ES2531828T3

ES2531828T3 - Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina

Info

Publication number: ES2531828T3
Application number: ES09728154.7T
Authority: ES
Inventors: Kenneth A. Jacobson; Artem Melman
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-24
Publication date: 2015-03-20
Anticipated expiration: 2029-03-24
Also published as: WO2009123881A1; EP2260038B1; US8735407B2; CA2720037A1; AU2009231978B2; AU2009231978C1; EP2260038A1; AU2009231978A1; US20110046166A1; CA2720037C

Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de la fórmula I y la fórmula II:**Fórmula** en donde, en la fórmula I: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2- amino-alquil C1-C6)amino]-carbonil]-alquil C1-C6]anilino]carbonil]alquil C1-C6]arilo C6-C14, y aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-nornornilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C2O, bicicloalquil C7-C12- alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alquil C1-C20-alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, aril C6-C14-alquinilo C2-C2O, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO2-alquilo o -SO2-arilo, en donde el alquilo es alquilo C1-C20 y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante; , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 - carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3- alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina

Antecedentes de la invención

La adenosina extracelular actúa como un modulador local en cuatro subtipos de receptores de adenosina, concretamente, A1, A2A, A2B y A3, que están implicados en numerosos procesos fisiológicos y patofisiológicos. Fredholm et al., Pharmacol. Rev. 2001; 53: 527-52. Por ejemplo, la adenosina atenúa los efectos de la isquemia en el corazón y en el cerebro. Actuando a través del receptor de adenosina A2A, reprime la inflamación prolongada; Ohta et al., Nature 2001; 414: 916920; y causa vasodilatación e inhibe la agregación de las plaquetas, aumentando de este modo la cantidad de oxígeno disponible para un órgano en estrés. Los agonistas de adenosina selectivos de los receptores de adenosina A3 son de interés como agentes cerebroprotectores, cardioprotectores, y agentes anticáncer, von Lubitz et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 263: 59-67; Liu et al., Cardiovasc Res., 1994, 28: 1057-61; Strickler et al., J. Clin. Invest., 1996, 98: 1773-9; Fishman et al., Oncogene, 2004, 23: 2465-71.

La utilidad potencial de los agentes selectivos de A1 y A2 en aplicaciones terapéuticas se ha visto limitada por los efectos secundarios que los acompañan, dada la naturaleza ubicua de los receptores A1 y A2. La distribución del receptor de adenosina A3, por contraste, es bastante limitada, encontrándose principalmente en el sistema nervioso central, cerebro, testículos, y sistema inmunitario, donde parece que está implicado en la modulación de la liberación desde las células cebadas de mediadores de la reacción de hipersensibilidad inmediata (Ramkumar et al., J. Biol. Chem., 268, 16887-16890 (1993)). La distribución limitada del receptor de adenosina A3 proporciona una base para predecir que los compuestos selectivos de A3 pueden ser más útiles que los compuestos selectivos de A1 y A2 como agentes terapéuticos potenciales.

Tchilibon, S., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1745-1758 describen ciertos nucleósidos de adenina disustituida con (N)metanocarba-2,N6 como agonistas de los receptores de adenosina A3 muy potentes y selectivos. El documento WO 2006/031505 A1 describe ciertos derivados de purina como agonistas de los receptores de adenosina A3 y A1.

Por consiguiente, hay un gran interés por encontrar agonistas de los receptores de adenosina A3, como se demuestra por la actividad de obtención de patentes en esta área; véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 5.773.423 y 5.688.774; y la solicitud de patente de Estados Unidos publicada Nº 2003/0216412 A1. Por lo tanto, existe el deseo de agonistas de los receptores de adenosina A3, especialmente aquellos que son selectivos del receptor de adenosina A3 en comparación con los receptores de adenosina A1 y A2.

Breve sumario de la invención

La invención proporciona agonistas selectivos de A3, particularmente nucleósidos de N-metanocarba-adenina, por ejemplo, con sustituyentes seleccionados en las posiciones 2, N6, 2', 3', 4', y/o 5', composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nucleósidos, y métodos de uso de los mismos, por ejemplo, en un método para activar selectivamente un receptor de adenosina A3 de un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un nucleósido de la invención. Los compuestos de la invención presentan selectividades similares como agonistas del receptor A3 frente al receptor A1 que son independientes de la especie.

Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos

La Figura 1 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 3 y 4 de acuerdo con una realización de la invención. Reactivos y condiciones: (a) 3-clorobencilamina; (b) MeNH2, EtOH; (c) Me3SiC≡CH, PdCl2(PPh3)2, CuI, DMF, Et3N; (d) TFA, MeOH, H2O; (e) n-Bu4NF, THF.

La Figura 2 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 26, 10, y 11 de acuerdo con una realización de la invención. Reactivos y condiciones: (f) 3-yodobencilamina; (g) MeNH2, EtOH; (h) HC≡C(CH2)3COOCH3, CuI, DMF, Et3N; (i) TFA, MeOH, H2O; (j) H2NCH2CH2NH2; (k) Ac2O.

La Figura 3 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 37 a 41 de acuerdo con una realización de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el concepto de que los análogos de adenosina que tienen un anillo constrictor y que tienen opcionalmente sustituyentes lipófilos grandes en las posiciones C-2 y/o N6 deberían presentar una alta selectividad como agonistas del receptor de adenosina A3 frente a los receptores de adenosina A1 y A2A tanto para los receptores de adenosina humanos como de ratón y/o de rata.

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):

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en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2amino-alquil C1-C6)amino]-carbonil]-alquil C1-C6]anilino]carbonil]alquil C1-C6]arilo C6-C14, y aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C2O, bicicloalquil C7-C12alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alquil C1-C20-alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, aril C6-C14-alquinilo C2-C2O, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, azufre, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3alquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando R2 es yodo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, R1 no es 3-clorobencilo.

El término "arilo" se refiere a restos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y bifenilo. El término "heterociclilo" se refiere a anillos de 3-7 miembros que pueden ser saturados o insaturados, que comprenden carbono y uno o más heteroátomos tales como O, N, y S, y opcionalmente hidrógeno; opcionalmente en combinación con uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, purinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, oxazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, benzoxazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo.

Los grupos alquilo, alcoxi, y alquilamino pueden ser lineales o ramificados. Cuando un grupo arilo está sustituido con un sustituyente, p. ej., halo, amino, alquilo, hidroxilo, alcoxi, y otros, el hidrógeno del anillo aromático está reemplazado con el sustituyente y esto puede tener lugar en cualquiera de los hidrógenos disponibles, p. ej., en las posiciones 2, 3, 4, 5, y/o 6 ya que la posición 1 es el punto de unión del grupo arilo en el compuesto de la presente invención.

El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. Los ejemplos de bicicloalquilos incluyen norbornilo, sendonorbomilo, carbametilciclopentilo, y biciclohexilo. Un ejemplo de un tricicloalquilo es adamantilo.

Cuando un grupo está sustituido con azufre, un átomo de hidrógeno del grupo está reemplazado con un átomo de azufre o con un átomo de azufre oxidado. El átomo de azufre puede estar monosustituido con un grupo alquilo o arilo para formar un grupo tiol, o puede estar disustituido con grupos alquilo y/o arilo para formar un grupo tioéter. Cuando el átomo de azufre está oxidado, el átomo de azufre oxidado es una parte de un grupo sulfóxido o de un grupo sulfona.

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diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, y heterociclil-alquilo C1-C6, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alcoxi C1-C6, y aril C6-C14-alcoxi C1-C6, y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopentilo, bencilo, difeniletilo, fenil-ciclopropilo, difenil-ciclopropilo, y 2,2difeniletilo, en donde la porción fenilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos. En una realización específica, R1 es bencilo.

En otra realización, R1 es metilo. En una realización más, R1 es ciclopentilo o 7-norbornilo. Otras realizaciones incluyen aquellas en las que R1 es trans-2-fenil-1-ciclopropilo o 2,2-difeniletilo.

Un ejemplo específico de R1 es bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, metilo, metoxi, fenoxi, hidroximetilo, hidroxipropinilo, carboxipropinilo, alcoxicarbonilpropinilo, aminocarbonilmetoxi, y benciloxi, y cualquier combinación de los mismos. Cuando el grupo bencilo está monosustituido, la sustitución puede estar en la posición 2, 3, o 4 del grupo bencilo, y está preferiblemente en la posición 3 del grupo bencilo. Son ejemplos específicos de grupos bencilo sustituido, 3-clorobencilo, 3-bromobencilo, 3-yodobencilo, 3-(3hidroxipropinil)bencilo, y 2,5-dimetoxibencilo.

En cualquiera de las realizaciones expuestas antes, R2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en yodo, alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12 alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12 alquinilo C2-C20, y aril C6-C14-alquinilo C2-C2O. Más preferiblemente, R2 es alquinilo C2-C20. Opcionalmente, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, azufre, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos. Alquinilo. Más preferiblemente, R2 es alquinilo C2-C20. Opcionalmente, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, azufre, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos.

En cualquiera de las realizaciones expuestas antes, R3 y R4 se seleccionan independientemente preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, mercapto (esto es, SH), y ureido, y más preferiblemente R3 y R4 son hidroxilo.

En cualquiera de las realizaciones expuestas antes, R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en alquil C1C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, más preferiblemente R5 es alquil C1-C3-aminocarbonilo o di(alquil C1C3)aminocarbonilo, y aún más preferiblemente R5 es metilaminocarbonilo.

Ejemplos específicos de los compuestos de la invención son los compuestos en los que R1 es 3-clorobencilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, y R2 es etinilo, 2-trimetilsililetinilo, 1-pentinilo, 5-carbometoxi-1-pentinilo, 5-carboxi-1pentinilo, 5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinilo, o yodo; y R1 es 2,5-dimetoxibencilo, R2 es yodo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo.

De acuerdo con una realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilalquinilo, alcoxicarbonilalquilalquinilo, aminoalquilaminocarbonilalquil-alquinilo, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está ligado a una etiqueta, colorante, o grupo indicador, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está ligado a una etiqueta, colorante, o grupo indicador, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está ligado a una etiqueta, colorante, o grupo indicador por ejemplo, un colorante, particularmente un colorante fluorescente. La etiqueta puede ser un grupo radioactivo tal como 125I.

En una realización particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en el que R1 es 3-clorobencilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en C≡C(CH2)2COOH, C≡C(CH2)4COOH, C≡C(CH2)2COOCH3, C≡C(CH2)4COOCH3,

R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un ejemplo específico de un compuesto de la fórmula I, en el que R1 es 3-clorobencilo y R2 es C≡C(CH2)2CONH(CH2)2NHCO-(CH2)5Cy5 es el compuesto 44.

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Entre los compuestos de la invención sustituidos con N6-3-clorobencilo, 5'-N-metilamida, el análogo 3 con 2-etinilo, N6-3clorobencilo, presentó valores de Ki en los receptores de adenosina A3 humanos y de ratón, de 1,30 nM y 0,85 nM, respectivamente, mientras que presentaba selectividades para los receptores de adenosina A3 frente a A1 de 134 para los humanos y 53,6 para los de ratón. Otros análogos del análogo con N6-3-clorobencilo tales como el derivado 4 de 2-(2trimetilsililetinilo), el derivado 5 de 2-(1-pentinilo), el derivado 6 de 2-(5-metoxicarbonil-1-pentinilo), el derivado 7 de 2-(5carboxi-1-pentinilo), y el derivado 8 de 2-(5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinilo) presentaron todos valores de Ki en el receptor de adenosina A3 humano de aproximadamente 2 nM o menos, con una selectividad para el receptor de adenosina A3 humano frente al receptor de adenosina A1 humano de 160 a 6260, a la vez que presentaban valores de Ki en el receptor de adenosina A3 de ratón de aproximadamente 8,7 nM o menos, con una selectividad para el receptor de adenosina A3 de ratón frente al receptor de adenosina A1 de ratón de 35,6 a 229. Así, la relación de las selectividades para los receptores de adenosina A3 a A1 en los receptores humanos en comparación con la de los receptores de adenosina de ratón observadas para los análogos con 2-alquinilo, N6-3-clorobencilo de la invención varió de aproximadamente 1,4 a 5,7. El derivado 1 de 2-yodo, N6-3-clorobencilo y el derivado 2 de 2-yodo, 2,5-dimetoxibencilo presentaron valores de Ki en el receptor de adenosina A3 humano de 3,6 nM y 1,3, respectivamente, con selectividades para los receptores de adenosina A3/A1 de 610 y 2360, respectivamente, mientras que la relación de las selectividades para los receptores de adenosina A3/A1 observadas en los receptores de adenosina humanos frente a la de los de ratón fueron 12,1 y 3,4, respectivamente. Los compuestos 12, 13, 14, 17-20, 31, 37, y 40 presentaron valores de Ki en el receptor de adenosina A3 humano de aproximadamente 2 nM o menos con selectividades de hasta aproximadamente 1900 para el receptor de adenosina A3 humano frente al receptor de adenosina A1 humano.

En cambio, el análogo 13 con 2-cloro, N6-3-clorobencilo presentó una selectividad para los receptores de adenosina A3/A1 en los receptores de adenosina humanos que fue 87 veces mayor que la observada con los receptores de adenosina de ratón, y presentó una selectividad solamente 10,3 veces mayor para los receptores de adenosina A3 frente a los receptores de adenosina A1 con los receptores de adenosina de ratón.

Los compuestos de la fórmula I tienen la ventaja de que a partir de estos compuestos se pueden preparar congéneres funcionalizados. Por ejemplo, partiendo del extremo amina o carboxilo de R2, se pueden unir covalentemente varios restos. Así, por ejemplo, se pueden unir covalentemente vehículos para mejorar la administración del fármaco. Para proporcionar uniones multivalentes se pueden unir covalentemente dendrímeros, p. ej., dendrímeros de poliamina PAMAM, tales como dendrímeros G3. Para explorar interacciones distales con los receptores de adenosina se pueden unir grupos o restos indicadores. Se pueden unir covalentemente a los extremos amina o carboxilo, sondas espectroscópicas tales como sondas fluorescentes, sondas ESR, o sondas NMR. Otros farmacóforos se pueden unir covalentemente a los extremos amina o carboxilo de tal modo que se pueden producir fármacos que actúan dualmente, por ejemplo, un agonista del receptor de adenosina A1 se puede unir a un agonista del receptor de adenosina A3 o un agonista de P2Y1 P2Y2, P2Y4, P2Y6, o P2Y11, un antagonista del receptor M1, o un antagonista del receptor de adenosina A1 se pueden unir a un agonista del receptor de adenosina A3. Los extremos amina o carboxilo se podrían unir también covalentemente a aminoácidos, péptidos, ácidos nucleicos, glucósidos, y una o más moléculas pequeñas. Ejemplos de otras sondas incluyen sondas de receptores opiáceos. Son ejemplos de sondas fluorescentes BODIPY y FITC. Cy3B es otro ejemplo de un colorante de cianina.

La presente invención proporciona también compuestos de la fórmula: Fórmula II

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en la que;

R6 es aril C6-C14-alquilo C1-C6 en donde el arilo C6-C14 está sustituido con un grupo representado por C≡C-(CH2)n-COR11 en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR12, NR13R14, en donde R12 se selecciona del grupo que 5 consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y (CH2)nR15 en donde R15 es NR16R17, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y COR18 en donde R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde n es un número entero de 1 a 10;

10 R7 se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloro, yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C20, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, aril C6-C14-alquinilo C2-C20, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R7 está opcionalmente sustituida con uno o más

15 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, azufre, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos;

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

20 R10 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R10 es metilaminocarbonilo, R6 no es 3-(3-hidroxipropinil)bencilo.

En una realización adicional, R6 es bencilo sustituido con C≡C-(CH2)n-COR11, en donde n es como se define en la presente

25 memoria. Preferiblemente, R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR12, y NR13R14. Cuando R11 es OR12, preferiblemente R12 es alquilo C1-C6.

En otra realización, R11 es NR13R14. En una realización más, R13 y R14 son ambos hidrógeno. En otra realización R13 es hidrógeno y R14 es (CH2)nR15 en donde R15 es NR16R17, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y COR18 en donde R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y en donde n se define en la

30 presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones de la fórmula II, R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, alquinilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C1-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12alquinilo C1-C20, y aril C6-C14-alquinilo C1-C20. Más preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo.

35 En cualquiera de las realizaciones de la fórmula II, R8 y R9 se seleccionan independientemente preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, y ureido, y más preferiblemente R8 y R9 son hidroxilo.

En cualquiera de las realizaciones de la fórmula II, R10 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en alquil C1C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, más preferiblemente R10 es alquil C1-C3-aminocarbonilo o di(alquil C1

40 C3)aminocarbonilo, y aún más preferiblemente R10 es metilaminocarbonilo.

Son ejemplos específicos de los compuestos de la invención representados por la fórmula II los compuestos en los que R6

R10

es 3-(5-carboxi-1-pentinilo), R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y es metilamino-carbonilo; R6 es 3-(5-(2aminoetil)aminocarbonil-1-pentinilo), R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R10 es metilaminocarbonilo; y R6 es 3-(5-(2acetamidoetil)aminocarbonil-1-pentinilo), R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R10 es metilamino-carbonilo.

45 Entre los compuestos de la invención sustituidos con 2-cloro, 5'-N-metilamida, el N6-3-(3-hidroxi-1-propinil)bencilo derivado 16, el N6-3-(5-carboxi-1-pentinil)bencilo derivado 9, el N6-3-(5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinil)bencilo derivado 10, y el del receptor de adenosina A3 frente al receptor de adenosina A1 para los receptores humanos en comparación con la de los receptores de adenosina de ratón observadas para los compuestos de la invención con bencilo 2-cloro, N6-sustituido, fue de 0,4 a 15,7. Todos los compuestos de la invención fueron solamente débilmente activos en los receptores de adenosina A2 tanto humanos como de ratón. Esto se compara con el análogo 13 con 2-cloro, N6-3-clorobencilo ya expuesto en la presente memoria, que presentó una selectividad considerablemente más baja para el receptor de adenosina A3 frente al receptor de adenosina A1 con los receptores de adenosina de ratón y una selectividad sustancialmente más baja para el receptor de adenosina A3 frente al receptor de adenosina A1 para los receptores de adenosina de ratón en comparación con los receptores de adenosina humanos.

imagen6

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por cualquier método adecuado. Por ejemplo, los intermedios 22-25 se pueden preparar por el método de Tchilibon et al., J Med. Chem., 2005, 48, 1745-1758. Se hace reaccionar éster etílico del ácido (1’S,2'R,3’S,4'S,5'S)-4’-[6-cloro-2-yodo-purin-9-il]-2',3'-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano1'-carboxílico (22) con aminas primarias para introducir R1 en la posición N6 del residuo de purina mediante el desplazamiento de cloruro. La posterior aminación del grupo éster 5' genera una N-alquilamida (p. ej., N-metilamida) en la posición 5'. Por alquinilación de Sonogashira en la posición C-2 se introduce R2 en donde R2 es alquinilo. La hidrólisis del grupo isopropilidino proporciona los compuestos deseados con R2 = alquinilo.

El éster metílico del ácido (1’S,2’R,3’S,4'S,5'S)-4'-[2,6-dicloro-purin-9-il]-2’,3’-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1’carboxílico (24) reacciona con 3-yodobencilamina para introducir un grupo 3-yodobencilamino en la posición N6 del residuo de purina mediante el desplazamiento de cloruro. La posterior aminación del grupo éster 5' genera una N-alquilamida (p. ej., N-metilamida) en la posición 5'. La alquinilación de Sonogashira en la posición 3 del anillo fenilo seguida por hidrólisis del grupo isopropilidino, proporciona los compuestos deseados que tienen grupos bencilamino 3-alquinilados en N6.

La preparación de derivados de aminocarbonilalquinilo se realiza mediante (a) acoplamiento de Sonogashira utilizando alcoxicarbonilalquinos, seguido por aminolisis con diaminoetano, para dar amidas. El 2-(aminoetil)aminocarbonilalquino 10 se acila, p. ej., con anhídrido acético, para obtener el (2-acetamidoetil)aminocarbonilalquinilo derivado 11. Los compuestos 31-44 se pueden preparar siguiendo el esquema de reacción descrito en la Fig. 3.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz, p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz, incluyendo una cantidad profilácticamente eficaz, de uno o más de los compuestos mencionados,

o sales de los mismos, de la presente invención.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables para uso en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, maleico y arilsulfónico, por ejemplo, los ácidos bencenosulfónico y p-toluenosulfónico.

El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los que se utilizan convencionalmente y está limitado solamente por consideraciones físico-químicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el compuesto, y por la vía de administración. Podrá ser apreciado por los expertos en la técnica que, en adición a las composiciones farmacéuticas descritas a continuación, los compuestos de la presente invención se pueden formular como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrinas, o liposomas.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes, o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles para el público. Es preferible que el excipiente farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte para los compuestos activos y que no tenga efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones de uso.

La elección de excipientes vendrá determinada en parte por el particular agente activo, así como por el método particular usado para administrar la composición. Por lo tanto, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Las siguientes formulaciones para administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, interperitoneal, intratecal, rectal, y vaginal son meramente ejemplos y no son de ningún modo limitantes.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelta en diluyentes, tales como agua, solución salina, o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobres, comprimidos, comprimidos para chupar, y pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y los polietilen-alcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión, o agente emulsionante, farmacéuticamente aceptables. Las formas de cápsulas pueden ser del tipo ordinario de gelatina dura o blanda que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y

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almidón de maíz. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tampón, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de comprimidos para chupar pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, usualmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles, y similares que contienen, además del ingrediente activo, excipientes que son bien conocidas en la técnica.

Los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con otros componentes apropiados, se pueden preparar en formulaciones en aerosol para ser administradas por inhalación. Estas formulaciones en aerosol se pueden introducir en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares. Se pueden formular también como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tal como en un nebulizador o en un atomizador.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del posible receptor, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, agentes solubilizantes, espesantes, estabilizantes, y conservantes. Se puede administrar el compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, tal como un líquido o mezcla de líquidos estéril, incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tal como 2,2dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tal como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.

Los aceites, que se pueden utilizar en formulaciones parenterales incluyen aceites minerales, animales, vegetales, o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen aceite de cacahuete, de soja, de sésamo, de algodón, de maíz, de oliva, vaselina, y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen sales grasas de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil-dialquil-amonio, y haluros de alquil-piridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, y olefinas, éter de alquilo, olefina, y sulfatos de monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (3) mezclas de los mismos.

Las formulaciones parenterales contendrán típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 % en peso del ingrediente activo en solución. Se pueden usar en dichas formulaciones conservantes y tampones adecuados. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos con un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dichas formulaciones varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos y polietilensorbitán, tales como monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales se pueden presentar en recipientes sellados de monodosis o multidosis, tales como ampollas y viales, y se pueden conservar en una forma de secado por congelación (liofilizados) que necesita solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en formulaciones inyectables. Los requisitos de los vehículos farmacéuticos eficaces para las composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986).

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en supositorios mezclando con una variedad de bases, tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como fórmulas de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o pulverización, que contienen además del ingrediente activo, excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

La presente descripción considera un método para activar los receptores de adenosina A3 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El contacto puede ser in vitro o in vivo. Cuando el contacto se hace in vitro, se pude hacer el contacto por cualquier método adecuado, muchos de los cuales son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden

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proporcionar las células en un medio de cultivo y el compuesto de la invención se introduce en el medio de cultivo per se,o como una solución del compuesto en un disolvente apropiado.

La presente descripción considera un método para activar selectivamente los receptores de adenosina A3 en un mamífero, cuyo método comprende administrar a un mamífero que necesite la activación selectiva de sus receptores de adenosina A3 una cantidad terapéuticamente eficaz, que incluye una cantidad profilácticamente eficaz, de uno o más de los compuestos de la invención o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables que se une con el receptor A3 para estimular de este modo una respuesta dependiente del receptor A3. El compuesto se puede administrar de manera aguda o crónica.

El mamífero puede ser cualquier mamífero adecuado y típicamente es un ser humano, un ratón, o una rata. De modo deseable, los compuestos de la invención presentan una selectividad del receptor de adenosina A3/A1 que es menor que aproximadamente 10:1 cuando se determina usando receptores de adenosina humanos y de ratón.

El método de la presente invención tiene particular utilidad en las aplicaciones in vivo. Por ejemplo, los agonistas de los receptores de adenosina A3 se pueden usar en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición que implica la liberación de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), diacilglicerol (DAG), y radicales libres y posteriores cascadas de ácido araquidónico. Por lo tanto, la hipertensión sanguínea, hiperactividad locomotora, hipertensión, hipoxia aguda, depresión, e infertilidad se pueden tratar de acuerdo con el método de la presente invención, en el que uno de compuestos descritos antes se administra de forma aguda, p. ej., dentro de aproximadamente unos minutos a aproximadamente una hora del inicio o aparición de síntomas. El método también tiene utilidad en el tratamiento de enfermedades y condiciones crónicas, en particular aquellas condiciones y enfermedades en las que la administración profiláctica o terapéutica crónica de uno de los compuestos descritos antes evitará el comienzo de los síntomas o reducirá el tiempo de recuperación. Los ejemplos de enfermedades y condiciones que se pueden tratar crónicamente de acuerdo con el método de la presente invención incluyen trastornos inflamatorios, tales como inflamación vascular y artritis, alergias, asma, cicatrización de heridas, ictus, insuficiencia cardíaca, lesión aguda de la médula espinal, lesión o traumatismo agudo de la cabeza, ataques, hipoxia neonatal (parálisis cerebral; el tratamiento profiláctico implica la exposición crónica a través de la circulación placental), hipoxia crónica debida a malformaciones arteriovenosas y enfermedad oclusiva de la arteria cerebral, lesión por isquemia y reperfusión en el músculo esquelético, trastornos neurológicos severos relacionados con la excitotoxicidad, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y otras enfermedades del sistema nervioso central, cardiopatía, enfermedad renal, y anticoncepción.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero, naturalmente, no se debe considerar de ningún modo que limiten su alcance.

Ejemplo 1

Los espectros 1H NMR se obtuvieron con un espectrómetro Varian Gemini 300 utilizando CDCI3, DMSO-d6, y CD3OD como disolventes. Los desplazamientos químicos se expresan en valores δ (ppm). El análisis por cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre láminas de aluminio pre-recubiertas con gel de sílice F254 (0,2 mm) de Sigma-Aldrich. La espectrometría de masas de baja resolución se realizó con un espectrómetro JEOL SX102 con átomos Xe a 6 kV después de desorción desde una matriz de glicerol o en un Agilent LC/MS 1100 MSD, con una columna Waters (Milford, MA) Atlantis C18. La cromatografía rápida se realizó utilizando gel de sílice (200-400 mallas, 60 Ǻ, Sigma-Aldrich). Las medidas espectroscópicas de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron sobre un Q-TOF-2 (Micromass-Waters) optimizado para proteómica utilizando calibración externa con polialanina. Las exactitudes de masas observadas son las esperadas en base a las características conocidas del instrumento así como a las tendencias en masas de los compuestos estándar observadas a intervalos durante la serie de medidas. Las masas registradas eran masas observadas sin corregir en cuanto a la desviación de la exactitud de la masa dependiente del tiempo.

Se prepararon éster etílico del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5’S)-4'-[6-cloro-2-yodo-purin-9-il]-2',3’-isopropilidenbiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (22), N-metilamida del ácido (1'S,2’R,3’S,4'S,5’S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-yodopurin9-il]-2',3'-O-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (23), éster metílico del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4’-[2,6dicloro-purin-9-il]-2',3'-isoproρilideno-biciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico (24), y N-metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5’S)4’-[6-(3-yodobencilamino)-2-yodopurin-9-il]-2',3'-O-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (25) según un método publicado. Tchilibon et al., J Med. Chem., 2005, 48, 1745-1758.

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4’S,5'S)-4'-[6-(2,5-dimetoxibencilamino)-2-yodopurin-9-il]-2',3’dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico (2). A una solución del compuesto 22 (49 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (0,1 mL) se añadió 2,5-dimetoxibencilamina (167 mg, 1 mmol). Se dejó la mezcla de reacción durante 16 h a 22 ºC, se transfirió a una columna cromatográfica, y se eluyó con acetato de etilo -hexano de 30 % a 50 % para obtener el correspondiente derivado de 6-(2,5-dimetoxibencilo). Se disolvió el producto en una solución al 33 % de metilamina en etanol y se dejó a temperatura ambiente durante 48 h. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (acetato de etilo -hexano de 50 % a 100 %) para obtener la correspondiente N-metilamida. Se disolvió el producto en MeOH (3 mL), y se añadieron TFA (0,3 mL), y agua (3 mL), y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 70 ºC. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 a 10 %) para obtener el compuesto del título 2 (10 mg, 21 %). 1H NMR (CD3OD) 7,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=9,3 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=2,7, 9,0 Hz), 5,09 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,78 (s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 3,98 (d, 1H, J=6,6 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,78 (t, 1H, J=4,8 Hz), 1,33 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C22H25IN6O5 (M+H)+ 581,10039, encontrado 581,0955.

imagen7

residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 % a 10 %) para obtener el compuesto del título 21 (1,5 mg, 8,5 %). 1H NMR (CD3OD): 7,45 (s, 1H), 5,07 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,63 (s. 1H), 4,04 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,80 (s, 3H) 2,78 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,31 (m} 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C14H16ClN6O4+ (M-H+) 367,0927, encontrado 367,0930.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3’S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-trimetilsililetinil-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (4). A una solución de N-metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5'S)-4’-[6-(3clorobencilamino)-2-yodopurin-9-il]-2’,3'-O-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico 23, (30 mg, 0,05 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg, 0,01 mmol), en DMF (0,05 mL) bajo nitrógeno, se añadió trimetilsililacetileno (20 mg, 0,20 mmol) y después trietilamina (101 mg, 0,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (acetato de etilo – hexano de 30 % a 100 %) para obtener el correspondiente derivado de 2-trimetilsililetinilo. Se disolvió el producto en MeOH (3 mL), se añadieron TFA (0,3 mL) y agua (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 ºC. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 a 10 %) para obtener el compuesto del título 4 (38 %). 1H NMR (CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 4,96 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,7-4,9 (br m, 3H), 3,97 (d, 1H, J=6,6 Hz) 2,84 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,86 (t, 1H, J=5,1 Hz), 1,36 (m, 1H), 0,27 (s, 9H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C25H30ClN6O3Si+ (M+H)+ 525,1832, encontrado 525,1837.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3’S,4'S,5'S)-4’-[6-(3-clorobencilamino)-2-(1-pentinil)-9-il]-2',3’-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano1’-carboxílico (5). A una solución de N-metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-yodopurin-9il]-2',3’-O-isoρropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (23) (30 mg, 0,05 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg, 0,01 mmol), y CuI (1 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 mL) bajo nitrógeno, se añadió 1-pentina (14 mg, 0,20 mmol) y después trietilamina (101 mg, 0,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (acetato de etilo – hexano de 30 % a 100 %) para obtener el correspondiente derivado de 2-(1-ρentinilo). Se disolvió el producto en MeOH (3 mL), se añadieron TFA (0,3 mL) y agua (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 ºC. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 % a 10 %) para obtener el compuesto del título 5. Rendimiento 51 %. 1H NMR (CD3OD): 8,06 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 3H), 4,99 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,80 (br s, 3H), 3,96 (d, 1H, J=6,6 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,42 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,07 (m, 1H), 1,84 (t, 1H, J=4,5 Hz), 1,65 (sextete, 2H, J=7,2 Hz), 1,36 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C25H28ClN6O3+ (M+H)+ 495,1906, encontrado 495,1911.

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5’S)-4’-[6-(3-clorobencilamino)-2-(5-metoxicarbonil-1-pentinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (6) y N-metilamida del ácido (1’S,2'R,3’S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2(5-hidroxicarbonil-1-pentinil)-9-il]-2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico (7). A una solución de N-metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4’S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-yodopurin-9-il]-2’,3'-O-isopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1’carboxílico (23) (30 mg, 0,05 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg, 0,01 mmol), y CuI (1 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 mL) bajo nitrógeno, se añadió ω-hexinoato de metilo (26 mg, 0,20 mmol) y después trietilamina (101 mg, 0,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (acetato de etilo – hexano de 30 % a 100 %) para obtener el correspondiente derivado de 2-(5-metoxicarbonilpentin-1-ilo). Se disolvió el producto en MeOH (3 mL), se añadieron TFA (0,3 mL) y agua (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 ºC. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 % a 10 %) para obtener el compuesto del título 6 (31 %). 1H NMR (CD3OD): 7,98 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 3H), 4,91 (d, 1H, J=6,9 Hz), 4,70 (br s, 3H), 3,89 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,57 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C27H30ClN6O5+ (M+H)+ 553,1961, encontrado 553,1970. Por posterior elución con metanol -acetato de etilo al 20 % se obtuvo el compuesto del título 7 (21 %). 1H NMR (CD3OD): 7,96 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 4,97 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,75 (br s, 3H), 3,90 (d, 1H, J=6,6 Hz), 2,76 (s, 3H), 2,41 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,29 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,26 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C26H28ClN6O5+ (M+H)+ 539,1804, encontrado 537,1673.

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3’S,4'S,5’S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(1-etinil)-9-il]-2',3’-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1’carboxílico (3). A una solución del compuesto 4 (10 mg) en THF (1 mL) se añadió solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,2 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 % a 10 %) para obtener el compuesto del título 3. Rendimiento 75 %. 1H NMR (CD3OD) 8,1 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=9,3 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=2,7, 9,0 Hz), 5,06 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,83 (br s, 2H), 3,99 (d, 1H, J=6,6 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,83 (t, 1H, J=4,8 Hz), 1,38 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C22H22ClN6O3 (M+H)+ 453,1437, encontrado 453,1444.

E09728154

02-03-2015

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3’S,4’S,5’S)-4’-[6-(3-clorobencilamino)-2-[5-(β-aminoetilaminocarbonil)-1-pentinil)]-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (8). A una solución del éster 6 (2,4 mg, 0,0045 mmol) en metanol (0,05 mL) se añadió etilendiamina (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h, y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (MeOH-EtOAc de 30 a 70 %) para obtener la amida del título 8 (2,0 mg, 0,0034 mmol, 76 %). 1H NMR: 7,98 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 4,92 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,69 (s, 1H), 4,74 (br s, 2H, bajo pico de HDO) 3,88 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,14 (m, 2H, J=6,3 Hz), 2,75 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,44 (m, 2H), 2,33 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (t, 1H, J=4,8 Hz), 1,28 (m, 1H).

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5’S)-4'-6-[3-[5-(metoxicarbonil)-1-pentinil]fenilmetilamino]-2-cloro-9-il}-2’,3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (26) y (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-6-[3-[5-(hidroxicarbonil)-1-pentinil]fenilmetilamino]2-cloro-9-il}-2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (9). A una solución de compuesto 25 (60 mg, 0,1 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)ρaladio(II) (14 mg, 0,02 mmol), y CuI (2 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,1 mL) bajo nitrógeno, se añadió ω-hexinoato de metilo (63 mg, 0,5 mmol) y después trietilamina (202 mg, 1 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (acetato de etilo – hexano de 30 % a 100 %) para obtener el correspondiente derivado de 3-(5metoxicarbonilpentin-1-il)fenilaminometilo. Se disolvió el producto en MeOH (6 mL), se añadieron TFA (0,5 mL) y agua (2 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 ºC. Se evaporó la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por cromatografía rápida (metanol -acetato de etilo de 0 % a 10 %) para obtener el éster metílico de los compuestos del título 27 (28 mg, 0,051 mmol, 51 %). 1H ΝMR (CD3OD) 8,04 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24-7,32 (m, 3H), 5,06 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,80 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 3,99 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,45 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,04 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (t, 1H, J=5,1 Hz), 1,36 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C27H30ClN6O5+ (M+H)+ 553,1961, encontrado 553,1981. Por posterior elución con MeOH-EtOAc al 20 % se obtuvo el ácido carboxílico 9 (12 mg, 0,028 mmol, 22 %). 1H NMR (DMSOd6) 8,89 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,57 (q, 1H, J=5,2,4,8), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 5,45 (br s, 1H), 4,94 (d, 1H, J=4,7 Hz), 4,84 (br s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,62 (d, 2H, J=4,8), 3,89 (d, 1H, J=5,1), 2,67 (d, 3H, J=3,9 Hz), 2,44 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,36 (t, 2H, J=8,1 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (t, 1H, J=5,2 Hz), 1,30 (m, 1H).

N-Metilamida del ácido (1’S,2’R,3'S,4'S,5'S)-4’-6-[3-[5-(β-aminoetilaminocarbonil)-1-pentinil]fenilmetilamino]-2-cloro-9-il}2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (10). A una solución del éster 27 (60 mg, 0,11 mmol) en metanol (0,1 mL) se añadió etilendiamina (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 h, y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (MeOH-EtOAc de 30 a 70 %) para obtener la amida del título 10 (57 mg, 0,98 mmol, 88 %). 1H NMR (CD3OD) 8,14 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 3H), 5,17 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,91 (s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 4,10 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,35 (t, 3H, J=6,0 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,49 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,16 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (t, 1H, J=4,8 Hz), 1,47 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C28H34CIN8O4+ (M+H)+ 581,2386, encontrado 581,2392.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-6-[3-[5-(β-acetilaminoetilaminocarbonil)-1-pentinil]fenilmetilamino]-2-cloro-9il}-2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (11). A una solución de la amina 10 (2 mg, 0,0034 mmol) en metanol (1 mL) se añadió anhidrido acético (10 mL, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se evaporó, y el residuo se evaporó con dioxano (3 x 1 mL) para obtener el compuesto 11 (2,2 mg, 0,0034 mL, rendimiento cuantitativo). 1H NMR (CD3OD) 7,93 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H), 4,97 (d, 1H, J=4,8 Hz), 4,70 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 3,90 (d, 1H, J=6,6 Hz), 3,16 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,36 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,26 (t, 2H, J=7,8 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,72 (t, 1H, J=4,8 Hz), 1,28 (m, 1H). HRMS (ESI MS m/z) Calculado para C30H36ClN8O5+ (M+H)+ 623,2492. Encontrado 623,2501.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-metoxicarbonil-1-butinil)-9-il]-2',3'-Oisopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (28) (Fig. 3). A una solución de compuesto 27 (52 mg, 0,087 mmol) en DMF anhidra (1,5 mL), PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0,017 mmol), CuI (2 mg, 0,010 mmol), se añadió ω-pentinato de metilo (39 mg, 0,347 mmol) y después trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a vacío, y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:Me0H = 30:1) para dar el compuesto 28 (40 mg, 78 %) como un jarabe espumoso. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,16 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 4H), 5,81 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,82 (m, 2H) 3,78 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,72281 (m, 5H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 0,82-0,96 (m, 1H). HRMS calculado para C29H32ClN6O5 (M + H)+: 579,2105; encontrado 579,2123.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(6-metoxicarbonil-1-hexinil)-9-il]-2',3'-Oisopropiliden-biciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (30). Se sintetizó el compuesto 30 (74 %) a partir del compuesto 27 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 28. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 4H), 5,75 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,38-2,55 (m, 4H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,64-1,91 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (m, 1H)1 1,24-1,32 (m, 4H), 0,84-0,97 (m, 1H). HRMS calculado para C31H36ClN6O5 (M

+ H)+: 607,2426; encontrado 607,2436.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-(βD-aminoetilaminocarbonil)-1-butinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico (37). A una solución del compuesto 28 (20 mg, 0,034 mmol) en metanol (0,3 mL), se añadió etilendiamina (1,5 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo someramente por cromatografía rápida en columna de gel de sílice. El producto aminado se disolvió en metanol (1,5 mL) y ácido trifluoroacético al 10 % (1,5 mL) y se calentó a 70 ºC durante 15 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 10:1:0,1) para dar el

E09728154

02-03-2015

compuesto 37 (15 mg, 79 %). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27-7,32 (m, 3H), 4,99 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,78-4,91 (m, 2H), 3,97 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,33-3,36 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,75-2,80 (m, 4H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-3,41 (m, 1H), 1,88 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 1,34-1,43 (m, 1H). HRMS calculado para C27H31ClN6O2Na (M + Na)+: 589,2068; encontrado 589,2054.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(6-(β-aminoetilaminocarbonil)-1-hexinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (38). Se sintetizó el compuesto 38 (82 %) a partir del compuesto 30 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 37. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 3H), 5,01 (d, J-6,7 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 3,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,24 (t, J-6,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,72 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 3H), 1,60-1,73 (m, 2H), 1,32-1,42 (m, 1H), 0,81-0,98 (m, 1H). HRMS calculado para C29H36ClN8O4 (M + H)+: 595,2527; encontrado 595,2548.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-(βD-aminopropilaminocarbonil)-1-butinil)-9-il]2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (39). Se sintetizó el compuesto 39 (78 %) a partir del compuesto 28 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 37. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 5,03 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,81-4,86 (m, 2H), 4,99 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,35-3,37 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,672,82 (m, 4H), 2,52 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,06-2,10 (m, 1H), 1,85 (t, J= 3,6 Hz, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,36-1,40 (m, 1H), 0,780,92 (m, 1H). HRMS calculado para C28H34ClN8O4 (M + H)+: 581,2392; encontrado 581,2376.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-(βD-aminobutilaminocarbonil)-1-butinil)-9-il]2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (40). Se sintetizó el compuesto 40 (74 %) a partir del compuesto 28 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 37. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 5,04 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,82-4,86 (m, 2H), 3,99 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,34-3,38 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,692,82 (m, 4H), 2,48-2,54 (m, 2H), 2,06-2,10 (m; 1H), 1,86 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 1,52-1,56 (m, 4H), 1,36-1,41 (m, 1H), 0,76-0,97 (m, 1H). HRMS calculado para C29H36ClN8O4 (M + H)+: 595,2548; encontrado 595,2533.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-(β-aminoetil-N-aminoetilaminocarbonil)-1butanil)-9-il]-2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (41). Se sintetizó el compuesto 41 (69 %) a partir del compuesto 28 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 37. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 5,05 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,78-4,86 (m, 2H), 4,01 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 3,33-3,36 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,73-2,86 (m, 6H), 2,58 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,06-2,10 (m, 1H), 1,86 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 1,36-1,41 (m, 1H), 0,88-0,94 (m, 1H). HRMS calculado para C29H37ClN9O4 (M + H)+: 610,2657; encontrado 610,2676.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-metoxicarbonil)-1-butinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (35). Se calentó una solución de compuesto 28 (67 mg, 0,115 mmol) en metanol (3 mL) y ácido trifluorometanosulfónico al 10 % (2 mL) a 70 ºC durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 20:1) para dar el compuesto 35 (46 mg, 75 %). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22-7,45 (m, 3H), 5,10 (d, J-6,3 Hz, 1H), 4,80-4,86 (m, 2H), 4,03 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 1H), 1,77-1,83 (m, 1H), 1,35-1,40 (m, 1H), 0,82-0,96 (m, 1H). HRMS calculado para C26H28ClN6O5 (M + H)+: 539,1731; encontrado 539,1743.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5rS)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(6-metoxicarbonil)-1-hexinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (36). Se sintetizó el compuesto 36 (71 %) a partir del compuesto 30 siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 35. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24-7,45 (m, 3H); 5,02 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,80-4,86 (m, 2H), 3,99 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,51 (t, J-6,9 Hz, 2H), 2,42 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,07-2,1 (m, 1H), 1,66-1,88 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 2H), 0,98-1,21 (m, 1H). HRMS calculado para C28H32ClN6O5 (M + H)+: 567,2123; encontrado 567,2114.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-hidroxicarbonil)-1-butinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (33). A una solución del éster 35 (30 mg, 0,055 mmol) en metanol (1,5 mL), se añadió solución 1 M de hidróxido de potasio (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido acético y se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para dar el compuesto 33 (23 mg, 80 %). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,06 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 3H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,79-4,86 (m, 2H), 4,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,42-2,80 (m, 4H), 2,04-2,32 (m, 1H), 1,82 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 1,36-1,40 (m, 1H), 0,84-0,97 (m, 1H). HRMS calculado para C25H26ClN6O5 (M + H)+: 525,9562; encontrado 525,9583.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(4-hidroxicarbonil)-1-hexinil)-9-il]-2',3'dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (34). Se preparó el compuesto 34 (77 %) a partir del compuesto 35 siguiendo el mismo método que para el compuesto 33. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24-7,42 (m, 3H), 5,06 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,81-4,85 (m, 2H), 4,02 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,50 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,70-1,87 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H). HRMS calculado para C27H30ClN6O5 (M + H)+: 553,1966; encontrado 553,1976.

N-Metilamida del ácido (1’S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(N-biotinil(β-aminoetilaminocarbonil)-1-butinil)-9-il]2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1'-carboxílico (42). A una solución de compuesto 37 (4 mg, 0,007 mmol) en DMF seca (0,5 mL), se añadieron biotina (1,89 mg, 0,0077 mmol), HATU (3,2 mg, 0,0084 mmol) y DIEA (1,6 μL, 0,009 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida

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en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 5:1:0,1) para dar el compuesto 42 (3,5 mg, 62 %). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,14 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 3H), 5,07 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,78-4,86 (m, 2H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,04 (d, J-6,3 Hz, 1H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,24-3,31 (m, 1H), 3,08-3,23 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,70-2,83 (m, 4H), 2,56 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 1,89 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 1,33-1,70 (m, 10H), 0,84-1,02 (m, 1H). HRMS calculado para C37H46ClN10O6S (M + H)+: 793,3011; encontrado 793,3030.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(N-biotinil{5-aminopentanil}(βaminoetilaminocarbonil)-1-butinil)-9-il]-2',3'-dihidroxibiciclo[3,1.0]hexano-1'-carboxílico (43). A una solución de compuesto 37 (3,4 mg, 0,0059 mmol) en DMF (0,5 mL), se añadió sulfo-NHS-LC-biotina (10 mg, 0,017 mmol) y una gota de trietilamina y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 7:1:0,1) para dar el compuesto 43 (2,9 mg, 55 %). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,32 (m, 3H), 4,93 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,36-4,42 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,42-3,62 (m, 2H), 3,03-3,15 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,56-2,86 (m, 6H), 2,41 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 1,96-2,13 (m, 5H), 1,15-1,16 (m, 14H), 0,74-0,88 (m, 1H). C43H57ClNnO7S (M + H)+: 906,3852; encontrado 906,3878.

N-Metilamida del ácido (1'S,2'R,3'S,4'S,5'S)-4'-[6-(3-clorobencilamino)-2-(N-cianina(β-aminoetilaminocarbonil)-1-butinil)-9il]-2',3'-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-1’-carboxílico (44). A una solución de compuesto 37 (1,69 mg, 0,0029 mmol) en DMF (0,3 mL), se añadieron colorante fluorescente Cy5 (2,36 mg, 0,0029 mmol) y tampón bicarbonato (60 μL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se cubrió con una hoja de aluminio para protegerla de la luz. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 3:1:0,1) para dar el compuesto 44 (3,2 mg, 89 %) como un jarabe de color azul oscuro. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,21-8,42 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 6H), 6,28-6,45 (m, 1H), 5,07 (d, J6,9 Hz, 1H), 4,84-4,86 (m, 2H), 3,97-4,20 (m, 3H), 3,53 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 2H), 1,56-1,89 (m, 9H), 1,22-1,49 (m, 10H), 0,86-0,96 (m, 1H). HRMS calculado para C60H68CHN10O11S2 (M+): 1203,4199; encontrado 1203,4175.

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra algunas de las propiedades biológicas de los compuestos de acuerdo con una realización de la invención. Entre los compuestos ilustrados, el compuesto 16 de la Tabla 1 no está dentro del alcance de la presente invención.

La [I25I]N6-(4-amino-3-yodo-bencil)adenosina-5'-N-metiluronamida ([125I]I-AB-MECA; 2000 Ci/mmol), [3H]R-PIA (R-N6[fenilisopropil]adenosina, 34 Ci/mmol), [3H]CGS21680 (2-[p-(2-carboxietil)feniletilamino]-5'-N-etilcarboxamido-adenosina, 47 Ci/mmol) y [3H]cAMP (40 Ci/mmol) procedían de Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK). NECA, CGS21680, CPA, y R-PIA se compraron a Sigma-RBI (St. Louis, MO). Otros reactivos químicos procedían de fuentes comerciales y eran de grado analítico.

Se cultivaron células CHO que expresan establemente receptores de adenosina recombinantes humanos en medio DMEM y F12 (1:1) suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 100 unidades/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina, 2 μmol/mL de glutamina y 800 μg/mL de geneticina. Después de recolección y homogenización, se centrifugaron las células a 500 g durante 10 min, y se resuspendió el sedimento en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM. Se homogenizó la suspensión con un homogeneizador eléctrico durante 10 segundos, y después se recentrifugó a 20.000 g durante 20 min a 4 ºC. Los sedimentos resultantes se resuspendieron en tampón en presencia de 3 unidades/mL de adenosina-desaminasa, y se conservó la suspensión a -80 ºC hasta los experimentos de unión. Se midió la concentración de proteínas como se describe en Bradford, M.M. et al., Anal. Biochem. 1916, 72, 248. Para los ensayos de unión a los receptores de adenosina A3, cada tubo contenía 100 μL de suspensión de membrana, 50 μL de [125I]I-AB-MECA (concentración final 0,5 nM), y 50 μL de concentraciones crecientes de los compuestos en tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) que contenía MgCl2 10 mM. La unión no específica se midió utilizando NECA 10 μM. Se incubaron las mezclas a 25 ºC durante 60 min. Las reacciones de unión se terminaron por filtración a través de filtros Whatman GF/B a presión reducida utilizando un recolector de células MT-24 (Brandell, Gaithersburg, MD). Se lavaron los filtros tres veces con tampón enfriado con hielo. Se determinó la radiactividad en un γ-contador Beckman 5500B. La unión de [3H]R-PIA a los receptores de adenosina A1 y la unión de [3H]CGS21680 a los receptores de adenosina A2A fueron como se ha descrito previamente.10 Se realizaron ensayos similares de unión de competición utilizando membranas celulares HEK 293 que expresan los receptores de adenosina de ratón utilizando [125I]I-AB-MECA para marcar los receptores de adenosina A1 o A3 y [3H]CGS 21680 para marcar los receptores de adenosina A2A como se describe en Kreckler LM et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 317, 172. Los valores de IC5O se convirtieron en valores Ki como se describe en Cheng Y-C and Prusoff WH., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099. Los datos se expresaron como la media ± error estándar y se indican en la Tabla 1.

Tabla 1. Afinidad de una serie de derivados de (N)-metanocarba-adenosina en tres subtipos de receptores de adenosina en diversas especies.

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Comp.: R1 R2 Afinidad Selectividad

Especie: A1 a Ki, nM A2 a Ki, nM (o % inhib.) A3 a Ki, nM A1/A3

1: 3-clorobencilo I ratón 210±34,4 (40%)i 1,18±0,11 178

humanoc: 2200 >10000 3,6 610

ratac: ND ND 3,9 -

2: 2,5dimetoxibencilo I ratón 239±29 (14%)i 1,51±0,36 194

humano: 3070±820 (35%)f 1,30±0,27 2360

3: 3-clorobencilo etinilo ratón 45,6±7,9 (41%)i 0,85±0,08 53,6

humano: 174±23 (48%)f 1,30±0,38 134

4: 3-clorobencilo 2-trimetilsililetinilo ratón 159±22 (20%)i 4,46±0,57 35,6

humano: 160±40 (52%)f 0,98±0,14 160

5: 3-clorobencilo 1-pentinilo ratón 1390±430 (42%)i 6,06±1,21 229

humano: 1040±83 (80%)f 0,82±0,20 1300

6: 3-clorobencilo 5-carboximetoxi1-pentinilo ratón 1340±330 (50%)i 4,65±0,53 288

humano: 482±23 (49%)f 1,17±0,27 412

7: 3-clorobencilo 5-carboxi-1pentinilo ratón 10500±1900 (8%)i 24,4±3,1 431

humano: 14900±3500 (43%)f 2,38±0,56 6260

8: 3-clorobencilo 5-(2-aminoetil) aminocarbonil-1pentinilo ratón 546±62 (31%)i 8,60±1,02 64

humano: 454±44 (81%)f 2,17±0,51 209

9: 3-(5-carboxi-1pentinil)bencilo Cl ratón 703±71 (5%)i 14,4±2,5 49

humano: 320±31 (14%)f 17,1±1,2 19

10: 3-(5-(2aminoetil) aminocarbonil-1pentinil)bencilo Cl ratón 151±18 (39%)i 11,9±2,4 13

humano: 271±23 (58%)f 5,21±0,91 52

11: 3-(5-(2acetamido-etil) aminocarbonil-1pentinil)bencilo Cl ratón 45,4±3,4 (68%)i 4,65±0,22 9,8

humano: 181±22 (80%)f 2,88±0,54 63

12: metilo Cl ratón 55,3±6,0 20400±3200 49,0±3,9 1,1

humano: 2011±1700 (6%)d,f 2,2±0,6 950

ratad,g: 805g >10.000g 160±30 5,0

13: 3-clorobencilo Cl ratón 15,3±5,8 10400±1700 1,49±0,46 10,3

humanoc,d: 260±60 2300±100 0,29±0,04 900

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a) Se realizaron ensayos de unión de radioligandos de competición utilizando [125I]N6-(4-amino-3-yodobencil)adenosina-5'N-metil-uronamida (receptores de adenosina A1 y A3) y [3H]2-[p-(2-carboxietil)fenil-etilamino]-5'-Netilcarboxamidoadenosina (receptor de adenosina A2A) con membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresan los receptores de adenosina A1, A2A, o A3 recombinantes de ratón. En los receptores de adenosina de rata y humano, el radioligando A1 fue o [3H]R-fenilisopropiladenosina o [3H]2-cloro-N6-ciclopentiladenosina. Los valores se expresan como la media ± SEM. ND, no determinado.

b) Datos de Ge et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2006, 319, 1200).

c) El valor de EC50 en la activación del receptor de adenosina A2B es ≥ 10 μM.

d) Datos de Tchilibon et al. (J Med. Chem., 2005, 48, 1745).

e) Datos de Kim et al. (J Med. Chem., 1994, 37, 3614).

f) Tanto por ciento de inhibición a 10 μM.

g) Datos de Lee et al. {Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001, 11, 1333).

i) Tanto por ciento de inhibición a 100 μM.

j) El % de eficacia en el receptor de adenosina A3 humano se determinó por la inhibición de la producción de AMP cíclico estimulada por forskolina en las células CHO transfectadas con el receptor de adenosina. Los datos son a 10 μM en comparación con el efecto máximo de un agonista completo (5'-N-etilcarboxamidoadenosina) al 100 %.

El uso de los términos "un" y "una" y "el" y “la” y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe considerar que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en la presente memoria o que esté claramente contraindicado por el contexto. Los términos "que comprende," "que tiene," "que incluye," y "que contiene" se deben considerar como términos abiertos (esto es, que significan "que incluyen, pero no se limitan a") a menos que se indique otra cosa. La recitación de intervalos de valores en esta memoria solamente pretende servir como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro de ese intervalo, a menos que se indique otra cosa en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera indicado individualmente en la presente memoria. Todos los métodos descritos aquí se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en la presente memoria o que esté claramente contraindicado por el contexto. El uso de alguno y de todos los ejemplos, o lenguaje de los ejemplos (p. ej., "tales como") proporcionado aquí, pretende únicamente aclarar mejor la invención y no pone ninguna limitación al alcance de la invención a menos que se reivindique otra cosa. Ninguna expresión de la memoria descriptiva se debe considerar que indica ningún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

Claims

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de la fórmula I y la fórmula II:

imagen2

5

en donde, en la fórmula I:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(210 amino-alquil C1-C6)amino]-carbonil]-alquil C1-C6]anilino]carbonil]alquil C1-C6]arilo C6-C14, y aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6,

15 aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-nornornilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C2O, bicicloalquil C7-C12

20 alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alquil C1-C20-alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, aril C6-C14-alquinilo C2-C2O, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino,

25 dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO2-alquilo o –SO2-arilo, en donde el alquilo es alquilo C1-C20 y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o

30 colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante; ,

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3

35 alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

con la condición de que cuando R2 es yodo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, R1 no es 3-clorobencilo, y R6 es aril C6-C14-alquilo C1-C6 en donde el arilo C6-C14 está sustituido con un grupo representado por C≡C-(CH2)n-COR11 en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR12, NR13R14, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, y diaril C6-C14-alquilo C1-C6; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y (CH2)nR15 en donde R15 es NR16R17, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y COR18 en donde R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde n es un número entero de 1 a 10;

imagen3

R7 se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloro, yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C20, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, y aril C6-C14-alquinilo C2-C20, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R7 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO2-alquilo o –SO2-arilo, en donde el alquilo es alquilo C1-C20 y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos;

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R10 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula I, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2amino alquil C1-C6)amino]-carbonil]-alquil C1-C6]anilino]carbonil]alquil C1-C6]arilo C6-C14, y aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-norbornilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C2O, bicicloalquil C7-C12alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, y aril C6-C14-alquinilo C2-C2O, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO2-alquilo o –SO2-arilo, en donde el alquilo es alquilo C1-C20 y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14 alquilo C1-C6, aril C6-C14 cicloalquilo C3-C8, y heterociclil-alquilo C1-C6, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-norbornilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

imagen4

carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos, o R1 es 7norbornilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R1 es bencilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R1 es metilo, ciclopentilo, o 7-norbornilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 3clorobencilo, 3-bromobencilo, 3-yodobencilo, 3-(3-hidroxipropinil)bencilo, y 2,5-dimetoxibencilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8.

El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es trans-2-fenil-1-ciclopropilo, o 2,2-difeniletilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquinilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C1-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C1-C20, y aril C6-C14-alquinilo C1-C20, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde R2 es alquinilo C1-C20, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde la porción alquilo, cicloalquilo o arilo de R2 está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, y ureido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en donde R5 es alquil C1-C3-aminocarbonilo o di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15.

El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es 3-clorobencilo, 3-yodobencilo, o ciclopentilo, R2 es etinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 2-(trimetilsilil)etinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 1-pentinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; R1 es 3clorobencilo, R2 es 5-metoxicarbonil-1-pentinilo, R3 y R4 son hidroxilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 5-carboxi-1-pentinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; o R1 es 3-clorobencilo, R2 es 5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16.

El compuesto que tiene la fórmula I de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilalquinilo, alcoxicarbonilalquilalquinilo, aminoalquilaminocarbonilalquil-alquinilo, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante.
17.

El compuesto que tiene la fórmula I de la reivindicación 1 o de la reivindicación 16, en donde R1 es 3-clorobencilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en C≡C(CH2)2COOH, C≡C(CH2)4COOH, C≡C(CH2)2COOCH3, C≡C(CH2)4COOCH3, C≡C(CH2)2CONH(CH2)2NH2, C≡C(CH2)4CONH(CH2)2NH2, C≡C(CH2)2CONH(CH2)3NH2, C≡C(CH2)2CONH(CH2)4NH2, C≡C(CH2)2CO[NH(CH2)2]2NH2, C≡C(CH2)2CONH(CH2)2NH-biotina, y C≡C(CH2)2CONH(CH2)2NH-CO(CH2)5NH-biotina, y C≡C(CH2)2CONH(CH2)2NH-CO-(CH2)5Cy5 en donde Cy5 es un colorante de cianina,

R3 y R4 son hidroxilo, y

R5 es metilamino-carbonilo,

imagen5
18.

El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II, en donde R6 es bencilo sustituido con C≡C-(CH2)n-COR11 en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR12, y NR13R14, y en donde n es un número entero de 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19.

El compuesto de la reivindicación 18, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, alquinilo C1-C20, cicloalquil C7-C12 -alquinilo C1-C20, bicicloalquil C7-C12 -alquinilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12 -alquinilo C1-C20, y aril C6-C14-alquinilo C1-C20, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20.

El compuesto de la reivindicación 18 o de la reivindicación 19, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, y ureido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, amino-alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde R10 es alquil C1-C3-aminocarbonilo o di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
24.

El compuesto de la reivindicación 18, en donde R6 es 3-(5-carboxi-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R10 es metilaminocarbonilo; R6 es 3-(5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y

R10 R6

es metilaminocarbonilo; o es 3-(5-(2-acetamidoetil)aminocarbonil-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R10 es metilaminocarbonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26.

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso en el tratamiento de la hipertensión sanguínea, hiperactividad locomotora, hipoxia aguda, depresión, o infertilidad.
27.

El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 14 o de la reivindicación 23, en donde el alquil C1-C3-aminocarbonilo es metilaminocarbonilo.
28.

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, para uso en la cardioprotección de un paciente que lo necesite.
29.

El uso de la reivindicación 28, en donde la cardioprotección comprende prevenir o reducir el daño isquémico al corazón.
30.

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de una enfermedad, estado, o condición seleccionada del grupo que consiste en inflamación vascular, artritis, alergias, asma, cicatrización de heridas, ictus, insuficiencia cardíaca, lesión aguda de la médula espinal, lesión o traumatismo agudo de la cabeza, ataques, hipoxia neonatal, parálisis cerebral, hipoxia crónica debida a malformaciones arteriovenosas y enfermedad oclusiva de la arteria cerebral, lesión por isquemia y reperfusión en el músculo esquelético, trastornos neurológicos severos relacionados con la excitotoxicidad, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedades del sistema nervioso central, cardiopatía, y enfermedad renal.