ES2310042T3 - Composiciones para la administracion transdermica rapida y no irritante de agentes farmaceuticamente activos y procedimientos para formular dichas composiciones y administracion de las mismas. - Google Patents

Abstract

Composición de vehículo líquida eficaz para la administración transdérmica de un medicamento que presenta una polaridad dada, comprendiendo dicha formulación: a) por lo menos un solvente no tóxico no acuoso seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos monohidroxi y polihidroxi alifáticos inferiores, b) limoneno, aceite de limón o una mezcla de limoneno y aceite de limón, c) metilsulfonilmetano, d) un estabilizador de la piel, en el que por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por un ácido carboxílico alifático que presenta entre 8 y 32 átomos de carbono, un éster de dicho ácido carboxílico alifático con un alcohol alifático que presente entre 1 y 20 átomos de carbono, en el que dicho éster presenta un total de entre 9 y 36 átomos de carbono, y vitamina D3, e) un modificador de soluto que comprende un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por ácido 3,3''-tiodipropiónico, un éster del mismo, y una sal del mismo, un alcaloide oxindol, un flavonoide polifenólico, un compuesto sacárido de un gluconúrido, isoflavonas, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, vitamina D3 y vitamina K1, y f) adenosín trifosfato (ATP) o un compuesto que induce la generación de adenosina 3'',5''monofosfato cíclico (AMPc) in situ o guanosina monofosfato cíclico (GMPc) in situ, en el que el compuesto comprende un extracto de Coleus forskholi, que es forscolina, colforsina o coleonol, o comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por metilxantinas, sarcogenina, sarcosaporina, raíz de Angelaci dahuricae, ácido angelical, felopterina y oxipeucedanna, o comprende por lo menos uno de entre adenosín trifofato, nicotinamida de adenina dinucleótido (reducido) o flavín adenín nucleótido (reducido).

Description

Composiciones para la administración transdérmica rápida y no irritante de agentes farmacéuticamente activos y procedimientos para formular dichas composiciones y administración de las mismas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la administración transdérmica de agentes activos, incluyendo compuestos farmacéuticos, cosméticos, nutrientes y similares, a través de la barrera de la piel de seres humanos o de otros animales, y a un procedimiento para desarrollar nuevos sistemas de administración transdérmica para cualquier agente activo particular polar o no polar de tamaño molecular pequeño o grande, sistemas de administración que son capaces de administrar rápidamente el agente activo en un sitio diana sistémicamente o localmente.

Antecedentes de la invención

La industria farmacéutica está buscando activamente desarrollar modos nuevos y mejorados de administración de fármaco con el fin de incrementar la efectividad de fármacos particulares, incluyendo la focalización del fármaco en el sitio pretendido, reducir la dosis, reducir la toxicidad y similares. En la actualidad se están realizando grandes esfuerzos en, por ejemplo, la estabilización de moléculas para aplicaciones parenterales y modalidades de liberación prolongada para fármacos entéricos y moléculas quimioterapéuticas fotoactivadas. La administración de medicamentos mediante sistemas de administración transdérmica de fármacos (TDD) (parches) también ha experimentado avances importantes. Por ejemplo, en la actualidad se acepta de manera general que las modificaciones químicas de las propiedades de barrera de la piel son un procedimiento seguro y efectivo para incrementar la penetración de los medicamentos (ref. 1). Sin embargo, en cierto grado aparentemente este modo de administración ha alcanzado sus límites tecnológicos.

El documento EP nº 0293837 da a conocer una fórmula para estimular que los folículos pilosos senescentes inicien nuevamente a producir cabello oscuro. La patente descrita utilizando forscolina sola o combinando forscolina y cognatos de forscolina y aMSH para conseguir lo anterior. En la presente invención, la forscolina no se identifica como un agente que afecta a la función de los folículos, debido a que responden a una solución de aMSH y forscolina en alcoholes. La patente no enseña la utilización de la forscolina como parte de un sistema de administración de fármaco. La utilización de ácido betulínico (BA) como estimulante de la síntesis del colágeno y como tratamiento de la celulitis es el objeto de la patente US nº 5.529.769. Las composiciones cosméticas que contienen BA con un agente lipolítico que puede ser cafeína, teofilina, epinefrina, isoproterenol, forscolina, yohimbe, inhibidores de fosfodiesterasa, beta-agonistas, antagonistas alfa-2-adrenérgicos, estimuladores de AMPc o adenilato ciclasa. La totalidad de los anteriores se denominan agentes lipolíticos. La patente US nº 5.523.090 da a conocer composiciones que comprenden xantinas en combinación con inositol, ácido fosfórico y/o alfa-hidroxiácidos para incrementar la resistencia y la firmeza de la piel, y para reducir los signos de la celulitis.

Los presentes inventores han analizado los sistemas TDD y han podido identificar determinados factores limitantes. Entre ellos se incluyen, por ejemplo, la limitación a compuestos que son:

-

medicamentos lipofílicos,

-

medicamentos que son una dosis terapéutica efectiva de \leq1 mg por día

-

medicamentos que presentan un punto de fusión inferior a aproximadamente 150ºC,

-

medicamentos que presentan un peso molecular comprendido entre menos de aproximadamente 300 y aproximadamente 500 daltons (cuanto mayor es la molécula, menor es la cantidad administrable a través del estrato córneo),

-

moléculas que no inducen una rápida respuesta inmunológica en cascada al migrar a través de la piel.

Con respecto a la limitación de peso molecular, los sistemas TDD disponibles comercialmente en la actualidad administran moléculas con pesos moleculares inferiores a aproximadamente 340 D y en cantidades generalmente inferiores a aproximadamente 1,0 mg durante 24 horas.

Además, los medicamentos candidatos también deberían ser, preferentemente, solubles en etanol y/o isopropanol y/o glicoles o dimetilsulfóxido (DMSO) y no deberían alterarse químicamente mediante solubilización. Otro factor potencialmente limitante es para compuestos que pueden presentar eficacia a dosis relativamente reducidas introducidas sistémicamente a través de la red capilar de la dermis. De esta manera, entre los factores limitantes principales se incluyen el tamaño de la molécula y el potencial de irritación del medicamento más uno o más solventes y otros componentes.

Los inventores también han analizado la química y estructuras químicas de ingredientes activos y de portadores de sistemas de administración transdérmica y han encontrado otros factores limitantes que conducen al limitado éxito de la administración transdérmica de fármacos. Más típicamente se ha observado que dichos sistemas no han sido ampliamente aceptados debido a que los portadores del fármaco se unen químicamente con el medicamento, resultando en que los compuestos no biodisponibles migran a través de la piel y/o en que el portador, por ejemplo DMSO, reduce el medicamento, rindiendo un compuesto no biodisponible o no bioequivalente o crea productos secundarios de transmigración tóxicos.

Sólo aproximadamente un 1% o menos de los medicamentos conocidos no se excluyen para la administración mediante un sistema TDD basándose en los factores limitantes anteriormente indicados. Además, los sistemas TDD disponibles en la actualidad habitualmente se encuentran sometidos a resultados ampliamente variables como función de la eficiencia de circulación del paciente. La edad, tamaño y peso del paciente impactan sobre la eficiencia con la que actúan estos sistemas. Con la mayoría de sistemas TDD, virtualmente no se produce penetración del fármaco durante la primera hora después de la aplicación, y con frecuencia se requieren 24 a 48 horas para alcanzar un nivel terapéutico.

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Se analizó la anatomía y la fisiología del integumento con el fin de comprender el complejo mecanismo protector de los gradientes físicos, bioquímicos y bioeléctricos que actúan minimizando la penetración de sustancias foráneas y que sensibilizan al organismo de manera que reacciona más rápida y agresivamente frente a exposiciones futuras. Como resultado de este análisis se postula que:

- La ruta primaria de los fármacos administrados transdérmicamente es paracelular, es decir circundando a las células, y después a través de la cola elastina.

- El compuesto similar a cola, la elastina, compuesta de colágeno y ácido hialurónico y otros lípidos, que ocupa los intersticios entre las células de la capa superior de la piel (es decir, la epidermis, incluyendo, por ejemplo, los estratos córneo (SC), lúcido, granuloso y espinoso) debe disolverse (o de otra manera alterarse) con el fin de que un medicamento u otro agente activo, disuelto en un solvente, migren a través de piel viable (VS) hasta los tejidos subcutáneos, en los que pueden alcanzarse los plexos cutáneos de la red capilar y/o conseguirse una penetración más profunda (ref. 2). Al disolverse la elastina, otros agentes pueden migrar entonces a través de las capas externas, de manera que el cuerpo inmediatamente inicia un intento para reparar los daños causados por la disolución.

- Los intensificadores de penetración en la piel (SPE) que se deslipidifican pueden reducir la capacidad de barrera del SC como función de la especie de intensificador y de la concentración del mismo. La permeabilidad con frecuencia puede ajustarse modificando la HLB del intensificador (ref. 3).

- La circulación capilar actúa como un sumidero para el medicamento, manteniendo de esta manera un gradiente pronunciado de potencial químico a través de la piel (ref. 4).

- La difusividad de una molécula de fármaco depende de las propiedades del medicamento y del medio (portador). La difusividad en los medios líquidos en general tiende a ser menor a mayor volumen molecular (ref. 5)

- La tasa de penetración en la piel es una función de: (1) el coeficiente de difusión, (2) las tendencias de división de la barrera, (3) las afinidades de unión, y (4) la tasa metabólica del medicamento por la piel (ref. 6). El coeficiente de difusión del medicamento se ve influido por: (1) el peso molecular, (2) la estructura molecular, (3) los aditivos, (4) la tasa metabólica del medicamento por la piel. La difusión también depende del portador, con una menor difusividad a mayor volumen molecular.

- Resulta necesario un HLB óptimo para que un medicamento penetre eficientemente. Puede predecirse el HLB óptimo graficando log(coeficiente de permeabilidad) frente a log(coeficiente de partición de aceite y agua) del medicamento para el SC y el VS (ref. 4).

- Los fármacos altamente lipofílicos se unen con facilidad en el VS y, por lo tanto, la disolución en la sangre es mínima (ref. 6). Por lo tanto, los fármacos altamente lipofílicos deben protegerse para inhibir dicha unión.

- La piel metaboliza con efectividad los fármacos, de manera que deben tenerse en cuenta cuestiones metabólicas en la piel, tales como, la saturación enzimática y/o la inhibición enzimática, los flujos de medicamento/metabolito (por ejemplo con qué rapidez y con que completitud se metaboliza el fármaco en una forma diferente).

- Las especies no ionizadas de los medicamentos transmigran más fácilmente (ref. 4). Generalmente, las especies no ionizadas son dos órdenes de magnitud más permeables que la forma ionizada de las mismas.

- El parámetro de solubilidad de Hildebrand (HSP) resulta útil para predecir la solubilidad y compatibilidad mutua de los medicamentos, las SPEs y los polímeros y para optimizar la permeabilidad de la piel (ref. 7). El HSP describe las fuerzas atractivas entre moléculas y se define como la raíz cuadrada de la densidad de energía cohesiva (ref. 8). El HSP abarca un intervalo en el que un valor bajo se asocia a compuestos lipofílicos y un valor elevado a compuestos hidrofílicos. El parámetro de solubilidad puede partirse adicionalmente en componentes polar, no polar, dispersivo y de enlace de hidrógeno, que resultan útiles para predecir las interacciones moleculares entre compuestos (ref. 9). El parámetro de solubilidad o densidad de energía cohesiva es sinónimo de propiedades lipofílicas/hidrofílicas (ref. 4). El momento dipolar también es una expresión de la densidad de energía cohesiva.

- Los incrementos transitorios de flujo sanguíneo cutáneo pueden resultar en un incremento de la absorción sistémica del fármaco a partir del reservorio del TDD (ref. 5).

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Además, se revisaron las cuestiones biológicas celulares con el fin de identificar y categorizar las funciones de membrana y de orgánulos, tanto en el integumento como en otros tejidos, que pueden encontrarse sometidos a variaciones que podrían ayudar o perjudicar a la transmigración en tejidos de un medicamento y solvente. En particular, se propone que:

- Los SPEs y sistemas de modificación de solvente pueden causar irritación aparte del medicamento que administran. La exposición crónica a irritantes presenta un potencial de carcinogenicidad y, por lo tanto, deben adoptarse precauciones en el diseño y ensayo de los sistemas TDD.

- Los corpúsculos táctiles eferentes de los nervios forman un "sistema de detección de alerta temprana". Los componentes celulares y humorales de este sistema de vigilancia inmunológica periférica presentes en la piel son responsables de la génesis de una respuesta inmunológica mediada por células específica de hapteno tras la penetración de la piel por parte de compuestos químicos y fármacos sensibilizadores, y el acomplejamiento de componentes de la piel con los mismos (ref. 10). Si un fármaco es capaz de penetrar la piel y de unirse covalentemente a aminoácidos en la piel, resulta posible la hipersensibilidad dérmica. Si el conjugado hapteno-proteína presenta un tamaño suficiente para ser reconocido como antígeno foráneo, se producirá una respuesta inmunológica específica mediada por células o de anticuerpos que sensibilizará el sistema inmunológico de la piel frente a la molécula de hapteno. Tras la nueva exposición de la piel al compuesto químico sensibilizador, podría inducirse una reacción de hipersensibilidad dérmica de tipo 4, de aparición retardada (ref. 11). La transmigración efectiva debe poder evitar o minimizar esta respuesta, de manera que se efectúe el reto repetido sin que se produzca anafilaxis ni sensibilización de dermatitis por contacto alérgico (ACD). Por lo tanto, es un objetivo importante evitar la unión en la piel.

- Algunos SPEs reducen el tiempo de residencia del medicamento en la piel y reducen el grado de metabolismo cutáneo, reduciendo de esta manera la exposición al medicamento o al metabolito. Cuanto más rápido se desplace el medicamento, menos metabolismo tiene lugar. La tasa y grado de metabolismo en el hígado y en la piel en base unitaria son virtualmente iguales y la disposición es la misma, por dosificación IV (ref. 12).

- Virtualmente cualquier solvente utilizado para disolver y formar un medio para los fármacos es tóxico al nivel celular a las concentraciones requeridas. Por lo tanto, los tejidos resultan efectivamente retados con la eliminación del medicamento y el solvente, drenando de esta manera una cantidad sustancial de energía del sistema.

- La mayoría de retos fuerzan a la célula a gastar adenosina trifosfato (ATP) para desplazar compuestos a través de gradientes o para mantener la integridad de la barrera frente a la transmigración de compuestos.

- El sustrato de la adenilato ciclasa para el sistema del AMPc, en caso de variarse, puede dar lugar a cambios sustanciales en la tolerancia de la célula al reto de la transmigración dérmica, y en la capacidad de recuperarse de la misma, acelerando la llegada a un equilibrio biodisponible estable del medicamento (ref. 13).

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Sin embargo, las modalidades de administración de fármaco transdérmicas tópicas presentan determinados beneficios aparentes, de manera que todavía existe mucha actividad no sólo en los sistemas de parche sino también en los sistemas de administración transdérmica no de parche, tales como geles, pomadas y otras formulaciones tópicas.

Objetivos de la invención

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, es un objetivo primario de la invención es proporcionar composiciones para la rápida administración transdérmica de medicamentos o de otros agentes activos en seres humanos o en otros animales, que no requiere la utilización de un sistema de administración de "parche".

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones efectivas para la administración transdérmica de compuestos activos que previamente no podían utilizar dicha vía de administración, particularmente para agentes farmacológicos que presentan pesos moleculares superiores a aproximadamente 300 D y/o a dosis superiores a 0,25 mg/cm^{2} por día, especialmente superiores a aproximadamente 1 mg/cm^{2}/día.

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones tópicas para la administración transdérmica de agentes activos para seres humanos y otros animales que deja sustancialmente intactas las propiedades de barrera de la piel y que induce únicamente respuestas inmunológicas mínimas o sustancialmente nulas en el sitio de aplicación.

Todavía otro objetivo de la invención es proporcionar un sistema estandarizado de solvente/base portadora que resulta útil para formar composiciones aplicadas tópicamente para la administración transdérmica de muchos medicamentos diferentes con ninguna modificación o únicamente modificaciones mínimas requeridas para conseguir una solución verdadera del medicamento y la transmigración efectiva, segura y rápida del medicamento a través de la piel intacta.

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones seguras y efectivas para la administración transdérmica de una diversidad de medicamentos y otros agentes activos de peso molecular bajo o alto que permite aplicaciones repetidas a lo largo de periodos de tiempo cortos o largos en el mismo sitio en la piel intacta sin causar daños en la piel ni reacción inmunológica de la misma.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento para formular composiciones seguras y efectivas para la aplicación transdérmica tópica de un agente activo ajustando el sistema de solvente/portador para el agente activo particular que permitirá que el agente migre a través de la barrera de la piel sin respuesta inmunológica o sólo con una respuesta inmunológica mínima en el sitio de aplicación y sin degradar la estructura química ni bioactividad del agente activo.

Dichos objetivos y otros objetivos de la invención resultarán más claros tras la revisión de la descripción más detallada siguiente y de las formas de realización específicas, y con la ayuda de los dibujos adjuntos, en los que:

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 es una representación gráfica de los resultados obtenidos en el Ejemplo 13, para el flujo (\mug/cm^{2}) frente al tiempo (h), de morfina (en forma de sulfato de morfina) bajo condiciones abiertas (loción) utilizando el sistema de administración tópica SDS-L,

la fig. 2 es una representación gráfica similar a la fig. 1 aunque para el ensayo bajo condiciones cerradas (parche) utilizando el sistema de administración SDS-L descrito en el Ejemplo 13,

la fig. 3 es una representación gráfica similar a la fig. 1 aunque utilizando el sistema de administración tópica SDS-S, tal como se describe en el Ejemplo 13,

la fig. 4 es una representación gráfica similar a la fig. 2 (aplicación de parche cerrado) para la administración transdérmica de morfina, aunque utilizando el sistema de administración tópica SDS-S.

Sumario de la invención

Basándose en las observaciones y revisiones anteriores de los sistemas biológicos globales de la piel y de órganos vasculares, incluyendo los niveles celular y microbiológico, se concluyó que un sistema de administración transdérmico de fármaco efectivo y "universal" (tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que el contexto indique lo contrario, la referencia a administración de "fármaco" pretende incluir no sólo fármacos, medicinas, compuestos farmacológicos y otros ingredientes biológicamente activos, sino también otros agentes activos, tales como sustancias cosméticamente activas, sustancias nutritivas y similares) debería presentar las características y rasgos siguientes:

- capacidad de disolver y emulsionar el agente activo hasta formar moléculas individuales (soluciones verdaderas) en un portador que permanece en estado líquido suficiente tiempo para penetrar en la epidermis,

- se mantiene estable tal como se ha formulado y no forma un complejo irreversible con otras sustancias,

no daña la piel con el uso repetido,

libera el agente activo apropiadamente y no altera el agente ni sale en forma de compuestos residuales que puedan resultar sensibilizadores.

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La presente invención proporciona una formulación tópica para la administración transdérmica de un agente activo que tiene en cuenta el diseño del integumento como barrera física, química y bioeléctrica sensible biológicamente frente al agente o agentes activos y solvente o solventes. De acuerdo con lo anterior, el solvente o solventes y componente o componentes modificadores se seleccionan de manera que no se forman enlaces covalentes permanentes o fuertes con el medicamento u otro agente activo, mientras que los complejos que se forman facilitan el movimiento del complejo atravesando la piel viable hasta su diana óptima, el sistema circulatorio interno de sangre, linfa o neural, o más allá de dichos sistemas, donde los acomplejadores y modificadores son despojados fácilmente del agente activo en el sitio pretendido de aplicación, liberando de esta manera el agente activo para que busque los receptores apropiados tras la liberación de los mismos.

Simultáneamente, las formulaciones según la presente invención se diseñan para modificar el agente activo y el solvente o solventes con el fin de minimizar la reactividad y características de sensibilización de los mismos, así como para provocar que el agente activo resulte más "resbaladizo", facilitando de esta manera su transmigración a través de la piel. Mediante la facilitación de la transmigración y del incremento de la tasa de difusión del agente activo y de otros componentes del sistema a través de la piel, menor tiempo permanecerá la formulación en los tejidos y menor será la respuesta fisiológica. En parte, lo anterior se consigue seleccionando el solvente o solventes y el modificador o modificadores para proporcionar una solución verdadera, es decir, una solución de los diversos componentes en el sistema de solventes a nivel molecular, formando simultáneamente un "recubrimiento" protector o complejo temporal con el agente activo para facilitar su transmigración intacta a través de la piel.

La presente invención también proporciona sistemas de administración transdérmica de fármaco que pueden incluir una sustancia que puede asistir a la piel en la reparación de daños causados por la transmigración del sistema de administración.

En un amplio aspecto de la invención se proporciona una formulación tópica para la administración transdérmica rápida de un agente activo a través de piel intacta, en el que la formulación incluye: (1) agente activo, (2) sistema de solventes en el que el agente activo es soluble, y (3) una sustancia capaz de la estimulación in vivo de la adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) o guanosina-3',5'-monofosfato cíclico (GMPc).

La sustancia capaz de estimular AMPC in vivo es, preferentemente, un extracto de Coleus forskholi, especialmente un diterpeno labdano, tal como la forscolina, o la colforsina o el coleonol.

La formulación también puede incluir, y preferentemente incluye, uno o más ingredientes adicionales efectivos para incrementar la absorción percutánea del agente activo en la forma bioactiva intacta del mismo. Entre dichos agentes adicionales se incluyen uno o más modificadores del agente activo (soluto) y/o solventes, tales como metilsulfonilmetano, compuestos terpeno, intensificadores de la penetración en la piel, monolaurato de glicerilo, surfactantes catiónicos cuaternium, N,N-dialquil alcanolaminas, tales como N,N-dietiletanolamina, esteroides, tales como deshidroepiandosterona, sustancias aceitosas, tales como ácido eicosapentanoico, vitaminas, tales como A, D_{3}, E, K_{1}.

De acuerdo con una forma de realización particular de la invención, la composición líquida tópica resulta efectiva para la administración transdérmica de agente activo de elevado peso molecular (soluto), especialmente medicamentos y otros agentes activos que presentan pesos moleculares de por lo menos aproximadamente 350 daltons (350 D), a tasas de administración superiores a aproximadamente 0,25 miligramos (mg) por centímetro cuadrado (cm^{2}) por cada 24 horas. De acuerdo con esta forma de realización, la composición puede formularse en forma de una dosis unitaria (por ejemplo un centímetro cúbico (1 cc) que contiene entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 1,5 mg de agente activo que presenta un peso molecular de por lo menos aproximadamente 350 D en un portador en el que el agente activo se encuentra completamente disuelto. El portador incluye un sistema de solventes en el que el agente activo es por los menos sustancialmente soluble, por lo menos un compuesto modificador de solvente para facilitar la administración transdérmica del agente activo y, según resulte necesario, para incrementar la solubilidad del agente activo en el sistema de solventes, y por lo menos un compuesto modificador de soluto (agente activo) que forma un complejo unido no covalentemente con el soluto. En esta forma de realización, además, la adición de una sustancia, por ejemplo forscolina, para estimular la producción de AMPc, o de una sustancia para estimular la producción de GMPc, resulta preferente por su capacidad de incrementar la tasa de absorción percutánea hacia el interior y a través del estrato córneo (sc) y de la piel viable (vs).

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La presente invención proporciona una formulación tópica para la administración transdérmica de un agente activo que presenta una polaridad y momento dipolar dados, incluyendo la formulación:

(A) por lo menos un solvente en el que el agente activo es soluble o se encuentra modificado para solubilizar el agente activo, y que presenta sustancialmente el mismo momento dipolar que el de la combinación de agente activo y sistema de solventes,

(B) por lo menos un modificador de solvente que presenta características estructurales comunes con el agente activo y que comprende un grupo polar etilénicamente insaturado que contiene por lo menos un grupo funcional que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre,

(C) por lo menos un modificador de soluto metabolizable que comprende un compuesto capaz de formar un complejo temporal (unido no covalentemente) con el agente activo,

(D) por lo menos una fuente de energía de activación celular y, opcionalmente,

(E) por lo menos un estabilizador de la piel para estimular los mecanismos de reparación del cuerpo en respuesta a la migración transdérmica del agente activo a través de la piel.

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La presente invención proporciona una formulación tópica para la administración transdérmica de un medicamento (u otro agente activo) que presenta una polaridad dada, incluyendo la formulación:

(a) por lo menos un solvente no acuoso no tóxico seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos monohidroxi y polihidroxi alifáticos inferiores.

(b) limoneno o aceite de limón,

(c) metilsulfonilmetano,

(d) estabilizador de la piel que comprende por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por ácido carboxílico alifático que presenta entre aproximadamente 8 y aproximadamente 32 átomos de carbono, un éster de dicho ácido carboxílico alifático con un alcohol alifático que presenta entre 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono, en el que dicho éster presenta un total de entre aproximadamente 9 y aproximadamente 36 átomos de carbono, vitamina D_{3} y mezclas de los mismos,

(e) modificador de soluto que comprende por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por aceite 3,3'-tiodipropiónico, éster del mismo, sal del mismo, alcaloide oxindol, flavonoide polifenólico, compuesto de azúcar de un gluconúrido, isoflavonas, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, vitamina D_{3} y vitamina K_{1},

(f) por lo menos una sustancia que induce la generación in situ de AMPc o GMPc.

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De acuerdo con una forma de realización particularmente preferente de dicho aspecto de la invención, el componente (f) es, o comprende, forscolina o colforsina, especialmente forscolina.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para formar una composición para la aplicación tópica en la piel de un ser humano o de otro animal para la administración transdérmica de un agente conocido de polaridad conocida o predeterminada contenido en la composición. El procedimiento incluye las etapas siguientes:

seleccionar un solvente en el que el agente activo es por lo menos sustancialmente soluble,

seleccionar agentes modificadores para cada uno de entre el solvente y el agente activo, de manera que en el caso de que el agente activo se disuelva en un sistema de solventes que comprende solvente y agentes modificadores, formará un complejo de por lo menos un agente modificador débilmente asociado con el agente activo a través de fuerzas de van der Waals y/o afinidades de enlace de hidrógeno; comprendiendo dichos agentes modificadores por lo menos un compuesto etilénicamente insaturado que presenta un grupo polar y un grupo funcional que contiene oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y por lo menos un compuesto para equilibrar por lo menos una propiedad molecular característica del sistema de solventes y el agente activo, siendo dicha propiedad molecular característica por lo menos de uno de entre energía electrostática, energía no de enlace, polarizabilidad y enlace hidrófobo, y las polaridades de los agentes modificadores son tales que el momento dipolar del agente activo se corresponde estrechamente con el momento dipolar del agente activo más sistema de solventes, y

formar la composición farmacéutica mediante la mezcla de cada uno de entre agente activo, solvente y agentes modificadores.

Descripción detallada de la invención y formas de realización preferidas

La presente invención proporciona un sistema de administración transdérmica que es capaz de introducir rápidamente un medicamento u otro agente activo a través de la piel intacta o membrana mucosa u otra membrana viable o cubierta externa del animal, incluyendo el ser humano, o vegetal, minimizando simultáneamente el daño y, por lo tanto, minimizando la respuesta inmunológica de la piel o membrana frente a dicha introducción/reto.

Aunque lo anteriormente expuesto y la descripción siguiente se proporcionan haciendo referencia a la administración transdérmica o percutánea de fármacos u otras clases de agente activo a través de piel humana o animal, los principios y composiciones dados a conocer en la presente memoria no se encuentran limitadas de esta manera, sino que también son generalmente aplicables a la administración de un amplio espectro de agentes activos, incluyendo medicinas, fármacos, compuestos farmacológicos y sustancias no bioactivas o compuestos químicos agrícolas para el tratamiento de plantas y otras membranas animales viables. A este respecto, los expertos en la materia también apreciarán que determinadas sustancias pueden ejercer actividad medicinal o farmacológica en el caso de que se utilicen a concentración elevada, mientras que a concentración reducida y/o para un menor grado de transmigración, por ejemplo sin que alcancen sustancialmente más allá de la piel viable hasta la red vascular o capilar, ejercerán únicamente un efecto cosmético o una actividad farmacológica más débil. También se apreciará que determinados compuestos, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, en algunos casos pueden constituir un ingrediente activo, mientras que en otros casos dichos compuestos pueden incluirse como agentes modificadores, agentes estabilizadores de la piel o para otro efecto funcional.

De acuerdo con lo anterior, la expresión "ingrediente activo" o "agente activo" o expresión similar pretende referirse al ingrediente o ingredientes en la formulación que se pretende y se espera que presente una vida media no superior a unos cuantos minutos (por ejemplo por lo menos aproximadamente 2, preferentemente por lo menos aproximadamente 5 minutos) tras la introducción en el cuerpo y el único ingrediente o ingredientes incluidos para conseguir, en el caso de un fármaco u otro agente medicinal o farmacológico, un resultado terapéutico, farmacéuticamente o, en el caso de un agente para la agricultura, un resultado terapéutico equivalente agrícola.

Además, a menos que el contexto indique lo contrario, términos tales como "transdérmico" o "piel" debe interpretarse que también incluyen la penetración a través de la capa externa de diversas formas vegetales, tales como árboles, plantas con flor, cactus y similares, incluyendo, por ejemplo, tallos, hojas, brotes y similares.

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La rápida introducción del agente activo permite:

una respuesta inmunológica o anafilaxis mínima, y

dosificación repetitiva en el mismo área de la piel a lo largo de un corto periodo de tiempo y, en caso necesario, para un curso más prolongado de terapia.

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Con el fin de alcanzar lo anteriormente expuesto y otros objetivos, el sistema de administración se diseña para: (1) crear una modificación transitoria de aquellos aspectos de los solventes y solutos que se encuentran con los mecanismos de defensa del cuerpo o desencadenan los mismos, frente a la transmigración dérmica, y (2) minimizar o compensar cualquier daño provocado por la transmigración dérmica.

La modificación transitoria (1) se manifiesta en la formación de un complejo entre el soluto (agente activo) y el solvente o solventes y agentes modificadores o modificadores para el solvente o solventes y/o el soluto. Estos complejos se forman como soluciones verdaderas no químicas del soluto en solvente en las que los componentes del complejo se mantienen juntas mediante asociación débil, incluyendo fuerzas de van der Waals y/o afinidades de enlace de hidrógeno aunque sustancialmente sin enlaces no covalentes. Además, el portador para el soluto que incluye el solvente o solventes y agente o agentes modificadores, tal como se describe posteriormente en más detalle, se selecciona para que presenten elementos estructurales comunes (por ejemplo orientación física y molecular, tamaño, forma, etc. y que pueden considerarse la estructura "morfológica" del compuesto) que son similares y compatibles con los elementos estructurales (morfología) del soluto (agente activo) y que de otra manera muestran una afinidad para el soluto de manera que el soluto resulta atraído y se asocia con el portador formando una estructura tridimensional que puede compararse con un mecanismo de tipo Velcro. Es decir, los portadores del sistema de administración transdérmica de la presente invención se han diseñado para cada fármaco u otro medicamento o agente activo particular que permite que el complejo de agente activo resultante pase a través de cada una de las diferentes capas de las defensas de la piel con irritación mínima o nula, portando simultáneamente el agente activo en la forma intacta no disociada del mismo. A medida que el complejo pasa a través de cada capa o capas, puede arrancarse del complejo uno o más agentes modificadores del complejo, habitualmente mediante unión o reacción preferente con un componente o componentes de la capa de piel, aunque sin hacer reaccionar o disociar el agente activo. Este mecanismo permite de esta manera que el agente activo alcance, resulte absorbido o reaccione con la diana pretendida del mismo, habitualmente que resulte absorbido en la red vascular o capilar.

Sin embargo, en la práctica, en vista de las similitudes globales de elementos estructurales comunes en las grandes clases de medicamentos, ha sido posible diseñar un estándar o solución madre que, con únicamente modificaciones menores o ajuste fino, pueda utilizarse para muchos agentes activos diferentes.

La solución madre generalmente incluye: (A) uno o más solventes, agentes modificadores, incluyendo (B) uno o más modificadores de solvente, y (C) uno o más modificadores de soluto metabolizables, (D) una o más fuentes de energía de activación celular, y (E) uno o más estabilizadores. También pueden incluirse otros ingredientes opcionales, por ejemplo (F) uno o más dilatadores capilares, (G) uno o más activadores enzimáticos. El agente activo se mezcla con la solución madre, se modifica adicionalmente, según resulte necesario, para incrementar la solubilidad y/o para ajustar más estrechamente las propiedades moleculares de la solución madre más agente activo a las del agente activo, teniendo en cuenta uno o más efectos de las interacciones moleculares de las moléculas en un líquido. A continuación se describe cada uno de dichos componentes en más detalle.

Se entiende que la totalidad de los ingredientes utilizados en las composiciones de la presente invención deben ser, dentro de las dosis aplicadas y recomendadas, no tóxicas y seguras para la utilización humana. Además, todas las cantidades, partes y porcentajes en la descripción siguiente y reivindicaciones adjuntas son en peso a menos que se indique lo contrario.

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(A) Solventes

El solvente es el principal componente del portador para el agente activo y, preferentemente, es uno en el que el agente activo es soluble o por lo menos sustancialmente soluble o puede solubilizarse o adquirir mayor solubilidad, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de solvente. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sustancialmente soluble" se refiere a la dosis efectiva mínima del agente activo, generalmente por lo menos aproximadamente 0,25 mg, preferentemente por lo menos aproximadamente 0,5 mg, especialmente preferentemente aproximadamente 1 mg, o más, se disolverá en 1 cm^{3} del solvente o solventes o en 1 cc de una mezcla del solvente o solventes con uno o más agentes modificadores de solvente. Los solventes adecuados pueden seleccionarse de entre cualquiera de los solventes utilizados normalmente para medicamentos, cosméticos, nutrientes u otros agente activo que deba administrarse transdérmicamente.

Entre los solventes preferentes se incluyen los alcoholes inferiores de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono, preferentemente de entre 2 y 5 átomos de carbono, y pueden ser monoalcoholes, tales como, por ejemplo, etanol, isopropanol, sec-butanol o polioles, tales como, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y glicerol. Pueden utilizarse mezclas de solventes. También pueden utilizarse otros solventes, tales como cetonas, por ejemplo acetona, metiletilcetona, éteres, por ejemplo éter etílico, en cantidades que resultarán seguras y no tóxicas durante la utilización.

Aunque el sistema de solventes generalmente es no acuoso, puede utilizarse agua para los agentes activos solubles en agua y para aquellos fármacos u otros agentes activos que son estables en la presencia y no resultan degradados por la presencia de agua. También puede introducirse agua como componente de uno de los demás ingredientes, por ejemplo en forma de un azeótropo alcohol:agua, etc. En el caso de que se encuentre presente agua en el solvente, habitualmente constituirá menos de aproximadamente 50 por ciento, preferentemente menos de aproximadamente 10 por ciento, especialmente, preferentemente, menos de aproximadamente 2 por ciento, en peso del solvente total, aunque puede utilizarse más o menos dependiendo del agente activo y con la condición de que se alcancen los objetivos de la invención. Además, como se pondrá de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes, las composiciones de la presente invención y la utilización de los principios que se describirán en más detalle posteriormente en la presente memoria, también puede formularse en forma de emulsiones acuosas, incluyendo en las que la fase acuosa es la fase principal y continua. Estas emulsiones acuosas, tal como ocurre con los sistemas de solventes no acuosos (habitualmente con menos de aproximadamente 5%, especialmente menos de aproximadamente 2%, de agua), resultarán rápidamente absorbidas por el agente o agentes activos, liberándolos en típicamente menos de un minuto.

Generalmente, la cantidad total de solvente o solventes se seleccionará de manera que garantice la disolución del soluto y de otros aditivos y proporcione una viscosidad adecuada del producto. Generalmente puede utilizarse la cantidad de solvente o solventes comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 90 por ciento, preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75 por ciento, basado en la composición total.

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(B) Modificadores de solvente

Se selecciona un modificador de solvente para modificar la polaridad del sistema de solventes con el fin de que se ajuste estrechamente a la del ingrediente activo (soluto). Por lo tanto, los modificadores de solvente habitualmente serán compuestos polares (formarán iones polares en solución) y habitualmente contendrán un grupo funcional que contiene oxígeno, sufre o nitrógeno en su molécula. Además, si el agente activo es insaturado, el modificador de solvente habitualmente también contendrá dobles enlaces en la parte de cadena lineal o cíclica para ajustarse a la estructura del agente activo. Más importante, el modificador de solvente o mezcla de modificadores de solvente permite que el sistema de solventes [uno o más solventes y uno o más modificadores de solvente] forme un complejo débil con el agente activo, es decir, una asociación mediante fuerzas de van der Waals o enlaces de hidrógeno, rindiendo de esta manera una composición estable con una elevada proporción de soluto/solvente. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "estable" pretende tener su significado normal y habitual, es decir, que la composición puede almacenarse a temperatura ambiente o elevada durante uno o más días, habitualmente 30 o más días, sin experimentar separación de fases. La expresión "proporción de soluto/solvente elevada" se refiere a por lo menos 0,25 mg de soluto por centímetro cúbico de solvente (o solvente más agentes modificadores) y, más generalmente, con frecuencia cantidades de soluto superiores a la solubilidad del soluto en el solvente solo, o en cada solvente de un sistema de múltiples solventes.

Tal como se ha indicado anteriormente, los modificadores de solvente pueden seleccionarse individualmente (o como grupo) de entre sustancias que presentan elementos estructurales en común con el agente activo. Sin embargo, se ha descubierto que para muchos compuestos bioactivos y otros agentes activos, un grupo relativamente reducido de modificadores de solvente facilita la disolución del agente activo y la formación de la asociación débil que permite que el complejo de agente activo-modificador supere las defensas de la piel con irritación mínima sin modificación de la estructura química o configuración estereoscópica del agente activa.

De esta manera, se han obtenido resultados particularmente favorables mediante la utilización como modificador de solvente de uno o más de entre aceite de limón (y/o d-limoneno), vitamina E, provitamina B, D-pantenol y metilsulfonilmetano (MSM).

La cantidad de modificador de solvente se seleccionará de manera que resulte en la proporción deseada de soluto/solvente, y dependerá de diversos factores, incluyendo, por ejemplo, principalmente, las polaridades y polarizabilidades, momentos dipolares y fuerzas de van der Waals de cada componente, incluyendo el solvente, modificador de solvente y soluto (agente activo).

A este respecto, con el fin de ajustar las polaridades, momentos dipolares del soluto a las del sistema de solventes, se seleccionará la cantidad de los componentes individuales del sistema de solventes de manera que la media ponderada (molar) de los momentos dipolares de los componentes individuales será sustancialmente igual al momento dipolar del soluto en solución.

Generalmente, la cantidad adecuada del modificador o modificadores de solvente para conseguir la proporción deseada de soluto/solvente se encontrará comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,0001% y aproximadamente 50%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 35%, más preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 5%, basado en la composición total.

(C) Modificadores de soluto

El modificador de soluto puede incluirse en la formulación del sistema de administración tópica en caso necesario para facilitar la disolución de los solutos insolubles o escasamente solubles a concentraciones más altas. Los modificadores de soluto que forman complejos reversibles o temporales con el soluto para facilitar el paso a través de la piel minimizando simultáneamente la respuesta inmunológico resultan especialmente efectivos. El modificador de soluto también será, opcionalmente, un compuesto nutricional que resultará metabolizado por el cuerpo tras la liberación del soluto del complejo.

Entre los ejemplos de modificadores de soluto preferentes se incluyen, por ejemplo, terpenos, tales como, por ejemplo, Uncaria Tomentosa ("garra de gato"), oxindolalcaloides, quercitrina (glucósido de quercitina), genisteína y el glucósido del mismo, genistina, flavinoides polifenólicos, tales como los que se encuentran en extractos concentrados de semilla de uva, escutellareína y otros gluconúridos compuestos de azúcar, tales como escutellarina, ácido transferúlico, ácido alfalipólico, esteroles, tales como, por ejemplo, colesterol y compuestos similares al colesterol y hormonas, tales como isoflavonas, ácido 3,3'-tiodipropiónico (ácido propiónico sulfurado), fosfatidilserina y colina, vitamina D_{3}, vitamina K1, deshidroepiandosterona (DHEA). Entre todavía otros compuestos candidatos se incluyen, por ejemplo, berberina, piper nigrum (por ejemplo Bioperin®), fosfatidilserina, fosfatidilcolina. Entre otro grupo de compuestos candidatos se incluyen ácido boswéllico, hipericum y ácido fítico.

La selección del acomplejador particular facilitará el movimiento del complejo de soluto a través del estrato córneo y de la piel viable hasta la diana óptima del sistema circulatorio interno de sangre, linfa o neural, o pasado el sistema vascular, anclando el agente bioactivo, en caso de resultar deseable, profundamente en los tejidos.

La cantidad adecuada del modificador de soluto puede determinarse basándose en factores tales como, por ejemplo, la solubilidad del modificador en el sistema (por ejemplo solvente más modificadores de soluto), la compatibilidad molecular con el soluto de dicho modificador, la capacidad del mismo de modificar la polarizabilidad del soluto para incrementar la concentración (solubilidad) del soluto en el solvente, etc. Generalmente, la cantidad de modificador de soluto será de por lo menos aproximadamente 0,003%, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 0,003% y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 5%, especialmente preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 4%, basado en el peso de la composición total. Además, resulta especialmente preferente que la cantidad del modificador o modificadores de soluto resulte equivalente a la cantidad de soluto que proporcione una interacción 1:1 entre modificador o modificadores:soluto.

En general, los agentes modificadores anteriormente indicados, es decir el solvente y los modificadores de soluto, así como otros componentes del sistema de administración de solvente/portador de la presente invención, preferentemente deben seleccionarse de entre las sustancias que el cuerpo reconoce como bloques constructivos utilizables de otros sistemas fisiológicos. Por lo tanto, esta selección facilita la disociación prácticamente completa del medicamento del sistema de administración tras introducirse en el cuerpo. Debido a que estos compuestos de portador/complejo son reducibles a bloques constructivos elementales fisiológicos, no resultarán perjudiciales para el cuerpo.

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(D) Fuente de energía de activación celular

El proceso por el que funciona la administración transdérmica de fármaco implica desplazar moléculas a través de gradientes químicos y eléctricos. Bajo condiciones tónicas ordinarias, la introducción de materiales a través de la piel resulta en cascadas químicas que consumen cantidades relativamente grandes de energía al intentar el cuerpo defenderse frente al reto. Por lo tanto, el sistema de administración transdérmica tópica de la presente invención, según una forma de realización preferente, incluye una sustancia que porta energía almacenada o el estímulo para la liberación de energía almacenada a nivel celular, minimizando de esta manera las reacciones deficitarias de energía, que podrían conducir a la sensibilización, ACD o anafilaxis. Mediante la inclusión de dicha sustancia de energía almacenada, se produce un incremento neto multiplicado de la energía celular disponible, de acuerdo con lo anterior, la aceleración potencial de aquellas reacciones que resultan en que el agente activo alcanza finalmente su diana y es utilizado efectivamente por el cuerpo.

Aunque la composición puede formularse para utilizar adenosina difosfato (ADP) o nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida) (NADH) o flavín adenina dinucleótido (forma reducida) (FADH_{2}), dichos compuestos tienden a ser inestables y, por lo tanto, con frecuencia no resultan preferentes.

Se ha identificado un grupo de compuestos botánicos que, debido aparentemente a los denominados mecanismos de señalización, inducen la formación de concentraciones elevadas de complejos de enzima-sustrato, tal como mediante la activación de la proteína N_{s} (estimuladora) adenilato ciclasa, resultando de esta manera en que los niveles celulares de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) alcanzan los límites máximos de concentración celular de AMPc.

En particular, se ha descubierto que los extractos de la planta Coleus Forskholi, y especialmente la forscolina, un diterpenoide labdano, presentan una capacidad particular para estimular la producción de AMPc en las células (refs. 14 y 15). También pueden utilizarse, por ejemplo, otros extractos de Coleus Forskohli, tales como colforsina o coleo-
nol.

Entre otros ejemplos de fuentes de energía de activación para estimular la generación de AMPc, mediante precursores o activadores celulares, se incluyen, por ejemplo, metil xantinas, saikogenina y saikosaponina, raíz de Angelacie dahuricae (rindiendo ácido angélico), felopterina y oxipeucedanina.

Entre los ejemplos de sustancias que estimulan la producción celular de GMPc se incluyen acetilcolina, citideno difosfocolina y ácido ascórbico (vitamina C).

La cantidad de la fuente de energía de activación dependerá de factores tales como, por ejemplo, el mecanismo de acción del agente activo, la energía de activación (positiva o negativa) cuando el agente activo se encuentra con su receptor pretendido (incrementando o reduciendo los niveles de AMPc o de GMPc), etc. Generalmente, las cantidades adecuadas de forscolina o acetilcolina u otra fuente de energía de activación celular se encontrará comprendidas dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente 0,1%, preferentemente entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente 0,005%, basado en la composición total. Tal como apreciarán los expertos en la materia, GMPc se considera un antagonista de AMPc. La estimulación de GMPc generalmente resultará apropiada para situaciones en las que se desea incrementar la función inmunológica, tal como la citotoxicidad mediada por linfocitos, durante la infección, en la carcinogénesis, etc. A la inversa, la estimulación por AMPc generalmente resulta apropiada en situaciones en las que se desea la modulación del sistema inmunológico.

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(E) Estabilizadores de la piel

Pueden incluirse estabilizadores de la piel en las composiciones de la presente invención para estabilizar la piel previamente al paso y para ayudar a la piel a reparar cualquier daño resultante de la transmigración de agente activo y solvente y otros componentes de las formulaciones.

Los estabilizadores de la piel adecuados pueden proporcionar uno o más de los atributos siguientes para facilitar la dosificación segura y efectiva del agente activo, evitando simultáneamente la sensibilización local o sistémica: formación de enlaces de hidrógeno y acomplejamiento con radicales libres, acción como puente para el colágeno, mantenimiento de la cadena intacta temporalmente durante la reparación, estimulación de los mecanismos de reparación del cuerpo, modulación de las prostaglandinas, citoquinas y similares, reestabilización del complejo de la elastina tras pasar la composición a través de la piel, transporte de potencial catiónico, estimulación de la transmisión nerviosa, es decir, reducción del tiempo de repolarización nerviosa en las sinapsis. Además, los estabilizadores de la piel preferentes deberían poder ser metabolizados por el cuerpo y también deberían proteger el medicamento u otro agente activo de los mecanismos de defensa del cuerpo mediante la formación de complejos adecuados que se desacomplejarán con facilidad al alcanzar el agente activo su sitio pretendido.

Entre los ejemplos de sustancias que pueden funcionar como estabilizadores de la piel y que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención se incluyen monolaurato de glicerina (por ejemplo Lauricidin®) y ésteres de ácido graso similares, vitamina D_{3}, alcoxi-gliceroles, ácidos grasos insaturados, tales como ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido gamma-linolénico (GLA), vitamina E (alfa-tocoferol) y los ésteres, por ejemplo acetato y derivados de los mismos, por ejemplo tocotrienol, D-pantenol, fitantriol, deshidroepiandosterona (DHEA), pregnenolona, acetato de pregnenolona, esculina, alantoína, palmitato de ascorbilo y similares.

Las cantidades adecuadas de los estabilizadores de la piel pueden determinarse basándose en factores tales como, por ejemplo, el tipo de reacción entre fármaco (agente activo) y piel, entre solvente y piel, etc. Generalmente, las cantidades de estabilizador de la piel, en caso de encontrarse presente, serán de por lo menos aproximadamente 0,01%, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 5%, más preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 2%, en peso, basado en la composición total. Resulta preferente la selección de estabilizadores que resultarán efectivos en la estabilización de la piel a la concentración mínima posible.

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(F) Otros ingredientes (i) Modificadores de la permeabilidad de la membrana

Con el fin de incrementar adicionalmente la capacidad del soluto de alcanzar su diana celular, las composiciones de la presnete invención opcionalmente pueden incluir sustancias que presentan la capacidad de proporcionar un efecto transitorio sobre la permeabilidad de la membrana. Se han descrito muchas de dichas sustancias en la literatura general y de patentes y con frecuencia se denominan intensificadores de la penetración en la piel, intensificadores de la absorción percutánea y términos similares. Por ejemplo, los ésteres de ácido graso, alcoxigliceroles, alantoína, palmitato de ascorbilo y ácidos grasos insaturados indicados anteriormente como estabilizadores de la piel también pueden resultar efectivos en ocasiones para incrementar temporalmente la permeabilidad de la membrana celular.

Entre los otros intensificadores de la permeabilidad de la membrana que presentan un efecto transitorio se incluyen, por ejemplo, cuaternium-28, cuaternium-18 y otros surfactantes o emulsionantes de compuesto de amonio cuaternario catiónico, sulforafén, cineol terpinén-4-ol, N,N'-dietil etanolamina, N,N'-dimetil etanolamina y similares.

Al utilizarlos, las cantidades de los modificadores de permeabilidad de membrana pueden encontrarse comprendidas entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 5%, preferentemente entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 4%, más preferentemente entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 2%, basado en el peso de la composición total.

(ii) Activadores enzimáticos/compuestos de señalización

Las sustancias que funcionan como agentes de señalización, es decir, que proporcionan una señal a la célula o tejido diana aunque sin cruzar el límite celular, sea intactos o como fragmento, pero que facilitan la incorporación de medicamentos o de otros agentes bioactivos, tal como mediante la estimulación de una respuesta intercelular particular, también pueden incluirse en las composiciones de la invención.

En particular, puede hacerse mención de sustancias que modulan los complejos de enzima-sustrato (ES) para que modifiquen la velocidad de las reacciones y la energía cinética resultante, tal como, por ejemplo, la saturación relativa del enzima con el sustrato. Además de las funciones anteriormente indicadas, se cree que la forscolina, el sulforafeno y el sulforafano funcionan como activadores enzimáticos/compuestos de señalización, al actuar como catalizadores de la reacción de ES, rindiendo de esta manera una orientación más rápida de los complejos ES hacia los receptores celulares (ver, por ejemplo, la ref. 13, capítulo II, páginas 235 a 253).

Las cantidades adecuadas de dichos activadores enzimáticos/compuestos de señalización habitualmente se encuentran comprendidas en el intervalo de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,05%, preferentemente entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,02%, en peso, basado en la composición total.

(iii) Dilatadores capilares

Los compuestos que funcionan como dilatadores capilares también pueden incluirse en las formulaciones de la invención para facilitar el paso del complejo de agente activo a través de la piel y/o proporcionar área superficial capilar adicional para facilitar la incorporación del agente activo en el sistema vascular. Los compuestos que pueden incorporarse para funcionar como dilatadores capilares deben ser de toxicidad reducida y fácilmente reversibles; entre los compuestos adecuados se incluyen, por ejemplo, además de los vasodilatadores conocidos, saponinas, cuaternium-28 y sulforafeno. Los compuestos preferentes deben ser capaces de abrir y cerrar secuencialmente ("abrir/cerrar") los enlaces de hidrógeno en ácido hialurónico (HA) de la elastina a medida que el agente activo acomplejado pasa a través de la piel.

Las cantidades adecuadas de dilatador capilar, en caso de encontrarse presente, pueden encontrarse comprendidas entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 2%, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,5%, en peso, basado en la composición total.

Formulaciones

Durante la formulación de un sistema portador de solvente, agentes modificadores, incluyendo modificador de solvente y modificador de soluto, y otros componentes, para el sistema de administración transdérmica de la presente invención, pueden considerarse varios factores al seleccionar los ingredientes particulares que deben incluirse. Por ejemplo, factores tales como: (1) la disponibilidad de fármaco puro frente a sal del fármaco, (2) la solubilidad del agente activo (habitualmente la solubilidad de un soluto en un solvente puede predecirse a partir de los momentos dipolares relativos, cuanto más similares sean los valores, más soluble será el soluto, (3) si un ingrediente forma un compuesto o de otra manera reacciona con el soluto o el complejo de soluto-solvente o degrada a los mismos, (4) características estructurales comunes y características físicas de soluto y solvente, (5) equilibrio hidrofílico/lipofílico (para solutos no polares), (6) pH (debe igualarse al del agente activo, generalmente comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 8,0, preferentemente de entre 3,0 y 6,0, especialmente de entre aproximadamente 3 y 4, especialmente para agentes activos ácidos y/o para minimizar o aliviar el dolor en la piel expuesta, donde se aplica la composición; el pH puede incrementarse o reducirse dependiendo del agente activo, por ejemplo para prevenir la ionización o efectos de separación por efecto salino; las composiciones con frecuencia pueden formularse para que sean autotamponadoras aunque, en caso necesario, el pH puede ajustarse mediante la adición de ácidos o bases apropiados, o mediante la adición, por ejemplo, de compuestos cuaternarios, ácido etilén diamina tetraacético o similares.

El sistema de administración transdérmica tópica de la presente invención preferentemente se encuentra en la forma de una loción o de líquido similar de flujo libre (por ejemplo solución, emulsión, etc.). Debido a la muy rápida absorción y la incorporación del agente activo, la loción puede aplicarse directamente en la piel sin tener en cuenta el escurrimiento del producto. Por ejemplo, en la mayoría de casos la formulación se absorbe rápidamente en la piel en pocos a varios segundos tras la aplicación, y transmigra y se convierte en biodisponible un porcentaje elevado (por ejemplo >90%) del agente activo.

Sin embargo, si se desea, pueden incorporarse diversos aditivos, tales como espesantes o agentes gelificantes para formar geles o cremas de acuerdo con la tecnología farmacológica y cosmética estándar. Alternativamente, la composición transdérmica tópica también puede incorporarse en un sistema TDD, por ejemplo un parche. Sin embargo, en la totalidad de dichas formas modificadas se espera que la eficiencia de administración resulte perjudicada con respecto a la tasa de absorción y la cantidad de agente activo administrada. Por lo tanto, resulta generalmente preferente excluir los agentes gelificantes o espesantes y aplicar la formulación en forma de un líquido (loción) directamente en la piel y no en forma de un componente de un sistema de parche o directamente en forma de gel.

Posteriormente se describe un sistema estandarizado o de administración de solución (SDS) para el sistema de administración de solvente/portador que se ha descubierto que resulta efectivo para un amplio abanico de fármacos y otros gantes activos. En la tabla siguiente, la "cantidad" de cada ingrediente se basa en un sistema de aproximadamente 2 litros. La cantidad de ingrediente o ingredientes activos que puede incorporarse en el SDS dependerá de la naturaleza del ingrediente activo, aunque generalmente se encontrará comprendida entre aproximadamente 0,1 gramos y aproximadamente 100 gramos, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 60 gramos por litro de SDS, más preferentemente por lo menos aproximadamente 0,25 gramos, especialmente por lo menos aproximadamente 0,5 gramos, tal como entre aproximadamente 1 y aproximadamente 45 gramos o más, por litro de SDS, correspondiente a una dosificación unitaria de 1 cc de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 60 mg, más preferentemente por lo menos aproximadamente 0,25 mg, especialmente por lo menos aproximadamente 0,5 mg, más especialmente por lo menos aproximadamente 1 mg por centímetro cúbico (cc). Estos intervalos se aplican a ingredientes activos tanto biológicos (por ejemplo fármaco) como no biológicos (por ejemplo cosméticos).

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El sistema de administración de solución anteriormente indicado puede modificarse, de manera general, como primera aproximación, como función de la polaridad del agente activo. En el caso de que el soluto sea soluble en los solventes alcohol/glicol al nivel deseado, puede no resultar necesaria modificación adicional del solvente, como tal. Sin embargo, con frecuencia resulta preferible en este caso modificar el sistema para permitir concentraciones de soluto disueltos incluso superiores, de manera que resulten factibles dosis unitarias menores o aplicaciones menos frecuentes.

A este respecto, se entiende que el momento dipolar de un compuesto dado puede obtenerse directamente de la literatura, cuando se encuentra disponible, o de otra manera medirse o calcularse mediante técnicas estándares, incluyendo paquetes de software de modelado químico disponibles comercialmente. Generalmente el momento dipolar se determina experimentalmente para un elemento o compuesto mediante la suspensión de una molécula en un campo electromagnético y midiendo la cantidad de energía (torca) necesaria para rotar la molécula una rotación. El momento dipolar se correlaciona con las fuerzas de van der Waals y el número de enlaces de hidrógeno, así como la energía electrostática de una molécula. Dos entidades químicas con aproximadamente el mismo momento dipolar habitualmente presentarán una afinidad mutua y resultarán atraídas mutuamente sin necesidad de unión covalente.

Para determinar el momento dipolar del solvente o solventes y de los modificadores, se utiliza una media ponderada de los momentos dipolares de los componentes individuales. La media ponderada debe aproximar estrechamente el momento dipolar del soluto. Cuanto más próximos sean los valores, más rápida será la tasa de transmigración a través de la piel. Generalmente, el sistema de administración de soluto se modificará, según resulte necesario, para desplazar el momento dipolar de la solución de solvente con agentes modificadores y otros aditivos, incluyendo el soluto, hasta un valor tan próximo como resulte posible al del soluto, preferentemente con una discrepancia inferior al 15%, especialmente inferior al 10%, más especialmente inferior al 5%, del momento dipolar del soluto.

Más específicamente, de acuerdo con el procedimiento preferente para formar las composiciones de la presente invención, especialmente para incrementar la cantidad de fármaco u otro ingrediente activo que pueda transportarse establemente en solución en las composiciones de administración transdérmica de la invención, puede determinarse la selección y las cantidades de ingredientes del sistema de solventes y de otros aditivos funcionales, en primer lugar equilibrando el momento dipolar del agente activo respecto al momento dipolar de la composición final. El momento dipolar de la composición final se considera que es la media ponderada de los momentos dipolares de cada ingrediente individual. La media ponderada se obtiene calculando la suma de los momentos molares de cada ingrediente, donde el momento molar se obtiene multiplicando la cantidad en moles de un ingrediente, en un volumen dado, por ejemplo 100 cc, por el momento dipolar para ese ingrediente. Para el fin de este cálculo se supone que cada ingrediente en la composición actúa independientemente de los demás ingredientes. De esta manera, por ejemplo, el momento dipolar de cualquier ingrediente particular no incluye los efectos electrónicos, por ejemplo de repulsión o de atracción, de otros ingredientes. Sin embargo, al considerar las concentraciones, es decir, mediante la multiplicación de los momentos dipolares individuales por las concentraciones molares, generalmente se consigue una aproximación razonable del ajuste de las propiedades del sistema con las del soluto.

Tal como se describe adicionalmente después, puede conseguirse un ajuste más estrecho y exacto o ajuste fino del soluto y del sistema de administración mediante la consideración de otras características moleculares.

También se entiende que para el sistema de administración de fármaco, las cantidades indicadas pueden variase, por ejemplo, como máximo, en aproximadamente \pm 2,5% o más, dependiendo del agente activo particular y el grado deseado de ajuste de los momentos dipolares, y/o otras propiedades moleculares, fuerzas de van der Waals particulares, tal como se ha comentado anteriormente y se comenta posteriormente. Uno o más de los compuestos indicados anteriormente puede omitirse o sustituirse por un compuesto funcionalmente equivalente. Algunos de los ingredientes también pueden proporcionar funciones además de aquéllas indicadas en la tabla.

Por ejemplo, el monolaurato de glicerol, disponible comercialmente bajo el nombre comercial Lauricidin®, puede sustituirse, en su totalidad o en parte, por otros ácidos grasos de cadena larga o por ésteres.

El ácido 3,3'-tiodipropiónico principalmente resulta efectivo para estimular la administración de aminoácidos, glucósidos y azúcares y, en el caso de otros tipos de agentes activos, puede omitirse o sustituirse por otros derivados del ácido propiónico. De manera similar, Uncaria tomentosa (garra de gato) resulta efectivo principalmente en sistemas de administración para agentes activos alcaloides y terpenoides primarios, y puede sustituirse por otros terpenoides similares, oxindolalcaloides, flavinoides polifenólicos, etc. La vitamina D_{3} también funciona barriendo toxinas y potenciando las bombas de Na/K y de Mg/Ca.

Además de los ingredientes anteriormente indicados, el sistema de administración de fármaco también puede incluir, por ejemplo, fitantriol, que presenta una función similar al d-pantenol, es decir, a modo de modificador de solvente, y por su capacidad de facilitar la refracción respecto al ácido hialurónico (HA) en la piel. En el caso de que se añade a la formulación de fármaco, la cantidad típica del mismo es aproximadamente 1,0 g (por cada 2 litros).

La deshidroepiandosterona (DHEA) es otro modificador de soluto altamente útil. En el caso de que se incorpore o se añada al SDS, habitualmente resulta efectivo en cantidades de aproximadamente 100 mg (por cada 2 litros). Entre otros componentes opcionales, aunque con frecuencia útiles, que pueden incluirse o añadirse al SDS anteriormente indicado se incluyen sustancias aceitosas, por ejemplo ácido linoleico conjugado (CLA), monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de cadena intermedia (por ejemplo C_{6}-C_{8}), aceite de oliva, aceite de emu o aceite de melaleuca (preferentemente de pureza del 100%) para incrementar el punto de saturación del sistema aunque sin facilitar la supersaturación, N,N-dietiletanolamina o N,N-dimetiletanolamina, efectivos para modificar el momento dipolar y adyuvantes en el acomplejado del soluto con modificadores, así como un intensificador de penetración en la piel, pregnenolona o acetato de pregnenolona, a modo de acomplejador de fármaco y/o para incrementar la migración transdérmica y/o la estabilización de la piel, ácido transferúlico o ácido alfa-lipólico, a modo de antioxidantes y para controlar el re-acomplejamiento del HA en la elastina y en la piel, funcionando también como acomplejador de soluto, berberina, a modo de mecanismo de señalización para incrementar la incorporación más eficiente de determinados medicamentos por parte de las células.

Se entiende que los anteriormente indicados se proporcionan únicamente a título de ejemplo de aditivos adecuados y de modificaciones de los sistemas de administración transdérmica de la invención y que pueden prepararse otras adiciones, deleciones o modificaciones comprendidas dentro de las directrices proporcionadas en la presente memoria y según los ejemplos más detallados proporcionados posteriormente.

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Aunque el sistema de administración de fármaco tal como se ha descrito anteriormente o modificado apropiadamente para el agente activo particular de interés habitualmente se formulará en lotes de gran tamaño, las composiciones de la presente invención, incluyendo el agente activo, con frecuencia preferentemente se proporcionarán para la dispensación en formas de dosificación unitaria, tal como es bien conocido de la técnica. Por ejemplo, pueden proporcionarse paquetes sellados individuales o recipientes de tipo bomba de dosificación medida para dosificar aproximadamente 1 cc de composición, de manera que contengan suficiente agente activo para una sola aplicación.

Los sistemas transdérmicos de matriz laminar están diseñados para liberar medicamento a través del estrato córneo hacia el interior de la dermis y en proximidad a los plexos cutáneos de los capilares. Éste es un proceso lento, que habitualmente requiere horas a días para administrar la dosis máxima disponible. Debido a que la penetración profunda generalmente no resulta posible para estos sistemas sin aceleradores yontoforéticos externos, se encuentran limitados a la administración de medicamentos que resultan sistémicamente eficaces en dosis relativamente reducidas, y generalmente sólo administran un tercio de los fármacos con los que están cargados.

En contraste, el sistema de administración transdérmica de la presente invención puede administrar efectivamente por lo menos aproximadamente 90% o más del medicamento rápidamente a través de la piel hasta el tejido adiposo subyacente. Esta administración debe llevarse a cabo en únicamente unos cuantos a varias decenas de segundos o sólo unos cuantos minutos o menos. En algunos casos puede resultar deseable ralentizar la tasa de transmigración, por ejemplo para dirigir la dosis del medicamento para la administración sistémica a través de la red capilar de la dermis. Entre los medicamentos particulares para los que la administración sistémica con frecuencia está indicada se incluyen, por ejemplo, hormonas, vitaminas y antibióticos sistémicos.

Dicho ralentizamiento puede conseguirse mediante la modificación del sistema de administración de fármaco de manera que exista un desajuste de los momentos dipolares de soluto y solvente o solventes y agente o agentes modificadores, por ejemplo una diferencia mínima de aproximadamente 15% o más, tal como una variación de entre aproximadamente 15% y aproximadamente 35%, especialmente una variación de entre aproximadamente 20% y 30%. Mediante la variación de esta manera de los momentos dipolares y/o de otras características moleculares, del soluto y del SDS para el soluto, puede conseguirse una penetración menos profunda del soluto y/o una curva de incorporación menos aguda. Sin embargo, en este caso también el complejo resultante de soluto con los componentes del SDS protegerán el medicamento (agente activo, soluto) frente a las defensas corporales, aunque no se "deslizará a través" de manera tan efectiva ni eficiente. Dicho desajuste de momentos dipolares puede, por lo tanto, utilizarse efectivamente para garantizar que, en cualquier tiempo dado, más medicamento se encuentre en la proximidad general de los plexos cutáneos y se encuentre disponible para ser recogido por la red capilar para la administración sistémica.

En el caso de terapia que requiera una administración más lenta, el sistema puede equilibrarse para que tarde más en alcanzar los estratos de la diana, enfatizando las afinidades de unión lipofílica en los modificadores de soluto. Algunos medicamentos pueden desplazarse con seguridad pasados los plexos cutáneos y almacenarse en la fascia situada bajo la red capilar. Este nivel no está tan bien definido para la respuesta inmunológica mediada por células y puede servir como almacenamiento natural y matriz de liberación para la administración de estos medicamentos.

Con frecuencia puede conseguirse una transmigración y/o biodisponibilidad más lentas, por ejemplo mediante la modificación del equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de los modificadores de soluto y/o mediante la "protección" del medicamento con lípidos que incrementarán el tiempo de desacomplejado del complejo de soluto-agente modificador.

Aunque el comentario anterior se centra en el ajuste del momento dipolar del agente activo con el SDS, por ejemplo solvente o solventes, modificador o modificadores de solvente y modificador o modificadores de soluto, y permitirá que el experto en la materia formule efectivamente los sistemas de administración tópica según la invención, pueden obtenerse todavía más refinamientos y consistencia mejorada, considerando adicionalmente otros parámetros que son característicos de las propiedades fisicoquímicas del soluto (ingrediente activo, por ejemplo fármaco) y los componentes portadores del sistema de administración tópica. En particular, las propiedades siguientes de soluto y de sistema de administración o sistema portador pueden medirse o calcularse, o pueden, en algunos casos, obtenerse directamente a partir de la literatura publicada: entropía, entalpía, energía libre, energía potencial, energía cinética, momento dipolar y parámetros de interacción superficial. El ajuste de dichos parámetros entre soluto y sistema de administración facilitará la administración transdérmica del soluto hasta la diana pretendida.

Más particularmente, la descripción siguiente es una descripción general más específica de cómo los solventes, agentes modificadores y otros agentes intensificadores y aditivos pueden reunirse formando un sistema portador estándar de administración de fármaco y cómo se evalúa cualquier molécula de medicamento particular (u otro agente activo) y se modifica consecuentemente el sistema de administración para maximizar la solubilizar y para optimizar la transmigración hasta el nivel diana de la piel o de tejido.

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Son relevantes muchas propiedades moleculares en el caso de moléculas situadas en proximidad estrecha. Una lista representativa de éstas incluye: energía estérica, calor de formación, momento dipolar, densidad de carga, energía no covalente, solvatación COSMO en agua, potencial electrostático, densidad de spin electrónico, constantes de acoplamiento hiperfino, cargas atómicas, polarizabildad y otras, tales como las frecuencias de vibración IR. Según la presente invención, el sistema de evaluación molecular se refiere particularmente a 4 de entre las fuerzas que actúan sobre las moléculas del sistema y el medicamento. Estos cuatro elementos son:

- Energía electrostática

- Energía no covalente

- Polarizabilidad

- Enlace hidrófobo

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Dichos cuatro elementos constituyen una aproximación gradada, crecientemente afinada, para equilibrar aquellos factores y vectores que son predictivos de la disolución de un medicamento particular en un medio líquido, la agregación del cual se ha diseñado para que transmigre rápidamente los dominios lipídicos del SC por medio de la alteración temporal, penetración continua a través del VS hasta los plexos capilares bajo los plexos o pasados los mismos hasta el interior de las fascia lata o más profundamente, según resulte necesario, completando el proceso entero de manera que se asista en la reparación de daños secundarios a la modulación de dominio y minimizando la formación de haptenos y cualquier cascada posterior.

Energía electrostática

La energía electrostática, que es el primer parámetro de las fuerzas intermoleculares que puede controlarse, puede describirse con la ecuación siguiente:

E_{electrostática} = \sum_{i} \sum_{j} \frac{q_{i}q_{j}}{Dr_{ij}}

en la que la energía electrostática es una función de la carga en átomos no enlazados, q; las distancias interatómicas entre los mismos, r_{ij}; y una expresión dieléctrica molecular, D, que permite incluir la atenuación de la interacción electrostática con el medio ambiente, por ejemplo entre el solvente y los modificadores de soluto, y entre el sistema y el medicamento mismo.

En una forma de realización preferente, la energía electrostática puede modelarse con el software Chem3D, disponible de Cambridge Soft Corporation, Cambridge, Mass., utilizando las cargas atómicas de las moléculas cargadas y los dipolos de los enlaces para las moléculas neutras. Existen tres interacciones incluidas en el software Chem3D: interacciones carga/carga, interacciones dipolo/dipolo e interacciones dipolo/carga Estas interacciones se calculan para cada molécula del sistema portador y el medicamento separadamente y después un cálculo de media molar ponderada da cuenta del sistema total, y este cociente se equilibra frente al medicamento con precisión amplia de órdenes de magnitud. Cada tipo de interacción utiliza una forma diferente, tal como se muestra a continuación:

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Contribución carga/carga:

E = 332.\sum_{i}\sum_{j} \frac{q_{i}q_{j}}{D_{q}r_{ij}}

en la que el valor 332 convierte los resultados a unidades de kcal/mol.

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Contribución dipolo/dipolo:

E = 14.4\sum_{i}\sum_{j} \frac{\mu_{i}\mu_{j}}{D_{\mu}r_{ij}} (cos - 3cos\alpha_{i}cos\alpha_{j})

en la que el valor 14,4 convierte el resultado de ergs/mol a kcal/mol, \alpha es el ángulo entre los dos dipolos, \mu_{i} y \mu_{j}, \alpha_{i} y \alpha_{j} son los ángulos que forman los dipolos con el vector r_{ij}, conectando los dos en los puntos medios de los mismos, y D_{\mu} es la constante dieléctrica efectiva.

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Contribución dipolo/carga:

E = 69.1\sum_{i}\sum_{j} \frac{q_{i}\mu_{j}}{r^{2}ij\sqrt{D_{\mu}D_{q}}} (cos\alpha_{j})

en la que el valor 69,1 convierte los resultados a unidades de kcal/mol.

Los parámetros de dipolo de enlace, \mu, para cada par de átomos se almacenan en la tabla de parámetros de estiramiento de enlace del software Chem3D o pueden obtenerse a partir de la literatura o de otras bases de datos disponibles, tales como, por ejemplo, la Cambridge Structure Database, o experimentalmente. La carga q se almacena en la tabla de tipos atómicos Molecular Mechanics (MM2). La constante dieléctrica molecular se fija en un valor constante comprendido entre 1,0 y 5,0 en la tabla de tipos atómicos MM2.

Energía no covalente

El segundo parámetro que puede manipularse y equilibrarse es la energía no covalente. La mecánica molecular describe la energía de una molécula en términos de funciones de energía potencial derivadas clásicamente y los parámetros utilizados para la evaluación de las mismas se conocen como parámetros "de campo de fuerza". Los procedimientos de la mecánica molecular se basan en los principios siguientes:

- los núcleos y los electrones se agrupan y se tratan como partículas unificadas similares a átomos.

- Las partículas similares a átomos se considera que son esferas.

- Los enlaces entre partículas se interpretan como osciladores armónicos y por lo tanto que se encuentran sometidos a los principios de la conservación armónica de la energía.

- Las interacciones no covalentes entre estas partículas se tratan utilizando funciones potenciales derivadas de la mecánica clásica.

- Se utilizan funciones potenciales individuales para describir las diferentes interacciones, incluyendo el estiramiento de enlaces, flexión de ángulos, energías torsionales o de torsión de enlace e interacciones no covalentes o a través del espacio (las interacciones más importantes en el sistema líquido de la invención).

- Las funciones de energía potencial se basan en parámetros derivados empíricamente, por ejemplo constantes de fuerza, valores de equilibrio, que describen las interacciones entre conjuntos de átomos.

- La suma de las interacciones determina la distribución espacial o conformación de las partículas similares a átomos.

- Las energías mecánicas moleculares no tienen sentido como cantidades absolutas. Únicamente pueden utilizarse para comparar energías estéricas relativas en dos o más conformaciones de la misma molécula.

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La teoría molecular típicamente trata los átomos como esferas y los enlaces como resortes. La matemática de la deformación de los resortes (ley de Hooke) se utiliza para describir la capacidad los enlaces de estirarse, de doblarse y de torsionarse. Los átomos no covalentes definidos como separados por más de dos átomos, interaccionan mediante atracción de van der Waals, repulsión estérica y atracción/repulsión electrostática, indicadas anteriormente. Estas propiedades se describen más fácilmente de manera matemática bajo la suposición de que los átomos son esferas de radios iguales característicos.

La energía potencial total, E_{TP} de una molécula puede describirse mediante la suma siguiente:

E_{TP} = E_{S} + E_{B} + E_{T} + E_{NBI}

En la que E_{S} es la energía de estiramiento, E_{B} es la energía de doblado, E_{T} es la energía de torsión y E_{NBI} es la energía de interacción no covalente. Los tres primeros términos se refieren a las interacciones denominadas covalentes. En general estas interacciones de enlace pueden interpretarse como energía de deformación impuesta por un modelo que se aparta de una conformación ideal de deformación nula. El último término, que representa las interacciones no covalentes, es la variable más importante para las presentes composiciones líquidas.

La energía no covalente representa la suma por pares de las energías de todos los posibles átomos i y j interaccionantes no enlazados con una distancia "de corte" predeterminada. La energía no covalente explica las fuerzas repulsivas experimentadas entre átomos en estrecha proximidad, definida como menos de 2 \ring{A} y para s fuerzas atractivas percibidas a mayores distancias, se define como superior a 2 radios moleculares uniformes. También explica su rápida separación a medida que los átomos interaccionantes se alejan unos cuantos Angstroms.

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Las fuerzas repulsivas dominan en el caso de que la distancia entre los átomos interaccionantes se reduzca por debajo de la suma de los radios de contacto de los mismos. Esta repulsión puede modelarse mediante la ecuación siguiente que combina una repulsión exponencial con una interacción de dispersión atractiva (1/R^{6}):

E_{van \ der \ Waals} = \Sigma_{i}\Sigma_{j}\varepsilon(290.000e^{-12,5/R} - 2,25R^{-6})

en la que

R = \frac{r_{ij}}{R_{i}\text{*}+R_{j}\text{*}}

en la que R_{i}* y R_{j}* son los radios de van der Waals (VDW) de los átomos, epsilon (\varepsilon) es la profundidad de la energía potencial atractiva y la facilidad relativa consecuencia con la que los átomos pueden empujarse juntándolos y r_{ij} es la distancia real entre los átomos.

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A distancias cortas, la ecuación anterior favorece las interacciones repulsivas sobre las dispersivas. Para compensar este efecto a corta distancia (R\leq3,331 \ring{A}), este término se sustituye por:

E_{van \ der \ Waals} = 336,2\Sigma_{i}\Sigma_{j}\varepsilonR^{-2}

Para determinadas interacciones, se utilizan los valores en la tabla de parámetros de interacciones VDW del paquete de software ChemPro 3D en lugar de aquellos en la tabla de tipos atómicos MM2. Entre estas situaciones se incluyen las interacciones en las que uno de los átomos es muy electronegativo respecto al otro, tal como en el caso del agua.

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Polarizabilidad

El tercer parámetro que permite la modulación hacia el equilibrio de medicamento y sistema portador es la polarización. Los valores de polarizabilidad son calculados por el software Chem3D utilizando las ecuaciones siguientes. Es especialmente importante la polarización de orientación (P_{d}) causada por la alineación preferente de dipolos permanentes en la dirección del campo eléctrico o, en este caso, del campo bioeléctrico. Para calcular P_{d}, debe incluirse la magnitud del momento dipolar M inducido en una molécula por el campo que actúa sobre la misma. Se supone que este momento inducido es proporcional a la intensidad del campo F, de manera que:

m = \alphaF

El factor de proporcionalidad \alpha se denomina "polarizabilidad". Es el momento inducido por unidad de intensidad de campo. Obsérvese que \alpha presenta las dimensiones de volumen, debido a que:

\frac{Qr}{(Q/r^{2})} = r^{3}

La polarizabilidad de un átomo de hidrógeno es 4,5a^{3}, que es similar al volumen de una esfera de radio igual al de la órbita de Bohr, 4/3\pia^{3}_{o} = 4,19a^{3}_{o}. La polarizabilidad de un átomo es una buena medida de su volumen.

Si el dieléctrico no es un gas, tal como es el caso de las presentes composiciones líquidas, debe incluirse la influencia de las moléculas circundantes con el fin de estimar el campo que actúa polarizando una molécula dada o una partícula similar a un átomo. Para los gases a altas temperaturas, para líquidos no polares y para soluciones diluidas de solutos polares en solventes no polares, el campo efectivo F con frecuencia se considera que es:

F = E + \frac{4\pi}{3} P

Se infiere entonces que:

m = \alpha E + \frac{4\pi}{3} P

a partir del cual se obtiene:

P_{m} = \frac{\in - 1M}{\in + 2p} = \frac{4\pi L\alpha}{3}

en la que P = \left(\frac{3}{4\pi}(F-E)\right) es la polarización de las moléculas individuales, E es la energía eléctrica y P_{m} se denomina polarización molar.

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La polarización es un cálculo en los planos X, Y y Z que después se promedia para cada constituyente molecular del portador y después para el portador frente al medicamento. No se consideran los parámetros de estiramiento de los enlaces. El portado y el medicamento se consideran partículas similares a átomos. Por el mismo motivo, pueden ignorarse las energías de vibración y libración definidas anteriormente.

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Enlace hidrófobo

El cuarto y mejor refinamiento del equilibrado se consigue mediante la modulación del enlace hidrófobo. Estos parámetros se calculan a partir del potencial medio de cada átomo de hidrógeno en cada molécula constituyente específica. Este último factor se convierte en particularmente importante en los sistemas lipofílicos hidrófobos y evidentemente resulta crítico en la administración de proteínas, debido a que los ácidos grasos etilados sustituyen al alcohol o al propilenglicol como solvente primario para el sistema. Dicho valor promediado puede interpretarse como la capacidad del portador para la polaridad reducida, la solubilidad de lípidos y compara el potencial de las moléculas de hidrógeno sobre la superficie exterior del solvente y el soluto. Los valores de enlace hidrófobo pueden calcularse con el software Chem3D.

En la práctica, se establece una base de datos de los ingredientes primarios, secundarios y terciarios de un sistema de administración estándar, así como de solventes y modificadores alternativos para medicamentos que requieren un enfoque diferente, tales como proteínas o moléculas polimerizadas muy grandes. Los términos "primario", "secundario" y "terciario" se refieren a ingredientes que ejercen cambios mayores o generales en propiedades del sistema, por ejemplo momentos dipolares, fuerzas de van der Waals, etc. (primarios); ingredientes que provoca únicamente cambios pequeños en las propiedades del sistema (secundarios) e ingredientes que pueden utilizarse para el "ajuste fino" de las propiedades del sistema para ajustar las propiedades del soluto (terciarios).

Las tablas siguientes son hojas de datos típicas generados por el software Chem3D. Estos gráficos confirman los datos experimentales independientes de solubilidad y además, en las Tablas 1 a 3, muestran cómo la modulación del sistema portador permite una dosis más alta del medicamento de ensayo, diosgenina (PM=414,61). La Tabla 1 muestra equilibrio (y máxima solubilidad) con 0,25 gramos en un sistema de administración de fármaco (SDS) típico según la invención; la Tabla 2 muestra que la modulación del sistema mediante la adición de alcohol isopropílico incrementó la dosis solubilizada a 1,2 gramos, un incremento de prácticamente 5 veces. La Tabla 3 muestra que, en el caso de que las fuerzas de van der Waals del sistema de administración con o sin fármaco se encuentran desajustadas, el sistema se convierte en inestable, es decir, se excede el límite de solubilidad del fármaco y se forma un precipitado al dejar reposar la composición durante la noche.

Sin embargo, se indica que las formulaciones mostradas en las tablas siguientes, y que se basan en el sistema de administración de fármaco anteriormente descrito, se prepararon originalmente sin beneficiarse de la utilización del software Chem3D y omitían varios modificaciones diferentes. Las modificaciones del SDS para afectar a la solubilización e incrementar las proporciones de soluto a solvente fueron realizadas por el inventor basándose en los conocimientos de cómo y dónde funciona el soluto (fármaco) en el cuerpo y utilizando esta información para realizar predicciones intuitivas de cómo interaccionaría el soluto con las moléculas circundantes del SDS, tal como polaridades inducidas respecto a otras moléculas; la inducción de campos eléctricos debido a la influencia de las moléculas circundantes; propiedades hidrofóbicas frente a hidrofílicas, considerando en todo momento los efectos funcionales deseados contribuidos por cada ingrediente. De esta manera, debe interpretarse que estas tablas proporcionan una base más racionalizada y una teoría unificadora del funcionamiento de la invención y deben permitir la preparación de composiciones estables que contienen diferentes solutos en proporciones elevadas de soluto/sistema de solventes. Por ejemplo, la utilización del modelado informático de la estructura químico con frecuencia puede facilitar la comprensión de las polarizabilidades y de las posibles interacciones entre el fármaco y otros componentes potenciales del sistema. Nuevamente, cualquier componente potencial debe ser compatible con el agente activo, es decir, no debe formar o inducir una reacción química o enlace covalente.

Para la administración de cualquier medicamento, pueden generarse números similares de manera que el sistema portador se encuentre equilibrado respecto al medicamento.

Se apreciará que las modificaciones y cálculos en las tablas siguen los mismos principios generales indicados anteriormente para equilibrar los momentos dipolares utilizado la suma de momentos molares. En este caso, es la suma de las fuerzas de van der Waals-moles que se calcula y que aparentemente proporciona una correlación efectiva y predice el éxito en la formulación de composiciones establs con proporciones elevadas de soluto/solvente.

Asimismo, debe apreciarse que la utilización de software informático para el modelado de estructuras químicas, tal como el software Chem3D, aunque acelera la capacidad de ajuste fino del sistema de administración transdérmico, no resulta esencial debido a que generalmente pueden obtenerse datos de solubilidad y otros datos de la literatura o mediante experimentación directa utilizando las directrices generales y los conceptos comentados anteriormente.

Tal como en el caso del equilibrado de momentos dipolares, en la presente invención, la formulación del sistema de portador-solvente, que puede ser el SDS anteriormente indicado o cualquier otro sistema apropiado no acuoso o acuoso de solvente-portador para el agente o agentes activos particulares y la enfermedad particular u otra condición que debe tratarse, puede equilibrarse para la fuerzas de van der Waals-moles, en el caso de que el agente o agentes activos se añadan al sistema, como factor predictivo de la solubilidad de la cantidad o cantidades deseadas de agente o agentes activos reduciendo la suma de las fuerzas de van der Waals-moles para el sistema de solvente-portador con agente o agentes activos a \pm 20% en particular preferentemente a \pm 10% y más particularmente a \pm 5% o menos, preferentemente a \pm 15% o menos, de la suma de las fuerzas de van der Waals-moles del sistema de solvente-portador sin el agente o agentes activos.

En el caso de que la diferencia entre la suma de las fuerzas de van der Waals-moles del sistema de solvente-portador y agente activo sea superior a aproximadamente 20%, especialmente superior a aproximadamente 15% de la suma de fuerzas de van der Waals-moles para el sistema de solvente-portador sin agente activo, la cantidad deseada de agente activo tenderá a ser insoluble en el sistema de solvente-portador o podría precipitar al reposar durante la noche. En el caso de las composiciones que contienen dos o más agentes activos, si las fuerzas de van der Waals-moles no se equilibran estrechamente, tal como se ha descrito anteriormente, uno o más de los agentes activos tenderá a ser insoluble en el sistema de solvente-portador o a precipitar.

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TABLA 1 Solución base de diosgenina

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TABLA 2 Sistema de diosgenina número uno

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TABLA 3 Sistema de diosgenina número dos

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La Tabla 4 siguiente ilustra cómo el equilibrado de fuerzas de van der Waals-moles puede utilizarse como factor predictivo de la solubilización de la amitriptilina en el sistema de administración de fármaco. En este caso, los cálculos para equilibrar las fuerzas de van der Waals-moles se realizaron en primer lugar utilizando el software Chem3D y las soluciones seguidamente se formularon en el laboratorio. La cantidad que se predijo que se disolvería, 2,08 g por cada 100 cm^{3}, se encontraba dentro del error experimental de la cantidad real que se disolvía en el experimento de laboratorio. En este caso, el sistema se equilibró incrementando las cantidades de metilsulfonilmetano y de etanol, y reduciendo la cantidad de propilenglicol.

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La Tabla 5 siguiente ilustra el cálculo del momento molar para un sistema de administración de fármaco (SDS) típico según la invención:

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TABLA 5

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La Tabla 6 muestra los valores de las fuerzas de van der Waals para diversos agentes activos hormonales

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TABLA 6

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La utilización de la metodología de la invención para formar una composición tópica para la administración transdérmica de hidroxizina en una dosis predeterminada o diana de entre aproximadamente 45 y 50 mg por centímetro cúbico se ilustra en la Tabla 7 siguiente:

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TABLA 7 (continuación)

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Aunque sin pretender vincularse a ninguna teoría en particular de funcionamiento, se cree que la teoría más adecuada que describe cómo el medicamento encuentra el camino, una vez en el cuerpo, hasta el sitio diana pretendido, es la denomina "teoría de la información". Esta teoría afirma que los medicamentos son compuestos biológicamente activos para los que el cuerpo desarrolla afinidades particulares en presencia de un reto debido a enfermedad degenerativa, infección o traumatismo. Los tejidos afectados selectivamente atraen y se unen a estas sustancias a medida que se encuentran con ellas en medios humorales o tisulares, mientras que los tejidos normales intentan alejar los compuestos. Tras alcanzar el complejo de portador-medicamento la zona próxima al tejido enfermo o "anormal", la atracción de los receptores del tejido supera la asociación débil entre el portador y el medicamento, y éste se libera intacto y es incorporado por el tejido que lo requiere. Mediante un mecanismo similar, pueden arrancarse los componentes de agente modificador del complejo antes de alcanzar el tejido que los requiere.

No se encuentran particularmente limitados los ejemplos de medicamentos que pueden incorporarse en el sistema de administración transdérmica de la presente invención. Generalmente, puede utilizarse en la presente invención cualquier medicamento utilizado o sugerido anteriormente como útil para la administración por cualquier medio, incluyendo transdérmicamente, en parche o pomada u otra formulación tópica. Algunas áreas en las que se contempla que el TDS de la invención presentará beneficios particulares incluyen el alivio de dolor (para una dosis más segura de un analgésico de prescripción o no de prescripción localmente en el sitio del dolor), administración de antibiótico, por ejemplo ciprofloxacina (permitiendo dosis más altas en el sitio de la infección hasta niveles superiores a los sistémicos seguros), corticoesteroides (para tratar las indicaciones inflamatorias mediante una administración que evita el hígado y minimiza los efectos secundarios sistémicos), terapia de sustitución hormonal (por ejemplo para administrar triestrógenos en la ruta de los andrógenos no carcinogénicos junto con la inclusión de mecanismos compensadores de los efectos secundarios cosméticos negativos de esta ruta), terapias del cáncer con isoflavinoides (que permiten concentraciones
más altas), quimioterapias hipertóxicas (para elevar las concentraciones locales con un impacto sistémico reducido).

Más generalmente, puede utilizarse cualquiera de los fármacos listados en, por ejemplo, el índice Merck, u otra farmacopeia. Por ejemplo, pueden mencionarse hormonas, tales como sulfato de DHEA, 17-hidroxi pregnenolona, testosterona, triestrógeno; anéstesicos locales, tales como lidocaína, procaína, dimetocaína, alcohol salicílico; analgésicos, tales como, por ejemplo, morfina, Demerol®, Fentanyl®, sufentanil acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, bucetina, difenamizol, ácido enfanámico, etodolac, fenoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, suprofeno; esteroides, tales como, por ejemplo, pregnenolona, acetato de pregnenolona, progesterona; inhibidores de la ACE; agonistas \alpha-adrenérgicos, agonistas \beta-adrenérgicos, bloqueantes \alpha-adrenérgicos, bloqueantes \beta-adrenérgicos; esteroides adrenocorticales, hormonas adrenocorticotrópicas, disuasivos de alcohol, esteroides anabólicos; andrógenos, tales como testosteronas; anoréxicos; antácidos; anthelmidinas; antiacné y queratolíticos; antialérgico, descongestionantes, antihistaminas, glucocorticoides; agentes antialopecia; antiandrógenos; antianginales; antiarrítmicos; antiartrítico/antireumático; antiasmático; antibacteriano (antibióticos), por ejemplo ciprofloxacin, agentes antifúngicos y antivíricos; antineoplásicos; anticolinérgicos; anticoagulantes; anticonvulsivos; antidepresivos, por ejemplo 5-hidroxitriptófano; antidiabéticos; agentes antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos (por ejemplo envenenamiento por acetaminofeno, envenenamiento por cianuro, envenenamiento por metales pesados); antisiscinéticos; agentes anti-eczemáticos; antieméticos; antiestrógenos; antihistaminas; antihiperlipoproteinémicos; antihiperfosfatémicos; antihipertensivos, tales como, por ejemplo, clonidina u otros "beta-bloqueantes"; antihipertiroideos; antihipotensores; antihipotiroideos; antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos, incluyendo, por ejemplo, los analgésicos anteriormente ejemplificados y otros NSAIDs e inflamatorios esteroideos); antipalúdicos; antimigraña; agentes antineoplásicos; agentes antiparkinsonianos; antipruríticos; antisoriásicos; antipsicóticos; antipiréticos; antisépticos desinfectantes; antiespasmódicos; antitrombóticos; antitusivos; antiulcerativos; ansiolíticos; astringentes; agonistas de benzodiazepina; broncodilatadores; bloqueantes del canal del calcio; cardiotónicos; agentes quelantes; coleréticos; colinérgicos; estimulantes del sistema nervioso central (SNC); adyuvantes digestivos; diuréticos; enzimas; estrógenos; glucocorticoides; principios estimuladores de gónada; hormonas gonadotrópicas; otras sustancias de tipo hormonal, tales como, por ejemplo, melatonina, serotonina, liotironina, antagonistas del receptor de la histamina H2; inmunomoduladores; inmunosupresores; hormonas estimuladoras de la lactancia; agonistas LH-RH; lipotrópicos; inhibidores de la monoamina oxidasa; relajantes musculares; antagonistas narcóticos; agentes oxitócicos; progestógenos; inhibidores de la prolactina; prostaglandina/análogos de prostaglandina; inhibidores de proteasa; sedantes y agentes hipnóticos; vasodilatadores (cerebrales, coronarios y periféricos); vasoprotectores y vitaminas.

En particular, la presente invención puede ofrecer sus beneficios más notables en relación a agentes activos de elevado peso molecular para los que no resultan efectivos o aplicables los sistemas de administración transdérmica tópica conocidos de la técnica anterior. De esta manera, las composiciones de la presnete invención resultan altamente útiles y efectivos para agentes activos que presentan pesos moleculares superiores a aproximadamente 325 daltons, especialmente superiores a aproxiamdamente 350 Da, más especialmente superiores a aproximadamente 375 Da, y todavía más especialmente, superiores a aproximadamente 400 Da, por ejemplo 500 Da o superiores. Las sustancias de peso molecular extremadament elevado, tales como la calcitonina (PM=4.500), la hormona del crecimiento huamna (PM=22.000) y otras hormonas, polipéptidos y proteínas, pueden solubilizarse según la presnete invención mediante la selección apropiado de solventes, por ejemplo ácidos grasos, y utilizando química de fosfolípidos apropiada para la fase aceite y modulación hidrofílica/lipofílica con agentes modificadores apropiados. Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse para la administración, por dosis unitaria, de habitualmente aproximadamente 1 cc, por lo menos aproximadamente 0,25 mg, especialmente por lo menos aproximadamente 0,5 mg, especialmente como máximo aproximadamente 1 mg o más de ingrediente activo, incluyendo sustancias de elevado peso molecular tales como las indicadas anteriormente.

Además, la dosificación efectiva de los medicamentos son generalmente sustancialmente inferiores que las dosis efectivas en caso de administrarse oralmente o intravenosamente o intramuscularmente, y una regla general es que las dosis transdérmicas tópicas son aproximadamente un séptimo de la dosis oral. Sin embargo, pueden requerirse o resultar ventajosas dosis más altas o más bajas dependiendo de los síntomas, sean para la administración local o sistémica, etc.

A continuación, se describe la invención haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes.

En los ejemplos siguientes, se utilizaron los SDS anteriormente descritos, en las cantidades indicadas. A menos que se indique lo contrario, la totalidad de los ingredientes son de grado USP.

Ejemplo 1

(Ejemplo de referencia)

La composición siguiente (loción) utilizando el sistema de administración de fármaco (SDS) anteriormente descrito se preparó con diosgenina ((25R)-Spirost-5-en-3\beta-ol) como ingrediente activo; la diosgenina es una isoflavona de soja grande (PM=414,6) de difícil solubilización.

10

Se preparó una segunda loción que incorporaba otros compuestos isoflavonona de soja de la manera siguiente:

11

En la fórmula anterior, la daidzeína es 4',7-dihidroxiisoflavona. La biochanina es el 4'-metil éter de la genisteína (5,7-dihidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopirán-4-ona; 4',5,7-trihidrxiisoflavona).

Dichas dos formulaciones, en el caso de que se utilicen en combinación, se espera que resulten útiles en el tratamiento del cáncer de próstata.

Ejemplo 2

(Ejemplo de referencia)

Se preparó una formulación de terapia de sustitución hormonal, especialmente útil en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (BPH) utilizando una concentración menor de isoflavononas de soja, que en la formulación del Ejemplo 1, nuevamente en la forma de una loción, con los ingredientes siguientes:

12

Con el fin de potenciar las propiedades tónicas cosméticas de la formulación anteriormente indicada, pueden añadirse diversos aditivos cosméticos a la fórmula anteriormente indicada, por ejemplo diversos extractos vegetales, tales como, por ejemplo, extractos de manzanilla, romero, rosa mosqueta, cola de caballo, en cantidades de, por ejemplo, 10 cc, 5 cc, 5 cc y 5 cc, respectivamente.

Ejemplo 3

(Ejemplo de referencia)

Se formuló una formulación similar, aunque más suave que la del Ejemplo 2, que resultaba más adecuada para un producto cosmético femenino, de la manera siguiente:

13

Ejemplo 4

(Ejemplo de referencia)

Se preparó la preparación tónica femenina siguiente utilizando el sistema de administración de fármaco (SDS) de la invención a la que se había añadido acetato de pregnenolona (PA) (3 mg/cc):

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14

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Ejemplo 5

(Ejemplo de referencia)

Se produjo una formulación de tónico, adecuada para un producto hormonal de venta libre, con los ingredientes siguientes:

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Ejemplo 6

(Ejemplo de referencia)

Se preparó otra formulación de tónico con los ingredientes siguientes:

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Ejemplo 7

(Ejemplo de referencia)

Se preparó la formulación de terapia hormonal siguiente, diseñada para la terapia de sustitución hormonal femenina:

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En la formulación anteriormente indicada, pueden utilizarse 0,5 gramos de pregnenolona en sustitución de 0,6 g de acetato de pregnenolona.

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Ejemplo 8

El presente ejemplo muestra la preparación de una sistema de administración tópica de emulsión acuosa (OTC) según la invención, para la administración tópica del antibacteriano Quaternium 28 (cloruro de dimetilbencetonio):

18

Los ingredientes anteriormente indicados se formularon en una emulsión en la que se encontraban presentes en la fase acuosa Varisoft, Adogen, metilsulfonilmetano y compuestos Quaternium, y se encontraban presentes en la fase orgánica lauricidina, palmitato de ascorbilo, palmitato de cetilo, acetato de vitamina E, D-pantenol, alantoína, aceite de emu y triglicérido de ácido decanoico. El aceite de limón se encontraba presente en las interfases entre las fases aceitosa y acuosa.

La formulación puede prepararse, por ejemplo, mediante la combinación de los ingredientes solubles en agua y calentado a aproximadamente 60ºC. Separadamente, se combinan los ingredientes de la fase orgánica y se calientan hasta aproximadamente 63ºC procurando evitar temperaturas superiores a 70ºC, preferentemente no superiores a aproximadamente 65ºC. Seguidamente, los componentes anteriormente indicados solubles en agua y solubles en aceite se combinan mediante la adición de la fase aceite a la fase agua y se mezclan en un recipiente caliente cerrado. Se añade agua hasta conseguir una consistencia trabajable, momento en el que se continúa la mezcla con la adición del agua restante, y tras enfriar hasta aproximadamente 50ºC, se añade el aceite de limón. Se continúa la mezcla durante aproximadamente 1 hora a velocidad elevada, por ejemplo 1.200 rpm, continuando con el enfriamiento. El recipiente debe permanecer, preferentemente, en condición cerrada durante este enfriamiento. El enfriamiento se consigue convenientemente utilizando una camisa de enfriamiento en el exterior del recipiente de mezcla. En el momento que la mezcla se haya enfriado hasta aproximadamente 35ºC, se encuentra preparada para transferirse a recipientes más pequeños para la posterior manipulación o transferencia.

La mezcla adquiere bastante viscosidad por debajo de aproximadamente 50ºC, de manera que deberían adoptarse procedimientos de transferencia apropiados.

Para los mejores resultados, durante las etapas de mezcla, debe mantenerse el contenido en el recipiente de mezcla al nivel que permita que la profundidad de cualquier vórtex formado durante la mezcla se encuentre aproximadamente a 25% de la profundidad en el recipiente. Tal como se esperaba, la profundidad del vórtex tendía a incrementarse a medida que se reducía la temperatura y se incrementaba el espesamiento. La mezcla debe realizarse bajo condiciones que eviten la aireación.

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Ejemplo 9

El presente ejemplo describe los resultados de un estudio animal (de ratón) llevado a cabo en el St. Bartholomew's y en The Royal London School of Medicine and Dentistry, Department of Experimental Pathology, con el fin de establecer la eficacia del sistema de administración tópica, basado en el sistema de administración de fármaco de la presente invención para la administración transdérmica de cistamina (2,2'-ditiobisetanamina). Se utilizó un modelo de bolsa de aire granulomatoso crónico murino para la evaluación de la administración del fármaco coSDS frente a un vehículo de control solo; vehículo de control más fármaco, y SDS solo.

El modelo de bolsa de aire se seleccionó como procedimiento atractivo para estudiar los procesos inflamatorios debido a que la bolsa de aire en los roedores se ha demostrado que se desarrolla formando una estructura similar al sinovio de las articulaciones diartrodiales y en vista de la facilidad de inducción y las posibilidades de muestreo seriado de líquido y tejido. Además, el modelo de bolsa de aire se ha desarrollado adicionalmente en ratones para la utilización en el examen de la respuesta angiogénica. La bolsa de aire granulomatosa crónica murina resulta ventajosa para el estudio en vista de la facilidad de manipulación terapéutica en esta especie y, además, puede evaluarse con facilidad el desarrollo de la vasculatura mediante ensayos de incorporación de pigmento. Las respuestas metabólicas de las células de revestimiento de la bolsa de aire murina se evaluó para la comparación con la inducción enzimática observada en los sinoviocitos reumatoides, y el modelo posteriormente se utilizó para evaluar el potencial de diversos agentes para modular la respuesta angiogénica.

En el presente estudio, se añadió 1 miligramo (mg) de cistamina a 0,5 cc de solución estándar de fármaco (SDS) tal como se ha descrito anteriormente, o a un vehículo de control (isopropanol acuoso). En cada caso, se administró el ingrediente activo (cistamina) en una cantidad de 30 mg por kilogramo de peso corporal.

Se anestesiaron ligeramente con halotano algunos ratones (TO o BALB/c, para estudios hormonales, 30 \pm 5). Se inyectaron subcutáneamente tres mililitros de aire en la parte posterior del cuello utilizando una aguja de calibre 25G. Se controló la forma de la bolsa de aire mediante manipulación durante el inflado. Un día después, se inyectaron en la bolsa de aire utilizando una aguja de calibre 21 G, 0,5 ml de adyuvante completo de Freund suplementado con aceite de croton al 0,1%. Los animales se sacrificaron en diversos puntos del tiempo para la evaluación de la vascularidad e histología de las bolsas y las preparaciones de bolsa de aire vacía.

La vascularidad se evaluó mediante una forma modificada (ve Kimura et al. [falta cita], 1986) de la técnica de moldeado vascular con rojo carmín. Se anestesiaron ratones utilizando hypnorm/hypnovel y se mantuvieron calientes en una caja caliente a 40ºC durante 10 minutos. Se inyectó un mililitro (1 ml) de pigmento rojo carmín al 25% en gelatina al 10% a 40ºC en la vena de la cola de cada ratón. Los cadáveres se enfriaron a 4ºC durante 4 horas y se extrajeron los granulomas mediante disección. Se pesaron los granulomas tras secarlos en un horno durante 2 días a 56ºC. Los granulomas secos se digirieron durante 24 horas a 56ºC en 0,9 ml de solución digestiva (12 unidades ml^{-1} de papaína en tampón fosfato 0,05 M, pH 7,0, suplementado con 0,33 g/litro de N-acetil cisteína) para granulomas de cartílago envueltos en algodón y 9 ml para granulomas de bolsa de aire. Se mezcló bien con cada digerido un volumen de 0,1 ml o 1 ml de hidróxido sódico 4 M (para cada tipo de granuloma, respectivamente). Los digeridos se centrifugaron a 2.000 g durante 10 minutos y se filtraron a través de un filtro desechable de nitrocelulosa de 0,22 \mum. Se midió el contenido de pigmento espectrofotométricamente a 490 nm frente a una curva estándar de pigmento de 1 a 100 \mug/ml. Los digeridos se diluyeron según resultase apropiado para llevarlos a la curva estándar y se corrigió en blanco respecto a granulomas de control no inyectados tratados de la misma manera.

A continuación, los resultados se expresan como \mug de pigmento rojo carmín por mg de masa de tejido seco. En algunos casos, se recuperó exudado de las bolsas de aire al terminar el experimento, se añadió hidróxido sódico 5M, proporcionando una concentración final de hidróxido sódico 0,5 M y se procesaron tal como se ha indicado anteriormente para determinar el contenido de carmín.

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A partir de los resultados proporcionados anteriormente, es decir, una reducción del peso seco del granuloma, resulta evidente que el SDS resulta altamente efectivo como vehículo de administración que, de hecho, convierte la dosis normalmente sub-efectiva (30 mg/kg) de cistamina en una dosis efectiva.

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Ejemplo 10

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo es para una fórmula de base acuosa de reducción de peso en la que se utiliza cafeína y el isómero conjugado del ácido lineólico (CLA) como los agentes activos primarios. La formulación se preparó sin utilizar software de modelado.

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La formulación anteriormente indicada se ha diseñado para pacientes con obesidad crónica severa con complicaciones cardíacas. Por lo tanto, no se ha incluido forscolina en la fórmula en vista de sus efectos cardiotónicos, que, aunque sólo de corta duración, se considera que suponen un riesgo innecesario. Sin embargo, bajo circunstancias apropiadas, puede añadirse forscolina o equivalente la formulación con la mejora prevista en la velocidad de absorción y de incorporación total. Además, mediante el equilibrado más estrecho de las fuerzas de van der Waals-moles a menos de aproximadamente 15% o menos, se conseguirían mejoras adicionales de las características de penetración y rendimiento.

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Ejemplo 11

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo es para una composición para el tratamiento del dolor, formulada en forma de pomada.

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La suma de los moles-fuerzas de van der Waals del sistema total era 0,598, mientras que para el agente menos activo del sistema total (Varisoft 475) la suma de moles-fuerzas de van der Waals era 0,516.

Ejemplo 12

(Ejemplo de referencia)

La composición siguiente es una formulación de crema acuosa diseñada para estimular la eliminación de celulitis.

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La diferencia entre los moles-fuerzas de van der Waals del sistema de portador/solvente (0,506) y el sistema total (portador/solvente más ingrediente activo: teofilina) (0,552) es de aproximadamente 8,33%.

Ejemplo 13

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo describe los resultados de un ensayo in vitro basado en el sistema de administración de fármaco de la presente invención, para la administración transdérmica de morfina (en forma de sulfato de morfina) en un modelo de celda de difusión de Franz.

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Evaluación de la formulación de morfina

La presente formulación de morfina se diseñó como producto terapéutico para el alivio del dolor del cáncer.

En la actualidad, las formulaciones transdérmicas desarrolladas destinadas al alivio del dolor del cáncer todavía no se ha observado que tengan éxito para la utilización práctica Un motivo es que el nivel de morfina requerido para mostrar un efecto analgésico es muy elevado, en el orden de 70 mg/kg (en el caso de que se aplique en un área de 100 cm^{2}, resulta necesaria una tasa de absorción transdérmica de 27 \mug/h/cm^{2}). En el caso de que se utilice un intensificador de la absorción suficientemente potente para que se absorba transdérmicamente dicho nivel elevado de morfina, resulta inevitable que resulte irritación seria de la piel.

La evaluación de la formulación de la invención se llevó a cabo in vitro con piel obtenida de una rata lampiña. Debido a que la capacidad de barrera del estrato córneo no era diferente en los estados in vitro e in vivo, resultó posible la evaluación mediante correlación de la absorción transdérmica con el ensayo in vitro de permeación de la piel.

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Experimento

Se utilizaron 2 tipos de vehículo SDS:

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SDS-L para la utilización tópica - loción (ver la Tabla 8)

SDS-S para la utilización sistémica - loción (ver la Tabla 9)

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El sulfato de morfina fue suministrado por Sankyo Pharmaceuticals, Japón.

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TABLA 8

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TABLA 9

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La solución de fármaco estándar, SDS-L, no está optimizada para la perfusión del sistema. Sin embargo, para la solución de fármaco sistémico, se añadieron a la solución para equilibrar la fórmula tal como se ha indicado anteriormente, SDS-S, el MSM adicional, limoneno adicional, DMAE y alcohol bencílico. De esta manera, la suma de los productos de van de Waals-moles para los ingredientes de SDS-S (es decir, etanol, acetona, propilenglicol, vitamina E, dexpantenol, metilsulfonilmetano (MSM), lauricidina, oxindol, ácido tiopropiónico y forscolina) es 4,742, mientras que la suma de los productos de VWV-moles para la primera fórmula (incluyendo sulfato de morfina, MSM adicional, limoneno adicional, dimetilaminoetanol (DMAE) y alcohol bencílico) es 4,861%, una diferencia de únicamente 2,44% aproximadamente.

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Ensayo de permeación de la piel

Se utilizó una celda de tipo Franz estática vertical. La fase receptor se mantuvo a 37ºC mediante circulación uniforme en agua caliente.

Se obtuvo piel del abdomen de una rata lampiña, macho, de 12 semanas de edad, adquirido de Charles River Laboratories, y la piel se almacenó durante dos semanas a -60ºC. Inmediatamente antes de la utilización, la piel se descongeló suavemente hasta la temperatura ambiente y después se cortó en formas circulares con un diámetro de 3,5 cm y se introdujeron en el dispositivo de celda de Franz.

Se prepararon las preparaciones tópica y sistémica mediante la adición de 28 mg de sulfato de morfina y 10 ml cada uno de SDS-L y SDS-B agitando simultáneamente a temperatura ambiente hasta la completa disolución del sulfato de morfina y dejando reposar la mezcla durante la noche, en recipiente herméticamente sellado.

Con el fin de comparar la efectividad de las formulaciones en forma de loción y en forma de parche, las evaluaciones se realizaron en dos tipos de aplicación: condición abierta, que imita la aplicación de una formulación de loción y, en condición cerrada, que minimiza la aplicación de una formulación de parche, de la manera siguiente:

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(i) Condición abierta

Al inicio del ensayo de permeación en la piel, se combinó 1 ml de cada uno de sulfato de morfina combinado con SDS-L o morfina sulfato combinada con SDS-S introducidos en la cámara donadora de celda de Franz.

Se introdujo aire durante 10 minutos por un secador para volatilizar los componentes volátiles en el vehículo. La cámara donadora se mantuvo abierta hasta que se completó el ensayo.

(ii) Condición cerrada

Al inicio del ensayo de permeación de la piel, se combinó 1 ml de cada uno de los sulfatos de morfina con SDS-L o sulfato de morfina combinado con SDS-S se dispuso en la cámara donadora de celda de Franz. La cámara donadora se mantuvo completamente sellada hasta que se completó el ensayo.

Se utilizó como la solución receptora, tampón fosfato isotónica, pH 7,2, consistente de fosfato sódico 0,033 mM, NaCl al 7,4% y NaN_{3} al 1% (conservante).

En cada tiempo de muestreo, establecido previamente, se muestrearon 1,8 ml de la solución en la cámara receptora, y se añadió el mismo volumen de solución receptora a la cámara receptora.

La concentración de sulfato de morfina en cada solución receptora muestreada se determinó cuantitativamente mediante HPLC.

Basándose en la concentración de sulfato de morfina en la solución receptora obtenida tal como se ha indicado anteriormente, se calculó acumulativamente la cantidad de sulfato de morfina permeada por cada 1 cm^{3} de piel, después se graficó frente a cada tiempo de muestreo. En los perfiles de permeación en la piel resultantes, se seleccionó la región en la que existía una relación lineal entre las concentraciones de sulfato de morfina permeada y los tiempos de muestreo. A continuación, se determinó la ecuación lineal con mejor ajuste a la región mediante el procedimiento de los cuadrados mínimos. Se obtuvo el "flujo de permeación" a partir de la pendiente y el "tiempo de retardo" a partir del corte en el eje del tiempo. Los ensayos se repitieron tres veces y se calculó la media y la desviación estándar (SD) del "flujo de permeación" y del "tiempo de retardo".

Resultados 1. Valores de pH de sulfato de morfina combinada con SDS-L y sulfato de morfina combinada con SDS-S

El valor de pH del vehículo combinado con sulfato de morfina (a una concentración de 2,6 mg de sulfato de morfina/ml) era de 6,14 para SDS-L y de 5,77 para SDS-S, respectivamente. Ambas formulaciones eran no tóxicas para la piel.

2. Volatilidad del solvente bajo condiciones abiertas

Quedó aproximadamente la mitad del volumen del solvente (no volatilizado) tras la ventilación durante 10 minutos con el secador. Tras extender el ensayo durante 29 horas, aproximadamente 1/10 del volumen del solvente permanecía todavía en la célula donadora.

3. Permeación en la piel del sulfato de morfina procedente de la solución de fármaco

Las Tablas 10 y 13 y las figuras 1 a 4 muestran la cantidad permeada acumulada de sulfato de morfina por cada 1 cm^{2} de piel de rata lampiña durante un tiempo. La Tabla 14 muestra el flujo de permeación y el tiempo de retardo del sulfato de morfina obtenido a partir de los perfiles de permeación en la figura 1. Tanto para el SDS-L como para el SDS-S se detectó sulfato de morfina en la solución receptora tras 6 horas. Después, el flujo de permeación fue aproximadamente dos veces más rápido en SDS-S que en SDS-L. En el caso de SDS-L, existe una diferencia pequeña o ninguna diferencia en el flujo de permeación y el tiempo de retardo en condiciones abiertas y las condiciones cerradas. En el caso de SDS-S, también se observó una diferencia pequeña o ninguna diferencia en el flujo y en el tiempo de retardo en condiciones abiertas y cerradas.

TABLA 10 Cantidad de sulfato de morfina que atraviesa 1 cm^{2} de piel de rata lampiña a partir de SDS-L (condición abierta)

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TABLA 11 Cantidad de sulfato de morfina que atraviesa 1 cm^{2} de piel de rata lampiña a partir de SDS-L (condición cerrada)

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TABLA 12 Cantidad de sulfato de morfina que atraviesa 1 cm^{2} de piel de rata lampiña a partir de SDS-S (condición abierta)

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TABLA 13 Cantidad de sulfato de morfina que atraviesa 1 cm^{2} de piel de rata lampiña a partir de SDS-S (condición cerrada)

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TABLA 14 Flujo de permeación y tiempo de retardo del sulfato de morfina a partir de SDS-L o SDS-S a través de piel de rata lampiña

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Ejemplo 14

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo describe el resultado de un estudio animal (rata lampiña) llevado a cabo para establecer adicionalmente la eficacia del sistema de administración tópica, basado en el sistema de administración de fármaco de la presente invención para la administración transdérmica de morfina (peso molecular: 285,34) y también para aciclovir (peso molecular: 225,21) y para testosterona (peso molecular: 288,43). Las formulaciones de aciclovir y de testosterona se muestran en las Tablas 15 y 16, respectivamente. La formulación de morfina se muestra en la Tabla 9, anteriormente. Se llevó a cabo un ensayo piloto en tres ratas lampiñas durante el que se extrajo una muestra de sangre de línea base, después se administró 1 ml del sistema de administración tópica que contenía una dosis titulada de cada uno de los tres fármacos de ensayo a cada una de las ratas. Se recogieron muestras a los 30 y a los 60 minutos. Los resultados fueron los siguientes:

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En vista de estos resultados alentadores, se llevó a cabo un ensayo de protocolo a escala completa en 15 ratas lampiñas, divididas en tres grupos de cinco ratas cada uno. Un grupo fue dosificado con la formulación de morfina de la Tabla 10, uno con la formulación de testosterona de la Tabla 11 y uno con la formulación de aciclovir de la Tabla 12. Se extrajeron muestras para los grupos de morfina y de aciclovir a los 30 minutos, a los 60 minutos y a los 120 minutos. Se extrajeron muestras del grupo de la testosterona en la línea base (0 minutos), a los 30 minutos y a los 60 minutos. Los resultados fueron los siguientes:

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Los niveles de testosterona se incrementaron 10 veces en una hora. Una dosis de 2,5 mg de morfina, una dosis que se consideraría insuficiente para conseguir un resultado terapéutico si se dosificase intravenosamente, proporciona niveles en sangre equivalentes a una dosis IV de 10 mg. Además, la morfina se considera extremadamente difícil de administrar transdérmicamente debido a su carácter altamente lipofílico.

Los resultados cinéticos de las tres moléculas resultarían suficientes para conseguir dosis terapéuticas en el ser humano.

TABLA 15 Formulación de aciclovir

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La suma de los moles-fuerzas de van der Waals para los componentes del SDS fue de 0,0252, mientras que la suma de los moles-fuerzas de van der Waals para el SDS más aciclovir y el MSM adicional fue 0,0353.

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TABLA 16 Formulación de testosterona

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Con el fin de determinar la absorción transdérmica de la testosterona a partir de esta formulación, la formulación se aplicó en piel de rata (n=6) y se midió la cantidad absorbida a través de la piel a los 0, 30 y 60 minutos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 17 siguiente.

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TABLA 17 Absorción de la testosterona a través de la piel

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Testosterona plasmática, ng/gl

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Ejemplo 15

(Ejemplo de referencia)

Se preparó la loción siguiente para la administración transdérmica de hormonas masculinas.

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Ejemplo 16

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo se refiere a una formulación para la administración transdérmica de hormona del crecimiento humana (HGH) (PM=20.000) utilizando una forma modificada del sistema de administración de fármaco estándar según la presente invención:

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37

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Ejemplo 17

(Ejemplo de referencia)

El presente ejemplo ilustra la modificación de las propiedades de los ingredientes activos y el sistema de administración que se ajusta a las propiedades físicoquímicas (en la presente invención, fuerzas de van der Waals) de los ingredientes activos y del sistema portador, para maximizar la efectividad de la administración transdérmica de los ingredientes activos. En este caso, los ingredientes activos, incluyendo la combinación de lorazepam e ibuprofeno, proporciona un tratamiento ansiolítico o relajante muscular.

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Para la fórmula 17-A, la suma de los moles-fuerzas de van der Waals (VDW) para el sistema de administración fue de 2,892, mientras que para el sistema de administración y principios activos, la suma fe de 5,021. Sin embargo, para la fórmula 17-B, la suma de moles-VDW fue 2,838 para el sistema de administración y 2,9687 para el sistema de administración más principios activos.

Referencias

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Claims (4)

1. Composición de vehículo líquida eficaz para la administración transdérmica de un medicamento que presenta una polaridad dada, comprendiendo dicha formulación:

a)

por lo menos un solvente no tóxico no acuoso seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos monohidroxi y polihidroxi alifáticos inferiores,

b)

limoneno, aceite de limón o una mezcla de limoneno y aceite de limón,

c)

metilsulfonilmetano,

d)

un estabilizador de la piel, en el que por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por un ácido carboxílico alifático que presenta entre 8 y 32 átomos de carbono, un éster de dicho ácido carboxílico alifático con un alcohol alifático que presente entre 1 y 20 átomos de carbono, en el que dicho éster presenta un total de entre 9 y 36 átomos de carbono, y vitamina D3,

e)

un modificador de soluto que comprende un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por ácido 3,3'-tiodipropiónico, un éster del mismo, y una sal del mismo, un alcaloide oxindol, un flavonoide polifenólico, un compuesto sacárido de un gluconúrido, isoflavonas, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, vitamina D3 y vitamina K1, y

f)

adenosín trifosfato (ATP) o un compuesto que induce la generación de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) in situ o guanosina monofosfato cíclico (GMPc) in situ, en el que el compuesto comprende un extracto de Coleus forskholi, que es forscolina, colforsina o coleonol, o comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por metilxantinas, sarcogenina, sarcosaporina, raíz de Angelaci dahuricae, ácido angelical, felopterina y oxipeucedanna, o comprende por lo menos uno de entre adenosín trifofato, nicotinamida de adenina dinucleótido (reducido) o flavín adenín nucleótido (reducido).

2. Composición según la reivindicación 1, en el que el compuesto (f) comprende forscolina.

3. Composición según la reivindicación 2, que comprende asimismo glicerol monolauratol.

4. Composición según la reivindicación 3, que comprende asimismo deshidroepiandosterona.