BRPI0621051A2

BRPI0621051A2 - uso de lúpulo

Info

Publication number: BRPI0621051A2
Application number: BRPI0621051-1A
Authority: BR
Inventors: Di Schiena Michele
Original assignee: Polichem, S.A.
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2006-12-13
Publication date: 2012-06-05
Also published as: ZA200806268B; PL1978981T3; MX2008009583A; HK1125568A1; EP1978981A1; RS51185B; ITMI20060122A1; SI1978981T1; CN101374534B; DK1978981T3; JP5479738B2; EP1978981B1; EA015577B1; AR059203A1; EA200801698A1; US20090035361A1; NO336849B1; US9011902B2; JP2009524609A; CY1109402T1

Abstract

USO DE LUPULO Secura vaginal (escala analógica visual, VAS) em mulheres pós-menopausais tratadas com o produto em um estudo por 12 semanas. (Visita1= 8 dias;'Visita2= 28 dias; Visita3= 56 dias; Visita4= 84 dias) tema da invenção é composições para uso vaginal contendo lúpulo (Humulus lupulus) e uma base excipiente para aplicação na vagina e/ou região vulvar, para o tratamento de secura vaginal (vaginite atrófica) e de outros distúrbios correlacionados com a mesma, prurido, sensação de queimadura, secura, dispareunia; também são particularmente úteis para retardar e atenuar as mudanças no tropismo fisiológico de tecido vaginal e vulvar e da mucosa.

Description

"USO DE LÚPULO"

DESCRIÇÃO

O tema da invenção é composições para uso vaginal contendo lúpulo (Humulus lupulus) como um ingrediente ativo, para a preparação de uma especialidade medicinal, ou de um dispositivo médico, ou de um cosmético, ou de um produto sanitário, para aplicação na região vaginal e/ou vulvar, útil para o tratamento de secura vaginal (vaginite atrófica) e de distúrbios relacionados com a mesma, prurido, sensação de queimadura, secura, dispareunia; elas são adicionalmente particularmente úteis para retardar e atenuar as mudanças no tropismc» fisiológico de tecido vaginal e vulvar e da mucosa.

Secura vaginal (vaginite atrófica) pode decorrer de várias causas, incluindo causas patológicas, mas é mais freqüentemente uma condição parafisiológica muito comum na menopausa, causada pela redução gradual de estrogênios circulando no sangue (hipoestrogenemia); esta redução fisiológica dos estrogênios envolve a redução de glicogênio celular e a conseqüente alteração do pH vaginal e da flora bacteriana saprófíta.

Esta condição envolve sintomas característicos que afetam os tecidos genitais e a mucosa tais comc», por exemplo, sensação de queimadura, irritação, secura; pode adicionalmente se desenvolver em patologias reais tal como, infecções micóticas (Candida); secura vaginal pode adicionalmente tornar as relações sexuais particularmente difíceis (dispareunia).

Portanto é óbvio que a secura vaginal pode ter um efeito negativo sobre a qualidade de uma vida de mulher do ponto de vista físico, emocional e psicológico.

Terapia com estrogênios sintetizados (e.g. promestriena) pela rota tópica, é conhecida na arte para o tratamento de vaginite atrófica, mas seu uso não está destituído de efeitos colaterais indesejáveis, até mesmo aqueles sérios tais como, por exemplo, retenção de água e estimulação de receptores tumorais tal como, por exemplo, o receptor de tumor mamário.

Além disso, os estrogênios sintetizados são proibidos para uso cosmético ou em qualquer caso para uso não-farmacêutico precisamente porque causa dos severos efeitos colaterais.

Lupulo é uma planta amplamente distribuída na natureza, seu melhor uso conhecido sendo a produção de cerveja, à qual ele proporciona o clássico sabor amargo.

O fitocomplexo da planta contém compostos fluoroglucínicos: 3isopentenil-fluoro-isovalerofenona, humulona, adumulona, coumulona, lupulona, colupulona adupulona; flavonóides e calconas: ó-isopentenil- naringenina, xantoumol, isoxantoumol, quercetina, caenferol e glicosídeoss; óleo essencial contendo: alfa-cariofileno, mirceno, beta-cariofíleno, fameseno, linalool, 2-metil-but-3-eno-2-ol, 3-metil-but-2-eno-l-al, 2,3,5- tritio-hexano, ácido 2metil-p]Opanóico, etc.; polifenóis (M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions).

O fitocomplexo da planta é caracterizado por propriedades distintas, interessantes tais como, por exemplo: ele inibe o crescimento de bactérias e de fungos (Sisopentenil-fluoro-isovalerofenona, ácidos amargos etc. ); tem um efeito protetor sobre os capilares sangüíneos (polifenóis, etc.); possui propriedades antiandrogênicas (M. Rossi, loc.cit.); estimula, revitaliza e normaliza o tono e a turgidez da pele e do anexo cutâneo (fitosteróis, etc.).

Em fitoterapia, lupulo e seus extratos são usados oralmente em distúrbios de sono e em espasmofilias, em particular na menopausa; é usado topicamente em dermatite micótica.

Também no campo cosmético é conhecido o uso de lúpulo e de seus extratos como uma substância funcional fitocosmética possuindo ação estimulante, tônica ou restauradora (G. Proserpio, E. Bardi, A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.).

Surpreendentemente, um extrato de lúpulo aplicado localmente na região vaginal tem se mostrado eficaz na redução de secura vaginal e de distúrbios correlacionados com vaginite atro fica, tal como prurido, sensação de queimadura, edema ou inflamação vaginal, e dispareunia.

Os extratos de líipulo tais como, por exemplo, o extrato seco, o extrato não-alcoólico, o extrato fluido, o extrato glicólico, etc. são geralmente obtidos pelo uso cia planta seca que é submetida à extração com solventes adequados (e.g. água, etanol, glicerol, propileno-glicol, etc.) pelo uso de calor; também a remoção do solvente de extração, quando requerido (extrato seco, extrato não-alcoólico, etc.) é realizada usando calor.

Está claro que estes extratos, tanto através da forma particular do material de planta usado (planta seca) quanto através do uso de calor durante o processo de produção, sofrem mais ou menos mudanças marcantes - desnaturação.

A Tintura-Mãe (T.M.) é o extrato obtido por definição, da planta fresca, crescida em seu hábitat natural e colhida em seu período balsámico, como rigorosamente definido pela Ph. Fr. VII (F.Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996).

O processo de extração é conduzido em temperatura ambiente e o procedimento de extração é bem definido pelas indicações precisas listadas na citada Farmacopéia Francesa ou na Farmacopeia Homeopática Alemã (Homeopatische .Arzneibuch 1.3 Nachtrag-H.A.B. 1.3).

Por exemplo, a T.M. é obtida pelo uso de cones frescos (estróbilos), colhidos em setembro-outubro; estes são peneirados para obter lupolina, que é macerada com agitação vigorosa em uma solução hidroalcoóliea de uma concentração adequada para obter uma prova final de 60°; maceração continua por 3 semanas, no final da qual ocorre filtração; o líquido obtido é a T.M. (M.Rossi, loc. cit.).

Está claro que o fitocomplexo presente na T.M. é aquele que mantém a extensão mais alta das características distintivas presentes na planta fresca.

As composições da presente invenção são portanto particularmente úteis para o tratamento das manifestações de trofismo alterado da mucosa e do tecido da vagina e da vulva.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

O tema da presente invenção é o uso de lúpulo para a preparação de formulações para o tratamento de manifestações de trofismo alterado da mucosa e de tecido da vagina da vulva.

Em particular, o tema da presente invenção é representado pelo uso de lúpulo para o tratamento de secura vagina], e dos distúrbios associados, tais como sensação cie queimadura, prurido, inflamação, edema, ou dispareun ia.

Preparações lúpulo, preferivelmente semi-sólidas ou líquidas, na forma de um creme, gel, pomada, espuma ou enxagüatório vagina!, possuindo um teor de lúpulo de 0,05 a 25% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 15% em peso, e ainda mais preferivelmente de 0,5 a 5% em peso, são eficazes para aplicação na região vaginal e/ou vulvar, para o tratamento de manifestações de trofismo alterado da mucosa vaginal e da genitália externa, tais como secura, sensação de queimadura, prurido, inflamação, edema ou dispareunia.

Preparações sólidas de lúpulo, na forma de óvulos, tampões, compressas vaginais, possuindo um teor de lúpulo de 1 a 200 mg por dose unitária, mais preferivelmente de 5 a 100 mg por dose unitária, e ainda mais preferivelmente de 10 a 50 mg por dose unitária, são eficazes para aplicação na região vaginal, para o tratamento das manifestações de trofismo alterado da mucosa vaginal, tais como secura vaginal, sensação de queimadura, prurido, inflamação, edema ou dispareunia.

As composições farmacêuticas são preparadas de acordo com técnicas convencionais, usando excipientes compatíveis e veículos farmaceutieamente aceitáveis, e podem conter em associação outros ingredientes ativos com atividade complementar ou em qualquer caso atividade útil. Exemplos destas composições preparadas de acordo com a invenção compreendem: cremes, pomadas, geles, espumas, enxagüatórios, soluções, emulsões ou suspensões, para aplicação na região vaginal 011 na genitália externa; em adição, compressas, tampões, cápsulas ou óvulos para aplicação vaginal; formas adequadas de dissolução retardada ou prolongada e para liberação estendida do ingrediente ativo.

Mais precisamente, as composições preparadas de acordo com a seguinte invenção podem compreender uma base excipiente, preferivelmente lipossomal, caracterizada por propriedades distintas tais como, por exemplo, atividade umectante alta e ação lubrificante marcante que aumentam e atuam sinergicamente as propriedades distintas do lúpulo e de seus extratos, em particular as propriedades distintas da T.M. O citado excipiente está normalmente presente entre 0,1 e 1 OcVo em peso, e ainda mais preferivelmente entre 0,5 e 5% em peso.

As formulações da invenção que compreendem uma base excipiente lipossomal são preparadas por dispersão de uma ou mais substâncias fosfolipídicas, esfmgolipídicas, glicolipídicas ou proteolipídicas juntamente com extratos de lúpulo em um solvente ou em uma mistura aquosa cie solventes. As substâncias citadas possuem uma função plástica de estrutura de transporte lipossomal, em virtude de sua capacidade natural para formar uma camada dupla quando hidratadas.

As suspensões lipossomais de acordo com a invenção podem conter adicionalmente, para completar o que falta para 100°/o, um ou mais cios seguintes compostos:

1. agentes moclulantes de temperatura de transição de gel/líquido, tais como colestetol e seus ésteres típicos de qualquer fosfolipídeo;

2. substâncias ionizadas que, 110 pH da preparação, estão parcialmente, ou totalmente dissociadas, portanto atuam como íons capazes de conferir sobre a superfície lipossomal uma carga positiva ou negativa efetiva. Exemplos destas substâncias são diacetilfosfato, ácido fosfolipídico, fosfatidil-serina, fosfatidil-etanol-amina, estearil-amina, cardiolipina;

3. antioxidantes capazes de inibir a peroxidação das ligações duplas nos ácidos graxos, contidos nas substâncias lipídicas. Exemplos destas substâncias são tocoferóis e seus ésteres, butil-hidróxi-anisol, butil-hidróxi- tolueno e beta-caroteno, ácido ascórbico e seus derivados;

4. agentes quelantes, capazes de complexarem com ligações multivalentes com íons metálicos que podem atuar como núcleos de agregação de estruturas lipossomais, ou como catalisadores para reações oxidativas;

5. agentes hidratantes, capazes de aumentar a atividade específica do sistema lipossomal tais como, por exemplo, alcoóis, glicóis poli- hidroxilados, mucopolissacarídeos, e semelhantes;

6. agentes mucoadesivos e tennoviscosificantes, tais como, por exemplo, polioxietileno, polioxipropileno, polímero de polioxipropileno, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (conhecidos pelo nome comercial de Lutrol F127);

7. descongestionantes tais como os extratos secos, aquosos, hidroalcoólicos ou aquosos-glicòlicos de camomila, malva, altéia (malvaísco) e semelhantes;

8. agentes cicatrizantes, tais como extratos de Triticum vulgare, Centella asiatiea, ácido hialurônico ou derivados, e semelhantes;

9. agentes desinfetantes ou antibacterianos, tais como os ésteres de ácidos para-hidróxi-benzóicos, ácido benzóico e seus ésteres, ácido sórbico e seus sais, ácido desidro-acético e seus sais, antimicóticos tais como, por exemplo, Nistatina, Natanicina, Amfotericina, Candicidina, Mepartricina, Miconazol, Econazol, Tioconazolj Ciclopirox e seus sais; antibióticos tais como, por exemplo, Cloranfenicol, Metroniclazol, Nifuratel, Carfecilina, Oxitetraciclina, Clindamicina, Peníamicina, etc.; anti-inflamatórios tais como, por exemplo, Diclofenac, Ibuprofeno, Naproxeno, Flunoxapro feno, Benzidamina, etc; probióticos tal como, por exemplo, Lactobacillus fermentum, etc.; acidulantes tais como, por exemplo, ácido lático, ácido acético, ácido ascórbico, ácido pirrolidona-carboxílico, etc; umectantes tais como, por exemplo, glicerol, propileno-glicol, poliglicóis, etc.;

10. quaisquer outros excipientes, tais como perfumes e essências, colorantes, e semelhantes;

11. água.

As composições e o uso da presente invenção são descritos mais claramente nos seguintes exemplos, embora não se limite aos mesmos.

EXEMPLO 1

Uma formulação na forma de gel é preparada com a seguinte composição em % em peso:

T.M. de lupulo (em peso) 1%

propileno-glicol 13°o (em peso )

Carbopol* 980 0,75°o

lecitina de soja 0,S°o

colesterol 0,20%

acetato de vitamina E 0,02%

hialuronato de sódio 0,05%

nipagina sodica 0,36%

nipasol sódico 0,04° o

imidazolidinil-uréia 0,20%

EDTA bissódico 0,10%

trietanol-amina 0,2° υ ( em peso)

água purificada U.P. q.d.s. para 100% * O termo "Carbopol" é intencionado para significar homopolímeros de ácido acrílico reticulado com polialquenil-poliéter.

a) os seguintes ingredientes são dissolvidos: nipagina sódica 0,36% - nipasol sódico 0,04%. - imidazolidinil-uréia 0,20% - EDTA bissódico 0,10% - hialuronato de sódio 0,05° o em água purificada U.P. 55% (em peso)

b) os seguintes ingredientes são dissolvidos: acetato de vitamina E 0,02% - leeitina de soja 0,8% - colesterol 0,20% em etil-álcool 5% (em peso)

c) a ) e b) são combinados, e após breve agitação o etanol é removido sob pressão reduzida para obter a composição de lipossomo.

Propileno-glicol 13% (em peso) - T.M. de lúpulo (em peso) 1% são adicionados

d) Carbopol 980 0,75% é dispersado em água purificada U.P. 23,28%; e trietanol-amina 0,2':' o (em peso) é adicionada para obter a

15 geleificação do polímero.

e) d) e c) são combinados, agitando a mistura para completar a homogeneidade

EXEMPLO 2

Uma formulação na forma de um creme de gel é preparada com a seguinte composição em % em peso:

T.M. de lúpulo (em peso) 1%

propileno-glicol 13% (em peso)

Carbopol 980 0,75%

lecitina de soja 0,8%

colesterol 0,20%

acetato de vitamina E 0,02%

hialuronato de sódio 0,025%

nipagina sódica 0,36%

nipasol sódico 0,04% imidazolidinil-uréia 0,20% EDTA bissódico 0,10% trietanol-amina 0,2° o (em peso) água purificada U.P. q.d.s. para 100%

O procedimento é como em Exemplo 1

EXEMPLO 3

Uma formulação é preparada na forma de um creme fluido com a seguinte composição em % em peso:

T.M. de lúpulo (em peso) 1%

propileno-glicol 13% (em peso)

Carbopol 980 0,75%

Jecitina de soja 0,64%

colestero] 0,16%,

acetato de vitamina E 0,02%

hialuronato de sódio 0,025%

nipagina sódica 0,36%

nipasol sódico 0,04%.

imidazolidinil-uréia 0,20%

EDTA bissódico 0,10%

trietanol-amina 0,2% (em peso)

água purificada U.P. q.d.s. para 100%

O procedimento é como em Exemplo 1

EXEMPLO 4

TJm gel baseado no extrato de lúpulo formulado como em Exemplo 1 foi estudado em 10 mulheres pós-menopausais, de idade entre 45 e 70 anos, possuindo sintomas objetivos e subjetivos de atrofia urogenital. O gel foi aplicado na genitália externa das 10 mulheres na dose de 1-2 g por dia por 30 dias.

Durante duas visitas, avaliações de linha base e de controle, foram feitas da eficácia dos sintomas objetivos vulvo-vaginais (edema, eritema, vazamentos, atrofia genital). Os sintomas urogenitais subjetivos (prurido e sensação de queimadura) foram avaliados pelos indivíduos e inseridos em um diário. As avaliações foram todas de acordo com a escala semi-quantitativa de 1 (ausência de sintoma) a 4 (severidade máxima de sintoma).

Os resultados confirmaram a redução da freqüência e da intensidade de todos os sintomas e um bom perfil de segurança.

EXEMPLO 5

Uma formulação em gel preparada como em Exemplo 1 foi estudada em 100 mulheres adultas afetadas por secura vaginal e outros distúrbios correlacionados com atrofia genital. Cada mulher aplicou o produto profundamente na vagina, por meio de uma cânula, em uma quantidade de 2,5 g de gel por dia por uma semana, seguido por 2 aplicações por semanas por outras 11 semanas. O parâmetro primário de eficácia consistiu da avaliação de secura vaginal avaliada por meio de uma escala analógica visual (VAS). Os parâmetros secundários compreenderam a avaliação de todos os outros sintomas objetivos e subjetivos associados (prurido, sensação de queimadura, dispareunia, inflamação vaginal/edema e erupções) avaliados por meio de uma escala de 4 pontos, e também pela presença de desepitelialização e abrasões vaginais.

Os resultados são mostrados em Figuras 1-3.

Os resultados mostram um efeito marcante do produto estudado tanto sobre a secura vaginal, quanto sobre os outros sintomas, que foram reduzidos em uma maneira estatisticamente significativa partindo da primeira semana de tratamento, sem exibição de efeitos colaterais indesejáveis.

Claims

1. Uso de lupulo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma formulação para o tratamento de vulvo-vaginite atrófica e/ou secura vaginal e/ou distúrbios relacionados com as mesmas, em que o teor de lúpulo está entre 0,1 e 15°'o em peso, com respeito ao peso da formulação.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os citados distúrbios correlacionados são selecionados dentre: pmrido, sensação de queimadura, secura, mudanças em trofismo de tecido vuIvar e/ou vaginal e/ou de mucosa.

3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Iupulo é usado na forma de um extrato.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o citado extrato é selecionado dentre Tintura-Mãe, extrato hidroalcoólico de planta fresca e/ou macerado hidroalcoólico da planta fresca.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o teor de lúpulo está entre 0,5 e 5% em peso, com respeito ao peso da formulação.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação é para uso tópico.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a citada formulação está na forma de um creme, gel, enxagüatório, pomada, espuma, solução, emulsão ou suspensão.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação contém pelo menos um excipiente farmacologicamente aceitável.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o citado excipiente é um excipiente lipossomal.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o citado excipiente lipossomal é composto de um ou mais fosfolipídeos, esfmgolipídeos, glicolipídeos, proteolipídeos e uma fase aquosa.

11. Uso de acordo com a reivindicações S-10, caracterizado pelo fato de que o teor de citado excipiente está entre 0,01 e 15% em peso, com respeito ao peso da formulação.

12. Uso de acordo com a reivindicações S-10, caracterizado pelo fato de que o teor de citado excipiente está entre 0,1 e 10% em peso, com respeito ao peso da formulação.

13. TJso de acordo com a reivindicações S-10, caracterizado pelo fato de que o teor de ci tado excipiente está entre 0,5 e 5% em peso, com respeito ao peso da formulação.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação contém um ou mais constituintes selecionados dentre: colesterol e seus ésteres; agentes ionizantes; antioxidantes; agentes quelantes; agentes hidratantes; agentes termoviscosificantes; descongestionantes; desinfetantes e/ou agentes antibacterianos; perfumes, essências e/ou colorantes.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação contém pelo menos um polímero.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o citado polímero possui um efeito tennoviscosificante.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o citado polímero é selecionado dentre homopolímeros de ácido acrílico reticulado com polialquenil-poliéter, um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, derivados acrílicos e de celulose, alginatos, colágeno, ácido hialurônico ou seus derivados, quitosana ou seus derivados.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação contém agentes hidratantes selecionados dentre alcoóis, glicóis poli-hidroxilados, mucopolissacarídeos, ácido lático o seus sais, ácido 2-pirrolidona-carboxílico ou seus sais, óleos vegetais ou minerais, silicones e derivados.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a citada formulação contém etanol e/ou outros solventes farmacologicamente aceitáveis.