BRPI0621832A2

BRPI0621832A2 - processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido

Info

Publication number: BRPI0621832A2
Application number: BRPI0621832-6A
Authority: BR
Inventors: Girij Pal Singh; Himanshu Madhav Godbole; Narotham Maddireddy; Suhas Ganpat Tambe; Sagar Purushottam Nehate; Harishchandra Sambhaji Jadhav
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2006-10-05
Publication date: 2013-03-19
Also published as: WO2008004245A1; EP2038271A1; US8404853B2; MY148301A; AU2006345861A1; AU2006345861B2; ZA200900490B; US20100160639A1; JP2009542624A; MX2008016196A

Abstract

Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido sendo um processo para a preparação de enantiômeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfóxido de fórmula (I), tais como omeprazol e compostos estruturalmente relacionados, assim como seus sais e hidratos. O referido processo compreende: a) fornecer uma mistura de enantiômeros do composto de sulfóxido de fórmula (I) como material de partida, em um solvente orgânico; os referidos enantiômeros tendo configurações R e S no átomo de enxofre do grupo sulfóxido; b) tratar a mistura de enantiômeros, no solvente orgânico, com um hospedeiro quiral; c) separar o aduto formado pelo enantiômero e pelo hospedeiro quiral; d) se desejado, repetir a operação da etapa (b); e) tratar o aduto obtido na etapa (c) ou (d) com uma base metálica selecionada de metais do Grupo I e do Grupo II, dessa forma obtendo o sal metálico de um dos isômeros óticos do composto de sulfóxido na forma oticamente pura ou oticamente enriquecida; f) opcionalmente, converter o sal de metal do Grupo I dos isômeros óticos na forma oticamente pura ou oticamente enriquecida do composto de sulfóxido obtido na etapa (e) no sal de magnésio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido" Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de enantiômeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfóxido, tais como omeprazol e compostos estruturalmente relacionados, assim como seus sais e hidratos. Fundamentos da Invenção

2-(2-piridinilmetilsulfinil)-lH-benzimidazóis substituídos de fórmula (I) são úteis como inibidores da secreção de ácidos gástricos. onde R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogênio, alquil, alquiltio, alcóxi opcionalmente substituído com flúor, alcoxialcóxi, dialquilamino, e halogênio; R4-R7 são iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogênio, alquil, alcóxi, halogênio, halo-alcóxi, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, e trifluoralquil.

Por exemplo, os compostos com os nomes genéricos omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol são usados no tratamento de úlcera péptica. Esses compostos têm um centro quiral no átomo de enxofre e portanto existem como dois isômeros óticos, i.e., enantiômeros. Já foi reconhecido em vários compostos farmacologicamente ativos que um dos enantiômeros tem propriedade biológica superior em comparação com o R.

R,

(!) racemato e o outro isômero.

Por exemplo, o omeprazol (Registro CAS N0 73590-58-6), quimicamente conhecido como 5-metoxi-2-{[(4-metoxi- 3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazol, é um inibidor altamente potente da secreção de ácidos gástricos. Ele tem um centro quiral no átomos de enxofre e existe como dois enanatiômeros (S)-(-)-omeprazol e (R)- (+)-omeprazol. Já foi mostrado que o enantiômero (S) do omeprazol possui propriedades farmacocinéticas e metabólicas melhores se comparado com o omeprazol. O enantiômero (S) de omeprazol tendo o nome genérico esomeprazol é comercializado pela Astra Zeneca na forma de sal de magnésio sob o nome comercial NEXIUM®. Portanto, existe uma demanda e uma necessidade de um processo em escala industrial para a produção esomeprazol.

Os métodos de síntese de compostos de sulfóxido racêmico de fórmula (I) apresentam bons resultados para produção industrial em grande escala. No entanto, a produção de compostos de sulfóxido de fórmula (I) oticamente puros não é fácil.

As metodologias da técnica anterior para a preparação de enantiômeros simples de sulfóxidos de fórmula (I) baseiam-se na síntese enantiosseletiva ou quiral, resolução ótica do racemato, separação por conversão do racemato em diastereômeros, ou por cromatografia. Por exemplo, algumas das primeiras anterioridades sobre a síntese enantiosseletiva dos enantiômeros simples de sulfóxidos de fórmula (I) descritas em Euro. J. Biochem. 166, (1987), 453, empregavam um processo de oxidação de sulfeto assimétrico desenvolvido e relatado por Kagan e colaboradores em J. Am. Chem. Soe. 106 (1984), 8188. O processo ali descrito fornece produtos de sulfóxido em um excesso enantiomérico de apenas cerca de 30%, que depois de várias etapas de cristalização deu sulfóxido oticamente puro até um e.e. de 95%. A oxidação foi efetuada usando-se hidroperóxido de ter-butil como agente oxidante na presença de um equivalente de um complexo quiral obtido de Ti(OiPr)4/(+) ou (-)-dietil tartarato/água na proporção molar de 1:2:1. Foi verificado que um mínimo de 0,5 equivalente de reagente à base de titânio é imperativo para a obtenção de uma enantiosseletividade muito alta.

Um aperfeiçoamento no processo de oxidação acima para obter uma enantiosseletividade mais alta foi apresentado por Kagan e colaboradores em Tetrahedron (1987), 43, 5135; onde o hidroperóxido de ter-butil foi substituído por hidroperóxido de cumeno. Em outro estudo seu apresentado em Synlett (1990), 643; Kagan e colaboradores descobriram que é possível obter uma enantiosseletividade alta se a temperatura for mantida entre -20°C e -40°C, e se cloreto de metileno for usado como solvente.

Ao contrário da observação de Kagan sobre a exigência de temperatura baixa e solvente clorado como cloreto de metileno para obter alta enantiosseletividade da oxidação quiral, Larsson et al. na Patente US N0 5,948,789 (equivalente à publicação PCT WO 96/02535) descreveram um processo enantiosseletivo para a síntese dos enantiômeros simples do composto de fórmula (I) pela oxidação quiral do sulfeto pro-quiral de fórmula (Ia) utilizando um complexo de isopropóxido de titânio (IV) quiral em sistemas solventes tais como tolueno, et a 20 - 40°C, e mais importante uma base como amina tal como trietilamina ou diisopropil amina.

"tc^ -

H ! embora a formação de % e.e. do isômero desejado seja satisfatória, o método apresenta as desvantagens de (a) baixa conversão química; (b) formação de impurezas indesejadas de sulfeto e sulfona em quantidades significativas, necessitando mais purificação por uma ou mais cristalizações tediosas.

r

E óbvio pelo acima exposto que estas conversões que resultam em baixa conversão química e requerem um complexo metálico caro e purificação demorada, certamente, não é um processo desejável para fazer um produto tal como prazol oticamente ativo em escala industrial.

O documento WO 96/17076 ensina um método de biooxidação enantiosseletiva do composto de sulfeto (Ia), que é efetuado pela ação de Penicillium frequentans, Brevibaeterium paraffinolytieum ou Myeobaeterium sp. O documento WO 96/1707 ensina a bio-redução do omeprazol racêmico para um enantiômero ou um sulfeto enantiomericamente enriquecido de fórmula (Ia), que é efetuada pela ação de Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Eseheriehia eoli, Rhodobaeter eapsulatus ou uma DMSO redutase isolada de R. eapsulatus.

A separação de enantiômeros de omeprazol em escala analítica está descrita em Marle et al.; J. Chromatography, 532, (1990), 305-19. O documento WO 03/051867 descreve um método para a preparação de um enantiômero oticamente puro ou oticamente enriquecido de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, ou raberpazol a partir de uma mistura contendo os mesmos usando meios para cromatografia em leito móvel simulado com uma fase estacionária quiral tal como amilose tris (S)- metilbenzicarbamato. No entanto, os métodos cromatográficos não são adequados para produção em grande escala desses prazóis. Os métodos de resolução ótica ensinados na técnica para separar os enantiômeros de certos 2-(2- piridinilmetilsulfinil)-lH-benzimidazóis de fórmula (I) utilizam o método de diastereômeros, o método de cristalização ou o método de enzimas.

O processo de resolução descrito nos documentos DE 4035455 e WO 94/27988 envolve a conversão dos 2-(2- piridinilmetilsulfinil)-lH-benzimidazóis racêmicos em uma mistura diastereomérica usando um grupo acil quiral, tal como mandeloil, e os diastereômeros são separados e o diastereômero separado é convertido no sulfóxido oticamente puro por hidrólise. O método apresenta as seguintes desvantagens,

(i) o processo de resolução envolve etapas adicionais de separação da mistura diastereomérica, e hidrólise do N-

substituinte em diastereômero separado,

(ii) a conversão do racemato no derivado acílico diastereomérico é de baixo rendimento 40%),

(iii) o diastereômero do enantiômero (R) indesejado é separado e descartado.

O documento WO 2004/002982 ensina um método para a preparação de isômeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de omeprazol por reação da mistura de isômeros óticos com um agente quelante (D)-dietil tartarato e um complexo de metal de transição isopropóxido de titânio (IV) para formar um complexo metálico de titânio em um solvente orgânico tal como acetona na presença de uma base tal como trietilamina, que é então convertido em sal de ácido L-mandélico. O sal de ácido mandélico do complexo de titânio do isômero ótico derivado do enantiômero (S) de omeprazol precipita, e é separado e purificado para obter uma pureza quiral de cerca de 99,8%.

l,l'-bi-2-naftol oticamente ativo (BINOL) e seus derivados são úteis como ligandos quirais em catalisadores para reações assimétricas para hospedeiros para o reconhecimento molecular e a separação de enantiômeros, e freqüentemente intermediários para a síntese de moléculas quirais.

Sabe-se que o BINOL forma complexos cristalinos com uma variedade de moléculas orgânicas através da ligação de hidrogênio. Foi verificado que o (S) e/ou (R) BINOL é útil como um hospedeiro quiral para complexação enantiosseletiva. A aplicação de BINOL na resolução de omeprazol está descrita em Deng et al. no documento CN 1223262.

O pedido de patente chinesa CN 1223262 (Deng et al.) ensina a utilidade de compostos hospedeiros quirais tais como dinaftalenofenóis (BINOL), difenantrenóis ou derivados de ácido tartárico na resolução de prazóis. O método consiste na formação de um complexo sólido 1:1 entre o hospedeiro quiral e um dos enantiômeros do prazol, a molécula hóspede. O outro enantiômero permanece na solução. O prazol racêmico é tratado com o hospedeiro quiral em uma mistura de solventes compreendendo solventes do tipo hidrocarboneto aromático tais como benzeno, benzeno alquil-substituído ou acetonitrila, e hexano. O complexo sólido é separado da solução, e novamente dissolvido em um outro sistema solvente por aquecimento até 60 - 130°C e em seguida mantendo-se a temperatura a -20 - IO0C por 6 - 36 horas para obter um valor mais alto de e.e. para o complexo sólido. O processo é repetido muitas vezes para obter valores altos de e.e. para o complexo sólido. O hospedeiro e o hóspede no complexo sólido são separados por cromatografia em coluna. O enantiômero simples separado final do prazol é então recristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno ou clorofórmio e éter. Em uma publicação posterior em Tetrahedron Asymmetry 11 (2000), 1729-1732 os inventores do pedido de patente chinesa mencionado acima descreveram a resolução de omeprazol usando (S)-BINOL. Um complexo de inclusão de (S)-BINOL e (S)-omeprazol foi obtido como um complexo cinza-azulado com 90,3% e.e. misturando-se omeprazol racêmico e (S)-(-)-BINOL na proporção molar 1:1,5, em um mistura de solventes de benzeno:hexano (v/v = 4:1) a 110°C. O complexo de inclusão obtido foi ainda purificado por recristalização em benzeno:hexano (v/v, 1:1) e separado em uma coluna de sílica gel para dar o (S)-(-)-omeprazol com um rendimento total de 98,9% e.e. e 84,1%. O (S)-(-)-omeprazol obtido desta maneira foi recristalizado em água para obter um pó branco com 99,2% e.e.

Nessa publicação, os autores relataram sua observação de criticalidade da proporção dos solventes benzeno:hexano na obtenção do complexo de inclusão e na enantiosseletividade. Os autores sabidamente obtiveram a melhor enantiosseletividade de 90,3% e.e. quando a proporção dos solventes benzeno:hexano é 4:1 e a proporção molar de omeprazol racêmico e (S)-(-)-BINOL é 1:1,5.

Além disso, comparando as freqüências de dilatação de IR observadas para a ligação S=O no omeprazol racêmico (1018 cm"1) e seu complexo de inclusão com (S)-(-)- BINOL (1028 cm"1), os autores concluíram que a ligação S=O que está envolvida em uma ligação hidrogênio de N- H...O=S não contribui para a formação da ligação hidrogênio no complexo de inclusão, e o reconhecimento quiral no complexo de inclusão pode ocorrer via a formação de quíron supramolecular ligado a hidrogênio. O método descrito no pedido de patente chinesa acima mencionado apresenta a desvantagem de que (i) devido ao valor de e.e. muito baixo para o complexo sólido obtido pela primeira vez, o processo de complexação tem que ser repetido até que o valor de e.e. desejado seja obtido, (ii) para separar o hospedeiro e o hóspede, é preciso recorrer a métodos cromatográficos tediosos,

(iii) no geral a resolução envolve várias operações de formação de complexo, separação, purificação por

cromatografia e recristalização,

(iv) para fins de cromatografia a quantidade de sílica e do solvente requerido é exorbitante,

(v) com mais etapas operacionais, há uma considerável perda de material que leva à redução do rendimento total,

o que não é satisfatório para produção em escala comercial,

(vi) o uso de hexano com baixo ponto de fulgor não é recomendado para processos industriais,

(vii) os volumes dos solventes a serem manipulados tendo baixo ponto de fulgor são bastante grandes, necessitando

um design especial da planta e do maquinário para segurança,

(viii) o benzeno é carcinogênico e está listado como um solvente classe 1 nas normas ICH.

Tendo em mente essas considerações, o processo descrito no documento CN 1223262 (Deng et al.) não resulta em um método de produção de custo reduzido e inofensivo ao meio ambiente.

r

E evidente do acima exposto que é necessário sintetizar compostos de sulfóxido oticamente puros de fórmula (I), seus sais, e seus hidratos por um processo que seja (a) de custo reduzido (b) simples (c) fácil de operar (d) inofensivo ao meio ambiente, (e) consistentemente dê bons rendimentos e pureza com variáveis mínimas (e) altamente reproduzível.

A presente invenção oferece esta solução. Objetivo da Invenção

Constitui o objetivo da invenção fornecer um método aperfeiçoado para a produção de enantiômeros simples dos compostos de sulfóxido da fórmula (I) e seus sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, resultando assim em um aperfeiçoamento econômico e tecnológico significativo em relação aos métodos da técnica anterior. Mais especificamente, constitui o objetivo da invenção fornecer enantiômeros simples de Omeprazol, Rabeprazol, Lansoprazol ou Pantoprazol cobertos pela fórmula (I), e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Sumário da Invenção

Por conseguinte, de acordo com um aspecto da presente invenção fornecemos um processo para a preparação de um enantiômero oticamente puro ou oticamente enriquecido de um composto de sulfóxido de fórmula (I), o referido processo compreende:

a) fornecer uma mistura de isômeros óticos do composto de sulfóxido de fórmula (I) como material de partida, em

um solvente orgânico; os isômeros óticos diferentes tendo configurações R e S no átomo de enxofre do grupo sulfóxido;

b) reagir a mistura de isômeros óticos, no solvente orgânico, com um hospedeiro quiral;

c) separar o aduto formado pelo enantiômero e pelo hospedeiro quiral;

d) se desejado, repetir a operação da etapa (b);

e) tratar o aduto obtido na etapa (c) ou (d) com uma base metálica selecionada de metais do Grupo I ou do Grupo

II, dessa forma obtendo o sal metálico do enantiômero do composto de sulfóxido em uma forma substancialmente oticamente pura ou oticamente enriquecida;

f) opcionalmente, converter o sal de metal do Grupo I do enantiômero substancialmente oticamente puro ou

oticamente enriquecido do composto de sulfóxido obtido na etapa (e) em sal de magnésio. Descrição Detalhada da Invenção

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um enantiômero oticamente puro ou oticamente enriquecido de um composto de sulfóxido de fórmula (I). Os intermediários nos processos desta invenção também fazem parte desta invenção, assim como seus sais e hidratos. Os compostos de sulfóxido adequados como substratos para o processo deste aspecto da invenção incluem, por exemplo, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol.

Em uma modalidade preferida na etapa (b), o hospedeiro quiral é (S)-(-)-BINOL ou (R)-(+)-BINOL oticamente puro ou oticamente enriquecido.

Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um processo específico para preparar uma forma substancialmente oticamente pura ou oticamente enriquecida de omeprazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em um outro aspecto preferido, a invenção também fornece uma forma amorfa do sal de magnésio de trihidrato de esomeprazol.

O processo está representado no Esquema 1 a seguir.

Chiral host

ONE OF THE ENANTIOMER - CHIRAL HOST COMPLEX

MB M = alkali metal or alkaline earth metal

Mg'

ALKALI OR ALKALINE EARTH METAL SALT OF SINGLE ENANTIOMER

Mg'

MAGNESIUM SALT OF SINGLE ENANTIOMER

Esquema 1 Na tentativa de obter um enantiômero oticamente puro dos compostos de sulfóxido da fórmula (I), por exemplo o (S)-omeprazol a partir do omeprazol racêmico ou do omeprazol oticamente enriquecido por um método de resolução usando BINOL, os presentes inventores descobriram surpreendentemente que (i) o uso de uma mistura de tolueno e ciclohexano aumentou significativamente o valor de e.e. do complexo de inclusão de (S)-BINOL e (S)-omeprazol, (ii) o complexo de inclusão de (S)-BINOL e (S)- omeprazol pode ser diretamente convertido em sal de metal do Grupo I ou do Grupo II de (S)-omeprazol sem qualquer outra purificação do complexo por recristalização e separação do hospedeiro e do hóspede por cromatografia,

(iii) o (S)-BINOL e o outro isômero (R)-omeprazol podem ser recuperados e reciclados,

(iv) a metodologia pode ser convenientemente adotado para outros compostos de sulfóxido tais como

Rabeprazol, Lansoprazol, ou Pantoprazol.

O presente método resolve os inconvenientes da resolução que usa hospedeiro quiral descrita no documento CN 1223262,

(v) fornecendo o complexo quiral com um e.e. muito alto em um número mínimo de etapas operacionais,

(vi) previne o uso de hexano que tem baixo ponto de fulgor,

(vii) utiliza ciclohexano que é um solvente preferido em relação ao hexano uma vez que o limite permitido de

solvente residual para o ciclohexano é de 3880 ppm, ao passo que este limite é de 290 ppm para o hexano, nas normas ICH,

(viii) aumenta significativamente o rendimento total através da recuperação do material quiral e da

racemização do isômero indesejado. Em uma modalidade do aspecto de processo da invenção, o material de partida é um composto da fórmula (I). Em uma variante, R1, R2 são metil; R2 e R5 são metóxi; e R4, R6, e R7 são hidrogênio. Em uma outra variante, R4, R5, R6, e R7 são hidrogênio; Ri é hidrogênio; R3 é metil, e R2 pode ser -O(CH2)3OCH3 ou -OCH2CF3. Em uma outra variante, R1, R4, R6 e R7 são hidrogênio; R5 é difluorometóxi; e R2 e R3 são metóxi. Materiais de partida específicos que são adequados incluem omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, e pantoprazol.

O3 u ρ ___ Λ

I CH3 ^ O' O

H ι

H

0mePrazole Rabeprazole

F^? CH H3CX0 CH3

H H

Lansoprazole Pantoprazole

Inicialmente, uma solução da mistura racêmica do composto de sulfóxido de fórmula (I) é fornecida em um solvente orgânico, suspendendo-se ou dissolvendo-se o composto de fórmula (I). Conforme usado neste relatório, o termo "solvente" pode ser usado para indicar um composto simples ou uma mistura de compostos. Solventes orgânicos adequados são de preferência alquil benzenos e ciclohexano. Entre os alquil benzenos, tolueno e xileno são preferidos. De preferência, o solvente é pelo menos uma mistura de alquil benzeno tal como tolueno ou xileno e ciclohexano. Mais preferivelmente, o solvente orgânico é uma mistura de tolueno e ciclohexano. OH OH

(SM-)-BINOL

(RH+)-BINOL

Hospedeiros quirais adequados incluem 1,1 '-bi-2-naftol (BINOL), difenantrenóis ou derivados de ácido tartárico. De preferência, são usados o (S)-(-)-BINOL ou o (R)-(+)- BINOL. O (S)-(-)-BINOL ou (R)-(+)-BINOL podem ser usados na forma oticamente pura ou oticamente enriquecida.

Misturando-se o hospedeiro quiral com o sulfóxido racêmico de fórmula (I) (moléculas hóspedes) no solvente e aquecendo-se suavemente até cerca de 50 - 55°C, o hospedeiro quiral forma um aduto com um dos enantiômeros por um processo de reconhecimento quiral ou de reconhecimento molecular. O aduto conhecido como complexo de inclusão hospedeiro-hóspede é formado incluindo-se de forma seletiva e reversível as moléculas hóspedes quirais na disposição hospedeira através de interações não-covalentes tais como ligação de hidrogênio.

O complexo de inclusão hospedeiro-hóspede cristaliza como um composto sólido com a diminuição da temperatura, da ambiente para cerca de 0 - 10°C. O complexo foi separadom e lavado com solvente. Se desejado, o complexo de inclusão hospedeiro-hóspede pode ser redissolvido no solvente e cristalizado. Por essas operações, o processo obtém a separação física dos dois enantiômeros do composto de sulfóxido de fórmula (I), um enantiômero na forma de um complexo de inclusão hospedeiro-hóspede e o outro enantiômero permanece na solução. Se for desejado somente um enantiômero, o outro pode ser racemizado, de qualquer maneira conhecido pelos especialistas na técnica, para obter o material de partida sulfóxido de fórmula (I). A racemização permite uma maior utilização do material uma vez que o produto racemizado pode ser reutilizado no processo como descrito.

O aduto é tratado com uma base metálica (MB) onde M é o metal do Grupo I ou do Grupo II em um solvente alcoólico selecionado de metanol, etanol, isopropanol, e álcool ter-butílico ou misturas dos mesmos para obter o sal metálico correspondente do enantiômero oticamente puro oticamente enriquecido do composto de sulfóxido de fórmula (I).

Em uma modalidade, o aduto é tratado com uma base metálica de metal do Grupo I para obter um sal de metal alcalino de enantiômero oticamente puro oticamente enriquecido do composto de sulfóxido de fórmula (I). O sal de metal alcalino é então convertido no sal de magnésio.

A base metálica preferida de metal do Grupo I são hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. Em uma outra modalidade, o aduto é diretamente convertido no sal de magnésio de enantiômero oticamente puro oticamente enriquecido do composto de sulfóxido de fórmula (I), por exemplo, por tratamento com magnésio in metanol.

Em uma outra modalidade, o aduto é primeiro convertido em um sal de metal alcalino terroso tal como bário ou cálcio por tratamento com seu óxido ou hidróxido em um solvente alcoólico, e sub convertido no sal de magnésio. A modalidade preferida do aspecto do processo da invenção envolve a preparação do enantiômero (S) de omeprazol, conhecido como esomeprazol, e seus sais. O esquema 2 ilustra o processo preferido contemplado pelos inventores.

Omeprazol racêmico foi tratado com o hospedeiro quiral (S)-(-)-BINOL, em tolueno-ciclohexano (4:1 v/v). Um aduto cinza azulado, o complexo de inclusão foi formado entre o (S)-BINOL e o isômero (S) de omeprazol, que foi separado por filtração e lavado com uma mistura de ciclohexano e tolueno. A pureza ótica do esomeprazol no complexo medida por HPLC não foi inferior a 99,5% e.e. Os espectros de IV do omeprazol racêmico, do (S)-BINOL e do complexo de inclusão hospedeiro-hóspede estão dados nas figuras 1, 2, e 3 respectivamente. Não há diferença significativa na freqüência de dilatação da ligação S=O no omeprazol racêmico (1017 cm"1) quando comparada com a freqüência de dilatação de 1028 cm"1 no complexo de inclusão.

O aduto isolado é tratado com hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio em um solvente alcoólico selecionado de metanol, etanol, isopropanol, e álcool ter-butílico ou misturas dos mesmos para obter o sal metálico de potássio ou sódio de enantiômero oticamente puro oticamente enriquecido do composto de sulfóxido de fórmula (I). O sal de sódio ou potássio de enantiômero oticamente puro oticamente enriquecido do composto de sulfóxido de fórmula (I) é convertido no sal de magnésio por tratamento com MgSO4.

Em uma outra modalidade o aduto (S)-omeprazol-(S)-(-)- BINOL é convertido diretamente em seu sal de magnésio por tratamento com magnésio em metanol como representado no Esquema 2. O esomeprazol magnésio obtido pelo processo está em uma forma amorfa caracterizada pelo padrão de difração de raios X de pó dado na Fig. 5. Η,C

. XH.

OMEPRAZOLE

(S)-(-)-BINOL Toluene/Cyclohexane

q-CH3

"-cT^I-I/-0-

H

- (S)-(-)-BINOL

(S) ENANTIOMER OF OMEPRAZOLE - (S)-(-)-BINOL COMPLEX

KOH/MeOH _-CH,

H,C

CH,

N

O N

©

CH,

K

POTASSIUM SALT OF (S) ENANTIOMER OF OMEPRAZOLE MgSO4. 7H20 / MeOH

Mg/MeOH

,CH,

H,C

CH,

O N

Θ

XH,

Mg

.CH,

Η,C

CH3 O N

H

CH,

Mg

MAGNESIUM SALT OF (S) ENANTIOMER OF OMEPRAZOLE

Esquema 2

Alternativamente, se for desejado o enantiômero (R) de omeprazol, (R)-(+)-BINOL pode ser usado no processo descrito acima.

Os exemplos a seguir ilustram a prática da invenção sem contudo limitá-la. EXEMPLO 1

Preparação do complexo (S)-omeprazol-(S)-(-)-BINOL Omeprazol (100 g, 0,2898 mol) foi adicionado a uma mistura de tolueno (1600 ml) e ciclohexano (400 ml) em um balão de fundo redondo mantido a 25-30°C. (S)-(-)- BINOL (124,3 g, 0,4346 mol) foi adicionado e o conteúdo foi aquecido até cerca de 50 - 55°C com agitação por 30 - 45 minutos. O conteúdo do balão foi deixado atingir a temperatura ambiente e em seguida resfriado para 0 - 50C com agitação por cerca de uma hora. O complexo (S)- omeprazol-(S)-(-)-BINOL cristalizou, foi filtrado e lavado com uma mistura de ciclohexano/tolueno (1:4, v/v) pré- resfriado para 0-5°C. O complexo (S)-omeprazol-(S)-(-)- BINOL foi secado a 35 - 40°C à pressão reduzida. Foi verificado que o e.e. do (S)-omeprazol no complexo era 99,5%. Rendimento: 85 %.

O espectro IV do complexo está dado na Fig. 3. O padrão de difração de raios X de pó está dado na Fig. 4 EXEMPLO 2

Preparação do sal de potássio de esompeprazol

A uma solução de hidróxido de potássio (31 g, 0,5535 mol) em metanol (500 ml) mantida em um balão de fundo redondo foi adicionado o complexo (S)-omeprazol-(S)-(-)- BINOL (100 g, 0,1584 mol) com agitação a 25 - 30°C. O conteúdo do balão foi agitado por cerca de 2 - 2,5 horas a 25 - 30°C e em seguida resfriado para 0 - 5°C e agitado por mais um período de cerca de 1 - 1,5 hora. O sal de potássio de esomeprazol foi filtrado, lavado com metanol frio (50 ml), seguido de lavagem com acetona fria (100 ml) e secado com sucção. A pureza ótica do esompeprazol potássio testada por HPLC não foi inferior a 99,5 %. Rendimento: 80 %. EXEMPLO 3

Preparação do sal de magnésio de esomeprazol

A uma solução de sal de potássio de esomeprazol (100 g, 0,261 mol) em metanol (500 ml) mantida em um balão de fundo redondo, foi adicionado heptahidrato de sulfato de magnésio (64,1 g, 0,26 mole) a 25-30°C e agitado por 1,5 - 2 horas. O material insolúvel que se formou foi removido por filtração e o filtrado foi passado por uma membrana-filtro de 0,45 mícron. Ao filtrado, água (1300 ml) foi adicionada e o filtrado foi agitado a 25 - 30°C por 1-1,5 hora, resfriado para 0 - 5°C, e agitado por mais um período de 1 - 1,5 hora. O sólido formado foi coletado por filtração e lavado com água e secado à pressão reduzida a 40 - 45°C para obter o sal de magnésio de esomeprazol. Rendimento: 45 %. Pureza ótica: 100%

Rotação ótica: [a] D = -142,04° a 25°C e c=0,5% em metanol e.e.: 100%

O sal de magnésio de esomeprazol obtido está em uma forma amorfa caracterizada por seu padrão de difração de raios X de pó dado na Fig. 5. O teor de umidade do produto é de 7,5% por TGA, indicando que o produto é um trihidrato. EXEMPLO 4

Preparação do sal de magnésio de esomeprazol

A uma suspensão de aparas de magnésio (0,5g, 0,0208 mol) em metanol (15 ml) foi adicionado cloreto de metileno (0,5ml), a suspensão foi agitada por cerca de 1,5 - 2 horas a 55 - 60°C. O complexo (S)-omeprazol-(S)-(-)- BINOL (2g, 0,0030 mol) foi adicionado e agitado por 45 - 60 minutos. Os sais insolúveis foram removidos por filtração. Ao filtrado combinado foi adicionada água (30 ml), o filtrado foi agitado por cerca de 45 - 60 minutos e resfriado para 0 - 5°C para obter um sólido, que foi coletado por filtração e secado. Rendimento: 35,4% e.e.: 99,6%

pureza ótica: 99,8% EXEMPLO 5

Preparação do complexo (S)-rabeprazol-(S)-(-)-BINOL

A uma mistura de tolueno (100 ml) e ciclohexano (150 ml) em um balão de fundo redondo foi adicionado rabeprazol (10 g, 0,0278 mol), e suavemente aquecido até 48 - 52°C por 30 - 45 minutos. A massa reacional foi resfriada para 25 - 30°C e ainda resfriada para 3 - 8°C, agitada por 45 - 60 minutos para isolar um produto sólido, que foi lavado com ciclohexano-tolueno frio (1:1 v/v). O produto foi secado a 35 - 40°C à pressão reduzida. Rendimento: 55,6% e.e.: 99,8% pureza ótica: 99,9%

Claims

1. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido" CARA CTERIZADO por ser um processo para a preparação de um enantiômero oticamente puro ou oticamente enriquecido de um composto de sulfóxido de fórmula (I), o referido processo compreendendo: a) fornecer uma mistura de enantiômeros do composto de sulfóxido de fórmula (I) como material de partida, em um solvente orgânico; os referidos enantiômeros tendo configurações R e S no átomo de enxofre do grupo sulfóxido; b) tratar a mistura de enantiômeros, no solvente orgânico, com um hospedeiro quiral; c) separar o aduto formado pelo enantiômero e pelo hospedeiro quiral; d) se desejado, repetir a operação da etapa (b); e) tratar o aduto obtido na etapa (c) ou (d) com uma base metálica selecionada de metais do Grupo I e do Grupo II, dessa forma obtendo o sal metálico de um dos isômeros óticos do composto de sulfóxido na forma oticamente pura ou oticamente enriquecida; f) opcionalmente, converter o sal de metal do Grupo I dos isômeros óticos na forma oticamente pura ou oticamente enriquecida do composto de sulfóxido obtido na etapa (e) no sal de magnésio. R2 R4

2. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde a pureza ótica do enantiômero do composto de sulfóxido de fórmula (I) é pelo menos 99,5%.

3. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde R1 e R3 são metil; R2 e R5 são metóxi; e R4, R6, e R7 são hidrogênio.

4. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARA CTERIZADO onde R1, R4, R6, e R7 são hidrogênio; R5 é difluormetóxi; e R3 e R4 são metóxi.

5. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARA CTERIZADO onde R1, R2, R3, e R4 são hidrogênio.

6. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 5, CARA CTERIZADO onde R5 é hidrogênio e R7 é metil.

7. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 6, CARA CTERIZADO onde R6 é -O(CH2)3OCH3.

8. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 6, CARA CTERIZADO onde R6 é -OCH2CF3.

9. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde o solvente orgânico é uma mistura de alquil benzeno e ciclohexano.

10. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 9, CARA CTERIZADO onde o solvente orgânico é uma mistura de tolueno e ciclohexano.

11. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde o hospedeiro quiral é (S)-(-)-BINOL, ou (R)-(+)-BINOL .

12. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO onde o hospedeiro quiral é (S)-(-)-BINOL.

13. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO onde o hospedeiro quiral é (R)-(+)-BINOL.

14. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde a conversão do aduto no sal de metal do Grupo I ou do Grupo II do enantiômero por tratamento com um óxido ou hidróxido de metal do Grupo I ou do Grupo II é realizada em um solvente alcoólico selecionado de metanol, etanol, isopropanol, e álcool isobutílico, de preferência, metanol.

15. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO onde o metal do Grupo I é selecionado de lítio, sódio, e potássio.

16. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO onde o metal do Grupo II é selecionado de magnésio, cálcio e bário.

17. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO onde o referido material de partida é omeprazol.

18. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO onde o referido hospedeiro quiral é (S)-(-)-BINOL.

19. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, CARACTERIZADO onde o referido aduto é um complexo hospedeiro-hóspede do enantiômero (S) de omeprazol com (S)-(-)-BINOL.

20. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 18, CARACTERIZADO onde o complexo hospedeiro-hóspede do enantiômero (S) de omeprazol com (S)-(-)-BINOL é tratado com hidróxido de potássio em metanol.

21. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, CARA CTERIZADO onde o complexo hospedeiro-hóspede do enantiômero (S) de omeprazol com (S)-(-)-BINOL é tratado com magnésio em metanol.

22. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO onde o referido produto é sal de potássio do enantiômero (S) de omeprazol.

23. "Processo para a Preparação de Enantiômeros Oticamente Puros ou Oticamente Enriquecidos de Compostos de Sulfóxido", de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO onde o produto é sal de magnésio de esomeprazol.