BRPI0621052A2

BRPI0621052A2 - uso de um agonista de receptor de adenosina a3 (a3ar)

Info

Publication number: BRPI0621052A2
Application number: BRPI0621052-0A
Authority: BR
Inventors: Pnina Fishman; Tatiana Reitblat
Original assignee: Can Fite Biopharma Ltd
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2012-07-17
Also published as: CA2622975C; JP2013032396A; JP2009524647A; EP1976494A1; CA2622975A1; KR20080090517A; CN101365430A; AU2006336834A1; WO2007086044A1; IL191271A; KR101037095B1; CN101365430B; AU2006336834B2; JP5185139B2; IL191271A0

Abstract

USO DE UM AGONISTA DE RECEPTOR DE ADENOSINA A~ 3~ (A~ 3~AR). A presente invenção diz respeito a métodos e composições para tratar olho seco. O método compreende fornecer um indivíduo exibindo sintomas e sinais clínicos oftalmológicos de olho seco com um agonista de receptor de adenosina A~ 3~ (A~ 3~AR). O agonista de A~ 3~AR é preferivelmente administrado ao paciente tópica ou oralmente.

Description

"USO DE UM AGONISTA DE RECEPTOR DE ADENOSINA A3 (A3AR)"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção diz respeito a compostos e métodos úteis no tratamento de olho seco.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A película lacrimal pré ocular desempenha um papel importante na manutenção da integridade corneana, na proteção contra infecção e na preservação de acuidade visual. Estas funções, por sua vez, são criticamente dependentes da estabilidade, tonicidade e/ou composição da estrutura da película lacrimal. Alteração, deficiência ou ausência da película lacrimal podem levar a secura indesejada do epitélio corneano, ulceração e perfuração da córnea, uma incidência aumentada de doença infecciosa, e basicamente, dano visual severo e cegueira.

A condição de olho seco é freqüentemente referida como uma síndrome, ou uma doença; e ela é do mesmo modo conhecida por uma variedade de termos. Ceratoconjuntivite seca (KCS), ou mais comumente ceratite seca, refere-se a qualquer olho com algum grau de secura.

No olho seco o olho torna-se seco porque existe taxa anormalmente alta de evaporação de lágrimas ou porque não existe lágrimas suficientes sendo produzidas.

Por todo o mundo, inúmeros indivíduos sofrem da síndrome do olho seco. As anormalidades levando à disfunção da película lacrimal podem ser subdivididas em quatro categorias gerais: (a) deficiências de lágrima aquosa, que são o mais freqüentemente responsáveis por estados de olho seco, originam-se de distúrbios da glândula lacrimal e incluem doença autoimune, alácrima congênita, hipossecreção paralítica ou obstrução do dueto excretório; (b) deficiência de mucina, que é observada em várias condições de cicaírização conjuntival, tais como síndrome de Stevens- Johnson, tracoma, penfigóide, queimaduras témiicas e químicas, assim como hipovitaminose A; (c) anomialidades de lipídeo, que podem ocorrer durante a inflamação de pálpreba (por exemplo, blefarite crônica); e (d) função da pálpreba diminuída [Holly, F.J., Tear film physiology. Internat Ophthalmol. Clin. 27:2-6 (1987)].

A primeira linha de tratamento usualmente são colírios, preferivelmente livres de conservante, que agem como lágrimas artificiais. Lágrimas mais artificiais são hidrogéis que aumentam o teor de umidade na superfície do olho e fornece algum alívio temporário. Estas soluções e ungtientos fornecem algum alívio temporário, mas pouco para parar ou reverter quaisquer condições de dano. Um produto de lágrima artificial recentemente introduzido é fundamentado em emulsão de óleo de Mamona (lágrimas Refresh Endura).

Além disso, compressas úmidas mornas aplicadas à pele das pálpebras fechadas também são usadas para reduzir a perda de lágrima devido à evaporação.

Para casos mais severos de olho seco, em que a cómea é inflamada, asentes anti-inflamatórios, tais como esteróides tópicos (em colírios) algumas vezes são prescritos. Um exemplo inclui a combinação de óleo de niainona corri ciclosponna (Restasis).

Medicamento orai para olho seco também está disponível. Por exemplo, pilocarpina, o ingrediente ativo em Salagen® ou cevimelina, o ingrediente ativo em Evoxac®, são conhecidos estimular receptores específicos na glândula lacrimal e causam secreção aumentada de lágrimas.

Outros remédios incluem tampões punetais e fechamento pune tal (que bloqueiam as lágrimas de fluir do dueto iacrimal no nariz), e suplementos alimentares, tais como o suplemento de óleo de Semente de linho comercialmente disponível (Suplemento de Omega-3, TheraTears). SUMÁRIO DA INTENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece um método para tratar condição de olho seco em um indivíduo compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade de agonista de receptor de adenosina A3 (A3AR), a quantidade sendo eficaz para melhorar sintomas de olho seco.

De acordo com uma forma de realização, a invenção fornece um método para tratar síndrome do olho seco em um indivíduo, compreendendo administrar ao dito indivíduo um agonista de receptor de adenosina A3 (A3AR).

De acordo com um segundo aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar síndrome do olho seco compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade de agonista de A3AR e um carreador físiologicamente aceitável, a quantidade do dito agonista de A3AR sendo eficaz para melhorar sintomas de olho seco.

De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um agonista de A3AR para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar a condição de olho seco.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO EXEMPLARES

Síndromes do olho seco abrangem uma constelação de processos de doença diversos que produzem sinais clínicos objetivos de ceratoconjuntivite seca (KCS). O protótipo clássico da síndrome do olho seco é a síndrome de Sjõgren, mas existem muitas outras causas de KCS incluindo doenças conjuntivais cicatrizantes tais como tracoma e peníigóide, síndromes não cicatrizantes causando descobertas de olho seco específicas, e síndromas atípicas tais como ceratomalácia em que o olho é sintomática e objetivamente seco mas a produção de lágrima é paradoxicamente normal.

O sintoma principal de olho seco usualmente é uma sensação de arranhado ou de areia como se alguma coisa estivesse no olho. Outros sintomas podem incluir ardência ou queimação do olho; episódios de excesso de lacrimejação que seguem períodos de sensação muito seca; uma descarga fibrosa do olho; e dor e vermelhidão do olho. Algumas vezes indivíduos com olho seco experienciam peso das pálpebras ou visão indistinta, mutável, ou diminuída, embora perda da visão seja incomum.

Alguns indivíduos com olho seco podem ter lágrimas que escorrem em suas faces. Isto é porque o olho pode estar produzindo menos das camadas de lipídeo e mucina da película lacrimal, que ajudam a manter as lágrimas no olho. Quando isto acontece, lágrimas não permanecem 110 olho tempo suficiente pai a umedecé-lo completamente.

A presente invenção fornece um método para tratar a condição de olho seco, especificamente síndrome do olho seco, compreendendo fornecer um indivíduo exibindo um ou mais sintomas e sinais de olho seco com uma quantidade de agonista de receptor de adenosina A3 (A3AR), a quantidade sendo eficaz para tratai· a condição de olho seco.

Como avaliado, enquanto a invenção é descrita na descrição detalhada seguinte com referência ao método acima, deve ser entendido que também abrangidas dentro da presente invenção são composições compreendendo o agonista de A3AR para o uso no dito tratamento.

No contexto da presente invenção o termo "condição de olho seco" denota qualquer condição ou síndrome que resulta na manifestação de sintomas de olho seco. Ela inclui uma condição já existente assim como condições de pseudo olho seco, isto é condições de predisposição alta de desenvolvimento de síndromes do olho seco. Síndrome do olho seco pode ser como um resultado de uma outra condição subjacente causando olho seco, por exemplo, síndrome de Sjõgren, menopausa ou artrite reumatóide. Olho seco também pode ser uma complicação de inflamação, por exemplo, Blefarite ou de um coipo estranho no olho. Ainda olho seco pode ser um resultado de infecção, ou um efeito colateral de medicações, ou exposição à toxinas, produtos químicos, ou outras substâncias podem causar um sintoma ou condição de olho seco.

O termo "sintomas de olho seco" que pode ser usado permutavelmente com o termo "sinais de olho seco" é usado aqui para denotar qualquer sensação ou mudança na função normal ou estrutura do olho que é experienciado por um indivíduo. Uma lista não limitante de sinais que podem ser percebidos por um paciente e ser indicativo de uma síndrome do olho seco inclui, sensação de olho seco, sensação de areia no olho, sensação de olho arranhado, olho queimando, olho ardendo ou cocando, lacrimejação excessiva, dor ocular, vermelhidão do olho, visão indistinta, visão degradada.

Os termos "tratar" ou "tratamento", e semelhantes são usados aqui para referirem-se à obtenção de um efeito farmacológico e fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir ou prevenir parcialmente uma doença, sintoma ou condição de olho seco e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à síndrome do olho seco. O termo "tratamento", como usado aqui, cobre qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um ser humano, e inclui: (a) prevenir a síndrome do olho seco de ocorrer em um indivíduo que pode estar predisposto para desenvolver a síndrome do olho seco mas ainda não foi diagnosticado como a tendo, isto é, que causam os sintomas clínicos de síndrome do olho seco para não desenvolver em um paciente que pode estar predisposto à síndrome do olho seco mas ainda não experienciaram ou apresentaram sintomas de síndrome do olho seco; (b) inibir a síndrome do olho seco, isto é, parar ou reduzir o desenvolvimento de síndrome do olho seco ou seus sintomas clínicos; ou (c) aliviar a síndrome do olho seco, isto é, causar regressão de síndrome do olho seco e/ou seus sintomas ou condições.

O termo "agonista de receptor de adenosina A3" (agonista de A3AR) no contexto da presente invenção refere-se a qualquer molécula capaz de ligar especificamente ao A3AR5 deste modo completa ou parcialmente ativando o dito receptor. O agonista de A3AR é assim uma molécula que exerce seu efeito principal através da ligação e da ativação do A3AR. Isto significa que nas doses que ele está sendo administrado ele essencialmente liga-se e ativa apenas o A3AR. Ern uma forma de realização preferida, um agonista de A3AR tem uma afinidade de ligação (Ki) ao A3AR humano na faixa de menos do que 100 nM, tipicamente menos do que 50 nM, preferivelmente menos do que 20 nM, mais preferivelmente menos do que 10 nM e idealmente menos do que 5 nM. Particulanriente preferidos são agonistas de A3AR que tem uma Ki para o A3R humano de menos do que 2 nM e desejavelmente menos do que 1 nM.

Deve ser observado que alguns agonistas de A3AR também podem interagir com e ativar outros receptores com afinidades mais baixas (isto é, uma Ki mais alta). Uma molécula será considerada um agonista de A3AR no contexto da invenção (isto é, uma molécula que exerce seu efeito principal através da ligação e da ativação de A3AR) se sua afinidade para o A3AR for pelo menos 3 vezes (isto é, sua K1 ao A3AR for pelo menos 3 vezes mais baixa), preferivelmente 10 vezes, desejavelmente 20 vezes e mais preferivelmente pelo menos 50 vezes maior do que a afinidade para quaisquer outros dos receptores de adenosina (isto é, A1, A2a e A2b).

A afinidade de um agonista de A3AR ao A3AR humano assim como sua afinidade relativa aos outros receptores de adenosina humanos pode ser determinada por vários ensaios, tais como um ensaio de ligação. Exemplos de ensaios de ligação incluem fornecer membranas contendo um receptor e medir a capacidade do agonista de A3AR para substituir um agonista radioativo ligado; utilizar células que apresentam o receptor de adenosina humano respectivo e medir, em um ensaio funcional, a capacidade do agonista de A3AR para ativar ou desativar, conforme for o caso, a jusante de sinalizar eventos tais como o efeito em adenilato ciclase medida através do aumento ou diminuição do nível de cAMP; etc. Evidentemente, se o nível administrado de um agonista de A3AR for aumentado tal que seu nível sangüíneo atinja um nível que se aproxima dos Ki dos receptores de adenosina A1, A2a ε A2b, a ativação destes receptores pode ocorrer a seguir de tal administração, além da ativação do A3AR. Um agonista de A3AR é assim preferivelmente administrado em uma dose tal que o nível sangüíneo é tal de modo que essencialmente apenas o A3AR será ativado.

A característica de alguns agonistas de A3AR de adenosina e métodos de sua preparação são descritos em detalhe em, inter alia, US 5.6SS.774; US 5.773.423, US 5.573.772, US 5.443.S36, US 6.04S.S65, WO 95/02604, WO 99/20284, WO 99/06053, WO 97/27173 e pedido de patente co-pendente do requerente n~ 09/700.751 (correspondente a WO 01/19360), todas de que são incorporadas aqui por referência.

Os exemplos seguintes são especificados na US 5.6S8.774 na coluna 4, linhas 67-coluna 6, linha 16; coluna 5, linhas 40 a 45; coluna 6, linhas 21 a 42; coluna 7, linhas 1 a 11; coluna 7, linhas 34 a 36; e coluna 7, linlias 60 a 61:

N6-(3-iodobenzil)-9-metiladenina;

N6-(3-iodobenzil)-9-hidroxietiladenina;

R-N6(3-iodobenzil)-9-(2,3-diidroxipropiljadenina;

S-N6-(3-iodobenzil)-9-(2,3-diidiOxipiOpil)adenina;

ácido N6-(3-iodobenziladeniη-9-il)acético;

N6-(3-iodobenzil)-9-( 3-cianopropil)adenina;

2-cloro-N6-(3-iodobenzil)-9-metiladenina;

2-armino-Ν6-(3-iodobenzil)-9-meíiladenina;

2-hidrazido-N6-(3-iodobenzil)-9-metiladenina;

N6-(3-iodobenzil)-2-metilamino-9-metiladenina;

2-dimetilamino-N6-(3-iodobenzil)-9-metiladenina; N6-(3-iodobenzil)-9-metil-2-propilaminoadenina;

2-hexilaminü-N6-í3-iodobenzil)-9-metiladenina;

N6-(3-iodobeiizir)-2-metóxi-9-metiladeniiia;

N6-(3-iodobeiizil)-c,-metil-2-metiltioademna;

N6-(3-iodobeiizil)-9-metil-2-(4-piridiltio)adenina;

(1S,2R3S,4R)-4HO-aniino-2-feniletilamino-9H-purin-9- il)ciclopentano-1,2,3-triol;

(1S,2R,3 S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il) ciclopentano-1,2,3-triol;

( ± )-9-[2a,3á-diidróxi-4â-(N-metilcarbamoil)ciclopent-lâ-il)] N6-(3 -iodobenzi l)-adeni na;

2-cloro-°-(2'-amino-2'3',-dideóxi-â-D-5,-metil-arabino- furonamido)-Nü-(3-iodobeiizil)adenina;

2-cloro-9-(2',3'-dideóxi-2'-íluoro-â-D-5'-metil-arabino- furonamido)-N'-(3-i odobenzi])adenina;

9-(2-aceiil-3-deóxi-â-D-5-]rietil-ribofuronamido)-2-cloiO-N6(3 iodobenzil)adenin a;

2-cloro-9-(3 -deóxi-2-metanossu] fonil-â-D-5 -metil- ribofuronamido )-NN 3-iodobenzil)adenina;

2-cloro-9-(3,5-l, 1,3,3-tetraisopropildissiIoxil-â-D-5- ribofuranosil)-N6-(3-iodobenzil)adenma;

2-cloiO-9-(2,,3'-0-tiocarbonil-â-D-5-metil-ribofuronamido)- N6-iodobenzil )adenin a;

9-(2-fenoxitiocarbonil-3-deóxi-â-D-5-metil-ribofuronamido)- 2-cloro-N6-(3-iodobeiizil)adenina;

1 -(6-benzilamino-9H-purin-9-il)-1-deóxi-N,4-dimetil-â-D- ribofuranossiduronamida; 2-clolo-9-(2,3-dideóxi-â-D-5-metil-ribofuronamido)-N6 benziladenina;

2-cloro-9-(2'-azido-2' ,3'-dideóxi-â-D-5'-metil-arabino- furonamido)-N6-berizi ladenina;

2-cloro-9-(â-D-eritroíuran osido)-N6-(3 -iodobenzil)adenina;

N6-(benzodioxanometil)adenosina;

1 -(6-furfurilamino-9H-purin-9-il)-l -deóxi-N-metil-â-D- ribofuranossiduronamida;

Nt,-[3-(L-piOlilamino)benzil]adenosmo-5'-N-metiluronamida;

Nb- [3 -(â-alaiiilamino)benzil] adenosino-5' -N-metiluronamida;

N°-[3-(N-T-Boc-â-alanilamino)benzil]adenosino-5'-N- metiluronamida

6-(N'-fenilidmziml)purino-9-ã-ribofiiranosido-5'-N- metiluronamida;

6-(0-fenilidiOxilamino)punno-9-â-ribofliranosido-5 '-N- metiluronamida;

9-( a-D-2',3 '-dideoxieritrofuranosir)-N5-[(3-â- alanilamino)benzil]adenosina;

9-(â-D-eritiOfuranosido)-2-metilamino-N6-(3- iodobenzil)adenina;

2-cloro-N-(3-iodobenzil)-9-(2-tetraiàOfjril)-9H-purin-6- ainina;

2-cloro-(2' -deóxi -6' -tio-1 -arabinosil)adenina; e

2-cloro-(6'-tio-1-arabinosil)adenina.

Na US 5.773.423 na coluna 6, linha 39, da coluna 7, linha 14, especificamente divulgados são compostos que incluem a fórmula: <formula>formula see original document page 11</formula>

em que

X1 é RaRbNQ=O), em que Ra e Rb podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1- C10, amino, haloalquila C1-C10, aminoalquila C1-C10, e cicloalquila C3-C10;

R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alcóxi C1-C10, amino, alquenila C2-C10, e alquinila C2-C10; e

R5 é selecionado do grupo que consiste de R- e S-l-feniletila, um grupo benzila não substituído, e um grupo benzila substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C10, amino, halo, haloalquila C1-C10, nitro, hidróxi, acetamido, alcóxi C1-C10, e sulfo.

Compostos mais específicos incluem aqueles da fórmula acima em que Ra e Rb podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio e alquila C1-C10, particularmente quando R2 é hidrogênio ou halo, especialmente hidrogênio.

Compostos específicos adicionais são aqueles compostos em que Ra é hidrogênio e R2 é hidrogênio, particularmente quando R5 é benzila não substituído.

Compostos mais específicos são tais compostos em que R0 é um alquila C1-C10 ou cicloalquila C3-C10, particularmente um alquila C1-C10, e mais particularmente metila. Especialmente específicos são aqueles compostos onde Ra é hidrogênio, Rb é alquila C1-C10 ou cicloalquila C3-C10, e R5 é R- ou S-I- feniletila ou um benziIa substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado do grupo que consiste de halo, amino, acetamido, haloalquila C1-C10, e sulfo, onde o derivado de sulío é um sal, tal como um sal de trietilamônio.

Um exemplo de um composto especialmente preferido divulgado na US 5.773.423 é IB-MECA. Além disso, estes compostos em que R2 é um alquenileno C2-C10 da fórmula Rq — C=C — onde Rd é um alquila C1-C8 particularmente são observados nesta publicação. Também específicos são aqueles compostos em que R2 é exceto hidrogênio, particularmente aqueles em que R2 é haio, aiquilamino C1-C10, ou alquiltio C1-C10, e, mais preferivelmente, quando adicionalmente Ra é hidrogênio, Rb é um alquila C1- C10, e/ou R5 é um benzila substituído.

Tais compostos especificamente divulgados incluem 2-cloro- N6-(3-iodobenzil)-9-[5-(metilamido)-â-D-ribofuranosil]-adenina, N6-(3- iodobenzil)-2-]'netilamino-9-[5-(metilamido)-â-D-ribofuranosil]-adenina, e N6-(3-iodobenzil)-2-m etiltio-9-[ 5-(metilamido)-â-D-ribofuranosil]-adenina.

Além disso, US 5.773.423 divulga na coluna 7, linha 60, à coluna 8, linha 6, agonistas de A3AR corno xantino-7-ribosídeos modificados tendo a fórmula:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que X e Ο;

R6 é RaRbNCC=O), em que Ra e Rb podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1- C10, amino, haloalquila C1-C10, aminoalquila C1-C10, e cicloalquila C3-C10;

R7 e R8 pode ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C10, R- e S-l-feniletila, um grupo benzila não substituído, e um grupo benzila substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C10, amino, halo, haloalquila C1-C10, nitro, hidróxi, acetamido, alcóxi C1-C10, e sulfo; e

R9, é selecionado do grupo que consiste de halo, benzila, fenila, e cicloalquila C3-C10.

WO 99/06053 divulga nos exemplos 19 a 33 compostos selecionados de:

N6,-(4-bifenil-carbonilamino)-adenosino-5,-N-etiluronamida;

N6-(2,4-diclorobenzil-carbonilaminoVadenosino-5'-N- etiluronamida;

N6-(4-metoxifeml-carbonilamino)-adenosino-5'-N- etiluronamida;

N6-(4-c]orofenil-carbonilamino)-adenosino-5,-N- etiluronamida;

N6-(fenil-carbonilamino)-adenosino-5'-N-etiluronamida;

N6-(benzilcarbamoilamino)-adenosino-5'-N-etiluronamida;

N6-(4-sulfonamido-fenilcarbamoil)-adenosino-5'-N- etiluronamida;

N6-(4-acetil-fenilcarbamoil )-adenosino-5 '-N-etiluronamida;

N6-((R)-á-feniletilcarbamoil)-adenosino-5'-N-etiluronamida;

N6-((S)-á-feniletilcarbamoil)-adenosino-5'-N-etiluronamida;

N6-(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-adenosino-5'-N- etiluronamida

N6-(1,3,4-tiadiazol-2-il-carbamoil)-adenosino-5'-N- etiluronamida;

N6-(4-bis-propóxi-fenilcarbamoil)-adenosino-5' -N- etiluronamida;

N6-bis-(4-nitiOfeni] carbamoil)-adenosino-5'-N-etiluronamida;

e

N6-bis-(5-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-adenosino-5'-N- etiluronamida.

De acordo com uma forma de realização da invenção, o agonista de A3AR é um composto que exerce seu efeito principal através da ligação e da ativação do A3AR de adenosma e é um derivado de purina caindo dentro do escopo da fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que,

- R11 representa um alquila, hidroxialquila, carboxialquila ou cianoalquila ou um grupo da fórmula geral seguinte (II):

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que:

Y representa oxigênio, enxofre ou CH2;

X11 representa H, alquila, ReRfNC(O)- ou HORg-, em que

- Re e Rf podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, amino, haloalquila, aminoalquila, BOC-aminoalquila, e cicloalquila ou são unidos juntos para formar um anel heterocíclico contendo dois a cinco átomos de carbono; e

- Rg é selecionado dc> grupo que consiste de alquila, amino, haloalquila, aminoalquila, BOC-aminoalquila, e cicloalquila;

- X12 é H, hidroxila, alquilamino, alquilamido ou hidroxialquila;

- X13 e X14 representam independentemente hidrogênio, hidroxila, amino, amido, azido, halo, alquila, alcóxi, carbóxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arila, alcarila, tio, tioéster, tioéter, -OCOPh, -OC(=S)OPh ou tanto X13 quanto X14 são oxigênios conectados a >C=S para formar um anel de 5 membros, ou X12 e X13 formam o anel da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R' e R" representam independentemente um grupo alquila;

- R12 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcóxi, tioalcóxi, piridiltio, alquenila; alquinila, tio, e alquiltio; e

- R13 é um grupo da fórmula -NR15R16 em que

- R15 é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado de alquila, alquila substituído ou aril-NH-C(Z)-, com Z sendo O, S, ou NRa com Re tendo os significados acima; em que quando R15 é hidrogênio do que

- R16 é selecionado do grupo que consiste de R- e S-1- feniletila, benzila, feniletila ou grupos anilida não substituídos ou substituídos em uma ou mais posições cora um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila, amino, halo, haloalquila, nitro, hidroxila, acetoamido, alcóxi, e ácido sulfônico ou um sal destes; benzodioxanometila, fururila, L- propilalanil-aminobenzila, β-alanilamino-benzila, T-BOC-β- alanilaminobenzila, fenilamino, carbamoíla, fenóxi ou cicloalquila; ou R16 é um grupo da fórmula seguinte:

<formula>formula see original document page 16</formula>

ou quando R15 é um alquila ou aril-NH-C(Z)-, depois, R16 é selecionado do grupo que consiste de Iieteroaril-NRa-C(Z)-, heteroaril-C(Z), alcaril-NRa-C(Z)-, alcanl-C(Z)-, ari I-NR-C(Z)- e aril-C(Z)-; Z representando um oxigênio, sulfo ou amina; ou um sal fisiologicamente aceitável do composto acima.

De acordo com uma forma de realização preferida, o agonista de A3AR é um derivado de nucleosídeo da fórmula geral (IV):

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que X1, R2' e R5 são como definidos acima, e sais fisiologicamente aceitáveis do dito composto.

Os grupos de carboidrato não cíclicos (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, aralquila, alcarila, alquilamina, etc) que formam parte do substituinte dos compostos da presente invenção são ramificados ou não ramificados, preferivelmente contendo de um ou dois a doze átomos de carbono.

Quando referindo-se a "sais fisiologicamente aceitáveis" dos compostos utilizados pela presente invenção é significado qualquer metal alcalmo não tóxico, metal alcalino terroso, e sal de amônio comumente usado na indústria farmacêutica, incluindo os sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, bário amônio e protamina zinco, que são preparados por métodos conhecidos na técnica. O termo também inclui sais de adição de ácido não tóxicos, que geralmente são preparados reagindo-se os compostos desta invenção com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os sais de adição de ácido são aqueles que retêm a efetividade biológica e propriedades qualitativas destas bases livres e que não são tóxicos ou de outro modo indesejável. Exemplos incluem, inter alia, ácidos derivados de ácidos minerais, clorídricos, bromídricos, sulfuricos, nítricos, fosfóricos, metafosfóricos e semelhantes. Ácidos orgânicos incluem, inter alia, ácidos tartáricos, acéticos, propiônicos, cítricos, málicos, malònicos, lácticos, íiimáricos, benzóicos, cinâmicos, mandélicos, glicólicos, gliconicos, pirúvicos, succínicos, salicílicos e arilsulfônicos, por exemplo, p- toluenossulfônicos.

Exemplos específicos de agonista de A3AR que podem ser utilizados de acordo com fórmula geral (IV) da presente invenção incluem, sem serem limitados a estes, N6-2-(4-anúnofenil)etiladenosina (APNEA), N6- (4-amino-3-iodobeiizil)-adenosino-5'-(N-raetiluronairiida) (AB-MECA), N6- (3-iodobcnzil)-adenosino-5'-N-metiluronamida (IB-MECA) e 2-cloro-N6-(3- iodobenzil)-adenosino-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA). IB-MECA é o composto mais preferido de acordo com a invenção.

De acordo com urna outra forma de realização, o agonista de A3AR pode ser um oxido derivado de adenosina, tal como N6- beiiziladenosino-5'-N-alquiluronamida-N1-óxido ou N6-benziladenosino-5'- N-dialquiluronamida-N1-óxido, em que a posição 2-purina pode ser substituída com um alcóxi, amino, alquenila, alquinila ou halogênio.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade eficaz para" no contexto da presente invenção refere-se a uma quantidade de agonista de A3AR que evita ou reduz sintomas de olho seco em pacientes. A "quantidade eficaz" pode ser facilmente determinada, de acordo com a invenção, administrando-se a uma pluralidade de pacientes testados várias quantidades do agonista de A3AR e depois plotando a resposta fisiológica (por exemplo urn "índice SS" integrado combinando vários dos efeitos terapeuticamente benéficos) como uma função da quantidade. Alternativamente, a quantidade eficaz também pode sei- determinada, às vezes, através de experimentos realizados em modelos de animal apropriados e depois extrapolando aos seres humanos usando um de uma pluralidade de métodos de conversão; ou medindo-se a concentração plasmátiea ou a área sob a curva (AUC) da concentração plasmátiea com o passar do tempo e calculando a dose eficaz de modo a produzir uma concentração plasmátiea comparável ou AUC. Como conhecido, a quantidade eficaz pode depender de uma variedade de fatores tais corno modo de administração (por exemplo, administração oral pode requerer uma dose mais alta para obter um nível de plasma fornecido ou AUC do que uma administração intravenosa); a idade, peso, área superfície corporal, sexo, condição de saúde e fatores genéticos do paciente; outros medicamentos administrados; etc.

A seguir, a menos que de outro modo indicado, dosagens são indicadas em peso/Kg, significando peso de agonista de A3AR administrado (por exemplo. IB-MECA) por quilograma de peso corporal do paciente tratado em cada administração. Por exemplo, mg/Kg e micrograma/Kg denotam, respectivamente, miligramas de agente e microgramas administrados de agente administrado por quilograma de peso corporal do paciente tratado.

A quantidade eficaz é preferivelmente menor do que cerca de 1 mg/kg peso corporal, particularmente menor do que cerca de 500 μg/kg ou ainda menor do que cerca de 200 μg/kg de peso corporal ou às vezes menor do que cerca de 100 peso corporal ou ainda menor do que cerca de menos do que 50 μg/kg de peso corporal. Com respeito a IB-MECA, a quantidade eficaz é preferi'velmente menor do que 5 mg de cada dose, para uma administração ao dia (isto é, uma dose menor do que cerca de 70 μg/kg de peso corporal, assumindo um peso individual médio de cerca de 70 kg), e menor do que cerca de 4 mg cada dose (isto é menos do que cerca de 57 peso corporal), para duas administração ao dia. A close de IB-MECA é mais preferivelmente menor do que cerca de 2 mg cada dose e tipicamente entre cerca de 0,1 a 1 mg cada dose, para uma ou duas administrações ao dia (as dosagens correspondentes em peso por peso corporal estando cerca de 29 μg/kg e cerca de 1,5 a 15 μg/kg de peso corporal, respectivamente).

A administração do agonista de A3AR a um indivíduo pode ser junto com um carreador farmaeeuticamente aceitável. No caso onde a administração é oral, o caneador é um que é aceitável para administração oral. No caso onde a administração é tópica, o carreador é um que é aceitável para administração tópica, um exemplo sendo administração ocular.

Pelo teimo "carreador farmaeeuticamente aceitável" é significado qualquer um de materiais inertes, não tóxicos, que não reagem com o agonista de A3AR e que pode ser adicionado para formulações como diluentes ou carreadores ou para dar forma ou consistência à formulação.

Uma formulação oral pode estar na forma de uma pílula, cápsula, na forma de um xarope, um pó aromático, e outras várias formas. O carreador é selecionado às vezes com base na fonna desejada da formulação. O carreador também pode às vezes ter o efeito de melhorar a liberação ou penetração do ingrediente ativo ao tecido alvo, para melhorar a estabilidade do medicamento, para reduzir taxas de liberação, para comunicar propriedades de liberação lenta, para reduzir efeitos colaterais indesejados etc. O carreador também pode ser uma substância que estabiliza a formulação (por exemplo, um conservante), para fornecer a formulação com um sabor comestível, etc. Os carreadores podem ser quaisquer um daqueles convencionalmente usados e é limitado apenas por considerações químico- físicas, tais como solubilidade e carecem de reatividade com o agonista de A3AR, e pela via of administração. O carreador pode incluir aditivos, corantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes clesintegrantes, agentes umectantes, conservantes, agentes flavorizantes, e carreadores faraiacologicamente compatíveis. Além disso, o carreador pode ser um adjuvante, que, por definição são substâncias que afetam a ação dde ingrediente ativo em um modo prognosticável.

Exemplos típicos de carreadores adequados para administração oral compreendem (a) soluções líquidas, onde uma quantidade eficaz da substância ativa é dissolvida em diluentes, tais como água, solução salina, sucos naturais, álcoois, xaropes, etc.; (b) cápsulas (por exemplo, o tipo de gelatina de casca dura ou mole habitual contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e enchedores inertes), tabletes, pastilhas expectorantes (em que a substância ativa é em um sabor, tal como sacarose e acácia ou tragacanto ou a substância ativa está em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina), e pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do tragacanto como sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensões em um líquido apropriado; (e) emulsões adequadas; (f) formulação de lipossomo; e outros.

Uma formulação tópica pode estar em qualquer forma adequada para administração tópica, incluindo, sem ser limitada a esta, um solução oMímica (por exemplo, colírios), um gel oítáimico ou um ungüento oftalmico ou loção oleosa. A administração tópica do agonista de A3AR também compreende o uso de emplastros oftálmico conduzindo o agonista de A3AR em um medicamento adequado contendo camada e para ser colocado no topo da pálpreba assim como para suplementos Oculares que são dispositivos contendo o agonista de A3AR e colocado nas bolsas conjuntivais inferiores ou superiores (ver por exemplo WOOO59420). Colírios podem ser preparados dissolvendo-se o agonista de A3AR em uma solução aquosa estéril tal como solução salina, solução tamponante etc., ou combinando-se composições em pó a serem dissolvidas antes do uso. Outros aditivos podem ser incluídos nas colírios tais como agentes isotonicizantes (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), agente tampão (por exemplo, ácido bórieo, monoidrogeno fosfato de sódio, diidrogeno fosfato de sódio, etc.), conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcònio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.), espessantes (por exemplo, sacarídeo tal como lactose, manitol, maltose, etc.; por exemplo, ácido hialurônico ou seu sal tal corno hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc.; por exemplo, mucopolissacarídeo tal como sulfato de condroitina, etc.; por exemplo, poliacrilato de sódio, polímero de carboxivinila, poliacrilato reticulado, etc.).

Ungüentos oculares podem ser preparados misturando-se agonista de A3AR em uma base. Exemplos da base para ungüento ocuiar incluem petrolato, selênio 50, Plastibase, macrogol, etc., mas não limitados a estes.

Alguns realçadores de viscosidade oftálmica exemplares que podem ser usados na presente formulação incluem: carboximetil celulose de sódio; metilcelulose: hidroxipropil celulose; hidroxipropiimetil celulose; hidroxietil celulose: polietileno glicol 300; polietileno glicol 400; álcool polivinílico; e providona.

Alguns produtos naturais, tais como veegurn, alginatos, goma xantana, gelatina, acácia e tragacanto, também podem ser usados para aumentar a viscosidade de soluções oitálmicas.

Uma tonicidade é importante porque colírios hipotónicos causam um edema da cómea, e colírios hipertônicos causam deformação da cómea. A tonicidade ideal é de aproximadamente 300 mOsM. A tonicidade pode ser obtida por métodos descritos em Remington: The Science an Practice of Pharmacy, conhecidos àqueles hábeis na técnica.

Como usado aqui, as formas "um", e "o(a)" incluem referências no singular assim como no plural a menos que o contexto claramente elite de outro modo. Por exemplo, o termo "um agonista de A3AR" inclui um ou mais compostos que são capazes de ligar especificamente ao A3AR, deste modo completa ou parcialmente ativando o dito receptor.

Além disso, como usado aqui, o termo "compreendendo" é intencionado a significar que a composição inclua o ativo agente relatado, isto é, agonista de A3AR, mas não excluindo outros elementos, tais como carreadores e excipientes fisiologicamente aceitáveis assim como outros agentes ativos. O termo "que consiste essencialmente de" é usado para definir composições que incluem os elementos relatados mas excluem outros elementos que podem ter uma importância essencial no tratamento de síndrome do olho seco. "Que consiste de" deve assim significar excluir mais do que elementos traço de outros elementos. Fonnas de realização definidas por cada um destes termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.

Além disso, todos os valores numéricos, por exemplo, quando referindo-se à quantidades ou faixas dos elementos constituindo a composição compreendendo o agonista de A3AR como um ingrediente ativo, são aproximações que são variadas (+) ou (-) por até 20%, ás vezes por até 10% dos valores estabelecidos. Deve ser entendido, mesmo que nem sempre explicitamente estabelecido que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de".

A invenção agora será exemplificada na descrição seguinte de experimentos que foram realizados de acordo com a invenção. Deve ser entendido que estes exemplos são intencionados a estarem na natureza úa ilustração ao invés da limitação. Obviamente, muitas modificações e variações destes exemplos são possíveis na luz do ensinamento acima. Portanto, deve ser entendido que dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outro modo, em um uma grande quantidade de caminhos possíveis, do que como especificamente descrita aqui abaixo.

EXEMPLO:

IB-MECA melhora sintomas de olho seco em pacientes com Artrite Reumatóide

Medicamento:

O agonista de A3AR usado foi um grau clínico do composto conhecido genericamente como l-Deóxi-l-[6-[[(3-iodofenil)metil]amino]- 9H-purino-9-il]-N-metil-D-ribofuranuronamida ou como N6-(3-iodobenzil)- adenosino-5'-N-metiluronamida (IB-MECA), que foi sintetizado para Can- Fite BioPharma, sob boa prática clínica (GMP) por Albany Molecular Research Inc, Albany, NY, USA.

O IB-MECA foi fomiulado em cápsulas em gel mole ovais. As cápsulas continham soluções de IB-MECA em Cremofor RH 40 e Migliol 812. As cápsulas continham urna dose de 0,1, 1 ou 4 mg de IB-MECA, a composição exata de cada tipo de cápsula é mostrada nas Tabelas 1 a 3 seguintes:

Tabela 1: Composição de 0,1 mg de Cápsulas em gel mole com IB-MECA

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Tabela 2: Composição de 1 mg de Cápsulas em gel mole com IB-MECA

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Tabela 3: Composição de 4 mg de Cápsulas em gel mole com IB-MECA

<table>table see original document page 23</column></row><table> Métodos:

As cápsulas com IB-MECA foram fornecidas aos pacientes oralmente duas vezes ao dia. Todos os pacientes tiveram artrite reumatóide (RA) e foram fornecidos com IB-MECA dentro da estrutura de um estudo clínico visado para testar o efeito de IB-MECA em modificar sintomas da doença RA nestes pacientes. Os pacientes receberam aleatoriamente cápsulas de uma das três doses acima. Os pacientes receberam o LB-MECA durante um período de 12 semanas.

4 dos pacientes tratados também sofreram de Síndrome Seca e o efeito de IB-MECA em seus sintomas de olho seco também foi examinado.

Resultados

A Tabela 1 resume os resultados do tratamento com CFl0l de pacientes com RA. Especificamente, quatro pacientes na idade de 58 ± 4 anos que sofreram de RA durante S ± 2 anos foram acompanhados. Na valor de referência, os pacientes tiveram níveis elevados de fator reumatóide, isto é, 313 ± 120 IU/ml (0<normal<40) e sofreram de olhos secos durante 5 ± 1,6 anos. No tratamento com CFlOl durante 6,25 ± 1,1 meses, uma melhora no teste de Schirmer de 8,5 ±1,4 mm a 15,6 ± 2,9 mm foi observada. Tabela 1

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Claims

1. Uso de um agonista de receptor de adenosina A3 (A3AR), caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição de olho seco em um indivíduo.

2. Uso de um agonista de A3AR, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma condição de olho seco em um indivíduo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de síndrome de olho seco.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a dita composição é formulada em uma forma adequada para administração oral.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a dita composição é formulada em uma forma adequada para administração tópica.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita composição é formulada em uma forma adequada para administração ao olho.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -6, caracterizado pelo fato de que o dito agonista de A3AR é selecionado de N6-2-(4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N6-(4-amino-3- iodobenzil)adenosino-5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N6-(3- iodobenzil)-adenosino-5'-N-metiluronamida (IB-MECA) e 2-cloro-N6-(3- iodobenzil)-adenosino-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA).

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agonista de A3AR é IB-MECA.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -8, caracterizado pelo fato de que a dita condição de olho seco está associada a um ou mais sintomas clínicos oftalmológicos selecionado(s) do grupo que consiste de sensação de corpo estranho, queimação, coceira, irritação, vermelhidão, dor ocular, visão indistinta, visão degradada e lacrimejação excessiva.