BRPI0706205A2 - preaparo de 1h imidazo [4,5-c] quinolin-4-aminas via intermediários 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-ftalimide - Google Patents

Abstract

PREPARO DE 1H IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINAS VIA INTERMEDIáRIOS 1H-IMIDAZO[4, 5-c) QUINOLIN-4-FTALIMIDE. A presente invençâo fornece um processo para o preparo de 4-amino-1H-imidazo[4,5-c) quinolines que consiste na etapa de reação de um 1H-imidazo [4,5-cllquinolin-4-ftalirnide uma amina selecionada do grupo que consiste em: alquilamina, aralquilamina, alquildiamina e aralquildiamina.

Description

PREPARO DE IH IMIDAZO [4 , 5-c] QUINOLIN-4-AMINAS VIAINTERMEDIÁRIOS 1H-IMIDAZ0 [4 , 5-c] QUINOLIN-4-FTALIMIDE

Referência Cruzada aos Requerimentos Relacionados

Este requerimento reivindica o beneficio da Aplicaçãoda Patente Provisória Norte-americana n°. 60/852.153,preenchido em 16 de outubro de 2006; Aplicação da PatenteProvisória Norte-americana n°. 60/899.974, preenchida em 6de fevereiro de 2007; e Aplicação da Patente ProvisóriaNorte-americana n°. 60/920.349, preenchida em 26 de marçode 2007; o conteúdo dessas patentes está incluído aqui parareferência.

Campo da invenção

A presente invenção está relacionada a um processopara a síntese de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas. Apresente invenção está relacionada a um processo para opreparo de síntese de Imiquimod via lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide.

Antecedente da invenção

Imiquimod, 4-amino-l-isobutil-lH-imidazo[4,5-cjquinolina com a seguinte estrutura,

<formula>formula see original document page 2</formula>

é um modificador de resposta imune, útil para tratamento deinfecções virais, como verrugas genitais. 0 imiquimoddesenvolvido pela 3M Pharmaceuticals é comercializado comoum creme, sob o nome comercial de ALDARA®.

Uma das maneiras para preparar Imiquimod é divulgadano requerimento de patente WO No. 2004/009593, e éilustrada pelo seguinte esquema:<formula>formula see original document page 3</formula>

em que um grupo de ftalimide é introduzido no primeiroestágio e, em seguida, removido usando hidrato de hidrazinaem uma mistura de solvente de água e metanol.

0 Carbohydrate Research, 1993, 243, 139-164, divulga aremoção de um grupo de ftalimide a partir detrissacarídeos, que representam estruturas químicas muitodiferentes com base no lH-imidazo[4,5-c]quinolinasdivulgado aqui. Este método usa uma grande quantidade deamina no lugar de hidrazina. 0 método divulgado nestapublicação usa 400-600 equivalentes de amina para a remoçãode um grupo de ftalimide.

Sumário da invenção

Em uma representação, a presente invenção fornece umprocesso para preparar um 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula I

<formula>formula see original document page 3</formula>com base em um lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimidede fórmula II,

<formula>formula see original document page 4</formula>

consistindo na reação de lH-imidazo[4,5-c]quinoliri-4-ftalimide de fórmula II e uma amina selecionada do grupoque consiste em: alquilamina, aralquilamina, alquildiaminae aralquildiamina; em que Ri e R2 são selecionadasindependentemente do grupo que consiste em: hidrogênio, umalquil de cadeia continua ou ramificada, hidrocarbonetoaromático e hidrocarboneto^ aromático substituído de fenil,em que R é selecionado do grupo que consiste em: alcóxi,alquil e halogênio; e η é um número inteiro de 0 a 2, com acondição de que se η for 2, os grupos citados juntos nãoconterão mais do que 6 átomos de carbono.

Nas representações acima acima:

Preferencialmente, a alquilamina é C1-6 alquilamina.

Preferencialmente, a alquildiamina é C1-6alquildiamina.

Preferencialmente, a aralquildiamina é C6-8aralquildiamina.

Preferencialmente, o alquil é C1-10 alquil de cadeiacontínua ou ramificada; mais preferencialmente, C1-8 alquilde cadeia contínua ou ramificada; na melhor das hipótesesC1-7 alquil de cadeia contínua ou ramificada.

Preferencialmente, o alcóxi é um C1-4 alcóxi.

Preferencialmente, o halogênio é F, Cl, Br, ou I; maispreferencialmente, F.Preferencialmente, o hidrocarboneto aromático é um Cç-12 hidrocarboneto aromático.

Em outra representação, a presente invenção fornece umprocesso para preparar um 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula I

<formula>formula see original document page 5</formula>

com base em um ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido defórmula III,

<formula>formula see original document page 5</formula>

que consiste na reação de ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxidode fórmula III, com ftalimide para obter" um lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide de fórmula II, e reação com IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide de fórmula II e umaamina selecionada do grupo que consiste em: alquilamina,aralquilamina, alquildiamina e aralquildiamina; em que R1 éR2 são selecionadas independentemente do grupo que consisteem: hidrogênio, um alquil de cadeia continua ou ramificada,hidrocarboneto aromático e hidrocarboneto aromáticosubstituído de fenil, em que R é selecionado do grupo queconsiste em: alcóxi, alquil e halogênio; e η é um númerointeiro de 0" a 2y com a condição de que se η for 2, osgrupos citados juntos não conterão mais do que 6 átomos decarbono.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção é dirigida a um processo para opreparo de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de fórmula I,em particular, 4-amino-l-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina, Imiquimod, usando um agente não carcinogênico,barato e, eficiente para remover o grupo de ftalimides.

O processo pode ser executado de acordo com o seguinteesquema:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R1 e R2 são, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em: hidrogênio, um alquil de cadeia-continua ou ramificada, hidrocarboneto aromático ehidrocarboneto aromático substituído de fenil, em que R éselecionado do grupo que consiste em: alcóxi, alquil ehalogênio; e η é um número inteiro de 0 a 2, com a condiçãode que se η for 2, os grupos citados juntos não conterãomais do que 6 átomos de carbono.

Preferencialmente, para Ri e R2, o C1-10 alquil decadeia contínua ou ramificada; mais preferencialmente, oalquil de cadeia contínua ou ramificada Ci-8 ; ainda commais preferência, o Ci_7 alquil de cadeia contínua ouramificada; e, na melhor das hipóteses, o Ci_4 alquil decadeia contínua ou ramificada. Preferencialmente, o Ci_4alquil de cadeia contínua ou ramificada é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou tert-butil; maispreferencialmente, isobutil. Preferencialmente, ohidrocarboneto aromático é de C6-i2; mais preferencialmentede Cg-8r mais preferencialmente fenil, tolil ou xilil; namelhor das hipóteses, fenil. Preferencialmente, ohidrocarboneto aromático substituído de fenil contém um oudois substituintes no anel de benzeno. Preferencialmente,os substituintes para o grupo R são selecionados do grupoque consiste em: um grupo de Ci_4 alquil, grupo de Ci_4alcóxi, e halogênio com a condição de que quando o anel debenzeno do composto das Fórmulas (I) , (II) ou (III) ésubstituído por dois grupos, o número total de átomos " de"carbono nos substituintes não é maior que 6.

Preferencialmente, o grupo de Ci-4 alquil é metil, etil, η-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou tert-butil; maispreferencialmente, metil. Preferencialmente, o grupo de Ci_4alcóxi é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi,isobutóxi ou tert-butóxi; mais preferencialmente, metóxi.

Preferencialmente, o halogênio é F, Cl, Br, ou I; maispreferencialmente, F. Mais preferencialmente, Ri éisobutil. Mais preferencialmente, R2 é hidrogênio. Maispreferencialmente, R é hidrogênio.

Preferencialmente, quando Ri é isobutil, R2 éhidrogênio, e η é 0, o composto citado da fórmula I serefere a 4-amino-l-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina(referido como Imiquimod) da fórmula a seguir,<formula>formula see original document page 8</formula>

a citada fórmula II corresponde a 1-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-ftalimide da fórmula a seguir,

<formula>formula see original document page 8</formula>

e a citada fórmula III corresponde a 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido da fórmula a seguir.

<formula>formula see original document page 8</formula>

O 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido de fórmula IIIpode ser preparado, por exemplo, de acordo com o processodivulgado em WO 2004/009593.

O composto da fórmula II pode ser obtido, por exemplo,de acordo com o processo divulgado no requerimento depatente WO 2004/009593 ou no Exemplo 1 citado aqui. Oprocesso consiste na reação do lH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido de fórmula III<formula>formula see original document page 9</formula>

com o ftalimide, em que R1, R2, Ren são conformedescritos acima.

0 composto da fórmula II pode reagir com a amina deacordo com o esquema acima sem ser recuperado antes dareação, ou seja, reação "one-pot". Preferencialmente, ocomposto da fórmula II é recuperado antes da reação com aamina.

0 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide da fórmula II,

<formula>formula see original document page 9</formula>

é convertido, em seguida, no 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolina da fórmula I

<formula>formula see original document page 9</formula>

por um processo que consiste na reação de IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide de fórmula II e umaamina selecionada do grupo que consiste em: alquilamina,aralquilamina, alquildiamina e aralquildiamina; em que Ri eR-2 são selecionadas independentemente do grupo que consisteem: hidrogênio, um alquil de cadeia continua ou ramificada,hidrocarboneto aromático e hidrocarboneto aromáticosubstituído; em que R é selecionado do grupo que consisteem: alcóxi, alquil e halogênio; e η é um número inteiro de-0 a 2, com a condição de que se η for 2, os grupos citadosjuntos não conterão mais do que 6 átomos de carbono.

Preferencialmente, R, R1, R2 e η são conformedescritos acima.

A reação entre o composto da fórmula II e a amina éexecutada em um solvente selecionado do grupo que consisteem: água; álcool, éter linear, ramificado e cíclico;hidrocarboneto alifático, hidrocarboneto aromático;nitroalcano; alquilcianeto e suas misturas.

Preferencialmente, o álcool é C^4 álcool, metanol,etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, outert-butanol; mais preferencialmente, metanol.

Preferencialmente, o éter linear, ramificado ou cíclico éC2-8 éter linear, ramificado ou cíclico. Preferencialmente,o C2-8 éter linear, ramificado ou cíclico é dietil éter,diisopropil éter, ou tetraidrofurano; maispreferencialmente, tetraidrofurano. Preferencialmente, ohidrocarboneto alifático é C5.8 hidrocarboneto alifático;mais preferencialmente, /7-pentano, n-hexano, ciclohexano,n-heptano ou n-octano; mais preferencialmente, n-hexano.Preferencialmente, o nitroalcano é C1.-4 nitroalcano; maispreferencialmente, nitrometano, nitroetano, nitropropano ounitrobutano; mais preferencialmente, nitrometano.

Preferencialmente, o alquilcianeto é C1.-4 alquilcianeto;mais preferencialmente, acetonitrila, propionitrila oubutironitrila; mais preferencialmente, acetonitrila.Preferencialmente, o hidrocarboneto aromático é um Ceshidrocarboneto aromático, mais preferencialmente, benzeno,tolueno ou xileno, mais preferencialmente, tolueno. Osolvente mais preferencial é a água.

Preferencialmente, a alquilamina é Ci_6 alquilamina.Preferencialmente a Ci_6 alquilamina é uma amina primária;mais preferencialmente, metilamina, etilamina, propilamina,butilamina, pentilamina ou hexilamina; maispreferencialmente, metilamina. Preferencialmente, aaralquilamina é Cg-s aralquilamina; mais preferencialmente,benzilamina ou 4-metilbenzilamina; mais preferencialmente,benzilamina. Preferencialmente, a alquildiamina é Ci_6alquildiamina; mais preferencialmente, etilenodiamina (1,2-diaminoetano), diaminopropano, diaminobutano,diaminopentano ou diaminohexano; mais preferencialmente,etilenodiamina. As alquildiaminas são preferencialmenteaminas terminais, ou seja, aminas que têm a fórmula geral:H2N(CH2)mNH2. Preferencialmente, a aralquildiamina é C6_8aralquildiamina; mais preferencialmente, xililenodiam.ina ouaminoetilanilina, mais preferencialmente, xililenodiamina.

A amina mais preferida é a etilenodiamina.

Preferencialmente, a amina está presente em umaquantidade de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 molesequivalentes, por mole equivalente dos compostos da fórmulaII; mais preferencialmente, 1,5 a aproximadamente 5 molèsequivalentes; e mais preferencialmente, aproximadamente 1,5a aproximadamente 2 moles equivalentes por mole equivalentedo composto da fórmula II. Em uma representação, aproporção molar é de aproximadamente 1,5 a aproximadamente2,5 moles equivalentes.

Preferencialmente, a amina é acrescentada a umasuspensão ou solução do composto da fórmula II no solvente,dependendo do tipo do solvente. Preferencialmente, a adiçãoé feita em gotas. Preferencialmente, a adição é feita porum período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 60minutos; mais preferencialmente, por aproximadamente 5 aaproximadamente 30 minutos. Preferencialmente, a adição éfeita a uma temperatura de aproximadamente 40°C aaproximadamente 90°C; mais preferencialmente, deaproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C

Preferencialmente, a mistura é obtida após a adição.Preferencialmente, a mistura é aquecida a uma temperaturade aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C; maispreferencialmente, de aproximadamente 90°C aaproximadamente 95°C. Preferencialmente, o aquecimento éfeito por aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas;mais preferencialmente por aproximadamente 3 aaproximadamente 6 horas. A conversão do composto da FórmulaII na Fórmula I pode ser monitorada por TLC,preferencialmente, utilizando uma mistura de diclorometanoe metanol em uma proporção de 8 para 2 como um eluente.

A reação do composto da fórmula II e a amina podemainda consistir em um próces-sõ "de recuperação. Arecuperação pode ser feita por qualquer método conhecidopor um profissional experiente. Preferencialmente, oprocesso de recuperação pode incluir resfriamento damistura aquecida adição de um solvente alcoólico comometanol, etanol ou propanol manutenção da mistura àtemperatura ambiente de aproximadamente 50°C aaproximadamente 90°C; mais preferencialmente, 60°C aaproximadamente 65°C; resfriamento da mistura; e filtragemdo produto. Preferencialmente, a mistura é resfriada a umatemperatura de aproximadamente 65°C a aproximadamente 20°C;mais preferencialmente aproximadamente 60°C aaproximadamente 40°C. Preferencialmente, a mistura émantida por aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos;mais preferencialmente por aproximadamente 10 aaproximadamente 30 minutos. Preferencialmente, a etapa deresfriamento antes da filtragem do composto do produto dafórmula I é feita a uma temperatura de aproximadamente 45°Ca aproximadamente 5°C; mais preferencialmente, deaproximadamente 200C a aproximadamente 25°C.

A qualidade e a produção do composto bruto da fórmulaI, em particular, de Imiquimod, são influenciadas peloprocesso de remoção do grupo de ftalimide. 0 imiquimodrecuperado pode ser obtido pelo processo acima em umapureza de aproximadamente 99,0% a aproximadamente 99,5% porHPLC e, em produções de aproximadamente 75% aaproximadamente 85% por peso. Preferencialmente, ele podeconter menos de aproximadamente 0,1%, preferencialmente,menos de aproximadamente 0,05-0,15% e, na melhor dashipóteses, menos de aproximadamente 0,08 a aproximadamente0,12% de área por HPLC de Imiquimod-OH da seguinte fórmula:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Mais preferencialmente, pode conter aproximadamente0,1% de área por HPLC a aproximadamente 0,01% de área porHPLC do Imiquimod-OH acima.

Para aumentax .o.-,nível—de. pureza, o composto da fórmulaI pode ser purificado por sua reação com um ácido paraobter o sal do composto de fórmula I,

<formula>formula see original document page 48</formula>

e reação com uma base, para obter de volta o composto defórmula I, conforme descrito, por exemplo, no Exemplo 7.

A presente invenção é ilustrada em detalhes comreferência aos seguintes exemplos sem limitação.

ExemplosExemplo 1: Preparação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide

A uma suspensão de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido (700 g, 2900 mmol) em etil acetato (3500ml), foram acrescentados tributilamina (1750 ml, 2,5 equiv)e ftalimide (490 g, 1,2 equiv). A suspensão foi resfriada a0-5°C e, em seguida, em 1,5 a 2 horas, foi acrescentado obenzoil , cloreto (480 ml, 1,4 equiv) em porções (atemperatura foi mantida entre 0 e 5°C).

A suspensão foi aquecida a 20 a 25°C e agitada pormais duas horas (a conversão foi monitorada pôr TLC, usando10:1 de DCM-MeOH como um eluente). A mistura da reação foifiltrada, e o bolo foi lavado com etil acetato (4 χ 500 ml)e, em seguida, com metanol (2 χ 500 ml). O sólido úmido foisuspenso em metanol (6 L) e agitado por 5 horas a 40-45°Ce, em seguida, resfriado a 20-25°C. A suspensão foifil-trada, e o bolo foi lavado com metanol (3 χ 600 ml")".'"Osmaterial úmido foi secado sob vácuo a 50°C por 12 horaspara obter 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide(910 g, 84,6%).

HPLC: 98, 63 a% de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ftalimide e 0,19 a% de Imiquimod-OH.

Exemplo 2: Preparo de Imiquimod

A uma suspensão agitada de 1-alquil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido (290 mmol) em etil acetato (350 ml), sãoacrescentados tributilamina (175 ml, 2,5 equiv) e ftalimide(49 g, 1,2 equiv). A suspensão foi resfriada a 0-5°C e, emseguida, em 1,5 a 2 horas, foi acrescentado o benzoilcloreto (48 ml, 1,4 equiv.) em porções (a temperatura foimantida entre 0 e 5°C). A suspensão é aquecida a 20 a 25°Ce agitada por mais duas horas (a conversão é monitorada porTLC, usando 10:1 de DCM-MeOH como um eluente). A mistura dareação é filtrada, e o bolo é lavado com etil acetato (4 χ500 ml) e, em seguida, com metanol (2 χ 500 ml). O sólidoúmido é suspenso em metanol (0,6 L) e agitado por 5 horas a40-45°C e, em seguida, resfriado a 20-25°C. A suspensão éfiltrada, e o bolo, lavado com metanol (2*120 ml) e água(2x120 ml). O material úmido foi suspenso em água (350 ml),e a etilenodiamina (32 ml, 2 equiv.) foi acrescentada emgotas a 70°C. A mistura é aquecida a 90 a 95°C e agitadapor quatro horas (a conversão é monitorada por TLC, usando8:2 de DiCM-MeOH como um eluente).

Depois do resfriamento a 60°C, o metanol éacrescentado (870 ml), e a mistura da reação é agitada àtemperatura de refluxo por 15 min. Após o resfriamento a20-25°C, a mistura é filtrada, e o bolo é lavado commetanol aquoso (MeOH: H20=3,5:1 v/v, 2><120 ml) e água (2x120ml). 0 material sólido úmido é suspenso em água (870 ml) , ea suspensão agitada é tratada com 37% de HCl (22 ml, 1,1equiv.), em seguida, é aquecido a 90-93°C e essatemperatura é mantida por 30 minutos'. A-, solução quente étratada com ditionito de sódio (Na2S2O4, 0,6 g, ca 1%) ecarvão vegetal (3 g, ca 5%) . Depois de 30 minutos, amistura é filtrada, e o bolo é lavado com água (2 χ 60 ml).

0 filtrado é resfriado a 70-75°C, e o pH é ajustado a 11,4-11,6 pela adição de 30% NaOH._(ca 40 ml) aquo so. A misturaagitada foi resfriada a 20-25°C e, depois de1 uma hora, omaterial sólido foi filtrado. O bolo foi lavado com água(3x90 ml), e o sólido úmido foi suspenso em uma mistura deágua (265 ml) e n-butanol (117 ml) . A suspensão agitada étratada com 37% de HCl (21 ml, 1,1 equiv.) e, em seguida,aquecida a 60-65°C até que ocorra a dissolução completa. Asolução é resfriada a 20-25°C, e o sal de hidrocloretoprecipitado é filtrado e lavado com n-butanol (53 ml) emseguida. O sal de hidrocloreto úmido foi dissolvido em água(580 ml) a 85-90°C, e a solução é filtrada, e o sólidofiltrado é lavado com água quente (27 ml). 0 filtrado étratado com ditionito de sódio (Na2S2O4, 0,1 g, ca 0,2%),resfriado a 70-75°C, e o pH é ajustado a 9,6-9,8 pelaadição de 30% NaOH (ca 20 ml) aquoso. A mistura agitada foiresfriada a 20-25°C, e o material sólido foi filtrado. 0bolo foi lavado com água (4x80 ml) e metanol (2x50 ml) e,em seguida, secado sob vácuo a 50°C por 7-8 horas paraproduzir l-alquil-4-amino-lH-imidazo[4, 5-c]quinolina (60-65%) cristalizado.

Exemplo 3: Preparo de Imiquimod bruto

A uma suspensão agitada de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-4-ftalimide (740 g, 2 mol) em água (3000 ml),foi acrescentado etilenodiamina (270 ml, 2 equiv) em gotasa 70°C. A mistura foi aquecida a 90 a 95°C e agitada porquatro horas (a conversão foi monitorada por TLC, usando8:2 de DCM-MeOH como um eluente).

Depois do resfriamento a 60°C, o metanol foiacrescentado (7400 ml), e a mistura da reação foi agitada àtemperatura de refluxo por 15.minutos. Após o resfriamentoa 20-25°C, a mistura foi filtrada, e o bolo foi lavado commetanol aquoso (Me0H:H20=3,5:1 v/v, 3x620 ml). 0 materialsólido úmido foi secado sob vácuo a 50°C por 7-8 horas paraobter Imiquimod bruto (441 g, 91,8%). HPLC: 99,40 a% deImiquimod e 0,09 a% de. Imiqulmod-OH

Exemplo 4: Purificação de Imiquimod bruto

O Imiquimod bruto (44 0 g) foi suspenso em água (7400ml), e a suspensão agitada foi tratada com 37% de HCl (180ml) e, em seguida, aquecido a 90-93°C, e essa temperaturafoi mantida por 30 minutos. A solução quente foi tratadacom ditionito de sódio (Na2S2O4, 5 g, ca 1%) e carvãovegetal (24 g, ca 5%). Depois de 30 minutos, a mistura foifiltrada, e o bolo foi lavado com água (2 χ 500 ml). 0filtrado foi resfriado a 70-75°C, e o pH foi ajustado a11,4-11,6 pela adição de 30% de NaOH aquoso. A misturaagitada foi resfriada a 20-25°C e, depois de uma hora, omaterial sólido foi filtrado. O bolo foi lavado com água(3χ500 ml) e metanol (90 ml) e, em seguida, secado sobvácuo a 50°C por 7-8 horas para produzir o Imiquimod (421g, 95,7%) purificado. HPLC: 99,77 a% de Imiquimod e 0,07 a%de Imiquimod-OH

Exemplo 5: Cristalização de Imiquimod purificado

O Imiquimod seco e purificado (400 g, 1,66 mol) foisuspenso em uma mistura de água (2000 ml) e n-butanol (900ml), e a. suspensão agitada foi tratada com 37% HCl (150 ml,1,1 equiv) e, em seguida, aquecida a 60-65°C até adissolução completa. A solução é resfriada a 20-25°C, e ohidrocloreto de Imiquimod precipitado foi filtrado e- lavadocom n-butanol (400 ml) em seguida. O sal de hidrocloretoúmido* foi dissolvido em água (4500 ml) a 85-90°C, e asolução é filtrada, e o sólido filtrado é lavado com águaquente (200 ml). O filtrado foi tratado com ditionito desódio (Na2S2O4, 0,9 g, ca 0,2%), resfriado a 70-75°C, e o pHé aju-Ptado a 9,6-9,8 pela adição de 30% NaOH (ca 160 ml)aquoso. A mistura agitada foi resfriada a 20-25°C, e omaterial sólido foi filtrado. O bolo foi lavado com água(3x200 ml) e metanol (2 χ 200 ml) e, em seguida, secado sobvácuo a 50°C por 7-8 horas para produzir o Imiquimodcristalizado (351 g,. 87,8%)., HPLC: 99, 97 a% de Imiqui.mad_.e0,03 a% de'Imiquimod-OH

*Se necessário o sal de hidrocloreto úmido pode ser secadoa 50°C.

Exemplo 6: Preparo de IH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido deacordo com o WQ 2004/009593

A oxidação de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina(que pode ser produzido como no Exemplo 3 do WO2004/009593) é executada no tolueno a 40-45°C, usando ácidoperacético como oxidante para produzir 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina N-óxido. O produto é isolado porfiltração após a adição de uma solução de sulfato de sódioe hidróxido de amônio.Exemplo 7: Purificação de Imiquimod de acordo com o WO2004/009593

53,55 ml de água, 23,62 ml de butil álcool, 10,57 deImiquimod bruto e 4,77 g de 37% HCl foram carregados em umreator de 100 ml. A mistura foi aquecida a 55-60°C paraobter uma solução. A solução foi resfriada à temperaturaambiente, e um cristal branco precipitou. 0 sólido éfiltrado, e lavado duas vezes com 5 ml de butil álcool.13,63 g de hidrocloreto de Imiquimod são obtidos.

A análise por HPLC mostra que há 99,89% de Imiquimod e0,01% de ftal-hidrazida. 120 ml de água e 13,63 g dehidrocloreto de Imiquimod são carregados em um reator de250 ml e aquecidos a 85-90°C. A solução quente é filtrada,e o bolo é lavado com 5 ml de água. Em seguida, sãoacrescentados 0,024 g de Na2S2O4. A solução incolor éresfriada a 70-75°C e 5,3 g de 30% NaOH são acrescentadospara fornecer um pH de 9,7, no ponto que 'um só'iidoprecipita. A suspensão é resfriada a 20°C e filtrada. 0bolo é lavado três vezes com 5 ml de água e duas vezes com5 ml de metanol. Durante as lavagens, nenhum cloreto foidetectado por nitrato de prata. 0 sólido foi secado sobvácuo a 50°C por 8 horas. São obt idos-'8,98 g—de—ImiGüimod(de cor branco-sujo). O HPLC mostra a pureza de 99,94% e aprodução de 63,3% com base no material inicial (1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c] quinolina N-óxido).

Claims (24)

1. Um processo para o preparo de 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolina da fórmula I <formula>formula see original document page 19</formula> e uma amina selecionada do grupo que consiste em:alquilamina, aralquilamina, alquildiamina earalquildiamina; em que Ri e R2 são selecionadasindependentemente do grupo que consiste em: hidrogênio, umalquil de cadeia continua ou ramificada, hidrocarbonetoaromático e hidrocarboneto aromático substituído de fenil,em que R é selecionado do grupo que consiste em: alcóxi,alquil e halogênio; e η é um número inteiro de 0 a 2, com acondição de que se η for 2, os grupos citados juntos nãoconterão mais do que 6 átomos de carbono.

2. O processo da reivindicação 1, caracterizado por Ri eR2 serem independentemente selecionados do grupo queconsistem em: hidrogênio, C1-10 alquil de cadeia contínua ouramificada, um C6-12 hidrocarboneto aromático, um C1-4hidrocarboneto aromático substituído de alquil fenil, Ci_4hidrocarboneto aromático substituído de fenil do grupo dealcóxi e um hidrocarboneto aromático substituído dehalogênio fenil.

3. O processo da reivindicação 1 ou 2, caracterizado porR1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo queconsistem em: hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil,n-butil, isobutil, tert-butil; fenil, tolil, xilil,hidrocarboneto aromático substituído de metil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de etil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de n-propil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de isopropil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de n-butil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de isobutil fenil,hidrocarboneto aromático substituído de tert-butil fenil;hidrocarboneto aromático substituído de metóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de etóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de Λ-propóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de isopropóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de n-butóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de isobutóxi fenil,hidrocarboneto aromático substituído de tert-butóxi fenil;hidrocarboneto aromático substituído de F fenil,hidrocarboneto aromático substituído de Cl fenil,hidr.bcarboneto aromático substituído de Br fenil ehidrocarboneto aromático substituído de I fenil.

4. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado por R2 ser hidrogênio.

5. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado por Ri ser hidrogênio, metil, etil, n-propil,isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil; fenil, tolil,xilil e, preferencialmente, isobutil.

6. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado por R ser H, Ri ser isobutil> -R2 serhidrogênio e η ser 0.

7. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado pela reação do composto de fórmula II e aamina serem executados em um solvente selecionado do grupoque consiste em: água; álcool, éter linear, ramificado ecíclico; hidrocarboneto alifático, hidrocarbonetoaromático; nitroalcano; alquilcianeto e suas misturas.

8. O composto da reivindicação 7, caracterizado pelosolvente ser selecionado do grupo que consiste em: C1-4álcool, C2-8 éter linear, ramificado ou cíclico, C5-8hidrocarboneto alifático, C1-4 nitroalcano, C1-4alquilcianeto, C6-8 hidrocarboneto aromático, água e suasmisturas.

9. O processo da reivindicação 8, caracterizado pelosolvente ser um Cõ-s hidrocarboneto aromático.

10. O processo da reivindicação 9, caracterizado pelosolvente ser benzerio, tolueno ou xileno.

11. O processo da reivindicação 10, caracterizado pelosolvente ser tolueno.

12. O composto da reivindicação 8, caracterizado pelosolvente ser selecionado do grupo que consiste em metanolètanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol,tertrbutanol, dietil éter, diisopropil éter,tetraidro furano, n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, n-octano, nitrometano, nitroetano, nitropropano,nitrobutano, acetonitrila, propionitrila, butironitrila,benzeno, tolueno ou xileno, água e suas misturas.

13. O processo da reivindicação 8, caracterizado pelosolvente ser água.

14. O processo de qualquer reivindicação precedente,caracterizado pela alquilamina ser i,a C1-6 alquilamina; aaralquilamina ser uma C6-8 aralquilamina; a alquildiaminaser uma C1-6 alquildiamina; a aralquildiamina ser uma C6-Baralquildiamina.

15. O processo da reivindicação 14, caracterizado pelaC1-6 alquilamina ser metilamina, etilamina, propilamina,butilamina, pentilamina ou hexilamina; a C6-s aralquilaminaser benzilamina ou 4-metilbenzilamina; a C1-6 alquildiaminaser etilenodiamina (1,2-diaminoetano), diaminopropano,diaminobutano, diaminopentano ou diaminohexano; e a C6-8aralquildiamina ser xililenediamina ou aminoetilanilina.

16. O processo da reivindicação 15, caracterizado pelaamina ser etilenodiamina.

17. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado pela amina estar presente em uma quantidadede aproximadamente 1 a aproximadamente 10 molesequivalentes por mole equivalente do composto da fórmula II.

18. O processo da reivindicação 17', caracterizado pelaamina estar presente em uma quantidade de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 moles equivalentes por moleequivalente do composto da fórmula II.

19. O processo da reivindicação 18, caracterizado pelaamina estar presente em uma quantidade dss aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 moles equivalentes por moleequivalente do composto da fórmula II.

20. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado pela amina ser acrescentada a uma suspensãoou uma solução do composto da fórmula II no solvente,fornecendo a mistura.

21. O processo da reivindicação 20, caracterizado pelamistura ser aquecida a uma temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C.

22. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado também pela recuperação do composto dafórmula I.

23. O processo de qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo composto da fórmula II ser obtido por umprocesso que consiste na reação de um lH-imidazo[4,5-c]quinolin-N-óxido de fórmula III <formula>formula see original document page 23</formula> com ftalimide.

24. 0 processo da reivindicação 23, caracterizado pelocomposto obtido de Fórmula II não ser isolado antes de suaconversão no composto da fórmula I.