BRPI0621081A2 - método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos - Google Patents

método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0621081A2
BRPI0621081A2 BRPI0621081-3A BRPI0621081A BRPI0621081A2 BR PI0621081 A2 BRPI0621081 A2 BR PI0621081A2 BR PI0621081 A BRPI0621081 A BR PI0621081A BR PI0621081 A2 BRPI0621081 A2 BR PI0621081A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chroman
phosphate
hydroxy
phosphate derivatives
cytokine
Prior art date
Application number
BRPI0621081-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Esdra Ogru
Original Assignee
Vital Health Sciences Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2005907306A external-priority patent/AU2005907306A0/en
Application filed by Vital Health Sciences Pty Ltd filed Critical Vital Health Sciences Pty Ltd
Publication of BRPI0621081A2 publication Critical patent/BRPI0621081A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

MéTODO DE MODULAçãO DE UMA OU MAIS CITOCINAS IMUNO-REGULADORAS, USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRóXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, MéTODO DE INIBIçãO DE UMA RESPOSTA INFLAMATóRIA E/OU DE ESTIMULAçãO DE UMA RESPOSTA ANTI-INFLAMATóRIA MéTODO DE TRATAMENTO E/OU DE PROFILAXIA DE DISTúRBIOS IMUNOLóGICOS, DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS E/OU DISTúRBIOS PROLIFERATIVOS CELULARES, AGENTE IMUNO-MODULADOR, AGENTE ANTI-INFLAMATóRIO OU AGENTE ANTI-CáNCER E UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRóXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS.Trata-se de um método de modulação de uma ou maiscitocinas imuno-reguladoras, tais como os citocinas pró-inflamatórias e/ou anti-inflamatórias, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.

Description

MÉTODO DE MODULAÇÃO DE UMA OU MAIS CITOCINAS IMUNO- REGULADORAS, USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, MÉTODO DE INIBIÇÃO DE UMA RESPOSTA INFLAMATÓRIA E/OU DE ESTIMULAÇÃO DE UMA RESPOSTA ANTI-INFLAMATÓRIA, MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU DE PROFILAXIA DE DISTÚRBIOS IMUNOLÓGICOS, DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS E/OU DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS CELULARES, AGENTE IMUNO-MODULADOR, AGENTE ANTI-INFLAMATÓRIO OU AGENTE ANTI-CÂNCER E UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a compostos que têm propriedades de modulação de citocina.
PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
A presente invenção reivindica a prioridade do Pedido de Patente Australiano Provisório N°. 2005907306, depositado em 23 de dezembro de 2005, e do Pedido de Patente Australiano Provisório N° . 2006901179, depositado em 08 de março de 2006, cujas citações integrais são aqui incorporadas a título de referência.
ANTECEDENTES
Neste relatório descritivo, onde um documento, um ato ou artigo de conhecimento são mencionados ou discutidos, essa referência ou discussão não é uma admissão de que o documento, o ato ou o artigo de conhecimento ou qualquer combinação dos mesmos seja na data de prioridade: parte do conhecimento geral comum, ou conhecido como de relevância a uma tentativa de solucionar qualquer problema ao qual o presente relatório desacritivor diz respeito.
As citocinas constituem um grande grupo de moléculas que regulam as interações no sistema imunológico. As citocinas são os mensageiros que carregam sinais bioquímicos para regular as respostas imunológicas locais e sistêmicas, reações inflamatórias, cura de ferimentos, formação de células do sangue, e muitos outros processos biológicos. Mais de 100 citocinas foram identificados.
As citocinas devem ser de produzidas de novo em resposta a um imunoestímulo. Geralmente (embora nem sempre) elas agem por distâncias curtas e extensões curtas de tempo e a uma concentração muito baixa. Elas agem se ligando aos receptores de membrana específicos, que sinalizam então a célula através dos segundos mensageiros, freqüentemente as quinases de tirosina, para alterar o seu comportamento (expressão de gene). As respostas às citocinas incluem a expressão crescente ou decrescente de proteínas da membrana (incluindo receptores de citocina), a proliferação e a secreção de moléculas executoras.
A citocina é um nome genérico; outros nomes incluem a linfocina (citocinas produzidas por linfócitos), a monocina (citocinas produzidas por monócitos), a quimiocina (citocinas com atividades quimiotáticas), e a interleucina (citocinas produzidas por um leucócito e que agem em outros leucócitos). as citocinas podem agir nas células que as secretam (ação de autocrina), em células próximas (ação de paracrina), ou em alguns casos em células distantes (ação de endocrina).
As quimiocinas constituem uma família de citocinas pequenas, ou proteínas secretadas por células. As quimiocinas induzem a quimiotaxe dirigida em células responsivas próximas. Algumas quimiocinas são consideradas pró- inflamatórias e podem ser induzidos durante uma resposta imunológica enquanto outras são consideradas homeostáticas. As quimiocinas inflamatórias são liberadas de uma ampla variedade de células em resposta à infecção bacteriana, vírus e agentes que causam danos físicos. Elas funcionam principalmente como quimio-iscas para leucócitos, recrutando monócitos, neutrófilos e outras células executoras do sangue aos sítios da infecção ou danos. Elas podem ser liberadas por muitos tipos de células diferentes e servem para guiar as células envolvidas na imunidade inata e também os linfócitos do sistema imunológico adaptável. Algumas quimiocinas também desempenham papéis no desenvolvimento dos linfócitos, na migração e na angiogênese (o crescimento de novos vasos sangüíneos).
As linfocinas constituem um subconjunto de citocinas que são produzidas por imunocélulas.
As monocinas são citocinas solúveis que mediam respostas imunológicas. As monocinas são os produtos de fagócitos mononucleares e têm efeitos reguladores na função de linfócitos.
É comum que tipos diferentes de células secretem a mesma citocina ou que uma única citocina aja em diversos tipos diferentes de células (pleitropia). As citocinas são redundante em sua atividade, o que significa que funções similares podem ser estimuladas por citocinas diferentes. As citocinas são freqüentemente produzidas em uma caècata, uma vez que uma citocina estimula as suas células alvo a produzir citocinas adicionais. As citocinas também podem agir sinergisticamente (duas ou mais citocinas agindo conjuntamente) ou antagonisticamente (citocinas causando atividades opostas).
As atividades das citocinas são caracterizadas ao utilizar citocinas recombinantes e populações de células purificadas in vitro, ou com ratos knock-out para genes de citocinas individuais para caracterizar as funções da citocina in vivo. As citocinas são produzidas por muitas populações de células, mas os produtores predominantes são as células T ajudantes (Th) e os macrófagos.
As citocinas pró-inflamatórias geralmente estimulam as respostas inflamatórias, o que causa por sua vez muitos dos problemas clínicos associados com a deficiência imunológica e os distúrbios autoimunes. As citocinas, portanto, são críticas para o funcionamento de resposta imunológicas inatas e adaptáveis. Além da sua importância no desenvolvimento e no funcionamento do sistema imunológico, as citocinas desempenham um papel preponderante em uma variedade de doenças imunológicas, inflamatórias e infecciosas. Em conseqüência dessas atividades, acredita-se que as citocinas também desempenham um papel em distúrbios de células proliferativas incluindo o crescimento do câncer e de tumores.
A participação das citocinas nas respostas imunológicas e na inflamação também tem implicações para um papel dessas proteínas no câncer. Uma relação causai entre a inflamação e o câncer tem estado sob suspeita há muito tempo. Realmente, foi demonstrada a presença dos leucócitos no tecido maligno, e, portanto, foi reivindicado que alguns surgem tumores de regiões de inflamação crônica.
O microambiente e ao redor de tumores contém células do sistema imunológico inato. Esse ambiente intensifica a proliferação, a migração e a sobrevivência das células, bem como intensifica a angiogênese, que promove finalmente o desenvolvimento do tumor. Além disso, a resposta inflamatória é similar em muitos respeitos a uma resposta de cura de ferida, e os tumores são considerados como feridas que não saram.
A infecção crônica e a inflamação consecutiva podem afetar diretamente as células que eventualmente são transformadas. Por exemplo, no linfoma de MALT, a infecção crônica pode causar a ativação persistente das células B que culmina em rearranjos cromossomais que causam o câncer. Também existe um mecanismo indireto, por exemplo, nos tumores derivados epiteliais, onde a inflamação estimula o crescimento do tumor através de um mecanismo indireto que envolve a ativação das células inflamatórias circundantes.
Portanto, a capacidade de modular a função das citocinas propicia um mecanismo para o tratamento dos distúrbios que derivam da atividade aberrante da citocina.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
Foi agora descoberto que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos, ou os complexos dos mesmos, modulam a função das citocinas, particularmente as citocinas imuno- reguladoras, e desse modo são úteis no tratamento e/ou na profilaxia dos distúrbios que derivam da atividade aberrante da citocina.
Em um primeiro aspecto, é apresentado um método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, para a modulação de uma ou mais citocinas imuno- reguladoras.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, na manufatura de um medicamento para modular uma ou mais citocinas imuno-reguladoras.
Em uma realização preferida, as citocinas immuno- reguladoras são citocinas pró-inflamatórias e/ou citocinas anti-inflamatórias.
As citocinas imuno-reguladoras modulam as interações no sistema imunológico, por exemplo, elas regulam a função imunológica e os processos ao inibirem uma resposta inflamatória e/ou ao estimularem uma resposta anti- inflamatória. Em um segundo aspecto da invenção, é apresentado um método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, para inibir uma resposta inflamatória e/ou estimular uma resposta anti-inflamatória.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, na manufatura de um medicamento para inibir uma resposta inflamatória e/ou estimular uma resposta anti- inflamatória.
Os distúrbios particulares que derivam da atividade aberrante da citocina incluem distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios, e distúrbios proliferativos celulares.
Em um terceiro aspecto, é apresentado um método de tratamento e/ou profilaxia de distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou os distúrbios proliferativos celulares, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, na manufatura de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares.
Em um quarto aspecto, é apresentado um agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório, ou agente anti- câncer, o qual compreende um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
Também é apresentado o uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, como um agente imuno-modulador, agente anti- inf lamatório ou agente anti-câncer.
Também são apresentados um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos, para o uso como um agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-câncer.
Deve ser apreciado que o termo "agente imuno- modulador" engloba "agentes imuno-estimuladores", bem como "agentes imuno-supressores".
Também deve ser apreciado que o termo "anti-câncer" inclui "anti-tumor".
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção refere-se a derivados de fosfato de hidróxi cromanos, ou aos complexos dos mesmos, que modulam a função de citocinas, particularmente as citocinas imuno-reguladoras, e propiciam desse modo um mecanismo no tratamento e/ou na profilaxia dos distúrbios que derivam da atividade aberrante da citocina.
Hidróxi cromanos
O termo "hidróxi cromanos" é aqui utilizado para se referir aos derivados de hidróxi cromanos.
Os derivados de hidróxi cromanos incluem todos os isômeros de tocóis e tocotrienóis, tanto em forma enantiomérica quanto na forma racêmica. Os tocóis incluem todos os isômeros dos derivados de 6:hidróxi 2:metil cromano que têm a fórmula (I) abaixo incluindo derivados de a-5:7:8 trimetil, β-5:8 dimetil, γ-7:8 dimetil, e δ-8 metil.
NOTA DO TRADUTOR - FAVOR COPIAR A FÓRMULA CORRESPONDENTE CONSTANTE DA PÁGINA 6 DO TEXTO ORIGINAL . em que
R1, R2 e R3 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila de Ci-6, preferivelmente metila.
O termo "alquila Ci-S", quando utilizado sozinho ou em combinação (por exemplo, C(=0)-alquila C1^), refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada que têm um a seis átomos de carbono. Os exemplos incluem etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, neopentila, e hexila.
Nos tocoferóis, R4 é substituído por 4:8:12 tri- metil tridecano (vide acima) e as posições 2, 4 e 8 (vide *) podem ser estereoisômeros com atividade R ou S ou racêmicas.
Nos tocotrienóis, R4 é substituído por 4:8:12 tri- metil trideca-3:7:11 trieno (vide acima) e a posição 2 (vide *) pode ser estereoativa como estereoisômeros de R ou de S ou racêmica.
Em uma realização preferida, o derivado de hidróxi cromano é selecionado do grupo que consiste em α, β, δ e γ tocóis, e as misturas dos mesmos, e mais preferivelmente a- tocoferol ou tocotrienol.
Derivados de fosfato de hidróxi cromanos
O termo "derivados de fosfato" é aqui utilizado para se referir às formas ácidas de hidróxi cromanos fosforiadas, sais dos fosfatos incluindo sais de metais tais como sódio, magnésio, potássio e cálcio, e qualquer outro derivado onde o próton de fosfato é substituído por outros substituintes tais como, por exemplo, grupos alquila Ci-6 ou fosfatidila.
Em algumas situações, pode ser necessário utilizar um derivado de fosfato tal como um fosfatídeo onde propriedades adicionais, tais como uma maior solubilidade em água, são preferidas. Os derivados de fosfatidila são derivados de aminoalquila de fosfatos orgânicos. Estes derivados podem ser preparados a partir de aminas que têm uma estrutura de R1R2N(CH2)nOH em que η é um número inteiro positivo entre 1 e 6 e Ri e R2 podem ser tanto H quanto alquila C1-6. R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes. Os derivados de fosfatidila são preparados ao deslocar o próton de hidroxila dos hidróxi cromanos com uma entidade de fosfato que é então reagida com uma amina, tal como a etanolamina ou a N,N1-dimetiletanolamina, para gerar o derivado de fosfatidila do hidróxi cromano. Um método para a preparação dos derivados de fosfatidila utiliza um solvente básico tal como piridina ou trietilamina com oxicloreto fosforoso para preparar o intermediário, o qual é então reagido com o grupo hidróxi da amina para produzir o derivado de fosfatidila correspondente, tal como P colil P fosfato de tocoferila diidrogenado.
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são selecionados do grupo que consiste em derivados de fosfato de mono-tocoferila, derivados de fosfato de di-tocoferila, derivados de fosfato de mono-tocotrienila, derivados de fosfato de di-tocotrienila, e as misturas destes. Nas realização preferidas, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são uma mistura de derivados de fosfato de mono- tocoferila, derivados de fosfato de di-tocoferila, derivados de fosfato de mono-tocotrienila, e/ou derivados de fosfato de di-tocotrienila. Em uma realização preferida, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são uma mistura de derivados de fosfato de mono-tocoferila e derivados de fosfato de di- tocoferila, mais preferivelmente uma mistura de fosfato de mono-tocoferila (TP) e fosfato de di-tocoferila (T2P).
A relação entre o fosfato de mono-tocoferila (TP) e o fosfato de di-tocoferila (T2P) é preferivelmente de 4:1 a 1:4, mais pref erivelmente de 2:1 a 1:2, e com a máxima preferência de 2:1.
Complexos de derivados de fosfato de hidróxi cromanos
Em algumas situações, os complexos de derivados de fosfato de hidróxi cromanos também podem ser utilizados onde propriedades adicionais tais como maior estabilidade ou aplicabilidade podem ser úteis.
O termo "complexos de derivados de fosfato de hidróxi cromanos" refere-se ao produto da reação dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos com um ou mais agentes de complexação selecionados do grupo que consiste em tensoativos anfotéricos, tensoativos catiônicos, aminoácidos que têm grupos com funcionalidade nitrogênio e proteínas ricas nesses aminoácidos. Os exemplos de proteínas ricas em aminoácidos que têm grupos com funcionalidade nitrogênio incluem as proteínas que têm pelo menos 1 em 62 aminoácidos tal como a arginina, ou pelo menos 1 em 83 tal como a histidina, ou pelo menos 1 em 65 tal como a lisina, tais como as várias formas da proteína caseina.
Os agentes de complexação preferidos são selecionados do grupo que consiste em aminoácidos tais como a arginina e a lisina, e as aminas substituídas terciárias, tais como aquelas da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual
R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-22 interrompida opcionalmente por carbonila; e R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, CH2COOX, CH2CH0HCH2S03X7 CH2CH0HCH20P03X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CH0HCH2S03X OU CH2CH2CH0HCH20P03X em que X é H, Na, K ou alcanolamina,
contanto que R8 e R9 não sejam H e, quando R7 é RCO, então R8 é CH3 e R9 é (CH2CH2)n(C2H4OH)-H2CHOPO3 ou R8 e R9 são N(C2H4OH) CH2N(CH2) 2COO- conjuntamente.
O termo "alquila C1-22" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada que têm 1 a 22 átomos de carbono, ou a grupos hidrocarboneto cíclicos que têm 6 a 22 átomos de carbono. Os exemplos incluem hexila, ciclohexila, decila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, e octadecila.
Os agentes de complexação preferidos incluem a arginina, a lisina e/ou o ácido lauriliminodipropiônico onde a complexação ocorre entre o centro alcalino do nitrogênio e o éster de ácido fosfórico para formar um complexo estável. Agentes de complexação apropriados para a terapia de combinação
Proteínas particulares podem ser utilizadas como agentes de complexação quando a terapia de combinação é desejada. Os exemplos de tais proteínas incluem a insulina, o hormônio paratiróidico (PTH), glucagon, a calcitonina, o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), a prolactina, interferon-α, -β e -γ, o hormônio leutenizante (LH) (também conhecido como hormônio liberador de gonadotropina) , o hormônio estimulador de folículos (FSH), o fator estimulador de colônias (CSF) , e o hormônio do crescimento (GH) . A composição de aminoácidos destes exemplos é listada na tabela abaixo.
<table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table>
Também deve ser apreciado que essas proteínas também podem ser utilizadas como agentes de complexação quando a terapia de combinação não é desejada.
Deve ser apreciado que o termo "derivados de fosfato de hidróxi cromanos" é algumas vezes aqui utilizado para se referir mais geralmente a "um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos".
Modulação e atividade da citocina
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos agem como agentes terapêuticos para modular citocinas, particularmente as citocinas imuno-reguladoras, tais como, por exemplo, as citocinas pró-inflamatórias e anti- inflamatórias. Conseqüentemente, é apresentado um método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
Os termos "modula", "modulando" e "modulação" são aqui utilizados para se referir a uma mudança em um parâmetro mensurável. 0 parâmetro é uma característica que é medida objetivamente e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, de processos patogênicos, ou de respostas farmacológicas aa intervenções terapêuticas. Por exemplo, em uma realização, "modulação" pode se referir a um aumento ou uma diminuição na atividade de uma citocina em comparação à atividade da citocina antes da modulação. A atividade pode ser aumentada ou diminuída pela ligação direta de um derivado de fosfato de um hidróxi cromano a citocina, ou a atividade da citocina pode ser modulada por um mecanismo indireto. Por exemplo, um derivado de fosfato de um hidróxi cromano pode conduzir a um aumento ou a uma diminuição na expressão ou na atividade das proteínas com as quais a citocina interage, tais como os receptores de citocina. Em uma outra realização, a "modulação" pode se referir a um aumento na proliferação das células T em comparação ao nível de proliferação das células T antes da modulação.
O termo "citocina imuno-reguladora" refere-se às citocinas que modulam as interações no sistema imunológico, por exemplo, regulando a função imunológica e os processos ao inibirem uma resposta inflamatória e/ou estimulando uma resposta anti-inflamatória. Em uma realização preferida, as citocinas imuno-reguladoras são citocinas pró-inflamatórias e/ou anti-inflamatórias.
As "citocinas pró-inflamatórias" são as citocinas imuno-reguladoras que favorecem a inflamação, e são importantes mediadores da inflamação, da imunidade, da proteólise, do recrutamento e da proliferação ode células. As citocinas pró-inflamatórias principais que são responsáveis por respostas iniciais incluem as citocinas do tipo interleucina, tais como Interleucina-ΐα (IL-a), Interleucina- 1β (IL-Ιβ) , e Interleucina-6 (11-6) , e as citocinas do tipo de Fator de Necrose de Tumor, tal como o Fator-alfa de Necrose de Tumor (TNFa, também conhecido como o caquexina e caquetina). Outros mediadores pró-inflamatórios incluem Interleucina-8 (11-8), Interleucina-Il (11-11), e Interleucina-18 (11-18). Estes agem como pirogênios endógenos (11-1, IL-6, TNFa) para regular para cima a síntese de mediadores secundários e citocinas pró-inflamatórias por macrófagos e células mesenquimais (incluindo fibroblastos, e células epiteliais e endoteliais) e estimulam a produção de proteínas de fase aguda ou atraem células inflamatórias.
As "citocinas anti-inflamatórias" são as citocinas imuno-reguladora que neutralizam vários aspectos da inflamação, por exemplo, a ativação da célula ou a produção de citocinas pró-inflamatórias, e contribuem, portanto, para o controle da magnitude das respostas inf lamatórias in vivo. Estes mediadores agem principalmente pela inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias ou neutralizando muitos efeitos biológicos de mediadores pró-inflamatórios de maneiras diferentes. As citocinas anti-inflamatórias principais são as citocinas do tipo Interleucina, tais como Interleucina-4 (11-4), Interleucina-IO (11-10) e Interleucina-13 (11-13). Outras citocinas anti-inflamatórias incluem: citocinas de interferon tais como IFNaf citocinas do fator de crescimento, particularmente as citocinas de fator de crescimento de transformação tais como ΤΘΡβ, e citocinas do fator estimuladoras de colônias de granulócitos tais como G-G-CSF, bem como os receptores solúveis para TNF ou IL-6.
Deve ser observado que a classificação comum e bem definida de citocinas imuno-reguladoras tais como pró- inflamatórias ou anti-inflamatórias pode ser enganadora. 0 efeito líquido de uma resposta inflamatória é determinado pelo equilíbrio entre as citocinas pró-inflamatória e anti- inf lamatória . 0 tipo, a duração e a extensão das atividades celulares induzidas por um citocina particular podem ser influenciados consideravelmente pela natureza das células alvo, pelo micro-ambiente da célula, por exemplo, o crescimento e o estado de ativação das células, o tipo de células vizinhas, as concentrações de citocina, a presença de outros citocinas e até mesmo a seqüência de diversas citocinas agindo na mesma célula.
As "citocinas do tipo interleucina" podem ser geralmente descritas como os citocinas produzidas por um leucócito e agindo em outros leucócitos. As citocinas do tipo interleucina também podem ser caracterizadas como quimiocinas, monocinas e linfocinas.
As "citocinas do tipo Fator de Necrose de Tumor" são as citocinas pró-inflamatórias potentes que são expressas por macrófagos e por linfócitos ativados. Essas citocinas induzem diversas respostas celulares que podem variar da apoptose, à expressão dos genes envolvidos em ambas as resposta imunológicas inflamatória inicial e adquirida.
As "citocinas de interferon" são proteínas naturais produzidas por células do sistema imunológico da maioria dos vertebrados em resposta aos desafios impostos por agentes estranhos tais como vírus, bactérias, parasitas e células de tumor.
As "citocinas do fator de crescimento" são um grupo de polipeptídeos biologicamente ativos que funcionam como sinais parecidos com reguladores do crescimento, controlando o crescimento e a diferenciação de células responsivas.
Devido à redundância e pleiotropia das citocinas, freqüentemente elas são produzidas em uma cascata e também podem agir sinergística ou antagonisticamente, portanto, tornando difícil para que qualquer citocina tenha um efeito profundo in vivo.
Uma resposta inflamatória é associada com a vasodilatação, a permeabilidade vascular aumentada, o recrutamento de células inflamatórias (especialmente neutrófilos na inflamação agudo), a liberação de mediadores inflamatórios dessas células (incluindo aminas vasoativas, prostanóides e intermediários de oxigênio reativos) e a liberação de citocina. As citocinas derivadas de macrófagos IL-I e IL-6 são principalmente responsáveis pela resposta de fase aguda ao causarem uma mudança protetora na produção da proteína do plasma por hepatócitos.
Algumas das proteínas de fase aguda mais importantes incluem:
1. Inibidores de protease (por exemplo, al-antitripsina, antiquimotripsina);
2. Proteínas de coagulação (por exemplo, aterosclerose, fibrinogênio, protrombina e plasminogênio);
3. Proteínas de complemento (por exemplo, C2, C3, C4 e C5);
4. Proteínas de transporte (por exemplo, haptoglobina e hemopexina);
5. Proteínas variadas que não se enquadram nesses grupamentos incluindo, por exemplo, a proteína C-reativa (CRP), a fibronectina e o soro amiloide A.
A CRP é um membro da classe de proteínas de fase aguda, uma vez que os seus níveis se elevam drasticamente durante os processos inflamatórios que ocorrem no corpo. Acredita-se que ela ajuda na ligação de complemento às células estranhas e danificadas e que afete a resposta humoral à doença. Também se acredita que ela desempenha um papel importante na imunidade inata, como um sistema de defesa inicial contra infecções.
As condições mais comuns associadas com as elevações principais dos níveis de CRP incluem:
1. Complicações de hipersensibilidade de infecções (por exemplo, febre reumática);
2. Doença inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, mal de Reiter, mal de Crohn);
3. Rejeição de aloenxerto (por exemplo, transplante renal);
4. Malignidade (por exemplo, linfoma e sarcoma);
5. Necrose (por exemplo, infarto do miocárdio, embolismo de tumor e pancreatite de fase aguda);
6. Trauma (por exemplo, queimaduras e fraturas). Quando uma elevação do valor de CRP não é específica para nenhuma condição, é um índice muito sensível de ocorrência de inflamação e desse modo fornece um valioso auxiliar para uma avaliação clínica cuidadosa. Uma vez que um diagnóstico tenha sido estabelecido, a CRP pode ser utilizada para monitorar a resposta de um paciente à terapia. As infecções monitoradas pelo nível de CRP incluem: pielonefrite, infecções pélvicas, meningite e endocardite.
Talvez o exemplo mais extremo de um distúrbio relacionado com a citocina seja uma tempestade de citocina, que é uma reação imunológica potencial fatal que consiste em um circuito de feedback positivo entre as citocinas e as imunocélulas, com níveis altamente elevados de várias citocinas. A tempestade de citocina é a expressão sistêmica de um sistema imunológico saudável e vigoroso que resulta na liberação de mais de 150 mediadores inflamatórios (citocinas, radicais 1 ivres de oxigênio, e fatores de coagulaçao). As citocinas pró-inflamatórias (tais como TNFa, IL-1, e IL-6) e as citocinas anti-inflamatórias (tais como IL-IO e IL-1) são elevadas no soro dos pacientes que experimentam uma tempestade de citocina. As tempestades de citocina podem ocorrer em uma série de doenças infecciosas e não- infecciosas, incluindo a doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD), a síndrome de aflição respiratória de adultos (ARDS), a sepse, a influenza, e a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
Composições Farmacêuticas
A administração dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos pode ser qualquer meio apropriados que resulte em uma concentração dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos que seja eficaz para obter a resposta terapêutica ou profilática desejada. Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser contidos em qualquer quantidade apropriada em qualquer veículo apropriado e estão geralmente presentes em uma quantidade de 1-95% em peso do peso total de uma composição farmacêutica. O veículo deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com outros ingredientes da composição e não nocivo ao indivíduo.
O veículo farmaceuticamente aceitável é preferivelmente um solvente orgânico tal como a acetona, o benzeno, o acetonitrilo, o clorofórmio, o óleo de canola, DMSO ou um álcool, por exemplo, metanol ou etanol. Se os derivados de fosfato de hidróxi cromanos exibirem um solubilidade pobre na água, quando a água é combinada com um solvente orgânico uma mistura estável é formada.
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos também podem ser combinados com outros medicamentos para propiciar uma combinação operativa. Pretende-se incluir qualquer combinação quimicamente compatível de agentes farmaceuticamente ativos, contanto que a combinação não elimine a atividade dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos. Deve ser apreciado que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos e o outro medicamento podem ser administrados separada, seqüencial ou simultaneamente. Outros medicamentos podem incluir, por exemplo, outros agentes anti- inflamatórios e/ou anti-câncer.
A composição pode ser fornecida em uma forma de dosagem que seja apropriada para as vias de administração oral, parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular, subcutânea e intradermal), enteral, retal, vaginal, nasal, inalação, tópica, ou ocular. Desse modo, a composição pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, suspensões, emulsões, líquidos, géis incluindo hidrogéis, pastas, pomadas, cremes, emplastros, purgantes, dispositivos de aplicação, supositórios, enemas, injetáveis, implantes, sprays ou aerossóis. As composições podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional (consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practive of Pharmacy, (19th ed. ), A.R. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA, e a Enciclopaedia of Pharmaceutical Technology, eds., J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Mareei Dekker, New York).
As composições podem ser formuladas para liberar os derivados de fosfato de hidróxi cromanos substancialmente imediatamente à administração ou a qualquer momento predeterminado ou período de tempo após a administração. Estes últimos tipos de composições são geralmente conhecidos como formulações de liberação controlada, as quais incluem (i) formulações que criam uma concentração substancialmente constante do composto ativo (isto é, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos) dentro do corpo por um período de tempo prolongado; (ii) formulações que, depois de um tempo de deposição predeterminado, criam uma concentração substancialmente constante do composto ativo dentro do corpo por um período de tempo prolongado; (iii) formulações que sustentam a ação do composto ativo durante um período de tempo predeterminado ao manter um nível de composto ativo eficaz relativamente constante no corpo com a minimização concomitante dos efeitos colaterais indesejáveis associados com as flutuações no nível de plasma do composto ativo (teste padrão cinético de Sawtooth); (iv) formulações que localizam a ação do composto ativo, por exemplo, através da colocação especial de uma composição de liberação controlada adjacente ou no tecido ou órgão doente; e (v) formulações que visam a ação do composto ativo mediante o uso de veículos ou derivados químicos para aplicar o composto ativo a um tipo particular de célula alvo.
A administração dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos na forma de uma formulação de liberação controlada é preferida especialmente nos casos em que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos têm (i) um índice terapêutico estreito (isto é, a diferença entre a concentração do plasma que conduz aos efeitos colaterais prejudiciais ou às reações tóxicas e a concentração do plasma que conduz a um efeito terapêutico é pequena; geralmente, o índice terapêutico, TI, é definido como a relação entre a dose letal média (LD50) e a dose eficaz média (ED50)); (ii) uma janela de absorção estreita no trato gastro-intestinal; ou (iii) uma meia vida biológica muito curta de modo que a dosagem freqüente durante um dia é requerida a fim de sustentar o nível do plasma a um nível terapêutico.
Qualquer número de estratégias pode ser aplicado a fim de obter uma formulação de liberação controlada em que a taxa de liberação supera a taxa de metabolismo dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos em questão. Em um exemplo, a liberação controlada é obtida pela seleção apropriada de vários parâmetros e ingredientes da formulação, incluindo, por exemplo, vários tipos de composições e revestimentos de liberação controlada. Desse modo, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são formulados com excipientes apropriados como uma composição farmacêutica que, com a administração ao indivíduo, libera os derivados de fosfato de hidróxi cromanos de uma maneira controlada. Os exemplos incluem composições de comprimidos ou cápsulas unitários individuais ou múltiplos, soluções em óleo, suspensões, emulsões, microcápsulas, microesferas, nanopartícuias, emplastros, e lipossomos.
Formas de dosagem sólidas para o uso oral
As formulações para o uso oral incluem comprimidos que contêm os derivados de fosfato de hidróxi cromanos em uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes ou cargas inertes (por exemplo, sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulose microcristalina, amidos, incluindo o amido de batata, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, fosfato de sódio); agentes de granulação e desintegração (por exemplo, derivados de celulose incluindo a celulose microcristalina, amidos incluindo o amido de batata, croscarmelose sódica, alginatos, ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, sacarose, glicose, sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, carbóxi metil celulose sódica, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, etil celulose, polivinil pirrolidona, polietileno glicol); e agentes lubrificantes, glidantes, e anti-adesivos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, silica, óleos vegetais hidrogenados, talco).
Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir corantes, agentes flavorizantes, plastificantes, umectantes, agentes tampão, e outros ainda.
Os comprimidos podem ser sem revestimento ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, opcionalmente para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e desse modo propiciar uma ação sustentada por um período mais longo. 0 revestimento pode ser adaptado para liberar os derivados de fosfato de hidróxi cromanos em um padrão predeterminado (por exemplo, a fim de obter uma formulação de liberação controlada) , ou pode ser adaptado para não liberar os derivados de fosfato de hidróxi cromanos até depois da passagem do estômago (isto é, revestimento entérico). 0 revestimento pode ser um revestimento de açúcar, um revestimento de película (por exemplo, baseado em hidróxi propil metil celulose, metil celulose, metil hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, carbóxi metil celulose, copolímeros de acrilate, polietileno glicóis, polivinil pirrolidona), ou um revestimento entérico (por exemplo, baseado no copolímero de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulose, ftato de hidróxi propil metil celulose, succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose, ftalato de acetato de polivinila, shellac, etil celulose).
Além disso, um material retardador de tempo, tal como o monostearato de glicerila ou o distearato de glicerila, pode ser empregado.
As composições de comprimidos sólidos podem incluir um revestimento adaptado para proteger a composição contra mudanças químicas não desejadas (por exemplo, degradação química antes da liberação dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos). 0 revestimento pode ser aplicado na forma de dosagem sólida de uma maneira similar àquela descrita na Enciclopaedia of Pharmaceutical Technology, supra.
As formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como tabletes mastigáveis ou como cápsulas de gelatina dura em que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são misturadas com um diluente sólido inerte (por exemplo, amido de batata, lactose, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim), ou como cápsulas de gelatina mole em que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são misturados com a água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva. Os pós e granulados podem ser preparados ao utilizar os ingredientes acima mencionados sob comprimidos e cápsulas de uma maneira convencional utilizando, por exemplo, um misturador, um aparelho de leito fluido ou um equipamento de secagem por aspersão.
Líquidos para a administração oral
Os pós, os pós dispersíveis ou os grânulos apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água são formas de dosagem convenientes para a administração oral. A formulação como uma suspensão provê os derivados de fosfato de hidróxi cromanos em uma mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes apropriados incluem, por exemplo, fosfatídeos naturais (por exemplo, a lecitina ou produtos da condensação do óxido de etileno com ácido graxo, um álcool alifático de cadeia longa ou um éster parcial derivado de ácidos graxos) e um hexitol ou um anidrido de hexitol (por exemplo, estearato de polioxietileno, monooleato de sorbitol de polioxietileno, monooleato de sorbitan de polioxietileno, e outros ainda). Os agentes de suspensão apropriados incluem, por exemplo, a carbóxi metil celulose sódica, a metil celulose, o alginato de sódio, e outros ainda.
Composições parenterais
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser administrados parenteralmente através de injeção, infiisão ou implante (intravenosa, intramuscular, subcutâneas, ou algo do gênero) em formas de dosagem, formulações ou através de dispositivos de aplicação apropriados ou implantes que contêm veículos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos convencionais. A formulação e a preparação de tais composições são bem conhecidas dos elementos versados na técnica de formulação farmacêutica. As formulações específicas podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
As composições para o uso parenteral podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas de uma única dose) ou em frascos que contêm diversas doses e em que um conservante apropriado pode ser adicionado.
A composição pode estar na forma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um dispositivo de infusão ou um dispositivo de aplicação para o implante, ou pode ser apresentada como um pó seco a ser reconstituído com água ou um outro veículo apropriado antes do uso. Além dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos, a composição pode incluir veículos parenteralmente aceitáveis apropriados. Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser incorporados em microesferas, microcápsulas, nanopartícuias, lipossomos, ou algo do gênero, para liberação controlada. Além disso, a composição pode incluir agentes de suspensão, solubilização, estabilização, de ajuste de pH e/ou de dispersão.
Conforme indicado acima, as composições farmacêuticas podem estar na forma apropriada para a injeção estéril. Para preparar tal composição, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são dissolvidos ou suspensos em um veículo líquido parenteralmente aceitável. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão incluídos a água, a água ajustada a um pH apropriado pela adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão apropriado, um 1,3- butanodiol, uma solução de Ringer e uma solução isotônica de cloreto de sódio. A formulação aquosa também pode conter um ou mais conservantes (por exemplo, p-hidróxi benzoato de metila, etila ou n-propila). Nos casos onde os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são somente frugal ou ligeiramente solúveis em água, um agente intensificador de dissolução ou solubilizante pode ser adicionado, ou o solvente pode incluir 10-60% em peso/peso de propileno glicol ou algo do gênero.
Composições retais
Para a aplicação retal, as formas de dosagem apropriadas para uma composição incluem supositórios (tipo de emulsão ou suspensão) e cápsulas retais de gelatina (soluções ou suspensões). Em uma formulação típica de supositório, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são combinados com uma base farmaceuticamente aceitável apropriada do supositório, tal como manteiga de cacau, ácidos graxos esterifiçados, gelatina glicerinada e várias bases solúveis ou dispersíveis em água tais como glicóis de polietileno e ésteres de ácidos graxos de sorbitan de polioxietileno. Vários aditivos, intensificadores ou tensoativos podem ser incorporados.
Composições vaginais
As composições apropriadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays que contêm, além dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos, veículos tal como conhecido no estado da técnica como apropriados. Composições nasais e de inalação
Para a administração ao trato respiratório, incluindo a administração intranasal, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser administrados por qualquer um dos métodos e das formulações empregados no estado da técnica para a administração ao trato respiratório.
Desse modo, de maneira geral os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser administrados na forma de uma solução ou de uma suspensão ou como um pó seco.
As soluções e as suspensões serão geralmente aquosas, preparadas, por exemplo, a partir de água apenas (por exemplo, água estéril ou isenta de pirogênio) ou de água e um co-solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo, etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis tais como PEG 400).
Tais soluções ou suspensões também podem conter outros excipientes, por exemplo, conservantes (tal como o cloreto de benzalcônio), agentes solubilizantes/tensoativos tais como polisorbatos (por exemplo, Tween 80, Span 80, cloreto de benzalcônio), agentes tampão, agentes de ajuste da isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio), intensificadores da absorção e intensificadores da viscosidade. As suspensões também podem conter agentes de suspensão (por exemplo, a celulose microcristalina e a carbóxi metil celulose sódica).
As soluções ou as suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um aspersor. As formulações podem ser fornecidas na forma de uma dose única ou de multidoses. Neste último caso, é desejavelmente empregado um meio de medição da dose. No caso de um conta- gotas ou uma pipeta, isto pode ser conseguido ao indivíduo administrar um volume predeterminado da solução ou da suspensão apropriada. No caso de um aspersor, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de aspersão de atomização com medição.
A administração ao trato respiratório também pode ser conseguida por meio de uma formulação em aerossol em que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são fornecidos em um bloco pressurizado com um propelente apropriado, tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, o diclorodifluorometano, o triclorofluorometano ou o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono ou um outro gás apropriado. O aerossol também pode conter convenientemente um tensoativo tal como a lecitina. A dose de derivados de fosfato de hidróxi cromanos pode ser controlada pela provisão de uma válvula com medidor.
Alternativamente, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó apropriada tal como Iactose, amido, derivados de amido tais como a hidróxi propil metil celulose e a polivinyl pirrolidina (PVP). Convenientemente, o veículo em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina, ou em blocos de bolhas das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Nas formulações destinadas à administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos terão geralmente um tamanho pequeno de partícula, por exemplo, da ordem de 5 micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido pelos meios conhecidos no estado da técnica, por exemplo, através de micronização.
Quando desejado, formulações adaptadas para conferir a liberação sustentada dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser empregadas.
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser administrados pela inalação oral como um pó de fluência livre através de um "Diskhaler" (marca registrada da Glaxo Wellcome plc), ou um inalador de aerossol com medidor de dose.
Composições tópicas
As composições farmacêuticas também podem ser administradas topicamente na pele para a absorção percutânea nas formas de dosagem ou formulações que contêm veículos e excipientes convencionalmente atóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo microesferas e lipossomos. As formulações incluem cremes, pomadas, loções, linimentos, géis, hidrogéis, soluções, suspensões, bastões, sprays, pastas, emplastros e outros tipos de sistemas de aplicação de droga transdermais. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir agentes emulsificantes, antioxidantes, agentes tampão, conservantes, umectantes, intensificadores da penetração, agentes de quelação, agentes formadores de gel, bases de pomadas, perfumes e agentes de proteção da pele.
Os exemplos de agentes emulsificantes incluem as gomas naturais (por exemplo, goma de acácia, goma de tragacanto) e os fosfatídeos naturais (por exemplo, lecitina de soja, derivados de monooleato de sorbitan). Os exemplos de antioxidantes incluem hidróxi anisol butilado (BHA), ácido ascórbico e seus derivados, hidróxi anisol butilado, e cisteína. Os exemplos de conservante incluem os parabenos, tais como o p-hidróxi benzoato de metila ou propila e o cloreto de benzalcônio. Os exemplos de umectantes incluem a glicerina, o propileno glicol, o sorbitol e a uréia. Os exemplos de intensificadores da penetração incluem o propileno glicol, DMSO, trietanolamina, N,N-dimetil acetamida, Ν,Ν-dimetil formamida, 2-pirrolidona e os seus derivados, álcool tetraidrofurfurilico e Azone.RTM. Os exemplos de agentes de quelação incluem o EDTA sódico, o ácido cítrico e o ácido fosfórico. Os exemplos de agentes formadores de gel incluem o Carbopol, derivados de celulose, bentonita, alginatos, gelatina e polivinil pirrolidona. Os exemplos de bases de pomadas incluem a cera de abelha, parafina, palmitato de cetila, óleos vegetais, ésteres de sorbitan de ácidos graxos (Span), glicóis de polietileno e produtos de condensação entre ésteres de sorbitan de ácidos fatty e óxido de etileno (por exemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno (Tween)).
As composições farmacêuticas descritas acima para a administração tópica na pelem também podem ser utilizadas em relação à administração tópica sobre ou perto da parte do corpo que deve ser tratada. As composições podem ser adaptadas para a aplicação direta ou para a introdução no(s) orifício(s) correspondente(s) do corpo (por exemplo, os orifícios retal, uretral, vaginal ou oral). A composição pode ser aplicada por meio de dispositivos de aplicação especiais tais como compressas ou, alternativamente, emplastros, almofadas, esponjas, tiras ou outras formas de material flexível apropriado.
Composições oculares
Para a aplicação ao olho, os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem estar na forma de uma solução ou uma suspensão em um veículo aquoso ou não-aquoso estéril apropriado. Os aditivos, por exemplo, tampões, conservantes incluindo agentes bactericidas e fungicidas, tais como o acetato ou o nitrato de fenila mercúrico, cloreto de benzalcônio, ou clorohexidina e agentes espessantes tais como a hipromelose, também podem ser incluídos. Composições veterinárias
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos também podem ser apresentados para o uso na forma de composições veterinárias, as quais podem ser preparadas, por exemplo, pelos métodos que são convencionais no estado da técnica. Os exemplos de tais composições veterinárias incluem aquelas adaptadas para:
(a) a administração oral, aplicação externa, por exemplo, purgantes (por exemplo, soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas); comprimidos ou bolus; pós, grânulos ou pelotas para a mistura com materiais de alimentação; pastas para a aplicação à língua;
(b) a administração parenteral, por exemplo, através de injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo, como uma solução ou suspensão estéril; ou (quando apropriado), através de injeção intramamária onde uma suspensão ou solução é introduzida no úbere através da teta;
(c) aplicações tópicas, por exemplo, como um creme, uma pomada ou um spray aplicado à pele; ou
(d) retal ou vaginalmente, por exemplo, como um pessário, cerne ou espuma.
Métodos de tratamento ou de profilaxia
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos podem ser utilizados no tratamento e/ou na profilaxia de distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares.
Geralmente, os termos "tratamento" e "profilaxia" significam que afeta um indivíduo, um tecido ou uma célula para obter um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado e incluem: (a) a prevenção de que o distúrbio ocorra em um indivíduo que possa ser predisposto ao distúrbio, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o mesmo; (b) a inibição do distúrbio, isto é, a contenção do seu desenvolvimento; ou (c) o alívio ou a melhora dos efeitos do distúrbio, isto é, causando a regressão dos efeitos do distúrbio.
O termo "indivíduo" tal como aqui empregado refere- se a qualquer animal que tem um distúrbio que requeira o tratamento e/ou a profilaxia com um agente farmaceuticamente ativo. O indivíduo pode ser um animal, tal como um mamífero, preferivelmente um ser humano, ou pode ser um primata não- humano ou não-primatas, tal como em testes de modelos animais. Embora seja contemplado particularmente que os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são apropriados para o uso no tratamento médico dos seres humanos, eles também são aplicáveis ao tratamento veterinário, incluindo o tratamento de animais companheiros tais como cães e gatos, e de animais domésticos tais como cavalos, pôneis, asnos, mulas, lhamas, alpacas, porcos, vacas e carneiros, ou animais de jardins zoológicos tais como primatas, felídeos, canídeos, bovídeos, e ungulados.
O termo "distúrbios imunológicos" e os termos similares significam uma deficiência, uma doença, um distúrbio ou uma condição causada pelo sistema imunológico de um indivíduo (por exemplo, ser humano ou animal não-humano), incluindo distúrbios autoimunológicos. Os distúrbios imunológicos incluem as deficiências, doenças, distúrbios ou condições que têm um componente imunológico e aqueles que são substancial ou totalmente mediados pelo sistema imunológico. Os distúrbios autoimunológicos são aqueles em que o próprio sistema imunológico do indivíduo se ataca equivocadamente, desse modo visando as células, os tecidos, e/ou os órgãos do próprio corpo do indivíduo. Por exemplo, a reação autoimunológica é dirigida contra o sistema nervoso na esclerose múltipla e o intestino no mal de Crohn. Em outros distúrbios autoimunológicos tais como lupus eritematoso sistêmico (lupus), os tecidos e os órgãos afetados podem variar entre indivíduos com a mesma doença. Um indivíduo com lupus pode ter afetado a pele e as juntas, ao passo que um outro pode ter afetado a pele, o rim e os pulmões.
Finalmente, os danos a determinados tecidos pelo sistema imunológico podem ser permanentes, tal como com a destruição de célula produtoras de insulina do pâncreas no diabetes mellitus tipo 1. Os distúrbios autoimunológicos específicos que podem ser melhorados incluem, sem limitação, distúrbios autoimunológicos do sistema nervoso (por exemplo, esclerose múltipla, myasthenia gravis, neuropatias autoimunológicas tais como Guillain-Barre, e uveite autoimunológica), distúrbios autoimunológicos do sangue (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, e trombocitopenia autoimune), distúrbios autoimunológicos dos vasos sangüíneos (por exemplo, artrite temporal, síndrome anti-fosfolipídeos, vasculitides tais como granulomatose de Wegener, e mal de Behcet), distúrbios autoimunológicos da pele (por exemplo, psoríase, dermatites herpetiformis, pemphigus vulgaris, e vitiligo), distúrbios autoimunológicos do sistema gastrointestinal (por exemplo, mal de Crohn, colite ulcerativa, cirrose biliar primária, e hepatite autoimune), distúrbios autoimunológicos das glândulas endócrinas (por exemplo, diabetes mellitus tipo 1 ou imune-mediado) , mal de
Grave, tireoidite de Hashimoto, ooforite e orquite autoimune, distúrbios autoimunológicos da glândula adrenal, distúrbios autoimunológicos de órgãos múltiplos incluindo o tecido conectivo e doenças do sistema musculoesqueletal (por exemplo, artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias tais como espondilite ancilosa, e a síndrome de Sjogren). Além disso, outras doenças mediadas do sistema imunológico, tais como a doença de enxerto-versus- hospedeiro, e distúrbios alérgicos incluindo a asma e a anafilaxe, também são incluídas na presente definição de distúrbios imunológicos. Devido ao fato que uma série de distúrbios imunológicos é causada pelo inflamação, há alguma sobreposição entre os distúrbios que são considerados distúrbios imunológicos e distúrbios inflamatórios. Para a finalidade da presente invenção, no caso de tal distúrbio de sobreposição, ele deve ser considerado um distúrbio imunológico.
As deficiências imunológicas geralmente resultam de um sistema imunológico danificado e podem deixar o corpo vulnerável a várias infecções oportunísticas virais, bacterianas, ou fungais. As causas de algumas deficiências imunológicas incluem várias doenças virais, doenças crônicas, ou doenças do sistema imunológico (especialmente HIV/AIDS).
O termo "distúrbio inflamatório" e os termos análogos refere-se a uma doença, um distúrbio ou uma condição caracterizada pela inflamação do tecido do corpo ou tem corpo um componente inflamatório. Estes incluem respostas inflamatórias locais e inflamação sistêmica. Os exemplos de tais distúrbios inflamatórios incluem: rejeição a transplante, incluindo a rejeição a enxerto da pele; distúrbios inflamatórios crônicos das juntas, incluindo a artrite, a artrite reumatóide, a osteodistrofia e doenças dos ossos associadas com a reabsorção aumentada do osso; doenças inflamatórias dos intestinos, tais como a ileite, a colite ulcerativa, a síndrome de Barrett e o mal de Crohn; distúrbios inflamatórios dos pulmões, tais como a asma, a síndrome de aflição respiratória de adultos, e a doença de via aérea obstrutiva crônica; distúrbios inflamatórios dos olhos incluindo a distrofia corneal, o tracoma, a oncocerciase, a uveite, a oftalmite simpatética e a endoftalmite; distúrbios inflamatórios crônicos da gengiva, incluindo a gengivite e a periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; distúrbios inflamatórios da pele, incluindo a esclerodermatite, a psoríase e o eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças de desmelinação crônicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a AIDS, e mal de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite viral ou autoimune; distúrbios autoimunológicos, vasculite imuno- complexa, lupus sistêmico e eritematóide; Iupus eritematoso sistêmico (SLE); e doenças inflamatórias do coração, tais como a cardiomiopatia, a hipercolesterolemia de doença cardíaca isquêmica, a aterosclerose; bem com várias outras doenças com componentes inflamatórios significativos, incluindo a preeclampsia, falha crônica do fígado, trauma do cérebro e do cordão espinal, e câncer. Também pode haver uma inflamação sistêmica do corpo, exemplificada por choque gram- positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático, ou choque induzido pela quimioterapia do câncer em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico utilizado na quimioterapia do câncer.
O termo "distúrbio proliferativo celular" refere-se a qualquer distúrbio celular em que as células proliferam mais rapidamente do que crescimento normal do tecido. Os distúrbios proliferativos celulares incluem, mas sem ficar a eles limitados, neoplasmas. Um neoplasma é um crescimento anormal do tecido, formando geralmente uma massa distinta que cresce pelo proliferação celular mais rapidamente do que crescimento normal do tecido. Os neoplasmas revelam a falta parcial ou total da organização estrutural e da coordenação funcional com tecido normal. Estes podem ser amplamente classificados em três tipos principais. Os neoplasmas malignos que originam das estruturas epiteliais denominados carcinomas, os neoplasmas malignos que originam dos tecidos conectivos tais como músculo, cartilagem, gordura ou osso denominados sarcomas, e os tumores malignos que afetam estruturas hematopoiéticas (estruturas que pertencem à formação de células do sangue) incluindo componentes do sistema imunológico denominados leucemias e linfomas. Um tumor é o crescimento neoplástico da doença câncer. Conforme aqui utilizado, um "neoplasma", também indicado como um "tumor" deve abranger neoplasmas hematopoiéticos, bem como neoplasmas sólidos. Outros distúrbios proliferativos celulares incluem, mas sem ficar a eles limitados, a artrite, a rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, mas sem ficar a elas limitada, cirurgia, angioplastia, e outros ainda.
Os derivados de fosfato de hidróxi cromanos são particularmente úteis para o tratamento e/ou a profilaxia do câncer incluindo tumores sólidos tais como da pele, da mão, do cérebro, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, e assim por diante. Mais particularmente, os cânceres que podem ser tratados pelos derivados de fosfato de hidróxi compostos da invenção incluem, mas sem ficar a eles limitados: Cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmões: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não-diferenciada, célula grande não- diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinais: do esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), do estômago (carcinoma; linfoma, leiomiosarcoma), do pâncreas (adenocarcinoma dutal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), do intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), do intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viIoso, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: dos rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), da bexiga e da uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), da próstata (adenocarcinoma, sarcoma), dos testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; dos ossos: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocronfroma (exostose osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de células gigantes; Sistema nervoso: do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), dos meningos (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose); do cérebro (astroeitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schuanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma do cordão espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: do útero (carcinoma endometrial) , cervicais (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), dos ovários (carcinoma ovariano (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não-classifiçado), tumores de célula granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), da vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), da vagina (carcinoma de célula transparente, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrióide (rabdomiosarcoma embrional), dos tubos de Falópio (carcinoma); Hematológicos: do sangue (leucemia mielóide (agudo e crônico), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásticas), mal de Hodgkin, linfoma que não de Hodgkin (linfoma maligno); Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displástico de verrugas, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóide, psoríase; e glândulas adrenais; neuroblastoma.
Dosagens
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de derivados de fosfato de hidróxi cromanos eficazes para obter uma resposta terapêutica desejada.
Deve ficar compreendido que o nível de dose específico para qualquer indivíduo particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade dos derivados específicos de fosfato de hidróxi cromanos empregados, a idade, o peso do corpo, a saúde em geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, o tipo de formulação, e a gravidade do distúrbio particular que é submetido à terapia.
A quantidade de derivados de fosfato de hidróxi cromanos que podem ser combinados com os materiais carreadores para produzir uma única dosagem também irão variar dependendo do indivíduo tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada ã administração oral aos seres humanos pode conter aproximadamente 5 mg a 2 g dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de aproximadamente 5 a 95% da composição total. As formas de dosagem unitária irão conter geralmente entre aproximadamente 5 mg e 500 mg dos derivados de fosfato de hidróxi cromanos.
Em uma realização, o nível de dosagem para uma mistura de fosfato de alfa-tocoferila (alfa-TPm) que compreende o fosfato de mono-tocoferila (TP) e o fosfato de di-tocoferila (T2P) a uma relação de 2:1 para a administração a um ser humano pode ser da ordem de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por quilograma do peso do corpo, com uma faixa preferida de dosagem entre aproximadamente 0,5 mg e aproximadamente 3 0 mg por quilograma do peso do corpo por dia (aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 2 g por paciente por dia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS
Nos exemplos a seguir, será feita referência será aos desenhos anexos, nos quais:
a Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocof erila na liberação de IL-8 de monócitos humanos (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, * indica p < 0,01 em comparação ao veículo de controle; e a indica p < 0,05 em comparação a LPS;
a Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na liberação de IL-1β de monócitos humanos (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, * indica p < 0,01 em comparação ao veículo de controle; e a indica p < 0,05 em comparação a LPS; a Figura 3 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na liberação de TNFa de monócitos humanos (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, * indica ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle; e a indica ρ < 0,05 em comparação a LPS;
a Figura 4 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na liberação do ânion de superóxido de monócitos humanos (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, # indica ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle; * indica ρ < 0,05 em comparação a LPS;
a Figura 5 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na liberação de IL-6 de monócitos humanos (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, # indica ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle; e LPS+ATP25, LPS+ATP50, LPS+DTP50, LPS+GTP12.5 , LPS+GTP25 , LPS+GTP50, LPS+ATP25+GTP25, LPS+ATP25+DTP25 são significativamente diferentes em comparação a LPS (p < 0,05);
a Figura 6 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na aderência de monócitos- monócito-células endoteliais (n = 5) do Exemplo 1. Nesta figura, # indica ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle; e LPS+ATP25, LPS+ATP50, LPS+GTP50, LPS+ATP25+DTP25 são significativamente diferentes em comparação a LPS (P < 0,05) ;
a Figura 7 é um gráfico que mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na atividade do monócito PKC (n = 3) do Exemplo 1;
a Figura 8 é um gráfico que mostra as médias das respostas proliferativas (média + desvio padrão) de seis ratos novos e seis ratos velhos do Exemplo 2;
a Figura 9 é um gráfico que mostra a média de respostas proliferativas novas e velhas de ratos novos e ratos velhos (n = 11) do Exemplo 2; a Figura 10 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de a-tocoferila (alfa-TPm) nos níveis de CRP no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8) . Nesta figura, * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos;
a Figura 11 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) nos níveis de IL-8 no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8). Nesta figura, # indica o controle P < 0,05 em comparação ao tratamento de 2% de colesterol; * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos; e ++ indica P < 0,05 de TA25 em comparação aos tratamentos de TPm;
a Figura 12 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) na atividade PAI-I no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8) . Nesta figura, # indica o controle P < 0,05 em comparação ao tratamento de 2% de colesterol; * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos; e ++ indica P < 0,05 de TA25 em comparação aos tratamentos de TPm;
a Figura 13 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) no nível de TNF no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8). Nesta figura, # indica o controle P < 0,05 em comparação ao tratamento de 2% de colesterol; * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos; e ++ indica P < 0,05 de TA25 em comparação aos tratamentos de TPm;
a Figura 14 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) no nível de IL- 6 no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8). Nesta figura, # indica o controle P < 0,05 em comparação ao tratamento de 2% de colesterol; * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos; e ++ indica P < 0,05 de TA25 em comparação aos tratamentos de TPm;
a Figura 15 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) no nível de IL- 1β no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8) . Nesta figura, * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos;
a Figura 16 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) no nível de IL- no plasma de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8). Nesta figura, * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos; e
a Figura 17 é um gráfico que mostra o efeito de uma mistura de fosfato de α-tocoferila (alfa-TPm) na expressão de CD36 nas aortas de coelhos hipercolesterolêmicos (n = 5-8) . Nesta figura, * indica os animais alimentados com 2% de colesterol P < 0,05 em comparação aos vários tratamentos.
EXEMPLOS
A invenção será ainda descrita com referência aos seguintes exemplos não-limitadores.
Exemplo 1
Este exemplo investiga o efeito de misturas de fosfato de tocoferila (TPm) na liberação de IL-8, IL-Ιβ, TNFa e IL-6, na liberação do ânion de superóxido, na aderência de monócito-célula endotelial, e na atividade de PKC de monócito.
Materiais:
<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table>
Métodos:
Isolamento de Monócitos: Depois de um consentimento informado, o sangue de jejum em tubos anticoagulados com heparina foi obtido de voluntários saudáveis normais. As células mononucleares do sangue periférico foram obtidas depois de ter mergulhado o sangue com cuidado em um gradiente de Ficoll Hypaque. Depois de duas lavagens, os monócitos foram isolados pela separação magnética negativa ao utilizar os reagentes MACS da Miltenyi Biotech. As células foram resuspensas a 1 χ IO6 células/ml.
As células foram previamente incubadas com misturas de fosfato de alfa-, delta- ou gama-tocoferila ou a combinação ou o veículo de controle tal como indicado nas figuras por 24 horas antes de serem ativadas com LPS por uma hora para a avaliação da liberação do ânion de superóxido, por oito horas para a liberação de citocina e quimiocina, e por quatro horas para a aderência de monócito-célula endotelial.
A medição da liberação do ânion de superóxido foi executada ao utilizar a redução de ferricitocromo C inibível por SOD e expresso como η moles por minuto por mg de proteína. A liberação de citocina (IL-Ιβ e TNFa) e quimiocina (11-8) dos monócitos foi executada nos sobrenadantes de monócitos tratados ao utilizar anticorpos etiquetados fluorescentes específicos na Disposição BDFACS e expressos por mg de proteína da célula. Para a aderência de monócito- célula endotelial, células endoteliais aórticas humanas foram utilizadas entre as passagens 2-5. Os monócitos tratados e de controle foram etiquetados com CFDA-SE por uma hora a 37°C, o que foi seguido por uma lavagem para remover tintura não ligada. Os monócitos etiquetados foram adicionados então em HAEC e incubados por mais uma hora a 37°C. As células foram então lavada e a fluorescência foi quantificada por meio de excitação a 485 nm e por meio de emissão a 535 nm e expressas como % de ligação em comparação ao total.
Análises Estatísticas: Todos os dados são expressos como a média +/- Desvio Padrão de cinco experiências em análises duplicadas, e as estatísticas foram efetuadas ao utilizar o software GraphPad Prizm. Depois de ANOVAf os dados paramétricos foram analisados ao utilizar t-testes emparelhados e dados não-paramétricos ao utilizar testes de ordenação assinados Wilcoxon, e ρ < 0,05 foi considerado significativo.
Resultados:
Os resultados estão indicados nas Figuras 1 a 7. Nas Figuras 1 a 3, * significa ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle, e a significa ρ < 0,05 em comparação a LPS. Nas Figuras 4 a 6, # significa ρ < 0,01 em comparação ao veículo de controle e * significa ρ < 0,05 em comparação a LPS.
A liberação de IL-8 ativada por LPS foi inibida significativamente com GTP a 12.5 μ/ml, em 25 μg/ml e a 50 μg/ml (Figura 1) . A liberação de IL-8 ativada por LPS também foi inibida de maneira defeituosa por DTP, por ATP e pela combinação de GTP com ATP.
A Figura 2 mostra que a liberação de IL-1β foi inibida significativamente com 50 μg/ml de GTP.
A Figura 3 mostra que liberação de TNFa foi inibida significativamente com 12,5 μg/ml de GTP, 25 μg/ml e 50 μg/ml, e por ATP, DTP, e pela combinação de ATP com GTP.
A Figura 4 mostra o efeito de misturas do fosfato do tocoferila na liberação de ânion de superóxido de monócitos humanos (n = 5).
A Figura 5 mostra o efeito de misturas de fosfato do tocoferila na liberação de IL-6 de monócitos humanos (n = 5) e LPS+ATP25, LPS+ATP50, LPS+DTP50, LPS+GTP12. 5, LPS+GTP25, LPS+GTP50, LPS+ATP25+GTP25, LPS+ATP25+DTP25 são significativamente diferentes em comparados a LPS (p < 0,05).
A Figura 6 mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na aderência monócito-célula endotelial (n = 5) e LPS+ATP25, LPS+ATP50, LPS+GTP50, LPS+ATP25+DTP25 são significativamente diferentes em comparação a LPS (p < 0,05).
A Figura 7 mostra o efeito de misturas de fosfato de tocoferila na atividade do monócito PKC (n = 3).
Discussão:
A aderência dos monócitos a HAEC ativado por LPS foi inibida significativamente com ATP (>25 μg/ml, 65%, p < 0,05) e com GTP (50 μg/ml, 71%, p < 0,05). Esses monócitos desempenham um papel muito importante nos mecanismos de resposta imunológica.
ATP, DTP e GTP diminuíram significativamente a atividade de PKC nos monócitos ativados (50 μg/ml; 44%, 21% e 56%, respectivamente, p < 0,05).
A liberação de ânion de superóxido ativado por LPSde monócito foi inibida significativamente com ATP (> 25 μ9/ml, 75%, p < 0,05), DTP (50 μg/ml, 61%, p < 0,05) e GTP (> 2,5 μg/ml, 75%, p < 0,05).
A liberação de IL-8 ativada por LPS foi inibida significativamente com ATP (50 μg/ml, 65%, p < 0,05), e com GTP (> 12,5 μg/ml, 61%, ρ < 0,05).
A liberação de IL-1β ativada por LPS foi inibida significativamente somente com GTP (50 μg/ml, 43%, ρ < 0,05), a liberação de IL-6 com ATP (≥25 μg/πι1, 46%, ρ < 0,05) e GTP (≥25 μg/ml, 41%, ρ < 0,05) e a liberação de TNFa foi inibida significativamente com ATP (50 μg/ml, 59%, ρ < 0,05), DTP (50 μg/ml, 44%, p < 0,05), e GTP (≥12,5 μ9/ml, 48%, ρ < 0,05).
Conclusão:
Todos os biomarmadores analisados desempenham um papel importante na regulação do sistema imunológico. Os resultados mostram que as misturas de fosfato de tocoferila podiam afetar significativamente as funções desses marcadores a várias concentrações.
ATP e GTP parecem exercer efeitos moduladores anti- inflamatórios e imunológicos nos monócitos com GTP superior a ATP.
GTP parece exercer os efeitos mais anti- inflamatórios e relacionados com o sistema imunológico nos monócitos, e isto parecem ser mediado através da inibição da ativação de PKC.
Os dados sugerem que os fosfatos de tocoferila são eficazes na modulação das citocinas IL-8, IL-Ιβ, IL-6 e TNFa.
Exemplo 2
Este estudo investigou o efeito de uma mistura de fosfato de alfa-tocoferila (ATP) na proliferação da células Τ. A proliferação de células T é modulada por citocinas.
Metodologia:
Células T de camundongos C57BL jovens (quatro a seis meses) e velhos (> 22 meses) foram isoladas e purificadas de esplenócitos pela seleção negativa ao utilizar kit de isolamento de células Pan T da Miltenyi Biotech.
A mistura de fosfato de tocoferol (alfa-TP) fornecida pela Fosfagenics Limitada era composta por aproximadamente 2/3 de fosfato de mono-tocoferila (MW 510,7) e 1/3 de fosfato de di-tocoferila (MW 923,3), o que faz com que o peso molecular do composto seja igual a 598,0. O etanol foi utilizado para dissolver a mistura de alfa-TP sólida para produzir 107,52 mg/ml de uma solução de partida (158,11 mM).
34 mg/ml de alfa-tocoferol (alfa-T) em etanol foram utilizados como uma solução de partida de alfa-T (79,06 mM). As soluções utilizadas para a pré-incubação e a incubação foram preparadas tal como segue:
58,8 μl das seguintes soluções foram adicionados a 440,6 μl de FBS: 100% de etanol (veículo de controle): material de alfa-T (34 mg/ml), soluções de alfa-T (53,76 mg/ml), solução de alfa-T (26,88 mg/ml), solução de alfa-T (13,44 mg/ml), solução de alfa-TP (107,52 mg/ml), solução de alfa-TP (53,76 mg/ml), solução de alfa-TP (26,88 mg/ml), e solução de alfa- TP (13,44 mg/ml).
A fim de efetuar uma boa incorporação de alfa-T ou alfa-TP nas soluções, elas foram turbilhonadas e colocadas em um banho de água a 37 °C por cinco minutos, e isso foi repetido duas vezes mais para um total de uma incubação de quinze minutos.
172 μl de cada uma das soluções acima foram adicionados a 7,180 ml de RPMI (+add) e 648 μl de FBS para obter 10% de FBS contendo RPMI com veículo de controle, alfa- T (86 mg/ml, 200 μΜ), alfa-T (43 mg/ml, 100 μΜ), alfa-T (21,5 mg/ml, 50 μΜ) , alfa-T (10,75 mg/ml, 25 μΜ), alfa-T (136,09 μg/ml, 200 μΜ) , alfa-TP (68,04 μg/ml, 100 μΜ), alfa-TP (34,02 μ9/π»1, 50 μΜ) , ou alfa-TP (17,01 μ9/ml, 25 μΜ).
As células T (1,5 x 106 células) foram previamente incubadas por quatro horas com veículo de controle (etanol), alfa-T (12,5 μΜ, 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ), ou alfa-TP (12,5 μΜ, 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ) a 35° a 2 x 106 células.
Depois da pré-incubação, as células foram estimuladas (2 x 105 células) em triplicata em uma placa de fundo redondo de 96 cavidades com anti-CD3 unido à placa (5 μg/ml, anti-CD3e (145-2C11), Pharmingen Cat # 553058) e anti- CD28 solúvel (2 μg/ml, concentração final, anti-CD28 (37,51), Pharmingen Cat # 553294) em meio RPMI contendo 5% de FBS (concentração final e a mesma concentração de veículo, alfa- tocoferol ou fosfato de alfa-tocoferol utilizadas na pré- incubação. As células foram incubadas a 35°C, com 5% de CO2 por 64 horas, e a seguir pulsadas com 0,5 μCi de [3H] timidina por oito horas. As células foram colhidas em um papel de filtro e a proliferação foi quantificada como a quantidade de [3H] timidina incorporada no DNA, conforme determinado pela contagem com cintilação de líquido (Contador Beckman, Fullerton, CA).
Os resultados apresentados são de cinco
experiências separadas com n = 6.
Resultados:
0 teste de Diferença Menos Significativa de Fisher indica um aumento significativo na proliferação com tratamento de alfa-TP 12,5 μΜ (p = 0,010) e todos os tratamentos de alfa-T em comparação, ao veículo nos camundongos velhos (p < 0,05).
A Figura 8 mostra as médias das respostas proliferativas (média + desvio padrão) de seis camundongos novos e seis camundongos velhos.
A Figura 9 mostra a média de respostas proliferativas de camundongos velhos e novos de camundongos velhos e novos (n = 11) . Para estes resultados, os cinco camundongos novos e os cinco camundongos velhos da experiência precedente foram adicionados aos seis camundongos novos e camundongos velhos do protocolo revisado. Nos camundongos velhos, comparados ao tratamento do veículo, o tratamento de alfa-TP 25 μΜ aumentou significativamente a proliferação das células T (p = 0,011), ao passo que o tratamento de alfa-TP 100 μΜ inibiu significativamente a proliferação (p = 0,029). No entanto, nos camundongos novos nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os tratamentos.
Conclusão:
Nestas experiências, 12,5 μΜ de alfa-TP resultaram em uma resposta proliferativa mais elevada entre os tratamentos de alfa-TP, ao passo que todos os tratamentos de alfa-T resultaram em uma resposta proliferativa significativamente mais elevada em comparação com o veículo de controle, tal como mostrado na Figura 8.
Quando todos os dados das experiências foram combinados, os resultados indicam que o tratamento in vitro de 25 μΜ de alfa-TP acarreta uma resposta proliferativa mais elevada em células T velhas, o que substancia as nossas descobertas precedentes de nossa experiência preliminar com η = 5 em cada grupo.
Os resultados das experiências aqui descritas mostram que as misturas de TP podem modular a atividade e/ou a expressão de citocina, e são mais eficazes do que tocoferol não-fosforilado na resultante da proliferação de células T, e desse modo elas são imuno-intensificadores mais potentes.
Exemplo 3
Este estudo investigou o efeito da administração oral de uma mistura de fosfato de alfa-tocoferila (alfa-TPm) em coelhos hipercolesterolêmicos (alimentados com uma dieta de 2% de colesterol). A avaliação do plasma do nível de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-Ιβ, IL-6, IL-8, TNF) e de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10) e de outros biomarcacores inflamatórios (por exemplo, CRP) para avaliar o nível de inflamação induzido por uma dieta de elevado teor de colesterol e os benefícios propiciados pela mistura de fosfato de alfa-tocoferila.
Metodologia:
47 coelhos New Zealand albinos fêmeas foram obtidos a quatro a oito semanas de idade. Elas foram divididas em sete grupos de tratamento, que consistiam em cinco a dez animais por grupo. Todos os animais foram colocados em uma dieta sem vitamina E, e todas as dietas continham 2% de colesterol, com exceção do grupo de controle (que não continha nenhum colesterol) por quatro semanas (contendo os vários tratamentos de Ta ou TPm indicados abaixo).
<table>table see original document page 50</column></row><table>
(para os coelhos com dieta normal de controle n = 8) .
No final do período de tratamento, os animais foram sacrificados e o sangue foi coletado. O plasma foi obtido desse sangue e os níveis de vários marcadores de inflamação foram determinados e incluídos: IL-Ιβ, IL-6, IL-8, TNF, PAI- 1, e CRP. Outros marcadores de inflamação, tal como CD36, foram determinados a partir de mRNA isolado das aortas dos coelhos para determinar os níveis de expressão. Resultados:
As Figuras 10 a 15 mostram o nível de plasma de uma série de citocinas pró-inflamatórias que foram todos elevados devido à adição de uma dieta de 2% de coles terol em comparação a nenhum coelho alimentado com colesterol (indicado por #) . Essas citocinas pró-inflamatórias elevadas indicam um ambiente suscetível a doenças inflamatórias. O tratamento desses coelhos hipercolesterolêmicos com acetato de tocoferol (Ta) , a 300 mg/kg de ração, mostrou diminuições modestas nesses marcadores pró-inflamatórios, três dos quais foram considerados significativos (CRP, IL-8, e IL-6). Ao passo que TPm mostrou reduções significativas em todas as citocinas pró-inflamatórias testadas (indicado por *), assim como uma redução significativa em comparação aos coelhos tratados com TA (indicado por ++).
A Figura 17 mostra a expressão de CD36 aórtica, em relação a um gene de arrumação, desses coelhos hipercolesterolêmicos tratados com os vários compostos. Como um marcador pró-inflamatório, a dieta de elevado teor de colesterol demonstrou outra vez que eleva de maneira significa o nível da expressão de CD36 nesses coelhos. 0 tratamento com TPm mostrou uma diminuição na expressão de CD36.
Conclusão:
Nestas experiências, o tratamento de TPm diminuiu significativamente a expressão de uma série de citocinas pró- inf lamatórias e marcadores, incluindo: IL-1β, IL-6, IL-8, CRP, TNF, CRP, e CD36. 0 tratamento de TPm também aumentou a expressão de citocinas anti-inflamatórias e o aumento nas citocinas anti-inflamatórias indica um ambiente equilibrado em que a condição inflamatória total produzida pela dieta de elevado teor de colesterol é reduzida, em alguns casos de voltar a nenhum nível de dieta de controle de colesterol. As três doses mais elevadas, isto é, 120, 240 e 360 mg de TPm/kg de ração, em particular, mostraram a maior diminuição nessas citocinas e marcadores. No presente relatório descritivo, exceto onde o contexto requer de alguma outra maneira devido à linguagem expressa ou à implicação necessária, as palavras "compreendem" ou as variações tais como "compreende" ou "que compreende" são utilizadas em um sentido inclusivo, isto é, para especificar a presença das características indicadas, mas não impossibilita a presença ou a adição de outras características em várias realizações da invenção.
Deve ser observado que, tal como utilizado no presente relatório descritivo, as forma singulares "um", "uma" e "o, a" incluem aspectos plurais, a menos que o contexto dite claramente de alguma outra maneira.
Deve ser compreendido pelos elementos versados na técnica da invenção que muitas modificações podem ser feitas na invenção sem que se desvie do caráter e do âmbito da invenção.

Claims (36)

1. MÉTODO DE MODULAÇÃO DE UMA OU MAIS CITOCINAS IMUNO-REGULADORAS, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a citocina imuno-reguladora é uma citocina pró-inflamatória ou uma citocina anti- inflamatória.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a citocina pró-inflamatória é uma citocina do tipo interleucina ou uma citocina do tipo de necrose de tumor.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a citocina do tipo interleucina é selecionada do grupo que consiste em Interleucina-ΐβ (IL-Ιβ), Interleucina-ΐα (IL-lα), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Interleucina-Il (IL-Il), e Interleucina-18 (IL-18).
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a citocina do tipo fator de necrose de tumor é o Fator-alfa de Necrose de Tumor.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a citocina anti-inflamatória é uma citocina do tipo Interleucina, uma citocina do tipo fator de necrose de tumor, um citocina de interferon ou uma citocina do fator de crescimento.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a citocina do tipo Interleucina é selecionada do grupo que consiste em Interleucina-4 (IL-4), Interleucina-10 (IL-10) e Interleucina-13 (IL-13).
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a citocina de interferon é I FNa.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a citocina do fator de crescimento é uma citocina de transformação do fator de crescimento ou uma citocina estimuladora do fator de colônias de granulócitos.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o fator de transformação de crescimento é TGFp.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a citocina estimuladora do fator de colônias de granulócitos é G-CSF.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de um hidróxi cromano é selecionado do grupo que consiste em derivados de fosfato de alfa, beta, delta e gama tocóis nas formas enantiomérica e racêmica.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de tocol é selecionado do grupo que consiste em um derivado de fosfato de tocoferila, um derivado de fosfato de tocotrienol, e uma mistura dos mesmos.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de tocol é selecionado do grupo que consiste em derivados de fosfato de mono-tocoferila, derivados de fosfato de di-tocoferila, derivados de fosfato de mono-tocotrienila, derivados de fosfato de di-tocotrienila, e as misturas destes.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de tocol é uma mistura de derivados de fosfato de mono-tocoferila, derivados de fosfato de di-tocoferila, derivados de fosfato de mono-tocotrienila e/ou derivados de fosfato de di- tocotrienila.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de tocol é uma mistura de derivados de fosfato de mono-tocoferila e derivados de fosfato de di-tocoferila.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de tocol é uma mistura de fosfato de mono-tocoferila (TP) e fosfato de di-tocoferila (T2P).
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que razão entre o fosfato de mono- tocoferila (TP) e o fosfato de di-tocoferila (T2P) é de 4:1 a -1:4, OU de 2:1 a 1:2, OU 2:1.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o complexo de um derivado de fosfato de um hidróxi cromano é uma reação entre um derivado de fosfato de um hidróxi cromano e um agente de complexação.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o agente de complexação é selecionado do grupo que consiste em tensoativos anfotéricos, tensoativos catiônicos, aminoácidos que têm grupos com funcionalidade nitrogênio, e proteínas que contêm aminoácidos que têm grupos com funcionalidade nitrogênio, e proteínas selecionadas do grupo que consiste em insulina, hormônio da paratireóide (PTH), glucagona, calcitonina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), prolactina, interferon-α, -β e - γ, hormônio leutenizante (LH), hormônio estimulador de folículos (FSH), fator estimulador de colônias (CSF), e hormônio do crescimento (GH).
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que as proteínas que contêm aminoácidos que têm grupos com funcionalidade nitrogênio são proteínas que têm pelo menos 1 em 62 aminoácidos como a arginina, ou pelo menos 1 em 8 como a histidina, ou pelo menos 1 em 65 como a lisina, ou uma forma de caseina.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente de complexação é uma amina substituída terciária da fórmula (II): <formula>formula see original document page 56</formula> na qual R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila de C1.22 opcionalmente impedida por carbonila; e R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, CH2COOX, CH2CH0HCH2S03X, CH2CH0HCH20P03X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CH0HCH2S03X ou CH2CH2CH0HCH20P03X em que X é H, Na, K ou alcanolamina, contanto que R8 e R9 não sejam H e, quando R7 é RCO, então R8 é CH 3 e R9 é (CH2CH2)n(C2H4OH)-H2CHOPO3 ou R8 e R9 são conjuntamente N(C2H4OH)CH2N(CH2)2COO-.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente de complexação é a arginina, a lisina, ou o ácido lauriliminodipropiônico.
24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de fosfato de um hidróxi cromano está na forma de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por uma via de administração oral, parenteral, enteral, retal, vaginal, nasal, por inalação, tópica, ou ocular.
26. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, caracterizado pelo fato de servir para modular uma ou mais citocinas imuno-reguladoras.
27. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de na manufatura de um medicamento para modular uma ou mais citocinas imuno-reguladoras.
28. MÉTODO DE INIBIÇÃO DE UMA RESPOSTA INFLAMATÓRIA E/OU DE ESTIMULAÇÃO DE UMA RESPOSTA ANTI- INFLAMATÓRIA, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
29. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, de acordo com as reivindicações 26 e 27, caracterizado pelo fato de servir para inibir uma resposta inflamatória e/ou estimular uma resposta anti-inflamatória.
30. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, de acordo com as reivindicações 26, 27 e 29, caracterizado pelo fato de servir na manufatura de um medicamento para inibir uma resposta inflamatória e/ou estimular uma resposta anti- inflamatória.
31. MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU DE PROFILAXIA DE DISTÚRBIOS IMUNOLÓGICOS, DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS E/OU DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS CELULARES, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
32. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, caracterizado pelo fato de servir para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios imunológicos, doenças inflamatórias, e/ou distúrbios proliferativos celulares.
33. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de servir na manufatura de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios imunológicos, doenças inflamatórias e/ou de distúrbios proliferativos celulares.
34. AGENTE IMUNO-MODULADOR, AGENTE ANTI- INFLAMATÓRIO OU AGENTE ANTI-CÂNCER, caracterizado pelo fato de compreender um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos, ou complexos dos mesmos.
35. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, caracterizado pelo fato de servir como um agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório, ou agente anti-câncer.
36. UM OU MAIS DERIVADOS DE FOSFATO DE UM OU MAIS HIDRÓXI CROMANOS OU COMPLEXOS DOS MESMOS, caracterizado pelo fato de servir para o uso como um agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório, ou agente anti-câncer.
BRPI0621081-3A 2005-12-23 2006-12-22 método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos BRPI0621081A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005907306 2005-12-23
AU2005907306A AU2005907306A0 (en) 2005-12-23 Formulations having cytokine regulating properties
AU2006901179A AU2006901179A0 (en) 2006-03-08 Formulations having cytokine regulating properties
AU2006901179 2006-03-08
PCT/AU2006/001997 WO2007070981A1 (en) 2005-12-23 2006-12-22 Compounds having cytokine modulating properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0621081A2 true BRPI0621081A2 (pt) 2011-11-29

Family

ID=38188188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0621081-3A BRPI0621081A2 (pt) 2005-12-23 2006-12-22 método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090005348A1 (pt)
EP (1) EP1973547A1 (pt)
JP (1) JP2009520697A (pt)
KR (1) KR20080085839A (pt)
BR (1) BRPI0621081A2 (pt)
CA (1) CA2631653A1 (pt)
IL (1) IL191880A0 (pt)
RU (1) RU2008123556A (pt)
WO (1) WO2007070981A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004513183A (ja) * 2000-11-14 2004-04-30 バイタル　ヘルス　サイエンシズ　プロプライアタリー　リミティド リン酸誘導体の複合体
AUPR549901A0 (en) 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
CN1547475B (zh) 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
EP1589964B1 (en) * 2003-01-17 2011-11-23 Vital Health Sciences Pty Ltd. Compounds having anti-proliferative properties
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
EP1720551B9 (en) 2004-03-03 2011-09-21 Vital Health Sciences Pty Ltd. Alkaloid formulations
EP2269650A3 (en) * 2004-08-03 2012-05-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. Carrier for enteral administration
RU2428973C2 (ru) * 2005-03-03 2011-09-20 Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд Составы, обладающие липидопонижающими свойствами
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
CA2611831C (en) 2005-06-17 2014-09-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
ES2999020T3 (en) * 2010-02-05 2025-02-24 Phosphagenics Ltd Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
JP5806287B2 (ja) 2010-03-30 2015-11-10 フォスファジェニクス リミティド 経皮送達パッチ
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
DK3381461T3 (da) 2012-01-09 2021-05-17 Serpin Pharma Llc Peptider og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20150251407A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-10 Heath Moore Painting mask with specialized indicia
CN108366985B (zh) * 2015-08-28 2021-06-18 赛品制药有限责任公司 用于疾病治疗的方法
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
JP2020501606A (ja) * 2016-12-09 2020-01-23 アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド 動物のパフォーマンスパラメータを改善する方法
CN110662733A (zh) 2016-12-21 2020-01-07 埃维科生物技术有限公司 方法
JP6870847B2 (ja) * 2017-04-12 2021-05-12 日本メナード化粧品株式会社 Ｉｌ−８及びｇｍ−ｃｓｆ発現抑制剤
EP4228613A4 (en) 2020-10-19 2024-10-23 Avecho Biotechnology Limited ORAL CANNABINOID FORMULATION WITH MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES AND TOCOPHERYL PHOSPHATES
IL302160A (en) 2020-10-19 2023-06-01 Avecho Biotechnology Ltd An oral cannabinoid formulation that includes tocopheryl phosphate and long-chain triglycerides or long-chain fatty acids
EP4247847A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Novartis AG Bispecific antibodies for use in treatment of nlrc4-gof inflammasomapathy
WO2022155656A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Rodan & Fields, Llc Cosmetic compositions

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407823A (en) * 1946-09-17 Antihemorrhagic esters and methods
US2667479A (en) * 1951-01-30 1954-01-26 Merck & Co Inc Benzimidazole phosphate
US2913477A (en) * 1957-03-22 1959-11-17 Merck & Co Inc Antihemorrhagic compounds and processes for preparing the same
US3127434A (en) * 1959-10-20 1964-03-31 Hoffmann La Roche Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof
US3212901A (en) * 1961-06-07 1965-10-19 Eastman Kodak Co Stabilized tocopherol concentrates and process for preparing the same
DE2526938C2 (de) * 1975-02-14 1982-04-22 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel Vitaminpräparate
US4141938A (en) * 1976-10-07 1979-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Production of acid orthophosphoric acid ester mixtures
US4444755A (en) * 1978-01-23 1984-04-24 Efamol Limited Treatment for skin disorders
US4299906A (en) * 1979-06-01 1981-11-10 American Hoechst Corporation Light-sensitive color proofing film with surfactant in a light-sensitive coating
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IT1157269B (it) * 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
CH661438A5 (it) * 1984-04-09 1987-07-31 Seuref Ag Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale.
JPS6191137A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kao Corp 外用薬剤組成物
DE3702766A1 (de) * 1987-01-30 1988-08-11 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung und isolierung von monoalkylphosphorsaeureestern
JP3070744B2 (ja) * 1987-04-10 2000-07-31 株式会社日立製作所 ベクトル処理装置
US4952495A (en) * 1987-06-08 1990-08-28 Eastman Kodak Company Hydrolyzable compounds which release electron transfer agents and analytical use of same
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5053222A (en) * 1989-06-07 1991-10-01 Shiseido Company Ltd. Hair cosmetic composition
US5094848A (en) * 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
DE3927113C2 (de) * 1989-08-17 1993-11-25 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1236843B (it) * 1989-11-22 1993-04-21 Simes Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati
US5374645A (en) * 1990-01-22 1994-12-20 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol
FR2657526B1 (fr) * 1990-01-31 1994-10-28 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues.
US5041434A (en) * 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
US5114957A (en) * 1990-05-08 1992-05-19 Biodor U.S. Holding Tocopherol-based antiviral agents and method of using same
SE9003665D0 (sv) * 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
FR2679904A1 (fr) * 1991-08-01 1993-02-05 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues.
US5643597A (en) * 1991-08-01 1997-07-01 Lvmh Recherche Use of a tocopherol phosphate or one of its derivatives for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and compositions so obtained
US5474891A (en) * 1991-10-30 1995-12-12 Thomas Jefferson University Plasma-based platelet concentrate preparations with additive
JPH07504887A (ja) * 1991-11-22 1995-06-01 リポジェニックス，インコーポレイテッド トコトリエノールおよびトコトリエノール様化合物ならびにこれらを使用する方法
US5282312A (en) * 1991-12-31 1994-02-01 Tessera, Inc. Multi-layer circuit construction methods with customization features
US5741518A (en) * 1992-08-03 1998-04-21 L'oreal Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids
US5773457A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US6384043B1 (en) * 1993-02-01 2002-05-07 Gholam A. Peyman Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics
TW252918B (pt) * 1993-03-31 1995-08-01 Senju Pharma Co
CA2176743A1 (en) * 1993-11-27 1995-06-01 Brian Christopher Challis Compositions comprising iminium ion scavengers and/or nitrite scavengers
FR2715565B1 (fr) * 1994-01-31 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation.
US5554781A (en) * 1994-03-30 1996-09-10 Reierson; Robert L. Monoalkyl phosphonic acid ester production process
TW287103B (pt) * 1994-04-22 1996-10-01 Senju Pharma Co
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CA2152693A1 (en) * 1994-08-05 1996-02-06 Kazumi Ogata Therapeutic composition for pancreatitis
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
FR2730928B1 (fr) * 1995-02-23 1997-04-04 Oreal Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique
US5607968A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Avon Products, Inc. Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates
US5965750A (en) * 1995-10-17 1999-10-12 Showa Denko K.K. High- purity tocopherol phosphates, process for the preparation thereof, methods for analysis thereof, and cosmetics
FR2741263B1 (fr) * 1995-11-22 1997-12-26 Oreal Composition comprenant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques encapsulant un filtre uv a fonction acide et utilisations en application topique
US6077828A (en) * 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US5885595A (en) * 1996-05-13 1999-03-23 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic composition with a retinol fatty acid ester
CA2209690A1 (en) * 1996-07-31 1998-01-31 Sachiko Matsuura Therapeutic drug for acne vulgaris
US6022867A (en) * 1996-11-27 2000-02-08 Showa Denko Kabushiki Kaisha Method of administering vitamin E to animals and compositions containing tocopheryl phosphates and salts thereof for animals
US5804168A (en) * 1997-01-29 1998-09-08 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin
SI0991407T2 (en) * 1997-03-13 2005-10-31 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
US7179486B1 (en) * 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
JP2926046B2 (ja) * 1997-06-04 1999-07-28 株式会社太平洋 水安定型ｌ−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物
US5928631A (en) * 1997-06-09 1999-07-27 The Procter & Gamble Company Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins
US5906811A (en) * 1997-06-27 1999-05-25 Thione International, Inc. Intra-oral antioxidant preparations
US5776915A (en) * 1997-08-12 1998-07-07 Clarion Pharmaceuticals Inc. Phosphocholines of retinoids
US6096326A (en) * 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
US6461623B2 (en) * 1998-04-13 2002-10-08 Kao Corporation Cosmetic composition
US6121249A (en) * 1998-07-01 2000-09-19 Donald L. Weissman Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins
ES2310042T3 (es) * 1998-07-07 2008-12-16 Transdermal Technologies Inc. Composiciones para la administracion transdermica rapida y no irritante de agentes farmaceuticamente activos y procedimientos para formular dichas composiciones y administracion de las mismas.
CN1195513C (zh) * 1998-09-23 2005-04-06 研究发展基金会 生良酚、生育三烯酚、其它苯并二氢吡喃和侧链衍生物,及其用途
US6770672B1 (en) * 1998-09-23 2004-08-03 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6703384B2 (en) * 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
WO2000027402A1 (fr) * 1998-11-06 2000-05-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes destines a une administration topique pour lutter contre des maladies allergiques du type iv
US6048891A (en) * 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
AUPQ037499A0 (en) * 1999-05-14 1999-06-10 Swig Pty Ltd Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method
AUPP829399A0 (en) * 1999-01-25 1999-02-18 Swig Pty Ltd Recovery for chroman derivatives
US6184247B1 (en) * 1999-05-21 2001-02-06 Amway Corporation Method of increasing cell renewal rate
US6423742B1 (en) * 1999-09-02 2002-07-23 Drake Larson Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same
EP1216026A1 (en) * 1999-09-27 2002-06-26 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of tocol-soluble therapeutics
EP1254130B1 (en) * 2000-02-11 2008-01-02 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US20030035812A1 (en) * 2000-02-29 2003-02-20 Shinobu Ito Immune enhancement compositions and use thereof
CA2401352A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Shinobu Ito Immune enhancement compositions and use thereof
US6346544B2 (en) * 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
US6444220B2 (en) * 2000-03-16 2002-09-03 Teresa S. Wiley Method and compositions for changing the contour of skin
US6361800B1 (en) * 2000-04-13 2002-03-26 Cooper Concepts, Inc. Multi-vitamin and mineral supplement
US6485950B1 (en) * 2000-07-14 2002-11-26 Council Of Scientific And Industrial Research Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions
JP4818500B2 (ja) * 2000-09-05 2011-11-16 株式会社ペンタプラストア トコトリエノール誘導体及びその製造方法
US20030206972A1 (en) * 2000-10-13 2003-11-06 Babish John G. Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
JP2004513183A (ja) * 2000-11-14 2004-04-30 バイタル　ヘルス　サイエンシズ　プロプライアタリー　リミティド リン酸誘導体の複合体
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
US20020151467A1 (en) * 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
US20020131994A1 (en) * 2001-01-10 2002-09-19 Schur Henry B. Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances
US6849271B2 (en) * 2001-04-27 2005-02-01 Verion, Inc. Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods
CN1547475B (zh) * 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
US20040234602A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
AU2002951045A0 (en) * 2002-08-27 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Method of supplementing nascent endogenous storage forms
AU2002352726A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
CA2466536C (en) * 2001-12-13 2012-02-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Transdermal transport of compounds
AU2002950713A0 (en) * 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040067890A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Gupta Shyam K. Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions
EP1589964B1 (en) * 2003-01-17 2011-11-23 Vital Health Sciences Pty Ltd. Compounds having anti-proliferative properties
US7033998B2 (en) * 2003-04-11 2006-04-25 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof
AU2003901812A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphates of secondary alcohols
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
AU2003901813A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
EP1720551B9 (en) * 2004-03-03 2011-09-21 Vital Health Sciences Pty Ltd. Alkaloid formulations

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080085839A (ko) 2008-09-24
CA2631653A1 (en) 2007-06-28
EP1973547A1 (en) 2008-10-01
IL191880A0 (en) 2008-12-29
US20090005348A1 (en) 2009-01-01
RU2008123556A (ru) 2010-01-27
WO2007070981A1 (en) 2007-06-28
JP2009520697A (ja) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0621081A2 (pt) método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos
EP3458448B1 (en) Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2020051356A1 (en) Imidazoquinoline compounds and uses thereof
ES2856204T3 (es) Compuestos de ciclohexenilo, composiciones que los comprenden y usos de los mismos
CN112409439B (zh) 一种甘草酸衍生物、制备方法及应用
KR20120038960A (ko) 면역당 및 분야바이러스 및 토가바이러스 질환의 치료 방법
CA2522980A1 (en) Water soluble wortmannin derivatives
CN113082039B (zh) 一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用
CA2792913A1 (en) Improved stable aqueous formulation of (e)-4-carboxystyryl-4-chlorobenzyl sulfone
AU2017314842A1 (en) Inhibition of Olig2 activity
WO2023142729A1 (zh) 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途
AU749643B2 (en) Method for treating protozoal infections
EP1956908A2 (en) Certain compositions and methods of treatment
US11319273B2 (en) Lipophilic curcumin analogs and methods of inhibiting HIV-1, treating latent HIV in the brain, and preventing HIV-mediated cognitive decline and HIV dementia
US10555917B1 (en) Methods of treating a neurological or psychiatric disorder
US20240016799A1 (en) Anti-inflammatory, anti-cancer, and anti-angiogenic compounds, pharmaceutical compositions, and methods of making and using thereof
AU2006326869A1 (en) Compounds having cytokine modulating properties
ES2378374T3 (es) Inhibidores de la PDE 4 para el tratamiento de la cistitis intersticial
CN101346146A (zh) 具有细胞因子调控特性的化合物
EP3278797A1 (en) Antiallergic agent
TW202519236A (zh) 消除脂肪的方法及其應用
CN113730386A (zh) 一种羊毛脂烷型三萜类化合物的应用
JPS63201126A (ja) 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤
HK40057163A (en) Imidazoquinoline compounds and uses thereof
TW202404606A (zh) 8-環戊基-7-側氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-7,8-二氫-吡啶[2,3-d]嘧啶-6-氰基及其用於治療增生性疾病的用途

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.