RS49826B - Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom omeprazola - Google Patents
Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom omeprazolaInfo
- Publication number
- RS49826B RS49826B YUP-376/96A YU37696A RS49826B RS 49826 B RS49826 B RS 49826B YU 37696 A YU37696 A YU 37696A RS 49826 B RS49826 B RS 49826B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- enantiomer
- methoxy
- solvent
- optical purity
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom jedinjenja prema formuli 1a Ia naznačen time, što dalje obuhvata korake - tretiranja preparata obogaćenog enantiomerom jedinjenja prema formuli 1a u korist njegovog (+) uku (-) enantiomera, sa organskim rastvaračem izabranim od acetona, 2-butanona, etil acetata, etanola, acetonitrila ili toluena iz koga je selektivno staložen racemat pomenutog jedinjenja, - cedjenja staloženog racemata i - uklanjanja rastvarača da bi se dobio jedan enantiomer sa povećanom optičkom čistoćom. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Tehnička oblast
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenih enanfiomerom nekih derivata 2-(piridirulmeiilsuffir^)4|i-ben2iraiđazoIa, kao i drugh strukturna srodnih suKoksdau
Prethodna memla
Postoj veliki broj patenata i patentnih prijava u kojma se izlažu razfififi supstituisani 2-(piri<UnilmefiIsuI6rul)-lH4)erdrrud i strukturno srodni sulfoksidi. Ova klasa jedinjenja ima osobine koje ih čine jedmjenjnna korisnim inrubitorima lučenja stomačne kiseline. Na primer, jedinjenje (5-metoksi-2-[[(4Hmeiokš^^^ sulfinUj-lH-benanradazol), koje nosi ganeriaoo ime omeprazo!, i njegave terapeutski prihvatljive sofi, su opisani u EP 5129. Omeprazol i njegove aflcalne sofi su efikasni inhibitori lučenja želudačne kiseBne, a korisni su i kao sredstva protiv Sra na stomaku. Druga jedinjenja, koja su takođe efikasni inhibitori lučenja želudačne kiseline, su jedinjenja 2^|34netW23.2^fluoroetD^ kop ima generičko ime lansoprazol, a opisanje u EP-A1-174726: 2-[[[4-(3-metoksipropoksi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]4H-benamidazo!, kojiimageneričko ime pariprazol, a opisan je u EP 268956; 2([2-(N-izobuti!-N-metilamino) benzil]sulfinil]-lH-benzimiđazol, koji ima generičko ime Ieminoprazol, a opisan je u GB 2163747 i 2-I(4-meto^-67,8,94etrahidxo-5H-ciklohepta[b)piridin-9-il)sulfinil]-lH-benamidazol, koji je opisan u EP 434999.
Ova jedinjenja: omeprazol, lansoprazol, pariprazol i Ieminoprazol, sva imaju stereogeni centar na atomu sumpora, pa stoga postoje kao dva stereoizomera (enantiomera). Jedinjenje 2-((4-metoksi-6,7,8,9-terrahidro-5H-c&^ benzimidazol ima dva stereogena centra, jedan centar je na metinskom atomu ugljenika uz sumporov atom, a drugi je na atomu sumpora. Prema tome, ovo jedinjenje postoji u obliku četiri stereoizomera (dva para enantiomera). Mada je klasa hiralnih sulfoksida 2(piridinilmetilsulfinil)-lH-benzimidazola, uključujući omeprazol, opisana u naučnoj literaturi još krajem sedamdesetih godina, još uvek nema efikasnog asimetričnog postupka sinteze njegovih pojedinačnih enantiomera. Poslednjih godina povećano je interesovanje za pojedinačne enantiomere farmakološki aktivnih jedinjenja, zahvaljujući njihovim poboljšanim farmakokinetičkim i biološkim osobinama. Stoga, postoji potreba za postupkom koji se može koristiti za široku proizvodnju pojedinačnih enantiomera omeprazola i drugih optički čistih analoga omeprazola. U opštem slučaju, asimetrični postupak dobijanja hiralnih sulfoksida daje optički aktivne sulfokside u obliku koji je obogaćen enantiomerom, a ne u obliku čistih optičkih enantiomera, ukoliko ti postupci nisu postupci enzimatske transformacije ili razdvajanja. Stoga, postoji takođe potreba za postupkom koji se može koristiti na veliko, u proizvodnim razmerama, kojim bi se ostvarila optička čistoća u preparatima koji su obogaćeni enantiomerom optički aktivnih omeprazola i drugih optički aktivnih analoga.
Poznati su i opisani postupci razdvajanja različitih supstituisanih 2-(2-piridinilmetil-sdfmil)4li-benzimidazola. Na primer, u DE 4035455 i u WO 94/27988 opisani su takvi postupci razdvajanja. Ovi postupci obuhvataju reakđone stupnjeve u kojima se dijastereomema smeša sintetizuje iz racemata odgovarajućih supstituisanih 2(2-piriđinil-metilsulfinil)-lH-benzimidazola. Dijastereomeri se potom razdvajaju i na kraju se razdvojeni dijastereomeri konvertuju u optički čiste sulfokside u stupnju hidrolize. Ovi postupci razdvajanja obuhvataju i dijastereomeme intermedijare, a imaju bar tri fundamentalna nedostatka: 1) Supstituisani 2(2-piridirulmetilsdfinil)-lH-benzirnidazol, kao racemski interame-dijar, treba dalje da se tretira u nekoliko stupnjeva reakcije, pre nego što se dobiju pojedinačni enantiomeri.
2) Postupak razdvajanja obuhvata komplikovane stupnjeve separisanja.
3) Veliki je otpad visoko rafinisanog materijala, kada se neželjeni stereoizomer, u obliku suprotnog dijastereomera, odbacuje.
Dalje, poznata je, na primer, enantioselektivna sinteza derivata 2-(2-piridinil-meubulfiniO-lH-benzirrudazola, naime pojedinačnih enantiomera sulfoksidnog sredstva (5,7-dihidro-2-[[(4-metoksi-3-metil-2-piridinil)metil]sulfinil]-5,5,7,7-tetrarnetilindeno-[5,6-d]-imidazol-6-(lHl-ona), u Euro. J. Biochem. 166(1987)453-459. Ovaj postupak je zasnovan na enantioselektivnoj oksidaciji odgovarajućeg prohiralnog sulfida u pomenuti sulfokad. Autori tvrde da se sirovi proizvod sulfoksida, koji pokazuje enantiomerni višak (e.v.) od oko 30%, može prečistiti do optički čistog sulfoksida (odnosno do e.v.>95%) u nekoliko stupnjeva rekristalizacije. Međutim, podaci o prinosima i broju stupnjeva rekristalizacije se ne daju.
Ovaj predloženi postupak rekristalizacije nije podesan za vrstu supstanci koje odgovaraju formulama Ia-Ie u sadašnjoj prijavi.
Sadržaj pronalaska
Predmet sadašnjeg pronalaska je dobijanje novog postupka za ostvarivanje optičke čistoće (enantiomerni višak, e.v.) u preparatima koji su obogaćenu enantiomerom omeprazola, lansoprazola, pariprazola, leminoprazola i 2-[(4^etoka-6,7,8,94etrahidro-5^-ciklohepta[ypiriojn-9-insulfmil]-lH-berizirrddazola. Interesantno je da se racemati ovih jedinjenja vrlo selektivno talože iz rastvarača, dajući pojedinačne enantiomere poboljšane optičke čistoće.
Postupak iz ovog pronalaska definisan je u Patentnom zahtevu 1, a ostale poželjne realizacije ovog pronalaska izložene su u Zahtevima 2-9.
Detaljan opis pronalaska
Postupak sadašnjeg pronalaska karakterišu stupnjevi tretiranja preparata koji su obogaćeni enentiomerom optički aktivnog omeprazola formule la
ili optički aktivnivnog lansoprazola formule lb ili optički aktivnog pariprazola formule Ic ili optički aktivnog leminoprazola formule Id ili optički aktivnog 2-[(4-mdoksi^,7,8,9-tetrahidra6^ lH-benamidazola formule Ie
sa rastvaračem u kome se racemat selektivno taloži. Istaloženi derivat benzimidazola, kao racemat ili kao racemat zajedno sa malom količinom željenog enantiomera, se proftKrira a pojedinačni enantiorner derivata benzimidazola, bilo kao (-)-enantiomer ili kao (+)-enentiomer sa dramatično povećanom optičkom čistoćom se dobije nakon uklanjanja rastvarača iz filtrata. Poželjno je da se rastvarač uklanja uparavanjem. Poželjan supstituisani 2-(2-pirididlmetilsulfinil)lH-benarrudazol koji se tretira u ovom postupku, je omeprazoL
Taloženje se obavlja u protičnom ili aprotičnomrastvaraču. Rastvarač olakšava kristalizaciju i neophodan je za separisanje.
Podesan organski rastvarač može biti keton, kao što je aceton ili 2-butanon, ili estar, kao što je etilacetat, ili alkohol, kao što je etanol, ili nitril, kao što je acetonitril, ili ugljovodonik, kao što je toluen. Rastvarač takođe može biti etar, amiđ ili bilo koji organski rastvarač iz koga se racemat jedinjenja formula Ia-Ie može selektivno istaloSti. Rastvarač takođe može biti smesa raznih organskih rastvarača, ili smeša vode i organskih raslvarača. Poželjno je da se kao rastvarač izabere jedan između acetona, toluena ili acetonitrila.
Temperatura nije značajna za postupak ovog pronalaska. Međutim, ukoliko je temperatura suviše visoka rastvorljivost raste, a selektivnost opada, a i jedinjenje se raspada. Stoga, poželjna je sobna temperatura, ali su takođe podesne i temperature ispod sobne temperature.
Prema tome, poželjno svojstvo ovog postupka je da se racemati jedinjenja u skladu sa formulama Ia-Ie vrlo selektivno kristališu iz organskog rastvarača, što je začuđujući podatak Dramatično povećanje enantiomernog viška, (-)-enatiomera ili (+)-enantiomera, sadašnjih jedinjenja se ostvaruje u matičnom lugu, odnosno filtratu, čak i posle samo jedne rekristalizacije racemata. Prema tome, postupak je visoko efikasan. Kao posledica toga, pojedinačni enantiomeri se mogu dobiti sa vrto visokim enantiomemim viškom čak i iz optički nečistih preparata. Ovo znači da visoka enantioselektivnost nije bitna u asimetričnoj sintezi pomenutih i optički aktivnih jedinjenja, odnosno asimetrična oksidacija odgovarajućeg prohiralnog sulfida. Stoga, može da dođe u obzir širi izbor postupaka sinteze, prilikom izbora najpodesnijeg postupka asimetrične sinteze za dobijanje jedinjenja u skladu sa formulama Ia-Ie. Na primer, prilikom izbora postupka sinteze, hemijski prinos, cena koštanja reaktanata, vreme trajanja reakcije, stepen opasnosti pri rukovanju sa reagensima, postaju isto toliko značajni faktori kao i enantioselektivnost
Ovaj pronalazak je ilustrovan detaljnije primerima 1-<9>kop slede. Ovaj pronalazak je ilustrovan zajedno sa asimetričnom sintezom u primerima 7-9.
PRTMERI
Vrednost enantiomernog viška u svakom primeru u nastavku, predstavlja pokazatelj relativne količine svakog enantiomera. Vrednost se definiše kao razlika između relativnih procenata za dva enantiomera. Tako, na primer, kada je procenat (-)-enantiomera sulfoksida jednak 97,5%, a procenat (-f-)-enantiomera 2,5%, enantiomemi višak za
(-)enantiomer je 95%.
Enantiomemi sastav svakog sulfoksida je određen hiralnom HLPC, bilo na koloni sa Chiralpak AD Column, ili sa Chiral AGP Column, pod sledećim uslovima:
Primer1. PobolBanie optičke čistoće od 60% e. v. do 98% e. v. za
i- i- o- metol<a- 2- rr( 4- metolta- 3. 5- d^
benzimidazol. f- l- tla)
Rastvori se u 20 mL acetonitrila 2,35 g smeše enantiomera 5-rnetoksi-2-[[(4-rnetoksi-3,5-đmetil-2-piridinil)meitI]sdfinil]-lH-berarrada^ (60% e.v. u korist (-)-enantiomera), u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno pojavi se čvrst talog racemata,aposle 30 minuta stajanja u frižideru ova bela čvrsta supstanca se profiltrira. Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 1,2 g (-)-enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 98,4% e.v.
Primer2. Pobolišanie optičke čistoće od 20% e. v. do 91. 4% e. v. za
fO- 5- metoksi- 2- fff4- metoksi- 3. 5- dimeul- 2- piridinin- metinsulfinill- lH-
benamtdazol. (-)-( Ia)
Rastvori se u 20 mL 2-buianona 2,35 g smeše enantiomera 5-metoksi-2-[04-metoksi-3,5-dimeUl-2-piridinil)metil]suIfmil]-lH-benzirnidazola (20% e.v. u korist (-)-enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, a posle jedan sat stajanja u frižideru profiltrira se čvrst beli talog. Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 0,48 g (-)-enatiomera omeprazola u obliku žutog sirupa optičke čistoće 91,4% e.v.
Primer3. Poboljšanje optičke čistoće od 50% e. v. do 97% e. v. za
(-)- 5- metoksi- 2- rff4- metoksi- 3. 5- dimetil- 3- piridinil) metinsulfinin- lH-
benzimidazol. (-)- fla)
Rastvori se u 20 mL acetona 2,35 g smeše enantiomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-bermrnidazola (50% e.v., u korist (-)-enanitomera), u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se posle jedan sat stajanja u frižideru profiltrira. Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 1,0 g (-)-enantiomera omeprazola u obliku žutog sirupa optičke čistoće 97,3% e.v.
Primer4. Poboljšanje optičke čistoće od 80% e. v. do 95, 4% e. v. za
(+)- 5- metoksi- 2- ff( 4- metoksi- 3. 5- dim^^
benztmidazol. (+ UIa)
Rastvori se u 20 mL etilacetata 2,35 g smeše enantiomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dmeul-2-pirialnil(metiI]sulfinil3-lH-benzimidazola (80% e.v., u korist (+)-enantiomera), u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se posle jedan sat stajanja u frižideru profiltrira kao beo talog Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 1,7 g (+)-enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 95,4% e.v.
Primer 5.Poboljšanje optičke čistoće od 40% e. v. do 88. 7% e. v. za
(+)- 5- metoksi- 24f( 4- metoksi- 3. 5- dimetil- 2- piridininmetilllsulfinill- lH-
benzimždazol. (- f)-( Ia)
Rastvori se u 20 mL etanola 2.35 g smeše enatiomera 5-metoksi-2-([(4-metoksi-3,5-dimetil-2-oiridlnil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (40% e.v., u korist (+)-enantiomera), u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se posle jedan sat stajanja u frižideru profiltrira kao beo talog Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 1,0 g (+)-enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 8 8, % e.v.
Primer 6.Poboljšanje optičke čistoće od 30% e. v. do 97% e. v. za
(+ V5- metoksi- 24f( 4- metoksi- 3. 5- dimetil- 2- piridininmeti:lsulfinill- lH
benamidazo!. (+)-(Ia)
Rastvori se u 20 mL toluena 2,35 g smeše enantiomera 5-metoksi-2-l[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiI]sdfinil]lH-benarnidazola (30% e.v., u korist (+}-enanitomera), u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat koji se posle jedan sat stajanja u frižideru profiltrira, kao beo talog. Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 0,62 g (+)-«narffiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 97,0% e.v.
Primer 7. Asimetrična sinteza iza koje sledi optičko prečišćavanje
( + )- 5- metoksi- 2- ff( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil) metillsulfinil]- lH-
benamidazola. (+)-( Ia)
Smeša 5-metolia-2-[[(4-metoksi^,5-d1metil-2-piridinil)metil]tio]-lH^ (0,47 g, 1,46 mmol), (3,S,2R)-(-)-N-(fenilsulfonil)-(3,3Hiihlorokamofril)oksaaridina (0,55 g, 1,46 mmol), trietilamina (0,07 mL, 0,5 mmol) i 20 mL ugljentetrahlorida, meša se 96 sati na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se rastvori u metilenhloridu (25 mL). Smeša se ekstrahuje sa dve porcije vodenog rastvora natrijum-hidroksida (0,1 mol dm"3, 15 mL). Sjedinjeni vodeni rastvori se neutraiišu sa vodenim rastvorom amonijum-hlorida, u prisustvu metilenhlorida. Faze se razdvoje, a vodeni rastvor se ekstrahuje sa dve porcije metilenhlorida. Sjedinjeni organski rastvori se osuše iznad natrijum-sulfata. a zatim se ukloni rastvarač. Ostatak (200 mg, 40% e.v.) se rastvori u 2-butanonu (3 mL), a nastali talog se profiltrira. Rastvarač iz filtrata se upari, dajući 0,11 g (22%) naslovljenog jedinjenja optičke čistoće 94% e.v.
Primer 8. Asimetrična sinteza iza koje sledi optičko prečišćavanje
(-)- 5- metoksi- 2- ff( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinit) metinsulfinil1- lH-
benamidazola, (-)-( la)
Rastvori se 1,6 kg (5,0 mol) 5-mdoIra-2-[[(4-metoksi-3,5Hiimetil-2-piridiniI)metil]tio]-lH benzamida u 5,0 L etilacetata. Rastvoru se doda 31 mL (1,7 mol) vode. U smešu se doda 856 mL (5,0 mol) (-)-dietil-D-tartarata, 744 mL (2,5 mol) titanijum(IV) izopropoksida i 435 mL (2,5 mol) diizopropiletilamina, na sobnoj temperaturi. Zatim se na 30°C doda 830 mL (4,5 mol) kumenhidroperokada. Posle 1 sat mešanja na 30°C reakcija je završena. Hiralna i ahiralna hromatografska analiza pokazuju da se smeša sastoji od 71,4% sulfoksida sa enantiomernim viškom (e.v.) od 72,9%. Smeša se ohladi na 10°C, pa se nakon dodavanja 1,7 L izooktana, proizvod tri puta ekstrahuje sa vodenim rastvorom amonijaka (12%), ukupne zapremine 10 L. Sjedinjenje vodene faze se neutraiišu dodavanjem 1,5 L koncentrovane sirćetne kiseline, u prisustvu etilacetata (3 L). Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje etilacetatom (3 L). Rastvarač se iz sjedinjenih organskih rastvora ukloni, a pred kraj uparavanja se doda acetonitril (1,5 L) da bi se olakšalo uklanjanje rastvarača. Doda se aceton (2,5 L) da se istaložt racemat omeprazola, koji se profiltrira (254 g). Analiza HPLC (sa hiralnom i ahiralnom kolonom) filtrata je pokazala da se ovaj rastvor sastoji od 88% sulfoksida optičke čistoće 96,3% e.v., pa je prema tome optička čistoća poboljšana od 72,9% e.v. na 96,3% e.v. jednostavno samo jednim taloženjem racemata omeprazola. Dalje, analiza sadržaja filtrata (HPLC) pokazala je da je prinos bio 0,8 kg (46%). (-)-Enantiomer 5-metobi-2-[[(4-metoka-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]4H-benzirnidazo!a nije izolovan u njegovom neutralnom obliku, već je dalje prerađivan u odgovarajuću natrijumovu so.
Primer 9. Asimetrična sinteza iz koje sledi optičko prečišćavanje
(+)- 5- metoksi- 2- ff( 4- metoksi- 3. 5- dimetil- 2- piridinil) metinsulifnin- lH-
benzimidazola. (+)-( Ia)
Rastvori se 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoka-2-[[(4-mdoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tioj-lH-benamidazola u 7,5 L etilacetata. Rastvoru se doda 31 mL (1,7 mol) vode. Smeši se doda 856 mL (5,0 mol) (+)-dietil-L-tartarata, 744 mL (2,5 mol) titanijumfJV) izopropoksida i 436 mL (2,5 mol) điizopropiletilamina, na sobnoj temperaturi. Zatim se na 30°C doda 830 mL (4,5 mol) kumenhidroperoksida. Posle jedan sat mešanja na S0°C reakcija je završena. Hiralna i ahiralna hromatografska analiza pokazuju da se smeša sastoji od 75% sulfoksida sa enantiomemim viškom (e.v.) od 80%. Smeša se ohladi na 10°C , pa se nakon dodavanja 1,5 L izooktana i etilacetata (0,5 L), proizvod tri puta ekstrahuje vodenim rastvorom amonijaka (12%), ukupne zapremine 14 L. Sjedinjenje vodene faze se neutraiišu dodavanjem 1,5 L koncentrovane drćetne kiseline u prisustvu etilacetata (4 L). Faze se razdvoje , pa se vodena faza ekstrahuje etilacetatom (4 L). Iz sjedinjenih organskih rastvora rastvarač se ukloni. Doda se aceton (3,0 L) da se istaloži racemat omeprazola, koji se profiltrira. Analize HPLC (sa Siiralnom i hiralnom kolonom) filtrata su pokazale da ovaj rastvor sadrži 90% sulfoksida optičke čistoće 95% e.v. i da je optička čistoća poboljšana od 80% e.v. do 95% e.v., jednostavno jednim taloženjem racemata omeprazola. Dalje, analiza sadržaja filtrata (HPLC) pokazala je da je prinos bio 1,0 kg (58%). (+)-Enantiomer 5-metoka-2-[[(4-rnetoksi-3,5-dirnenl-2-piridinii)metil]sulfinil]-lH-benzirnidazola nije izolovan u neutralnom obliku, nego je dalje prerađen u odgovarajuću natrijumovu so.
Polazni materijal u obliku preparata obogaćenog enatiomerorn, u kome treba da se optički prečisti jedno od jedinjenja prema formulama lb, Ic, Id ili Ie, pripremljen je onako kako je opisano u primerima 8 i 9.
Claims (9)
1. Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom
jedinjenja prema formuli la
naznačen time, što dalje obuhvata korake - tretiranja preparata obogaćenog enantiomerom jedinjenja prema formuli la u korist njegovog (+) ili (-) enantiomera, sa organskim rastvaračem izabranim od acetona, 2-butanona, etil acetata, etanola, acetonitrila ili toluena iz koga je selektivno staložen racemat pomenutog jedinjenja, - ceđenja staloženog racemata i - uklanjanja rastvarača da bi se dobio jedan enantiomer sa povećanom optičkom čistoćom.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je povećana optička čistoća (-) enantiomera jedinjenja prema formuli la.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je povećana optička čistoća (+) enantiomera jedinjenja prema formuli la.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač uklonjen uparavanjem.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je organski rastvarač smeša organskih rastvarača.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je preparat obogaćen enantiomerom tretiran sa smešom vode i jednog ili više organskih rastvarača.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što smeša vode i jednog ili više organskih rastvarača sadrži < 50% vode.
8. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je organski rastvarač aceton, acetonitril ili toluen.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se postupak izvodi na sobnoj temperaturi ili ispod sobne temperature.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500817 | 1995-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU37696A YU37696A (sh) | 1999-03-04 |
| RS49826B true RS49826B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=20397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-376/96A RS49826B (sr) | 1995-07-03 | 1996-06-19 | Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom omeprazola |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929244A (sr) |
| EP (2) | EP0836601B1 (sr) |
| JP (1) | JP4195507B2 (sr) |
| KR (1) | KR100451078B1 (sr) |
| CN (1) | CN1098261C (sr) |
| AT (1) | ATE418549T1 (sr) |
| AU (1) | AU698638B2 (sr) |
| BR (1) | BR9609450A (sr) |
| CA (1) | CA2226184C (sr) |
| CZ (1) | CZ295430B6 (sr) |
| DE (1) | DE69637788D1 (sr) |
| DK (1) | DK0836601T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ2057A1 (sr) |
| EE (1) | EE03444B1 (sr) |
| ES (1) | ES2318850T3 (sr) |
| HR (1) | HRP960232A2 (sr) |
| HU (1) | HUP9901717A3 (sr) |
| IL (1) | IL122811A (sr) |
| IS (1) | IS2666B (sr) |
| MA (1) | MA23921A1 (sr) |
| MY (1) | MY114018A (sr) |
| NO (1) | NO313008B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ311842A (sr) |
| PL (1) | PL186702B1 (sr) |
| PT (1) | PT836601E (sr) |
| RS (1) | RS49826B (sr) |
| RU (1) | RU2144031C1 (sr) |
| SA (1) | SA96170103B1 (sr) |
| SI (1) | SI0836601T1 (sr) |
| SK (1) | SK284780B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN96090A1 (sr) |
| TR (1) | TR199701754T1 (sr) |
| TW (1) | TW444010B (sr) |
| UA (1) | UA49838C2 (sr) |
| WO (1) | WO1997002261A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA965205B (sr) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| JP2002510293A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-04-02 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 |
| CA2320963A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor, Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI275587B (en) | 1999-06-17 | 2007-03-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| WO2001002389A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystals of benzimidazole compounds |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6369087B1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| EP1897877B1 (en) | 2000-05-15 | 2014-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline forms of (R)-lanzoprazole |
| ATE342263T1 (de) | 2000-08-04 | 2006-11-15 | Takeda Pharmaceutical | Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung |
| CA2436825C (en) | 2000-12-01 | 2011-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| US7452998B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-11-18 | Nycomed Gmbh | Process for preparing optically pure active compounds |
| ATE553103T1 (de) | 2002-12-06 | 2012-04-15 | Nycomed Gmbh | Verfahren zur herstellung von (s)-pantoprazol |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
| US7005732B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-28 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate |
| FR2863609A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| KR101432866B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2014-08-26 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법 |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| UA103189C2 (ru) | 2008-03-10 | 2013-09-25 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическая форма бензимидазольного соединения |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| KR101001646B1 (ko) * | 2008-12-12 | 2010-12-17 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| EP2499125B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-01-27 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| US20130197232A1 (en) | 2010-01-29 | 2013-08-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| CN106795148B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-12-10 | 埃塔斯制药株式会社 | 1,4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物的光学异构体及使用它的医药组合物 |
| ES2615637T3 (es) | 2015-03-06 | 2017-06-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES2057338T3 (es) * | 1989-11-29 | 1994-10-16 | Toa Eiyo Ltd | Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen. |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
-
1996
- 1996-05-21 HR HRPCT/SE95/00817A patent/HRP960232A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 ZA ZA965205A patent/ZA965205B/xx unknown
- 1996-06-19 RS YUP-376/96A patent/RS49826B/sr unknown
- 1996-06-19 SA SA96170103A patent/SA96170103B1/ar unknown
- 1996-06-22 TW TW085107517A patent/TW444010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922339A patent/EP0836601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 RU RU98101727A patent/RU2144031C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK1793-97A patent/SK284780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 IL IL12281196A patent/IL122811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DE DE69637788T patent/DE69637788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 NZ NZ311842A patent/NZ311842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PT PT96922339T patent/PT836601E/pt unknown
- 1996-06-26 EE EE9700368A patent/EE03444B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922339T patent/ATE418549T1/de active
- 1996-06-26 DK DK96922339T patent/DK0836601T3/da active
- 1996-06-26 EP EP04024339A patent/EP1498416A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 KR KR1019970709953A patent/KR100451078B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 JP JP50506397A patent/JP4195507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 WO PCT/SE1996/000841 patent/WO1997002261A1/en not_active Ceased
- 1996-06-26 AU AU63240/96A patent/AU698638B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 CA CA002226184A patent/CA2226184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BR9609450A patent/BR9609450A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 CZ CZ19974211A patent/CZ295430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630766T patent/SI0836601T1/sl unknown
- 1996-06-26 TR TR97/01754T patent/TR199701754T1/xx unknown
- 1996-06-26 CN CN96196465A patent/CN1098261C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DZ DZ960101A patent/DZ2057A1/fr active
- 1996-06-26 UA UA97126300A patent/UA49838C2/uk unknown
- 1996-06-26 US US08/676,215 patent/US5929244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 ES ES96922339T patent/ES2318850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PL PL96324394A patent/PL186702B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 HU HU9901717A patent/HUP9901717A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 MA MA24295A patent/MA23921A1/fr unknown
- 1996-07-02 TN TNPCT/SE1995/000817A patent/TNSN96090A1/fr unknown
- 1996-07-03 MY MYPI96002734A patent/MY114018A/en unknown
-
1997
- 1997-01-21 IS IS4638A patent/IS2666B/is unknown
- 1997-12-22 NO NO19976030A patent/NO313008B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49826B (sr) | Postupak optičkog prečišćavanja preparata obogaćenog enantiomerom omeprazola | |
| RU2157806C2 (ru) | Способы синтеза замещенных сульфоксидов | |
| US7452998B2 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
| CA2507889C (en) | Process for preparing (s)-pantoprazole | |
| US20100160639A1 (en) | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds | |
| JP6325178B2 (ja) | エソメプラゾールの光学精製の改良された方法 | |
| HK1010193B (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame | |
| HK1078864B (en) | Process for preparing optically pure active compounds |