os solventes halogenados adequados incluem, porém não estão limitados, dicloro- metano, tetracloreto de carbono, cloroformizam, e outros e misturas destes.

Na etapa (e) do processo da presente invenção, o dextroisômero resultante é isola- do por, por exemplo, cristalização usando um solvente como um álcool, cetona e/ou éter como descrito aqui.

Ao realizar os processos da presente invenção, eszopiclona substancialmente puro pode ser obtida. Por "substancialmente pura" é entendido um isômero dextrogiratório de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tendo uma pureza maior ou igual à cerca de 98%, preferivelmente uma pureza maior ou igual à cerca de 99% e mais preferi- velmente uma pureza maior ou igual à cerca de 99,5% como determinado pela cromatogra- fia líquida de alto desempenho (HPLC) usando uma coluna Shimadzu LC 2010 A (fabricou por de Shimadzu Corporation): o Phenomenex Gemini, C18 (250X4,6, 5 Micron) e quando comparado com o material bruto. Além disso, o teor do isômero de levogiratório presente no isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como determinado por HPLC pode estar a um nível menor do que cerca de 0,50%, preferivelmente menor do que cerca de 0,25% e mais preferível mente menor do que cerca de 0,15%. Em outra modalidade, o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode estar substancialmente livre de qualquer impureza desconhecida, por exemplo, um teor menor do que cerca de 0,1% de impurezas.

Outra modalidade fornece eszopiclona que tem uma pureza enantiomérica maior ou igual à cerca de 98%, preferivelmente uma pureza enantiomérica maior ou igual à cerca de 99% e mais preferivelmente uma pureza enantiomérica maior do que ou igual a cerca de 99,5% como determinado por HPLC que usa uma coluna Agilent 1100 Series Chiralpak AS- H [250X4.6],

Outro aspecto da presente invenção está voltado a uma composição farmacêutica que contém pelo menos o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um farmaceuticamente sal aceitável deste, por exemplo, sal de tartarato de Di-p-toluil-D cris- talino de zopiclona, da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente mamí- fero em qualquer forma de dosagem, por exemplo, líquido, pó, elixir, solução injetável, etc. As formas de dosagem podem ser adaptadas para administração ao paciente por rotina oral, bucal, parenteral, oftálmica, retal e transdérmica. As formas de dosagem orais incluem, po- rém não estão limitadas, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, sachês, suspensões, pós, pastilhas, elixires e outros. O isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopi- clona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente invenção também pode ser administrado como supositórios, ungüentos oftálmicos e suspensões, e suspensões paren- terais que são administradas através de outras rotinas. As formas de dosagem podem con- ter o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste da presente invenção como é ou, alternativamente, como parte de uma composição. As composições farmacêuticas podem também conter um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis como descrito aqui.

As dosagens de cápsula conterão o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente invenção dentro de uma cápsula que pode ser coberta com gelatina. Os comprimidos e pós também podem ser cobertos com um revestimento entérico. As formas em pó de revestimento entérico podem ter coberturas que compreendem acetato de celulose de ácido ftálico, ftalato de celulose de hidroxipropilmetila, ftalato de álcool de polivinila, carboximetiletilcelulose, um copolímero de estireno e ácido maléico, um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, e co- mo materiais, e se desejado, eles podem ser empregados com plastificantes adequados e/ou agentes extensores. Uma cápsula ou comprimido coberto pode ter um revestimento sobre a superfície ou pode ser uma cápsula ou comprimido que compreende um pó ou grâ- nulos com uma camada entérica.

As composições de produção de comprimido podem ter poucos ou muitos compo- nentes que dependem do método de produção de comprimido usado, a taxa de liberação desejada e outros fatores. Por exemplo, as composições da presente invenção podem con- ter diluentes, tal como materiais derivados de celulose tipo celulose em pó, celulose micro- cristalina, celulose microfina, celulose de metila, celulose de etila, celulose de hidroxietila, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila, sais de celulose de carboximetila e outras celuloses substituídas e não substituída; amido; amido pré-gelatinizado; diluentes inorgânicos tal como carbonato de cálcio e difosfato de cálcio e outros diluentes conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica. Ainda outros diluentes adequados incluem ceras, açúcares (por exemplo, lactose) e álcoois de açúcar como manitol e sorbitol, políme- ros e copolímeros de acrilato, como também pectina, dextrina e gelatina.

Outros excipientes contemplados pela presente invenção incluem aglutinantes tais como goma acácia, amidos pré-gelatinizados, alginato de sódio, glicose e outros aglutinan- tes usados em granulação úmida e seca e processos de produção de comprimido por com- pressão direta; desintegrantes tal como glicolato de amido de sódio, crospovidona, celulose de hidroxipropila de baixo-substituída e outros; lubrificantes tais como estearato de magné- sio, estearato de cálcio e fumarato de estearila de sódio; flavorizantes; adoçantes; preserva- tivos; tinturas e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis tal como dióxido de silício.

Os níveis de dosagem atual do isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente invenção nas composi- ções da invenção pode ser variado para obter uma quantidade de isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que seja efetiva para obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição e método de administração particular. O nível de dosagem selecionado portanto depende de tais fatores como, por exemplo, o efeito terapêutico desejado, a rotina de administração, a duração de- sejada de tratamento, e outros fatores. A dose diária total dos compostos desta invenção é administrada a um hospedeiro em dose única ou dividida e pode variar, amplamente depen- dendo de uma variedade de fatores incluindo, por exemplo, o peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo e rotina de administração, taxas de absorção e excreção, combinação com outras drogas, a severidade da condição particular sendo tratada, etc.

Em uma modalidade, o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente invenção para uso nas composi- ções farmacêuticas da presente invenção pode ter um tamanho de partícula D50 e D90 menor do que cerca de 400 mícrons, preferivelmente menor do que cerca de 200 mícrons, mais preferivelmente menor do que cerca de 150 mícrons, ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 50 mícrons e preferivelmente menor do que cerca de 15 mícrons. O tamanho de partícula pode ser determinado através de tais técnicas como, por exemplo, dispersão de luz Malvem, uma técnica de dispersão de luz a laser, etc., usando, por exemplo, um Malvern Mastersizer 2000. É notado que a anotação Dx quer dizer que X% das partículas tem um diâmetro menor do que um diâmetro especificado D. Desse modo, um D50 de cerca de 250 mícrons significa que 50% das partículas em um isômero dextrogiratório substancialmente puro de composição de zopiclona tem um diâmetro menor do que cerca de 250 mícrons. Os tamanhos de partícula do isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser obtidos, por exemplo, por qualquer moen- da, moagem, micronização ou outro método de redução de tamanho de partícula conhecido na técnica para levar para o isômero dextrogiratório substancialmente puro de estado sólido de zopiclona em qualquer das faixas de tamanho de partícula desejadas anteriores.

Os exemplos seguintes são fornecidos para permitir que alguém versado na técnica pratique a invenção, e são meramente ilustrativos da invenção. Os exemplos não deveriam - ser lidos como Iimitantes do escopo da invenção.

EXEMPLO I

Preparação de Dextroisômero de Sal de Di-p-toluil-D-tartato de Zopiclona

Uma solução de zopiclona (25 g, 0,064 mol) em tetraidrofurano (1000 ml) foi adicio- nada a uma solução de ácido (+)Di-p-toluil-D-tartárico anidroso (25 g, 0,064 mol) em tetrai- drofurano (125 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e concentrada sob vácuo para obter o sal bruto. Etanol (375 ml) foi adicionado ao sal bruto, seguido por evaporação de solvente para remover qualquer rastro de tetraidrofurano. O etanol (375 ml) foi novamen- te adicionado para precipitar o sal. O sal diastereomérico bruto foi purificado em uma mistu- ra de álcool etílico e éter de isopropila (7:3) sob refluxo durante 15 minutos e permitido esfri- ar a temperatura ambiente seguido por filtração. O sal resultante foi recristalizado novamen- te sob as mesmas condições para obter o sal puro.

EXEMPLO 2

Preparação de Dextroisômero Puro de Sal de Di-p-toluil-D-tartato de Zopiclona

Uma solução de 300 g de ácido (+)Di-p-toluil-D-tartárico em 1500 ml de metanol foi adicionada a uma suspensão de 300 g de zopiclona em 9000 ml de metanol. O metanol foi evaporado sob destilação a vácuo seguido por adição de 4500 ml de metanol. O sal bruto resultante foi obtido através de filtração.

Em seguida, o dextroisômero puro de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona foi ob- tido cristalizando o sal bruto com 17000 ml de metanol e 13000 ml de éter de isopropila. O sal puro resultante foi também recristalizado sob as mesmas condições para obter o sal pu- ro.

EXEMPLO 3

Preparação de Dextroisômero de Sal de Di-p-toluil-D-tartato de Zopiclona Zopiclona (50 g) foi adicionada a uma solução de 50 g de ácido (+)Di-p-toluil-D- tartárico em 1000 ml de acetona seguido por refluxo durante 2-3 horas. O sal foi obtido a- través de filtração a temperatura ambiente e teve uma pureza enantiomérica de não menos do que 95% como medido por HPLC quiral.

Em seguida, o dextroisômero puro de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona foi ob- tido Iixiviando o sal com 500 ml de metanol seguido por filtração. O puro dextroisômero de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona teve uma pureza enantiomérica de não menos do que 97% como medido por HPLC quiral.

EXEMPLO 4

Preparação de Dextroisômero de Sal de Di-p-toluil-D-tartato de Zopiclona Zopiclona (50 g) foi adicionado a uma solução de 50 g de ácido (+)Di-p-toluil-D- tartárico em 400 ml de metanol seguido por refluxo durante 5 horas. O sal bruto foi obtido através de filtração a temperatura ambiente e teve uma pureza enantiomérica de não menos do que 95% como medido por HPLC quiral.

Em seguida, o dextroisômero puro de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona foi ob- tido lixiviando o sal acima com 500 ml de acetona seguido por filtração. O dextroisômero puro de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona teve uma pureza enantiomérica de não me- nos do que 97% como medido por HPLC quiral.

EXEMPLO 5

Preparação de Dextroisômero de Zopiclona O sal obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em água (160 ml) e diclorometano (160 ml). O pH da solução foi ajustado para cerca de 11 por adição lenta de uma solução de hi- dróxido de sódio a 20%. A mistura foi mantida parada e a camada orgânica foi permitida separar. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Em seguida, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água. Isto foi seguido por evaporação do solvente e extração com acetona e purificação adicional em acetona (64 ml) para recuperar o isômero dextrogiratório (5,5 g) de zopiclona que tem uma rotação óptica de [a]D20 é +135+3° (c = 1%, acetona). O teor do isômero levogiratório foi menor do que 0,15%.

EXEMPLO 6

Preparação de Dextroisômero de Zopiclona O sal obtido no Exemplo 4 foi suspenso em 400 ml de água, basificado com 20% de solução de NaOH e filtrado para fornecer o dextroisômero puro de zopiclona. O dextroisô- mero de zopiclona teve uma pureza de não menos do que 99%, como medido por HPLC, e uma pureza enantiomérica de não menos do que 99%, como medido por HPLC quiral.

EXEMPLO 7

Preparação de Dextroisômero de Zopiclona

O sal obtido no Exemplo 4 foi suspenso em 400 ml de água, basificado com 20% de solução de NaOH e filtrado para fornecer o dextroisômero de zopiclona. O dextroisômero de zopiclona teve uma pureza de não menos do que 99%, como medido por HPLC, e uma pu- reza enantiomérica de não menos do que 99%, como medido por HPLC quiral.

Em seguida, o dextroisômero de zopiclona foi cristalizado com 500 ml de acetona na presença de 5 ml anidrido acético seguido pela filtração a 0-5°C para fornecer 10 g de dextroisômero puro de zopiclona. O dextroisômero puro de zopiclona ficou livre de impure- zas de metabólito e teve uma pureza de não menos do que 99,9%, como medido por HPLC, e uma pureza enantiomérica de não menos do que 99% com isômero não desejado não mais do que 1%.

EXEMPLO 8

Tamanho de Partícula de Dextroisômero de Zopiclona

O tamanho de partícula de cristal do dextroisômero de zopiclona obtido dos exem- plos anteriores pode ser reduzido por moagem por jato do tamanho de partícula para menos do que 10 mícrons.

EXEMPLO 9

Preparação de Forma Amorfa de Dextroisômero de Zopiclona

O dextroisômero puro de zopiclona (5 g) é adicionado a um solvente alcoólico tal como metanol, etanol, álcool isopropílico ou uma combinação destes e em seguida um anti- solvente tal como hexano, heptano e tolueno é adicionado.

EXEMPLO 10

Preparação de Forma Amorfa de Dextroisômero de Zopiclona

O dextroisômero puro de zopiclona (5 g) é adicionado a um solvente alcoólico com água.

EXEMPLO 11

Preparação de Forma Amorfa de Dextroisômero de Zopiclona

O dextroisômero puro de zopiclona (5 g) foi adicionado à água apenas.

EXEMPLO 12

Forma Cristalina de Sal de Di-p-toluil-D-tartarato de Zopiclona

Os dextroisômeros de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona dos Exemplos 1-4 e os dextroisômeros de zopiclona dos Exemplos 5-7 foram analisados quanto à sua natureza cristalina. Os dextroisômeros de sal de Di-p-toluil-D-tartato de zopiclona dos Exemplos 1-4 foram identificados como tendo o padrão de difração de pó de raios X característico da Figu- ra 1. Os dextroisômeros de zopiclona dos Exemplos 5-7 foram identificados como tendo o padrão de difração de pó de raios X da Figura 2.

Será entendido que podem ser feitas várias modificações às modalidades descritas aqui. Portanto, a descrição acima não deveria ser interpretada como limitante, porém so- mente como exemplificações das modalidades preferidas. Por exemplo, as funções descri- tas acima e implementadas como o melhor modo para operar a presente invenção são para propósitos de ilustração somente. Outras disposições e métodos podem ser implementados por aqueles versados na técnica sem afastar-se do escopo e espírito desta invenção.

Claims (20)

1. Forma cristalina, CARACTERIZADA pelo fato de ser sal de tartarato de di-p- toluil-D de zopiclona.

2. Forma cristalina de sal de di-p-toluiu-D-tartarato de zopiclona, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de ter um padrão de difração de raios X (XRD) substancialmente de acordo com a Figura 1.

3. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva da forma cristalina de sal de di-p-toluil-D-tartarato de zopiclona, conforme definida na reivindicação 1.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina de sal de tartarato dêÜi-p-tolull-D de zopiclona é a forma cristalina micronizada de sal de di-p-toluil-D-tartarato de zopiclona que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 200 mícrons.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina de sal de tartarato de di-p-toluil-D de zopiclona é a forma cristalina micronizada de sal de di-p-toluil-D-tartarato de zopiclona que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 50 mícrons.

6. Forma cristalina, CARACTERIZADA pelo fato de ser de um isômero dextrogira- tório de zopiclona.

7. Forma cristalina do isômero dextrogiratório de zopiclona, de acordo com a reivin- dicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de ter um padrão de difração de raios X substanci- almente de acordo com a Figura 2.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente e- fetiva da forma cristalina do isômero dextrogiratório de zopiclona, conforme definida na rei- vindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina do isômero dextrogira- tório de zopiclona é uma forma cristalina micronizada do isômero dextrogiratório de zopiclo- na que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 200 mí- crons.

9. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente e- fetiva da forma cristalina do isômero dextrogiratório de zopiclona, conforme definida na rei- vindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina do isômero dextrogira- tório de zopiclona é uma forma cristalina micronizada do isômero dextrogiratório de zopiclo- na que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 150 mí- crons.

10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva da forma cristalina do isômero dextrogiratório de zopiclona, conforme definida na reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina do isômero dextrogi- ratório de zopiclona é uma forma cristalina micronizada do isômero dextrogiratório de zopi- clona que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 50 mí- crons.

11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva da forma cristalina do isômero dextrogiratório de zopiclona, conforme definida na reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina do isômero dextrogi- ratório de zopiclona é uma forma cristalina micronizada do isômero dextrogiratório de zopi- clona que tem uma distribuição de tamanho de partícula menor ou igual a cerca de 15 mí- crons.

12. Processo para a preparação de um isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou um sal farmaceuticamente 'aceitável""deste"; o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) fornecer uma mistura de reação que compreende zopiclona em um ou mais pri- meiros solventes e um ou mais ácidos oticamente ativos; (b) cristalizar o isômero desejado substancialmente removendo-se o primeiro sol- vente e adicionando-se um ou mais segundos solventes; (c) recristalizar um sal usando um solvente selecionado do grupo que consiste em um solvente contendo éter, solvente contendo álcool, solvente contendo cetona e misturas destes; (d) alcalinizar o sal recristalizado com uma base inorgânica em água ou uma mistu- ra solvente que compreende água e um solvente halogenado; e (e) isolar o isômero de dextroisômero de zopiclona.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente é um éter cíclico selecionado do grupo que consiste em tetraidrofu- rano, 4-dimetil-tetraidrofurano, oxetano, metil-oxetano, dimetil-oxetano, 3-metil- tetraidrofurano, 3-etil-tetraidrofurano, oxepano, oxocano, oxonano, oxecano, oxirano de per- fluoralquila e misturas destes.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido oticamente ativo é selecionado do grupo que consiste em ácido D-láctico, ácido D-tartárico, ácido D-málico, ácido sulfônico de 1S-10-cânfora, ácido S-hidratrópico, ácido acético de fenila de (S)-2-metóxi, ácido fenilacético de (R)-2-metóxi-2-trifluormetila, ácido D- mandélico, ácido di-p-anisoil-D-tartárico, anileto de momoparacloro de ácido D-tartárico, a- mida de monodimetila de ácido dibenzoil-D-tartárico, fosfato de S(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'- diidrogênio, ácido Di-p-toluil-D-tartárico e misturas destes.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente é tetraidrofurano e o ácido oticamente ativo é ácido di-p-toluil-D- tartárico.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa (b) o segundo solvente é um álcool.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa (c) o sal é recristalizado com um sistema solvente que compreende éter de isopropila e etanol.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o isômero dextrogiratório de zopiclona ou sal farmaceuticamente aceitável deste tem uma pureza maior ou igual a cerca de 99,5%.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o isômero dextrogiratório substancialmente puro de zopiclona ou sal farmaceuticamente aceitável deste tem um teor do isômero levoglrâtório menor do que cerca de 0,50%.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o isômero dextrogiratóriò substancialmente puro de zopiclona ou sal farmaceuticamente aceitável deste tem um teor do isômero levogiratório menor do que cerca de 0,15%.