BRPI0706311A2 - método de tratamento de hiv, e, uso de um peptìdeo - Google Patents
método de tratamento de hiv, e, uso de um peptìdeo Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0706311A2 BRPI0706311A2 BRPI0706311-3A BRPI0706311A BRPI0706311A2 BR PI0706311 A2 BRPI0706311 A2 BR PI0706311A2 BR PI0706311 A BRPI0706311 A BR PI0706311A BR PI0706311 A2 BRPI0706311 A2 BR PI0706311A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- crf
- pomc
- peptide
- hiv
- treatment
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 101000725565 Homo sapiens Pro-opiomelanocortin Proteins 0.000 claims description 10
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 claims description 9
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 claims description 9
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 9
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 claims description 7
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 101710093056 Corticotropin-releasing factor-binding protein Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 claims 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 abstract description 48
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 24
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 12
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 5
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 5
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000002680 canonical nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108010075816 gamma-Lipotropin Proteins 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010091893 Cosyntropin Proteins 0.000 description 1
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010039334 HIV Envelope Protein gp120 Proteins 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007482 viral spreading Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2228—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2066—IL-10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/34—Melanocyte stimulating hormone [MSH], e.g. alpha- or beta-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/35—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
MéTODO DE TRATAMENTO DE HJV, E, USO DE UM PEPTìDEO. Descrevemos métodos de tratamento de HIV, empregando-se peptídeos de proopiomelanocortina (POMC) e de fator de liberação de corticotropina (CRE) e seus produtos, bem como usos de tais peptídeos na preparação de medicamentos.
Description
"MÉTODO DE TRATAMENTO DE HIV, E, USO DE UM PEPTÍDEO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de HIVe ao uso de peptídeos POMC e/ou CRF, na preparação de medicamentos parao tratamento de HTV.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A síndrome da imunodeficiência humana/ imunodeficiênciaadquirida (HTV/AIDS) epidêmica causou acima de 20 milhões de mortes pelomundo todo e atualmente afeta cerca de 40 milhões de pessoas. Isto tem umsério impacto sócio-econômico, particularmente em países emdesenvolvimento. Até hoje a única arma eficaz contra HIV e AIDS é aterapia, notavelmente terapia anti-retroviral notavelmente altamente ativa(HAART). Entretanto, esta não é disponível mundialmente, pode ter efeitoscolaterais tóxicos e com freqüência aqueles mais necessitados são privados detratamento. Portanto, a necessidade de uma vacina HIV terapêutica outratamento profilático eficazes tornou-se crescentemente de extrema urgência.
O Pedido de Patente Internacional PCT/GB2005/050108descreve o uso de peptídeos do fator de liberação da corticotropina (CRF)e/ou proopiomelanocortina (POMC), no tratamento de uma faixa de distúrbiosem pacientes. O leitor é reportado para a PCT/GB2005/050108, para uma listados distúrbios que podem ser tratados. A preparação de um produto de soro decabra é descrito nos pedidos de Patente Internacional W003/004049 eW003/064472; acreditamos agora que este produto de soro pode ser umafonte útil de peptídeos de CRF e POMC que podem ser usados na presenteinvenção.
Descobrimos agora que os peptídeos CRF e/ou POMC sãoúteis no tratamento de HTV e, em particular, na redução da carga viral e/ouaumento das contagens de células CD4+ e CD8 nos pacientes.
O CRF é um peptídeo produzido no hipotálamo e acredita-seestar envolvido na resposta a estresse. O CRF humano é descrito em detalhesna entrada 122560 de OMIM (herança mendeliana em homem online,acessível através de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). A seqüência denucleotídeo e amino ácida do CRF humano é também conhecida e tem onúmero de acesso do GENBANK BCO11031. O conhecimento dos dados deseqüência e de tamanho para o CRF humano permitirá à pessoa hábildeterminar a informação equivalente para o CRF humano, incluindo CRF decabra. O CRF é também conhecido como hormônio de liberação dacorticotropina (CRH).
Por "um peptídeo CRF" pretendemos significar qualquerpeptídeo tendo uma correspondente seqüência, estrutura ou função. Seráevidente para a pessoa hábil que as seqüências de nucleotídeo e/ou aminoácidos canônicas, dadas para o CRF humano na entrada do GENBANKreferida acima, pode, ser variadas a um certo grau, sem afetar a estrutura oufunção do peptídeo. Em particular, variantes alélicas e mutantes funcionaissão incluídos dentro desta definição. Os mutantes podem incluir substituiçõesamino ácidas conservativas; e fragmentos e derivativos de CRF.
A administração do CRF a um paciente acredita-se estimular aprodução do CRF endógeno, que, por sua vez, estimula a produção daproopiomelanocortina (POMC) e seus peptídeos componentes relacionados.
A POMC é um peptídeo (pró-hormônio) produzido naglândula pituitária (bem como em numerosos outros órgãos, em certostumores tais como melanomas e em células da pele normais), que é oprecursor de um conjunto de hormônios corticotróficos, que exercemnumerosos efeitos sobre o hospedeiro. A POMC é o precursor do hormônioestimulante dos alfa, beta e gama melanócitos (MSH); A adrenocorticotrofina(ACTH); beta e gama lipotropina (LPH); e beta endorfina. Todos esteshormônios são clivados de um único grande precursor, POMC, e são denominados aqui "produtos POMC".A POMC humana é descrita em detalhes na entrada 176830 deOMIM (herança mendeliana em homem on-line, acessível através dehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/). A seqüência de nucleotídeo e de amino ácidoda POMC humana é também conhecida e tem o número de acesso doGENBANK BC065832. A POMC humana dá origem a um precursor deproteína glicosilado, tendo um peso molecular de 31 kDa.
Por "um peptídeo POMC" pretendemos significar qualquerpeptídeo tendo uma correspondência seqüência, estrutura ou função. Seráevidente para a pessoa hábil que as seqüências de nucleotídeo e/ou aminoácido canônicas, fornecidas para POMC humana na entrada do GENBANKreferenciada acima, podem ser variadas em um certo grau, sem afetar aestrutura ou função do peptídeo.
Em particular, as variantes alélicas emutantes funcionais são incluídos dentro desta definição. Os mutantes podemincluir substituições amino ácidas conservativas. "Um peptídeo POMC",como aqui usado, refere-se a qualquer peptídeo atuando como um precursorpara pelo menos uma forma de MSH, ACTH, pelo menos uma forma de LPH,endorfina β, met-encefalina e leu-encefalina; e, preferivelmente, todos osMSH α, β e γ; ACTH; LPH β e γ; e endorfina β, met-encefalina eleuencefalina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éprovido um método de tratamento de HIV compreendendo administrar umpeptídeo de fator de liberação de corticotropina (CRF) a um paciente.
O tratamento pode ser usado para obter-se um ou mais dosseguintes efeitos: uma redução da carga viral; um aumento das células CD4;ou um aumento das células CD8.
Acreditamos que o tratamento pode ser usado com sucessocontra HTV e AIDS em pacientes humanos. Sem desejarmos ficar presos ateoria, acreditamos que o tratamento limita e controla os vírus espalhados nocorpo, reduzindo os níveis da resposta imune hiperativa, necessária parareplicação e espalhamento viral. Além disso, pode controlar a inflamaçãoeliciada por infecções oportunistas e a conseqüente produção de citocinas pró-inflamatórias, que suportam e estimulam a replicação e espalhamento viral.Como tal, reduz a carga viral em pacientes com HIV, aumenta as contagensde CD4 e CD8 no sangue, melhora a libido, estimula o apetite e melhorasignificativamente a qualidade de vida dos pacientes com HIV / AIDS.
O CRF pode ser CRF não-humano; CRF convenientementeungulado; e muitíssimo preferivelmente CRF de cabra. Foisurpreendentemente identificado que o soro de cabra contém CRF,particularmente quando a cabra é estimulada por estresse fisiológico, tal comosangramento ou imunização. Este provê uma fonte conveniente para CRFpara as composições farmacêuticas da presente invenção. Também acredita-seque o CRF pode ter um efeito de auto-sustentação no paciente, pelo fato deque a administração de uma quantidade inicial de CRF conduz à produçãoendógena de CRF no paciente; assim, uma administração inicial de um baixonível de CRF pode ter um efeito significativo no paciente, incluindo umaumento nos níveis de peptídeos de POMC. Naturalmente, os peptídeosobtidos de animais que não cabras podem ser usados, como o podem osrecombinantes ou outras fontes de peptídeo.
A administração de peptídeos como usada na presente invenção pode ser realizada oral ou parenteralmente. Métodos de suprimentoparenteral incluem administração tópica, intra-arterial, intramuscular,subcutânea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa,intraperitoneal ou intranasal. Além dos ingredientes ativos, composiçõesadministradas podem compreender veículos farmaceuticamente aceitáveisadequados, compreendendo excipientes e outros componentes que facilitem oprocessamento dos compostos ativos dentro das preparações adequadas paraadministração farmacêutica.As composições farmacêuticas para administração oral podemser formuladas utilizando-se veículos farmaceuticamente aceitáveisconhecidos na arte, em dosagens adequadas para administração oral. Taisveículos possibilitam que as composições sejam formuladas como tabletes,pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, lamas, suspensões esimilares, adequados para ingestão pelo indivíduo.
As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidasatravés da combinação dos compostos ativos com um excipiente sólido,opcionalmente moendo-se uma mistura resultante e processando-se a misturade grânulos, após adicionar compostos adicionais adequados se desejado, paraobterem-se núcleos de tabletes ou drágeas. Excipientes adequados incluemcarboidrato ou cargas de proteína, tais como açúcares, incluindo lactose,sacarose, manitol, sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outrasplantas; celulose tal como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou sódiocarboximetilcelulose; e gomas incluindo arábica e tragacanto; bem comoproteínas, tais como gelatina e colágeno. Se desejado, podem ser adicionadosagentes desintegrantes ou solubilizantes, tais como polivinilpirrolidonareticulada, ágar, ácido algínico ou um seu sal.
Podem ser providos núcleos de drágea com revestimentosadequados, tais como soluções de açúcar concentradas, que podem tambémconter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, bióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturasde solventes adequados. Matérias corantes ou pigmentos podem seradicionados aos revestimentos de tabletes ou drágeas para identificação doproduto ou para caracterizar a quantidade de composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmenteincluem cápsulas de empurrar-ajustar feitas de gelatina, bem como cápsulasmacias seladas, feitas de gelatina e um revestimento tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas de empurrar-ajustar podem conter ingredientes ativosmisturados com uma carga ou aglutinantes, tais como lactose ou amidos,lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente,estabilizantes. Nas cápsulas macias, os compostos ativos podem serdissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos,parafina líquida ou polietileno glicol líquido, com ou sem estabilizantes.
As formulações farmacêuticas para administração parenteralincluem soluções aquosas de compostos ativos. Para injeção, as composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser formuladas em soluções aquosas,preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como soluçãode Hanks, solução de Ringer ou solução salina fisiologicamente tamponada.
As injeções de suspensão aquosa podem conter substâncias que aumentam aviscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol oudextrano. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem serpreparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ouveículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleo degergelim ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como etil oleato outriglicerídeos, ou lipossomas. Opcionalmente, a suspensão pode tambémconter estabilizantes ou agentes adequados, que aumentam a solubilidade doscompostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Para administração tópica ou nasal, penetrantes apropriadospara a barreira particular a ser permeada podem ser usados na formulação.
As composições farmacêuticas para uso na presente invençãopodem ser manufaturadas substancialmente de acordo com procedimentos demanufatura padrão conhecidos na arte.
Os peptídeos ou composições para uso na presente invençãopodem ser liofilizados. Isto melhora a vida e estabilidade na armazenagem doproduto e melhora a transportabilidade. Isto é particularmente benéfico parauso em climas quentes e onde instalações de refrigeração não podem serprontamente disponíveis. O produto liofilizado pode ser reconstituído antes daadministração.
O método pode ainda compreender administrar um ou maisfatores reguladores ou de liberação de peptídeo, que podem induzir umacascata de liberação de outros peptídeos, por uma variedade de células dopaciente. Tais fatores adicionais são preferivelmente derivados da mesmafonte que o CRF, em particular soro de cabra. Fatores adequados incluem a-HLA, TGF-β e IL-10, entre outros.
Nas formas de realização preferidas, o método podecompreender administrar um ou mais de vasopressina, beta endorfina e umaencefalina. Em certas formas de realização, o método pode compreenderadministrar proteína de ligação CRF, CRF-BP. Esta pode ligar-se a CRF epode atuar como um reservatório para subseqüente liberação do CRF aopaciente.
O método pode ainda compreender administrar um peptídeoPOMC ou um produto POMC; certos produtos POMC podem ser úteis paraadministrar a um paciente para estimular mais produção ou para obter umadesejada resposta antes da POMC endógena ser produzida.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um método detratamento de HIV, compreendendo administrar um peptídeo de POMC e/ouum produto POMC a um paciente.
Preferivelmente, a POMC é uma POMC não-humana; POMCconvenientemente ungulada; e muitíssimo preferivelmente POMC de cabra.Embora a POMC seja produzida no glândula pituitária e assim não se esperarestar presente no soro, pelo menos em níveis significativos, foisurpreendentemente identificado que o soro de cabra contém POMC,peptídeos relacionados com POMC e moléculas associadas com a cascata dePOMC, particularmente quando a cabra é estimulada por estresse fisiológico,tal como sangramento ou imunização. Isto provê uma fonte conveniente dePOMC para as composições farmacêuticas da presente invenção. Acredita-setambém que a POMC pode ter um efeito auto-sustentável no paciente, pelofato de que a administração de uma quantidade inicial de POMC resulta naprodução endógena de POMC no paciente; assim, uma administração inicialde um baixo nível de POMC pode ter um efeito significativo no paciente.Como com os peptídeos CRF, as fontes de peptídeos de POMC que não decabra podem, naturalmente, ser usadas, incluindo POMC recombinante.
Acredita-se que, na administração de POMC e suas moléculasassociadas com um indivíduo, o peptídeo é proteolisado para fornecer um oumais dos produtos de POMC em uma forma prontamente disponível para oindivíduo; há também a indução de uma cascata molecular que estimula oeixo hipotálamo-pituitária-adrenal (ΗΡΑ).
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido ummétodo de tratamento do HIV, compreendendo administrar dois ou maishormônios estimulantes dos melanócitos (MSH) alfa, beta e gama;adrenocorticotrofina (ACTH); lipotropina beta e gama (LPH); e endorfinabeta. Dada a provável proteólise de POMC na administração, pode serpossível obterem-se efeitos similares pela administração de dois ou mais doshormônios individuais derivados de POMC. Os hormônios citados podem serprovidos como peptídeos individuais ou como uma ou mais moléculasprecursoras (por exemplo, produtos de decomposição parcial de POMC).Preferivelmente, três, quatro, cinco, seis ou sete dos hormônios estãoincluídos na composição farmacêutica que (opcionalmente junto com CRF)induz uma cascata para produção continuada de tais moléculas. Os várioscomponentes podem ser fornecidos em combinação com uma ou maismoléculas veículo, que se ligam a um ou mais dos componentes e, assim,atuam como um depósito ou reservatório para liberação do componente. Umamolécula veículo pode também ser usada em combinação com POMC e seuspeptídeos relacionados.
A dosagem ótima de peptídeos de POMC ou CRP ainda nãofoi determinada; entretanto, pode ser apropriado administrar os peptídeos emuma dosagem entre 0,01 e 10 mg/kg ao indivíduo; mais preferivelmente entre0,01 e 5 mg/kg, entre 0,025 e 2 mg/kg e, muitíssimo preferivelmente, entre0,05 e 1 mg/kg.
A dosagem precisa a ser administrada pode ser variada,dependendo de tais fatores como idade, sexo e peso do paciente, do método eformulação de administração bem como da natureza e severidade do distúrbioa ser tratado. Outros fatores tais como dieta, tempo de administração,condição do paciente, combinações de medicamentos e sensibilidade dereação podem ser considerados. Um regime de tratamento eficaz pode serdeterminado pelo clínico responsável pelo tratamento. Uma ou maisadministrações podem ser feitas e, tipicamente, os benefícios são observadosapós uma série de pelo menos três, cinco ou mais administrações.
Administração repetida pode ser desejável para manter os efeitos benéficos dacomposição.
O tratamento pode ser administrado por qualquer via eficaz,preferivelmente por injeção subcutânea, embora vias alternativas que podemser usadas incluem injeção intramuscular ou intralesional, oral, aerossol,parenteral ou tópica.
O tratamento é preferivelmente administrado como umaformulação líquida, embora outras formulações possam ser usadas. Aformulação líquida pode ser reconstituída de uma preparação liofilizada. Porexemplo, o tratamento pode ser misturado com veículos farmaceuticamenteaceitáveis adequados e pode ser formulado como sólidos (tabletes, pílulas,cápsulas, grânulos etc.) em uma composição adequada para administraçãooral, tópica ou parenteral.
A invenção também provê o uso de CRF na preparação de ummedicamento para o tratamento de HIV. Também é provido o uso de POMCna preparação de um medicamento para o tratamento de HIV. O CRF ou aPOMC pode ser isolado, CRF ou POMC purificado, embora prefira-se quesejam administrados em combinação com os vários outros componentes,como discutido acima. Em particular, podem ser usadas proteínas veículobioativas e vasopressina.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Estes e outros aspectos da presente invenção serão agoradescritos por meio de exemplo somente com referência aos desenhos anexos,em que:
As Figuras 1 a 4 mostram análises de espectrometria de massade digestos trípticos de componentes de soro; e
As Figuras 5 a 9 mostram evidência para uma mudança doperfil inflamatório de pacientes, em seguida ao tratamento com a composição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As publicações de patente internacionais W003/004049 eW003/064472 descrevem a produção de uma composição de soro de cabra.Um resumo do método de produção é dado abaixo.
Preparação da composição de soro
Uma cabra é inoculada por injeção intramuscular com vírusHIV-3b lisado, suspenso em um sobrenadante comercial normal, utilizando-seuma injeção intramuscular de HIV-3b, em uma concentração de IO9 partículasvirais por ml. O vírus é previamente morto por calor a 60 0C por 30 minutos.No procedimento otimizado, a cabra é injetada cada semana por quatrosemanas, em seguida a seis semanas o animal é sangrado para obter-se oreagente.
Aproximadamente 400 cm de sangue são retirados de umacabra sob técnica estéril. O animal pode tipicamente ser ressangrado em 10 a14 dias, uma vez o volume de sangue seja restabelecido. Um regime de pré-sangramento pode ser útil para estimular a produção dos compostos ativos dosoro. Todas as etapas de preparação subseqüentes são preferivelmenterealizadas a 40 0C, a menos que de outro modo especificado. O sangue é entãocentrifugado para separar o soro e o soro filtrado para remover grandescoágulos e matéria particulada. O soro é então tratado com sulfato de amôniosupersaturado (solução de 47% a 4 0C), para precipitar anticorpos e outrosmateriais. A solução resultante é centrifugada em uma centrífuga BeckmanJ6M/E a 3500 rpm por 45 minutos, após o que o fluido sobrenadante éremovido. A imunoglobulina precipitada e o outro material sólido sãoressuspensos em tampão PBS (solução salina tamponada com fosfato),suficiente para redissolver o precipitado.
A solução é então submetida a diafiltragem contra um tampãoPBS com um corte de peso molecular de 10.000 Daltons a 4 0C. Após adiafiltragem o produto é filtrado através de um filtro de 0,2 micros para dentrode um recipiente estéril e ajustado a uma concentração de proteína de 4 a 5mg/ml. A solução é colocada em frascos para fornecer doses únicas de 1 ml earmazenada a -22 0C antes do uso.
Análise da composição do soro
PCT/GB2005/050108 informa que a composição de soropreparada desta maneira contém peptídeos de POMC e CRF e sugere umpapel ativo para estes peptídeos nos efeitos do soro. Um resumo da análise dosoro é dado abaixo.
Uma amostra da composição foi fracionada em tamanho emum gel e uma Western blot realizada usando-se anticorpos para β endorfina.Um forte sinal foi detectado, indicando a presença de β endorfina, embora oaparente peso molecular fosse de aproximadamente 31 kDa, muito maior doque o tamanho esperado da β endorfina. Isto sugeriu que a β endorfina estavapresente na amostra como parte de um peptídeo maior; o tamanho sendoconsistente com aquela da POMC.
Também realizados espectrometria de massa na composição edetectamos pelo menos dois peptídeos derivados de POMC, moléculasrelacionadas com β endorfina e corticotrofina. CRH-BP (proteína de ligaçãode hormônio liberador da corticotropina) foi também identificada.
Figuras 1 a 4
Os peptídeos POMC e CRF-BP foram identificados noproduto por espectrometria de massa Thermofinnegan LCQ. O CRF regulaprincipalmente a síntese e secreção de ACTH na pituitária anterior. Aadministração de POMC e/ou seus peptídeos componentes, além de CRF eCRF-BP, pensa-se iniciar um efeito cascata, assim aumentando a produção deconcentrações elevadas sistêmicas e sustentadas de peptídeos de POMC. ACRF-BP tem a capacidade de atuar como um reservatório para CRF.
As Figuras 1 a 4 mostram as observações obtidas por análisede espectrometria de massa de digestos trípticos do produto separado dasproteínas contaminantes por SDS-PAGE. Como mencionado acima, algumasdestas moléculas são indutoras e reguladoras da cascata de POMC. Maisinvestigação utilizando-se análise mais focalizada (p.ex., fracionamento,imunoprecipitação e concentração de peptídeos) revelará mais dos peptídeospresentes. A Fig. 1 indica a presença de uma corticotropina derivada dePOMC, Figura 1 de CRF-BP, Figura 3 da proencefalina A e Figura 4 daproencefalina Β. A presença de CRF-BP sugere que o produto contém algumCRF, enquanto POMC e peptídeos relacionados estejam claramente presentes.
Também investigamos os efeitos do tratamento com acomposição de soro em soros dos próprios pacientes. Estes efeitos sãodescritos abaixo.
Evidência de uma mudança de um perfil pró-inflamatório TH-1 para um perfil antiinflamatório de citocina TH2 em pacientes tratados
A Figura 5 mostra os níveis de TGF-β no soro de dois gruposde pacientes (voluntários saudáveis) antes e após o tratamento com produto desoro de cabra preparado como descrito. Os dois grupos de pacientes (n = 3para cada grupo) mostram diferentes respostas com respeito às concentraçõesde TGF-β produzido, porém todos os pacientes mostraram um aumento nosníveis de soro, em resposta ao tratamento (pré-soros = níveis de soro dospacientes antes do tratamento; pós 2a. e pós 5 a. = após a 2a. e 5 a.administração). Os dados mostram que o tratamento induz aumentadaconcentração do TGF-β de citocina anti-inflamatório.
A Figura 6 mostra os níveis de IL-4 no soro de um grupo depacientes antes (pré-soros) e após tratamento. Pode ser visto que, após otratamento (pós 2o.) os níveis de IL-4 são significativamente aumentados nossoros dos pacientes (n = 5). Entretanto, em seguida à 5a. administração, osníveis de IL-4 caíram em todos os pacientes, porém permaneceram maiselevados do que tinham estado pré-tratamento. IL-4 é sabido regulardescendentemente a produção das citocinas pró-inflamatórias de células TH-1. Pode ser que as mudanças consistentes de concentração, vistas em todos ospacientes, sejam consistentes com o papel de IL-4 na mudança de TH-I paraTH-2.
A Figura 7 mostra os níveis de IL-6 no soro de um grupo depacientes antes e após o tratamento. Pode ser visto que, após o tratamento(pós 2o. e pós 5o.) os níveis de IL-6 são reduzidos nos soros dos pacientes (n= 4).
A Figura 8 mostra os níveis de IFN-γ no soro de um grupo depacientes antes e após o tratamento. Pode ser visto que, após o tratamento(pós 2o. e pós 5o.) os níveis de IFN-γ são reduzidos nos soros dos pacientes.
A Figura 9 mostra que o tratamento das células sangüíneasperiféricas humanas (PBMCs) induz a produção de IL-IO da citocinaantiinflamatória na subpopulação de monócitos. Os linfócitos e os monócitosTeB foram separados das PBMCs obtidas de voluntários humanos. Todos ostipos de célula foram tratados com doses equivalentes do produto por 16 h eseus sobrenadantes ensaiados quanto ao conteúdo de IL-10, usando-seELISA. Pode ser visto que os níveis IL-IO produzidos pela população decélulas T não foram afetados pelo tratamento e que somente um pequenoaumento em IL-IO foi induzido nas células B. Entretanto, uma elevaçãosignificativa de concentração de IL-IO foi induzida na população demonócitos, pelo tratamento. Todas as determinações foram feitas em triplicata± desvios padrão. Estes dados são representativos de pelo menos trêsexperimentos separados.
Sumário e Conclusões
Mostramos acima e em PCT/GB2005/050108 que o produtode soro de cabra como descrito contém peptídeos e produtos POMC epeptídeos CRF. Também mostramos que a administração do produto de soroinduz uma mudança no perfil inflamatório dos pacientes.
O WO 03/004049 descreve o uso de produto de soro de cabra,preparado como descrito para o tratamento de pacientes com HIV. E sugeridonaquela publicação que os resultados benéficos do soro em HIV resultam dapresença de moléculas anti-FAS e anti-HLA; não há sugestão de que ospeptídeos POMC ou CRF podem estar presentes. A publicação observa que ospacientes que receberam o soro experimentam um aumento a contagem decélulas CD4 e CD8, redução da carga viral e redução dos valores P24.
O WO 02/07760 também descreve a preparação e uso domesmo produto de soro de cabra para tratar pacientes com HIV. A publicaçãorelata dados experimentais mostrando a neutralização de SIV in vitro. OExemplo 3 da publicação descreve a preparação de produto de soro de cabrada mesma maneira que o descrito acima. A administração do soro resulta emuma diminuição da carga viral HIV (definida como o número de cópias deRNA HIV-I por ml de plasma) e um aumento da contagem de células CD4 eCD8. Repetindo, nenhuma sugestão é feita de que estas propriedades podemresultar da presença de peptídeos POMC ou CRF .
Em vista dos achados da PCT/GB2005/050108 e dos dadosapresentados aqui de que o produto de soro de cabra contém peptídeos eprodutos POMC e peptídeos CRF e de que estes peptídeos e produtos sãoagentes biológicos ativos, acreditamos que estes peptídeos e produtos podemser úteis no tratamento de HIV e/ou AIDS em pacientes humanos, para obter-se, entre outros efeitos, um ou mais de uma redução da carga viral, aumentoda contagem de células CD4 e um aumento da contagem das células CD8.
O HIV é também sabido induzir uma variedade de lesões dosistema nervoso central (CNS), que resulta em neurodegeneração e uma faixade neuropatologias. Estas incluem encefalite HTV, leucoencefalopatia HIV,avaria axonal e poliodistrofia difusa, que é associada com perda neural deseveridade variável. A última pensa-se resultar de um processo apoptótico.
Estas condições resulta em perda de função cognitiva e demência. Em vistados efeitos descritos dos peptídeos POMC / CRF nos distúrbiosneurodegenerativos (vide PCT/G2005/050108), é provável que tais peptídeospossam ser usados para aliviar estes sintomas de HIV / AIDS, bem como ospróprios HIV / AIDS.
Foi também informado que o eixo hipotálamo pituitáriaadrenal (HPA) em pessoas infectadas com o vírus HIV é disfuncional. Amanipulação da rede de citocina poderia ter efeitos benéficos no controle dainfecção por HIV. A estimulação dos receptores da melanocortina sobre ascélulas inflamatórias poderia ser uma abordagem terapêutica eficaz paraalterar o curso da infecção por HIV. Os peptídeos derivados daproopiomelanocortina, presentes no produto de soro descrito aqui, incluemhormônio adrenocorticotrópico [ACTH (1-39)], hormônio estimulador do a-melanócito [α-MSH (1 - 13)] e seqüências amino ácidas relacionadas. Ospeptídeos de melanocortina têm potente atividadeantiinflamatória/anticitocina.
As citocinas tais como interleucina 1 (IL-I) e fator de necrosetumoral (TNF) podem ser prejudiciais em pacientes infectados com HIV. Osefeitos das melanocortinas sobre a produção de IL-I e TNF-α no sangue depacientes HIV foram investigados. Quando a produção de citocina foi medidaem amostras de sangue integral, estimuladas com LPS, na presença ouausência de ct-MSH (1-13), a-msh (11-13), ACTH (1-24) ou ACTH (1-39),foi constatado que as melanocortinas reduziram a produção de ambascitocinas em uma maneira dependente da concentração. Em experimentosseparados em células mononucleares sangüíneas periféricas normais (PBMC),a-MSH (1-13) foi constatado inibir a produção da IL-I β e do TNF-ainduzidos pela glicoproteína gp 120 do invólucro de HIV. Estes resultadossugerem que a estimulação dos receptores da melanocortina nas célulasinflamatórias poderia ser uma nova maneira de reduzir a produção dascitocinas que promovem a replicação do HIV.
Os peptídeos e produtos de POMC e CRF, individualmente ouem combinação, fornecem um novo produto farmacêutico, que tem a capacidadede regular o eixo HPA e servir como uma fonte de melanocortinas e regulador daprodução da melanocortina. Em particular ele parece converter uma citocinaTHl pró-inflamatória hiperativa em um perfil de ΊΓΗ2 antiinflamatório. Assim, aprodução e liberação das citocinas inflamatórias é regulada.
Existe evidência que apoiam a noção de que a infecção porHIV é facilitada pela infecção dos macrófagos-monocíticos por múltiplostrajetos. A ativação de NF-kB por infecções oportunistas de AIDS aumenta aexpressão dos receptores de CCR5 e a expressão de TNF-α, ambos sendopermissivos para sustentar infecções por HIV. Adicionalmente, foi constatadoque uma redução da carga viral é associada com o tratamento de tecidoinfectado e/ou inflamado; isto ainda sustenta a ligação entre a ativação imunee a replicação viral. Assim, o tratamento de pacientes com peptídeos e/ouprodutos POMC / CRF, que reduzem a inflamação dos tecidos e os níveis decitocinas pró-inflamatórias e a ativação dos macrófagos, reduzirá ainfectividade celular no paciente e, possivelmente, o espalhamento dainfecção para os órgãos do corpo, tais como o cérebro.
Claims (13)
1. Método de tratamento de HIV, caracterizado pelo fato decompreender administrar um peptídeo de fator de liberação de corticotropina(CRF) a um paciente.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de um ou mais dos seguintes efeitos ser conseguido: uma redução dacarga viral; um aumento das células CD4; ou um aumento das células CD8.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de o CRF ser CRF não-humano.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de o CRF ser CRF de cabra.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar um ou mais defatores reguladores ou de liberação de peptídeo.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de os fatores serem selecionados do grupo compreendendo α-HLA, TGF-β e IL-10.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma ou maisde vasopressina, beta endorfma e uma encefalina.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de compreender administrar proteína deligação de CRF, CRF-BP.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de compreender administrar um peptídeoPOMC ou um produto POMC.
10. Método de tratamento de HIV, caracterizado pelo fato decompreender administrar um peptídeo POMC e/ou um produto de POMC aum paciente.
11. Método de tratamento de HIV, caracterizado pelo fato decompreender administrar dois ou mais de hormônio estimulante demelanócitos alfa, beta e gama (MSH); adrenocorticotrofma (ACTH); beta egama lipotropina (LPH); e beta endorfina.
12. Uso de um peptídeo de CRF, caracterizado pelo fato de serna preparação de um medicamento para o tratamento de HIV.
13. Uso de um peptídeo de POMC e/ou um produto de POMC,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para otratamento de HIV.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0600202.6 | 2006-01-06 | ||
| GBGB0600202.6A GB0600202D0 (en) | 2006-01-06 | 2006-01-06 | Treatment of HIV |
| PCT/GB2007/050006 WO2007077465A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-01-05 | Treatment of hiv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0706311A2 true BRPI0706311A2 (pt) | 2011-03-22 |
Family
ID=35911459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0706311-3A BRPI0706311A2 (pt) | 2006-01-06 | 2007-01-05 | método de tratamento de hiv, e, uso de um peptìdeo |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20090291060A1 (pt) |
| EP (1) | EP1968624A2 (pt) |
| JP (1) | JP5180095B2 (pt) |
| KR (2) | KR20140114443A (pt) |
| CN (1) | CN101394862A (pt) |
| AP (1) | AP2913A (pt) |
| AU (1) | AU2007203991B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0706311A2 (pt) |
| CA (1) | CA2635562A1 (pt) |
| EA (1) | EA015924B1 (pt) |
| GB (1) | GB0600202D0 (pt) |
| IL (1) | IL192618A (pt) |
| MX (1) | MX2008008768A (pt) |
| NZ (1) | NZ569604A (pt) |
| WO (1) | WO2007077465A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200806505B (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010054446A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Ademovic Zlatko | Combination of two or more peptides in a single stable lyophilized pharmaceutical compound |
| WO2010098079A1 (ja) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | 学校法人金沢医科大学 | 有核赤血球の脱核方法及び脱核誘導剤 |
| US20130344102A1 (en) * | 2012-06-25 | 2013-12-26 | Aimsco Limited | Formulation |
| WO2014001749A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Aimsco Limited | Formulation comprising crh and alpha - 2 - immunoglobulin |
| GB201617175D0 (en) * | 2016-10-10 | 2016-11-23 | Iconic Intellectual Property Limited | Assay |
| US11285192B2 (en) * | 2019-03-13 | 2022-03-29 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Formulation including a combination of beta-endorphin and adrenocorticotropic hormone |
| SG11202109652TA (en) * | 2019-03-13 | 2021-10-28 | Adamis Pharmaceuticals Corp | FORMULATION INCLUDING A COMBINATION OF ß-ENDORPHIN AND ADRENOCORTICOTROPIC HORMONE |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801612A (en) * | 1986-07-03 | 1989-01-31 | Regents Of The University Of California | Method of inhibiting inflammatory response |
| US5137871A (en) * | 1989-07-28 | 1992-08-11 | Regents Of The University Of California | Treatment to reduce edema for brain and musculature injuries |
| CN1301729A (zh) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——促肾上腺皮质激素释放因子13和编码这种多肽的多核苷酸 |
| AU2001275696A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Ice Biologics Limited | Therapeutic agent |
| CN1361180A (zh) * | 2000-12-26 | 2002-07-31 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——促肾上腺皮质激素释放因子8.8和编码这种多肽的多核苷酸 |
| WO2002067996A2 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Mologen Forschungs-, Entwicklungs- Und Vertriebs Gmbh | Beta-endorphin / crf - gentherapie zur lokalen schmerzbekämpfung |
| ATE478681T1 (de) * | 2001-07-02 | 2010-09-15 | Aimsco Ltd | Verwendung von polyklonalen anti-hiv ziegenseren als therapeutisches mittel |
| CA2473754C (en) * | 2002-01-28 | 2012-04-10 | Aimsco Limited | Treatment of ms with goat serum |
| KR101235723B1 (ko) * | 2004-07-08 | 2013-02-21 | 아임스코 리미티드 | 약제 |
| GB0509052D0 (en) * | 2005-05-04 | 2005-06-08 | Aimsco Ltd | Combination therapy |
-
2006
- 2006-01-06 GB GBGB0600202.6A patent/GB0600202D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-05 KR KR1020147023081A patent/KR20140114443A/ko not_active Ceased
- 2007-01-05 EA EA200870158A patent/EA015924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-05 US US12/087,442 patent/US20090291060A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-05 JP JP2008549065A patent/JP5180095B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-05 BR BRPI0706311-3A patent/BRPI0706311A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-05 CN CNA2007800077425A patent/CN101394862A/zh active Pending
- 2007-01-05 CA CA002635562A patent/CA2635562A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-05 WO PCT/GB2007/050006 patent/WO2007077465A2/en not_active Ceased
- 2007-01-05 KR KR1020087019225A patent/KR20080098488A/ko not_active Ceased
- 2007-01-05 NZ NZ569604A patent/NZ569604A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-01-05 AP AP2008004560A patent/AP2913A/xx active
- 2007-01-05 AU AU2007203991A patent/AU2007203991B2/en not_active Ceased
- 2007-01-05 EP EP07700413A patent/EP1968624A2/en not_active Withdrawn
- 2007-01-05 MX MX2008008768A patent/MX2008008768A/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-03 IL IL192618A patent/IL192618A/en active IP Right Grant
- 2008-07-25 ZA ZA200806505A patent/ZA200806505B/xx unknown
-
2012
- 2012-04-19 US US13/450,597 patent/US20120208745A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-04 US US13/693,174 patent/US20130210710A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-11-14 US US14/080,693 patent/US20140072530A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140114443A (ko) | 2014-09-26 |
| KR20080098488A (ko) | 2008-11-10 |
| EA015924B1 (ru) | 2011-12-30 |
| EP1968624A2 (en) | 2008-09-17 |
| WO2007077465A3 (en) | 2007-11-08 |
| IL192618A (en) | 2012-06-28 |
| WO2007077465A2 (en) | 2007-07-12 |
| CN101394862A (zh) | 2009-03-25 |
| ZA200806505B (en) | 2009-05-27 |
| US20090291060A1 (en) | 2009-11-26 |
| AP2008004560A0 (en) | 2008-08-31 |
| NZ569604A (en) | 2011-01-28 |
| AP2913A (en) | 2014-05-31 |
| CA2635562A1 (en) | 2007-07-12 |
| IL192618A0 (en) | 2009-02-11 |
| EA200870158A1 (ru) | 2008-12-30 |
| MX2008008768A (es) | 2008-09-11 |
| US20130210710A1 (en) | 2013-08-15 |
| JP2009522345A (ja) | 2009-06-11 |
| JP5180095B2 (ja) | 2013-04-10 |
| US20140072530A1 (en) | 2014-03-13 |
| GB0600202D0 (en) | 2006-02-15 |
| AU2007203991B2 (en) | 2013-01-17 |
| AU2007203991A1 (en) | 2007-07-12 |
| US20120208745A1 (en) | 2012-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2811624T3 (es) | Régimen de dosificación de IL-2 para tratar lupus eritematoso sistémico | |
| US20140072530A1 (en) | Treatment of hiv | |
| AU2005276242B2 (en) | Medicament | |
| KR0159046B1 (ko) | 포유류의 자기면역 포도막망막염의 치료 또는 예방방법 | |
| JP2013091663A (ja) | 医薬 | |
| CA2069870E (en) | Treatment of atopic disorders with gamma-interferon | |
| US10064919B2 (en) | Therapeutic method of inducing mitochondrial biogenesis to treat skin and muscle pathologies | |
| JPS63501013A (ja) | アレルギ−の処置方法 | |
| CA2300792A1 (en) | An agent for increasing chemokine production | |
| IL106720A (en) | The use of antigen bystander in the preparation of compositions for the treatment of neurologically related diseases in mammals and such compositions | |
| Bryn et al. | Inhibition of protein kinase A improves effector function of monocytes from HIV-infected patients | |
| US20240285723A1 (en) | Combination compositions for the treatment of pathogen infections and associated complications | |
| WO2025151037A1 (en) | Therapeutic methods and related compositions | |
| JP2000281571A (ja) | 免疫賦活剤 | |
| CN112933097A (zh) | 医药组合物用于制备促发炎细胞介素抑制剂的用途 | |
| DA | M. Fioranelli, MG Roccia | |
| 糸賀正道 | G-protein-coupled estrogen recepter agonist suppresses airway inflammation in a mouse model of asthma through IL-10 | |
| JP2002121149A (ja) | 肥満および肥満関連疾病治療薬並びにその評価方法 | |
| AU2242500A (en) | An agent for increasing chemokine production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2342 DE 24-11-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |