JPS63166876A

JPS63166876A - ピリドンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS63166876A
Application number: JP61311992A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; 勇夫早川; Seigo Shinko; 新子　省悟; Yoichi Kimura; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-27
Filing date: 1986-12-27
Publication date: 1988-07-11
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: JPH0723369B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は極めて強い抗菌力と優れた体内動態を有する化
合物に関するものである。

［従来の技術］これまでに抗菌性を有する化合物については種々の検討
が行われており、特開昭５９−６７２６９号公報および
特開昭６０−２１４７７３号公報には、抗菌性を有する
物質としてピリドンカルボン酸誘導体に属する広範な化
合物群が特許請求の範囲に記載されている。そして、好
ましい化合物として、式：においてＸがＮ、　ＣＨまた
はＣＦであり、Ｙがフッ素、Ｒ１がエチル、２−フルオ
ロエチル、シクロプロピルである化合物が記載されてい
る。

しかし、抗菌力および物理化学的性質に大きく影響する
塩基性置換基２のうち、最も好ましいものとしてピロリ
ジン基を有するものとしては、特開昭５９−６７２７９
号の実施例１１（化合物のコード名Ｃｌ−９３４）およ
び特開昭６０−２１４７７３号の実施例４３〜４７（実
施例４４の化合物ｈｊＰ＋）−１１１５５８、第２６回
Ｉ　ＣＡＡＣ抄録参照）に、（式中Ｒ２およびＢ、は水素または低級アルキル）で表
わされる基を有する化合物を示しである。しかし、Ｃｌ
−９３４はダラム陰性菌に対する抗菌力が、ＰＤ−１１
７５５８は緑膿菌に対する抗菌力が不充分であり、未だ
満足とは言い難い。

［発明の目的］本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性菌に対しても優
れた抗菌力を有するとともに水に対する溶解性が高く、
腸管吸収性および代謝的安定性に優れた化合物を提供す
ることを目的とする。

［目的を達成するための手段］本発明者は、ピリドンカルボン酸誘導体において、一般
式：で示される基を有し、この式中少なくともＲｂまたはＲ
ｃのいずれか一方が低級アルキル基である化合物、特に
この置換基と１位置換基の種類および８位の原子の種類
の組合せにより、ざらに左旋性の光学活性体が、強力な
抗菌作用と良好な水溶性を兼ねそなえた化合物であるこ
とを見出し、本発明の目的を達成することができた。

［発明の構成］本発明は、一般式（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素または低級アル
キルを、Ｒｃは低級アルキルを意味する。またＲｂはＲ
ａまたはＲｃと（ＣＨ２）ｌｌで表わされるメチレン鎖
（ｎは２〜５）を形成してもよい、　Ｒｄはエチル、２
−フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペ
ニル、シクロプロピル、モノフルオロフェニルまたはジ
フルオロフェニルを意味する。ｑはＣＨｌＣ−Ｆ、　Ｃ
−ＣｌまたはＮである）で表わされる化合物およびその
塩に関する。

ここで、低級アルキル基としては炭素数１〜６のもの、
特にメチルおよびエチルが適当である。

また、ＲｂとＲｃとで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成
するものおよびＲａとＲｂとで炭素数２〜４のメチレン
鎖を形成するものも好ましい、　Ｒｄとしてはエチル、
シクロプロピル、２．４−ジフルオロフェニルが好まし
く、ｑとしてはＣ−Ｈ％Ｃ−Ｆ、　Ｃ−ＣｌまたはＮが
好ましい。

本発明の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしく有機酸との塩あるいはカルボ
ン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さらに
本発明化合物は水和物としても存在し得る。

本発明の化合物は、次に例示する方法により合成可能で
ある。すなわち、一般式［１１］：（式中、Ｒｄおよび
Ｑは前記に同じ、Ｘｓはアミンと求核置換され得る置換
基、たとえばハロゲン、メタンスルホニル基等を意味す
る）で表わされる化合物に、一般式［ＨＩ３：（式中、Ｒａ
％Ｒｂ及びＲｃは前記に同じ）で表わせれるピロリジン
誘導体を反応させて製造することがで籾る。

この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン　（
Ｔ）ＩＦ）、エタノール、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド　（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　、ピリジン、ピコリン、水などの非反応性溶媒の
存在下において約２０°〜約１５０℃の温度で行うのが
よい。

一般式［ＩＩＩ　］で表わされるピロリジン誘導体は例
えば次の方法により合成される。

すなわち、公知化合物の１−ベンジル−４−カルボキシ
−２−ピロリドンを塩化チオニルと処理して酸クロリド
とし、さらにメルドラム酸と反応させ、次いで脱炭酸し
て４−アセチル体に誘導する。そのアセチル基のケトン
部分をヒドロキシルアミンでオキシムとした後、ラネー
ニッケルで接触還元して４−（ｌ−アミノエチルｉｔ−
ベンジルー２−ピロリドンを得る。これを２−［第三級
ブトキシカルボニルオキシイミノ］−２−フェニルアセ
トニトリル　（以下Ｂｏｃ−ＯＮと略示する）で第三級
ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）し、この化合物を、
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または分別再
結晶で二種の立体異性体に分離する。その一方をトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦ＾）で処理して脱Ｂｏｃ化する。得ら
れる第一級アミノ体に、Ｎ−バラトルエンスルホニルプ
ロリンの酸クロライドを作用させた後カラムクロマトグ
ラフィーで光学分割する。得られる光学活性体を塩基で
処理してトシルプロリンをはずした後、水素化アルミニ
ウムリチウムでピロリジン環のアミドを還元し、さらに
第一級アミン部分をＢｏｃ化して保護後、パラジウム−
炭素等で脱ベンジル化して、光学活性の３−（１−第三
級ブトキシカルボニルアミノ）エチルピロリジンを得る
。

なお、上記の本発明の製造方法において、一般式［ＩＩ
Ｉ　］で表わされるピロリジン誘導体のアミノ基を、反
応に対して実質的に不活性なように保護してもよい。こ
のような保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチルなどのアシル基；エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの炭素数２〜
６のアルコキシカルボニル基：ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキ
シカルボニルなどのアリールオキシカルボニル：トリメ
チルシリルなとのシリル基ニトリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエン
スルホニル及びベンジルなどの基が例示される。これら
の保護基は、反応後所望により酸または塩基加水分解な
どの公知の方法により除去できる。

次に参考例および実施例により説明するが、これにより
本発明は限定されるものではない。

考仔１：４−アセチルー１−ベンジル−２−ピロリドン
（１）ｌ−ベンジル−４−カルボキシ−２−ピロリドン４．４
ｇに塩化チオニル１０ｍ１．ジオキサン３０ｍ１を加え
、９０〜１００℃で３０分加熱攪拌した後、溶媒および
過剰の塩化チオニルを減圧留去すると酸クロリドの残漬
が得られる。

無水エーテル４０＋ａｌに、マグネシウムエトキシド２
．５ｇおよびマロン酸エチル３．５ｇを加え、１時間半
還流し、得た溶液を水冷下で攪拌しつつ、上記酸クロリ
ドのエーテル溶液を滴下する。滴下後１時間還流し、水
冷下、過剰の希硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し
乾燥する。

溶媒留去後、残渣に酢酸１０ａ＋１、水４５ｍ１、濃硫
酸１ｍｌを加え、５時間速流した後、溶媒を減圧留去す
る。残漬をクロロホルムに溶解し、１０＊塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウムで順次洗浄後乾燥し、溶媒を留去する
と、上記化合物（１）３．３ｇが油状物として得られた
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　２．２（３Ｈ，
ｓ）２．６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、３．０
〜３．６　（３Ｈ，ｎ）４．３２，４．５２（各々ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｘ、ＡＢ−ｑ）　、　７．２９　（５
Ｈ，ｓ）化合物（１）　３．３ｇおよび塩酸ヒドロキシ
ルアミン２．５ｇにピリジン１５ｏ＋１を加え、９０℃
で５時間加熱する。水を加え、塩酸酸性とした後、ジク
ロルメタンで抽出する。ジクロルメタンを留去し、得た
残漬をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール−クロロホルム（１：２０）で溶出し
、上記化合物（２）　２．６ｇを粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．８（３Ｈ，ｓ
）２．６２　（２）１．ｄ、Ｊ−７，２Ｈ１）、２．９
〜３．６　（３）１．ｍ）４．４４（２Ｈ，Ｓ）、７．
２８（５Ｈ，ｓ）オキシム体（２）　６９．３ｇ、ラネ
ーニッケル２０ｍ１およびメタノール７００ｍ１を混合
し水素気流下８時間娠盪する。触媒を濾去しメタノール
を減圧留去し淡黄色油状物（３）８４ｇを得た。

ＪＩＮＭＲ（ＣＤＣＨ３）　　δｐｐｍ　：　０．０９
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．０８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−７Ｈｚ）、１．９６　（３Ｈ，ｓ）、２．０〜２．６
（３）１．ｍ）　、２．６〜３．５　　（３Ｈ，ｍ）、
４．４２　（２Ｈ，ｓ）、７．２８（５）１．Ｓ）アミ
ノ体（３）　８４．０ｇをテトラヒドロフラン６００ｍ
１に溶解し、Ｂｏｃ−ＯＮ　７２．２ｇを加え７０分攪
拌する。溶媒を留去し、残漬を酢酸エチル１λに溶解す
る。

０．２Ｎ水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後有機
層を芒硝にて乾燥する。溶媒を留去し残漬にｎ−ヘキサ
ンを加えると固化する。濾取後石油エーテルで洗い６７
．０ｇの粉末を得た。

エーテルより再結晶すると２３．７ｇの異性体４Ａを融
点１３８℃の無色針状晶として得た。母液をエーテルで
再結晶をくり返し１２．９ｇの異性体４Ｂを融点１３９
〜１４１　ｔ：の無色プリズム晶として得た。４Ａおよ
び４ＢはＨＰＬＣにて阜−のピークを示す。

カラム：ヌクレオシル５０−５　２０Ｘ　２５０ｍｍ溶
媒：酢酸エチル−ＴＨＦ（９５：５）、流速：　５ａ＋
ｌ／分保持時間：　４Ａ　４Ｂ、５分　４Ｂ　５２．５分’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　　δｐｐｍ　：４Ａ　　１．
０６（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、１．４２（９Ｈ，Ｓ）
２．２〜２．７（２Ｈ，ｌ１１）　、２．９〜３．５　
（２Ｌｍ）、３．５〜３．９（ＩＨ，ＩＢ）　、　４．
３〜４．５　（１）１．ｍ）、４．４６（２Ｈ，八〇−
ｑ、　Ｊ−１６）１ｚ）、７．３５　（５８，ｍ）４Ｂ
　　１．０９（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）、１．４２（９
Ｈ，ｓ）２．１〜２．６（２Ｈ，ｍ）　、２．８〜３．
４　（２Ｈ，ｍ）、３．４〜３．８（ＬＨ，ｌ）　、４
．Ｌ　〜４．４　（１８，ｌ）、４．４８（２Ｂ、ＡＢ
−ｑ、Ｊ−１６Ｈｚ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）Ｂｏｃ体
（４Ｂ）８．０ｇを水冷下トリフロロ酢酸５０ｍ１に加
えた後、室温で１時間攪拌する。トリフロロ酢酸を減圧
留去する。残漬に水５０ｍ１を加えＮａＨＣＯ，で中和
する。クロロホルム抽出し、Ｎａ、ＳＯ，乾燥後溶媒を
留去し５．５ｇの無色油状物（５Ｂ）を得た。

’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＨ、）　　δｐｐｍ　：　１．
０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７）１ｚ）、１．２４（２Ｈ，Ｓ
）、２．０〜２．５　（３Ｈ，ｍ）　　、２．６〜３．
０　　（ＩＨ，ｍ）、３．０〜３．５　（２Ｈ，ｍ）　
　、４．４５　（２Ｈ，ｓ）、７．２１１（５Ｈ，５）
（Ｓ）　−？１−ｐ−トルエンスルホニルプロリン２．
５ｇ、塩化チオニル２．１ｆｆ１１およびベンゼン２０
ｍ１を混合し５時間加熱還流する。ベンゼンを留去し残
渣にベンゼンを加え留去をくり返しく３回）酸クロリド
を油状物として得る。

４−アミノエチル体（５Ｂ）　３．５５ｇとピリジン１
．１ｍｌをジクロルメタン１５ｍ１に溶解し、これに室
温攪拌下、上記酸クロリドをジクロルメタン１５ｆｆｌ
！に溶解し滴下する。２４時間後反応液を２Ｎ塩酸、水
、２Ｎ水酸化ナトリウム、水の順で洗浄し芒硝乾燥後溶
媒留去し黄色油状物を得た。このものはシリカゲルＴＬ
Ｃ（酢酸エチル−メタノール９５：５）で１：１の混合
物（Ｒｆ　Ｏ，２９およびＲｆ　Ｏ，２６）であること
が認められたのでシリカゲル１００ｇのカラムに付し、
酢酸工チル−メタノール（９５：５）で溶出して得られ
る各異性体を酢酸エチル−〇−ヘキサンにて再結晶した
。

異性体６ａ　　８７０ｍｇ、融点９６〜９８℃　ＴＬＣ
Ｒｆ−０，２９、［α］　Ｄ−９１，３°（ｃ−０，５
１５、クロロホルム）異性体６ｂ　８２０ｍｇ、融点１
２６〜１３２℃ＴＬＣＲｆ−０，２６［α］　Ｄ　　−
１３６，０”　　（ｃ−０，３５０，クロロホルム）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δｐｐＩＩｌ：６ａ　　１．１
９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４〜１．８（３Ｈ，
ｍ）１．８〜２．２（２Ｈ，ｍ）　、２．４４（３Ｈ，
ｍ）、２．２８〜２．８（２Ｈ，ａ＋）　、３．０〜３
．４　（３Ｈ，ｍ）、３．４〜３．７（ｉｌｌ、ｍ）　
、３．９〜４．２（２Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，八Ｂ
−ｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−
８）１ｚ）７．２８（５Ｈ，ｓ）、７．４４　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）６ｂ　　１．１５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７８２）、１．４〜
１．９（４１（、ｍ）２．０〜２．８（３Ｈ，ｍ）　、
２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．０〜３．４（２Ｈ，ｍ）　
、３．４〜３．８　（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，＾
Ｂ−ｑ、Ｊ−１６Ｈｘ）、６．１３８　（ＩＨ、ｄ　、
Ｊ−８）ＩＺ）７．３９　（５）１．ｓ）、７．４４　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−７８ｘ）参考例７　：　（−）−４−（１−アミノエチル）−１
−ベンジ異性体（６ｂ）　１．０８ｇ、　１５に水酸化
ナトリウム１０ｍ１゜エタノール３０１１１を混合し３
日間加熱速流する。

エタノールを濃縮しクロロホルム抽出後芒硝乾燥し溶媒
を留去し４８０ｍｇの無色油状物（７ｂ）を得た。

［α］　、　−４，６″″（ｃ−２，０、クロロホルム
）異性体（８ａ）　ｔ、ｏｇ、８水酸化ナトリウム１０
ｍ１、エタノール３０ｍ１を混合し上記と同様に反応し
無色油状物（７ａ）　４３０Ｂを得た。

［ａｌ　ｏ　＋　４．４”　（ｃ−２，ｏ、クロロホル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＨｓ）　　δｐｐｍ　ニアａ
、７ｂ　１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７）１ｚ）、１．２
４（２Ｈ，Ｓ）２．０〜２．６（３Ｈ，ａ＋）　、　２
．６〜３．０（ＩＨ，ｍ）３．０〜３．５（２Ｈ，ｍ）
　、４．４５（２Ｈ，ｓ）、７．２８（５Ｈ，ｓ）（＋）アミノ体（７ａ）　３４５ｍｇをＴＨＦ　３０ｍ
１に溶解しこれにＢｏｃ−ＯＮ　３８９ｍｇを加え３日
間放置する。溶媒を減圧留去し、残漬を酢酸エチル５０
ｍ１に溶解する。

０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水で洗浄し芒硝乾燥後溶媒
を留去する。シリカゲル３０ｇのカラムに付しクロロホ
ルム−メタノール（９８：２）にて溶出し３４０ｍｇの
無色結晶（８ａ）を得た。融点１２９−１３０℃［αコ
ロ＋３１．９°　（Ｃ−０，２９５、クロロホルム）（
−）アミノ体（７ｂ）　４０６ｍｇをＴＨＦ　２０ａ＋
１に溶解しこれにＢｏｃ−ＯＮ　５３０ｍｇを加え２４
時間攪拌する。ＴＨＦを留去後上記と同様に処理し融点
１２９−１３１℃の無色結晶（８ｂ）４１０ｍｇを得た
。

［α］　Ｄ−３２，５＠（Ｃ−０，３０、クロロホルム
）’　Ｈ−ＮＭＲは４Ｂに一致した。

（−）　アミノ体（７ｂ）　４８０１１１ｇをＴＨＦ　
３０ｍ１に溶解し、これにＬｉＡｌＨ４５００ｍｇを加
えた後２時間加熱還流する。水冷下水２ｍｌを滴下し不
溶物を濾去する。濾液にＢｏｃ−ＯＮ　５４０ｎ＋ｇを
加え１２時間攪拌する。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
５０ｍ１に溶解し０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で
洗浄し芒硝乾燥する。シリカゲル３０ｇのカラムクロマ
トに付し酢酸エチル−ベンゼン（２：１）で溶出し４８
０ｍｇの無色油状物（９ｂ）を得た。

ＩＱ］Ｄ−９，８０”　（ｃ−２，０、クロロホルム）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＨｓ）　　　δ１１ｐ■　　：　
　１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）１．４４　（９）
１．Ｓ）、１．６〜３．０（鵡、２Ｈ）３．６０　（２
Ｈ，ＡＢ−ｑ　、Ｊ−１６Ｈｚ）　、　７．３０　（５
）１　、５）１−ベンジル体（９ｂ）４６０ｍｇを５Ｘ
Ｐｄ−Ｃ（水分５２　、５！ｋ）８００Ｉ１ｇを触媒と
しエタノール２０ｍ１中４気圧水素気流下タングステン
ランプ照射し４時間振盪する。

触媒を濾去し濾液を濃縮乾固し３２０ｍｇの無色油状物
（１０ｂ）を得た。放置すると一部固化する。

ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン光ベンジル
体（９ｂＨ，０４ｇを接触還元して得られる（−）　−
３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピ
ロリジン（１０ｂ）および１−エチル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸８００Ｂをトリエチルアミン２ｍｌ　と
共にアセトニトリル２０ｍ１中２時間加熱還流する。

濃縮して析出する結晶を濾取しエーテルで洗う。

これをＴＦ八へ０ｍ１　に加え２０分攪拌する。ＴＦＡ
を留去し水１５０ｍ１を加えると結晶が析出する。これ
に濃塩酸を加えて溶液とし、クロロホルムで抽出する。

水層を１００ｍ１に濃縮し水冷下１繋水酸化ナトリウム
液でｐＨ１２とし塩酸にてｐＨ７，２０とする。クロロ
ホルム抽出し、芒硝乾燥後溶媒を留去する。残漬をエタ
ノールより再結晶し、融点２１８℃の無色結晶６０８ｍ
ｇを得た。

［αｌｏ　　−２２１，０＠（Ｃ−０，４２８，０，Ｉ
Ｎ塩酸）元素分析値　Ｃ＋ａｈ＋ｈＮｓＯｓ・％Ｈ２０
として計算値　Ｃ５７，７５１５，９２Ｎ　１１．２２
分析値　Ｃ５８，１３Ｈ５，９０Ｎ　１１．１４’）Ｉ
−ＮＭＲ（ＮａＯＤ）　：　１．１２（３）１．　ｄ、
　Ｊ−７）１ｚ）、１．４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ１）
　　１．４〜１．７（ｋｌ（、ｍ）１．９〜２．２　（
２Ｈ，ｍ）、２．７〜２．９　（ＩＨ，ｍ）３．４〜４
．０（４Ｌｍ）、４．３〜４．６　（２Ｈ，ｍ）７．７
２　　（ＩＨｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、１５Ｈｚ）、　　８．
３２　　（ＩＨ，Ｓ）ベンジル体（９ｂ）１．１０ｇを
接触還元して得られるピロリジン誘導体（１０ｂ）およ
び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７５０ｍｇをトリエチルアミン２ｍｌと共にアセトニト
リル２０ｍ１中４時間加熱還流すると結晶が析出する。

６後結晶を濾取し、融点２３３−２３６℃の黄色針状晶
１．０７ｇを得た。この１．０４ｇをＴＦＡ２０ｍｌに
加え２０分攪拌する。　　ＴＦＡを留去し水１５０ｍ１
を加えた後、水冷下２Ｎ水酸化ナトリウム液でｐＨ１２
とする。塩酸にてｐＨ７，２０としクロロホルム抽出す
る。有機層を芒硝乾燥後溶媒を留去する。残渣をエタノ
ール−アンモニア水より再結晶し融点２１７−２２９℃
の無色針状晶８６Ｏａ＋ｇを得た。

［α］、−２５０，Ｑ＠　　（Ｃ−〇、４９Ｋ、　Ｑ、
ＩＮ塩酸）元素分析値Ｃ＋ｅＨｚ＋ＦＪ３０ｓとして計
算値　Ｃ６０，４７Ｈ５，６１Ｎ　１１．１３分析値　
Ｃ６０，３７Ｈ５，６９Ｎ　１１．１１’Ｈ−ＮＭＲ（
ＮａＯＤ）：　　１．１２（３Ｈ，ｄ　　、ｙ−ｙｏｘ
）、１．０〜１．３（４１（、ｍ）、　１．４〜１．７
（１）１劃）、１．９〜２．２　（２Ｈ，ｍ）、　２．
７〜２．９　（ＩＨ，ｍ）、３．４〜３．９　（２）１
．ｌ１１）、３．９〜４．０　（ＩＨ，ｍ）、７．６５
（ＩＨ，ｄｄ　　Ｊ−ＩＳＨｚ、２Ｈｚ）、　　８．４
７（ＩＨ，５）７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２００ｍ
ｇにアセトニトリル５０ｍ１と３−［１−第三級ブトキ
シカルボニルアミノエチルコピロワジン２５０ｍｇを加
え、１，５時間速流する。６後、溶媒を減圧留去し、残
漬にエタノール５ｍｌを加えて結晶化させ、濾取し、エ
ーテル洗浄する。

得られた粗結晶にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温
で１０分攪拌して脱Ｂｏｃ化し、溶媒を減圧留去し、残
渣にＩＮ水酸化ナトリウム１０ｍ１を加えて溶解後０．
０５Ｎ塩酸で中和し、析出晶を濾取する。粗結晶を濃ア
ンモニア−エタノールから再結晶し融点２１３〜２１４
℃の標記化合物７０ｍｇを得た。

元素分析値Ｃ□ＨｓＪｓＮａ０３・％１（２０として計
算値：　Ｃ６０，８６Ｈ６，３２Ｎ　１０．１４分析値
：　Ｃ６０，６５Ｈ５，９９Ｎ　ｔｏ。０７’）Ｉ−Ｎ
ＭＲ（ＮａＯＤ）　：　１．０４（３）１．ｄ　Ｊ−７
）ＩＺ）、１．３５〜１．６（１）１．ｍ）、１．８〜
２．１（ＩＨ，ｍ）、１．７０．（ＩＨ，ｍ）、３．０
〜４．０　（４Ｈ，ｍ）、７．２５　（２Ｈ，ｍ）７．
４５（ＩＨ，ｍ）、７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２）１
ｚ）、８．３４　（ＩＨ，ｓ）層側４ニア−３−（１−
アミノエチル）−１−ピロサジ１−ベンジル−３−（１
−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジ
ン２７０ｍｇを５４ｋＰｄ−Ｃ５００ｍｇを触媒としエ
タノール４０ｍ１中還元して得られる脱ベンジル体と８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１５０ｍｇ
％トリエチルアミン１ｍｌ、アセトニトリル２０ｍ１と
を混合し１２時間加熱還流する。

６後アセトニトリルを減圧？ＵＩｉして析出する結晶を
濾取しＴＦ＾１０ｍ１に溶解する。３０分攪拌後減圧濃
縮する。残漬に水２０ｍ１を加え２Ｎ水酸化ナトリウム
液でｐＨ１２とし塩酸でｐＨ７，２とする。クロロホル
ム抽出し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残留物をエタノ−
アンモニア水より再結晶し融点１３１’ｅの淡黄結晶５
５ＩＩＩｇを得た。

元素分析値Ｃ＋ｇＨｚｔＦＣＨＮｓ０３・％Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ５６，０２Ｈ５，７７Ｎ　ｌ０Ｊ２分析
値：　Ｃ５６，１９）１５．１８　　　Ｎ　１０．３５
’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　：　１．Ｑ９
　（３Ｈ，ｄ　Ｊ−７Ｈｚ）、０．８〜１．３（４１１
，ｍ）、　１．４〜１．８　（ＩＨ，ｍ）、１．１３〜
２．２（２Ｈ，ｍ）、２．８〜２．９　（ＩＨ，ｍ）、
３．２〜４．０（４Ｈ，ｍ）、４．１〜４．５（ＩＨ，
ｍ）、７．１１８（ＩＨ，ｄ　Ｊ−１５Ｈｚ）、８．８
７　（ＬＨ，ｓ）ヱヱ韮！−ベンジルー３−（１−第三級ブトキシカルボニルア
ミノエチル）ピロリジン（９ｂ）　４１０ｍｇを５９６
Ｐｄ−Ｃ１，０ｇを触媒としエタノール５０ｍ１中通元
して得られる脱ベンジル体と、８−クロル−１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１５０ｍｇ、　トリ
エチルアミン１ｍｌ。

アセトニトリル３０ｍ１とを混合し１２時間加熱還流す
る。アセトニトリルを減圧留去して残漬をクロロホルム
に溶解する。ｌ鴎りエン酸、水で洗浄し有機層を芒硝乾
燥後、溶媒を留去する。残漬に水２０ｍ１を加えＩＮ水
酸化ナトリウムでｐＨ１１にした後、塩酸でＩＨ７，２
５とする。クロロホルム抽出しＮａ２５Ｏ，乾燥後溶媒
を留去する。エタノールより再結晶し、融点１９８−２
００℃の無色結晶性粉末１１８ｍｇを得た。

［α］Ｄ−１６３，７°　（ｃ−０，４３０，０，ＩＮ
塩酸）元素分析値　Ｃ１ｅＨ＊＋ＣＨＦＮ３０ｓ・局８
２０として計算値　Ｃ５６，６５Ｈ５，５０Ｎ　１０．
４３分析値　Ｃ５６，５８Ｈ５，５９Ｎ　１０．４１’
Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ）　：　ｏ、ｏａ　〜１．１０（
２８，ｍ）、１．１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、１
．１〜１．３５（２Ｈ，ｍ）１．５〜１．９（ＩＨ，ｍ
）　、２．０〜２．３（２Ｈ，ｍ）、２．８〜３．０（
０１，ｍ）　、３．４〜３．７（４）１．ｍ）３．７〜
４．０（ＩＨ，ｍ）　　、４．２〜４．４（ＩＩ（、［
０）７．８２　（１）１．ｄ、Ｊ−１５Ｈ２）　　、　
８．６１　（ＩＨ，ｓ）［発明の効果］本発明によれば、化合物［Ｉ］において、置換基Ｒｂま
たはＲｃの少なくとも一つに低級アルキル基を導入する
ことにより、強力な抗菌活性を維持しながら水溶性を向
上させることができ、腸管吸収性および代謝安定性に優
れた化合物が得られる。

つまり、本発明の化合物は、良好な体内動態を示すこと
が予想され、また毒性も弱く、医薬品として高い有用性
を期待できる。

従って、本発明の化合物は、抗菌剤として、例えば人間
およびその他の哺乳動物への、経口、非経口および局所
投与の形態で幅広く使用可能である。すなわち、呼吸器
系、協尿器系、腸管等の各種感染症の治療に適しており
、気管支炎、腎炎、膀胱炎、前立腺炎、尿道炎等のほか
、肺炎の如き下気道感染症に対しては特に優れた効果ｈ
≧期待できる。

投与量としては、成人−日当り５０ｍｇ〜２ｇ、通常は
１００〜８００ｍｇを１回乃至３回に分けて経口投与す
ればよい。また、非経口投与することもでき、例えば成
人−回当り５０〜１５０ｍｇを点滴静注する方法、ある
いは坐剤、軟膏、クリーム剤、点眼剤等として外用する
こともできる。

製剤としては、賦形剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤
等を適宜用いて、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シ
ロップ剤のばか注射剤等を製造することがで担る０例え
ば、本発明化合物１００ｍｇに対し、コーンスターチ２
３ｍｇ、ＣＭＣ−Ｎａ　２２．５ｍｇ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース３Ｂ、ステアリン酸マグネシウム１．５
ｍｇとなるように混合してカプセル剤とすることができ
る。

本発明の化合物の毒性は弱く、例えば実施例１の化合物
２００ｍｇを５匹のマウスに静注したところ死亡するも
のはなく、１．０．０は２ＱＱｌ１ｇ以上と考えられる
。

次に本発明化合物の代表例について、抗菌活性（ＭＩＣ
μｇ／ｍｌ）を記す。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素または低級アル
キルを、Ｒｃは低級アルキルを意味する。またＲｂはＲ
ａまたはＲｃと（ＣＨ＿２）＿ｎで表わされるメチレン
鎖（ｎは２〜５）を形成してもよい。Ｒｄはエチル、２
−フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペ
ニル、シクロプロピル、モノフルオロフェニルまたはジ
フルオロフェニルを意味する。ＱはＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−
Ｃｌ又はＮである）で表わされる化合物およびその塩（２）一般式［ I ］において、Ｒａが水素またはメチ
ル、Ｒｂが水素またはメチル、Ｒｃがメチルまたはエチ
ル、Ｒｄがエチルまたはシクロプロピル、４−フルオロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、ＱがＣＨまた
はＮである特許請求の範囲第１項記載の化合物（３）一般式［ I ］において、ＲａおよびＲｂが水素
、Ｒｃがメチルまたはエチル、Ｒｄがエチルまたはシク
ロプロピル、ＱがＣ−Ｆである特許請求の範囲第１項記
載の化合物（４）一般式［ I ］で表わされる化合物が、光学活性
体である特許請求の範囲第１項記載の化合物（５）光学
活性体が左旋性である特許請求の範囲第４項記載の化合
物（６）特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分と
する感染症治療剤