BRPI0706365A2 - Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina - Google Patents

Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0706365A2
BRPI0706365A2 BRPI0706365-2A BRPI0706365A BRPI0706365A2 BR PI0706365 A2 BRPI0706365 A2 BR PI0706365A2 BR PI0706365 A BRPI0706365 A BR PI0706365A BR PI0706365 A2 BRPI0706365 A2 BR PI0706365A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
formula
group
nmr
Prior art date
Application number
BRPI0706365-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Una Campbell
Jianguo Ma
Larry R Bush
Sharon Rae Engel
Larry Wendell Hardy
Fengjiang Wang
Mark A Varney
Michael Charles Hewitt
Patrick Koch
Liming Shao
Scott Christopher Malcolm
John E Campbell
Original Assignee
Sepracor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sepracor Inc filed Critical Sepracor Inc
Publication of BRPI0706365A2 publication Critical patent/BRPI0706365A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

CICLOALQUILAMINAS COMO INIBIDORES DE RECAPTAçãO DE MONOAMINA. A invenção está relacionada a novos derivados de ciclohexilamina e seu uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema nervo central (SNC) como, por exemplo, depressão, ansiedade, esquizofrenia e distúrbio do sono, bem como métodos para sua síntese. A invenção também está relacionada às composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção, além de métodos de inibição da reabsorção de monoaminas endógenas como, por exemplo, dopamina, serotonina e norepinefrina pela fenda sináptica, e métodos para a modulação de um ou mais transportadores de monoamina.

Description

CICLOALQUILAMINAS COMO INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DEMONOAMINA
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica prioridade sob 3 5 U.S.C.§119(e) para Pedido de Patente Provisório U.S. No.60/756.550 depositado em 6 de janeiro de 2006, cujo pedidoé aqui incorporado, em sua totalidade por referência paratodos os objetivos.
Campo da invenção
A invenção relaciona-se a compostos e composições parao tratamento de distúrbios do sistema nervo central (SNC).
Fundamento da invenção
Distúrbios psiquiátricos são condições patológicas docérebro caracterizadas por sintomas identificáveis queresultam em anormalidades na cognição, emoção, humor ouafeto. Esses distúrbios podem variar na severidade dossintomas, duração, e deterioração funcional. Distúrbiospsiquiátricos afligem milhões de pessoas por todo o mundo,resultando em grande sofrimento humano e sobrecargaeconômica devido à perda de produtividade e à dependência.
Nas ultimas décadas, o uso de agentes farmacológicospara tratar distúrbios psiquiátricos tem aumentado muito,principalmente devido a. avanços na pesquisa tanto emneurociência quanto em biologia molecular. Além disso, osquímicos têm se tornado cada vez mais sofisticados nacriação de compostos que sejam agentes terapêuticos maiseficazes com menos efeitos colaterais, direcionados paracorrigir as alterações bioquímicas que acompanham osdistúrbios mentais.
No entanto, apesar dos vários avanços que ocorreram,várias doenças psiquiátricas permanecem não tratadas ouinadequadamente tratadas com os atuais agentesfarmacêuticos. Além disso, vários dos atuais agentesinteragem com alvos moleculares não envolvidos com a doençapsiquiátrica. Essa ligação indiscriminada pode resultar emefeitos colaterais que podem influenciar muito o resultadogeral da terapia. Em alguns casos, os efeitos colateraissão tão severos que é necessária a descontinuação daterapia.
Depressão é um distúrbio afetivo, cuja patogênese nãopode ser explicada por qualquer causa ou teoria única. Elaé caracterizada por um humor persistententemente baixo ouinteresses diminuídos pelo ambiente circundante,acompanhados por pelo menos um dos seguintes sintomas:energia e motivação reduzidas, dificuldade de concentração,sono e apetite alterados, e, às vezes, idéias suicidas(American Psychiatric Association; Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disordersl ed. 4. Washington,American Psychiatric Association, 1994) . A depressão éassociada com altas taxas de morbidade e mortalidade, comtaxas de suicídio de 10-25% (Kaplan H I, Sadock B J (eds) :Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins,1998, p. 866). Os compostos da invenção também podem serusados para reduzir a fadiga comumente associada comdepressão (veja, por exemplo, "Bupropion augmentation inthe treatment of chronic fatigue syndrome with coexistentmajor depression episode" Schonfeldt-Lecuona e cols.,Pharmacopsychiatry 39(4):152-4, 2006; "Distimia: clinicaipicture, extent of overlap with chronic fatigue syndrome,neuropharmacological considerations, and new therapeuticvistas" Brunello e cols., J. Affect. Disord. 52(1-3):275-90, 1999; "Chronic fatigue syndrome and seasonal affectivedisorder: comorbidity, diagnostic overlap, and implicationsfor treatment" Terman e cols., Am. J Med. 105(3A):115S-124S, 1998.).
Acredita-se que a depressão resulte de disfunção nossistemas noradrenérgicos ou serotonérgicos, maisespecificamente de uma deficiência de certosneurotransmissores (NTs) em receptores adrenérgicos ouserotonérgicos funcionalmente importantes.
Neurotransmissores produzem seus efeitos como umaconseqüência de interações com receptores específicos.Neurotransmissores, incluindo norepinefrina (NE) e/ouserotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT), são sintetizadosem neurônios cerebrais e estocados em vesículas. Após umimpulso nervoso, NTs são liberados na fenda sináptica, emque eles interagem com vários receptores pós-sinápticos.Acredita-se que deficiências regionais nos níveissinápticos de 5-HT e/ou NE estejam envolvidas na etiologiada depressão, insônia e atenção.
Norepinefrina está envolvida na regulação daexcitação, sonhos e humores. Norepinefrina também podecontribuir para a regulação da pressão sangüínea, porconstrição de vasos sangüíneos e aumento dos batimentoscardíacos.
Serotonina (5-HT) está envolvida na etiologia outratamento de vários distúrbios. Os efeitos mais amplamenteestudados de 5-HT são aqueles sobre o SNC. As funções de 5-HT são numerosas e incluem controle de apetite, sono,memória e aprendizagem, regulação da temperatura, humor,comportamento (incluindo sexual e comportamentoalucinogênico), função cardiovascular, contração de músculoliso, e regulação endócrina. Perifericamente, 5-HT pareceter um papel importante na homeostasia de plaquetas emotilidade do trato GI. As ações de 5-HT são terminadas portrês mecanismos principais: difusão; metabolismo; erecaptação. 0 principal mecanismo pelo qual a ação de 5-HTé terminada é por recaptação através de membranas pré-sinápticas. Depois que 5-HT age sobre vários receptorespós-sinápticos, ela é removida da fenda sináptica de voltaao terminal nervoso através de um mecanismo de captação queenvolve um transportador de membrana especifico em umamaneira similar àquela de outras aminas biogênicas. Agentesque inibem seletivamente essa captação aumentam aconcentração de 5-HT nos receptores pós-sinápticos e sãoúteis no tratamento de vários distúrbios psiquiátricos,particularmente depressão.
Abordagens para o tratamento de depressão por váriosanos têm envolvido o uso de agentes que aumentam os níveisde NE e 5-HT, por inibição de seu metabolismo (por exemplo,inibidores de monoamina oxidase) ou recaptação (porexemplo, antidepressivos tricíclicos ou inibidoresseletivos de recaptação de serotonina (SSRIs)).
Há mais de vinte medicamentos antidepressivosaprovados disponíveis nos Estados Unidos. Osantidepressivos tricíclicos clássicos (TCAs) atualmentedisponíveis bloqueiam primariamente a captação de NE etambém, a níveis variáveis, a captação de 5-HT, dependendode se elas são aminas secundárias ou terciárias. Aminasterciárias como imipramina e amitriptilina são inibidoresmais seletivos da captação de 5-HT que de catecolaminas,comparadas com aminas secundárias como desipramina.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina foraminvestigados como antidepressivos potenciais. Fluoxetina(PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®) e paroxetina (PAXIL®) sãotrês exemplos de SSRIs atualmente no mercado norte-americano. Esses agentes não parecem possuir maior eficáciaque os TCAs, nem possuem geralmente um surgimento de açãomais rápido; no entanto, eles têm a vantagem de causarmenos efeitos colaterais. Desses SSRIs, paroxetina é oinibidor mais potente da captação de 5-HT, e fluoxetina omenos potente. Sertralina é o mais seletivo para 5-HTversus captação de NE, e fluoxetina o menos seletivo.Fluoxetina e sertralina produzem metabólitos ativos,enquanto paroxetina é metabolizada para inativarmetabólitos. Os SSRIs, em geral, afetam apenas a captaçãode serotonina e apresentam pouca ou nenhuma afinidade porvários sistemas de receptor que incluem receptoresmuscarinicos, adrenérgicos, de dopamina, e histamina.
Em adição ao tratamento de depressão, várias outrasaplicações terapêuticas potenciais para SSRIs foraminvestigadas. Elas incluem tratamento de doença deAlzheimer, comportamento agressivo, síndrome pré-menstrual,neuropatia diabética, dor crônica, fibromialgia, edependência alcoólica. Por exemplo, fluoxetina é aprovadapara o tratamento de distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD).De significância particular é a observação de que 5-HTreduz o consumo de alimento por aumento da saciedadeinduzida pela refeição e redução da fome, sem produzir osefeitos comportamentais de dependência associados commedicamentos semelhantes à anfetamina. Portanto, háinteresse no uso de SSRIs no tratamento de obesidade.
Venlafaxina (EFFEXOR®) é um antidepressivo derecaptação dupla que difere dos TCAs clássicos e os SSRIsquimicamente e farmacologicamente por agir como um potenteinibidor de captação de 5-HT e NE. Nem venlafaxina nem seumetabólito principal têm uma afinidade significativa porreceptores adrenérgicos alfa-1. Venlafaxina possui umaeficácia equivalente àquela de TCAs, e um perfil de efeitocolateral benigno similar àquele dos SSRIs.
Dopamina deve ter um papel importante na psicose e emcertas doenças neurodegenerativas, como doença deParkinson, em que se acredita que uma deficiência nosneurônios dopaminérgicos seja a patologia subjacente.Dopamina afeta processos cerebrais que controlam omovimento, resposta emocional, e capacidade de experimentarprazer e dor. A regulação de DA tem um papel crucial emnossa saúde mental e física. Certos medicamentos aumentamas concentrações de DA por prevenção da recaptação de DA,deixando mais DA na sinapse. Um exemplo é metilf enidato(RITALIN®), usado terapeuticamente para tratarhipercinesias da infância e sintomas de esquizofrenia.Acredita-se que as anormalidades de dopamina sejamsubjacentes a algumas das anormalidades de atençãoobservadas em esquizofrênicos agudos.
Um atraso terapêutico está associado com o uso dessesmedicamentos. Pacientes devem tomar o medicamento por pelomenos três (3) semanas antes de atingir um alívioclinicamente significativo do sintoma. Além disso, umnúmero significativo de pacientes não responde às terapiasatuais no todo. Por exemplo, estima-se que atualmente atétrinta por cento (30%) de casos clinicamente diagnosticadosde depressão sejam resistentes a todas as formas de terapiamedicamentosa.
Sumário da invenção
A presente invenção relaciona-se a novascicloalquilaminas e sais destas. Ela também se relaciona anovas composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento dedistúrbios do SNC como depressão (por exemplo, distúrbiodepressivo principal, distúrbio bipolar), fibromialgia, dor(por exemplo, dor neuropática), apnéia do sono, distúrbiode déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade dedéficit de atenção (ADHD), sindrome das pernas inquietas,esquizofrenia, ansiedade, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio afetivosazonal (SAD), disforia pré-menstrual, bem como doençaneurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson, doençade Alzheimer).
Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção forneceum composto que tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Na Fórmula (I), η é um número inteiro de 0 a 2; sé umnúmero inteiro de 1 a 3. 0 número inteiro m é selecionadode 0 a 12. Quando η é 0, m é preferivelmente não maior que8; quando η é 1, m é preferivelmente não maior que 10. Ar éum membro selecionado do grupo que consiste em arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, e um sistema de anel fundido.
Cada X é um substituinte de grupo alquilindependentemente selecionado. Em uma modalidade deexemplo, cada X é um membro independentemente selecionadodo grupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3, ORS, SRS,acil, C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7,NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, alquil substituído ou nãosubstituído, heteroalquil substituído ou não substituído,aril substituído ou não substituído, heteroaril substituídoou não substituído, e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído, em que cada R5, R6 e R7 é um membroindependentemente selecionado do grupo que consiste em H,acil, alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, e heteroaril substituído ou não substituído,em que dois de R5, R6 e R7, juntos com os átomos aos quaiseles são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 3 a 7 membros.
Cada R1 e R2 é um substituinte de grupo alquilindependentemente selecionado. Em uma modalidade deexemplo, cada R1 e R2 é um membro independentementeselecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3,OR8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído, em que R8é um membro selecionado do grupo que consiste em H, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído.
R3 e R4 são membros independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, OR9, acil, C(O)OR9, S(O)2R9, =N=N,alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído. Quando ummembro de R3 e R4 é =N=N, o outro membro é preferivelmentenão presente. R9 é um membro selecionado do grupo queconsiste em H, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído.
Pelo menos dois de R1, R2, R3, R4 e qualquer um dossubstituintes X, juntos com os átomos aos quais eles sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 3a 7 membros.
Qualquer sal farmaceuticamente aceitável, solvato,enantiômero, diastereômero, mistura racêmica, misturaenantiomericamente enriquecida, e forma enantiomericamentepura dos compostos acima descritos está dentro do escopo dainvenção.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece umacomposição farmacêutica que inclui um composto da invençãoou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, eum veículo farmaceuticamente aceitável.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um métodode inibição da ligação de um ligante transportador demonoamina a um transportador de monoamina, comotransportador de serotonina, transportador de dopamina etransportador de norepinefrina. O método inclui o contatodo transportador de monoamina e um composto da invenção. Emuma modalidade de exemplo, o ligante transportador demonoamina é uma monoamina, como serotonina, dopamina enorepinefrina.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método deinibição da atividade de pelo menos um transportador demonoamina, como transportador de serotonina, transportadorde dopamina e transportador de norepinefrina. O métodoinclui o contato do transportador de monoamina e umcomposto da invenção.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método deinibição da captação de pelo menos uma monoamina, comoserotonina, dopamina e norepinefrina, por uma célula. Ométodo inclui o contato da célula com um composto dainvenção. Em uma modalidade de exemplo, a célula é umacélula cerebral, como célula neuronal ou célula glial.
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece ummétodo de tratamento de depressão por inibição da atividadede pelo menos um transportador de monoamina. O métodoinclui a administração a um mamífero de um composto dainvenção. Em uma modalidade preferida, o composto dainvenção inibe a atividade de pelo menos dois diferentestransportadores de monoamina. Em uma outra modalidadepreferida, o mamífero é um humano.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodode tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central. 0método inclui a administração a um indivíduo em necessidadedeste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitávelou solvato deste. Em uma modalidade preferida, o indivíduoé um humano.
Descrição detalhada da invenção
I. Definições
O termo "alquil", por si ou como parte de um outrosubstituinte, significa, a menos que determinado de outraforma, uma cadeia linear ou ramificada, ou radicalhidrocarboneto cíclico, ou combinação destes, que pode sertotalmente saturado, mono- ou poliinsaturado, e podeincluir radicais di e multivalentes, tendo o número deátomos de carbono designados (ou seja, Ci-Ci0 significa um adez carbonos). Exemplos de radicais hidrocarbonetosaturados incluem, sem limitação, grupos como metil, etil,n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, sec-butil,ciclohexil, (ciclohexil)metil, ciclopropilmetil, homólogose isômeros de, por exemplo, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, e outros. Um grupo alquil insaturado é um que temuma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplosde grupos alquil insaturados incluem, sem limitação, vinil,-2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil,-3-butinil, e os homólogos e isômeros superiores. 0 termo"alquil", a menos que indicado de outro modo, também deveincluir aqueles derivados de alquil definidos em maioresdetalhes abaixo, como "heteroalquil". Grupos alquil que sãolimitados a grupos hidrocarboneto são denominados"homoalquil".
0 termo "alquileno" em si ou como parte de um outrosubstituinte significa um radical divalente derivado de umalcano, como exemplificado, mas não limitado, por —CH2CH2CH2CH2-, e também inclui aqueles grupos descritosabaixo como "heteroalquileno." Tipicamente, um grupo alquil(ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, comaqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendopreferidos na presente invenção. Um "alquil inferior" ou"alquileno inferior" é um grupo alquil ou alquileno decadeia mais curta, geralmente tendo oito ou menos átomos decarbono.
Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (outioalcoxi) são usados em seu sentido convencional, ereferem-se àqueles grupos alquil ligados ao restante damolécula via um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou umátomo de enxofre, respectivamente.
0 termo "heteroalquil" por si ou em combinação com umoutro termo, significa, a menos que determinado de outraforma, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radicalde hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes, queconsiste no número determinado de átomos de carbono e pelomenos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste emO, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofrepodem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo denitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. 0(s)heteroátomo (s) O, N e S e Si pode ser colocado em qualquerposição interior do grupo heteroalquil ou na posição em queo grupo alquil é anexado ao restante da molécula. Exemplosincluem, sem limitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2- NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2f-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem serconsecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. De modo similar, o termo "heteroalquileno" por siou como parte de um outro substituinte significa um radicaldivalente derivado de heteroalquil, como exemplificado, masnão limitado, por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos tambémpodem ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (porexemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino,alquilenodiamino, e outros). Ainda adicionalmente, paragrupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhumaorientação do grupo de ligação é sugerida pela direção emque a Fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, aFórmula -CO2R'- representa tanto -C(O)OR' quanto -OC(O)R'.
Os termos "cicloalquil" e "heterocicloalquil", por simesmos ou em combinação com outros termos, representam, amenos que determinado de outra forma, versões cíclicas de"alquil" e "heteroalquil", respectivamente. Adicionalmente,para heterocicloalquil, um heteroátomo pode ocupar aposição na qual o heterociclo é anexado ao restante damolécula. Exemplos de cicloalquil incluem, sem limitação,ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, 3-ciclohexenil,cicloheptil, e outros. Exemplos de heterocicloalquilincluem, sem limitação, 1—(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il,tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil, e outros.
Os termos "halo" ou "halogênio", por si mesmos ou comoparte de um outro substituinte, significam, a menos quedeterminado de outra forma, um átomo de flúor, cloro,bromo, ou iodo. Adicionalmente, termos como "haloalquil"devem incluir monohaloalquil e polihaloalquil. Por exemplo,o termo "halo (Ci-C4) alquil" deve incluir, mas não élimitado a, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 4-clorobutil, 3-bromopropil, e outros.
O termo "aril" significa, a menos que determinado deoutra forma, um substituinte poliinsaturado, aromático, quepode ser um anel único ou anéis múltiplos (preferivelmentede 1 a 3 anéis), que são fundidos ou ligados de formacovalente. 0 termo "heteroaril" refere-se a grupos aril (ouanéis) que contêm de um a quatro heteroátomos selecionadosde N, O, S, Si e B, em que os átomos de nitrogênio eenxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos denitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupoheteroaril pode ser anexado ao restante da molécula atravésde um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos aril eheteroaril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil,3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil,3-quinolil, e 6-quinolil. Substituintes para cada um dossistemas de anel aril e heteroaril acima apontados sãoselecionados do grupo de substituintes aceitáveis abaixodescritos.Resumidamente, o termo "aril" quando usado emcombinação com outros termos (por exemplo, ariloxi,ariltioxi, arilalquil) inclui anéis aril e heteroaril comoacima definido. Portanto, o termo "arilalquil" deve incluiraqueles radicais em que um grupo aril é ligado a um grupoalquil (por exemplo, benzil, fenetil, piridilmetil eoutros), incluindo aqueles grupos alquil em que um átomo decarbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído,por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo,fenoximetil, 2-piridiloximetil, 3 -(1-naftiloxi)propil, eoutros).
Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquil","heteroalquil", "aril" e "heteroaril") deve incluir formassubstituídas e não substituídas do radical indicado.Substituintes preferidos para cada tipo de radical sãofornecidos abaixo.
Substituintes para os radicais alquil e heteroalquil(incluindo aqueles grupos freqüentemente referidos comoalquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil,alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil eheterocicloalquenil) são genericamente referidos como"substituintes de grupo alquil", e eles podem ser um oumais de vários grupos selecionados de, mas não limitados a:alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído, -OR', =0,=NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - halogênio, -SiR'R"R"',OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R",NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"λ, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O) 2NR' R", -NRSO2R', -CN e -NO2 em um número que varia dezero a (2m'+l), em que m' é o número total de átomos decarbono em tal radical. R', R", R"' e R"", cada um,referem-se preferivelmente independentemente a hidrogênio,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, por exemplo, arilsubstituído com 1-3 halogênios, grupos alquil substituídoou não substituído, alcoxi ou tioalcoxi, ou gruposarilalquil. Quando um composto da invenção inclui mais deum grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R éindependentemente selecionado como são cada grupo -R', R",R'" e R'"' quando mais de um desses grupos é presente.
Quando R' e R" são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio,eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio paraformar um anel de 5, 6, ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R"deve incluir, sem limitação, 1-pirrolidinil e 4-morfolinil.
A partir da discussão de substituintes acima, uma pessoahabilitada na técnica compreenderá que o termo "alquil"deve incluir grupos que incluem átomos de carbono ligados agrupos outros que não grupos hidrogênio, como haloalquil(por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O)CH3,-C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e outros).
Similar aos substituintes descritos para o radicalalquil, substituintes para os grupos aril e heteroaril sãogenericamente referidos como "substituintes de grupo aril".Os substituintes são selecionados de, por exemplo: alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído, -OR', =0,=NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - halogênio, -SiR'R"R"',OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC (0)NR'R",NR"C(O)R', -NR'-C(O)NRwR"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR' " λ , -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S (O)2NRiR", -NRSO2R', -CN e -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2,flúor (C1-C4) alcoxi, e flúor (C1-C4) alquil, em um número quevaria de zero ao número total de valências abertas nosistema de anel aromático; e em que R', R", R"' e R'"' sãopreferivelmente independentemente selecionados dehidrogênio, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, e heteroaril substituído ounão substituído. Quando um composto da invenção inclui maisde um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R éindependentemente selecionado como são cada grupo R', R",R'" e R"" quando mais de um desses grupos é presente.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anelaril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos comum substituinte de Fórmula —T-C (0) - (CRR') q-U, em que TeUsão independentemente —NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligaçãoúnica, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente,dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ouheteroaril podem ser opcionalmente substituídos com umsubstituinte de Fórmula -A-(CH2)r-D-, em que AeD sãoindependentemente -CRR'-, -0-, -NR-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-,-S(O)2NR'- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de1 a 4. Uma das ligações únicas do novo anel assim formadopode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla.
Alternativamente, dois dos substituintes em átomosadjacentes do anel aril ou heteroaril podem seropcionalmente substituídos com um substituinte de Fórmula —(CRR' ) S-X" - (CR"R' " ) d" / em que s e d são independentementenúmeros inteiros de 0 a 3, e X" é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-,-S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', R" e R'"são preferivelmente independentemente selecionados dehidrogênio ou (Ci-C6)alquil substituído ou não substituído.
Como aqui usado, o termo "acil" descreve umsubstituinte que contém um resíduo de carbonil, C(O)R.
Espécies de exemplo para R incluem H, halogênio, alquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído.
Como aqui usado, o termo "sistema de anel fundido"significa pelo menos dois anéis, em que cada anel tem pelomenos 2 átomos em comum com um outro anel. "Sistemas deanel fundidos" podem incluir anéis aromáticos bem como nãoaromáticos. Exemplos de "sistemas de anel fundido" sãonaftalenos, indóis, quinolinas, cromenos e outros.
Como aqui usado, o termo "heteroátomo" inclui oxigênio(O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si) e boro (B).
0 símbolo "R" é uma abreviação geral que representa umgrupo substituinte que é selecionado de grupos alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" como aquiusada significa a quantidade de um composto ou composiçãoque compreende um composto da presente invenção que éeficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado (porexemplo, por inibição da captação de uma monoamina da fendasináptica de um mamífero, assim modulando as conseqüênciasbiológicas daquela via no organismo tratado) em umaproporção razoável de risco/benefício aplicável a qualquertratamento médico.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregadapara se referir àqueles compostos, materiais, composições,e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo dojulgamento médico seguro, adequados para uso em sereshumanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação,resposta alérgica ou outro problema ou complicação, quecorresponde a uma proporção risco/benefício razoável.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" comoaqui usada significa qualquer material farmaceuticamenteaceitável, que pode ser líquido ou sólido. Exemplos deveículos incluem veículos, diluentes, aditivos,preenchedores líquidos e sólidos, excipientes, solventes,materiais e encapsulação de solvente. Cada veículo deve ser"aceitável" no sentido de ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não danoso ao paciente. Algunsexemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, comolactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido demilho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados,como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetatode celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina;(7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e cerasde supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo dealgodão, óleo de canola, óleo de gergelim, óleo de oliva,óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propilenoglicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol epolietileno glicol; (12) ésteres, como etil oleato e etillaurato; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, comohidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácidoalgínico; (16) água livre de pirógeno; (17) solução salinaisotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etíIico;(20) soluções de pH tamponado; (21) poliésteres,policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outrassubstâncias compatíveis não tóxicas empregadas emformulações farmacêuticas.
Como apontado acima, certas modalidades dos presentescompostos podem conter um grupo funcional básico, comoamino ou alquilamino, e são, portanto, capazes de formarsais farmaceuticamente aceitáveis com ácidosfarmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis", em relação a isso, refere-seaos sais de adição ácida relativamente não tóxicos,inorgânicos e orgânicos de compostos da presente invenção.
Esses sais podem ser preparados in si tu no veículo deadministração ou no processo de manufatura da forma dedosagem, ou por reação separada de um composto purificadoda invenção em sua forma de base livre com um ácidoorgânico ou inorgânico adequado, e isolação do sal assimformado durante purificação subseqüente. Saisrepresentativos incluem os sais de hidrobrometo,cloridrato, sulfato, sulfamato, bissulfato, fosfato,nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato,laurato, benzoato, lactato, tosilato, citrato, maleato,ascorbato, palmitato, fumarato, succinato, tartrato,naftilato, mesilato, hidroximaleato, fenilacetato,glutamato, glucoheptonato, saliciclato, sulfanilato, 2-acetoxibenzoato, metanossulfonato, etano dissulfonato,oxalato, isotionato, lactobionato, laurilsulfonato, eoutros. Veja, por exemplo, Berge e cols. (1977)"Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sei. 66:1-19.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluisais dos compostos ativos que são preparados com ácidos oubases relativamente não tóxicos, dependendo dossubstituintes particulares encontrados nos compostos aquidescritos. Quando os compostos da presente invenção contêmfuncionalidades relativamente ácidas, sais de adição básicapodem ser obtidos por contato da forma neutra de taiscompostos com uma quantidade suficiente da base desejada,puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais deadição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem sal desódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, oumagnésio, ou um sal similar. Quando os compostos dapresente invenção contêm funcionalidades relativamentebásicas, sais de adição ácida podem ser obtidos por contatoda forma neutra de tais compostos com uma quantidadesuficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerteadequado. Exemplos de sais de adição ácidafarmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados deácidos inorgânicos como clorídrico, hidrobrômico, nitrico,carbônico, monohidrogeocarbônico, fosfórico,monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,monohidrogenossulfúrico, hidriódico, ou ácidos de fósforo eoutros, bem como os sais derivados de ácidos orgânicosrelativamente não tóxicos como acético, propiônico,isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico,subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico,benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico,metanossulfônico, e outros. Também estão incluídos sais deaminoácidos como arginato e outros, e sais de ácidosorgânicos como ácidos glicurônico ou galactunôrico e outros(veja, por exemplo, Berge e cols., Journal ofPharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Certos compostosespecíficos da presente invenção contêm funcionalidadesbásicas e ácidas que permitem que os compostos sejamconvertidos em sais de adição básica ou ácida.
As formas neutras dos compostos são preferivelmenteregeneradas por contato do sal com uma base ou ácido eisolação do composto parente na maneira convencional. Aforma parente do composto difere das várias formas de salem certas propriedades físicas, como solubilidade emsolventes polares, mas, de outra forma, os sais sãoequivalentes à forma parente do composto para os objetivosda presente invenção.
Em adição às formas de sal, a presente invençãofornece compostos, que estão em forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostosque passam facilmente por mudanças químicas sob condiçõesfisiológicas para fornecer os compostos da presenteinvenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem serconvertidos aos compostos da presente invenção por métodosquímicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Porexemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos aoscompostos da presente invenção quando colocados em umreservatório de emplastro transdérmico com uma enzimaadequada ou reagente químico.
Certos compostos da presente invenção podem existir emformas não solvatadas bem como em formas solvatadas,incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadassão equivalentes a formas não solvatadas e são englobadasno escopo da presente invenção. Certos compostos dapresente invenção podem existir em múltiplas formascristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicassão equivalentes para os usos contemplados pela presenteinvenção, e devem estar dentro do escopo da presenteinvenção. "Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável de um composto" deve incluir o significado de"ou", em relação a um material que seja tanto um sal quantoum solvato.
Certos compostos da presente invenção possuem átomosde carbono assimétricos (centros óticos) ou ligaçõesduplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricose isômeros individuais são englobados no escopo da presenteinvenção. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem serpreparados com o uso de sintons quirais ou reagentesquirais, ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais.
Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplasolefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e amenos que especificado de outra forma, os compostos incluemtanto isômeros geométricos E quanto Z. Da mesma forma,todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
As representações gráficas de compostos racêmicos,ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente purosaqui usados são retiradas de Maehr, I. Chem. Ed., 62: 114--120 (1985): chaves sólidas e interrompidas são usadas paradenotar a configuração absoluta de um elemento quiral;linhas onduladas indicam desaprovação de qualquerimplicação estereoquímica cuja ligação que ela representapode gerar; linhas em negrito sólidas e interrompidas sãodescritores geométricos que indicam a configuração relativamostrada, mas envolvendo qualquer estereoquímica absoluta;e contornos em chave e linhas pontilhadas ou interrompidasdenotam compostos enantiomericamente puros de configuraçãoabsoluta indeterminada.
Os termos "excesso enantiomérico" e "excessodiastereomérico" são usados de forma intercambiável nestaespecificação. Compostos com um único estereocentro sãoaqui referidos como sendo presentes em "excessoenantiomérico", aqueles com pelo menos dois estereocentrossão referidos como estando presentes em "excessodiastereomérico".
Os compostos da presente invenção também podem conterproporções não naturais de isótopos atômicos em um ou maisdos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, oscompostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos,como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos dapresente invenção, radioativos ou não, devem ser englobadasno escopo da presente invenção.
0 termo "ligante de transportador de monoamina"refere-se a qualquer composto que se liga a umtransportador de monoamina. Ligantes incluem monoaminasendógenas, que são os ligantes naturais para um dadotransportador de monoamina, bem como moléculas demedicamento e outros compostos, como moléculas sintéticasconhecidas por se ligarem a um transportador de monoaminaparticular. Em um exemplo, o ligante inclui umradioisótopo, como trítio, ou é rotulado de outra forma(por exemplo, de modo fluorescente). Está dentro dascapacidades de uma pessoa habilitada a seleção de umligante adequado para um dado transportador de monoamina.Por exemplo, ligantes conhecidos para o transportador dedopamina incluem dopamina e WIN35428, ligantes conhecidospara o transportador de serotonina incluem 5-hidroxitriptamina (serotonina) e citalopram, e ligantespara o transportador de norepinefrina incluem norepinefrinae nisoxetina.
O termo "distúrbio do sistema nervoso central" refere-se a qualquer condição anormal do sistema nervoso centralde um mamífero. Distúrbio do sistema nervoso central incluidoenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer edoença de Parkinson, doenças neuropsiquiátricas (porexemplo esquizofrenia), ansiedades, distúrbios do sono,depressão, demências, distúrbios do movimento, psicoses,alcoolismo, distúrbio de estresse pós-traumático, e outros."Distúrbio do sistema nervoso central" também incluiqualquer condição associada com os distúrbios, como perdade memória e/ou perda de cognição. Por exemplo, um métodode tratamento de uma doença neurodegenerativa também deveincluir o tratamento ou prevenção da perda de funçãoneuronal característica de tal doença. "Distúrbio dosistema nervoso central" também inclui qualquer doença oucondição que está envolvida, pelo menos em parte, em viasde sinalização de monoamina (por exemplo, norepinefrina)(por exemplo, doença cardiovascular).O termo "dor" refere-se a todas as categorias de dor,incluindo dor que é descrita em termos de estímulo ouresposta nervosa, por exemplo, dor somática (respostanormal do nervo a um estímulo nocivo) e dor neuropática(resposta anormal de uma via sensorial danificada oualterada, freqüentemente sem clara informação nociva); dorque é categorizada temporariamente, por exemplo, dorcrônica e dor aguda; dor que é categorizada em termos desua severidade, por exemplo, leve, moderada, ou severa; edor que é um sintoma ou um resultado de um estado de doençaou síndrome, por exemplo, dor inflamatória, dor de câncer,dor de AIDS, artropatia, enxaqueca, neuralgia do trigêmio,isquemia cardíaca, e neuropatia diabética (veja, porexemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine, pp.93- 98 (Wilson e cols., eds., 12a edição 1991); Williams ecols., J. of Med. Chem. 42: 1481- 1485 (1999), aquiincorporados em sua totalidade por referência). "Dor"também deve incluir dor de etiologia mista, dor demecanismo duplo, alodínia, causalgia, dor central,hiperestesia, hiperpatia, disestesia, e hiperalgesia.
0 termo "depressão" inclui todas as formas dedepressão, que incluem transtorno depressivo maior (MDD),distúrbio bipolar, transtorno afetivo sazonal (SAD) edistimia. "Transtorno depressivo maior" é aqui usado deforma intercambiável com "depressão unipolar" e "depressãomaior". "Depressão" também inclui qualquer condiçãocomumente associada com depressão, como todas as formas defadiga (por exemplo, síndrome de fadiga crônica) e déficitscognitivos.
II. IntroduçãoUma estratégia de desenvolvimento de terapias eficazesé o uso de antidepressivos de amplo espectro que inibamsimultaneamente a recaptação de mais de uma aminabiogênica, como serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) edopamina (DA). O fundamento para essa abordagem é baseadoem evidência clínica e pré-clínica que mostra quedeficiências na função dopaminérgica podem estarcorrelacionadas com anedonia, que é um sintoma de base dadepressão. Baldessarini7 R.J., "Drugs and the Treatment ofPsychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459(9a ed 1996) Hardman e cols. eds.
Uma vantagem dos compostos e composições da presenteinvenção é sua capacidade de aumentar a disponibilidadesináptica de pelo menos dois neurotransmissores (porexemplo, NE, 5-HT e DA) por inibição de sua (re) captação apartir da fenda sináptica. Skolnick e colaboradores relatamum conjunto de evidências pré-clínicas que sugerem que operfil terapêutico de um antidepressivo concomitantementeque aumenta a disponibilidade sináptica de DA, NE e 5-HTirá diferir de um composto que inibe apenas NE e/ou 5-HT.Skolnick, P. e cols., "Antidepressant-Iike actions of DOV-21,947: a "triple" recaptação inhibitor", Eur. I Pharm.2003, 461, 103.
Por exemplo, Skolnick e colaboradores relataram que umcomposto, DOV 21,947 ((+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano) inibe a recaptação de serotonina,norepinefrina e dopamina em células renais embriônicashumanas (HEK2 93), células que expressam os transportadoresrecombinantes humanos correspondentes (valores de IC50 de12, 23 e 96 nM, respectivamente) . Skolnick, Ρ. e cols.,"Antidepressant-like actions of DOV-21,947: a "triple"recaptação inhibitor", Eur. J. Pharm. 2003, 461, 99. Alémdisso, DOV 21,947 reduz a duração de imobilidade no testede nado forçado (em ratos) e também produz uma reduçãodose-dependente na imobilidade no teste de suspensão decauda. Evidência adicional pode ser encontrada em dadospré-clinicos para novos inibidores de recaptação triplacomo DOV 21,94 7 em, por exemplo, Patente U.S. No.6.372.919, em que DOV 21,947 foi revelado como tendo umaafinidade significativamente maior para os locais decaptação de norepinefrina e serotonina que o compostoracêmico, (±) -1-(3 , 4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano.
Juntos, os dados pré-clinicos para compostos como DOV21,94 7 indicam que inibidores de recaptação duplos outriplos podem ter potencial como novos tratamentos paradepressão na clinica.
III. Composições
A. Cicloalquil Aminas
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um compostoque tem uma estrutura de acordo com Fórmula (I):
Na Fórmula (I) , η é um número inteiro de 0 a 2.Portanto, em uma modalidade, a invenção fornececiclopentil-, ciclohexil- e cicloheptilaminas. 0 númerointeiro s é selecionado de 0 a 3, preferivelmente de 1 a 2.
Era uma modalidade particularmente preferida, s é 1. 0número inteiro m é selecionado de 0 a 12. Quando η é 0, m épref erivelmente não maior que 8; quando η é 1, m épreferivelmente não maior que 10. Ar é um membroselecionado do grupo que consiste em aril substituído ounão substituído, heteroaril substituído ou não substituído,e um sistema de anel fundido.
Cada X é um membro independentemente selecionado de umsubstituinte de grupo alquil. Em uma modalidade de exemplo,cada X é um membro independentemente selecionado do grupoque consiste em H, halogênio, CN, CF3, ORS, SRS, acil,C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5,NR6C(O)R5, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído. Cada R5, R6 e R7 é um membro independentementeselecionado do grupo que consiste em H, acil, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído, eheteroaril substituído ou não substituído, em que dois deR5, R6 e R7, juntos com os átomos aos quais eles sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 3a 7 membros.
Cada R1 e R2 é um substituinte de grupo alquilindependentemente selecionado. Em uma modalidade deexemplo, cada R1 e R2 é um membro independentementeselecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3,OR8, alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído, em que R8é um membro selecionado do grupo que consiste em H, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído.
Em uma modalidade, R3 e R4 são membrosindependentemente selecionados do grupo que consiste em H,OR9, acil, C(O)OR9, S(O)2R9, =N=N, alquil substituído ou nãosubstituído, heteroalquil substituído ou não substituído,aril substituído ou não substituído, heteroaril substituídoou não substituído, e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído. Quando um membro de R3 e R4 é =N=N, o outromembro é preferivelmente não presente. R9 é um membroselecionado do grupo que consiste em H, alquil substituídoou não substituído, heteroalquil substituído ou nãosubstituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído, eheterocicloalquil substituído ou não substituído.
Pelo menos dois de R1, R2, R3, R4 e qualquersubstituinte X, juntos com os átomos aos quais eles sãoanexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 3a 7 membros. Em uma modalidade de exemplo, doissubstituintes X, juntos com os átomos aos quais eles sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 3a 7 membros. Em uma outra modalidade de exemplo, R3 e R4são unidos para formar um anel, como um morfolino, N-metil-piperazina, e outros. Em uma outra modalidade de exemplo,R1 e R3 são unidos para formar um anel, como um anel depirrolidina. Ainda em uma outra modalidade de exemplo, pelomenos um de R1, R2, R3 e R4 é opcionalmente ligado com ogrupo Ar ou um substituinte no grupo Ar para formar um anelde 5 a 7 membros. Uma estrutura de exemplo, em que fenilsubstituído com Ar—s e R3 são ligados com Ar para formar umanel de 6 membros, é fornecida abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que YeZ são como abaixo definido.
Em uma modalidade especialmente preferida, o númerointeiro s na Fórmula (I) é 1. Compostos de exemplo deacordo com essa modalidade têm uma Fórmula, que é um membroselecionado de Fórmula (II) e Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em uma modalidade de exemplo, o anel cicloalquil émono- ou di-substituído na posição 2, 3, ou 4. Compostos deexemplo de acordo com essa modalidade têm a fórmula, que éum membro selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
em que X1 e X2 são substituintes de grupo alquil. Emuma modalidade de exemplo, X1 e X2 são definidos, cada,como o substituinte X, acima. Em uma outra modalidade deexemplo, X1 e X2 são membros independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, OR5, SR5, halogênio, CN, CF3,S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, acil, Ci-C4 alquilsubstituído ou não substituído, e Ci-C4 heteroalquilsubstituído ou não substituído, em que pelo menos dois deR1, R3, R4, X1 e X2, juntos com os átomos aos quais eles sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 3a 7 membros.
Em uma modalidade preferida, X1 e X2 são membrosindependentemente selecionados de H, metil, etil, propil,OR5 (por exemplo, OH, OMe, OEt, OPh) , CH2OR5 (por exemplo,CH2OH), halogênio alquil substituído(por exemplo, CF3,CH2F), halogênio (por exemplo, F ou Cl) e CN. Em uma outramodalidade preferida, R1 é um membro selecionado de H e C1-C4 alquil substituído ou não substituído. Ainda em outramodalidade preferida, R3 e R4 são membros independentementeselecionados de H, alquil substituído ou não substituído, eheteroalquil substituído ou não substituído, como C1-C4alquil substituído ou não substituído, ou C1-C4heteroalquil substituído ou não substituído. Em um exemplo,R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoanexados, são ligados para formar um anel de 3 a 7 membros,como uma porção de morfolino, piperidina, pirrolidina ou N-alquil-piperazina.Em uma outra modalidade, o composto da invenção incluium anel ciclobutil. Uma estrutura de exemplo é fornecidaabaixo na Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em que o número inteiro q é selecionado de 0 a 6.Substituinte de Grupo Aril (Ar)
Em uma modalidade, Ar é um membro selecionado de arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, e um sistema de anel fundido.Preferivelmente, Ar é um membro selecionado de fenilsubstituído ou não substituído, e naftil substituído ou nãosubstituído, incluindo análogos de 1-naftil e 2-naftil.Portanto, em uma modalidade, Ar é um membro selecionado de:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Υ, Z, Y1 e Z1 são membros independentementeselecionados de substituintes de grupo aril. Em umamodalidade de exemplo, Υ, Z, Y1 e Z1 são membrosindependentemente selecionados de H, halogênio, CF3, CN,OR11, SR11, NR12R13, NR12S(O)2R11, NR12C(O)R11, S(O)2R11, acil,C(O)OR11, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, alquil substituído ou nãosubstituído, heteroalquil substituído ou não substituído,aril substituído ou não substituído, heteroaril substituídoou não substituído, e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído. Cada R11, R12 e R13 é um membroindependentemente selecionado do grupo que consiste em H,acil, alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído, em quedois de R11, R12 e R13, juntos com os átomos aos quais elessão ligados, são opcionalmente unidos para formar um anelde 3 a 7 membros.
Dois de Υ, Z, Y1 e Z1, juntos com os átomos aos quaiseles são anexados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 5 a 7 membros, como um anel dioxolil. Em uma outramodalidade de exemplo, Υ, Z, Y1 e Z1 são membrosindependentemente selecionados do grupo que consiste em H,halogênio, CN, C1-C4 alquil substituído com halogênio (porexemplo, CF3) e C1-C4 alcoxi (por exemplo, OMe, OEt, OCF3).
Ainda em uma outra modalidade de exemplo, Ar é umaporção fenil 3,4-di-substituída e tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em uma modalidade preferida, Y e Z, na estruturaacima, são membros independentemente selecionados de H,halogênio, CN, CF3 e OR16 (por exemplo, OMe, OEt, OCF3) . Emuma modalidade particular preferida, Y e Z são amboshalogênio. Em uma modalidade de exemplo, Ar em qualquer umadas estruturas acima é 3,4-diclorofenil.
Compostos de exemplo de acordo com as modalidadesacima descritas são fornecidos abaixo:<formula>formula see original document page 36</formula>Em uma modalidade de exemplo, nas estruturas acima,R1, R3 e R4 são independentemente selecionados de H e Ci aC4 alquil (por exemplo, metil) , e X1 e X2 sãoindependentemente selecionados de H, OH, OMe, metil, etil,CH2OH, halogênio (por exemplo, Cl e F), CN e CF3.
Os compostos da invenção incluem uma porção de amina(por exemplo, um grupo amino primário, secundário outerciário) e como tal podem ser convertidos em uma forma desal por contato do composto (por exemplo, a base livre) comum ácido. Em uma modalidade de exemplo, a forma de sal égerada para converter um composto oleoso ou viscoso em umasubstância sólida para manuseio mais fácil. Em uma outramodalidade de exemplo, a conversão da base livre de umcomposto da invenção em um sal correspondente aumenta asolubilidade do composto em meio aquoso, que pode efetuarcaracterísticas biológicas, como biodisponibilidade,farmacocinética e farmacodinâmica. Portanto, quaisquerformas de sal, como sais farmaceuticamente aceitáveis,incluindo sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, sais decloridrato) ou ácidos orgânicos, dos compostos da invenção,estão dentro do escopo da atual invenção. Também dentro doescopo da invenção estão quaisquer pró-fármacos doscompostos da invenção. Por exemplo, R3 e R4 podem serqualquer grupo que seja clivável in vivo para resultar emuma amina, como uma amina primária ou secundária.
Em uma outra modalidade, a invenção forneceprecursores sintéticos para as ciclolalquilaminas dainvenção. Por exemplo, um grande subconjunto das aminasatualmente fornecidas pode ser sintetizado por meio danitrila correspondente (por exemplo, por redução) ou oaldeído correspondente (por exemplo, por aminaçãoredutiva). Portanto, a invenção fornece compostos que têmuma estrutura selecionada das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que ρ é um número inteiro selecionado de 0 a 2. Ar,R1, R2, X e os números inteiros m e η são como definidoacima. Em uma modalidade preferida, ρ é 0.
Em uma outra modalidade, a invenção fornececicloalquilaminas, em que o anel cicloalquil inclui uma oumais ligações duplas. Exemplos de compostos são mostradosabaixo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que o número inteiro r é selecionado de 0 a 8, e té selecionado de 0 a 6.
B. Composições que incluem estereoisômeros
0 composto da invenção pode incluir um ou maisestereocentros e pode existir em formas geométricas ouestereoisoméricas particulares. Compostos podem serquirais, racêmicos ou estar presentes em uma composição queinclui um ou mais estereoisômero. A atual invenção englobaqualquer enantiômero, diastereômero, misturas racêmicas,misturas enantiomericamente enriquecidas, e misturasdiastereomericamente enriquecidas, bem como quaisquerformas enantiomericamente ou diastereomericamente(essencialmente) puras dos compostos da invenção. Ainvenção contempla isômeros eis e trans, (-)- e (+)-enantiômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, como dentro doescopo da invenção. Átomos de carbono assimétricosadicionais podem estar presentes em um substituinte como umgrupo alquil. Todos esses isômeros, bem como misturasdestes, devem ser incluídos nesta invenção.
Se7 por exemplo, um enantiômero particular de umcomposto da presente invenção é desejado, ele pode serpreparado por síntese assimétrica, ou por derivatização comum auxiliar quiral, quando a mistura diastereoméricaresultante é separada e o grupo auxiliar clivado parafornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente,quando a molécula contém um grupo funcional básico, como umgrupo amino, ou um grupo funcional ácido, como um grupocarboxil, sais diastereoméricos podem ser formados com umácido ou base adequado oticamente ativo, seguido porresolução dos diastereômeros assim formados porcristalização fracional ou meios cromatográficos conhecidosna técnica, e subseqüente recuperação dos enantiômerospuros. Em adição, a separação de enantiômeros ediastereômeros é freqüentemente realizada com o uso decromatografia que emprega fases quiral, estacionária,opcionalmente em combinação com derivatização química (porexemplo, formação de carbamatos a partir de aminas).
Como aqui usado, o termo "enantiomericamenteenriquecido" ou "diastereomericamente enriquecido" refere-se a um composto que tem um excesso enantiomérico (ee) ouum excesso diastereomérico (de) maior que cerca de 50%,preferivelmente maior que cerca de 70%,e maispreferivelmente maior que cerca de 90%. Em geral, mais quecerca de 90% de pureza enantiomérica ou diastereomérica éparticularmente preferida, por exemplo, aquelas composiçõescom mais que cerca de 95%, mais que cerca de 97%, e maisque cerca de 99% ee ou de.
Os termos "excesso enantiomérico" e "excessodiastereomérico" são usados de forma intercambiável nestaespecificação. Compostos com um único estereocentro sãoreferidos como estando presentes em "excessoenantiomérico", aqueles com pelo menos dois estereocentrossão referidos como estando presentes em "excessodiastereomérico".
Por exemplo, o termo "excesso enantiomérico" é bemconhecido na técnica e é definido como:
<formula>formula see original document page 40</formula>
0 termo "excesso enantiomérico" é relacionado ao termomais antigo "pureza ótica", pois ambos são medidos do mesmofenômeno. O valor de ee será um número de 0 a 100, zerosendo racêmico e 100 sendo enantiomericamente puro. Umcomposto que no passado foi chamado de 98% oticamente puroé agora mais precisamente caracterizado por 96% ee. Um eede 90% reflete a presença de 95% de um enantiômero e 5% dooutro no material em questão.
Portanto, em uma modalidade, a invenção fornece umacomposição que inclui um primeiro estereoisômero e pelomenos um estereoisômero adicional de um composto dainvenção. 0 primeiro estereoisômero pode estar presente emum excesso diastereomérico ou enantiomérico de pelo menoscerca de 80%, preferivelmente pelo menos cerca de 90%, emais preferivelmente pelo menos cerca de 95%. Em umamodalidade particularmente preferida, o primeiroestereoisômero está presente em um excesso diastereoméricoou enantiomérico de pelo menos cerca de 96%, pelo menoscerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de99%, ou pelo menos cerca de 99,5%. Excesso enantiomérico oudiastereomérico pode ser determinado em relação aexatamente um outro estereoisômero, ou pode ser determinadoem relação à soma de pelo menos dois outrosestereoisômeros. Em uma modalidade de exemplo, excessoenantiomérico ou diastereomérico é determinado em relação atodos os outros estereoisômeros detectáveis, que estãopresentes na mistura. Estereoisômeros são detectáveis se aconcentração de tal estereoisômero na mistura analisadapode ser determinada com o uso de métodos analíticoscomuns, como HPLC quiral.
C. Síntese dos compostos
1. Geral
Compostos da invenção podem ser sintetizados como umamistura racêmica, uma mistura de isômeros eis e trans, ouuma mistura de dois ou mais diastereômeros. Estereoisômerospodem ser separados em um estágio sintético adequado, porexemplo, por cromatografia em coluna quiral, como HPLC paragerar formas enantiomericamente/diastereomericamenteenriquecidas, ou como HPLC para gerar formas puras dosestereoisômeros respectivos. Designações eis e trans podemser feitas com base em padrões de ligação de NMRopcionalmente junto com valores da literatura.Configurações absolutas podem ser determinadas por síntesea partir de precursor quiral de configuração conhecida, oupor determinação cristalográfica de raios X usandomateriais cristalizados.
A numeração das posições na estrutura de anel decicloalquil é baseada no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Configurações eis e trans são definidas de acordo coma configuração relativa da cadeia lateral que porta amina eo substituinte no anel cicloalquil. Quando mais de umsubstituinte é presente, o substituinte de maior ordem(IUPAC) é usado para a determinação da configuração eis etrans. Exemplos são apontados abaixo:
(a) 2-(aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol
<formula>formula see original document page 42</formula>
(b) 3-(aminometil)-3-(3,4-diclorofenil)-1-metilciclohexanol
Os compostos da invenção podem ser sintetizados deacordo com os Esquemas 1 a 23, abaixo. Está dentro daaptidão de uma pessoa habilitada na técnica a seleção dereagentes alternativos adequados que substituam osreagentes de exemplo nos Esquemas 1-23 para sintetizar umcomposto desejado da invenção. Também está dentro daaptidão de uma pessoa habilitada a omissão ou adição deetapas sintéticas quando necessário. Como um exemplo nãolimitante, Ar nos Esquemas 1 a 23 é selecionado de fenilsubstituído ou não substituído. Em uma modalidade deexemplo, Ar é 3,4- diclorofenil.
2. Síntese geral de cicloalquilaminas
Em uma modalidade, os compostos da invenção sãosintetizados a partir de nitrila C correspondente comomostrado no Esquema 1, abaixo.
Esquema 1: Exemplo de Síntese de Cicloalquilaminas a partirde Nitrilas
<formula>formula see original document page 43</formula>
Síntese da nitrila C e do intermediário de ácidocarboxílico E pode, por exemplo, ser realizada comodescrito por Calderon e cols., J. Med. Chem. 1994, 37,2285, que é aqui incorporado por referência. Além disso, aredução da nitrila C à amina primária correspondente D podeser realizada por redução de borano, por exemplo, comodescrito por Nagarathnam e cols., J Med. Chem. 1998, 41,5320, que é também aqui incorporado por referência.Era referência ao Esquema 1, a alquilação daacetonitrila A com dibromoalcano B (por exemplo, com NaH eraDMSO) gera a nitrila C, que é subseqüentemente convertidaao ácido E (por exemplo, NaOH, 1,3-propanodiol). Odibromoalcano pode ser opcionalmente substituído para gerarum análogo de cicloalcano substituído da invenção. O númerointeiro n pode ser selecionado de 0 a 2, resultando emintermediários de ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil,respectivamente. Alternativamente, 1,3-dibromopropanosubstituído ou não substituído pode ser usado para prepararum análogo de ciclobutil da invenção.
A ligação do ácido E com uma amina primária (R4=H) ouuma amina secundária é realizada com o uso de reagentes deligação de peptídeo conhecidos na técnica, que resulta naamida correspondente (não mostrado). Em uma modalidade deexemplo, a amida é formada com o uso de EDCI e HOBt em DMFcomo os reagentes de ligação. Em uma outra modalidade deexemplo, a amida é formada com o uso de PyBOP em DMF como oreagente de ligação. Exemplos de procedimentos de ligaçãosão descritos em Procedimentos Gerais G a G3.
Em referência ao Esquema 1, a amida é então reduzidacom o uso de um agente de redução, como borano. Exemplos dereagentes de borano incluem complexos de BH3*THF eborano dimetilsulfeto. A amina resultante pode serconvertida à forma de sal correspondente. Por exemplo, otratamento da amina com HCl em Et2O gera o sal de HCl, quepode ser recristalizado para gerar a amina F como umsólido.
Alternativamente, a nitrila C pode ser reduzida àamina primária D com o uso de um agente de redução, comoborano (por exemplo, BH3*THF). A amina pode ser convertidaà forma de sal correspondente. Por exemplo, tratamento daamina com HCl em Et2O gera o sal de HCl7 que pode serrecristalizado para gerar um sólido puro. A amina primáriapode ser convertida a uma amina secundária ou terciária poralquilação do grupo amino, como descrito abaixo.
Alternativamente, o intermediário de ácido carboxílicoE pode ser ativado por formação de um cloreto ácido, quepode então reagir com uma amina primária ou secundária paragerar a amida, como apontado para uma ciclopentilamina deexemplo no Esquema 2, abaixo.
Esquema 2: Síntese de Cicloalquilaminas via o cloreto ácido
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma outra abordagem, a nitrila C pode serconvertida ao aldeído correspondente G com o uso de umagente de redução, como DIBAL (Esquema 3). O aldeído podeser então convertido a uma amina, por exemplo, através deaminação redutiva. Essa via sintética é particularmenteútil para a preparação de aminas secundárias da invenção(R4=H), uma vez que a aminação do aldeído com uma aminasecundária para formar uma amina terciária pode ser lenta.
Esquema 3: Redução de Nitrilas a Aldeídos e Síntese deAminas secundárias
<formula>formula see original document page 45</formula>-3. Síntese de Ciclopentil Aminas SubstituídasCiclopentil aminas substituídas (n = 0) podem sersintetizadas de acordo com a via apontada no Esquema 4,abaixo. A nitrila H pode ser sintetizada de dibromobuteno euma aril acetonitrila adequada e pode ser convertida àshidroxilaminas eis e trans racêmicas IeJ via redução danitrila e hidroboração do alceno com BH3/H202, NaOH.Alternativamente, a redução de H ao aldeído K, seguida poraminação redutiva, gera a eno-amina L. A ligação dupla de Lpode ser usada para introduzir um substituinte (X) naestrutura de anel de 5 membros.
Esquema 4: Síntese de Ciclopentil Aminas Substituídas
<formula>formula see original document page 46</formula>
-4. Síntese de Aminas secundárias e terciárias
A síntese de aminas secundárias a partir de aminasprimárias pode, por exemplo, ser realizada com o uso dométodo descrito por De Luca e cols., Synlett 2004, 2570,que é aqui incorporado por referência. 0 método é apontadono Esquema 5, abaixo. A amina primária é convertida aointermediário N-formilado M, que pode ser reduzido à metilamina correspondente. Tipicamente, N-formilação seguida porredução de borano leva a produtos mono-metilados limpos.Esquema 5: Exemplo de Síntese de Aminas secundárias
<formula>formula see original document page 47</formula>
Análogos de dialquilamina da invenção podem sersintetizados de acordo com Esquema 6 abaixo. Nesse método,uma amina secundária reage com formaldeído e ácido fórmicoconcentrado para formar uma amina terciária metilada.
Esquema 6: Exemplo de síntese de Aminas terciárias a partirde aminas secundárias
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma modalidade de exemplo, a reação de um análogode metil amina (R3=Me) como uma mistura a 1:1 de ácidofórmico concentrado e 37% formaldeído aquoso a IOO0C por 1h tipicamente gera uma dimetil amina em bom rendimento.
Um outro método útil para a síntese de N,N-dimetil eN-metil aminas é mostrado no Esquema 7, abaixo. Tratamentoda amina primária com diisopropiletilamina (DIEA) e iodetode metila (por exemplo, em CH2Cl2) leva à formação de N-metil amina e N,N-dimetil amina, que pode ser separada porcromatografia. A seletividade pelo produto mono- oudimetilado pode ser controlada por alteração da proporçãode iodeto de metila a uma amina, bem como o tempo dareação. Por exemplo, análogos mono-metilados podem serobtidos seletivamente mantendo-se a concentração de iodetode metila baixa e tempos de reação curtos.
Esquema 7: Síntese de N-metil e N,N-dimetil aminas<formula>formula see original document page 48</formula>
5. Síntese de 2-Cicloalquilaminas substituídas
Em uma modalidade de exemplo, cicloalquilaminas dainvenção são substituídas na posição 2. Tais compostospodem ser sintetizados de acordo com o Esquema 8, abaixo.
Esquema 8: Síntese de cicloalquilaminas 2-substituídas
<formula>formula see original document page 48</formula>
O método, acima apontado para uma 3,4-difenilciclohexilamina de exemplo da invenção, é aplicavel a síntese de cicloalquilaminas 2-substituídas. A reacaoetil 2-oxociclohexanocarboxilato N com um aril-chumbotriacetato (por exemplo, 3,4-diclorofenilchumbo triacetato)gera o etil 1-aril)-2-oxociclohexanocarboxilato O. Reduçãodo cetoéster mediada por NaBH4 gera o álcool P, que ésubseqüentemente saponificado para gerar o ácido Q como umamistura de diastereômeros. A ligação de amida e redução dogrupo amida resultante gera a araina S. HPLC quiral pode serusada para separar enantiômeros/diastereômeros. 0 grupohidroxil de S pode ser funcionalizado (por exemplo,alquilação) ou substituído por um outro substituinte (X) ,como um átomo de halogênio (por exemplo, Cl ou F) paragerar o composto T. Alternativamente o grupo hidroxil podeser convertido a um grupo de partida, que pode sersubseqüentemente substituído com um nucleófilo selecionado.
Dialquilaminas correspondentes de S ou uma outrahidroxiamina podem ser preparadas a partir da aminaprimária correspondente ou análogo mono-alquilado (R4=H)quando do uso de uma base adequada, como DIEA. Por exemplo,a síntese dos N,N-dimetil amino-alcoóis é preparada pormeio de uma alquilação das N-metil aminas com iodeto demetila e DIEA em acetona, como mostrado no Esquema 9,abaixo.
Esquema 9: Síntese de NiN-Dimetil Aminoalcoóis
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma outra modalidade de exemplo, a invenção fornececompostos, que incluem um alquil substituído-substituintena estrutura de anel cicloalquil. Por exemplo, análogos dehidroximetil podem ser sintetizados de acordo com o Esquema10 abaixo. 0 grupo hidroxil pode ser opcionalmentesubstituído com um outro substituinte, como um átomo dehalogênio.
Esquema 10: Síntese de análogos de 2-Hidroximetil<formula>formula see original document page 50</formula>
Em referência ao Esquema 10, a cicloalquil lactona U éconvertida ao derivado de aril V. A lactona então reage comum sal de lí tio de uma amina selecionada (por exemplo,dimetilamina) para gerar o amido-álcool W, que ésubseqüentemente reduzido à amina. Para certas amidas W(por exemplo, análogos de diclorofenil) pode ser preferívelo uso de LAH como o agente de redução em vez de borano.
6. Síntese de Cicloalquilaminas 3-substituídas
Em uma outra modalidade de exemplo, os compostos dainvenção são substituídos na posição 3 do anel cicloalquil.
Exemplos de abordagens sintéticas para a preparação de taiscompostos são apontados abaixo. Em referência ao Esquema11, tratamento de cetona X com um reagente de arilGrignard, seguido por hidrólise ácida e adição de Michaeldo cianeto (por exemplo, seguindo o procedimento descritopor Callis e cols. , J. Org. Chem. 1996, 61, 4634) gera aciano-cetona Υ. A adição de um reagente de alquil lítio aogrupo carbonil gera o álcool Z. Em um exemplo, essa adiçãoé estereo-seletiva e eis Z racêmico é formadoseletivamente. 0 grupo ciano do álcool Z pode ser reduzidocom um agente de redução, como borano, e a amina resultantepode ser protegida por N-BOC para gerar o álcool racêmicoAA. Cromatografia quiral seguida por remoção do grupo BOC(por exemplo, por TFA) gera os eis amino-álcooisenantioméricos BB e CC. A aminas pode ser então convertidaàs alquil aminas correspondentes (por exemplo, derivados N-Me e NMe2) como aqui descrito, acima.
Esquema 11: Exemplo de síntese de cicloalquilaminas 3-substituídas
<formula>formula see original document page 51</formula>
Alternativamente, a cetona Y pode ser tratada comborohidreto de sódio para gerar DD como uma mistura de cis-e trans-diastereômeros (Esquema 12) . Em uma modalidade deexemplo, em que Ar é 3,4-diclorofenil, o eis-diastereômerode DD foi formado primariamente. A redução da nitrila eproteção com BOC do grupo amino resultante gera a amina EE.Os estereoisômeros podem ser separados por cromatografiaquiral para gerar dois pares de enantiômeros derivados deeis EE e trans EE.
Esquema 12: Exemplo de síntese de Ciclohexilaminas 3-OH-Substituídas
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em adição, o grupo hidroxil de qualquer um dosanálogos acima (por exemplo, composto DD) pode serfuncionalizado ou substituído para gerar análogosadicionais de ciclohexil amina 3-substituída. Por exemplo,a alquilação do grupo hidroxil de DD com iodeto de metilagera a metoxi nitrila FF como descrito no Esquema 13,abaixo. Estereoisômeros de FF podem ser isolados através decromatografia quiral. A nitrila é também processada paragerar uma amina. Por exemplo, o grupo nitrila é reduzido(por exemplo, redução de borano) para gerar a aminacorrespondente, que ser então convertida â alquilaminacorrespondente (por exemplo, metilamina ou dimetilamina)como descrito acima.
Esquema 13: Exemplo de síntese de 3-Alcoxi-Ciclohexilaminas
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em uma outra modalidade de exemplo, derivados decicloalquilamina 3,3-difuncionalizados são sintetizados apartir da cetonitrila Y de acordo com o procedimentoapontado no Esquema 14, abaixo. Por exemplo, a 3,3-diflúor-ciclohexilamina GG é sintetizada por tratamento dacetonitrila Y com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST),seguido por redução do grupo nitrila. Tratamento de GG comiodeto de metila e base de Hunig leva a uma misturaseparável da N-metil amina correspondente HH e Ν,Ν-dimetilamina II. Os enantiômeros de HH e II podem ser resolvidospor cromatografia quiral.
Esquema 14: Exemplo de Preparação de 3,3-DifIuor Aminasquirais
<formula>formula see original document page 53</formula>
7. Síntese de Cicloalquilaminas 4-substituídas
A invenção também fornece cicloalquilaminas, em que aposição 4 do anel cicloalquil é derivatizada. Um método deexemplo para a síntese de cicloalquil aminas 4-substituídas foi adaptado a partir de um procedimentodescrito em WO 03/063797, que é aqui incorporado porreferência em sua totalidade para todos objetivos. O métodoé apontado no Esquema 15, abaixo.
Esquema 15: Exemplo de síntese de 4-OH-Cicloalquilaminas<formula>formula see original document page 54</formula>
Em referência ao Esquema 15, acima, a acetonitrila JJé condensada com acrilato de metila para gerar o di-ésterKK, que é ciclizado por meio de condensação de Dieckmannpara gerar o hidroxi éster cíclico LL. A conversão de LL aointermediário chave MM pode, por exemplo, ser efetuada poraquecimento do composto no microondas a cerca de 160°C. Aadição de um nucleófilo de alquil (como MeLi or EtLi) gerauma mistura das hidroxinitrilas eis NN e trans NN, quepodem ser separadas por cromatografia em coluna de sílicagel. Em uma modalidade de exemplo, em que Ar = 3,4-diclorofenil e em que cloreto de propilmagnésio é usadocomo o nucleófilo, apenas o análogo eis NN foi obtido. Aredução de do grupo nitrila (por exemplo, borano) gera asaminas correspondentes eis 00 e trans 00. Subseqüente aalquilação das aminas como aqui descrito gera alquil aminascorrespondentes, como metil- e dimetil aminas.
Alternativamente, o álcool de nitrila intermediário NNpode reagir com um reagente de alquil lítio (comoMeLi/NaBH4) para adicionar um grupo R1 (por exemplo, umgrupo metil) antes de processamento adicional como mostradono Esquema 16, abaixo, para gerar a amina racêmica PP. Osenantiômeros de PP podem ser separados por cromatografiaquiral.
Esquema 16: Exemplo de síntese de Cicloalquilaminas 4-substituídas quirais
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em uma outra modalidade de exemplo, a cetonitrila MM éconvertida a 4-hidroxi ciclohexilaminas como mostrado noEsquema 17, abaixo. A redução do grupo carbonil (porexemplo, NaBH4) , seguida por redução do grupo nitrila (porexemplo, borano) gera a amina primária QQ, que temtipicamente configuração eis. Alternativamente, o grupoceto da cetonitrila MM é reduzido (por exemplo, NaBH4) e oestereocentro que carrega o grupo hidroxil resultante éinvertido sob condições de Mitsonobu para gerar ahidroxinitrila RR, que é também processada à amina primáriacorrespondente SS ou à alquil amina respectiva como aquidescrito, acima.
Esquema 17: Exemplo de síntese de 4-OH-Cicloalquilaminasquirais
<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>
Em uma modalidade de exemplo, o grupo hidroxil dointermediário hidroxinitrila RR é substituído oufuncionalizado antes de processamento adicional à amina.Por exemplo, síntese de espécies 0-alquiladas ou 0-ariladasé realizada através da alquilação da hidroxinitrila comomostrado no Esquema 18, abaixo. A alquilação com iodeto demetila seguida por redução de borano da nitrila fornece aamina primária TT. Um protocolo de Mitsonobu que utiliza umálcool, como fenol, seguida por redução de borano pode serusada para converter RR ao análogo trans- UU, comestereoquímica invertida na posição 4.
Esquema 18: Síntese de 4-Alcoxi-Ciclohexilaminas
<formula>formula see original document page 56</formula>Em uma outra modalidade de exemplo, o intermediáriohidroxil nitrila RR pode ser monofluorinado, por exemplo,com morfolino trifluoreto de enxofre ou DAST para gerar aespécie 4-flúor W, que pode ser obtido junto com aeliminação do produto WW (Esquema 19) , que pode serseparado cromatograficamente. Ambos, a 4-flúor nitrila W eo alceno WW podem ser convertidos às aminas primáriascorrespondentes ou espécies de alquil amina como aquidescrito, acima. A ligação dupla pode ser opcionalmenteusada para introduzir um substituinte no anel cicloalquil(por exemplo, por hidroboração).
Esquema 19: Síntese de 4-Flúor-Ciclohexilaminas eCiclohexilaminas 3,4-não saturadas
<formula>formula see original document page 57</formula>
Ainda em uma outra modalidade de exemplo, acetonitrila MM é convertida a uma dicicloalquilamina 4,4-substituída. Por exemplo, a síntese de 4,4-diflúor amina XXpode ser afetada por meio da ação de morfolino trifluoretode enxofre ou dietilamino trifluoreto (DAST), seguido porredução do grupo nitrila (por exemplo, por borano) comoapontado no Esquema 19, abaixo. A amina primária resultantepode ser convertida às alquil aminas correspondentes comoaqui descrito.
Esquema 20: Exemplo de síntese de Dicicloalquilaminas 4,4-substituídas
A posição 4 das presentes cicloalquilaminas tambémpode ser derivatizada por meio da formação de um epóxidointermediário, como mostrado no Esquema 21, abaixo. Porexemplo, epoxidação da cetonitrila MM usando iodeto detrimetilsulfônio /KOtBu gera epóxidos diastereoméricos, quepodem ser separados por cromatografia em coluna. 0 anel deepóxido pode ser aberto em uma reação régio-seletiva com umnucleófilo adequado, como TBAF/HF para gerar o derivado dehidroxil correspondente e subseqüente redução do gruponitrila gera a amina primária, como o análogo fluormetilYY. A amina primária é opcionalmente convertida à espéciede alquilamina correspondente como aqui descrito.
Esquema 21: Exemplo de síntese de CiclohexilaminasFluormetil-Substituídas
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma outra modalidade, a invenção fornececicloalquilaminas com um substituinte de grupo aminoadicional na estrutura de anel cicloalquil. Em um exemplo,um substituinte de amina é localizado na posição 4 do anelcicloalquil. Por exemplo, a cetonitrila MM pode serconvertida a uma 4-amino-ciclohexilamina com o uso dasconversões sintéticas de exemplo apontadas no Esquema 22,abaixo. A proteção do grupo ceto de MM (por exemplo,através da formação de um dioxolano), redução do gruponitrito (por exemplo, com borano), alquilação da aminaprimária (por exemplo, metilação com iodeto de metila) edesproteção da funcionalidade de cetona gera o análogo ZZ.
A aminação redutiva do grupo ceto (por exemplo, com o usode metil amina e sódio cianoborohidreto) gera uma misturade diastereômeros, que pode ser separada por HPLCpreparatória para gerar os análogos correspondentes eis- etrans AAA.
Esquema 22: Síntese de 4-Amino Cicloalquilaminas viaAminação Redutiva
<formula>formula see original document page 59</formula>-8. Introdução de R1 e/ou R2
A invenção também fornece cicloalquilaminas, em que acadeia lateral que sustenta amina é substituída comsubstituintes R1 e R2. Em uma modalidade de exemplo, R1 é umgrupo alquil curto, como Ci- a C4-alquil. A introdução deum grupo R1 pode, por exemplo, ser realizada com o uso doprocedimento sintético apontado no Esquema 23, abaixo.Esquema 23: Síntese de Cicloalquilaminas quirais queincluem um grupo R1
<formula>formula see original document page 60</formula>
Por exemplo, a adição de um reagente de alquil lítio àaril nitrila C, seguida por redução da imina resultantegera as aminas primárias racêmicas BBB. As aminas primáriasenantioméricas correspondentes podem ser obtidas porcromatografia HPLC quiral.
-9. Síntese de Cicloalquilaminas, em que R1 e R3 sãoligados em um anel
A invenção também fornece cicloalquilaminas, em que onitrogênio da amina é parte de um anel. Em uma modalidadede exemplo, R1 e R37 junto com os átomos aos quais elessão anexados, são unidos para formar um anel de 3 a 7membros, como um anel de pirrolidina ou piperidinasubstituída ou não substituída. Um método sintético deexemplo para a preparação de análogos de pirrolidina deacordo com essa modalidade é apontado no Esquema 24,abaixo.
Esquema 24: Síntese de análogos de cicloalquil-pirrolidinada invenção
<formula>formula see original document page 61</formula>
Por exemplo, adição de um reagente de acetal Grignarda um aril (por exemplo 3,4-diclorofenil ou 2-naftil) (R)-sulfinamina leva à sulfinamida correspondente CCC comomisturas de diastereômeros. Subseqüente hidrólise (porexemplo, 6M HCl em acetona) pode ser usada para removerambos, o auxiliar de sulfinamina e cadeia lateral de cetal.
Aminação redutiva intramolecular (por exemplo, com o uso desódio cianoborohidreto ligado a polímero) gera apirrolidina racêmica DDD.
D. Composições farmacêuticas
Em um segundo aspecto, a invenção fornece umacomposição farmacêutica que inclui um composto da invenção(por exemplo, um composto de fórmulas (I) a (IV)) ou um salfarmaceuticamente aceitável ou solvato desse, e pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável.
Como descrito em detalhe abaixo, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção podem ser especialmenteformuladas para administração em forma sólida ou líquida,incluindo aquelas adaptadas para administração oral, porexemplo, comprimidos, líquidos (soluções ou suspensõesaquosas ou não aquosas), administração parenteral(incluindo intravenosa e intramuscular), ou injeçãoepidural como, por exemplo, uma solução ou suspensãoestéril, ou formulação de liberação sustentada. Ascomposições farmacêuticas da presente invenção também podemser especificamente formuladas para administraçãotransdérmica.
As composições farmacêuticas da invenção podem seradministradas por via oral, parenteral, subcutânea,transdérmica, nasal, ou por supositório anal. Ascomposições farmacêuticas da invenção também podem seradministradas com o uso de dispositivos de liberaçãocontrolada.
As formulações da presente invenção incluem aquelasadequadas para administração oral e parenteral,particularmente administração intramuscular, intravenosa esubcutânea. As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária e podem serpreparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnicade farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com um material de veículo para produzir umaforma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeirosendo tratado e do modo particular de administração. Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada comum material de veículo para produzir uma forma de dosagemúnica será geralmente aquela quantidade do composto queproduz um efeito terapêutico, sem ser tóxica ao paciente.Geralmente, além de 100 por cento, essa quantidade variaráde cerca de 1 por cento a cerca de novena e nove por centode ingrediente ativo.
Em certas modalidades, a formulação da presenteinvenção compreende um excipiente selecionado do grupo queconsiste em ciclodextrinas, lipossomos, agentes de formaçãode micela, por exemplo, ácidos da bile, e veículospoliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e umcomposto da presente invenção. Em certas modalidades, umaformulação anteriormente mencionada torna um um composto dapresente invenção biodisponível por via oral.
Métodos de preparação dessas formulações oucomposições incluem a etapa de associação de um composto dapresente invenção com o veículo e, opcionalmente, um oumais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações sãopreparadas por associação uniforme e íntima de um compostoda presente invenção com veículos líquidos, ou veículossólidos finamente divididos, ou ambos, e então, senecessário, moldagem do produto.
As formulações da invenção adequadas paraadministração oral podem estar na forma de cápsulas,pílulas, comprimidos, drágeas, losangos (usando uma baseflavorizada, comumente sacarose e acácia ou tragacanto),pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquidaóleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope,ou como pastilhas (usando uma base inerte, como gelatina eglicerina, ou sacarose e acácia), cada um contendo umaquantidade predeterminada, de um composto da presenteinvenção como um ingrediente ativo. Um composto da presenteinvenção também pode ser administrado como um bolo,electuário ou pasta.
Quando destinada à administração oral em uma forma dedosagem sólida (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas,pós, grânulos e outros), o ingrediente ativo é misturadocom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer umdos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais comoamidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácidosílico; (2) ligantes, como, por exemplo,carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, comoglicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca,ácido algínico, certos silicatos, e/ou carbonato de sódio;
(5) agentes de retardo de solução como parafina; (6)aceleradores de captação, como compostos de amônioquaternário; (7) agentes umidificantes, tais como álcoolcetílico e/ou monoestearato de glicerol e tensoativos nãoiônicos; (8) absorventes, tais como caulim e/ou argila debentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato decálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos,lauril sulfato de sódio e/ou misturas destes; (10) agentescorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, ascomposições farmacêuticas também podem compreender agentesde tamponamento. Composições sólidas de um tipo similartambém podem ser empregadas como preenchedores em cápsulasde gelatina de casca dura e macia com o uso de taisexcipientes como lactose ou açúcares de leite, bem comopolietileno glicol de alto peso molecular e outros.
Um comprimido pode ser feito por compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientesacessórios. Comprimidos compressos podem ser preparadosusando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante,desintegrante (por exemplo, sódio amido glicolato ou sódiocarboximetil celulose entrecruzada), agente ativo desuperfície ou de dispersão. Comprimidos moldados podem serfeitos por moldagem em uma maquina adequada de uma misturado composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólida dascomposições farmacêuticas da presente invenção, comodrágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem seropcionalmente marcados ou preparados com revestimentos ecascas, como revestimentos entéricos e outros revestimentosbem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elestambém podem ser formulados de modo a fornecer liberaçãolenta ou controlada do ingrediente ativo nele usando, porexemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporçõesvariáveis para fornecer o perfil de liberação desejado,outras matrizes poliméricas, lipossomos e/ou microesferas.Eles podem ser formulados para liberação rápida, porexemplo, Iiofilizados. Eles podem ser esterilizados, porexemplo, por filtração através de um filtro de retenção debactérias, ou por incorporação de agentes de esterilizaçãona forma de composições sólidas estéreis que podem serdissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetávelestéril imediatamente antes do uso. Essas composiçõestambém podem opcionalmente conter agentes de opacificação epodem ser de uma composição que elas liberam o ingredienteativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção dotrato gastrointestinal, opcionalmente, em uma maneiraretardada. Exemplos de composições de inserção que podemser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Oingrediente ativo também pode estar em forma micro-encapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientesacima descritos.
Formas de dosagem líquida para administração oral doscompostos da invenção incluem emulsões, microemulsões,soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamenteaceitáveis. Em adição ao ingrediente ativo, as formas dedosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumenteusados na técnica, como, por exemplo, água ou outrossolventes, agentes de solubilização e emulsificantes, comoálcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila,acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila,propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (emparticular, óleo de algodão, amendoim, milho, germe, oliva,rícino e de gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano,e misturas desses.
Além de diluentes inertes, as composições orais podemtambém incluir adjuvantes como agentes umectantes, agentesde emulsificação e suspensão, adoçantes, flavorizantes,colorantes, agentes de perfume e agentes conservantes.
Suspensões, em adição aos compostos ativos, podemconter agentes de suspensão como, por exemplo, isostearilalcoóis etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres desorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido dealumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturasdesses.Composições farmacêuticas dessa invenção adequadaspara administração parenteral compreendem um ou maiscompostos da invenção em combinação com uma ou maissoluções, dispersões, suspensões ou emulsõesfarmaceuticamente aceitáveis estéreis isotônicas aquosas ounão aquosas, ou pós estéreis que podem ser reconstituídosem soluções ou dispersões estéreis injetáveis logo antes douso, que podem conter açúcares, alcoóis, antioxidantes,tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulaçãoisotônica com o sangue do receptor ou agentes de suspensãoou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequadosque podem ser empregados nas composições farmacêuticas dainvenção incluem água, etanol, poliois (como glicerol,propileno glicol, polietileno glicol, e outros), e misturasadequadas desses, óleos vegetais, como óleo de oliva, eésteres orgânicos injetáveis, como etil oleato. A fluidezadequadas pode ser mantida, por exemplo, pelo uso demateriais de revestimento, como lecitina, pela manutençãodo tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, epelo uso de tensoativos.
Essas composições também podem conter adjuvantes comoconservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes eagentes de dispersão. A prevenção da ação demicroorganismos nos compostos pode ser assegurada pelainclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos,por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, eoutros. Também pode ser desejável incluir agentesisotônicos, como açúcares, cloreto de sódio, e outros nascomposições. Além disso, a captação prolongada da formafarmacêutica injetável pode ser pela inclusão de agentesque retardam a captação como monoestearato de alumínio egelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de ummedicamento, é desejável retardar a captação do medicamentoa partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso podeser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de materailcristalino ou amorfo tendo pouca solubilidade em água. ataxa de captação do medicamento então depende de sua taxade dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho docristal e forma cristalina. Alternativamente, captaçãoretardada de uma forma de medicamento administrado por viaparenteral é realizada por dissolução ou suspensão domedicamento em um veículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são feitas por formaçãode matrizes de microencápsulas dos compostos individuais empolímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo.
Dependendo da proporção de medicamento para polímero, e danatureza do polímero particular empregado, a taxa deliberação de medicamento pode ser controlada. Exemplos deoutros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) epoli(anidridos). Formulações de depósito injetáveis sãotambém preparadas por aprisionamento do medicamento emlipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecidocorporal. Composições farmacêuticas ou formas de dosagemunitárias da presente invenção na forma de comprimidos deação prolongada podem compreender comprimidos compressosformulados para liberar as substâncias medicamento de modoa fornecer medicação por um período de tempo. Há inúmerostipos de comprimidos que incluem comprimidos de açãoretardada em que a liberação da substância do medicamento éevitada por um intervalo de tempo após a administração ouaté que existam certas condições fisiológicas. Podem serformados comprimidos de ação repetida que liberamperiodicamente uma dose completa da substância domedicamento aos fluidos gastrointestinais. Também,comprimidos de liberação estendida que liberamcontinuamente incrementos da substância do medicamentocontida aos fluidos gastrointestinais podem ser formados.
Os compostos da invenção também podem seradministrados por meio de liberação controlada ou pordispositivos de liberação que são bem conhecidos poraqueles de habilidade comum técnica. Exemplos incluem, semlimitação, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos.:3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719,5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543,5.639.476, 5.354.556, e 5.733.566, cada uma dessas é aquiincorporada por referência. Tais formas de dosagem podemser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada deum ou mais ingredientes ativos com o uso, por exemplo, dehidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas,géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos,revestimentos de multicamadas, micropartículas, lipossomos,microesferas, ou uma combinação desses para fornecer operfil de liberação desejado em proporções variáveis.
Formulações de liberação controlada adequadas conhecidaspor aqueles de habilidade comum na técnica, incluindoaquelas aqui descritas, pode ser facilmente selecionadaspara uso com os compostos dessa invenção. A invenção assimabrange formas de dosagem unitárias adequadas paraadministração oral como, sem limitação, comprimidos,cápsulas, gelcaps, e drágeas que são adaptados paraliberação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de liberaçãocontrolada têm um objetivo comum de melhorar a terapia commedicamento sobre aquela atingida por suas contrapartes nãocontroladas, o uso de uma preparação de liberaçãocontrolada otimamente projetada no tratamento médico écaracterizada por um mínimo de substância do medicamentosendo empregada para curar ou controlar a condição em ummínimo de quantidade de tempo. As vantagens das formulaçõesde liberação controlada incluem a atividade estendida domedicamento, freqüência de dosagem reduzida, e aceitaçãoaumentada do paciente. Além disso, formulações de liberaçãocontrolada podem ser usadas para afetar o tempo desurgimento de ação ou outras características, como níveissangüíneos do medicamento, e assim podem afetar aocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, efeitosadversos).
A maioria das formulações de liberação controlada édesenhada para liberar inicialmente uma quantidade demedicamento (ingrediente ativo) que prontamente produza oefeito terapêutico desejado, e libere gradualmente econtinuamente outras quantidades do medicamento para manteresse nível de efeito terapêutico ou profilático por umperíodo estendido de tempo. Para manter esse nívelconstante de medicamento no corpo, o medicamento deve serliberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá aquantidade de medicamento sendo metabolizado e excretado docorpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo podeser estimulada por várias condições que incluem, semlimitação, pH, temperatura, enzimas, água, ou outrascondições ou compostos fisiológicos.
Os compostos da presente invenção também podem serformulados como formas de dosagem transdérmicas, tópicas emucosas, cujas formas incluem, sem limitação, soluçõesoftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, loções, pomadas,géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formasconhecidas por pessoa habilitada na técnica. Veja, porexemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18aeds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); eIntroduction to Pharmaceutical Forma de dosagems, 4a ed. ,Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Formas de dosagemtransdérmicas incluem emplastros de "tipo reservatório" ou"tipo matriz", que podem ser aplicados à pele e usados porum período de tempo específico para permitir a penetraçãode uma quantidade desejada de ingredientes ativos.
Excipientes adequados (por exemplo, veículos ediluentes) e outros materiais que podem ser usados parafornecer formas de dosagem transdérmicas, tópicas, emucosas englobadas por essa invenção são bem conhecidas poraqueles habilitados nas técnicas farmacêuticas, e dependemdo tecido particular ao qual uma dada composiçãofarmacêutica ou forma de dosagem será aplicada.
Dependendo do tecido específico a ser tratado,componentes adicionais podem ser usados antes, junto com,ou subseqüente ao tratamento com os ingredientes ativos dainvenção. Por exemplo, intensificadores de penetração podemser usados para ajudar na liberação dos ingredientes ativosao tecido.O pH da composição farmacêutica ou forma de dosagem,ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma dedosagem é aplicada, também pode ser ajustado para melhorara liberação de um ou mais ingredientes ativos. De modosimilar, a polaridade de um veículo solvente, sua forçaiônica, ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar aliberação. Compostos como estearatos também podem seradicionados às composições farmacêuticas ou formas dedosagem para alterar, de forma vantajosa, a hidrofilia oulipofilia de um ou mais ingredientes ativos de modo amelhorar a liberação. Com relação a isso, estearatos podemservir como um veículo de lipídeo pára a formulação, comoum agente emulsificante ou tensoativo, e como um agente demelhoria de liberação ou agente de melhoria penetração.
Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientesativos podem ser usados para também ajustar aspropriedades da composição resultante.
Quando os compostos da presente invenção sãoadministrado como fármacos, a humanos e animais, eles podemser dados por si ou como uma composição farmacêutica quecontém, por exemplo, 0,1 a 99,5% de ingrediente ativo emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
As preparações da presente invenção podem ser dadaspor via oral e parenteral. Elas são dadas, de fato, emformas adequadas para cada via de administração. Porexemplo, elas são administradas em forma de comprimidos oucápsula, por injeção, e por administração intravenosa. Emuma modalidade, as administrações orais são preferidas.
As frases "administração parenteral" e "administradoparenteralmente" como aqui usado significam modos deadministração outros que não administração enteral etópica, comumente por injeção, e incluem, sem limitação,injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital,intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal,transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articula,subcapsular, subaracnóide, intra-espinhal e intra-esternal.
0 nível de dosagem selecionado dependerá de váriosfatores incluindo a atividade do composto particular dapresente invenção empregado ou do éster, sal ou amidadesse, da via de administração, do tempo de administração,da taxa de excreção ou metabolismo do composto particularsendo empregado, da duração do tratamento, de outrosmedicamentos, compostos e/ou materiais usados em combinaçãocom o composto particular empregado, da idade, sexo, peso,condição, saúde geral e histórico médico anterior dopaciente sendo tratado, e fatores semelhantes bemconhecidos na prática médica.
Um médico ou veterinário que tenha habilidade comum natécnica pode facilmente determinar e prescrever aquantidade eficaz da composição farmacêutica necessária.
Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses doscompostos da invenção empregados na composição farmacêuticaem níveis menores que os necessários para atingir o efeitoterapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem atéque o efeito desejado seja atingido.
Em geral, uma dose diária adequada de um composto dainvenção será aquela quantidade do composto que é a maisbaixa dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Taldose eficaz dependerá geralmente dos fatores acimadescritos. Geralmente, doses intravenosas,intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos dessainvenção para um paciente variarão de cerca de 0,005 mg porquilograma a cerca de 5 mg por quilograma de peso corporalpor dia.
Os termos "tratamento" ou "tratar" deve englobarterapia, prevenção (profilaxia), prevenção de recaída, emelhoria de sintomas agudos. Note que "tratar" refere-setanto à melhoria dos sintomas quando à resolução dacondição subjacente. Em várias das condições da invenção, aadministração de um composto ou composição da invenção podeagir não diretamente sobre o estado da doença, mas aocontrário, sobre algum sintoma pernicioso, e a melhoriadaquele sintoma leva a uma melhoria geral e desejável de ujestado da doença.
0 paciente que recebe esse tratamento é qualqueranimal em necessidade, incluindo primatas, em particularhumanos, e outros mamíferos como eqüinos, gado, suínos ecarneiros, bem como aves e animais domésticos em geral.
Os compostos e composições farmacêuticas da invençãopodem ser administrados junto com outros agentesfarmacêuticos, por exemplo, agentes antimicrobianos, comopenicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos eglicopeptídeos. Terapia em conjunto, portanto, incluiadministração seqüencial, simultânea e separada do compostoativo em uma via em que os efeitos terapêuticos do primeiroagente administrado não tenha desaparecido completamentequando o agente subseqüente é administrado.
IV. Métodos
A. Ligação a Transportador de monoaminaEm um outro aspecto a invenção fornece um método deligação de um composto da invenção a um transportador demonoamina. 0 método inclui o contato do transportador demonoamina e um composto da invenção.
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece ummétodo de inibição da ligação de um ligante detransportador de monoamina a um transportador de monoamina(como transportador de serotonina, transportador dedopamina e transportador de norepinefrina). 0 método incluio contato do transportador de monoamina e um composto dainvenção. Em uma modalidade de exemplo o ligante detransportador de monoamina é uma monoamina endógena, comoserotonina, dopamina ou norepinefrina. Em uma outramodalidade de exemplo, o ligante é uma molécula demedicamento ou uma outra molécula pequena conhecida por terafinidade de ligação a um transportador de monoamina. Emuma outra modalidade de exemplo, o ligante de transportadorde monoamina é um composto marcador radioativamente,conhecido por se ligar ao transportador de monoamina.
Em uma modalidade de exemplo, a inibição de ligação deligante é mostrada com o uso de um ensaio de ligação exvivo, como aqueles aqui descritos, abaixo no Exemplo 7. Emuma modalidade de exemplo, a média de inibição da ligado docomposto da invenção está entre cerca de 1% e cerca de100%, preferivelmente entre cerca de 10% e cerca de 100%,mais preferivelmente entre cerca de 20% e cerca de 90%quando comparado ao veículo. Inibição da ligação média épreferivelmente dose dependente.
B. Inibição da atividade de transportador de monoamina
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece ummétodo de modulação (por exemplo, inibição, aumento) daatividade de pelo menos um transportador de monoamina, comotransportador de serotonina, transportador de dopamina etransportador de norepinefrina. 0 método inclui o contatodo transportador de monoamina e um composto da invenção. Emuma modalidade de exemplo, o transportador de monoamina fazcontato com um composto da invenção por administração a umindivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto da invenção, por exemplo, um composto de acordocom aa Fórmulas (I) a (V), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato desse. Em uma modalidade preferida, oindivíduo é a humano. Em uma outra modalidade de exemplo, otransportador de monoamina é transportador de dopamina(DAT), transportador de serotonina (SERT) ou transportadorde norepinefrina (NET). Em uma outra modalidade de exemplo,o composto da invenção inibe a atividade de pelo menos doisdiferentes transportadores de monoamina. Inibição daatividade de transportador de monoamina pode ser medida como uso de ensaios conhecidos técnica. Exemplos deformatos de ensaios incluem ensaios de captação funcionalin vitro (Exemplo 6). Em uma modalidade de exemplo, oensaio de captação funcional utiliza uma linha de célulasadequada que expressa um transportador de monoaminadesejado. Em uma outra modalidade de exemplo, o ensaio decaptação funcional utiliza sinaptossomos isolados de tecidocerebral de um organismo adequado. Alternativamente, ainibição da atividade de transportador de monoamina podeser avaliada com o uso de experimentos de ligação dereceptor conhecidos na técnica, por exemplo, utilizandopreparações de membrana adequadas. Um outro ensaio envolveo tratamento de um indivíduo teste (por exemplo, um rato)com um composto da invenção bem como um composto dereferência, seguido por isolação de tecido cerebral eanálise ex vivo da ocupância do receptor, como aquidescrito.
C. Inibição da captação de monoamina
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece ummétodo de inibição da captação de pelo menos uma monoamina(por exemplo, dopamina, serotonina, norepinefrina) por umacélula. 0 método inclui o contato da célula com um compostoda invenção. Em uma modalidade de exemplo, a célula é umacélula cerebral, como um neurônio ou uma célula glial. Emum exemplo, a inibição da captação de monoamina ocorre invivo. Em um organismo, a captação neuronal (tambémdenominada recaptação) da monoamina como dopamina ouserotonina ocorre, por exemplo, da fenda sináptica. Assim,em uma modalidade, a célula neuronal está em contato com afenda sináptica de um mamífero. Em uma outra modalidade deexemplo, a inibição da captação de monoamina ocorre invitro. Naqueles métodos a célula, pode ser uma célulacerebral, como uma célula neuronal ou um tipo de célula queexpressa um transportador de monoamina recombinante.
Em uma modalidade, o composto inibe a captação de pelomenos duas diferentes monoaminas. Isso pode ser mostrado,por exemplo, por realização de vários ensaios de captaçãofuncional in vitro que utilizam um tipo de célula, queexpressa simultaneamente múltiplos diferentestransportadores de monoamina (como sinaptossomos isolados),ou pode ser mostrado pelo uso de dois tipos diferentes decélulas, cada um expressando um diferente transportador demonoamina, como um transportador de dopamina recombinante,junto com uma monoamina rotulada adequada (Exemplo 6) . Ainibição da captação de monoamina é demonstrada quando oinibidor (por exemplo, um composto da invenção) tem uma anIC50 entre cerca de 0,1 nM e cerca de 10 μΜ,preferivelmente entre cerca de 1 nM e cerca de 1 μΜ, maispreferivelmente entre cerca de 1 nM e cerca de 500 nM, eainda mais pref erivelmente entre cerca de 1 nM e cerca de100 nM em um ensaio funcional de captação de monoamina,como aquele aqui descrito abaixo.
D. Tratamento de Distúrbios do SNC
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método detratamento de depressão por inibição da atividade de pelomenos um transportador de monoamina. O método inclui aadministração a um mamífero de um composto da invenção. Emuma modalidade de exemplo, o mamífero é um humano. Em umaoutra modalidade de exemplo, o composto da invenção inibe aatividade de pelo menos dois diferentes transportadores demonoamina. Por exemplo, o composto da invenção inibe aatividade de pelo menos dois entre, transportador deserotonina, transportador de dopamina e transportador denorepinefrina. Inibição da atividade de transportador demonoamina pode ser mostrada por ensaios funcional decaptação de monoamina como aqui descrito abaixo (Exemplo6). A demonstração da atividade anti-depressiva de umcomposto da invenção pode ser mostrada por utilização de ummodelo animal adequado de depressão, como o "Teste de nadoforçado de rato", o "Teste de suspensão de cauda decamundongo" e "Análise de atividade locomotora de rato"(Exemplo 8). O Teste de nado forçado de rato é tambémadequados para a análise de compostos que têm atividadecontra mais de um transportador de monoamina (atividade detransportador de monoamina misto). Por exemplo, um aumentona atividade de nado é indicativa de inibição da recaptaçãode serotonina, enquanto um aumento na atividade de escaladaé indicativo de inibição da recaptação de norepinefrina. Emuma modalidade preferida, os compostos da invenção sãoativos em pelo menos um modelo animal, que pode ser usadopara medir atividades semelhantes a antidepressivo, porexemplo aqueles que avaliam imobilidade. Em uma modalidadede exemplo, os compostos da invenção são ativos quando elesinibem uma imobilidade média entre cerca de 5% e cerca de90%, preferivelmente entre cerca de 10% e cerca de 70 % emais pref erivelmente entre cerca de 10% e cerca de 50% empelo menos um modelo animal, quando comparado ao veiculo.
Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece ummétodo de efetuar um efeito semelhante ao antidepressivo. Ométodo inclui a administração a um mamífero em necessidadede uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oucomposição da invenção, por exemplo, um composto de acordocom as Fórmulas (I) a (IV), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato desse. Os efeitos semelhantes aantidepressivo podem ser medidos com o uso de um modeloanimal de doença, como aquele aqui descrito.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodode tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central. 0método inclui a administração a um mamífero em necessidadede uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição oucomposto da invenção, por exemplo, um composto de acordocom as Fórmulas (I) a (IV), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato desse. Em uma modalidade preferida, oindivíduo é um humano.
Em uma outra modalidade de exemplo, o distúrbio dosistema nervoso central é um membro selecionado do grupoque consiste em depressão (por exemplo, transtornodepressivo maior, bipolar distúrbio, unipolar distúrbio,distimia e transtorno afetivo sazonal), déficitscognitivos, fibromialgia, dor (por exemplo, dorneuropática), distúrbios relacionados ao sono (por exemplo,apnéia do sono, insônia, narcolepsia, cataplexia) incluindoaqueles distúrbios do sono que são produzidos por condiçõespsiquiátricas, síndrome de fadiga, distúrbio de déficit deatenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit deatenção (ADHD), síndrome das pernas inquietas,esquizofrenia, ansiedade (por exemplo distúrbio deansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbiode pânico), distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio deestresse pós-traumático, distúrbio afetivo sazonal (SAD),disforia pré-menstrual, sintomas vasomotores pós-menopausa(por exemplo, fogachos, suores noturnos), e doençaneurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson, doençade Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica), condiçõesmaníacas, distúrbio distímicos, e distúrbio ciclotímico. Emuma modalidade preferida, o distúrbio do SNC é depressão,como transtorno depressivo maior. Em uma modalidade deexemplo, os compostos da invenção são úteis para tratarduas condições/distúrbios, que são comorbidades, comodéficit cognitivo e depressão.
Distúrbio do sistema nervoso central inclui distúrbiosda função cerebral, incluindo sem limitação, demênciasenil, demência do tipo Alzheimer, cognição, perda dememória, amnésia/síndrome amnéstica, epilepsia, distúrbiosde consciência, coma, diminuição da atenção, distúrbios dafala, sindrome de Lennox, autismo, e sindromehipercinética.
A dor neuropática inclui, sem limitação, neuralgiapós-herpética (ou pós-herpes zóster), distrofia/causalgiareflexa simpática ou trauma nervoso, dor de membrofantasma, sindrome do túnel do carpo, e neuropatiaperiférica (como neuropatia diabética ou neuropatia quesurge de uso crônico de álcool).
Outros exemplos de doenças e condições que podem sertratadas com o uso dos métodos de a invenção incluemobesidade; enxaqueca ou dor de cabeça; incontinênciaurinária, incluindo, sem limitação, liberação involuntáriade urina, gotejamento ou vazamento de urina, incontinênciaurinária por estresse (SUI), incontinência de urgência,incontinência urinária do exercício, incontinência reflexa,incontinência passiva, e incontinência de superfluxo; bemcomo disfunção sexual, em homens ou mulheres, incluindo semlimitação disfunção sexual causada por fatores psicológicose/ou fisiológicos, disfunção erétil, ejaculação precoce,secura vaginal, ausência de excitação sexual, inabilidadede obter orgasmo, e disfunção psico-sexual, incluindo semlimitação, desejo sexual inibido, excitação sexual inibida,orgasmo feminino inibido, orgasmo masculino inibido,dispareunia funcional, vaginismo funcional, e disfunçãopsico-sexual atípica.
EXEMPLOS
1. Procedimentos GeraisNos exemplos, abaixo, os seguintes procedimentosexperimentais gerais foram usados a menos que apontado emcontrário: todos os reagentes comerciais foram usados sempurificação adicional. Reações anidras foram realizadas emutensílios de vidro secos em chama sob N2. Espectros de NMRforam registrados em um espectrômetro Varian 4 00 MHz emdeuteroclorofórmio ou metanol-d4 com trimetilsilano (TMS)como uma referência interna. Cromatografia em coluna desílica gel foi realizada com o uso de um sistema ISCOCombiflash com detecção a 254 nm ou com o uso de cartuchosde sílica gel de fase normal ISCO.
HPLC analítica
HPLC analítica foi realizada em uma bomba HewlettPackard Série 1100 conectada a um Agilent Zorbax RX-C18 5μιη, coluna 4,6 X 250 mm, com detecção em um detectorHewlett Packard Série 1100 UV/Vis que monitora a 214 e 254nm. Taxa de fluxo típica =1 ml/min. Três diferentes colunade HPLC e vários protocolos de eluição foram usados. Porexemplo, (1) Agilent Zorbax RX-C 18 5 μιτι, coluna de 4,6 X250 mm com um gradiente linear. Solvente A = H2O com/0,05%TFA, Solvente B = MeCN com/0,05 % TFA. Tempo 0 minutos = 5% Solvente Bf tempo 4 minutos = 4 0 % Solvente B, tempo 8minutos = 100 % Solvente B, 12 minutos = 5 % Solvente B,20 minutos =5 % Solvente B; (2) Coluna Fenomenex 3μ Cl8em gradiente de 3 minutos de 5—>100% B (acetonitrila/0, 1%ácido fórmico) e solvente A (água/0,1% ácido fórmico); (3)coluna Fenomenex 5μ C18 em gradiente de 5 minutos de5—>100% B em que o solvente B (acetonitrila/0,1% ácidofórmico) e solvente A (água/0,1% ácido fórmico).Purificação de HPLC de fase reversa
Purificação de HPLC de fase reversa foi realizada emum sistema Gilson usando uma coluna Fenomenex 5 μ C18 (50 X21,2 mm). O método de separação padrão foi: 10 minutos degradiente de 10 —> 100% B (acetonitrila/0,1% ácido fórmico)em solvente A (água/0,1% ácido fórmico). Amostras brutasforam tipicamente dissolvidas em MeOH. Frações foramconcentradas por Genovac (centrifugação em baixa pressão).
GC-MS
Cromatografia em gás foi realizada em um sistemaHewlett Packard 68 90 Série GC com uma coluna HPl (30metros, espessura de filme de 0,15 μ) ligado a um detectorseletivo de massa Hewlett Packard 5973 Série. 0 seguintegradiente de temperatura linear foi usado: 100°c por 5minutos, então 20°C/minutos a 320°C. Manter a 320°C por 10minutos.
LCMS
LCMS foi realizada em um sistema Agilent 1100 Sérieconectado a uma LC Micromass Platform. A seguinte coluna egradiente foram usados: Coluna: Luna C18(2), 3 um tamanhode partícula 3 0 χ 2,0 mm de dimensão da coluna. Taxa defluxo =0,5 mL/min, Solvente A= 0,1 M NH4Ac em 95% H2O, 5%MeOH, pH 6,0, Solvente B = Solvente B: 0,1 M NH4Ac em MeOH.Gradiente Linear com 6 entradas: tempo 0 minuto = 100%Solvente A, tempo 10 minutos = 100% Solvente B, tempo 12minutos = 100% Solvente B, tempo 12 minutos 10 segundos =100% Solvente A, tempo 14 minutos = 100% Solvente A, tempo14 minutos 20 segundos = 100% Solvente A.
Recristalização de microondas (μW)
O sal bruto (por exemplo, sal de HCl) foi carregado emum frasco de microondas com uma barra de agitação. 0solvente de recristalização foi adicionado e o frasco foiaquecido à temperatura alvo por um tempo dado. 0 frasco foiresfriado a 50°C no reator, foi então removido e deixadopara resfriar lentamente até a temperatura ambiente. N,N-dimetil aminas foram tipicamente recristalizadas em EtOAcou EtOAc: CH3CN (2:1). N-Me ou aminas primárias foramtipicamente recristalizadas em CH3CN.
Formilação-Redução 1 (Procedimento Geral A)
A base livre de amina foi dissolvida em CH2Cl2 emaproximadamente 0,4 M e ácido fórmico concentrado (1,0 eqem relação a amina), l-cloro-3,5-dimetoxitriazina (1,1 eq),DMAP (0,03 eq) e N-metilmorf olino (1,1 eq) foramadicionados nessa ordem. A solução foi aquecido no μνί(60°C, 10 min.) e resfriada a temperatura ambiente. Areação foi monitorada por HPLC. Quando o material deiniciação foi consumido, a mistura de reação bruta foidiluída com CH2Cl2 (15 mL) e lavada com HCl aquoso (duasvezes), K2CO3 aquoso saturado e salmoura. 0 produto brutofoi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. A N-formil amidabruta foi dissolvida em THF anidro em aproximadamente 0,2 Me borano-THF (por exemplo, 1,0 M em THF, 3 eq) foiadicionada em gotas. A solução transparente foi aquecidavia μνϊ (150°c, 30 min, FHT) , resfriada a temperaturaambiente e extinta com 6M HCl (por exemplo, 10 mL) . Asolução foi lavada duas vezes com Et2O (por exemplo, 2 0mL) . A fase aquosa foi ajustada ao pH 12 com 3M NaOH e foientão lavada três vezes com EtOAc (por exemplo, 20 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) ,filtradas e concentradas.Formilação-Redução 2 (Procedimento Geral B)
A anidrido acético (1 eq em relação a uma amina) sobnitrogênio a O0C foi adicionado ácido fórmico (3 eq) emgotas por 3 minutos. Depois de agitação da mistura dereação por 1 hora, uma solução a 0,1 M de uma amina (1 eq)em THF foi adicionada em gotas por 5 min. A mistura foideixada para aquecer lentamente, agitação em temperaturaambiente por 3 dias. Os voláteis foram removidos in vácuo eo resíduo foi purificado sobre sílica gel. A uma solução daformamida (1 eq) em THF (10 mL) sob nitrogênio foiadicionado BH3^S(CH3)2 (2 M em THF, 2 eq) em gotas por 5minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por20 horas. MeOH, e 2 N HCl aquoso foram adicionados e amistura foi lavada com éter dietílico (50 mL) . 0 pH foiajustado a 14 pela adição de 2 N NaOH e a mistura foiextraída com éter dietílico (50 mL) . As fases orgânicascombinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas, econcentradas. A N-metil amina bruta foi purificada por RP-HPLC de Gilson ou por transformação ao sal de HCl erecristalização no solvente indicado.
Formação de sal de HCl
A amina bruta foi dissolvida em Et2O (por exemplo, 3mL) e HCl (por exemplo, 3-5 mL, 2,0 M em Et2O). A soluçãofoi agitada por lhe evaporada duas vezes de CH2Cl2 (porexemplo, 20 mL). 0 sal de HCl bruto foi recristalizado nosolvente indicado, filtrado e seco in vácuo.
Ν,Ν-Dimetilação (Procedimento Geral C)
A base livre de amina (até 100 mg) foi suspensa em 37% formaldeído aquoso (3 mL) e ácido fórmico concentrado (3mL) foi adicionado. A solução amarelada foi aquecida aIOO0C por lhe resfriada a temperatura ambiente. A soluçãotransparente foi despejada em K2CO3 aquoso saturado (20 mL)e lavada com EtOAc (3 X 20 mL). As lavagens orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura (1 X 10 mL), secas(Na2SO4), filtradas e concentradas. A amina bruta foidissolvida em Et2O (3 mL) e HCl (3-5 mL, 2,0 M em Et2O) foiadicionado. A solução foi agitada por 1 hora e concentradacom CH2Cl2 (2 X 20 mL). 0 sal de HCl bruto foirecristalizado no solvente indicado, filtrada e seca invácuo. Alternativamente, a dimetilamina pode ser purificadano sistema de HPLC de fase reversa se a recristalização nãofor mal sucedida.
Metilação via aminação redutiva com formaldeído e NaB(CN)H3(Procedimento Geral D)
A uma solução agitada da amina (aproximadamente 0,05Μ, 1 eq), 37% formaldeído (10 eq), e ácido acético (1 gota)em CH2Cl2 em temperatura ambiente foi adicionado NaBH(OAc)3(4 eq). A mistura de reação foi agitada por 3 dias. Soluçãosaturada de NaHCO3 foi então adicionada e a mistura foiextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramsecas (sulfato de sódio), filtradas, e concentradas. Aamina bruta foi purificada por RP-HPLC de Gilson ou portransformação ao sal de HCl e recristalização.
Redução de borano de amida ou nitrlla (Procedimento Geral E)
<formula>formula see original document page 9</formula>
A uma solução da nitrila em THF anidro (concentraçãofinal: cerca de 0, IM a cerca de 0,2 M) foi adicionado emgotas borano-THF (por exemplo, 1,0M em THF, 3 eq). Amistura de reação foi aquecida no microondas (temperaturamáxima: 150°C, cerca de 1 minuto a cerca de 40 min) ,resfriada a temperatura ambiente e então extinta com 6NHCl. A solução foi lavada com EtOAc. A fase aquosa foiajustada a pH 12 com 3N NaOH e extraída três vezes comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4), filtradas e concentradas.
A amina bruta foi purificada por cromatografia emcoluna e/ou isolada como o sal de HCl após precipitação deéter (por exemplo, Et2O) e HCl (por exemplo, 2,0 M emEt2O). O sal de HCl bruto foi opcionalmente recristalizadodo solvente indicado.
Redução de Nitrila com LiAlH4 (Procedimento Geral E1)
A uma solução de 0,05 M da nitrila (1 eq) em éterdietílico foi adicionado LiAlH4 (5 eq) . A mistura de reaçãofoi aquecida em refluxo por 3 0 minutos antes da solução deNaOH ser lentamente adicionada para interromper a reação. 0produto foi extraído com éter dietílico. Os extratoscombinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados.O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC defase reversa.
Alquilação de JianguoMa (Procedimento Geral F)
A base livre de amina primária ou sal de HCl foidissolvido/suspenso em CH2Cl2 anidro (volume para fazer aconcentração amina = 0,1 M) e diisopropiletilamina anidrapura (3 eq) e iodeto de metila (1-5 equiv. Dependendo doresultado desejado) foi adicionado. A solução transparentefoi agitada em temperatura ambiente por 1-5 h e monitoradapor HPLC. Tempos maiores de reação favorecem a formação dasΝ,Ν-dimetil aminas; tempos mais curtos de reação favorecema formação das N-metil aminas. A reação foi checada porHPLC e extinta com MeOH (5 mL) quando a proporção desejadade N-metil:N,N-dimetil aminas foi atingida. A reação foiconcentrada sob pressão reduzida e carregada diretamente emum "Biotage samplet". Purificação por cromatografia emcoluna de sílica gel usou hexano/0,1% DEA como a fase nãopolar e acetato de etila como a fase polar. 0 seguintegradiente foi empregados: equilíbrio com hexano/0,1% DEA, 3volumes de coluna (CV), linear 0-50% acetato de etila sobre7 CVi mantido a 50% acetato de etila por 5,5 CV. As fraçõesforam checadas por HPLC e LCMS. As frações do produtoeluíram por volta de frações 7-15. As frações positivasforam concentradas e convertidas em sais de HCl.
Ligação de Amida (Procedimento Geral G)
Uma solução do ácido carboxílico respectivo(aproximadamente 0,1M, 1 eq), da amina respectiva (1-2 eq),N-metilmorfolino (1-2 eq) e PyBOP (1-2 eq) em DMF anidrofoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro(a mistura de reação pode incluir opcionalmente DMAP). Amistura de reação foi despejada em H2O (por exemplo, 20 mL)e lavada três vezes com Et2O (por exemplo, 3 χ 20 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4),filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificadopor cromatograf ia em coluna de sílica gel, HPLC de fasereversa ou por transformação ao sal de HCl erecristalização.
Adição de alquil lítio a nitrila (Procedimento Geral I)
A uma solução de arilciclohexanocarbonitrila(aproximadamente 0,16 M, por exemplo, 12,8 g, 49,0 mmol) emtolueno anidro a 0°C foi adicionada em gotas uma solução demetillítio (1,6 Μ, 1,5 eq) por 10 min. O banho de gelo foiremovido e a mistura de reação agitada por 3 0 min. Metanol(65 eq) e borohidreto de sódio (6 eq) foram adicionados emporções. A mistura foi agitada por 45 minutos e foi entãocuidadosamente extinta com 6 N HCl. A mistura foi lavadacom acetato de etila. 0 pH da camada aquosa foi ajustado a14 pela adição de 6 N NaOH e foi então extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4) , filtradas e concentradas para gerar a aminaprimária racêmica bruta. A amina bruta foi purificada porRP-HPLC de Gilson por transformação ao sal de HCl erecristalização.
Síntese de Cicloalquil Nitrila (Procedimento Geral J)
A uma suspensão de 0,1 M hidreto de sódio (2,5 eq) emDMSO anidro foi adicionado uma solução de 0,4 M de arilacetonitrila (1 eq) em DMSO anidro em gotas por 3 5 min. Amistura foi agitada por 30 minutos e foi então adicionada auma solução de 0,24 M de 1,5-dibromopentano (1,5 eq) emDMSO anidro em gotas por 20 min. A mistura foi agitada deum dia para o outro em temperatura ambiente, despejada emágua e extraída com clorof órmio ou CH2Cl2. As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas(Na2SO4), filtradas e concentradas. 0 resíduo resultantefoi cromatografado em sílica gel para gerar aarilciclohexanocarbonitrila.
Alquilação de Álcool (Procedimento Geral Y)
A uma solução de 0,2 M do álcool (1 eq) em THF foiadicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,5 eq). A mistura dereação foi agitada por 2 0 minutos antes de haelto dealquila (2 eq) ser adicionado. A mistura de reação foiagitada por 4 horas e foi então extinta com soluçãosaturada de NH4Cl. O produto foi extraído com éterdietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4), filtradas e concentradas. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (porexemplo, acetato de etila/hexano) para gerar produto Ο-alquilado.
Adição de Lítio-amina a Lactona (Procedimento Geral AA)
A uma solução fria de alquilamina (5 eq) a -78°C foiadicionado η-Buli (3eq) e a mistura de reação foi agitadapor cinco minutos. Uma solução de 0,3 M da aril lactona (1eq) em THF anidro foi então adicionada. A mistura foiagitada na temperatura baixa por uma hora e em temperaturaambiente por mais uma hora. A reação foi então extinta comcloreto de amônio saturado e extraída com MTBE. As camadasorgânicas combinadas foram evaporadas e o óleo brutopurificado em sílica gel para gerar a amida.
EXEMPLO 1
Síntese de Cicloalquil Aminas
1.1. Síntese de Cicloalquil Nitrilas
As seguintes cicloalquilcarbonitrilas de exemplo forampreparadas a partir das aril nitrilas respectivas deacordo com o Procedimento Geral J:
1-(bifenil-4-il)ciclohexanocarbonitrila
HPLC Rt = 11,29 min; GC-MS, programa SCOUT 13,85 min, M+261.
1-(tiofen-2-il)ciclohexanocarbonitrilaHPLC Rt = 10,24 min; GC-MS, programa SCOUT 8,42 min, M+191.
1-(naftalen-l-il)ciclohexanocarbonitrila
HPLC Rt = 10,82 min; GC-MS 12,6 min, M+ 235.1-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanocarbonitrila
HPLC Rt = 10,76 min; GC-MS 8,59 min, M+ 269.
1.2. Síntese de Aminas primárias a partir de CicloalguilNitrilas
As aminas primárias resumidas na Tabela 1, abaixo,foram preparadas a partir das nitrilas correspondentes deacordo com os Procedimentos Gerais indicados. Misturasenantioméricas de aminas primárias selecionadas foramseparadas por cromatografia quiral usando os métodoscromatográficos indicados para gerar o enantiômero demovimento rápido (El) e o enantiômero de movimento lento(E2), respectivamente.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Tabela 1: Sumário de Aminas primárias de exemplo
<table>table see original document page 91</column></row><table>
<formula>formula see original document page 91</formula>
HPLC Rt = 8,16 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,14-7,10 (m, 1H) , 3,23 (m,2H) , 2,44-2,34 (m, 2H) , 2,292,20 (m, 2H) , 2,14-2,05 (m,1H) , 1,93-1,86 (m, 1H) ; LC-MS 6,91 min, (M+l)+ 230 @ 7,27<table>table see original document page 92</column></row><table>
(+) 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanamina (2)
<formula>formula see original document page 92</formula>
hexanos:isopropanol:dietilamina, 280 nm) para gerar 2 El(Rt = 8 min) e 2 E2 (Rt = 10 min).
HPLC Rt = 8,77 mM; 1H NMR (400 mHz, CD3OD) 7,52 (d, J = 8,8Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 2,2, 8,8Hz, 1H) , 3,21 (1H, sob pico de solvente), 2,35 (amplo d,13,2 Hz, 1H) , 2,24 (amplo d, 13,9 Hzi 1H) , 1,57- 1,46 (m,5H) , 1,24-1,11 (m, 3H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; LC-MS8,13 min, (M+l)+ 272 @ 8,37 min
(±) 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-3-metilbutan-l-amina (3)
<formula>formula see original document page 92</formula>
HPLC Rt = 9,49 min; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,4-7,38 (m,2H) , 7,17- 7,15 (m, 1H) , 2,58-2,55 (m, 1H) , 2,27-2,18 (m,2H) , 1,64-1,44 (m, 5H) , 1,27- 1,11 (m, 7H) , 0,83 (d, J =6,96, 3H) , 0,78 (d, J = 6,96 Hz, 3H) , 0,69-0,62 (m, 1H) ;LC-MS 9,81 min, (M+l)+ 314 @ 9,95 min.
(1-(3,4-diclorofenil)cicloheptil)metanamina (4)
<formula>formula see original document page 92</formula>
HPLC Rt = 8,96 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,51-7,48 (m,2H), 7,29 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 3,0 (s, 2H), 2,12-2,07<table>table see original document page 93</column></row><table>
HPLC Rt = 8,96 min; 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) 7,64 (d, J =8,43 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,70 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,06Hz, 2H) , 7,39-7,36 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 7,33 Hz, 1H) , 3,01(s, 2H) , 2,26-2,24 (m, 2H) , 1,64-1,52 (m, 5H), 1,391,38 (m,3H); LC-MS 7,48 min, (M+l)+266 @ 7,86 min.
(1-(tiofen-2-il)ciclohexil)metanamina (9)
<table>table see original document page 93</column></row><table>HPLC Rt = 7,62 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,36 (dd, J =1,1, 4,76 Hz, 1H), 7, 02-6,98 (m, 2H) , 2,98 (s, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,98-1,35 (m, 8H); LC-MS 4,55 min, (M+l)+ 196@ 5,12 min.
<table>table see original document page 94</column></row><table>
(1-(4-(metiltio)fenil)ciclohexil)metanamina (10)
<formula>formula see original document page 94</formula>
HPLC Rt = 8,30 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,33-7,26 (m,4H), 2,96 (s, 2H), 2,42 (d, J = 1,47 Hz, 3H), 2,19-2,16 (m,2H), 1,60-1,49 (m, 5H), 1,39- 1,31 (m, 3H); LC-MS 6,07 min,(M+l)+ 236 @ 6,45 min.
(±) 1-(1-(4-clorofenil)ciclohexil)etanamina (11)
<formula>formula see original document page 94</formula>
HPLC Rt = 8,38 min; LC-MS 6,13 min, (M+l)+ 238 @ 5,84 min.(1-(naftalen-l-il)ciclohexil)metanamina (12)
<formula>formula see original document page 94</formula>
HPLC Rt = 8,49 min, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,39 (d, J =8,43 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 3,64(bs, 2H), 2,56-2,51 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,62- 1,50(m, 6H); LC-MS 7,40 min, (M+l)+ 240 @ 7,62 min.
(+) 1-(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)etanamina (13)
<formula>formula see original document page 94</formula>
SFC com/Coluna AD e 33% MeOH/0,1% DEA, 25°C de temp. decoluna, 10 ml/minutos de fluxo total, 280 nm o enantiômerode movimento rápido 13 El (Rt = 3,8 min) e o enantiômero demovimento lento 13 E2 (Rt = 5 min).
<table>table see original document page 95</column></row><table>
HPLC Rt = 8,63 min; 1H NMR (400 MHz, CD30D) 7,50 (d, J =9,16 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,19(d, J = 12,8 Hz, 2H) , 1,67-1,31 (m, 8H) ; LC-MS 7,93 min,(M+l)+274 @ 8,18 min.
<table>table see original document page 95</column></row><table>
SFC com/ coluna AS e 30% MeOH/0,1% DEA, 280 nm.16 El: HPLC Rt = 2,23 min; LC-MS 7,56 min, (M+l)+ 2547,7 8 min.
<table>table see original document page 95</column></row><table>SFC com/coluna AS e 20% MeOH/0,1% DEA, 280 nm.17 El HPLC Rt 1,58 min; 1 NMR (400 MHz, CDCl3) 7,50 (d, J =1,47 Hz, 1H) , 7,44 (d, J - 8,43 Hz, 1H) , 7,29-7,27 (m, 1H) ,3,01-2,97 (m, 1H), 2,44 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J =13,2 Hz, 1H) , 1,98-1,92 (m, 1H) , 1,791,25 (m, 8H) , 1,09-1,03 (m, 4H); LC-MS 8,89 min, (M+l)+286 @ 9,01 min,17 E2: LC-MS 8,89 min, (M+l)+ 288 @ 8,91 min.
Ar η R1 Procedimento
Geral
( + ) 1-(1-(4-clorofenil)ciclohexil)propan-l-amina (18)
<formula>formula see original document page 96</formula>
HPLC Rt 8,68 min; LC-MS 7,91 min, (M+l)± 252 @ 8,04 min.1-(1-(4-(trifluormetoxi)fenil) ciclohexil)etanamina (19)
<formula>formula see original document page 96</formula>
HPLC quiral com Coluna AD e 100% MeOH/0,1% DEA, 280 nm19 El: HPLC Rt = 1,52 min; LC-MS (método de 15 minutos)8,18 min, (M+l)+ 288 @ 8,35 min.
19 E2: LC-MS (15 minutos método) 8,24 min, (M+l)+ 288 @8,2 7 min.
1-(1-(4-(furan-3-il)fenil) ciclohexil)etanamina (20)
<formula>formula see original document page 96</formula>
SFC com/Coluna AD e 35% MeC>H/10% IPA/0,1% DEA, 25°C detemp. da coluna, 10 ml/minutos de fluxo total, 280 nm oenantiômero de movimento rápido El e o enantiômero demovimento lento E2.El: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,73 (s, 1H), 7,48-7,46 (m,3H) , 7,32 (d, J = 8,43 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 0,7 Hz, 1H),2,77-2,72 (m, 1H), 2,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,30 (d, J =13,2 Hz, 1H) , 1,58-1,42 (m, 5H) , 1,32-1,22 (m, 3H) , 0,87(d, J - 6,60 Hz, 3H) ; LC-MS 7,94 min, (M+l) ± 270 @ 8,06minutos 20 E2: LC-MS 7,97 min, (M+l)+ 270 @ 8,12 min.
<table>table see original document page 97</column></row><table>
SFC com/coluna AS e 15% IPA/0,1% DEA, 25 0C de temp. decoluna, 10 ml/min de fluxo total, 280 nm o enantiômero demovimento rápido El e o enantiômero de movimento lento E2.21 El: HPLC Rt = 9,26 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7,31-7,23 (m, 4H) , 2,57-2,54 (m, 1H) , 2,32-2,23 (m, 2H) , 1,65-1,43 (m, 6H) , 1,24-1,13 (m, 4H) , 0,93-0,78 (m, 7H) , 0,70-0,63 (m, 1H); LC-MS 9,01 min, (M+l)+ 280 @ 9,19 min21 E2: LC-MS 9,01 min, (M+l)+280 @ 9,19 min.
<table>table see original document page 97</column></row><table>
SFC w/OD coluna e 12% MeOH/0,1% DEA, 40°C de temp. decoluna, 10 ml/minutos de fluxo total, 280 nm o enantiômerode movimento rápido El e o enantiômero de movimento lento E2.
El: HPLC Rt = 8,76 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,66 (d,J = 8,54 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 1,71 Hz, 1H) , 7,34 (d, J =8,54 Hz, 2H) , 6,63 (d, J = 3,42 Hz, 1H) , 6,45 (dd, J =1,71, 3,42 Hz, 1H) , 2,83 (bs, 1H) , 2,39 (d, J = 12,7 Hz,1Η) , 2,30 (d, J = 11,7 Hz, 1Η) , 1,56-1,45 (m, 5H) , 1,26(bs, 3H), 0,90 (d, J = 6,35 Hz, 3H); LC-MS 8,09 min, (M+l)+270 @ 8,24 min.
22 E2: LC-MS 8,09 min, (M+l)+280 @ 8,24 min.
Ar η R1 Procedimento Geral
(1- (3',5'-difluorbifenil-4-il)ciclohexi1)metanamina (23)
<formula>formula see original document page 98</formula>
HPLC Rt = 9.24 min; 1H NMR (400mHz, CD3OD) 7,68-7,64 (m,2H), 7,51 (dd, J=I,95, 8,96, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 1H) , 3,03 (s, 2H) , 2,28-2,24 (m, 2H) , 1,67-1,36(m, 8H).
(±) 1-(1-(4-(tiazol-2-il)fenil)ciclohexil)etanamina (24)
<formula>formula see original document page 98</formula>
HPLC Rt =1,50 min; LC-MS (método de 15 minutos) 7,51 min,(M+l)+ 287 @ 7,72 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,95 (d,J=8, 43Hz, 2H) , 7,85 (d, J=3,30Hz, 1H) , 7,44 (d, J=8,43Hz,2H) , 7,32 (d, J=3, 3 OHz, 1H) , 3,13 (d, J=6,23Hz, 1H) , 2,50(d, J=Il,36Hz, 1H) , 2,33 (d, J=12,10Hz, 1H) , 1,60-1,57 (m,2H), 1,33-1,20 (m, 6H), 0,97-0,83 (m, 3H).
(±) 1- (1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)pentan-l-amina (25)
<formula>formula see original document page 98</formula>
HPLC Rt = 1,68 min; LC-MS (método de 15 minutos) 9,92 min,(M+l) + 316 @ 10.04 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7,47-7,42 (m,2H), 7,26-7,23 (m, 1H) , 2,95 (d, J=9,16Hz, 1H) , 2,38 (d,J=12,IOHz, 1Η), 2,23 (d, J=12,83Hz, 1H), 1,77-1,56 (m, 5H),1,45 (s, 3H) , 1,28-1,14 (m, 6H) , 0,78 (t, J,=13,56Hz, J2=6,60Hz, 3H).
<table>table see original document page 99</column></row><table>
(±) 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)heptan-1-amina (26)
n-hexil I
HPLC Rt=I, 78 min; LC-MS (método de 15 minutos) 10,73 min,(M+l)+ 344 @ 10,8 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7,46-7,41 (m,2H) , 7,26-7,21 (m, 1H) , 2,91 (d, J=9,17Hz, 1H) , 2,36 (d,J=12,4 6Hz, 1H) , 2,23 (d, J=13,20Hz, 1H) , 1,73-1,44 (m, 7H) ,1,28-1,14 (m, 11H), 0,82 (t, Jl=14,30Hz, J2=6,96Hz, 3H).
Os seguintes compostos foram sintetizados a partir daciclohexil nitrila respectiva de acordo com o ProcedimentoGeral E, e foram opcionalmente convertidos à forma de salde HCl respectiva:
<formula>formula see original document page 99</formula>
(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-metanamina cloridrato (27)
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto de titulo foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanocarbonitrila (920 mg, 3,62mmol). O sal de HCl bruto foi recristalizado de 1:5CH3CN/1PA (10 mL) para gerar [1-(3,4-Dicloro-fenil)-ciclohexil]-metilamina cloridrato puro como um sólido quasebranco. HPLC Rt = 8,66 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,55-7,51 (m, 2Η) , 7,35-7,31 (dd, J = 2,44, 8,55 Hz, 1Η) , 3,01(s, 2Η) , 2,17-2,12 (m, 2Η) , 1,65-1,28 (m, 8Η) ; LCMS 8,52min, (Μ + 1)+ 258 @ 8,78 min.
(1-(3-clorofenil)ciclohexil)metanamina cloridrato (28)
0 composto de título foi sintetizado a partir de l-(3-clorofenil)-ciclohexanocarbonitrila (320 mg, 1,46 mmol). Osal de HCl bruto foi recristalizado de CH3CN (7,5 mL) paragerar (1-(3-clorofenil)ciclohexil)-metanamina cloridratopuro como agulhas quase brancas. HPLC Rt = 8,18 min; 1H NMR(400 mHz, MeOH-d4) 7,41-7,26 (m, 4H) , 3,0 (s, 2H) , 2,18-2,15 (m, 2H), 1,64-1,30 (m, 8H); LC-MS 7,72 min, (M+l)± 224@ 8 , 0 min.
(1-(4-clorofenil)ciclohexil)metanamina cloridrato (29)
<formula>formula see original document page 100</formula>
0 composto de título foi sintetizado a partir de l-(4-clorofenil)-ciclohexanocarbonitrila. O sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (3 mL) para gerar (l-(4-clorofenil)ciclohexil)metanamina cloridrato puro comoagulhas quase brancas. HPLC Rt = 8,22 min; 1H NMR (4 00 mHz,MeOH-d4) 7,38 (s, 4H) , 2,97 (s, 2H) , 2,19-2,14 (m, 2H),1,63-1,30 (m, 8H); LC-MS 7,83 min, (M+l)+ 224 a 8,1 min.
(1-(3,4-difluorfenil)ciclohexil)metanamina cloridrato (30)
<formula>formula see original document page 100</formula>O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-difluorfenil)-ciclohexanocarbonitrila. O sal de HClbruto foi recristalizado de CH3CN (6 mL) para gerar (Ι-Ο, 4-dif luorf enil) ciclohexil) metanamina cloridrato puro (38mg, 17%) como agulhas quase brancas. HPLC Rt = 8,06 min;1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,34-7,20 (m, 3H) , 2,99 (m, 2H),2,15-2,12 (m, 2H) , 1,64-1,31 (m, 8H) ; LC-MS 7,01 min,(M+l)+ 226 @ 7,16/min.
(l-fenilciclohexil)metanoamina cloridrato (31)
<formula>formula see original document page 101</formula>
0 composto de titulo foi sintetizado a partir de 1-fenilciclohexano-carbonitrila. O sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN para gerar (1-fenilciclohexil)metanoamina cloridrato puro como agulhasquase brancas. HPLC Rt = 7,59 min; 1H NMR (4 00 mHz, MeOH-d4) 7,40-7,36 (m, 4H) , 7,27-7,25 (m, 1H) , 2,98 (s, 2H),2,22-2,20 (m, 2H) , 1,62-1,32 (m, 8H) ; LC-MS 6,16 min,(M+l)+ 190 @ 6,36 min.
(1-(3-cloro-4-fluorfenil)ciclohexil)-metanamina (32)
<formula>formula see original document page 101</formula>
0 composto de título foi preparado a partir de l-(3-cloro-4- fluorfenil)ciclohexanocarbonitrila. A solução doproduto bruto em MTBE foi basicif içada a 0°C com KOH,extraída com MTBE e evaporada. 0 resíduo foi diluído emDCM, filtrado através de uma coluna de aminopropil eevaporado para gerar a amina primária (64,Img, 25%) como umóleo. LCMS Rt = 7,62 min, m/z = 242 (M+l) , 1H NMR (CDCl3, 8)7,34 (dd, J = 2,4, 7,1Hz, 1H) , 7,19 (ddd, J = 2,4, 4,6,8,7Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 8,7Hz, 1H) , 2,68 (s, 2H) , 2,1 (m,2H) , 1,6-1,2 (m, 8H) , 0,79 (bs, 2H) , 13C NMR (CDCl3, 8,mult) : 157,4(0), 154,9(0), 142,2(0), 129,5(0), 127,0(0),126,9(1), 120,8(1), 120,6(1), 116,3(1), 116,1(1), 54,5(2),43,3(0), 33,7(2), 26,5(2), 22,0(2).
(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)metanamina (33)
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto de título foi sintetizado em 37% derendimento a partir de 1-(naftalen-2-il)ciclohexano-carbonitrila. HPLC Rt (5-100-8) = 8,44 min. LCMS Rt = 8,22min, m/z = 240 (M+l). 1H NMR (CDCl3, δ): 7,9-7,2 (m, 7H) ,2,78 (s, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 1,7-1,3 (m, 8H) , 0,9 (bs, 2H) ,13C NMR (CDCl3, 6, mult): 133,4(0), 131,7(0), 128,0(1),127,8(1), 127,3(1), 126,4(1) , 125,8 (1) , 125,4 (1), 125,2 (1),54,6(2), 43,7(0), 33,8 (2), 26,7(2), 22,2 (2).
(1- (4- (trifluormetil)fenil)-ciclohexil)metanamina (34)
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto de título foi preparado a partir de l-(4-(trifluormetil)fenil)-ciclohexanocarbonitrila (127 mg, 0,50mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 10%) paragerar (1-(4-(trifluormetil)fenil)ciclohexil)metanamina (62mg, 4 8%) como um óleo transparente. 1H NMR (CDCl3) : δ 1,26-1,52 (m 4Η) , 1,54-1,61 (m, 2Η) , 1,66-1,73 (m, 2Η) , 2,13-2,18 (τη, 2Η) , 2,28 (s, 3Η) , 2,63 (s, 2Η) , 7,49 (d, J= 8,0Hz, 2Η) , 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 2Η) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,3,26,7, 34,8, 42,9, 54,4, 125,5, 125,6, 127,9, 129,9, 149,1.ESI MS m/z 258.
(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)metanamina (35)
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto de título foi preparado a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclohexanocarbonitrila (115 mg,0,50 mmol). O produto bruto foi purificado porcromatografia (SiO2, MeOH/CH2Cl2, McOH de 0% a 10%) paragerar (±) (1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)metanamina (58 mg, 5 0%) como um óleo transparente. 1H NMR(CDCl3) 1,34-1,39 (m, 3H), 1,46-1,54 (m, 7H), 2,01-2,06 (m,2H), 2,64 (s, 2H) , 5,93 (s, 2H) , 6,78 (s, 2H), 6,84 (s,1H), 13C NMR (CDCl3) 22,3, 26,9, 34,3, 43,5, 54,9, 101,1,107,9, 108,2, 120,6, 138,7, 145,6, 148,2. ESI MS m/z 234.
(1- (3-(trifluormetil)fenil)-ciclohexil)metanamina (36)
<formula>formula see original document page 103</formula>
0 composto de título foi preparado a partir de l-(3-(trifluormetil)fenil)-ciclohexanocarbonitrila (127 mg, 0,50mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia(SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 10%) para gerar (±) (l-(3-(trifluormetil)fenil)-ciclohexil)metanamina (26 mg, 20%)como um óleo transparente. 1H NMR (CDCl3): 1,26-1,41 (m,5H), 1,50-1,63 (m, 5H), 2,12-2A6 (m, 2H), 2,73 (s, 2H),7,47-7,49 (m, 2Η) , 7,52-7,55 (m, 1Η) , 7,58 (s, 1Η) , 13C NMR(CDCl3) 22,3, 26,7, 33,8, 43,9, 54,6, 122,9, 124,1, 124,2,129,1, 130,8, 130,9, 146,3. ESI MS m/z 257.
(1- (3-fluorfenil)ciclohexil)metanamina (37)
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto de título foi preparado a partir de l-(3-fluorfenil)ciclohexanocarbonitrila (102 mg, 0,50 mmol). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2,MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 10%) para gerar (±) (l-(3-fluorfenil) ciclohexil) metanamina (32 mg, 31%) como um óleotransparente. 1H NMR (CDCl3): 1,26-1,39 (m, 5H), 1,51-1,58(m, 5H) , 2,07-2,10 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 6,88-6,93 (m,1H) , 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 1H) ,7,27-7,34 (m, 1H) , 13C NMR (CDCl3) 22,3, 26,8, 33,8, 43,9,54,8, 112,7, 113,0, 114,5, 114,7, 123,0, 123,1, 129,9,130,0, 162,3, 164,7. ESI MS m/z 208.
(1- (2,4-diclorofenil)ciclohexil)metanamina (38)
<formula>formula see original document page 104</formula>
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,35 (d, J=2,4 Hz, 1 Η) ,7,32 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,19 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 Η) ,3,08 (s, 2 Η) , 2,25 (m, 2 Η) , 1,45 (m, 2H) , 1,31 (m, 2 Η) ,1,28-1,18 (m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 139,91,134,39, 133,70, 132,89, 132,23 48,61, 45,83, 33,70, 26,77,26,66, 22,56; ESI MS m/z 258,1.
(1-(6-fluornaftalen-2-il)ciclohexil)metanamina (39)<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto de título foi sintetizado de acordo comEsquema 25, abaixo.
Esquema 25
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de ácido 6-flúor-naftaleno-2-carboxíIico (3,0 g, 15,8 mmol) foi adicionado BH3-THF (31,6mL, 31,6 mmol) . A mistura de reação foi agitada de um diapara o outro antes de ser concentrada. Ao resíduo foiadicionado éter dietílico (100 mL) e solução de NaOH (10mL) . A camada orgânica foi separada, seca e concentrada. 0resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (acetato de etila/hexano 1:7) paragerar (6-flúor-naftalen-2-il)-metanol (2,28 g, 82%).
A uma solução de (6-flúor-naftalen-2-il)-metanol (2,0g, 11,3 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado PBr3 (1,0 Mem CH2Cl2, 22,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por3 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta porNH4Cl (30 mL) . A camada orgânica foi separada, seca econcentrada. 0 resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (acetato deetila/hexano= 1:10) para gerar 2-bromometil-6-flúor-naftaleno (2,23 g, 74%).
A uma mistura de 2-bromometil-6-flúor-naftaleno (1,5g, 5,9 mmoL) em CH3CN (30 mL) foi adicionado KCN (1,16 g,17,8 mmoL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por6 h antes de ser concentrada. Ao resíduo foi adicionadoéter dietílico (100 mL) e H20 (15 raL) . A camada orgânicafoi separada, seca e concentrada. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano= 1:10) para gerar a (6-flúor-naftalen-2-il)-acetonitrila (0,88 g, 70%).
0 composto de título foi sintetizado a partir de (6-flúor-naftalen-2-il)-acetonitrila (1,0 g, 5,48 mmoL) deacordo com o Procedimento Geral J para formar ointermediário nitrila (0,98 g, 71%), que foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (acetato deetila/hexano 1:7), seguido pelo Procedimento Geral E.
0 produto bruto foi dissolvido em MeOH (4 mL) esubmetido a cromatografia em coluna de fase reversa(CH3CN/H20/0,1% ácido f órmico=5% a 100%) para gerar ocomposto de título (0,53 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ8,29 (m, 1 Η) , 8,18 (m, 1 Η) , 7,83 (m, 1 Η) , 7,50 (dd,J=3,6, 6,8 Hz, 1 Η), 7,41 (dd, J=6,0 Hz, 8,8 Hz, 1 HO, 7,06(dd, J=8, 8, 8,8 Hz, 1 Η) , 3,37 (s, 2 Η) , 2,34 (m, 2 Η) ,1,89 (m, 2 Η) , 1,58 (m, 2 Η) , 1,45 (m, 2 H) ; 13C NMR (100MHz, CD3Cl) δ 168,08, 159,85, 157,34, 132,96, 32,93,128,58, 128,50, 126,04, 125,69, 125,67, 125,63,125,47, 125,35, 125,32, 122,44, 122,37, 108,63,108,44, 47,62, 43,53, 35,59, 26,43, 22,47, 22,31; ESI MSm/z 258,1.
(1-(4-fluornaftalen-l-il)ciclohexil)metanamina (40)
<formula>formula see original document page 106</formula>O composto de título foi sintetizado a partir de ácido4 -flúor-naftaleno-1-carboxílico (2,0 g, 10,3 mmol) deacordo com o procedimento sintéticos descrito acima para asíntese de 39 (Esquema 25). O produto bruto foi dissolvidoem MeOH (4 mL) e submetido a cromatografia em coluna defase reversa (CH3CN/H20/0,1% ácido fórmico=5% a 100%) paragerar 40 (0,51 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48(d, J=8,4Hz, 1 Η) , 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,6 (m, 3 Η) , 7,21 (dd,J=8,4, 8,4 Hz, 1 Η), 3,67 (s, 2 Η), 2,52 (m, 2 Η), 2,04 (m,2 Η) , 1,68 (m, 2 Η) , 1,50 (m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz,CD3OD), δ 160,04, 157,54, 133,03, 132,99, 131,01, 128,74,128,64, 126,64, 125,65, 125,51, 125,24, 125,22, 121,80,121,73, 108,33, 108,14, 47,00, 42,50, 35,12, 26,03,21,89;ESI MS m/z 258,2.
1.3. Síntese de Aminas secundárias e terciárias
Os compostos na Tabela 2 abaixo, foram sintetizados apartir da amina primária indicada de acordo com oProcedimento Geral indicado e foram opcionalmenteconvertidas à forma de sal de HCl correspondente.
Tabela 2
<table>table see original document page 107</column></row><table>HPLC Rt = 8,42 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,58-7,53 (m,2H) , 7,34- 7,31 (m, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 2,65 (s, 6H) , 2,49-2,29 (m, 4H), 2,07-1,87 (m, 2H); LC-MS 8,12 min, (M+l)+ 258@ 8,1 min.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
HPLC Rt = 8,37 min; 1HNMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,57 (d, J =8,43 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,2,8,43 Hz, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,47-2,43 (m,2H), 2,37-2,31 (m, 2H) , 2,22-2,15 (IH), 1,98-1,92 (m, 1H);LC-MS 7,1 min, (M+l)+ 244 @ 7,28 min.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
HPLC Rt = 8,93 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,43 (d, J =1,83 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,22-7,19 (m, 1H),2,54 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,09-2,05 (d,J = 13,9 Hz, 1H) , 1,95 (s, 6H) , 1,56-1,48 (m, 5H) , 1,25-1,11 (m, 3H) , 0,76 (d, J = 6,97 Hz, 3H) ; LC-MS 10,2 min,(M+l)+ 300 @ 10,26 min.
1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina (44 El)
<formula>formula see original document page 108</formula>HPLC Rt = 9,02 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,68 (d, J = 2,2Hz, 1H) , 7,64-7,62 (m, 1H) , 7,45 (dd, J = 2,2, 8,43 Hz,1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,71 (d, J = 12,8 Hz71H), 2,36 (d, J - 13,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,70-1,60 (m,5H), 1,38-1,25 (m, 5H), 1,18-1,12 (m, 1H); LC-MS 9,55 min,(M+l)+ 300 @ 9,84 min.
<formula>formula see original document page 109</formula>
HPLC Rt = 9,57 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,59 (d, J =2,20 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =2,20, 8,43 Hz7 1H) , 3,01-2,98 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H), 2,39(m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 1,97-1,46 (m, 7H) , 1,31-1,22 (m,3H) , 1,12-1,06 (m, 2H) , 0,84 (d, J = 6,60 Hz, 3H) , 0,70 (d,J = 6,60 Hz, 3H); LC-MS 8,93 min, (M+l)+ 328 @ 9,18 min.
(±) 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N,N,3-trimetilbutan-1-amina (46)
<formula>formula see original document page 109</formula><table>table see original document page 110</column></row><table>
HPLC Rt = 8,22 min; 1H NMR (400 MHz, CD30D) 7,30-7,26 (m,2H) , 6,976,94 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,09-3,04 (m, 1H) ,2,57 (s, 3H) , 2,50-2,47 (m, 2H) , 2,31-2,28 (m, 2H) , 1,59-1,45 (m, 5H) , 1,29-1,22 (m, 3H) , 1,09 (d, J = 6,60 Hz, 3H) ;
LC-MS 5,57 min, (M+l)+248 @ 6,07 min.
1-(1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina (48 El)
<formula>formula see original document page 110</formula>
HPLC Rt = 8,94 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,61-7,58 (m,2H) , 7,36 (dd, J = 2,2, 8,43 Hz, 1H) , 3,20-3,16 (m, 1H) ,2,65 (s, 3H) , 2,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 2,34 (d, J = 10,6Hz, 1H) , 1,69-1,55 (m, 5H) , 1,35-1,12 (m, 6H) ; LC-MS 7,08min, (M+l)+ 286 @ 7,46 min, [a]D = -2,68 (c = 0,41, MeOH).
1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina (48 E2)
<formula>formula see original document page 110</formula>
LC-MS 7,03 min, (M+l)+ 286 @ 7,58 min.<formula>formula see original document page 111</formula>
HPLC Rt = 9,06 min; 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) 7,66 (d, J =8,06 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,43 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,06Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,70 Hz, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 3,14(s, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,29-2,27 (m, 2H) , 1,69-1,52 (m,5H) , 1,43-1,37 (m, 3H) ; LC-MS 7,05 min, (M+l)+ 280 @ 7,52 min.
(+) 1-(1-(4-clorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina (50)
<formula>formula see original document page 111</formula>
HPLC Rt = 8,59 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,43-7,34 (m,4H) , 3,14- 3,08 (m, 1H) , 2,59 (d, J = 0,73 Hz, 3H) , 2,52-2,48 (d, J = 12,2 Hz, 1H) , 2,33- 2,29 (d, J = 13,4 Hz, 1H),1,59-1,47 (m, 5H), 1,31-1,13 (m, 3H), 1,09 (d, J = 6,84 Hz,3H); LC-MS 7,10 min, (M+l)+ 252 @ 7,32 min.
(±) N-metil-1-(1-(tiofen-2-il)ciclohexil)etanamina (51)
<formula>formula see original document page 111</formula>
HPLC Rt = 7,92 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,40 (m,1H) , 7,07- 7,04 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H) , 3,17-3,10 (m,1H) , 2,61 (s, 3H) , 2,42-2,38 (m, 1H) ; 2,14-2,10 (m, 1H),1,64-1,26 (m, 8H) , 1,19 (d, J = 6,59 Hz, 3H) ; LC-MS 5,80min, (M+l)+ 224 @ 6,19 min.<table>table see original document page 112</column></row><table>( + ) N,N-dimetil-l- (1- (naftalen-2-il) ciclohexil) etanamina (55)
<formula>formula see original document page 113</formula>
HPLC Rt = 9,04 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,82-7,76 (m,4H) , 7,58-7,56 (m, 1H) , 7,45-7,39 (m, 2H) , 2,78 (d, J =12,5 Hz, 1H) , 2,53-2,48 (m, 1H) , 2,30 (d, J = 13,6 Hz, 1H) ,1,94-1,18 (m, 8H) , 0,76 (d, J = 6,96 Hz, 3H) ; LC-MS 8,04min, (M+l)+ 282 @ 8,16 min.
Ν,Ν-dimetil-l- (1- (naftalen-2-il) ciclohexil) etanamina (56 El)
<formula>formula see original document page 113</formula>
HPLC Rt = 9,12 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,03 (d, J = 1,1Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 7,96-7,93 (m, 1H) ,7,90-7,88 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,83, 8,80 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H) , 3,59 (q, J = 6,97, 13,9 Hz, 1H) , 2,95-2,92(m, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 2,59-2,56 (m, 1H) , 2,0 (s, 3H) ,1,76-1,19 (m, 11H); LC- MS 7,37 min, (M+l)+ 282 @ 7,60 min.
N,N-dimetil-l-(1-(naftalen-2-il) ciclohexil) etanamina (56 E2)
<formula>formula see original document page 113</formula>
LC-MS 8,42 min, (M+l)+ 282 @ 8,57 min.
N-metil-1-(1-(naftalen-l-il)ciclohexil)metanamina (57)
<formula>formula see original document page 113</formula>
HPLC Rt = 8,65 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,67 (d, J = 8,8Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,83 Hz,1H) , 7,89 (d, J = 8,43 Hz, 1H) , 7,67-7,50 (m, 3H) , 3,80(bs, 2H) , 2,63-2,58 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,05-2,01 (bs,<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table>
HPLC Rt =1,6 Imin; LC-MS (método de 15 minutos) 9,09 min,(M+l)+ 302 @ 9,21 min; 1H NMR (400mHz, CDCl3) 7,47-7,42 (m,2H) , 7,25 (d, J=I ,1 OHz, 1H) , 2,54 (s, 3H) , 2,42-2,40 (m,1H) , 2,33 (d, J=13,20, 1H) , 2,20 (d, J=12,83, 1H) , 1,76 (t,J=Il,73, 1H) , 1,68-1,57 (m, 5H) , 1,36-1,14 (m, 4H) , 0,89(t, J=7,33Hz, 4H).
1- (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metilpropan-l-amina(62 E2)
<table>table see original document page 116</column></row><table>
LC-MS (método de 15 minutos) 9,31 min, (M+l)+ 302 @ 9,36min.
N,N-dimetil-l- (1- (4- (trifluormetoxi) fenil) ciclohexil) etanamina (63 El)
<table>table see original document page 116</column></row><table>
HPLC Rt =1,58min; LC-MS (método de 15 minutos) 9,68 min,(M+l) + 316 @ 9,90 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,64 (d,J=8,80Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,43Hz, 2H), 4,85 (s, 311), 3,59-3,53 (m, 1H) , 3,34-3,30 (m, 3H) , 2,78 (d, J = 12,5 Hz, 1H) ,2,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,73-1,59 (m, 5H), 1,40-1,34 (m,2H) , 1,27-1,25 (m, 3H) , 1,16-1,15 (m, 1H) .
N,N-dimetil-l- (1- (4- (trifluormetoxi) fenil) ciclohexil) etanamina (63 E2)
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>O composto de título foi sintetizado a partir de 38.1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,34 (d,J=2,4 Hz, 1 Η) , 7,19 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 Η) , 3,00 (s, 2Η) , 2,31 (s, 3 Η) , 2,31-2,28 (m, 2 Η) , 1,83 (m, 2 Η) , 1,56(m, 2 Η) , 1,48-1,29 (m, 4 H) ; 13C NMR (400 MHz, CD3Cl) δ140,61, 134,31, 132,63, 132,53, 132,08, 126,99, 58,24,44,40, 37,68, 34,44, 26,67, 22,58; ESI MS m/z 272,07.1- (1- (2,4-diclorofenil) ciclohexil) -N,N-dimetilmetanamina (66)
0 composto de título foi sintetizado a partir de 38.1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1 Η) , 7,32 (d,J-2, 0 Hz, 1 Η) , 7,20 (dd, J=8,8, 2,0 Hz7 1 Η) , 3,04 (s, 2Η) , 2,40 (m, 2 Η) , 2,18 (s, 6 Η) , 1,80 (m, 2 Η) , 1,54 (m, 2Η) , 1,48-1,32 (m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δΐ39,8,134,27, 133,03, 132,99, 132,07, 127,29, 65,40, 47,26,44,12, 34,37, 26,37, 22,34; ESI MS m/z 286,1.1- (1- (6-fluornaftalen-2-il) ciclohexil) -N-metilmetanamina (67)
0 composto de título foi sintetizado a partir de 39.1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8,55 (m, 1 Η) , 8,19 (m, 1 Η) ,7,56-7,40 (m, 2 Η), 7,30 (m, 1 Η), 3,22 (s, 2 Η), 2,32 (m,1 Η) , 2,25 (s, 3 Η) , 2,26 (m, 1 Η) , 1,62 (m, 1 Η) , 1,54-1,35 (m, 5 H) ; 13C NMR (400 MHz, CD3Cl) 167,08, 159,65,156,34, 132,86, 132,83,127,56, 127,49, 126,06, 125,92,125,85, 125,83, 125,72, 125,32, 125,29, 122,11, 122,03,108,64, 108,45, 60,17, 44,42, 37,61, 36,73, 35,90, 26,89,26,82, 22,68, 22,73; ESI MS m/z 272,1.
1-(1-(6-fluornaftalen-2-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (68)
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 39.1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8,47 (m, 1 Η) , 8,17 (m, 1 Η) ,7,50-7,44 (m, 2 Η) , 7,08 (dd, J=IO,0, 8,4 Hz, 1 Η) , 2,95(m, 2 Η) , 2,39 (m, 2 Η) , 2,14 (m, 2 Η) , 1,97 (s, 6 Η) , 1,59(m, 2 Η) , 1,44 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) 167,07,158,95, 158,31, 133,87, 132,73, 127,32, 127,23, 126,74,126,72, 125,32, 125,00, 124,99, 121,96, 121,90, 108,61,108,41, 68,39, 4 8,40, 4 5,03, 37,61, 3 6,62, 26,91, 22,74 ;ESI MS m/z 286,3.
1- (1- (4-fluornaftalen-l-il) ciclohexil) -N-metilmetanamina (69)
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,5 (m, 1 H) 8,19 (m, 1 Η) , 7,5(m, 3H), 7,10 (dd, J=8,4, 9,0 Hz, 1 Η), 3,22 (s, 2 Η), 2,31(m, 2 Η) , 2,25 (s, 3 Η) , 2,04 (m, 2 Η) , 1,61 (m, 2 Η) , 1,44(m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159,26, 156,78, 136,59,133,32, 133,29, 159,26, 156,78, 136,59, 133,32, 133,29,127,56, 127,48, 125,85, 125,85, 125,31, 125,29, 122,11,122,03, 108,64, 108,46, 60,13, 44,41, 37,59, 36,72, 29,94,26,89, 26,82, 22,72; ESI MS m/z 272,2.1-(1-(4-fluornaftalen-l-il) ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (7 0)
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (m, 1 Η) , 8,18 (m, 1 Η) ,7,50 (m, 3 Η) , 7,09 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 1 Η) , 2,95 (s, 2Η) , 2,38 (m, 2 Η) , 2,20 (m, 2 Η) , 1,96 (s, 6 Η) , 1,60 (m, 4Η) , 1,44 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD), δ 159,06,156,57, 133,53, 127,22, 126,76, 126,73, 125,32, 125,00,124,99, 121,96, 121,89, 108,00, 108,43, 68,40, 48,42,45,03, 36,63, 29,94, 26,92, 22,74; ESI MS m/z 286,2.1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohex-3-enil)-N, N-dimetilmetanamina (72)
O composto de título foi sintetizado de acordo comEsquema 26, abaixo.
Esquema 26:
<formula>formula see original document page 120</formula>
(a) A amina primária 71 foi sintetizada a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrila de acordocom os Procedimentos Gerais Q, U, e El. 1H NMR (4 00 MHzfCDCl3) δ 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,39(s, 1 Η) , 7,17 (d,J=8,4 Hz, 1 Η) , 5,75 (m, 1 Η) , 5,64 (m, 1 Η) , 3,16 (d,J=12, 8 Hz, 1 Η) , 3,03 (d, J=12,8 Hz, 1 Η) , 2,5 (d, J=16,8Hz, 1 Η) , 2,23 (d, J=16,8 Hz, 1 Η) , 2,06 (m, 1 Η) , 1,95 (m,1 Η) , 1,84 (m, 1 Η) , 1,74 (m, 1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 140,55, 133,33, 131,96, 131,33, 129,30, 127,53, 126,59,123,44, 50,25, 39,35, 32,24, 30,58, 22,03; ESI MS m/z256,1.
O composto de título foi sintetizado a partir de 71 deacordo com o Procedimento Geral D. 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3)δ 8,35 (amplo, 1 Η) , 7,41(s, 1 Η) , 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) ,7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 Η), 5,75 (m, 1 Η), 5,62 (m, 1 Η), 3,02(s, 2 Η) , 2,64 (d, J=15, 6 Hz, 1 Η) , 2,45 (d, J=18,8 Hz, 1Η) , 2,36 (s, 6 Η) , 1,98 (m, 1 Η) , 1,88 (m, 2 Η) , 1,58 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 144,16, 138,66, 132,99,131,14, 130,70, 129,04, 127,36, 126,53, 124,13, 69,27,47,54, 46,45, 40,38, 33,04, 32,93, 21,99; ESI MS m/z 284,0.
N- ( (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-N-etiletanamina(cloridrato) (73)
<formula>formula see original document page 121</formula>
(a) Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-IV,N-dietilciclohexano-carboxamida
A amida foi sintetizada a partir de ácido !-(3,4-diclorofenil ) -ciclohexanocarboxí Iico (232 mg, 0,85 mmol) edietil amina usando o Procedimento Geral G e foi isolado em13% de rendimento como um sólido branco. HPLC Rt = 12,0min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,38-7,26 (m, 2H) , 7,08 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 3,29 (bs, 2H) , 2,84 (bs, 2H) , 2,26 (d,J = 12,1 Hz, 2H) , 1,73-1,54 (m, 7H) , 1,29-1,24 (m, 2H) ,1,08 (bs, 3H) , 0,82 (bs, 3H) ; 13C NMR (100 mHz, CDCl3)172,9, 147,2, 133,0, 130,8, 130,4, 127,5, 125,2, 51,2,42,0, 40,9, 37,3, 26,0, 23,7, 13,4, 12,4; GC-MS (SCOUT)13,2 min, M+ 327.
(b) Síntese de N-( (1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-Netiletanamina (cloridrato)
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3, 4-diclorofenil) -N,N-dietilciclohexanocarboxamida (19 mg,0,058 mmol) usando o Procedimento Geral E seguido porformação de sal de HCl. O sal de HCl bruto foirecristalizado de EtOAc (1.5 mL) para gerar [l-(3,4-Dicloro-fenil)-ciclohexilmetil]-dietil-amina cloridratopuro como um sólido quase branco. HPLC Rt = 9,07 min; 1HNMR (MeOH-d4) 7,65 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,55Hz, 1H) , 7,43 (dd, J - 2,2, 8,55 Hz, 1H) , 3,24 (s, 2H) ,2,90-2,83 (m, 4H) , 2,30-2,25 (m, 2H) , 1,68-1,53 (m, 5H) ,1,35-1,24 (m, 3H) , 1,10 (at, 6H) ; LCMS 10,8 min, (M + 1) +314 @ 11,0 min.
1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclohexil) -Ν,N-dimetilmetanamina(cloridrato) (74)
<formula>formula see original document page 122</formula>
(a) Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida
A amida foi sintetizada a partir de ácido l-(3,4-diclorofenil)-ciclohexano carboxílico (182 mg, 0,67 mmol) edimetil amina usando o Procedimento Geral G e isolado em36% de rendimento como um sólido branco. HPLC Rt = 11,27min; 1HNMR (400 mHz, CDCl3) 7,36-7,34 (m, 2H) , 7,06 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 2,71 (bs, 6H) , 2,29 (d, J = 12,1 Hz,2H) , 1,68-1,53 (m, 7H) , 1,25-1,21 (m, 2H) ; 13C NMR (100mHz, CDCl3) 173,9, 146,9, 133,0, 130,9, 130,4, 127,4,125,2, 51,0, 38,1, 36,7, 25,9, 23,6; GC-MS (SCOUT) 12,8min, M4- 299.
(b) Síntese de 1-(1-(3, 4-diclorofenil)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (cloridrato)
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (71mg, 0,24 mmol) usando o Procedimento Geral E seguido porformação de sal de HCl. O sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (3 mL) para gerar o produto como umsólido quase branco. HPLC Rt = 8,7 0 min; 1H NMR (4 00 mHz,MeOH-d4) 7,72 (d, J = 2,44 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,55 Hz,1H), 7,49 (dd, J = 2,44, 8,55 Hz, 1 Η), 3,47 (bs, 2H), 3,32(s, 6H) , 2,28-2,24 (bs, 2H) , 1,81-1,39 (m, 8H) ; LCMS 9,79min, (M + 1)+ 286 @ 10,0 min.
Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (cloridrato) (75)
<formula>formula see original document page 123</formula>
(a) Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-N-metilciclohexano-carboxamida
A amida foi sintetizada a partir de ácido l-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanocarboxíIico (218 mg, 0,80 mmol) emetdl araina usando o Procedimento Geral G e foi isolada em35% de rendimento como um sólido branco. HPLC Rt = 10,3mirç; 1H- NMR (400 mHz, CDCl3) 7,47 (d, J = 2,20 Hz, 1H) ,7,41 (d, J = 8,55 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 2,44, 8,55 Hz,1H) , 2,71 (d, J = 4,88 Hz, 3H) , 2,29-2,21 (m, 2H) , 1,93-1,85 (m, 2H) , 1,61-1,38 (m, 6H) ; GC-MS (SCOUT) 12,87 min,M+ 285.
(b) Síntese de 1-(1-(3, 4-diclorofenil)ciclohexil)-Ν-metilmetanamina (cloridrato)
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-Nmetilciclohexanocarboxamida (80 mg,0,2 8 mmol) usando o Procedimento Geral E seguido porformação de sal de HCl. O sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (3 mL) para gerar l-(l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina cloridrato purocomo um sólido quase branco. HPLC Rt = 8,67 min; 1H NMR(400 mHz, CDCl3) 7,57-7,54 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 2,2, 8,43Hz, 1H) , 3,12 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,16-2,13 (m, 2H) ,1,68-1,50 (m, 5H), 1,41-1,30 (m, 3H); LCMS 8,26 min, (M +1)+ 272 @ 8,50 min.
N- ( (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-N-metiletanamina(cloridrato) (76)
<formula>formula see original document page 124</formula>
(a) 1- (3,4-diclorofenil) -N-etil-N-metil-ciclohexano-carboxamida
A amida foi sintetizada a partir de ácido l-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanocarboxíIico (390 mg, 1,43 mmol) eetilmetilamina usando o Procedimento Geral G e foi isoladoem 30% de rendimento como um sólido branco. HPLC Rt = 11,66min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,10 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1H), 3,31 (bs, 2H), 2,59 (bs, 3H), 2,30 (d,J = 12,5 Hz, 2H) , 1,76-1,55 (m, 7H) , 1,32-1,25 (m, 2H) ,1,00 (bs, 3H) ; 13CNMR (100 mHz, CDCl3) 147,0, 132,9, 130,8,130,3, 127,5, 125,2, 51,0, 44,5, 36,8, 25,9, 23,5; GC-MS(SCOUT) 13,01 min, M+ 313.
(b)N( (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil) -N-metiletanamina
O composto de título foi sintetizado a partir de l-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-metilciclohexanocarboxamida (130 mg,0,414 mmol) usando o Procedimento Geral E seguido porformação de sal de HCl. O sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (3 mL) para gerar N-((l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-N-metiletanamina pura comocristais brancos. HPLC Rt = 9,0 0 min; 1H NMR (4 00 mHz,MeOH-d4) 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8,43 Hz,1H) , 7,42 (dd, J = 2,2, 8,43 Hz, 1H) , 3,43-3,40 (m, 1H) ,2,962,94 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,66-1,53 (m,5H) , 1,41-1,31 (m, 3H) , 1,14 (t, 3H) ; LC-MS 10,07 min,(M+l)+ 300 @ 10,3 min.
N-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-metil)etanaminacloridrato (77)
(a) 1-(3,4-diclorofenil)-N-etilciclohexano-carboxamida
A amida foi sintetizada a partir de ácido l-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanocarboxíIico (280 mg, 1,03 mmol) eetilamina saundo o Procedimento Geral G e foi isolado em28% de rendimento como um sólido branco. HPLC Rt = 10,61min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,37(d, J = 8,43 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 5,4(bs, 1H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,86-1,79(m, 2H) , 1,58-1,52 (m, 5H) , 1,35-1,32 (m, 1H) , 1,00 (at,3H) ; 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 174,3, 144,8, 132,8, 130,9,130,7, 128,7, 126,2, 50,5, 34,8, 34,7, 25,7, 23,0, 14,8;GC-MS (SCOUT) 12,9 min, M+ 299.
(b) N-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-metil)etanamina(cloridrato)
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-Netilciclohexanocarboxamida (86 mg,0,286 mmol) usando o Procedimento Geral E seguido porformação de sal de HCl. 0 sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (4,5 mL) para gerar (±) N-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-metil)etanamina cloridrato purocomo cristais incolores. HPLC Rt = 8,90 min; 1H NMR (400mHz, McOH-d4) 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,43Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 2,2, 8,43 Hz, 1H) , 3,11 (s, 3H) ,2,94-2,88 (q, 2H) , 2,18-2,15 (m, 2H) , 1,68-1,58 (m, 5H) ,1,51-1,30 (m, 3H), 1,17 (t, 3H); LC-MS 8,45 min, (M+l)+286@ 8,7 min.
N-41-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-ciclopropanaminacloridrato (78)
<formula>formula see original document page 126</formula>
(a) Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-N-ciclopropilciclo-hexanocarboxamida
0 composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanocarboxíIico (372 mg, 1,37mmol) e ciclopropilamina usando o Procedimento Geral G efoi isolado em 25% de rendimento como um sólido branco.HPLC Rt = 10,6 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,45 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,49(bs, 1H) , 2,62-2,59 (m, 1H) , 2,25-2,20 (m, 2H) , 1,84-1,78(m, 2H) , 1,59-1,55 (m, 5H) , 1,38-1,33 (m, 1H) , 0,73-0,68(m, 2H) , 0,37-0,33 (m, 2H) ; 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 176,0,144,8, 133,0, 131,0, 130,8, 128,6, 126,2, 50,4, 34,9, 25,7,23,1, 6,91; GC-MS (SCOUT) 13,5 min, M+ 311.
(b) Síntese de N4(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-ciclopropanamina cloridrato
0 composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-N-ciclopropilciclohexano carboxamida(108 mg, 0,35 mmol) usando o Procedimento Geral E seguidopor Formação de HCl. O sal de HCl bruto foi recristalizadode 3:1 EtOAc: CH3CN (4 mL) e 1:1 EtOAc--CH3CN (3 mL) paragerar N( (1- (3,4- diclorofenil) ciclohexil) -metil)ciclopropanamina cloridrato puro como cristais brancos.HPLC Rt = 9,02 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,57-7,52 (m,2H) , 7,35 (dd, J = 1,83, 8,43 Hz, 1H) , 3,29 (s, 2H) , 2,56-2,54 (m, 1H), 2,16- 2,13 (m, 2H), 1,67-1,30 (m, 8H), 0,78-0,74 (m, 4H); LC-MS 10,6 min, (M+l)+ 298 @ 10,8 min.
Síntese de (1-(3-clorofenil)ciclohexil)-N-metilmetanaminacloridrato (79)Procedimento Geral Η: uma solução de l-(3-clorofenil)ciclohexano-carbaldeído (119 mg, 0,53 mmol),metil amina (291 μΐ., 0,58 mmol, 2,0 M em THF) ecianoborohidreto de sódio (100 mg, 1,59 mmol) em 1:1MeOH:Trietilortoformato (4 mL) foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro. A solução foi despejada emK2CO3 aquoso saturado e lavada com EtOAc (2 X 2 0 mL) . Aslavagens orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) ,filtradas e concentradas. O material bruto foi dissolvidoem Et2O e HCl (1,5 mL, 2,0 M em Et2O) foi adicionado. Areação foi concentrada e o sal de HCl foi recristalizado deCH3CN (4,5 mL) para gerar (1-(3-clorofenil)ciclohexil)-Nmetilmetanamina cloridrato puro como cristais incoloresHPLC Rt = 8,25 min; 1H NMR (400 mHz, Me0H-d4) 7,43-7,28 (m,4H) , 3,12 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,19-2,16 (m, 2H) , 1,67-1,30 (m, 8H); LC-MS 7,29 min, (M+l)+ 238 @ 7,50 min.N-metil(1-fenilciclohexil)metanamina (cloridrato) (80)
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-fenilciclohexanocarbaldeído (126 mg, 0,67 mmol) e metilamina (370 uL, 0,73 mmol, 2,0 M em THF) de acordo com oProcedimento Geral H, seguido por formação de sal de HCl. 0sal de HCl foi recristalizado de CH3CN para gerar N-metild- fenilciclohexil)metanamina cloridrato puro (8 mg,6%) como cristais incolores. HPLC Rt = 7,76 min; 1H NMR(400 mHz, MeOH-d4) 7,43-7,38 (m, 4H) , 7,287,25 (m, 1H) ,3,11 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,25-2,22 (m, 2H) , 1,67-1,23(m, 8H); LC-MS 6,37 min, (M+l)+ 204 @ 6,62 min.(1-(3,4-difluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanaminacloridrato (81)
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-difluorfenil)-ciclohexanocarbaldeído (131 mg, 0,58mmol) e metil amina (320 μΣ., 0,64 mmol, 2,0 M em THF) deacordo com o Procedimento Geral H, seguido por formação desal de HCl. 0 sal de HCl foi recristalizado de CH3CN paragerar (1-(3,4-difluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanaminacloridrato puro como cristais incolores. HPLC Rt = 8,15min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,36-7,21 (m, 3H), 3,11 (s,2H), 2,55 (d, J = 3,67 Hz, 3H) , 2,15-2,12 (m, 2H) , 1,67-1,31 (m, 8H); LC-MS 7,04 min, (M+l)+ 240 @ 7,19 min.
(1- (3-clorofenil)ciclohexil)-Ν,Ν-dimetilmetanaminacloridrato (82)
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3-clorofenil)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (191 mg, 0,72mmol) usando o Procedimento Geral E, seguido por formaçãode sal de HCl. O sal de HCl bruto foi recristalizado de 2:1CH3CNiEtOAc (4,5 mL) para gerar (l-(3-clorofenil)ciclohexil)-Ν,Ν-dimetilmetanamina cloridratopuro como um sólido quase branco (21 mg, 12%) . HPLC Rt =8,41 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,51-7,30 (m, 4H) ,3,26-3,24 (m, 2H) , 2,54 (s, 6H) , 2,24-2,20 (m, 2H) , 1,72-1,33 (m, 8h) ; LC-MS 8,16 min, (M+l)+ 252 @ 8,27 min.
(1- (3,4-difluorfenil)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanaminacloridrato (83)
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-difluorfenil)-N,N-dime t i1c i c1ohexanocarboxamida (195mg, 0,73 mmol) usando o Procedimento Geral E (a amida foipreparada a partir do ácido carboxílico correspondente deacordo com o Procedimento Geral G), seguido por formação desal de HCl. O sal de HCl bruto foi recristalizado de 1:1CH3CNiEtOAc (3,0 mL) para gerar (!-(3,4-difluorfenil ) ciclohexil) -N,N-dimetilmetanamina cloridratopuro como um sólido quase branco (16 mg, 8%) . HPLC Rt =8,24 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,51-7,46 (m, 1H) ,7,37-7,34 (m, 2H) , 3,31-3,30 (m, 2H) , 2,62 (s, 6H) , 2,26-2,23 (m, 2H), 1,78-1,38 (m, 8H); LC-MS 7,69 min, (M+l)+ 254@ 7,91 min.
(1- (4-clorofenil)ciclohexil) -N-metilmetanamina cloridrato (84)
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de l-(4-clorofenil)-N-metilçiclohexanocarboxamida (278 mg, 1,11mmol) usando o Procedimento Geral E, seguido por formaçãode sal de HCl para gerar (1-(4-clorofenil)ciclohexil)-Nmetilmetanamina cloridrato puro como um sólido quasebranco (185 mg, 70%). HPLC Rt = 8,38 min; 1HNMR (400 mHz,MeOH-d4) 7,39 (s, 4H) , 3,10 (s, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,19-2,16 (m, 2H) , 1,65-1,49 (m, 6H) , 1,37-1,30 (m, 4H) ; LC-MS7,49 min, (M+l)+ 238 @ 7,63 min.
(1- (4-clorofenil) ciclohexil) -N,N-dimetilmetanamina (85)
0 composto de título foi preparado a partir de l-(4-clorofenil)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (241 mg, 0,91mmol) de acordo com o Procedimento Geral Ε. O produto brutofoi purificado por TLC preparatória com 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf= 0,74) para gerar base livre de (l-(4-clorof enil) ciclohexil)-N, N-dimetilmetanamina (11 mg, 5%)como um óleo transparente. HPLC Rt = 8,55 min; 1H NMR (400mHz, MeOH-d4) 7,30 (q, 4H) , 2,30 (s, 2H) , 2,09-2,06 (m,2H) , 1,97 (s, 6H) , 1,60-1,25 (m, 10H) ; LC-MS 8,09 min,(M+l)+ 252 @ 8,15 min.
Ν,Ν-dimetil(l-fenilciclohexil)metanamina cloridrato (86)
<formula>formula see original document page 131</formula>
0 composto de título foi sintetizado a partir de N,N-dimetil-lfeniIciclohexanocarboxamida (200 mg, 0,87 mmol)usando o Procedimento Geral E, seguido por formação de salde HCl. 0 sal de HCl bruto foi recristalizado de 2:1EtOAc:CH3CN para gerar Ν,Ν-dimetil(1-fenilciclohexil)metanamina cloridrato como um off-whitesólido quase branco analiticamente puro (8 mg, 4%) . HPLC Rt= 8,55 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,30 (q, 4H) , 2,30(s, 2H) , 2,09-2,06 (m, 2H) , 1,97 (s, 6H) , 1,60-1,25 (m,10H); LC-MS 8,09 min, (M+l)+ 252 @ 8,15 min, HPLC Rt = 8,03min; NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,48-7,39 (m, 4H) , 7,29-7,28(m, 1H) , 3,34 (d, J = 2,57 Hz, 2H) , 2,46 (d, J = 3,30 Hz,6H) , 2,29-2,26 (m, 2H) , 1,67-1,39 (m, 8H) ; LC-MS 6,62 min,(M+l)+ 218 @ 6,80 min.
(1- (3,4-diclorofenil)ciclopentil)metanamina (87)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Procedimento Geral Gl - Amidação com cloreto deoxalila: A uma solução de ácido l-(3,4-diclorofenil)ciclopentano carboxílico (200 mg, 0,7718 mmol)em DCM (ImL) e DMF (ImL) foi adicionado cloreto de oxalila(1.54 mL, IM em DCM) em gotas. Depois de cinco minutos, osvoláteis foram removidos in vácuo e o óleo residual foidissolvido em 2M amônia (emetanol). Após cinco minutos, osolvente foi novamente removido, e o óleo residual foidividido entre MTBE e bicarbonato de potássio aquoso. Apóssecagem (sulfato de sódio), o solvente foi removido paragerar a amida bruta.
O composto de título foi sintetizado a partir da amidaacima usando o Procedimento Geral Ε. O produto bruto foipurificado por HPLC preparatória de fase reversa para gerara amina primária (20 mg, 11% de rendimento) como um óleoamarelo pálido. LCMS Rt = 7,92 min, m/z = 244 (M+l), 1HNMR (CDCl3, δ): 7,35 (m, 2H) , 7,11 (dd, J = 2,2, 8,4Hz,1H) , 2,72 (s, 2H) , 2,0-1,6 (m, 8H) , 1,1 (s, 2H) , 13C NMR(CDCl3, δ, mult) : 147,9(0), 132,1(0), 129,9 (0), 129,7(1),129,3(1), 126,7(1), 51,7(2), 35,2(2), 23,4(2).
(1- (3,4-diclorofenil) ciclopentil) -N-metilmetanamina (88)
<formula>formula see original document page 133</formula>
0 composto de título foi sintetizado a partir de ácido1- (3,4-diclorofenil)-ciclopentanocarboxíIico e metil aminausando o Procedimento Geral Gl, seguido pelo ProcedimentoGeral E em 4 9% de rendimento. LCMS Rt = 11,16 min, m/ζ =258 (M+l) , 1H NMR (CDCl3, δ): 7,4 (m, 2H) , 7,17 (dd, J =2,2, 8, 4Hz, 1H) , 2,65 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,1-1,6 (m,8H) , 13CNMR (CDCl3, δ, mult): 148,3 (0), 132,1(0), 129,9(1),129,7(0), 129,1(1), 126,5 (1), 62,1 (2), 51,6 (0), 37,3(3),36,2 (2) , 23,5(2) .
(1- (3,4-diclorofenil)ciclopentil)-Ν,N-dimetilmetanamina
0 composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(3,4-diclorofenil)-ciclopentano carboxílico e dimetilamina usando o Procedimento Geral Gl, seguido peloProcedimento Geral E em 87% de rendimento. LCMS Rt = 8,6 9min, m/z = 272 (M+l), 1H NMR (CDCl3, δ): 7,40 (d, J =2, 2Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 2,1,8, 4Hz, 1H) , 2,43 (s, 2H) , 20,1 (s, 6H) , 2,0-1,6 (m, 8H) ,13C NMR (CDCl3, δ, mult): 149,2(0), 129,5(0), 129,2(1),126,7(1), 131,6 (1), 69,3 (2), 52,1(0), 48,0(3), 36,0(2),23,2 (2) .
1- (1-(4-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (90)
<formula>formula see original document page 134</formula>
metilcic1ohexanocarboxamida
O composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(4- fluorfenil)ciclohexano- carboxílico (222mg, 1 mmol) emetilamina (1 mL, IM em THF, 1 eq) de acordo com oProcedimento Geral G. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel para gerar a amida(202,6mg, 86%) como um sólido branco.
(b) Síntese de 1-(1-(4-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina
O composto de título foi sintetizado a partir da amidaacima (100 mg, 0,43 mmol) de acordo com o ProcedimentoGeral E para gerar 1-(1-(4-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (61,6mg, 66%) como um óleo transparente.LCMS Rt = 6,62 min, m/z = 222 (M+l) , 1H NMR (CDCl3, δ): 7,30(dd, J = 5,4, 8,9Hz, 2H) , 6,97 (t, J = 8,8Hz, 2H) , 2,58 (s,2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,1 (m, 2H) , 1,7-1,3 (m, 8H) , 13C NMR(CDCl3, δ, mult) : 162,1(0), 159,7(0), 141,0 (0), 128,5(1),128,4(1), 115,1(1), 114,9(1), 64,6 (2), 41,8 (0), 37,3(3),34,7 (2) , 26,6 (2), 22,1 (2) .
(1-(4-fluorfenil)ciclohexil)metanoamina (91)
<formula>formula see original document page 134</formula>O composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(4-fluorfenil)ciclohexano-carboxíIico e amônia usando oProcedimento Geral G, seguido pelo Procedimento Geral E em99% de rendimento como um óleo transparente. LCMS Rt = 6,76min, m/z = 208 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,24 (ddd, J =3,2, 5,4, 12,2Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,8Hz, 2H), 2,67 (s,2H) , 2,1 (m, 2H) , 1,6-1,2 (m, 8H) , 0,79(bs, 2H) , 13C NMR(CDCl3, δ, mult) : 162,1(0), 159,7 (0), 140,3 (0), 128,7 (1),128,6(1), 115,1(1), 114,9 (1), 54,8 (2), 43,2(0), 33,8 (2),26,6 (2) , 22,1(2).
(1-(4-fluorfenil)ciclohexil) -N,N-dimetilmetanamina (92)
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de ácido1- (4- fluorfenil)ciclohexano-carboxíIico e dimetil aminausando o Procedimento Geral G, seguido pelo ProcedimentoGeral E em 9% de rendimento como um sólido. LCMS Rt = 7,22min, m/z = 236 (M+l), 1H NMR (CDCl3, δ): 7,32 (dd, J = 5,5,8,9Hz, 2H), 6,99 (t, J = 8,8Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,1 (m,2H) , 1,97, (s, 6H) , 1,7-1,3 (m, 8H, 13C NMR (CDCl3, δ,mult): 162,0(0), 159,6(0), 141,7(0), 128,8(1), 128,7(1),114,7(1), 114,5(1), 72,9(2), 56,5 (0), 48,4(3), 34,3 (2),26,6(2), 22,1(2).
N-metil(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)-metanamina (93)
<formula>formula see original document page 135</formula>
0 composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(naftalen-2-il)ciclohexano-carboxíIico e metil aminausando o Procedimento Geral G, seguido pelo ProcedimentoGeral E em 74% de rendimento como um óleo transparente.LCMS Rt = 7,66 min, m/z = 254 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,82(m, 4H), 7,54 (dd, J = 1,8, 8,7Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 2,69(s, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,25 (m, 3H) , 1,8-1,3 (m, 8H) , 13CNMR (CDCl3, δ, mult) : 142,7(0), 133,4 (0), 131,7 (0),128,0(1), 127,9(1), 127,2(1), 126,1(1), 125,7(1), 125,4(1),125,0(1), 64,4 (2), 42,4 (0), 37,3 (3), 34,7 (2), 26,7(2),22,3 (2).
Ν,Ν-dimetil(1-(naftalen-2-il)-ciclohexil)metanamina (94)
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de ácido1-(naftalen-2-il)ciclohexano-carboxíIico e dimetil aminausando o Procedimento Geral G, seguido pelo ProcedimentoGeral E e foi obtido em 11% de rendimento como um óleotransparente. LCMS = 6,47 min, m/z = 268 (M+l), 1H NMR(CDCl3, δ): 7,80 (m, 4H) , 7,55 (dd, J = 1,7, 8,6Hz, 1H) ,7,45 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H) , 1,97 (s, 6H) , 1,8-1,3 (m, 8H) ,13C NMR (CDCl3, δ, mult): 133,4, 131,6, 127,9, 127,4, 127,2,126,2, 126,1, 125,8, 125,5, 125,1, 72,6, 56,6, 48,4, 34,3,26,6, 22,3.
(1-(4-cloro-3-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanaminaProcedimento Geral Hl - Aminação redutiva: A umasolução de 1-(4-cloro-3-fluorfenil)ciclohexanocarbaldeído(100 mg, 0,4154 mmol) em metilamina (2,1 mL, 2M em THF, 10eq) foi adicionado ácido acético (104 ul, 5% de volume), emetanol foi adicionado até a solução tornar-setransparente. A solução foi agitada por duas horas. Àsolução foi adicionado borohidreto de sódio (40 mg, 3eq) ea agitação foi continuada por 30 minutos. A reação foiextinta com carbonato de potássio aquoso e extraída comMTBE. A fase orgânica foi separada e o solvente removido invácuo. O resíduo foi redissolvido em MTBE e extraído com 3MHCl. A fase aquosa foi separada, resfriada em gelo, ebasicifiçada com KOH. A fase aquosa foi então extraída comMTBE e o solvente removido in vácuo. 0 resíduo foi diluídoem DCM, filtrado através de cartucho de aminopropil. 0solvente foi novamente removido para gerar a aminasecundária (75,1 mg, 71%) como um óleo transparente. LCMSRt = 7,39 min, m/z = 256 (M+l). 1H NMR (CDCl3, δ): 7,34 (t,J = 8,2Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,2, 11,4Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 1,9, 8,4Hz, 1H) , 2,58 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,0 (m, 2H) ,1,7-1,3 (m, 8H) , 13CNMR (CDCl3, δ, mult) : 159,4(0),156,9(0), 147,2(0), 147,1(0), 130,2(1), 123,5 (1), 123,5(1),118,0 (0), 117,8 (0), 115,6(1), 115,4(1), 64,2 (2), 42,3(0),37,3(3), 34,5(2), 26,4(2), 22,1(2).
(1- (3-cloro-4-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (96)
<formula>formula see original document page 137</formula>O composto de título foi sintetizado a partir de l-(3-cloro-4-fluorfenil)-ciclohexanocarbaldeído e metil aminausando o Procedimento Geral Hl e foi obtido em 55% derendimento. LCMS Rt = 7,73 min, m/z = 256 (M+l) . 1H NMR(CDCl3, δ): 7,37 (dd, J = 2,4, 7,1Hz, 1H) , 7,22 (ddd, J =2,4, 4,6, 8, 7Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,7Hz, 1H) , 2,58 (s,2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,0 (m, 2H) , 1,7-1,2 (m, 8H) , 13C NMR(CDCl3, δ, mult) : 157,4(0), 154,9(0), 142,9 (0), 129,2 (1),126,8(1), 126,7(1), 120,8(0), 120,6(0), 116,3(1), 116,1 (1),64,2(2), 42,1(0), 37,3(3), 34,6(2), 26,4(2), 22,1(2).
(1- (3-cloro-4-fluorfenil)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (97)
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de l-(3-cloro-4- fluorfenil)ciclohexanocarbaldeído e dimetil aminausando o Procedimento Geral Hl e foi obtido em 88% derendimento como um sólido oleoso. O composto de título foitambém sintetizados a partir de 1-(1-(3-cloro-4-fluorfenil)-ciclohexil)-Nmetilmetanamina de acordo com o
Procedimento Geral C.
LCMS Rt = 8,81 min, m/z = 270 (M+l), 1H NMR (CDCl3, δ):7,38 (dd, J = 2,4, 7, 2Hz, 1H) , 7,22 (ddd, J = 2,4, 4,6,8,7Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 8,8Hz, 1H) , 2,29 (s, 2H) , 2,0 (m,2H) , 1,99 (s, 6H) , 1,7-1,2 (m, 8H) , 13C NMR (CDCl3, δ,mult): 157,2(0), 154,7(0), 143,4(0), 129,6(1), 127,1(1),127,1(1), 120,3(0), 120,1 (0) , 115,9(1) , 115,7 (1), 72,5(2),48,4(3), 43,0(0), 34,1(2), 26,4(2), 22,0(2).
(1-(4-cloro-3-fluorfenil)ciclohexil)-metanamina (98)<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de l-(4-cloro-3-fluorfenil)-ciclohexanocarbonitrila usando oProcedimento Geral E e foi obtido em 19% de rendimento comoum óleo transparente. HPLC Rt = 8,28 min, LCMS Rt = 8,13min, m/z = 242 (M+l) , sal de HCl - 1H NMR (DMS0-d6, δ):7,35 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 11,3Hz, 1H) , 7,10 (d,J = 8,4Hz, 1H) , 2,82 (s, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 1,7-1,1 (m, 8H) ,13C NMR (DMSO-d6, δ, mult) : 159,2(0), 156,7(0), 143,1(0),143,0(0), 130,6(1), 124,1(1), 124,1(1), 118,5(0), 118,3(0),116,2(1), 116,0(1), 50,2(2), 40,6 (0), 33,3(2), 25,5(2),21,4 (2).
(1- (4-cloro-3-fluorfenil) ciclohexil) -N,N-dimetilmetanamina(99)
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(4-cloro-3-fluorfenil)ciclohexanocarbaldeído e dimetil aminausando o Procedimento Geral Hl e foi obtido em 97% derendimento. LCMS Rt = 9,07 min, m/z = 270 (M+l), 1H NMR(CDCl3, δ): 7,31 (t, J = 8,2Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,1,11,7Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 1,8, 8,5Hz, 1H) , 2,30 (s, 2H) ,2,0 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,7-1,3 (m, 8H) , 13C NMR (CDCl3,δ, mult): 159,2(0), 156,7(0), 147,8(0), 129,7 (1), 123,9(1),123,8(1), 117,5(0), 117,3 (0) , 115,9(1) , 115,7(1), 72,5 (2),48,4(3), 43,3(0), 34,1(2), 26,4(2), 22,1(2).
N-metil-1- (1- (4- (trifluormetil) fenil) -ciclohexil)metanamina(100)
<formula>formula see original document page 140</formula>
(a) Preparação de 1-(4-(trifluormetil) fenil)ciclohexanocarbonitrila
O composto de título foi sintetizado a partir de 2-(4-(trifluormetil)fenil)-acetonitrila (4,11 g, 22,2 mmol) e1,5-dibromopentano (3,324 ml, 24,4 mmol) de acordo com oProcedimento Geral J e foi obtido como um óleo transparente(4,98 g, 89%), 1H NMR (CDCl3) δ 1,23-1,39 (m, 1H) , 1,76-1,92 (m, 7H) , 2,17 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 7,63 (s, 4H) , 13CNMR (CDCl3) δ 23,7, 25,0, 37,4, 44,7, 122,2, 126,0, 126,7,130,2, 145,6, GC-MS m/z 253.
(b) Preparação de 1-(4-(trifluormetil) fenil)ciclohexanocarbaldeído
<formula>formula see original document page 140</formula>
Procedimento Geral Μ: A uma solução de l-(4-(trifluormetil)fenil)-ciclohexanocarbonitrila (4,80 g,18,95 mmol) em tolueno (60 ml) a -70°C foi adicionado emgotas 1 M DIBAL em hexano (38 ml, 3 8 mmol) por 3 0 minutos.A mistura foi agitada a -70°C por 3 0 minutos e por mais 4horas em temperatura ambiente, quando etil formato (3 ml)foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora e foi então despejada em soluçãosaturada de NH4Cl (70 ml). Depois de 3 0 minutos, 2 M H2SO4aquoso (100 ml) foi adicionado e o produto foi extraído comhexanos (3 X 100 ml). As fases orgânicas combinadas foramsecas sobre MgSO4 e evaporadas in vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(EtOAc/hexanos, EtOAc de 0% a 25%) para gerar l-(4-(trif luormetil) fenil)-ciclohexanocarbaldeído (3,0 g, 65%)como um óleo transparente, 1H NMR (CDCl3): δ 1,29-1,37 (m,1H), 1,46-1,55 (m, 2H) , 1,59-1,69 (m, 3H) , 1,831,90 (m,2H) , 2,29-2,34 (m, 2H) , 7,45 (d, J= 8,4 Hzi 2H) , 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 2H) , 9,40 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,9, 25,6,31,5, 54,7, 125,9, 126,0, 127,8, 129,5, 144,2, 202,0.
(c) Preparação de N-metil(1-(4 -(trifluormetil)fenilciclohexil)- metanamina
Procedimento Geral H2 - Aminação redutiva: Uma misturade 1- (4- (trifluormetil) fenil) ciclohexanocarbaldeído (256mg, 1,0 mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 3 ml, 6,0 mmol)em 1,2-dicloroetano foram agitados em temperatura ambientepor 3 0 minutos e foram então tratados comtriacetoxiborohidreto de sódio (297 mg, 1,4 mmol). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro e foi então extinta com solução aquosasaturada de NaHCO3 (10 ml). O produto foi extraído comEtOAc (3 X 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre MgSO4 e evaporadas in vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 20%) para gerar N-metil-1-(1-(4-(trif luormetil) fenil) ciclohexil) metanamina (178 mg, 66%).1H NMR (CDCl3): δ 1,26-1,52 (m 4H) , 1,54-1,61 (m, 2H) ,1,66-1,73 (m, 2H) , 2,13-2,18 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,63(s, 2Η) , 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2Η) , 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 2Η) .13C NMR (CDCl3) δ 22,3, 26,7, 34,7, 37,5, 42,9, 64,5, 125,4,125,9, 127,6, 128,3, 150,2. ESI MS m/z 271.Ν,Ν-dimetil-l- (1- (4- (trifluormetil) fenil) -ciclohexil)metanamina (101)
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto de título foi preparado a partir de l-(4-(trifluormetil) fenil) ciclohexano-carbaldeído (128 mg, 0,50mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF, 0,5 ml, 1,0 mmol) deacordo com o Procedimento Geral H2. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(MeOH/CH2C12, MeOH de 0% a 15%) para gerar N, N-dimetil -1 -(l-(4- (trif luormetil) fenil)-ciclohexil) metanamina (47 mg,33%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,29-1,38 (m 3H) , 1,48-1,57 (m,3H) , 1,62-1,68 (m, 2H) , 1,97 (s, 6H) , 2,13-2,18 (m, 2H) ,2,35 (s, 2H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz,5 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,4, 26,7, 34,4, 37,5, 43,9,48,6, 72,8, 123,3, 125,0, 125,1, 126,0, 127,6, 127,9,128,3, 150,8. ESI MS m/z 286.
1-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)-N, N-dimetilmetanamina (102)
<formula>formula see original document page 142</formula>
(a) Síntese de 1-(benzo[d][1,3Jdioxol-5-il)ciclohexanocarbonitrila
O composto de título foi preparado de acordo com oProcedimento Geral J para gerar 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclohexanocarbonitrila (2,90 g, 57%) como um sólidobranco. 1H NMR (CDCl3): δ 1,24-1,35 (m, 1H) , 1,74-1,88 (m,7H) , 2,16 (d, J= 11,2 Hz, 2H) , 5,97 (s, 2H) , 6,79 (d, J =8,0 Hz, 1H) , 6,95-6,99 (m, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 23,7,25,0, 37,5, 44,6, 122,5, 122,6, 124,9, 125,0, 129,5, 129,7,142,8.
(b) Preparação de 1-(benzoidill,31dioxol-5-il)ciclohexanocarbaldeído
O composto de título foi preparado a partir da nitrilaacima de acordo com o Procedimento Geral Μ. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(EtOAc/hexanos, EtOAc de 0% a 25%) para gerar 1-
(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexanocarbaldeído (1,65 g,56%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3): δ 1,25-1,34 (m,1H) , 1,41-1,50 (m, 2H) , 1,57-1,70 (m, 3H) , 1,73-1,80 (m,2H) , 2,23-2,30 (m, 2H) , 5,94 (s, 2H) , 6,75-6,82 (m, 3H),9,30 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 23,0, 25,8, 31,7, 54,1,101,4, 107,8, 108,7, 120,8, 133,7, 146,9, 148,5, 202,1.
(c) 1-(1-(benzo[d][1,3.ldioxol-5-il)ciclohexil)-Ν,Ν-dimetilmetanamina
O composto de título foi preparado a partir do 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexanocarbaldeído acima (232mg, 1,0 mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF, 1,0 ml, 2,0mmol) de acordo com o Procedimento Geral H2. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 15%) para gerar 1-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina(47 mg, 33%) como um óleo transparente. 1H NMR (CDCl3): δ1,31-1,41 (m 3H) , 1,42-1,53 (m, 3H) , 1,56-1,63 (m, 2H) ,2,01 (s, 6H) , 2,03-2,08 (m, 2H) , 2,30 (s, 2H) , 5,91 (s,2H) , 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,4,26,8, 34,7, 37,5, 43,2, 48,2, 73,0, 100,9, 108,0, 108,2,120,5, 140,3, 145,3, 147,8. ESI MS m/z 262.
1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina (103)
0 composto de título foi preparado a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclohexanocarbaldeído (232 mg,1,0 mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 3 ml, 6,0 mmol) deacordo com o Procedimento Geral H2. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (SiO2,MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 20%) para gerar 1-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina(218 mg, 88%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,26-1,52 (m 4H) , 1,54-1,61 (m, 2H) , 1,66-1,73 (m, 2H) , 2,03-2,12 (m, 2H) , 2,28(s, 31-1), 2,60 (s, 2H) , 5,90 (s, 2H) , 6,75-6,86 (m, 2H) ,6,90 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,3, 26,7, 35,2, 37,4,42,3, 64,8, 101,0, 107,6, 108,2, 120,3, 139,4, 145,6,148,1. ESI MS m/z 248.
N-metil-1- (1- (3- (trifluormetil) fenil) -ciclohexil)metanamina(104)<formula>formula see original document page 145</formula>
(a) Preparação de l-(3-(trifluorometil)fenil)ciclohexanocarbonitrila
O composto de título foi preparado a partir de 2-(3-(trifluormetil)fenil)acetonitrila (3,463 ml, 22,2 mmol) e1,5-dibromopentano (3,324 ml, 24,4 mmol) de acordo com oProcedimento Geral J para gerar l-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexano-carbonitrila (5,40 g, 90%)como um óleo transparente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,39 (m,1H), 1,76-1,88 (m, 7H), 2,17 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 7,51-7,60(m, 3H) , 7,73 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 23,7, 25,0, 37,5,44,6, 122,5, 125,0, 125,1, 126,0, 129,5, 130,0, 142,8, GC-MS m/z 253.
(b) Preparação de l-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexanocarbaldeído
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto de título foi preparado a partir da l-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexano-carbonitrila acima (5,60g, 22,1 mmol) de acordo com o Procedimento Geral Μ. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (EtOAc/hexanos, EtOAc de 0% a 25%) para gerar 1-(3-(trifluormetil)fenil)-ciclohexanocarbaldeído (3,85 g,68%) como um óleo transparente, 1H NMR (CDCl3): δ 1,25-1,34(m, 1H) , 1,45-1,53 (m, 2H) , 1,59-1,67 (m, 3H) , 1,80- 1,87(m, 2H) , 2,31-2,35 (m, 2H) , 7,45-7,53 (m, 3H) , 7,58 (s,1Η) , 9,38 (s, 1Η) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,8, 25,6, 31,5, 54,6,123,9, 124,0, 124,3, 129,5, 130,9, 141,3, 148,5, 202,0.
(c) Síntese de N-metil-1-(1-(3-(trifluormetil)fenil)-ciclohexil)metanamina
O composto de título foi preparado a partir de l-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexano-carbaldeído (116 mg, 0,5mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 2,5 ml, 5,0 mmol) deacordo com o Procedimento Geral H2. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 15%) para gerar N-metil-1-(1-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexil)metanamina (50 mg, 45%). 1HNMR (CDCl3): δ 1,28-1,52 (m 4H) , 1,54-1,60 (m, 2H) , 1,69-1,76 (m, 2H) , 2,12-2,18 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,66 (s,2H) , 7,45-7,48 (m, 2H) , 7,56-7,59 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H) ,13C NMR (CDCl3) δ 22,3, 26,7, 34,6, 37,4, 42,6, 64,2, 123,0,123,9, 127,9, 129,1, 130,8, 131,1, 146,7. ESI MS m/z 271.
N,N-dimetil-l-(1-(3-(trifluormetil)-fenil)ciclohexil)-metanamina (105)
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto de título foi preparado a partir de l-(3-(trifluormetil)fenil)ciclohexano-carbaldeído (128 mg, 0,50mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF, 2,5 ml, 5,0 mmol) deacordo com o Procedimento Geral H2. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 15%) para gerar N, N-dimetil-1-(1-(3 - (trifluormetil)fenil)ciclohexil)metanamina (74 mg,52%) como um óleo transparente. 1H NMR (CDCl3): δ 1,29-1,38(m 3Η) , 1,48-1,57 (m, 3Η) , 1,63-1,70 (m, 2Η) , 1,97 (s, 6Η) ,2,11-2,15 (m, 2Η) , 2,34 (s, 2Η) , 7,41-7,43 (m, 2Η) , 7,56-7,59 (m, 1Η) , 7,63 (s, 1Η) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,4, 26,7,34,3, 43,9, 48,6, 72,7, 122,4, 124,3, 128,6, 126,0, 131,1,147,6, 150,8. ESI MS m/z 286.
1- (1- (3-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (106)
<formula>formula see original document page 147</formula>
(a) Preparação de 1-(3-fluorfenil)ciclohexanocarbonitrila
O composto de título foi preparado a partir de 2-(3-fluorfenil)acetonitrila (2,58 ml, 22,2 mmol) e 1,5-dibromopentano (3,324 ml, 24,4 mmol) de acordo com oProcedimento Geral J para gerar l-(3-fluorfenil)ciclohexanocarbonitrila (4,43 g, 97%) como umóleo transparente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,39 (m, 1H) ,1,76-1,88 (m, 7H), 2,17 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,93-6,98 (m,1H) , 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,7,30-7,35 (m, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 23,7, 25,0, 37,5, 44,6,122,5, 125,0, 125,1, 126,0, 129,5, 130,0, 142,8.
(b) Preparação de 1-(3-fluorfenil)ciclohexanocarbaldeído
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto de titulo foi preparado a partir de 1- (3-fluorfenil)ciclohexanocarbonitrila (3,52 g, 17,32 mmol) deacordo com o Procedimento Geral Μ. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(EtOAc/hexanos, EtOAc de 0% a 25%) para gerar 1- (3-fluorfenil)ciclohexanocarbaldeído (2,01 g, 56%) como umóleo transparente. 1H NMR (CDCl3): δ 1,29-1,37 (m, 1H) ,1,44-1,53 (m, 2H) , 1,58-1,67 (m, 3H) , 1,79-1,85 (m, 2H) ,2,26-2,31 (m, 2H) , 6,93-6,98 (m, 1H) , 7,04 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 9,36 (s,1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,9, 25,7, 31,5, 54,5, 114,4, 123,0,130,5, 142,8, 162,2, 164,7, 202,0.
(c) Síntese de 1-(1-(3-fluorfenil)ciclohexil)-N-metiImetanamina
0 composto de título foi preparado a partir do l-(3-fluorfenil)ciclohexano-carbaldeído acima (103 mg, 0,5 mmol)e metilamina (2,0 M em THF, 2,5 ml, 5,0 mmol) de acordo como Procedimento Geral H2. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de0% a 15%) para gerar 1-(1-(3-fluorfenil)ciclohexil)-N-metilmetanamina (50 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3): 1,28-1,52 (m4H) , 1,541,60 (m, 2H) , 1,69-1,76 (m, 2H) , 2,12-2,18 (m,2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,61 (s, 2H) , 7,45-7,48 (m, 2H) , 6,87-6,92 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,0 Hz,1H) , 7,27-7,32 (m, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,4, 26,8, 34,9,37,5, 42,6, 64,6, 112,7, 112,9, 114,2, 114,4, 122,8, 129,9,130,0, 162,2, 164,7. ESI MS m/z 222.
1- (1- (3-fluorfenil)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (107)
<formula>formula see original document page 148</formula>
0 composto de título foi preparado a partir de 1- (3-luorf enil) ciclohexanocarbaldeído (103 mg, 0,50 mmol) edimetilamina (2,0 M em THF, 2,5 ml, 5,0 mmol) de acordo como Procedimento Geral H2. O produto bruto foi purificado porcromatograf ia em coluna (SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a15%) para gerar 1-(1-(3-fluorfenil)ciclohexil)-NiN-dimetilmetanamina (46 mg, 39%) como um óleo transparente.
1H NMR (CDCl3): δ 1,32-1,38 (m 3H) , 1,49-1,56 (m, 3H) ,1,59-1,66 (m, 2H) , 1,99 (s, 6H) , 2,05-2,09 (m, 2H) , 2,33(s, 2H) , 6,83-6,88 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,23-7,29 (m, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ22,4, 26,8, 34,4, 43,6, 48,6, 72,9, 112,2, 112,4, 114,6,114,8, 123,2, 129,4, 129,5, 162,0, 164,5. ESI MS m/z 236.
( + ) 1- (1- (3,4-diclorofenil) ciclohexil) -N-metiletanamina (108)
<formula>formula see original document page 149</formula>
(a) Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanol
A uma solução de !-(3,4-diclorofenil) ciclohexanocarbaldeído (44 0 mg, 1,71 mmol) emTHF anidro (17 mL) a 0°C foi adicionado lentamente metillitio (1,6 M em Et2O, 3,21 mL, 5,14 mmol) . A solução foideixada para aquecer até a temperatura ambiente e foiagitada por 16h. Ela foi então extinta com MeOH (5 mL) . Amistura de reação bruta foi despejada em 2M HCl (15 mL) elavada com EtOAc (3 X 20 mL) . As camadas orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradaspara gerar 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanol. HPLCRt = 11,28 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,44-7,41 (m, 2H) ,7,20 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 3,63-3,58 (m, 1H) , 2,39-2,35 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,67-1,48 (m, 5H), 1,31-1,16 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
(b) Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanona
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de l-(l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanol bruto (494 mg, 1,81 mmol) emCH2Cl2 (18 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin(997 mg, 2,35 mmol). A suspensão resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas e foi então concentrada. Acetona bruta foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel com um gradiente de EtOAc/hexano (produto Rf =0,6 em 10% EtOAc/hexanos) para gerar l-(l-(3,4-diclorofenil) ciclohexil) etanona (312 mg, 67%) como um óleolaranja. HPLC Rt = 11,61 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,42-7,40 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 2,32-2,29 (m,2H) , 1,92 (s, 3H) , 1,80-1,74 (m, 2H) , 1,65-1,43 (m, 5H) ,1,35-1,30 (m, 1H) ; 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 209,5, 143,3,133,2, 131,3, 130,9, 128,9, 126,3, 56,2, 33,7, 25,8 (2picos sobrepostos), 23,2.
(c) Síntese de (+)1(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina cloridrato
Uma mistura de l-(l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanona (247 mg, 0,91 mmol) e metilamina (455 μΐϋ, 2,0 M em THF, 0,91 mmol) foi agitada emtemperatura ambiente por 2 minutos. Isopróxido de titânio(IV) (336 μL, 1,14 mmol) foi então adicionado. A soluçãoviscosa verde/amarela foi agitada em temperatura ambientepor 3 horas. Solução de NaBH3CN (640 IAL, 1,0 M em MeOH,0,64 mmol) foi adicionada e a solução turva foi agitada emtemperatura ambiente por 16 h. A solução foi extinta comsolução saturadas de NaCl (3 mL), filtrada, e lavada comMeOH (50 mL). 6M HCl (20 mL) foi adicionado e a fase aquosafoi lavada com Et2O (2 X 20 mL). O pH da fase aquosa foiajustado ao pH = 12 com 3M NaOH e lavado com EtOAc (3 X 30mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) ,filtradas e concentradas. A uma solução da amina bruta emEt2O (3 mL) foi adicionado HCl (3 mL, 2,0 M em Et2O). O salde HCl bruto foi recristalizado de CH3CN (6 mL) a 110°Cpara gerar 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina (8 mg) como cristais brancos. HPLC Rt = 8,90min; 1H NMR (400 mHz, CD3OD) 7,57-7,53 (m, 2H) , 7,33-7,31(m, 1H) , 3,15-3,13 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,45 (amplo d, J= 11,73 Hz, 1H) , 2,30 (amplo d, J = 12,46, 1H) , 1,59-1,51(m, 5H) , 1,31-1,08 (m, 6H) ; LC-MS 7,87 min, (M+l)+ 286 @8,10min.
Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)propan-l-ona(a) 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)propan-l-ol
<formula>formula see original document page 151</formula>
1-(3,4-diclorofenil)ciclohexanocarbaldeído (519 mg,2,01 mmol) foi dissolvido em THF anidro (17 mL) e resfriadoa 0°C. Cloreto de etil magnésio (2,0 M em THF, 3,03 mL,6,06 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi deixadapara aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16h,então extinta com MeOH (5 mL). A mistura de reação brutafoi despejada em 2M HCl (15 mL) e lavada com EtOAc (3 X 20mL). As lavagens orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4),filtrada e concentradas para gerar o álcool secundário (443mg, 77% para 2 etapas) como um sólido branco. HPLC Rt =11,65 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,43-7,41 (m, 2H), 7,19(dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 3,27-3,23 (m, 1H) , 2,37-2,33 (m,1H) , 2,172,14 (m, 1H) , 1,57-1,46 (m, 6H) , 1,29-1,17 (m,4H) , 0,90-0,77 (m, 4H) ; 13C NMR (125 mHz, CDCl3) 143,0,132,4, 130,9, 130,1, 130,0, 128,3, 81,7, 47,1, 32,6(dupleto) , 26,7, 24,4, 22,2, 11,4.
(b) 1- (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)propan-l-ona
0 produto de álcool etílico bruto (577 mg, 2,01 mmol)foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e Periodinano de Dess-Martin (1,1 g, 2,61 mmol) foi adicionado. A suspensãobranca opaca foi agitada em temperatura ambiente por 2h,então concentrada. A cetona bruta foi purificada porcromatografia em coluna de sílica gel com um gradiente deEtOAc/hexano (Rf = 0,6 em 10% EtOAc/hexanos) para gerar aetil cetona desejada (443 mg, 77%) como um sólido branco.HPLC Rt = 12,0 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,44-7,38 (m,2H), 7,11 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H) , 2,32-2,20 (m, 4H) ,1,80-1,74 (m, 2H) , 1,68-1,42 (m, 5H) , 1,34-1,26 (m, 2H) ,0,90 (t, 3H) ; 13C NMR (125 mHz, CDCl3) 212,1, 143,6, 133,1,130,9, 130,8, 128,8, 126,3, 56,0, 33,7, 30,7, 25,8, 23,3,8,49. Esse composto pode ser usado para sintetizarcompostos da invenção com R1 = etil, por exemplo, atravésde aminação redutiva. Compostos de exemplo incluem:
<formula>formula see original document page 153</formula>
1.4. Síntese de 3,4-diclorofenil ciclohexilaminas comSubstituintes de Amina cíclica de Ácidos carboxílicosCorrespondentes
<formula>formula see original document page 153</formula>
Os compostos na Tabela 3, abaixo, foram sintetizados apartir dos ácido carboxílicos correspondentes poe meio deum intermediário de amida te de acordo com o ProcedimentoGeral G e Procedimento Geral E.
Tabela 3: Sumário de Aminas cíclicas de exemplo
<table>table see original document page 153</column></row><table><formula>formula see original document page 154</formula>
HPLC Rt = 8,82 min; 1H NMR (4 00 MHz, MeOH-d4) 7,66 (d, J =1,83 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,2,8,43 Hz, 1H) , 3,81-3,70 (m, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,25-3,24(m, 2H) , 3,07-3,04 (m, 2H) , 2,93-2,88 (m, 2H) , 2,24-2,20(m, 2H) , 1,78-1,70 (m, 2H) , 1,61-1,31 (m, 6H) ; LC-MS 11,09min, (M+l)+ 328 @ ll,28min.
1- ( (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)pirrolidina (IH)
<formula>formula see original document page 154</formula>
HPLC R, = 9,12 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,43 (d, J =2,20 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,43 Hz, 1H) , 7,22-7,20 (m, 1H) ,2,52 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,05-2,02 (m, 2H) , 1,65-1,48(m, 10H), 1,38-1,25 (m, 3H); LC-MS 9,31 min, (M+l)+ 312 @9,39 min.
1- ( (1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-4-metilpiperazina(112)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparada a partir do Intermediário de amida 298
HPLC Rt = 9,47 min; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7,64 (s, 1H) ,7,49 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 3,46(bs, 4H) , 3,10 (bs, 3H) , 2,83 (s, 3H) , 2,26-2,22 (m, 2H) ,1,73-1,67 (m, 2H) , 1,57-1,28 (m, 7H) ; LC-MS 10,36 min,(M+l)+ 341 @ 10,51 min.
(+) l-((l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metilamino)-2,3-dihidro-lHinden-2-ol (113)<formula>formula see original document page 155</formula>
HPLC Rt = 9,44 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,49 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,43 Hzi 1H), 7,26-7,13 (m, 4H), 6,91(d, J = 6,97 Hz, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,90 (d, J = 5,13Hz, 1H) , 3,02-2,88 (m, 3H) , 2,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H) ,2,19- 2,16 (m, 1H) , 2,07-2,04 (m, 1H) , 1,74-1,26 (m, 9H);LC-MS 10,84 min, (M+l)+ 390 @ 10,99 min.
(±) 1((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-3-metilpiperidina (114)
<formula>formula see original document page 155</formula>
HPLC Rt = 9,46 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,69 (dd, J =1,83, 14,66 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,49-7,44(m, 1H) , 3,51-3,41 (m, 1H) , 3,26-3,25 (d, J = 1,47 Hz, 1H),3,06-2,90 (m, 3H) , 2,73-2,58 (m, 1H) , 2,43-2,37 (m, 1H) ,2,25 (bs, 2H) , 1,96-1,29 (m, 11H) , 1,08-0,96 (m, 1H) , 0,78(m, 3H); LC-MS 11,95 min, (M+l)+ 340 @ 12,18 min.
(±) 1-01-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metil)-2-metilpirrolidina (115)
<formula>formula see original document page 155</formula>
HPLC Rt = 9,25 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,64 (s, 1H) ,7,55 (dd, J = 3,67, 8,43 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 7,33 Hz,1H) , 3,52 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 3,25 (s, 2H) , 3,00-2,98 (m,1H) , 2,69-2,65 (m, 1H) , 2,37-2,34 (m, 1H) , 2,11 (bs, 2H),1,91-1,23 (m, 14H); LC-MS 10,1 min, (M+l)+ 326 @ 10,1 min.
(±) 2-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metilamino)ciclopentanol (116)<formula>formula see original document page 156</formula>
HPLC Rt = 8,86 min; Ill NMR (400 MHz, CD3OD) 7,58 (d, J =2,57 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H),4,03-3,98 (m, 1H), 3,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,17-3,10 (m,2H) , 2,17-2,04 (m, 3H) , 1,95-1,89 (m, 1H) , 1,71-1,32 (m,12H); LC-MS 9,31 min, (M+l)+ 342 @ 9,42 min.
(+) 2-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metilamino)ciclohexanol (117)
<formula>formula see original document page 156</formula>
HPLC Rt = 9,1 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,60 (d, J = 2,20Hz, 1H) , 7,607,52 (m, 1H) , 7,41-7,37 (m, 1H) , 3,48-3,43 (m,1H) , 3,15-3,11 (m, 1H) , 2,75-2,69 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m,2H), 1,98-1,15 (m, 16H); LC-MS 9,50 min, (M+l)+ 356 @ 9,6min.
EXEMPLO 2
Síntese de 2-Cicloalquilaminas substituídas
2.1. Síntese de 2-Hidroxi-Cicloalquil aminas substituídas
O composto da invenção abaixo descrito foi sintetizadoa partir dos análogos de bromometil correspondentes deacordo com os Procedimentos Gerais OeP (abaixo).
<formula>formula see original document page 156</formula>eis-2- (aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol (eis 121)
<formula>formula see original document page 157</formula>
(a) Preparação de (eis)-2-(azidometil)-2-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanol racêmico
Procedimento Geral O: Uma mistura de (eis)-2-(bromometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol (148 mg,0,438 mmol) e sódio azida (85 mg, 1,314 mmol) , em DMF (2ml) foi agitada a 70°C por 48 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo foi divididoentre água (5 ml) e EtOAc (10 ml) . A camada orgânica foiseparada, lavada com água (2 X 5 ml) , seca sobre Na2SO4, eevaporada para gerar (eis)-2- (azidometil)-2-(3,4-diclorofenil) ciclohexanol (110 mg, 84%) como um óleotransparente.
Os enantiômeros de (eis)- 2- (azidometil)- 2- (3,4-diclorofenil)ciclohexanol foram separados com o uso de HPLCpreparatória (ChiralPak OJ coluna; hexanos:IPA = 90:10; 8ml/min; k= 280 nm) para gerar eis 120 El (tempo deretenção = 10,5 min) e eis 120 E2 (tempo de retenção = 13,7min) . As configurações absolutas dos centros quirais nãoforam determinadas. 1H NMR (CDCl3) δ 0,96-1,03 (m, 1H) ,1,43-1,54 (m, 3H), 1,67-1,75 (m, 4H), 2,00 (brs, 1H), 2,08-2,14 (m, 1H) , 3,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 3,65 (d, J = 12,0Hz, 1H) , 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 7,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 13C NMR(CDCl3) δ 21,4, 22,8, 30,2, 30,4, 47,4, 59,8, 74,0, 127,9,130,6, 130,8, 131,2, 132,9, 142,7.
(b) Síntese de eis-2-(aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanóis
Procedimento Geral Ρ: A uma solução de eis 12 0 El (37mg, 0,124 mmol) em EtOAc (2 ml) foi adicionado Pd/C (10%,mg). Um balão de hidrogênio foi anexado e a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 min. Amistura foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificadopor cromatograf ia em coluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2,MeOH de 0% a 15%) para gerar a amina primária eis 121 El(24 mg, 69%) como um óleo transparente.
Cis 121 E2 foi sintetizado a partir de eis 120 E2 (31mg, 0,124 mmol) de acordo com o Procedimento Geral P paragerar a amina primária (21 mg, 72%) como um óleotransparente.
1H NMR (CDCl3) δ 0,96-1,03 (m, 1H) , 1,23-1,44 (m, 3H) ,1,65-1,69 (m, 1H) , 1,78-1,83 (m, 2H) , 1,98-2,02 (m, 1H) ,2,91 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 3,07 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 4,03(dd, J= 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71(dd, J= 12,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 13C NMR (CD3Cl): δ21,4, 24,6, 30,2, 35,2, 46,9, 56,3, 81,1, 129,3, 130,3,130,4, 131,7, 132,6, 142,7. ESI MS m/z 274.
trans-2-(aminometil)-2-(3, 4-diclorofenil)ciclohexanol(trans 121)
<formula>formula see original document page 158</formula>(a) Preparação de (trans)-2- (Azidometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol racêmico
O composto de título foi preparado a partir de trans-2-(bromometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol (103 mg,0,3 05 mmol) e sódio azida (59 mg, 1,314 mmol) de acordo como Procedimento Geral 0 para gerar a azida (70 mg, 76%) comoum óleo transparente. Os enantiômeros foram separados comodescrito para gerar trans 120 El (tempo de retenção = 11,7min) e trans 120 E2 (tempo de retenção = 14,2 min), 1H NMR(CDCl3) δ 1,38-1,46 (m, 2H) , 1,51-1,56 (m, 1H) , 1,62-1,66(m, 2H) , 1,71- 1,76 (m, 1H) , 1,80-1,93 (m, 3H) , 3,43 (d, J=12,4 Hz, 1H) , 3,81 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 4,24 (t, J = 4,0Hz, 1H) , 7,25-7,28 (m, 1H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51(d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,3, 21,6, 29,7,29,8, 46,8, 57,6, 71,3, 126,7, 129,4, 130,4, 130,6, 132,9,146,5.
(b) Síntese de trans-2-(aminometil)-2 -(3 , 4-diclorofenil)ciclohexanol
Trans 121 El e trans 121 E2 foram preparados a partirde 120 El e trans 120 E2, respectivamente, de acordo com oProcedimento Geral P. Os produtos brutos foram purificadospor cromatografia (SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0% a 15%) paragerar as aminas primárias (cerca de 15 mg each, 65%) comoum óleo transparente.
1H NMR (CDCl3) δ 1,28-1,50 (m, 4H) , 1,64-1,86 (m, 3H) ,1,98-2,02 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,4 Hz7 1H), 3,38 (d, J =12,4 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 7,40-7,47(m, 2H) , 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,5,22,3, 29,9, 30,4, 44,8, 57,1, 71,5, 126,9, 129,6, 131,1,131,4, 133,3, 142,9. ESI MS m/z 274.2.2. Síntese de 2-Metoxi-Cicloalquilaminas
os seguintes compostos foram sintetizados de acordocom o Esquema, abaixo.
<formula>formula see original document page 160</formula>
1- (1-(3,4-diclorofenil)-2-metoxiciclohexil)-N-metilmetanamina (124)
A. Síntese de cis-1-(1-(3,4-diclorofenil)-2 -metoxiciclohexil)-N-metilmetanamina (eis 124)
Uma solução de (±) eis 122 [Boc-protegido (±) eis-2-(3,4-diclorofenil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanol](0,88g, 2,27 mmol) e NaH (100 mg, 2,50 mmol) em THF (30 ml)foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Àmistura foi adicionado CH3I (1,41 ml, 22,7 mmol) e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por24 horas. Ela foi diluída com água (20 ml) e extraída comCH2Cl2 (3 X 3 0 ml). A camada orgânica foi lavada com água(2 X 30 ml) e salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SO4, eevaporada in vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de0% a 5%) para gerar (±) eis 123.
A uma solução de (±) eis 123 em CH2Cl2 (5 ml) foiadicionado em gotas TFA (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitadaa 0°C por 2 horas e o solvente foi removido in vácuo. 0resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) , lavado comsolução saturada de K2CO3 (5 ml), seca sobre Na2SO4, eevaporada in vácuo. O resíduo foi purificado porcromatograf ia em coluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de0% a 15%) para gerar ( + ) eis 124 (0,225 g, 33%) como umóleo transparente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,38-1,43 (m, 1H) ,1,47-1,54 (m, 2H) , 1,62-1,66 (m, 1H) , 1,74-1,87 (m, 3H) ,2,01-2,04 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,71 (d, J= 14 Hz, 1H) ,2,76 (d, J= 14 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,52 (dd, J= 8,8, 3,2HZ, 1H) , 7,29-7,38 (m, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ21,9, 23,7, 25,0, 31,6, 48,7, 49,1, 56,7, 68,1, 83,3,128,4, 129,5, 129,7, 131,1, 131,8, 145,8. ESI MS m/z 302.
B. Síntese de trans-1-(1-(3,4-diclorofenil)-2 -metoxiciclohexil)-N-metilmetanamina (trans 124)
O composto de título foi preparado a partir de (±)trans 122 (0,91g, 2,34 mmol) de acordo com o procedimentodescrito acima para o cis-isômero correspondente para gerar(±) trans 124 (0,219 g, 30%) como um óleo transparente.
Os enantiômeros de (±) trans 124 foram separadosusando HPLC preparatória (coluna ChiralPak OD;hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; 8 ml/min; X= 28 0 nm) para gerartrans 124 El (tempo de retenção = 10 min) e trans 124 E2(tempo de retenção = 18 min) . As configurações absolutasdos centros quirais não foram determinadas. 1H NMR (CDCl3)δ 1,24-1,42 (m, 2H) , 1,60-1,77 (m, 2H) , 1,85-1,92 (m, 2H) ,2,33 (s, 3H) , 2,70 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 2,93 (d, J= 13,6Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,64 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,25(d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) ,13C NMR (CDCl3) δ 21,6, 21,8, 24,9, 30,6, 37,4, 46,8, 57,2,58,5, 81,5, 127,2, 129,7, 130,2, 130,4, 132,7, 145,1. ESIMS m/z 302.
1- (1- (3,4-diclorofenil)-2-metoxiciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (125)<formula>formula see original document page 162</formula>
Os seguintes compostos foram preparados a partir damonometil amina respectiva de acordo com o ProcedimentoGeral F. Os produtos brutos foram purificados porcromatografia em coluna de sílica gel(diclorometano/metanol, 0-5% MeOH) para gerar a dimetilamina desejada.
(±) eis 125 foi preparado a partir de (±) eis 124 (54mg, 83%, óleo transparente). 1H NMR (CDCl3) δ 1,35-1,42 (m,2H) , 1,47-1,54 (m, 2H) , 1,62-1,66 (m, 1H) , 1,74- 1,87 (m,2H) , 2,01-2,04 (m, 1H) , 2,12 (s, 6H) , 2,31 (d, J= 14 Hz,1H) , 2,65 (d, J= 14 Hz, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,52 (dd, J=8,8, 3,2 HZ, 1H) , 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,9,23,7, 25,0, 31,6, 48,7, 49,1, 56,7, 68,1, 83,3, 128,4,129,5, 129,7, 131,1, 131,8, 145,8. ESI MS m/z 316.
Trans 125 El e trans 125 E2 foram preparados a partirde trans 124 El e trans 124 E2, respectivamente. 1H NMR(CDCl3) δ 1,24-1,39 (m, 3H) , 1,42-1,60 (m, 2H) , 1,77-1,88(m, 2H) , 1,91 (s, 6H) , 2,25 (d, J = 13,6 Hzi 1H) , 2,71 (d,J= 13,6 Hz, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 3,76 (s, 1H) , 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 13CNMR (CDCl3) δ 20,9, 21,5, 23,7, 28,8, 48,3, 56,5, 67,6,79,4, 127,6, 129,8, 130,2, 130,4, 132,2, 145,6. ESI MS m/z316 .
2.3. Síntese de análogos de 2-Aminometil-2-aril-ciclohexanol por meio de ácidos carboxílicos<formula>formula see original document page 163</formula>
5 2.3.1. Preparação de Arilhidroxiácidos (130a-130i)
A preparação de Arilhidroxiácidos é apontado noEsquema 27, abaixo. Ácidos arilborônicos comerciais 126foram convertidos aos intermediários de arilchumbo 127usando acetato de chumbo e acetato mercúrico. Compostos 127foram usados in situ para a-arilar 2-etilciclohexanonacarboxilato para fornecer cetoésteres 128como misturas racêmicas em 32-71% de rendimento total.
Redução das cetonas racêmicas 128 com borohidreto de sódioproduziu quatro produtos isoméricos de hidroxiéster, 129(±) eis e 129 (±) trans em 29% de rendimentosquantitativos. O par de isômeros eis foi separado do par deisômeros trans para gerar as misturas enantioméricas 12 9(±) eis e 129 (±) trans usando um sistema Biotage decromatografia (Sorbent Technologies, 800 g, 40-75 Jim SiO2,heptano/éter) . Cada um de 129 (±) eis e 129 (±) trans foisaponificado com hidróxido de sódio em metanol/água parafornecer os hidroxiácidos 130 (±) eis e 130 (±) trans,respectivamente, em 55% de um rendimento quantitativo apósextração.
Esquema 27: Preparação de Arilhidroxiácidos (130)
<formula>formula see original document page 163</formula><formula>formula see original document page 164</formula>
2.3.2. Procedimento Geral N: Síntese de Aril-PlumbanotriilTriacetato
Uraa mistura de clorofórmio (por exemplo, 200 raL) ,chumbo (IV) acetato (por exemplo, 58,1 g, 131 mmol, 1 eq) ,e acetato mercúrico (2,09 g, 6,55 mmol, 0,05 eq) foiaquecida a 40°C. 0 ácido arilborônico respectivo (porexemplo, 131 mmol) foi adicionado em porções por 15minutos. A mistura foi agitada a 40°C por uma hora, entãoresfriado em temperatura ambiente e agitada de um dia parao outro. Essa mistura bruta foi usada imediatamente napróxima etapa de reação.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dosácidos borônicos correspondentes 126 seguindo oprocedimento apontado no Procedimento geral N, acima:
(127a) (3,4-Diclorofenil)plumbanotriiltriacetato
(127b) (3,4-Metilenodioxi)plumbanotriil triacetato
(127c) (4-Clorofenil)plumbanotriil triacetato
(127d) (3-Clorofenil)plumbanotriil triacetato
(127e) (4-Metoxifenil)plumbanotriil triacetato
(127f) (4-Cloro-3-fluorfenil)plumbanotriil triacetato
(127g) (4-Trifluormetilfenil)plumbanotriil triacetato
(127h) (4-Trifluormetoxifenil)plumbanotriil triacetato
(127i) Naftalen-2-ilplumbanotriil triacetato
2.3.3 Procedimento Geral Q: Síntese de Esteres (128a-128i)
A uma mistura de reação bruta do intermeidário dechumbo respectivo arilplumbanotriil triacetato 2 foilentamente adicionada piridina (por exemplo, 31,8 mL, 393mmol) e etil-2-oxociclohexanocarboxilato (por exemplo, 22,3g, 131 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40°C eagitada por 72 horas e foi então diluída com clorofórmio(por exemplo, 200 mL) e despejada em água (por exemplo, 300mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foilavada com 2 N H2SO4 (2 χ 2 00 mL) , secas sobre MgSO4,filtradas, e concentradas. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash de sílica gel usando os sistemas desolvente indicados para gerar os alfa-ceto ésteres 3.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dointermediário correspondente 127 seguindo o procedimentoapontado no Procedimento geral Q, acima:
(128a) (±) Etil-I-(3,4-Diclorofenil)-2-oxociclohexano-carboxilato (hexano/acetato de etila, 100:0 a 90:10, 46%,sólido branco)
(128b) (±) Etil-I-(3,4-metilenodioxi)-2-oxociclohexano-carboxilato (hexano/acetato de etila, 9:1, 45%, sólidobranco)
(128c) (±) Etil-I-(4-Clorofenil)-2 -oxoc iclohexanocarboxilato (hexano/éter dietílico, 96.6 g, 68%, óleoamarelo claro)
(128d) (±) Etil-I-(3-clorofenil)-2-oxociclohexano-carboxilato (hexano/éter dietílico, 130 g, 71%, sólidobranco)
(128e) (±) Etil-I-(4-metoxifenil)-2-oxociclohexano-carboxilato (hexano/acetato de etila, 100:0 a 90:10, 87,0g, 63%, semi-sólido amarelo)
(128f) (±) Etil-I-(4-Cloro-3-fluorfenil)-2-oxociclohexano-carboxilato (hexano/acetato de etila, 100:0 a 95:5,67,4 g, 52%, sólido branco).
(128g) (±) Etil-I-(4-Trifluormetilfenil)-2-oxociclohexanocarboxilato (hexano/acetato de etila, 100:0 a90:10, 43,0 g, 34%, sólido branco).
(128h) Etil-I-(4-trifluormetoxi)-2-oxociclohexanocarboxilato (hexano/éter dietilico, 49,5 g, 61%, óleoincolor)
(128i) (±) Etil-I-(naftalen-2-il)-2-oxociclohexanocarboxilato (hexano/acetato de etila, 100:0 a 90:10, 79,8g, 60%, serai-sólido amarelo)
2.3.4. Redução de NaBH4 e Separação de Diastereômeros
(Síntese de 129a-129i)
Procedimento Geral R: A uma solução do cetoésterrespectivo 3 (por exemplo, 17,8 g, 56,5 mmol) em etanol(por exemplo, 280 mL) a O0C foi adicionado borohidreto desódio (por exemplo, 2,56 g, 67,8 mmol) em porções. Amistura foi agitada por 3 horas e foi então concentrada. 0resíduo foi dissolvido em éter dietilico (por exemplo, 200mL) e 2 N HCl (por exemplo, 125 mL) foi então lentamenteadicionado. As fases foram separadas e a camada aquosa foiextraída com éter dietilico (por exemplo, 3 χ 100 mL) . Ascamadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura(por exemplo, 125 mL) , secas sobre MgSO4, filtradas, econcentradas. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash de sílica gel usando gradientes dehexano/acetato de etila ou hexano/etil éter para gerar umamistura de diastereômeros cis/trans (13-100g, 59-96% derendimento).
A separação dos diastereômeros foi realizada com o usode um sistema Biotage de cromatografia (SorbentTechnologies, 800 g, 40-75 μπι SiO2, heptano/éter, 80:20isocrático) , a menos que indicado de outra forma. Até 20 gdo produto bruto foram separados por injeção para obter osprodutos finais com 63-85% de recuperação total.
Geralmente, a mistura de trans-enantiômeros, (±) trans 12 9,eluída a partir da coluna primeiro, seguida pela mistura decis-enantiômeros, (±) eis 129.
Os seguintes compostos (eis- e trans-diastereômeroscada) foram preparados a partir dos intermediárioscorrespondentes 128 seguindo o procedimento apontado noProcedimento Geral R, acima.
(eis 129a) (±) eis etil-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
(trans 129a) (±) trans etil-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(eis 129b) (±) eis etil-1-(3,4-metilenodioxi)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(trans 129b) (±) trans etil-1-(3,4-metilenodioxi)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(eis 129c) (±) eis etil-1-(4-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
(trans 129c) (±) trans etil-1-(4-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(eis 129d) (±) eis etil-1-(3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
(trans 4d) (±) trans etil-1-(3-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
A separação dos diastereômeros foi realizada em umacoluna Symmetry C18 (50 χ 250, 7 μ; MeCN/água 55:45)(eis 129e) (±) eis etil-2-hidroxi-l-(4-metoxifenil)ciclohexano-carboxilato
(trans 129e) (±) trans etil-2-hidroxi-l-(4-metoxifenil)ciclohexano- carboxilato
A mistura de isômeros cis/trans foi separada porcromatografia de fase reversa.
(eis 12 9f) (±) eis etil-1-(4-Cloro-3-fluorfenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
(trans 129f) (±) trans etil-1-(4-Cloro-3-fluorfenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxilato
(eis 129g) (±) eis etil-1-(4-trifluormetilfenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(trans 129g) (+) trans etil-1-(4-trifluormetilfenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(eis 129h) (±) eis etil-1-(4-trifluormetoxifenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(trans 129h) (±) trans etil-1-(4-trifluormetoxifenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxilato
(eis 129i) (±) eis etil-2-hidroxi-l-(naftalen-2-il)ciclohexano-carboxilato
(trans 129i) (±) trans etil-2-hidroxi-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxilato
2.3.5. Saponificação (Síntese de 130a-130i)
Procedimento Geral S: A uma solução do (±) eis- outrans-hidroxi éster respectivo 129 (por exemplo, 3,90 g,12,3 mmol) em água (por exemplo, 12,0 mL) e metanol (porexemplo, 22,0 mL) a O0C foi lentamente adicionado hidróxidode sódio (por exemplo, 1,18 g, 29,5 mmol) . A mistura foiagitada de um dia para o outro e foi então cuidadosamenteacidifiçada com 2 N HCl e extraída com acetato de etila (3χ 50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom salmoura (por exemplo, 4 0 mL) , secaas sobre MgSO4, efiltradas. 0 solvente foi removido in vácuo para gerar oácido carboxilico respectivo, (±) trans 130 ou (±) eis 130.Os rendimentos para essa conversão estavam entre 55% equantitativo.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dointermediário correspondente 129 seguindo o procedimentoapontado no Procedimento Geral S, acima.
(eis 130a) ácido (±) cis-1-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroxic i clohexano-carboxíIico
(trans 130a) ácido (±) trans-1-(3,4-Dielorofenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxíIico
(eis 130b) ácido (+) cis-1-(3,4-Metilenodioxi)-2-hidroxiciclohexano-carboxíIico
(trans 130b) ácido (±) trans-1-(3,4-Metilenodioxi)-2-hidroxiciclohexano-carboxíIico(eis 130c) ácido (±)
hidroxiciclohexano-carboxíIico(trans 130c) ácido (±)
hidroxiciclohexanocarboxílico(eis 130d) ácido (±)
hidroxiciclohexano-carboxíIico(trans 130d) ácido (±)
hidroxiciclohexano-carboxíIico(eis 130e) ácido (±) cis-2-hidroxi-l- (4-
metoxi feni1)c i clohexano-carboxíIieo(trans 130e) ácido (±) trans-2-Hidroxi-I-(4 -
metoxifenil)cielohexano-carboxíIico(eis 130f) ácido (±) cis-1-(4-Cloro-3-fluorfenil)-
2-hidroxiciclohexanocarboxílicocis-1-(4-Clorofenil)-2-(trans 130f) ácido (±) trans-1-(4-cloro-3fluorfenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxílico
(eis 130g) ácido (±) cis-1-(4-Trifluormetilfenil)-2-hidroxiciclohexanocarboxíIico
(trans 130g) ácido (±) trans-1-(4-Trifluormetilfenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxílico
(eis 13Oh) ácido (±) cis-1-(4-Trifluorme toxi feni1)-2-hidroxic iclohexanocarboxi1ico
(trans 130h) ácido (±) trans-1-(4-Trifluormetoxifenil)-2-hidroxiciclohexano-carboxíIico
(eis 130i) ácido (±) cis-2-Hidroxi-l-(naftalen-2-il)cielohexanocarboxiIico
(trans 130i) ácido (±) trans-2-Hidroxi-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxilico
Preparação de 2-Fenilaminoalcoóis (132a-132i)
Ligação mediada por PyBOP de hidroxiácidos (±) eis 13 0e (±) trans 130 com metilamina (por exemplo, ProcedimentoGeral G) gerou hidroxiamidas (±) eis 131 e (±) trans 131,respectivamente, em 3 9% para rendimento quantitativo.Redução de (±) eis 131 e (±) trans 131 com complexoborano*dimetilsulfeto gerou aminoalcoóis (±) eis 132 e (±)trans 132, respectivamente, em 39-95 % de rendimento. Osenantiômeros de (±) eis 132 e (±) trans 132 foram separadoscom o uso de HPLC preparatória quiral o enantiômero demovimento rápido El e o enantiômero de movimento lento E2(Esquema 28) . A configuração absolutados centros quiraisnão foi determinada.
Esquema 28: Preparação de 2-Hidroxi-Cicloalquilaminasquirais<formula>formula see original document page 171</formula>
2.3.6. Procedimento Geral G2 (Formação de ligação de Amida)
Uma mistura do ácido carboxilico respectivo 13 0 (porexemplo, 3,56 g, 12,3 mmol) , PyBOP (por exemplo, 7,04 g,13,5 mmol), metilamina (por exemplo, 2 M em THF, 37,0 mL,74,0 mmol), e trietilamina (por exemplo, 1,24 g, 12,3 mmol)foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura foi acidificada com 2 N HCl e foi então extraídacom acetato de etila (por exemplo, 3 χ 60 mL) . As camadasorgânicas foram combinadas, opcionalmente lavadas comsolução de NaHCO3, lavadas com salmoura (por exemplo, 50mL), secas sobre MgSO, filtradas, e concentradas. 0 resíduofoi purificado por cromatografia flash de sílica gel usandogradientes de hexano/acetato de etila ou CH2Cl2/MeOH e/ouopcionalmente triturado com, por exemplo, éter dietílicopara gerar a N-metil amina respectiva 131.
2.3.7. Procedimento Geral G3 (Formação de ligação de Amida)
Uma mistura de ácido carboxilico respectivo 13 0 (porexemplo, 9,50 g, 37,3 mmol), PyBOP (por exemplo, 19,4 g,37,3 mmol), metilamina (por exemplo, 2 M em THF, 20,5 mL,41,0 mmol), N-metilmorf olino (por exemplo, 4,50 mL, 41,0mmol) e DMAP (por exemplo, 5,00 g, 41,0 mmol) foi agitadaem DMF (por exemplo, 373 mL) em temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (porexemplo, 3 L) . As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com 0,5 M HCl (por exemplo, 3 χ 1 L) ,NaHCO3 saturado aquoso (3 χ 600 mL) , LiCl saturado aquoso(600 mL) , salmoura (600 mL) , secas, filtradas econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia emsílica gel usando gradientes de hexano/acetato de etila ouCH2Cl2/MeOH para gerar a N- metil amina respectiva 131.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dointermediário correspondente 13 0 usando os procedimentosapontados no Procedimento Geral G2 ou Procedimento GeralG3, acima, ou versões levemente modificadas desses.(eis 131a) (±) cis-1-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroxi-N-metiIciclohexano-carboxamida
(trans 131a) (±) trans-1-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida
(eis 131b) (±) cis-1-(3,4-Metilenodioxi)-2-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida
(trans 131b) (±) trans-1-(3 , 4-Metilenodioxi)-2-hidroxi-N-met iIc iclohexanocarboxamida
(eis 131c) (±) cis-1-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-N-me t i1c i clohexanoc arboxamida
(trans 131 c) (±) trans-1-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-N-metiIciclohexanocarboxamida
(eis 131d) (±) cis-1-(3-Clorofenil)-2-hidroxi-N-metiIciclohexanocarboxamida
(trans 131d) (±) trans-1-(3-Clorofenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida(eis 131e) (±) eis 2-Hidroxi-l-(4-metoxifenil)-N-metilciclohexanocarboxamida
(trans 131e) (±) trans 2-Hidroxi-l-(4-metoxifenil)-N-metilciclohexanocarboxamida
(eis 131f) (±) cís-1-(4-Cloro-3-fluorfenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
(trans 131f) (±) trans-1-(4-Cloro-3-fluorfenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
(eis 131g) (±) cis-1-(4-Trifluormetilfenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
(trans 131g) (±) trans-1-(4-Trifluormetilfenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
(eis 131h) (±) cis-1-(4-Trifluormetoxifenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
(trans 131h) (±) trans-1-(4-Trifluormetoxifenil)-2-hidroxi-N-metilciclohexano carboxamida
2.3.8. Procedimento Geral T (Redução de Amida 131 a Amina132)
A uma solução da N-metilcarboxamida respectiva 131(por exemplo, 2,7 0 g, 8,93 mmol) em tetrahidrofurano (90,0mL) foi lentamente adicionado borano*dimetilsulfeto (2 M emTHF, 13,4 mL, 26,8 mmol) . A mistura foi agitada 48 horas emrefluxo. Após resfriamento, a mistura foi acidifiçada poradição cuidadosa de 2 N HCl. A mistura foi concentrada invácuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico (porexemplo, 60 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosafoi feita básica através da adição de 2 N NaOH e foi entãoextraída com acetato de etila (por exemplo, 3 χ 150 mL) . Ascamadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas comsalmoura (100 mL) , secas sobre MgSO4, filtradas, econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash de sílica gel usando, por exemplo, gradientes dediclorometano/metanol para gerar as aminas respectivas (±)eis 132 e (±) trans 132.
Os enantiômeros para cada uma das aminas (±) eis 132 e(±) trans 132 foram separados usando HPLC preparatóriaquiral. Condições típicas são listed abaixo:
1. ChiralPak AD; heptano: EtOH: DEA = 95:5:0,1; = 25 ml/min;X, = 275 nm.
2. Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; =25 ml/min; e X,= 280 nm. Configurações absolutas dos centros quirais nãoforam determinadas. Compostos são identificados por El parao enantiômero de movimento rápido e E2 para o enantiômerode movimento lento.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dointermediário correspondente 131 com o uso dosprocedimentos apontados no Procedimento Geral T ou umaversão levemente modificada desses.
cis-2-(3,4-Diclorofenil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanol(133)
<formula>formula see original document page 174</formula>
A mistura enantiomérica de (±) eis 132a foi separada(Coluna ChiralPak AD; heptano:EtOH:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 133 El (tempo de retenção =15,5 min) e 133 E2 (tempo de retenção = 20,7 min). 1H NMR(CDCl3) δ 0,96-1,03 (m, 1H) , 1,23-1,44 (m, 3H) , 1,65-1,69(m, 1H) , 1,78-1,84 (m, 2H) , 2,01-2,06 (m, 1H) , 2,29 (s,3Η) , 2,66 (d, J = 13,6 Hz, 1Η) , 2,91 (d, J = 13,6 Hz7 1H) ,3,97 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 7,71 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 13C NMR(CDCl3) δ 21,3, 24,9, 29,9, 35,9, 36,7, 46,2, 66,9, 81,4,118,0, 129,2, 130,4, 131,6, 132,6, 142,7. ESI MS m/z 289.
trans-2-(3,4-Diclorofenil) -2-(dimetilamino)metil)ciclohexanol (134)
<formula>formula see original document page 175</formula>
A mistura enantiomérica de (±) trans 132a foi separada(Coluna ChiralPak AD; heptano:EtOH:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 134 El (tempo de retenção =13,4 min) e 134 E2 (tempo de retenção = 18,9 min) . 1H NMR(CDCl3) δ 1,28-1,50 (m, 4H) , 1,64-1,86 (m, 3H) , 1,98-2,02(m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,97 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 3,30 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,40-7,47 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ21,9, 24,3, 32,4, 36,7, 37,5, 45,7, 57,1, 74,1, 126,7,129,4, 130,4, 130,6, 132,9, 146,5. ESI MS m/z 289.
eis-2- (4-clorofenil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanol(135)
<formula>formula see original document page 175</formula>
A mistura enantiomérica (±) eis 132c pode ser separada(por exemplo, coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA90:10:0,1;11 = 25 ml/min; e X = 280 nm) para gerar 135 El e135 E2.
trans-2-(4-clorofenil)-2-((metilamino)metil)-ciclohexanol(136)
<formula>formula see original document page 176</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132c foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 25ml/min; λ = 28 0 nm) para gerar 13 6 El (tempo deretenção = 6,8 min) e 13 6 E2 (tempo de retenção = 8,9 min) .1H NMR (CDCl3) δ 1,28-1,47 (m, 4H) , 1,64-1,87 (m, 3H) ,1,96-2,02 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,98 (d, J = 12,4 Hz, 1H) ,3,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H) , 4,24 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz,1H) , 7,30 (d, J= 10,8 Hz, 2H) , 7,58 (d, J= 10,8 Hz, 2H) ,13C NMR (CDCl3) δ 21,9, 24,4, 32,4, 36,7, 37,5, 45,7, 57,1,74,3, 128,6, 128,9, 132,1, 144,6. ESI MS m/z 254.
eis-2- (3-clorofenil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanol(137)
<formula>formula see original document page 176</formula>
A mistura enantiomérica de (±) eis 132d pode serseparada (por exemplo, coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA =90:10:0,1; μ = 25 ml/min; λ = 280 nm) para gerar 137 El e137 E2.
trans-2-(3-clorofenil)-2-( (metilamino)metil)ciclohexanol(138)<formula>formula see original document page 177</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132d foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 25ml/min; λ = 280 passagem) para gerar 138 El (tempo deretenção = 5,9 min) e 13 8 E2 (tempo de retenção = 7,6 min).1H NMR (CDCl3) δ 1,28-1,47 (m, 4H) , 1,64-1,87 (m, 3H) ,1,96-2,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,98 (d, J= 12,4 Hz, 1H),3,29 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 4,25 (dd, J= 10,0 Hz, 3,2 Hz,IH), 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,29-7,32 (m, 1H) , 7,48-7,52 (m,1H) , 7,60 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,4, 32,5, 36,7,37,5, 45,9, 57,2, 74,1, 125,3, 126,7, 127,4, 134,8, 148,3.ESI MS m/z 254.
eis-2- ( (metilamino)metil)-2-(4-metoxifenil)ciclohexanol(139)
<formula>formula see original document page 177</formula>
A mistura enantiomérica (±) eis 132e foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 139 El (tempo de retenção =
5.7 min) e 13 9 E2 (tempo de retenção = 7,1 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,02-1,10 (m, 1H) , 1,21-1,39 (m, 3H) , 1,62-1,66(m, 1H) , 1,76-1,94 (m, 2H) , 2,04-2,08 (m, 1H) , 2,26 (s,3H) , 2,62 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 2,88 (d, J= 12,4 Hz, 1H) ,3,77 (s, 3H), 3,96 (dd,J= 11,2 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ21,4,25,0, 30,0, 35,8, 36,7, 46,2, 55,3, 67,1, 81,9, 113,8,130,4, 133,7, 157,8. ESI MS m/z 250.
(+) trans-2-(4-Metoxifenil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanol (140)
<formula>formula see original document page 178</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132e foi separada(Coluna ChiralPak AD; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 14 0 El (tempo de retenção =5,3 min) e 14 0 E2 (tempo de retenção = 7,1 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,23-1,46 (m, 4H) , 1,62-1,87 (m, 3H) , 1,92-2,00(m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,95 (d, J- 12,4 Hz, 1H) , 3,24 (d,J= 12,4 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 4,25 (dd, J = 10,4 Hz, 3,2Hz, 1H) , 6,87 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 2H) ,13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,4, 32,5, 36,7, 37,7, 45,1, 55,4,57,6, 74,4, 114,1, 128,0, 137,9, 157,9. ESI MS m/z 250.
eis-2-(4-Cloro-3-fluorfenil) -2-((metilamino)metil)ciclohexanol (141)
<formula>formula see original document page 178</formula>
A mistura enantiomérica (±) eis 132f foi separada(coluna Regis 01; hexanos: IPA: DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 141 El (tempo de retenção =7,2 min) e 141 E2 (tempo de retenção = 10,8 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,28-1,50 (m, 4Η) , 1,64-1,86 (m, 3Η) , 1,98-2,02(m, 1Η) , 2,32 (s, 3Η) , 2,97 (d, J= 12,4 Hz, 1Η) , 3,30 (d,J= 12,4 Hz, 1Η) , 4,19 (dd, J= 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1Η) , 7,32-7,38 (m, 2Η) , 7,42-7,52 (m, 1Η) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,0,24,4, 32,5,
36,8, 37,7, 45,7, 57,1, 74,3, 115,7, 115,9, 118,6, 118,7,123,6, 130,7, 147,5, 157,2, 159,7. ESI MS m/z 272.
trans-2-(4-cloro-3-fluorfenil) -2-( (metilamino)metil)ciclohexanol (142)
<formula>formula see original document page 179</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132f foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 27 5 nm) para gerar 14 2 El (tempo de retenção =6,7 min) e 142 E2 (tempo de retenção = 8,6 min) . 1H NMR(CDCl3) δ 0,96-1,03 (m, 1H) , 1,23-1,44 (m, 3H) , 1,65-1,69(m, 1H) , 1,78-1,84 (m, 2H) , 2,01-2,06 (m, 1H) , 2,29 (s,3H) , 2,66 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H) ,3,97 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 7,56 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,74(dd, J = 12,0,2,4 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,3, 24,9, 29,9, 35,9, 36,7,46,8, 67,0, 81,5, 118,0, 118,3, 125,9, 126,0, 130,4, 143,4,156,9, 159,3. ESI MS m/z 272.
cis-2-((metilamino)metil)-2-(4-(trifluormetil)fenil)ciclohexanol (143)<formula>formula see original document page 180</formula>
A mistura enantiomérica (±) eis 132g foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 143 El (tempo de retenção =8,2 min) e 143 E2 (tempo de retenção = 11,8 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,05-1,13 (m, 1H) , 1,26-1,36 (m, 2H) , 1,45-1,52(m, 2H) , 1,61-1,70 (m, 1H) , 1,79-1,85 (m, 1H) , 1,93-1,99(m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,67(d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz7 1H) , 7,58(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 2H) , 13CNMR (CDCl3) δ 22,0, 24,4, 32,5, 36,8, 37,7, 46,0, 57,1,74,2, 123,1, 125,6, 125,7, 125,9, 127,5, 128,5, 128,8,150,3 . ESI MS m/z 288.
trans-2-((Metilamino)metil)-2-(4-(trifluormetil)fenil)ciclohexanol (144)
<formula>formula see original document page 180</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132g foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 144 El (tempo de retenção =7,9 min) e 144 E2 (tempo de retenção = 11,2 min). 1H NMR(CDCl3) δ 0,91-1,02 (m, 1H) , 1,27-1,43 (m, 3H) , 1,65-1,69(m, 1H) , 1,83-1,88 (m, 2H) , 2,11-2,16 (m, 1H) , 2,28 (s,3H) , 2,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H) ,4,02 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz,2Η) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,4, 24,9,30,0, 36,0, 36,7, 47,1, 67,1, 81,6, 125,3, 125,4, 125,8,128,3, 128,6, 129,9, 146,6. ESI MS m/z 288.
cis-2-((Metilamino)metil)-2-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (145)
<formula>formula see original document page 181</formula>
A mistura enantiomérica (±) eis 132h foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; μ= 25ml/min; λ = 275 nm) para gerar 145 El (tempo de retenção =5,1 min) e 14 5 E2 (tempo de retenção = 8,2 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,05-1,13 (m, 1H) , 1,26-1,36 (m, 2H) , 1,45-1,52(m, 2H) , 1,30-1,48 (m, 4H) , 1,68-1,88 (m, 3H) , 1,99-2,03(m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 3,02 (d, J = 12,4 Hz, 1H) , 3,31 (d,J = 12,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,4 Hz, 4,0 Hz, 1H), 7,19(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 13C NMR(CDCl3) δ 21,3, 22,0, 24,5, 32,5, 36,7, 37,9, 45,5, 57,1,74,3, 119,4, 120,8, 121,1, 122,0, 128,5, 131,0, 144,7,147,6 . ESI MS m/z 304 .
trans-2-((Metilamino)metil) -2-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (146)
<formula>formula see original document page 181</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132h foi separada(coluna Regis 01; hexanos:IPA:DEA = 95:5:0,1; μ = 25ml/min; λ= 275 nm) para gerar 146 El (tempo de retenção =4,4 min) e 14 6 E2 (tempo de retenção = 5,8 min) . 1H NMR(CDCl3) δ 0,96-1,04 (m, 1H) , 1,25-1,42 (m, 3H) , 1,65-1,69(m, 1H) , 1,81-1,88 (m, 2H) , 2,07-2,16 (m, 1H) , 2,29 (s,3H) , 2,68 (d, J= 11,6 Hz, 1H) , 2,95 (d, J= 11,6 Hz, 1H) ,4,00 (dd,J= 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,4 Hzi 2H) ,7,87 (d, J= 8,4 Hzf 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,3, 25,0, 30,0,36,0, 36,7, 46,6, 67,1, 81,6, 119,4, 120,8, 122,0, 131,0,140,7, 147,5. ESI MS m/z 304.
eis-2 - ( (dimetilamino)metil)-2-(naftalen-2-il)ciclohexanol
A mistura enantiomérica de (±) eis 132i foi separada(coluna ChiralPak AD; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 60ml/min; λ = 280 nm) para gerar 147 El (tempo de retenção =20,7 min) e 147 E2 (tempo de retenção = 28,2 min). 1H NMR(CDCl3) δ 0,96-1,03 (m, 1H) , 1,22-1,41 (m, 3H) , 1,60-1,65(m, 1H) , 1,84-1,92 (m, 1H) , 2,01-2,12 (m, 1H) , 2,22 (s,3H) , 2,66 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 3,01 (d, J= 13,6 Hz, 1H) ,4,05 (dd,J= 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,71-7,87 (m, 4H) , 8,49 (s, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,6, 25,1,30,1, 35,9, 36,7, 47,1, 66,7, 81,9, 126,0, 126,1, 126,6,127,5, 128,3, 128,5, 129,5, 132,1, 133,6, 139,3. ESI MS m/z270 .
trans-2- ( (dimetilamino)metil) -2- (naftalen-2-il) ciclohexanol(148)
<formula>formula see original document page 182</formula><formula>formula see original document page 183</formula>
A mistura enantiomérica (±) trans 132i foi separada(Coluna ChiralPak AD; hexanos:IPA:DEA = 90:10:0,1; μ = 60ml/min; λ = 28 0 nm) para gerar 14 8 El (tempo de retenção =25,7 min) e 14 8 E2 (tempo de retenção = 4 0,8 min). 1H NMR(CDCl3) δ 1,28-1,50 (m, 4H) , 1,71-1,86 (m, 2H) , 1,95-2,06(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,30 (d,J = 12,4 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,39-7,44(m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,76-7,85 (m, 3H), 8,14 (s,1H), 13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,6, 32,7, 36,8, 37,7, 45,9,57,1, 74,4, 124,8, 125,9, 126,2, 126,3, 127,5, 128,4,128,5, 132,2, 133,8, 143,2. ESI MS m/z 270.
cis-2- ( (mcthilamino)metil) -2- (naftalen-2-il) ciclohexanol(149)
<formula>formula see original document page 183</formula>
cis-2-hidroxi-N-metil-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxamida (300)
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de ácido (±) cis-2-hidroxi-l-(naftalen-2-il)ciclohexano carboxílico (9,74 g, 36,1 mmol), PyBOP (18,8g, 36,1 mmol), metilamina (2 M em THF, 19,8 mL, 39,7 mmol),N-metilmorfolino (4,36 mL, 39,7 mmol) e DMAP (4,84 g, 39,7mmol) foi agitada em DMF (361 mL) em temperatura ambientede um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc(1,5 L) . As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi lavada com 0,5 M HCl (3 χ 600 mL) , NaHCO3 saturadoaquoso (3 χ 500 mL) , salmoura (300 mL) , secas econcentradas. 0 resíduo foi triturado com éter dietílicopara gerar (±) cis-2-hidroxi-N-metil-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxamida (7,36 g, 72%) como um sólidoamarelo claro.
(b) cis-2-((metilamino)metil) -2-(naftalen-2-il)ciclohexanol
O composto de título pode ser preparado a partir daamida acima, por exemplo, de acordo com o ProcedimentoGeral E.
( + ) trans-2-((metilamino)metil)-2 -(naftalen-2-il)ciclohexanol (150)
<formula>formula see original document page 184</formula>
(a) (±) trans-2-hidroxi-N-metil-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxamida (301)
Uma mistura de ácido (+) trans-2-hidroxi-l-(naftalen-2-il)ciclohexano carboxílico (9,72 g, 36,0 mmol), PyBOP(18,7 g, 36,0 mmol), metilamina (2 M em THF, 19,8 mL, 39,6mmol), N-metilmorfolino (4,35 mL, 39,6 mmol) e DMAP (4,83g, 39,6 mmol) foi agitada em DMF (360 mL) em temperaturaambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída comEtOAc (1,5 L) . As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com 1 M HCl (3 χ 600 mL) , NaHCO3saturado aquoso (3 χ 500 mL) , salmoura (500 mL) , secas econcentradas para gerar (±)-2-hidroxi-N-metil-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarboxaraida (8,66 g, 85%) como um sólidoamarelo claro.
(b) trans-2-((metilamino)metil)-2-(naftalen-2-il)ciclohexanol
O composto de título pode ser preparado a partir daamida acima, por exemplo, de acordo com o ProcedimentoGeral E.
2.4. Preparação de Aminas terciárias (151a a 151i)
Tratamento das metilaminas respectivas 132 (Esquema29) com um reagente de metilação, por exemplo, iodometano eN,N'-diisopropiletilamina (DIEA) em acetona ou CH2Cl2(Procedimento Geral F modificado) gerou as dimetilaminaseis 151 El, eis 151 E2, trans 151 El, e trans 151 E2.
Esquema 29
<formula>formula see original document page 185</formula>
(Procedimento Geral F Modificado) A uma solução da N-metilamina respectiva 132 (por exemplo, 86 mg, 0,28 5 mmol)e DIEA (por exemplo, 0,164 ml, 0,942 mmol) em acetona (0,5ml) foi adicionado CH3I (por exemplo, 0,020 ml, 0,314mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro e o solvente foi então removido in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (por exemplo, 10 ml) ,lavado com solução saturada de K2CO3 (por exemplo, 5 ml) ,seco sobre Na2SO4, e evaporado in vácuo. O produto brutofoi purificado por cromatografia flash de sílica gelusando, por exemplo, gradientes de diclorometano/metanolpara gerar a dimetilamina respectiva 151 em 4 0 a 7 0 % derendimento.
Os seguintes compostos foram preparados a partir dasmetilaminas correspondentes 133-148 usando o ProcedimentoGeral modificado F apontado acima, ou versões levementemodificadas desses
cis-2- (3,4-diclorofenil)-2-(dimetilamino)metil)ciclohexanol (152)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de133 El e 133 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82-0,96 (m, 1H) , 1,10-1,18 (m, 1H) , 1,28-1,39 (m, 2H) , 1,64-1,70 (m, 1H) , 1,83-1,98 (m, 9H) , 2,60 (d, J- 13,2 Hz, 1H) ,2,70 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 3,97 (dd,J= 11,2, 4,8 Hz, IH),,7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,4Hz, 2,0 Hz, 1H) ,7,98 (d, J= 2 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) 6 21,0, 25,1, 29,9,37,2, 46,0, 47,8, 75,9, 80,8, 129,5, 130,0, 130,2, 131,9,132,4, 143,7. ESI MS m/z 303.
trans-2-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanol (153)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de134 El e 134 Ε, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,35(m, 2Η) , 1,42-1,48 (m, 2Η) , 1,56-1,66 (m, 1Η) , 1,77-1,98(m, 3H) , 2,03 (s, 6H) , 2,58 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,25 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,18 (dd, J= 9,6 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,8 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 7,73 (d,J=2,4 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,1, 32,5, 36,9,44,6, 44,7, 66,3, 74,8, 127,0, 129,6, 130,0, 130,3, 132,5,148,2 . ESI MS m/z 303 .
trans-2-(4-clorofenil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanol(154)
<formula>formula see original document page 187</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de136 El e 136 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,35 (m, 2H) , 1,42-1,48 (m, 2H) , 1,56-1,66 (m, 1H) , 1,77-1,84 (m, 1H) , 1,89-1,98 (m, 2H) , 2,03 (s, 6H) , 2,58 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 3,20 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 4,26 (dd, J= 9,6Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 10,8Hz, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,1, 32,5, 36,7, 44,6,47,7, 66,3, 74,8, 128,6, 128,8, 131,8, 146,0. ESI MS m/z268 .
Cis-2- ( (dimetilamino)metil)-2-(4-metoxifenil)ciclohexanol(155)
<formula>formula see original document page 187</formula>Os compostos de título foram preparados a partir de13 9 El e 13 9 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,92-1,00 (m, 1H) , 1,07-1,12 (m, 1H) , 1,25-1,36 (m, 2H) , 1,61-1,66 (m, 1H) , 1,80-2,03 (m, 9H) , 2,59 (q, J= 13,2Hz, 2H) ,3,95 (dd, J= 11,6 Hz, 4,0 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ,7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,1, 25,3, 30,0,37,1, 45,5, 47,7, 55,3, 76,0, 81,5, 113,6, 130,7, 134,6,157,6. ESI MS m/z 264.
trans-2- ((dimetilamino)metil) -2- (4-metoxifenil) ciclohexanol (156)
<formula>formula see original document page 188</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de140 El e 140 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,37 (m, 2H) , 1,43-1,48 (m, 2H) , 1,58-1,66 (m, 1H) , 1,76-1,82 (m, 1H) , 1,88-2,00 (m, 2H) , 2,05 (s, 6H) , 2,61 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 3,14 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 4,31 (dd, J= 10,0Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,8Hz, 2H) . 13C NMR (CDCl3) δ 22,2, 13,7, 32,4, 36,1, 44,0,47,7, 55,4, 67,4, 74,9, 113,7, 128,2, 139,1, 157,7. ESI MSm/z 263.
Cis-2- (4-cloro-3-fluorfenil) -2- (dimetilamino) metil) ciclohexanol (157)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de141 El e 141 Ε2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,35 (m, 2Η) , 1,42-1,48 (m, 2Η) , 1,56-1,66 (m, 1Η) , 1,77-1,98 (m, 3H) , 2,03 (s, 6H) , 2,56(d, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,25(d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 9,6 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ22,1, 24,1, 32,5, 36,9, 44,6, 44,7, 66,4, 74,9, 115,8,116,1, 118,2, 118,4, 123,8, 130,3, 148,9, 157,0, 159,5. ESIMS m/z 286.
Trans-2-(4-cloro-3-fluorfenil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanol (158)
<formula>formula see original document page 189</formula>
Os compostos de título foram sintetizados from 142 Ele 142 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82-0,96 (m,1H) , 1,10-1,18 (m, 1H) , 1,28-1,39 (m, 2H) , 1,64-1,70 (m,1H), 1,83-1,98 (m, 9H), 2,60 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,70 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 7,28 (t,J = 8.4 Hz, 1H) , 7,55- 7,58 (m, 1H) , 7,75- 7,79 (m, 1H) ,13C NMR (CDCl3) δ 21,0, 25,1, 29,9, 37,2, 46,1, 47,7, 75,9,80,8, 118,3, 118,5, 126,3, 130,2, 144,4, 156,8, 159,3. ESIMS m/z 286.
eis-2-((dimetilamino)metil)-2-(4-(trifluormetil)fenil)ciclohexanol (15S)
<formula>formula see original document page 189</formula>Os compostos de título foram preparados a partir de143 El e 143 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,05-1,13 (m, 1H) , 1,26-1,36 (m, 2H) , 1,45-1,52 (m, 2H) , 1,61-1,70 (m, 1H) , 1,79-1,85 (m, 1H) , 1,93-1,99 (m, 2H) , 2,03(s, 6H) , 2,67(d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J= 13,6 Hz, 1H),3,95 (dd, J= 10,0 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ,7,74 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,1, 24,0, 32,4,36,8, 44,9, 66,4, 74,8, 123,2, 125,3, 125,4, 125,9, 127,7,128,2, 128,5, 151,7. ESI MS m/z 302.
trans-2-((dimetilamino)metil)-2-(4-(trifluormetil)fenil)ciclohexanol (160)
<formula>formula see original document page 190</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de144 El e 144 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82-0,93 (m, 1H) , 1,14-1,21 (m, 1H) , 1,30-1,40 (m, 2H) , 1,67-1,70 (m, 1H) , 1,87-2,09 (m, 9H) , 2,65-2,75 (m, 2H) , 4,00-4,05 (m, 1H) , 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,99 (d, J= 8,4 Hz,2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 21,1, 25,2, 30,0, 37,4, 46,4, 47,6,76,0, 81,0, 125,1, 125,2, 125,9, 128,0, 128,4, 130,2,131,8, 147,6. ESI MS m/z 302.
eis-2-((dimetilamino)metil)-2-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (161)
<formula>formula see original document page 190</formula>Os compostos de título foram preparados a partir de145 El e 145 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,37 (m, 2H) , 1,43-1,50 (m, 2H) , 1,59-1,68 (m, 1H) , 1,78-1,84 (m, 1H) , 1,92-1,97 (m, 2H) , 2,03 (s, 6H) , 2,61 (d,J=14,0 Hz, 1H) , 3,24 (d, J =14,0 Hz, 1H) , 4,28 (dd, J = 10,0Hz, 3,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8Hz, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ 22,2, 24,0, 32,4, 36,7, 44,4,47,7, 66,7, 74,9, 119,5, 120,8, 122,0, 128,7, 131,2, 146,1,147,4. ESI MS m/z 302.
trans-2-((dimetilamino)metil)-2-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (162)
<formula>formula see original document page 191</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de146 El e 146 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,90-0,97 (m, 1H) , 1,12-1,19 (m, 1H) , 1,29-1,39 (m, 2H) , 1,65-1,69 (m, 1H) , 1,84-2,04 (m, 9H) , 2,60 (d,J = 14,0 Hz, 1H) ,2,70 (d, J =14,0 Hz, 1H) , 4,00 (dd,J = 11,6 Hz, 4,0 Hzf1H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 13CNMR (CDCl3) δ 21,0, 25,2, 29,9, 37,3, 46,0, 47,7, 76,1,81,1, 120,6, 122,0, 131,2, 141,7, 147,4. ESI MS m/z 318.
Cis-2-((dimetiIamino)metil)-2-(naftalen-2-il)ciclohexanol
<formula>formula see original document page 191</formula>Os compostos de título foram sintetizados a partir de147 El e 147 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82-0,96 (m, 1H) , 1,10-1,18 (m, 1H) , 1,28-1,39 (m, 2H) , 1,64-1,70 (m, 1H) , 1,83-1,98 (m, 9H) , 2,60 (d, J= 13,2 Hz, 1H) ,2,70 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 4,05 (dd, J= 11,2, 4,8 Hz, IH).,7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,4Hz, 2,0 Hz, 1H) ,7,98 (d, J= 2 Hz, 1H) , '3C NMR (CDCl3) δ 21,0, 25,1, 29,9,37,2, 46,0, 47,8, 75,9, 80,8, 126,0, 126,1, 126,6, 127,5,128,3, 128,5, 129,5, 132,1, 133,6, 139,3. ESI MS m/z 284.
trans-2- ((dimetilamino)metil) -2- (naftalen-2-il) ciclohexanol (164)
<formula>formula see original document page 192</formula>
Os compostos de título foram preparados a partir de14 8 El e 14 8 E2, respectivamente. 1H NMR (CDCl3) δ 1,29-1,42 (m, 2H) , 1,47-1,54 (m, 2H) , 1,65-1,74 (m, 1H) , 1,80-1,86 (m, 1H) , 1,97-2,10 (m, 3H) , 2,03 (s, 6H) , 2,72 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 3,26 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 4,49 (dd, J= 9,6Hz, 2,8 Hz, 1H) , 7,41-7,48 (m, 2H) , 7,61 d, J= 8,8 Hz, 1H) ,7,79-7,86 (m, 3H) , 8,18 (s, 1H) . 13C NMR (CDCl3) δ 22,3,24,0, 32,5, 36,4, 44,8, 47,8, 66,6, 75,1, 125,5, 125,8,126,0, 126,2, 127,5, 127,8, 128,5, 132,1, 133,8, 144,6. ESIMS m/z 284.
2.5. Preparação de 4a-(3,4-diclorofenil)-3-metiloctahidro-2H-benzo[e][l,3]oxazina
<formula>formula see original document page 192</formula>Uma solução da metilamina respectiva 132 (por exemplo,26,5 mg, 0,0919 mmol) em formaldeído (por exemplo, 37%, 2ml) e ácido fórmico (por exemplo, 96%, 2 ml) foi aquecida aIOO0C por 2 horas, após resfrimento até a temperaturaambiente, a mistura foi lavada com hexanos (por exemplo, 3X 4 ml). a solução aquosa foi então feita básica com 5 N desolução de KOH ao pH 12. A mistura foi extraída com t-butilmetiléter (por exemplo, 3 X 5 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foievaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC de fasereversa (coluna C-18, CH3CN/água, CH3CN de 5% a 100%) paragerar a oxazina respectiva.
Cis-4a-(3,4-diclorofenil)-3-metiloctahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazina (165)
<formula>formula see original document page 193</formula>
165 El preparado de 133 El165 E2 preparado de 133 E2
1H NMR (CDCl3) δ 0,97-1,17 (m, 1H) , 1,23-1,45 (m, 3H) ,1,72-1,90 (m, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H) ,2,81 (d, J = 12,4 Hz, 1H) , 3,32-3,43 (m, 1H) , 3,72 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,89-4,97 (m, 1H) ,7,35 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 7,60-7,68 (m, 1H) , 7,81 (s, 1H) ,13C NMR (CDCl3) δ 21,2, 26,0, 27,8, 35,6, 41,0, 42,8, 69,1,85,1, 88,7, 129,5, 129,9, 130,4, 131,8, 132,0, 144,6. ESIMS m/z 300.
Trans-4a-(3,4-diclorofenil) -3-metiloetahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazina (166)
<formula>formula see original document page 193</formula><formula>formula see original document page 194</formula>
166 El preparado de 134 El
166 E2 preparado de 134 E2
1H NMR (CDCl3) δ 1,25-1,41 (m, 2H), 1,48-1,79 (m, 4H), 1,88(d, J 13,8 Hz, 1H) , 1,98 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,13 (s,3H), 2,58-2,68 (m, 2H), 3,62 (d, ,1 = 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s,1H) , 4,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,20-7,27 (m, 1H) , 7,39-7,46(m, 2H) , "C NMR (CDCl3) δ 20,3, 22,1, 27,0, 28,4, 40,4,41,5, 68,5, 77,4, 87,8, 126,5, 129,3, 130,4, 130,7, 133,0,144,7. ESI MS m/z 300.
2.6. Síntese de eis- e trans-3-(aminometil)-3-(3,4-diclorofenil)ciclopentanol (167)
(a) Síntese de 1-(3, 4-diclorofenil)ciclopent-3-enocarbonitrila
<formula>formula see original document page 194</formula>
A DMSO gelado (IOOmL) foi adicionado 60% NaH (l,0g,2,3 eq) em porções. 0 banho de resfriamento foi removido ea solução foi agitada em temperatura ambiente por dezminutos. Uma solução de 2-(3,4-diclorofenil)acetonitrila(2,Og, 10,75 mmol) em DMSO (50mL) foi adicionada. A soluçãomarrom foi agitada por 15 minutos antes de cis-1,4-diclorobuteno (1,0 mL, 0,9 eq) ser adicionado. A mistura dereação foi agitada de um dia para o outro e foi entãodespejada em água. 0 produto foi extraído com DCM. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, evaporada, diluída com50% acetato de etila em hexanos, lavada com água, eevaporada. 0 óleo residual foi separado em sílica paragerar a nitrila (966 mg, 43%) como um óleo marrom pálido.
GCMS Rt = 10,8 minutos m/z - 237 (M+) . 1H NMR (CDCl3, δ):7,51 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,28 (dd,J = 2,3, 8, 5Hz, 1H) , 5,79 (s, 2H) , 3,27 (d, J = 14,7Hz,2H) , 2,87 (d, J = 14,7Hz, 2H) , 13C NMR (CDCl3, δ): 141,9,133,2, 132,1, 131,0, 128,5, 127,6, 125,0, 124,0, 48,4.
(b) Síntese de 3 -(aminometil)-3 -(3,4-diclorofenil)ciclopentanol
Uma mistura de 1-(3,4-diclorofenil)ciclopent-3-enocarbonitrila (119 mg, 0,500 mmol) e borano-THF (2 mL, IMem THF, 2 eq) foi aquecido a 650C por 2 horas. A reação foicuidadosamente extinta com etanol (0,5 mL), hidróxido desódio (1 mL, 5M aquoso) e agitada por duas horas. Ela foientão extraída com MTBE e evaporada. O resíduo foipurificado por HPLC para gerar eis 167 e trans 167.
cis 167: LCMS Rt = 4,7 min, m/z = 260 (M+l) . 1H NMR(CDCl3, δ): 7,39 (d, J = 8, 4Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 2,2Hz,1H), 7,13 (dd, J = 2,2, 8,4Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,21 (s,1H) , 2,68 (dd, J = 13,0, 15,7Hz, 2H) , 2,32 (dd, J = 6,4,13, 7Hz, 1H) , 2,2-1,8 (m, 4H) , 1,7 (m, 1H) , 1,2 (bs, 2H) ,13CNMR (CDCl3, δ): 147,9, 132,2, 130,1, 129,2, 126,6, 72,9,52,6, 51,9, 45,4, 34,3, 33,0.
trans 167: LCMS Rt = 5,7 min, m/z = 260 (M+l). 1HNMR (CDCl3, δ): 7,37 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,35 (d, J =2, 3Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 2,3, 8,4Hz, 1H) , 4,33 (m, 1H) ,2,86 (d, J = 13, OHz, 1H) , 2,74 (d, J = 13, OHz, 1H) , 2,5(bs, 3H) , 2,25 (dd, J - 6,0, 14,OHz, 1H) , 2,2-1,7 (m, 5H) ,13C NMR (CDCl3, δ): 149,2, 132,2, 130,1, 129,9, 128,8,126,1, 72,6, 52,7, 52,1, 46,7, 36,2, 32,8.
1- (1- (3,4-diclorofenil)ciclopent-3-enil) -N-metilmetanamina (168)
<formula>formula see original document page 196</formula>
(a) Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)ciclopent-3-enocarbaldeído
a uma solução da nitrila a -78°C (238 mg, 1 mmol) em 5mL tolueno foi adicionado dibal (2 mL, 2 eq) em gotas.Depois de 45 minutos, a solução fria foi extinta comacetato de etila (2 mL) e agitada em temperatura ambientepor 30 minutos. A solução foi diluída com acetato de etilae lavada com 3M HCl, água, e salmoura. A camada orgânicafoi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel para gerar o aldeído (161 mg, 67%) como um óleotransparente. TLC Rf (25% EA/Hex) = 0,13. GCMS Rt = 7,7minutos m/z = 165 (M+) . 1H NMR (CDCl3, δ): 5,89 (t, J =3,IHz, 2H) , 3,09 (t, J = 2,8Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,6 (m,2H) , 2,2 (m, 2H) , 13C NMR (CDCl3, δ): 180,2, 127,7, 39,1,24,9, 23,4.
(b) Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclopent-3-enil)-N-metilmetanamina (168)
A uma solução do aldeído (100 mg, 0,4154 mmol) emmetilamina (2,1 mL, 2M em THF, 10 eq) foi adicionado ácidoacético (104 ul, 5% de volume), e metanol suficiente parafazer uma solução transparente. A solução foi agitada porduas horas. A essa foi adicionado borohidreto de sódio (40mg, 3 eq) e a agitação foi continuada por 3 0 minutos. Areação foi extinta com carbonato de potássio aquoso eextraída com MTBE. A fase orgânica foi separada e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi redissolvido emMTBE e extraído com 3M HCl. A fase aquosa foi separada,resfriada em gelo, e basicifiçada com KOH. A fase aquosafoi então extraída com MTBE e o solvente removido in vácuo.
0 resíduo foi diluído em DCM, filtrado através de cartuchode aminopropil. 0 solvente foi novamente removido paragerar o composto de título (75,1 mg, 71%) como um óleotransparente. LCMS Rt (SCM) = 6,28 min; m/z = 256 (M+l)NMR (CDCl3, δ): 7,36 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,35 (d, J =2, 2Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 2,2, 8,4Hz, 1H) , 5,73 (s, 2H) ,5,67 (m, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 13C NMR (CDCl3, δ, mult) :148,6(0), 132,2(0), 130,1(1), 129,8(0), 129,2(1), 129,1(1),126,5(1), 63,1(2), 50,6(0), 43,2(2), 37,1(3).
2.7. Síntese de Análogos de 2-Hidroximetil
<formula>formula see original document page 197</formula>
Procedimento Geral Κ: A uma solução de Iactona (5mmol)e Pd(dba)2 (5 mol%) e tolueno (6 mL) que foi agitada sobnitrogênio em um frasco selado, foi adicionado tri-t-butilfosfino (1 M em tolueno, 5 mol%) , LiHMDS (1M emhexanos, 1,2 eq), e o aril brometo (1,5 eq). A solução foiaquecida no microondas por quinze minutos (temperaturamáxima = 140°C). Após resfriamento, a mistura foi diluídacom hexano, lavada com 3M HCl, e evaporada.
Alternativamente, a um frasco de fundo redondo seco emchama de 250 mL foi adicionado Pd(dba)2 (1 mol%) e tolueno.O frasco foi limpo com nitrogênio e selado antes de tri-t-butilfosfino (1M em tolueno, 1,1 mol%) ser adicionado viaseringa seguido pelo aril brometo (51,27 mmol) como umasolução em tolueno (15mL) . LiHMDS (1 M em hexanos, 1,3 eq)foi adicionado e a solução foi agitada em temperaturaambiente por 15 min. A lactona (1,3 eq) foi adicionada emgotas como uma solução em tolueno (2OmL) . A mistura foideixada em agitação em temperatura ambiente de um dia parao outro (16 h) e então dividida entre hexano e, emsucessão, 10% HCl aquoso, 10% K2CO3 aquoso, e salmoura. Oscomponentes voláteis foram removidos in vácuo para gerar alactona arilada bruta.
(2-(3,4-diclorofenil)-2-((etilamino) metil)-ciclohexil)metanol (169)
<formula>formula see original document page 198</formula>
(a) Síntese de 7a-(3,4-diclorofenil)hexahidroisobenzofuran-1(3H)-ona racêmica
O composto de título foi preparado em 3 0% derendimento de acordo com o Procedimento Geral K como umóleo amarelo pálido. GCMS Rt (SCM) = 13,0 min; m/z = 284(M+) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,50 (d, J = 2,3Hz, 1H) , 7,43 (d,J = 8,5Hz, 1Η), 7,25 (dd, J = 2,3, 8,5Ηζ, 1Η), 4,05 (dd, J= 4,9, 8, 9Ηζ, 1Η) , 3,94 (dd, J = 2,4, 8,9Hz, 1Η) , 2,8 (m,1Η) , 2,2 (m, 1Η) , 2,0 (m, 1Η) , 1,8-1,3 (m, 6Η) . 13C NMR(CDCl3, δ, mult) : 177,7 (0), 140,7 (0), 133,0 (0), 131,7(0),130,7 (1), 128,6(1), 125,9(1), 70,1(2), 51,7(1), 40,5 (2),34,0 (2), 26,9(2), 23,0(2), 22,9(2).
(b) (2-(3,4-diclorofenil)-2-((etilamino)metil)-ciclohexil)metanol
O composto de título foi preparado a partir de 7a-(3,4-diclorofenil)hexahidroisobenzofuran-1(3H)-ona racêmicae etilamina de acordo com os Procedimentos Gerais AA,seguido pelo Procedimento Geral Ε. O aminol racêmico foiseparado com o uso de uma coluna quiral (Chiracel ODcoluna; 95:5:0,1 hexanos:IPA:DEA, λ =254nm, 1 mL/min) oenantiômero de movimento rápido 169 El (Rt = 7,5min) e oenantiômero de movimento lento 169 E2 (Rt = 9,7 min) . LCMSRt = 7. 88min, m/z = 316 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,4 (m,2H) , 7,17 (dd, J = 2,4, 8,5Hz, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,10 (d, J= 12,3Hz, 1H) , 2,71 (d, J = 12,3Hz, 1H) , 2,6 (m, 2H) , 2,3(m, 1H) , 1,9-1,3 (m, 8H) , 1,04 (t, J = 7,2Hz, 3H) , 13C NMR(CDCl3, δ, mult): 146,5(0), 133,1(0), 130,8(1), 130,0(0),128,5(1), 125,7(1), 63,2(2), 53,6(br, 2), 45,4(0), 43,9(2),41,9(1), 39,8(br, 2), 26,1(2), 24,8(2), 22,0(2), 14,5(3).
cis-(2-(3,4-diclorofenil)-2-((metilamino)metil)-ciclohexil)metanol (170)
<formula>formula see original document page 199</formula>O composto de título foi preparado a partir de 7a-(3,4-diclorofenil)-hexahidroisobenzofuran-1(3H)-onaracêmica e metilamina de acordo com os Procedimentos GeraisAA e Ε. 0 aminol racêmico foi separado com o uso de umacoluna quiral (coluna Chiracel OD; 95:5:0,1hexanos:IPA:DEA, X=254nm, 1 mL/min) o enantiômero demovimento rápido 170 El (Rt = 9,0 min) e o enantiômero demovimento lento 170 E2 (Rt = ll,5min). LCMS Rt = 6,46min,m/z = 302 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,42-7,40 (m, 2H) , 7,18(dd, J = 2,4, 8,5Hz, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,05 (d, J = 12,3Hz,1H) , 2,67 (d, J = 12, 3Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,0-1,2 (m,9H) , 13CNMR (CDCl3, δ, mult) : 146,4(0), 133,0(0), 130,8 (1),130,0(0), 128,5(1), 125,7(1), 63,2 (2), 62,5 (2), 45,4(2),42,4 (0), 41,8(1), 36,0(3), 26,1(2), 24,8 (2), 22,0(2).
cis-(2-((dimetilamino)metil) -2-fenilciclohexil)metanol(171)
<formula>formula see original document page 200</formula>
(a) Síntese de 7a-Fenil-hexahidro-isobenzofuran-l-ona
<formula>formula see original document page 200</formula>
0 composto de título foi preparado a partir dehexahidro-isobenzofuran-l-ona (10 g, 1,3 eq) e fenilbrometo (5,4 mL, 51,27 mmol) de acordo com o ProcedimentoGeral K. Ele foi obtido como um óleo transparente (7,40 g,67%). HPLC Rt (5-100-8) = 9,8 min. 1H NMR (CDCl3,δ): 7,4-7,2(m, 5H), 4,05 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,3 (m,1Η) , 2,0 (m, 1Η) , 1,8-1,3 (m, 6Η) , 13C NMR (CDCl3, δ, mult) :178,6 (0), 140,5 (0), 128,8 (1), 127,3 (1), 126,3 (1), 70,3(2), 52,5 (0), 41,0 (1), 34,2 (2), 27,5 (2), 23,4 (2), 23,2(2).
(b) Síntese de ácido dimetilamida 2-Hidroximetil-1-fenil-ciclohexano carboxílico
<formula>formula see original document page 201</formula>
A amida foi sintetizada a partir da lactona acima deacordo com o Procedimento Geral AA. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel paragerar um óleo transparente (239 mg, 100%) . 1H NMR (CDCl3,δ): 7,4-7,0 (m, 5H) , 5,4 (bs, 1H) , 3,5-3,2 (m, 4H) , 3,0 (m,1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) ,1,9-1,7 (m, 3H) , 1,6-1,3 (m, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 0,90 (t,3H) , 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 175,5 (0), 142,9 (0), 128,7(br), 126,8 (1), 63,1 (2), 57,3 (0), 53,3 (1), 43,1 (2),41,1 (2), 35,2 (2), 26,7 (2), 26,6 (2), 23,4 (2), 13,0 (3),12,1 (3) .
(c) Síntese de eis-(2-((dimetilamino)metil)-2 -fenilciclohexil)metanol
0 composto de título foi sintetizado a partir da amidaacima de acordo com o Procedimento Geral E. as aminasenantioméricas foram separadas em uma coluna Chiracel ODsemiprep (95:5:0,05 Hex/IPA/DEA) para gerar o enantiômerode movimento rápido 171 El (6,6 mg, 5,4%) e o enantiômerode movimento lento 171 E2 (6,0 mg, 4,9%). LCMS Rt = 5,84min, m/z = 248 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,42 (d, J =7,7Hz, 2H) , 7,31 (t, J = 7,8Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,3Hz,1H), 3,95 (dd, J = 6,6, 11,5Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,5Hz,1H) , 2,96 (d, J = 13, 5Hz, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,53 (d, J =13, 5Hz, 1H) , 1,99 (s, 6H) , 1,9-1,1 (m, 8H) , 13C NMR (CDCl3,δ): 128,0, 127,0, 125,6, 64,2, 46,6, 45,3, 41,6, 26,8,24,2, 22,1.
cis-(2-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexil)metanol (172)
<formula>formula see original document page 202</formula>
LAH em pó (76 mg, 4 eq) foi adicionado a uma soluçãode 1-(3,4-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (0,5 mmol) em THF (5 mL).
Depois de uma hora em temperatura ambiente, a reação foiextinta com cloreto de amônio aquoso, lavada com MTBE,basicifiçada com KOH, extraída com MTBE e evaporada paragerar a amina bruta (108 mg) como um óleo amarelo-preto. 0óleo bruto foi filtrado (aminopropil) e os enantiômerosforam separados em ujma coluna Chiracel OD (98:2:0,1Hex/IPA/DEA) para gerar o enantiômero de movimento rápido172 El (30,1 mg, 19%) e o enantiômero de movimento lento172 E2 (26,6 mg, 17%). LCMS Rt = 8,33 min, m/z = 316 (M+l),1H NMR (CDCl3, δ): 7,50 (d, J 2,4Hz, 1H) , 7,38 (d, J =8,6Hz, 1H), 7,26 (dd, J 2,4, 8,6Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 6,5,11,6Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 1,2, 11,7Hz, 1H), 2,95 (d, J =13, 7Hz, 1H) , 2,5 (m, 2H) , 2,02 (s, 6H) , 1,8-1,1 (m, 8H),13CNMR (CDCl3, δ, mult) : 147,6, 132,2, 129,9, 129,6, 129,3,126,6, 63,9, 46,8, 45,4, 41,8, 38,7, 29,7, 26,5, 23,9,22,0.
cis-(2-(3,4-diclorofenil)-2-((metilamino)metil)-ciclopentil)metanol (173)
<formula>formula see original document page 203</formula>
rac 173, 173 El, 173 E2
(a) Síntese de eis-6a-(3,4-diclorofenil)hexahidro-IH-ciclopenta[c]furan-l-ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto de título foi preparado a partir de lactona(630 mg, 5 mmol) e diclorofenilbrometo (1,69 g, 1,5 eq) deacordo com o Procedimento Geral Κ. O produto bruto foiseparado por cromatografia em coluna de sílica gel paragerar a lactona (578 mg, 44%) como um óleo marrom pálido.TLC Rf (25% EA/hex) = 0,34. GC-MS Rt = 12,48 min, m/z = 270(M+) . 1H NMR (CDCl3, δ): 7,49 (d, J = 2,3Hz, 1H) , 7,41 (d,J = 8,4Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,3, 8,4Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 7,3, 9, 6Hz, 1H) , 4,14 (dd, J = 2,2, 9,6Hz, 1H) , 3,1 (m,1H) , 2,60 (ddd, J = 3,0, 6,4, 12,5Hz, 1H) , 2,2-1,6 (m, 5H) ,13C NMR (CDCl3, δ, mult): 179,7(0), 140,6(0), 132,8(0),131,5(0), 130,6(1), 128,3(1), 125,8(1), 72,7 (2), 59,4(0),46,2 (1), 40,3(2), 34,4(2), 25,8(2).
(b) Síntese de eis-(2-(3,4-diclorofenil)-2-((metilamino)metil)-ciclopentil)metanol
0 composto de título foi preparado a partir da lactonaacima e metilamina de acordo com os Procedimentos Gerais AAe E para gerar 173 racêmico, que foi separado por HPLCquiral (Coluna AD; 2:3:95:0,1 MeOH:EtOH:Hex:DEA) oenantiômero de movimento rápido 173 El (6,5 min) e oenantiômero de movimento lento 173 E2 (8,5 min) . LCMS(14min) Rt = 5,98 min, m/z = 288 (M+l) . 1H NMR (CDCl3, δ):7,6 (m, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 6,8 (bs, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 2,8(m, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,1-1,2 (m, 6H) , 13C NMR (CDCl3, δ,mult) : 147,3(0), 132,5 (0), 130,2 (1), 130,1(1), 129,3(0),126,9(1), 63,7(2), 58,3(2), 52,9 (0), 47,1(1), 41,6(2),36,0(3), 28,6(2), 22, 1 (2) .
2.8. Síntese de 2-Metil-Cicloalquilaminas(±)-eis- (1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)metanaminacloridrato (174)
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-2- metilciclohexanocarbonitrila (159 mg,0,60 mmol) de acordo com o Procedimento Geral E, seguidopor formação de sal de HCl. 0 sal de HCl bruto foirecristalizado de CH3CN (1,5 mL) para gerar o composto detítulo como cristais brancos. HPLC Rt = 8,86 min; 1H NMR(400 mHz, MeOH-d4) 7,60-7,59 (m, 1H) , 7,587,50 (m, 1H) ,7,39-7,35 (m, 1H) , 3,32-3,13 (m, 2H) , 2,13-2,04 (m, 1H),1,73-1,33 (m, 8H) , 0,86 (d, J = 6,96 Hz, 3H) ; LC-MS 8,8min, (M+l)+272 @ 9,0 min.eis-1-(1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-Ν,N-dimetilmetanamina cloridrato (175)
<formula>formula see original document page 205</formula>
Base livre de ((+/-)-(eis)-1-(3 , 4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-metanamina (110 mg, 0,41 mmol),paraformaldeído (ca. 100 mg) , cianoborohidreto ligado apolímero (762 mg, 2,13 mmol/g, 1,62 mmol) e AcOHconcentrado (1 mL) foram suspensos em 10 mL THF. A soluçãofoi agitada de um dia para o outro, então filtrada ediluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 3M NaOH(2 X 20 mL) e salmoura (20 mL) , seca (Na2SO4) , filtrada econcentrada. 0 material bruto foi dissolvido em Et2O (3 mL)e HCl (ca. 1,5 mL, 2,0 M em Et2O) foi adicionado, umprecipitado branco formou-se imediatamente. 0 sal de HClbruto foi recristalizado de EtOAc (1,5 mL) para gerar ((+/-)-(eis)-1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina cloridrato puro como cristais brancos.HPLC Rt = 9,1 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7,73 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H),3,58-3,54 (m, 1H) , 3,42- 3,39 (m, 1H) , 2,64-2,52 (m, 6H) ,2,20-2,18 (m, 2H) , 1,83-1,76 (m, 1H) , 1,63-1,42 (m, 6H) ,1,01 (d, J = 7,33 Hz, 3H) ; LC-MS 10,1 min, (M+l)+ 300 @10,3 min.
(±) eis-1-(1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-N-metilmetanamina (176)
<formula>formula see original document page 205</formula>Base livre de (( + /-)-(eis)-1-(3,4-diclorofenil)-2 -metilciclohexil)-metanamina (421 mg, 1,55 mmol) foidissolvida em 3:1 THFiH2O (8 mL) e K2CO3 (322 mg, 2,33 mmol)foi adicionado. A solução foi agitada por 2 minutos, entãoBOC2O (338 mg, 1,55 mmol) foi adicionado. Depois de 2h, asolução foi despejada em H2O e as camadas foram separadas.A camada orgânica foi lavada com H2O (1 X 2 0 mL) e salmoura(1 X 20 mL) , seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada. Umaporção de N-BOC amina (113 mg) foi usada diretamente napróxima reação. LAH (34 mg, 0,9 mmol) foi suspenso em THFanidro (2 mL) e a amina (113 mg, 0,30 mmol) em THF anidro(3 mL) foi adicionada em gotas. A solução foi aquecida nomicroondas (160°C, 5 min, FHT) . A reação bruta foi extintacom 6M HCl (10 mL). A solução foi lavada com EtOAc (2 X 20mL) e as lavagens de EtOAc foram descartadas. Depois do pHda fase aquosa ser ajustado a 12 com 3M NaOH, ela foilavada novamente com EtOAc (3 X 20 mL) . As "segundas"lavagens orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) ,filtradas e concentradas. A amina bruta foi purificada porPTLC com 10% MeOH/CH2Cl2 para gerar ((+/-)-(eis)-1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-N-metilmetanamina como umóleo transparente. HPLC Rt = 8,91 min; 1H NMR (4 00 mHz,CDCl3) 7,48 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 7,397,36 (m, 1H) , 7,25-7,23 (m, 1H) , 2,71 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,11-2,03 (m,1H) , 1,85-1,73 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, 1H) , 1,53-1,33 (m,5H) , 0,83 (d, J = 6,98 Hz, 3H) ; LC-MS 8,70 min, (M+l)+ 286@ 8,97 min.
(±) cis-N-((1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)metil)etanamina (177)<formula>formula see original document page 207</formula>
t-Butil (1-(3 , 4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)-metilcarbamato (97 mg, 0,261 mmol) foi dissolvido em DMFanidro (3 mL) e NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 21mg, 0,52 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida viamicroondas (75°C, 5 min), e resfriada a temperaturaambiente. Iodeto de etila (62 mL, 0,78 mmol) foi adicionadoe a solução foi aquecida via microondas (100°C, 20 min) . Amistura amarela foi despejada em H2O (20 mL) e lavada comEt2O (3 X 2 0 mL) . As lavagens orgânicas combinadas foramsecas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Purificação porcromatograf ia em coluna de sílica gel com 0—»10%EtOAc/hexanos gerou terc-butil (1-(3,4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)metiletilcarbamato (32 mg, 0,08 mmol) comoum óleo transparente, terc-butil (1-(3 , 4-diclorofenil)-2-metilciclohexil)metiletilcarbamato (32 mg, 0,08 mmol) foidissolvido em 1:1 CH2Cl2: TFA (3 mL) e agitado por 2 horasentão concentrado. A amina bruta foi dissolvida em EtOAc(20 mL) e lavada com 3M NaOH (2 X 20 mL) e salmoura (20mL) , então seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A aminabruta foi purificada por PTLC com 10% MeOH/CH2Cl2para geraro composto de título como um óleo transparente. HPLC Rt =9,17 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ,7,37 (d, J = 8,43 Hz, 1H) , 7,27-7,25 (m, 1H) , 2,76 (d, J =1,47 Hz, 2H) , 2,59 (q, 2H) , 2,08-2,05 (m, 1H) , 1,78-1,77(m, 1H) , 1,67-1,64 (m, 1H) , 1,52-1,36 (m, 5H) , 1,05 (at,3H), 0,81 (d, J = 6,97 Hz, 3H); LC-MS 8,94 min, (M+l)+ 300@ 9,17 min.
EXEMPLO 3
Síntese de Análogos de Ciclohexilamina 3-Substituída
<formula>formula see original document page 208</formula>
3.1. Síntese de análogos de 3-(aminometil)-3-(3,4-diclorofenil)-ciclohexanol
<formula>formula see original document page 208</formula>
A síntese de 3-(aminometil)-3-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol é apontada no Esquema 30, abaixo.Reação de 3-etoxi-2-ciclohexen-l-ona 178 com brometo de3,4-diclorofenilmagnésio em THF seguido por extinção damistura de Grignard com H2SO4 diluído gerou 3-(3,4-diclorofenil)-2-ciclonexen-l-ona 179. A adição de CN àcetona a, β-insaturada por aquecimento de 179 com KCN napresença de NH4Cl em DMF aquoso gerou a ciano cetona 180 em30% de rendimento. A cetona foi reduzida ao álcool 181usando NaBH4 em etanol a 0°C. 0 produto principal foi odiastereômero eis e o produto menor foi o diastereômerotrans. A amina 182 foi formada através da redução danitrila com BH3-THF em temperatura ambiente de um dia parao outro em 83% de rendimento. A proteção do grupo amino comBoc-anidrido gerou 183. Os diastereômeros foram entãoseparados usando HPLC de fase reversa.
Esquema 30: Síntese de 3 -(aminometil)-3 -(3,4 -diclorofenil)ciclohexanol
<formula>formula see original document page 209</formula>
3.1.1. Preparação de Aminas primárias 14 protegidas por Boc
A amina primária 182 (mistura de diastereômeros eis etrans, 1,8 g, 6,57 mmol) foi adicionada a uma solução de10% trietilamina em MeOH (40 ml) . A essa mistura foiadicionado di-terc-butil dicarbonato (1,72 g, 7,88 mmol)com agitação vigorosa. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 3 horas. 0 solvente foi então removido invácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 ml) , lavadocom solução saturada de K2CO3 (3 X 40 ml) , 5% HCl (2 X 40ml), salmoura (4 0 ml), seco sobre Na2SO4, e evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (MeOH/CH2Cl2, MeOH de 0 a 5%) para gerar 183(2,45 g, 97%) como um óleo transparente. Os diastereômerosde 183 foram separados (coluna C-18, 50% acetonitrila, 50%água) para gerar o isômero eis, eis 183 (l,83g) e o isômerotrans, trans 183 (0,45g).
cis 183: 1H NMR (CDCl3) δ 1,19-1,31 (m, 4H) , 1,37 (s, 9H) ,1,68-1,72 (m, 1H) , 1,87 -1,90 (m, 1H) , 2,13 (d, J = 12,8Hz, 1H) , 2,41 (d, J =12,8 Hz, 1H) , 2,58 (brs, 1H) , 3,09-3,22 (ra, 2Η) , 3,54-3,66 (m, 1Η) , 4,72 (t, J= 6,0 Hz, 1Η) ,7,18-7,21 (m, 1Η) , 7,40-7,49 (m, 2Η) , 13C NMR (CDCl3) δ20,2, 28,5, 32,7, 35,8, 42,0, 44,8, 53,5, 66,8, 79,7,126.7, 129,4, 130,6, 130,8, 133,0, 143,9, 156,3, ESI MS m/z374 .
trans 183: 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,38 (m, 4Η) , 1,39 (s,9Η) , 1,60-1,66 (m, 1Η) , 1,87 -1,90 (m, 1Η) , 1,98 (d, J =10,8 Hz, 1H) , 2,26 (d, J =10,8 Hz, 1H) , 2,76 (brs, 1H) ,3,30-3,45 (m, 2H) , 398-4,08 (m, 1H) , 7,06-7,18 (m, 1H) ,7,39-7,43 (m, 2H) , 13C NMR (CDCl3) δ20,4, 28,5, 33,0, 35,1,42,1, 43,1, 46,6, 67,1, 79,7, 125,6, 128,4, 130,5, 130,6,132.8, 147,6, 156,2. ESI MS m/z 374.
3.1.2. Separação por HPLC quiral de Enantiômeros
<formula>formula see original document page 210</formula>
Os enantiômeros de eis 183 foram separados usando umprocedimento de HPLC preparatória (coluna ChiralPak OD;hexanos: IPA = 90:10; 8 ml/min; X= 280 nm) para gerar eis183 El (tempo de retenção = 10 min) e eis 183 E2 (tempo deretenção = 18 min) . A configuração absoluta dos centrosquirais não foi determinada.
<formula>formula see original document page 210</formula>
Os enantiômeros de trans 183 foram separados usando umprocedimento de HPLC preparatória (coluna ChiralPak OD;hexanos: IPA = 90:10; 8 ml/min; X= 280 nm) para gerar trans183 El (tempo de retenção = 15 min) e trans 183 E2 (tempode retenção = 21 min). A configuração absoluta dos centrosquirais não foi determinada.
3.1.3. Preparação de Aminas primárias 182 (Remoção do grupoBoc)
Procedimento Geral U: A uma solução da amina primáriaprotegido por Boc respectiva 183 (por exemplo, 38 mg, 0,102mmol) em CH2Cl2 (por exemplo, 2 ml) foi adicionado TFA (porexemplo, 2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por umahora e o solvente foi removido in vácuo. 0 resíduo foidissolvido em CH2Cl2 (10 ml) , lavada com solução saturadade K2CO3 (2 X3 ml) , seca sobre Na2SO4, e então filtradaatravés de um cartucho de aminopropil. 0 solvente foiremovido para gerar a amina primária respectiva 182.
Os seguintes compostos foram preparado seguindo oprocedimento apontado no Procedimento Geral U, acima.
Cis-3-(aminometil)-3-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol (184)
<formula>formula see original document page 211</formula>
1H NMR (CDCl3): δ 1,21-1,39 (m, 4H) , 1,42-1,52 (m,2H) , 1,63 -1,70 (m, 1H) , 1,80-1,90 (m, 1H) , 2,20 (d, J=12,8 Hz, 1H) , 2,43 (d, J=12,8 Hz, 1H) , 2,62 (s, 2H) , 3,51-3,60 (m, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,40-7,49 (m, 2H) , 13C NMR(CDCl3) δ 20,5, 32,8, 36,2, 42,5, 45,5, 57,0, 67,0, 126,9,129,5, 130,7, 130,8, 133,0, 144,3. ESI MS m/z 274.
Trans-3- (aminometil) -3- (3, 4-diclorofenil) ciclohexanol (185)
<formula>formula see original document page 212</formula>
1H NMR (CDCl3): δ 1,21-1,30 (m, 4H) , 1,42-1,58 (m,3H) , 1,77-1,82 (m, 1H) , 2,00-2,05 (m, 2H) , 2,34-2,40 (m,1H) , 2,85 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 2,90 (d, J= 13,2 Hz, 1H) ,3,85-3,93 (m, 1H) , 7,18-7,20 (m, 1H) , 7,40-7,43 (m, 2H) .13C NMR (CDCl3) δ 20,3, 32,6, 35,3, 42,2, 48,6, 67,4, 125,8,128,6, 130,4, 132,7, 133,9, 147,9. ESI MS m/z 274.
3.1.4. Preparação de Aminas secundárias 15
Procedimento Geral Fl: Uma solução de anidrido acético(por exemplo, 0,118 ml, 1,254 mmol) e ácido fórmico (porexemplo, 0,058 ml, 1,546 mmol) em THF (por exemplo, 1,5 ml)foi aquecido em um microondas a IOO0C por 5 min. Apósresfrimento até a temperatura ambiente, a solução da aminaprimária respectiva 182 (por exemplo, 107 mg, 0,392 mmol)em THF (por exemplo, 1,5 ml) foi adicionada. A mistura foiaquecida no microondas a IOO0C por 5 min. O solvente foientão removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF(por exemplo, 1,5 ml), e BH3-THF (por exemplo, 1 ml, 1,0mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida no microondasa 60°C por 6 min. A reação foi então extinta pela adição deMeOH (por exemplo, 2 ml) e 6N HCl (por exemplo, 1 ml). Osolvente foi removido in vácuo. Ao resíduo foi adicionado 1N de solução de NaOH ao pH 12. A solução aquosa foiextraída com CH2Cl2 (por exemplo, 3 X 10 ml) . As fasesorgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadasin vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (MeOH/CH2Cl2, 0-10%) para gerar aamina secundária respectiva 186.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo como procedimentos apontados no Procedimento Geral Fl, acima.
Cis-3- (3 , 4-diclorofenil) - 3- ( (metilamino) metil) ciclohexanol
<formula>formula see original document page 213</formula>
1H NMR (CDCl3): δ 1,37-1,42 (m, 1H) , 1,49-1,58 (m,1H) , 1,63 -1,70 (m, 2H) , 1,90-2,05 (m, 1H) , 2,28 (d, J =12,8 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 2,85 (d, J =12,4 Hz, 1H) , 3,38(d, J=12,4 Hz, 1H) , 3,63-3,78 (m, 2H) , 3,88-3,92 (m, 1H) ,7,23 (d, J =7 ,2 Hz, 1H) , 7,40-7,49 (m, 2H) , 13C NMR (CDCl3)δ 20,3, 30,1, 33,7, 35,1, 45,5, 61,4, 62,9, 65,9, 126,3,129,0, 131,2, 131,4, 133,3, 144,1. ESI MS m/z 288.
Trans-3-(3,4-diclorofenil)-3-((metilamino)metil)ciclohexanol (188)<formula>formula see original document page 214</formula>
1H NMR (CDCl3): δ 1,15-1,26 (m, 1H) , 1,36-1,44 (m,2H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,03 (t, J= 13,2Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 1H), 2,68 (d, J = 12,0Hz, 1H) , 2,78 (d, J =12,0 Hz, 1H) , 3,84-3,91 (m, 1H) , 7,20(dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 13C NMR(CDCl3) δ 20,7, 33,9, 35,1, 37,4, 42,8, 42,9, 58,4, 67,0,125,5, 128,3, 130,4, 130,5, 132,7, 148,5. ESI MS m/z 288.188 El, 188 E2
3.1.5. Preparação de Aminas terciárias 189
<formula>formula see original document page 214</formula>
Procedimento Geral Dl: Uma mistura de 37% formaldeído(por exemplo, 0,096 ml, 1,183 mmol) e 96% ácido fórmico(por exemplo, 0,056 ml, 1,183 mmol) em água (por exemplo, 2ml) foi adicionada à amina primária respectiva 182 (porexemplo, 130 mg, 0,473 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecidaa 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foientão lavada com hexanos (por exemplo, 3 X 10 ml) , eevaporada in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC defase reversa (coluna C-18, CH3CN/água, CH3CN de 5% a 100%)para gerar a amina terciária respectiva 189.Os seguintes compostos foram preparados de acordo como Procedimento Geral Dl, acima.
Cis-3- (3,4-diclorofenil)-3-((dimetilamino)metil)ciclohexanol (190)
<formula>formula see original document page 215</formula>
1H NMR (CDCl3): δ 1,23-1,36 (m 21-1), 1,46-1,53 (m,1H) , 1,59 (dd, J= 12,8 Hz, 8 Hz7 1H) , 1,68-1,73 (m, 1H) ,1,81-1,85 (m, 1H) , 2,05 (s, 6H) , 2,07-2,10 (m, 1H) , 2,27(d, J= 13,6 Hz, 1H) , 2,37 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 2,43 (m,1H) , 2,63 (brs, 1H) , 3,59-3,65 (m, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,4Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 2,0Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 20,2, 33,7, 35,7, 42,2, 45,0,48,4, 66,9, 73,5, 126,9, 129,4, 129,8, 130,3, 132,5, 146,2.
ESI MS m/z 302.
Trans-3-(3,4-diclorofenil)-3-((dimetilamino)metil)ciclohexanol (191)
<formula>formula see original document page 215</formula>
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.26 (m, 1H) , 1,34-1,45 (m, 21-i) , 1,50-1,61 (m, 1H) , 1,75-1,81 (m, 1H) , 1,95 (s, 6H) ,1,99-2,03 (m, 1H), 2,14 (brs, 1H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,55(d, J= 13,6 Hz, 1H) , 3,84-3,91 (m, 1H) , 7,21 (dd, J= 8,4Hz, 2,0 Hz, 1Η) , 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1Η) , 7,45 (d, J =2,0Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3) δ 20,6, 33,8, 35,1, 42,6, 43,0,48,2, 66,3, 67,7, 125,8, 128,5, 129,8, 130,0, 132,2, 150,0.ESI MS m/z 302.
5 3.1.6. Síntese de cis-l-(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclohexil)- metanamina (192)
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma solução de 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-metoxiciclohexanocarbonitrila (150 mg, 0,53 mmoL) em THF (5mL) foi adicionado BH3-THF (1,0 M, 1,59 mL, 1,59 mmol) . Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro antesde ser concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL)e submetido a cromatografia em coluna de fase reversa(CH3CN/H20/0,1% Ácido fórmico=5% a 100%) para gerar oproduto desejado (109 mg, 72%).
3.2. Síntese de aril-Ciclohexilaminas 3-di-substituídas
Síntese de 3-Aminometil-3-(3 , 4-dicloro-fenil)-1-metil-ciclohexanol (193)
0 composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-diclorofenil)-3-oxociclohexanocarbonitrila (1,0 g, 3,7mmol) de acordo com o Procedimento Geral Y, seguido peloProcedimento Geral E (Esquema 31) . 0 produto bruto foidissolvido em MeOH (4 ML) e submetido a cromatografia emcoluna de fase reversa (CH3CN/H20/0,1% ácido fórmico=5% a100%) para gerar (±) 3-aminometil-3-(3,4- dicloro-fenil)-1-meti1-cic1ohexano1 (0,57 g, 81%).
Esquema 31: Síntese de Ciclohexilaminas 3-di-substituídas
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução de 3-aminometil-3-(3,4-dicloro-fenil)-1-metil-ciclohexanol (0,5 g, 1,74 mmoL) em CH2Cl2 (15 mL) foiadicionado Et3N (528 mg, 727 mL, 5,22 mmol) e (BOC)2O (567mg, 2,6 0 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h emtemperatura ambiente antes de ser extinta por uma soluçãosaturada de NH4Cl (10,0 mL) . 0 produto foi extraído comCH2Cl2 (2 χ 15 mL) . Os extratos combinados foram lavadoscom salmoura saturada, secos e concentrados. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano= 1:5) para gerar (±)terc-butil (1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-3-metilciclohexil)-metilcarbamato (0,61 g, 90%) . Os enantiômeros foramseparados (Coluna quiral AD com hexano/iso-propanol/DEA=95:5:0,1) para gerar o enantiômero demovimento rápido El (0,22 g, tempo de retenção 4,085 min) e0 enantiômero de movimento lento E2 (0,32 g, tempo deretenção 6,051 min) . A uma solução do enantiômerorespectivo El (200 mg, 0,52 mmol) ou E2 (200 mg, 0,52 mmol)em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL) . As misturasde reação foram agitadas por 0,5 h antes de seremconcentradas. As misturas foram purificadas porcromatograf ia em coluna de fase reversa (CH3CN/H20) paragerar as aminas 193 El e 193 E2 em 80% de rendimento cada.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (amplo, 1 Η) , 7,58 (d, J=2,0Hz, 1 Η) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,37 (dd, J=2,0, 8,4 Hz,1 Η) , 3,55 (s, 2 Η) , 2,15 (m, 2 H) 1,88 (m, 1 Η) , 1,74-1,58 (m, 4 Η) , 1,40 (m, 1 Η) , 1,21 (m, 3 H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 146,42, 132,75, 131,01, 130,83, 128,41,125,97, 69,31, 46,48, 44,85, 40,15, 37,81, 32,81, 32,54,30,91, 18,17; ESI MS m/z = 288,4.
3.3. Síntese de 3-Metoxi-Ciclohexilaminas quirais
1- (3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclohexanocarbonitrilafoi sintetizada a partir de 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-ciclohexanocarbonitrila (1,5 g, 5,61 mmoL) de acordo com oProcedimento Geral W, seguido pelo Procedimento Geral EE(Esquema 32) . 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (acetato deetila/hexano=l:7).
Os enantiômeros eis (170 mg) foram separados (colunaquiral OD; etanol/metanol/hexano/DEA=l;1:98:0,1) oenantiômero de movimento rápido El 10 (67 mg) e oenantiômero de movimento lento E2 (81 mg).
El foi convertido a 192 e E2 (120 mg, 0,42 mmoL) foiconvertido a 194 de acordo com o Procedimento Geral Ε. Oproduto bruto foi dissolvido em MeOH (3 mL) e submetido acromatograf ia em coluna de fase reversa (CH3CN/H20/0,1%ácido fórmico=5% a 100%) para gerar o produto desejado(90,4 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,46 (m, 2 Η) ,7,20 (m, 1 Η) , 3,02 (s, 3 Η) , 3,08 (m, 1 Η) , 2,83 (s, 2 Η) ,2,46 (m, 1 Η) , 2,22 (m, 1 Η) , 1,92 (m, 1 Η) , 1,76 (m, 1 Η) ,1,46 (tu, 2 Η) , 1,24 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ141,71, 133,41, 131,46, 131,27, 129,67, 126,84, 75,30,55,99, 51,80, 42,43, 39,20, 32,66, 31,31, 19,84; ESI MS m/z288,1.
Esquema 32
<formula>formula see original document page 219</formula>Do mesmo modo, os trans-enantiômeros metilados (100mg) foram separados com o uso de uma coluna quiral OD(etanol/metanol/hexano/DEA=l:1:98:0,1) para gerar trans El(43 mg) e trans E2 (38 mg). Trans E2 (38 mg, 0,13 mmoL) foiconvertido à amina respectiva de acordo com o ProcedimentoGeral Ε. 0 produto bruto foi dissolvido em MeOH (1 mL) esubmetido a cromatografia em coluna de fase reversa(CH3CN/H20/0,1% ácido fórmico= 5% a 100%) para gerar oproduto desejado 195 E2 (31,2 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz,CD3Cl) δ 7,47 (m, 2 Η) , 7,22 (m, 1 Η) , 3,04 (s, 3 Η) , 3,10(m, 1 Η) , 2,85 (s, 2 Η) , 2,49 (m, 1 Η) , 2,20 (m, 1H) , 1,94(m, 1 Η), 1,74 (m, 1 Η) , 1,49 (m, 2 Η) , 1,26 (m, 2 H) ;
NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 141,69, 133,52, 131,64, 131,09,129,78, 127,01, 76,01, 56,109, 51,68, 42,56, 39,40, 32,77,31,42, 20,01; ESI MS m/z 288,1.
3.4. Síntese de Aminas secundárias e terciãrias
Os compostos na Tabela 4, abaixo foram preparados apartir da amina indicada de acordo com o Procedimento Geral F.
<formula>formula see original document page 220</formula>
0 composto foi preparado a partir de 194.O produto bruto foi submetido a cromatografia emcoluna de sílica gel (Acetato de etila/hexano/DEA=l/4/0,1%) para gerar 196 (26,7 mg, 32%) e 197 (37,6 mg, 37%).1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1 Η) , 7,41 (d,J=8,8 Hz, 1 Η) , 7,21 (dd, J=2,0, 8,8 Hzr 1 Η) , 3,12 (s, 3Η) , 3,07 (m, 1 Η) , 2,54 (m, 1 Η) , 2,55 (s, 2 Η) , 2,28 (s, 3Η) , 2,26 (m, 1 Η) , 2,19 (m, 1 Η) , 1,70 (m, 1 Η) , 1,40 (m, 2Η) , 1,22 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 144,77,132,98, 130,68, 130,30, 129,44, 126,80, 75,83, 66,66,55,89, 44,22, 40,19, 37,53, 33,81, 33,37, 20,43; ESI MS m/z
cis-1-(1-(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (197)
<table>table see original document page 221</column></row><table>
O composto foi preparado a partir de 194.
O produto bruto foi submetido a cromatografia emcoluna de sílica gel (Acetato de etila/hexano/DEA=l/4/0,1%)para gerar 196 (26,7 mg, 32%) e 197 (37,6 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1 Η) ,7,38 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,22 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 Η) ,3,22 (s, 3 Η) , 3,06 (m, 1 Η) , 2,56 (m, 1 Η) , 2,28 (s, 2 Η) ,2,19 (m, 1 Η) , 2,02 (s, 6 Η) , 2,041,96 (m, 1 Η) , 1,68 (m, 1Η) , 1,40 (m, 1 Η) , 1,20 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ145,41, 132,53, 130,30, 129,84, 129,70, 127,10, 75,99,74,35, 55,88, 48,76, 45,54, 39,82, 33,19, 32,32, 20,46; ESIMS m/z 316,1.
cis-3-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-((metilamino)metil)cic1ohexano1 (198)
<table>table see original document page 221</column></row><table>
O composto foi preparado a partir de 193 E2.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J=2,4Hz, 1 Η), 7,45 (d,J=8,4 Hz, 1 Η), 7,31 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 Η), 3,31 (d,J=13, 2 Hz, 1 Η), 3,20 (d, J=13,2 Hz, 1 Η), 2,23 (s, 3 Η),2,00 (m, 2 Η), 1,88 (m, 1 Η), 1,75 (m, 1 Η), 1,68 (m, 1 Η),1,60 (m, 2 Η), 1,39 (m, 1 Η), 1,05 (s, 3 Η) ; 13C NMR (IOOmHz, CD3OD), δ 146,32, 132,08, 130,19, 127,68, 128,37,126,07, 69,45, 61,35, 46,74, 41,79, 38,58, 35,86, 32,74,30,36, 18,97; ESI MS m/z 302,1.
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto foi preparado a partir de 193 E2.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (amplo, 1 Η) , 7,64 (d,J=2, 0 Hz, 1 Η) , 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1 Η) , 7,42 (dd, J=2,0,8,8 Hz, 1 Η), 4,05 (d, J=13,2 Hz, 1 Η), 3,53 (d, J=13,2 Hz,1 H) 2,558 (s, 6 Η), 2,30 (m, 1 Η), 2,15 (m, 1 Η), 1,95 (m,1 Η) , 1,80 (d, J=14 Hz7 1 Η) , 1,68 (m, 2 Η) , 1,41 (td,J=4, 0, 13,2 Hz, 2 Η) , 1,33 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz,CD3OD) δ 148,30, 132,86, 130,99, 130,88, 128,21, 125,84,69,03, 65,32, 44,56, 41,65, 39,83, 37,63, 36,48, 30,89,18,36; ESI MS m/z 316,2.
cis-1-(1-(3,4-diclorofenil) -3-metoxiciclohexil)-N-metilmetanamina (200)
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto foi preparado a partir de 192.1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1 Η) , 7,41 (d,J=8, 8 Hz, 1 Η) , 7,21 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 Η) , 3,12 (s, 3Η) , 3,07 (m, 1 Η) , 2,54 (m, 1 Η) , 2,55 (s, 2 Η) , 2,28 (s, 3Η), 2,26 (m, 1 Η), 2,19 (m, 1 Η), 1,70 (m, 1 Η), 1,40 (m, 2Η), 1,22 (m, 2 Η) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 144,77,132,98, 130,68, 130,30, 129,44, 126,80, 75,83, 66,66,55,89, 44,22, 40,19, 37,53, 33,81, 33,37, 20,43; ESI MS m/z308,1.
Rd Re R3 R4
eis-1-(1-(3,4-diclorofenil) -3-metoxiciclohexil)-Ν,Ν-dimetilmetanamina (2 01)
H OCH3 CH3 CH3
O composto foi preparado a partir de 192.
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1 Η) , 7,38 (d,J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,22 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 Η) , 3,22 (s, 3Η) , 3,06 (m, 1 Η) , 2,56 (m, 1 Η) , 2,28 (s, 2 Η) , 2,19 (m, 1Η) , 2,02 (s, 6 Η) , 2,041,96 (m, 1 Η) , 1,68 (m, 1 Η) , 1,40(m, 1 Η) , 1,20 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 145,41,132,53, 130,30, 129,84, 129,70, 127,10, 75,99, 74,35,55,88, 48,76, 45,54, 39,82, 33,19, 32,32, 20,46; ESI MS m/z316,1.
cis-3- (3, 4-diclorofenil) -3- ( (metilamino)metil) ciclohexanol(202)
CH3 OH CH3 H
O composto foi preparado a partir de 193 El.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J=2, 4 Hz, 1 Η) ,7,45 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,31 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 Η) ,3,31 (d, J=13, 2 Hz, 1 Η) , 3,20 (d, J=13,2 Hz, 1 Η) , 2,23(s, 3 Η), 2,00 (m, 2 Η), 1,88 (m, 1 Η), 1,75 (m, 1 Η), 1,68(m, 1 Η) , 1,60 (m, 2 Η) , 1,39 (m, 1 Η) , 1,05 (s, 3 H) ; 13CNMR (IOOm Hz, CD3OD) δ 146,32, 132,08, 130,19, 127,68,128,37, 126,07, 69,45, 61,35, 46,74, 41,79, 38,58, 35,86,32,74, 30,36, 18,97; ESI MS m/z 302,1.<formula>formula see original document page 224</formula>
0 composto foi preparado a partir de 193 El.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (amplo, 1 Η) , 7,64 (d,J=2, 0 Hz, 1 Η) , 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1 Η) , 7,42 (dd, J=2,0,8,8 Hz, 1 Η) , 4,05 (d, J=13, 2 Hzi 1 Η) , 3,53 (d, J=13,2 Hz,1 H) 2,558 (s, 6 Η), 2,30 (m, 1 Η), 2,15 (m, 1 Η), 1,95 (m,1 Η) , 1,80 (d, J=14 Hz, 1 Η) , 1,68 (m, 2 Η) , 1,41 (td,J=4, 0, 13,2 Hz, 2 Η) , 1,33 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz,CD3OD) δ 148,30, 132,86, 130,99, 130,88, 128,21, 125,84.,69,03, 65,32, 44,56, 41,65, 39,83, 37,63, 36,48, 30,89,18,36; ESI MS m/z 316,2.
(1- (3,4-diclorofenil)-3,3-difluorciclohexil)-metanamina(204)
0 composto de título foi sintetizado a partir de 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-ciclohexanocarbonitrila (0,60 g,2,2 mmol) de acordo com o Procedimento Geral CC, seguidopelo Procedimento Geral Ε. O produto bruto foi dissolvidoem MeOH (3 mL) e submetido a cromatografia em coluna defase reversa (CH3CN/H20/0,1% Ácido fórmico=5% a 100%) paragerar (86 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d,J=I, 4 Hz, 1 Η) , 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1 Η) , 7,39 (dd, J=2,4,8,4 Hz, 1 Η) , 3,23 (s, 2 Η) , 2,4 (m, 2 Η) , 2,52 (m, 2 Η) ,1,95 (m, 2 Η) , 1,80 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ142,17, 132,94, 131,58, 130,96, 129,06, 126,54, 123,11,47,74, 41,65, 40,23, 32,98, 30,69, 18,21, 41,26; ESI MS m/z294,0.
1-(1-(3,4-diclorofenil)-3, 3-difluorciclohexil)-N-metilmetanamina (205)
<formula>formula see original document page 225</formula>
0 composto de título foi sintetizado a partir de 204de acordo com o Procedimento Geral F. O produto bruto foisubmetido a cromatografia em coluna de sílica gel (acetatode etila/hexano/DEA=l:4:0,1) para gerar o análogo mono-metilado (25 mg, 30%) e o análogo N, N-dimetilado (36 mg,41%). A mistura racêmica do análogo monometilado foipurificada por cromatografia em coluna quiral (coluna OJ;Hexano/propanol/DEA=98/2/0,1) para gerar o enantiômero demovimento rápido 205 El (5,2 mg) e o enantiômero demovimento lento 205 E2 (6,3 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ7,42 (d, J=2,4 Hz, 1 Η), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 1 Η) , 7,18 (dd,J=2,4, 8,8 Hz, 1 Η) , 2,68 (s, 2 Η) , 2,38-2,19 (m, 2 Η) ,2,29 (s, 3 Η) , 2,00-1,90 (m, 2 Η) , 1,90-1,66 (m, 4 H) ; 13CNMR (100 MHz, CD3Cl) δ 132,78, 130,69, 130,45, 128,68,126,09, 126,03, 123,69, 61,73, 45,5, 41,26, 37,41, 34,14,32,05, 18,84; ESI MS m/z 308,1.
1-(1-(3,4-diclorofenil) -3, 3-difluorciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (206)
A mistura racêmica do análogo dimetilado (Exemploacima) foi purificada por cromatografia em coluna quiral(coluna OJ; hexano:ipropanol:DEA=98:2:0,1) o enantiômero demovimento rápido 206 El (5,2 mg) e o enantiômero demovimento lento 206 E2 (6,3 mg). Il-INMR (400 MHz, CD3OD) δ7,41 (d, J=2,4 Hz, 1 Η), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 1 Η), 7,18 (dd,J=2,4, 8,8 Hzi 1 Η), 2,36 (s, 2 Η), 2,36-2,24 (m, 1 Η),2,07 (s, 6 Η), 1,94-1,80 (m, 4 Η), 1,741,64 (m, 2 Η) ; 13CNMR (100 MHz, CD3OD) δ 136,17,132,27, 130,18, 129,99,129,03, 126,47, 70,42, 48,52, 44,5, 40,26, 34,12, 31,58,18,881; ESI MS m/z 332,1.
Exemplo 4
Síntese de análogos de Ciclohexilamina 4-Substituída
<formula>formula see original document page 226</formula>
4.1. Síntese de Aril Acetonitrilas
<formula>formula see original document page 226</formula>
Procedimento Geral V: A uma solução de 1,0 M do ácidocarboxílico (1 eq) em THF foi adicionado BH3/THF (3 eq). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro antesde ser concentrada. Ao resíduo foi adicionado éterdietílico e solução de NaOH. A camada orgânica foiseparada, seca (Na2SO4) e concentrada. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano) para gerar o aril álcool.
A uma solução de 0,4 M do aril álcool (1 eq) em CH2Cl2foi adicionado PBr3 (2 eq) . A mistura de reação foi agitadapor 3 horas em temperatura ambiente antes de ser extintacom NH4Cl saturado aquoso. A camada orgânica foi separada,seca (Na2SO4) e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (acetato deetila/hexano) para gerar o brometo de aril alquila.
A uma solução de 0,2 M do brometo de aril alquila (1eq) em CH3CN foi adicionado KCN (3 eq) . A mistura de reaçãofoi aquecida até refluxo por 6 h antes de ser concentrada.Ao resíduo foi adicionado éter dietílico e H2O. A camadaorgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (acetato de etila/hexano) para gerar a arilacetonitrila desejada.
4.2 Síntese de 1-(aril)-4-oxociclohexanocarbonitrilas
<formula>formula see original document page 227</formula>
Aril-4-oxociclohexanocarbonitrilas foram preparadas deacordo com o Esquema, acima, ou procedimentos descritos emWO 00/25770 e WO 03/063797, cujas revelações são aquiincorporadas por referência para todos os objetivos.Modificações menores dos procedimentos descritos foramusadas quando adequado. Por exemplo, 2,2 equivalentes deacrilato podem ser usados na etapa 1, redução de NaH (60%dispersão em óleo mineral) foi realizada em tolueno emrefluxo, e irradiação de microondas foi usada para reaçõesaté uma escala de multigrama na etapa final dedescarboxilação. Um exemplo de síntese de 1-(naftalen-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrila é mostrado abaixo.4.2.1. Síntese de dimetil 3-ciano-3-(naftalen-2-il)hexanodioato
<formula>formula see original document page 228</formula>
2-naftilacetonitrila (3,45 g, 20,6 mmol) e acrilato demetila (9,7 ml, 107 mmol) foram suspensos em 2-metil-2-propanol (10 ml). Calor foi aplicado ao frasco de reaçãoaté a solução tornar-se transparente. A mistura foiresfriada a temperatura ambiente, em cujo tempo (Bu)4NOH(6,9 mmol, 0,33 equiv.) foi adicionado como uma solução em2-metil-2-propanol:metanol (1:2). A mistura de reaçãocombinada foi aquecida até refluxo por 4 horas sob agitaçãovigorosa em cujo tempo a reação pareceu completa por GC-MS.
Depois de permitir que a reação resfrie a mistura foidividida entre H2O (75 ml) e EtOAc (50 ml) . A camada aquosafoi removida e lavada com EtOAc (2 χ 50 ml) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (sat. aq.) esalmoura e secas sobre MgSO4. Depois de filtração osolvente foi removido in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em coluna (25% EtOAc emhexanos) para isolar o composto de título como um óleoamarelo claro (5,75 g, 82%).
4.2.2. Síntese de metil 5-ciano-2-hidroxi-5-(naftalen-2-il)ciclohex-1-enocarboxilato
<formula>formula see original document page 228</formula>A uma solução de diéster nitrila (2,3 g, 6,77 mmol) emtolueno seco (46 ml) foi adicionado NaH (60% suspensão emóleo mineral, 820 mg, 20,33 mmol). A mistura de reação foiaquecida até refluxo por 3 horas em cujo tempo nenhummaterial de iniciação restou (GC-MS). A reação foiresfriada a temperatura ambiente e cuidadosamente extintacom NH4Cl (aq. , 100 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml) .
Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secossobre MgSO4, filtrados, e o solvente removido in vácuo. 0produto oleoso resultante, suspenso em óleo mineral, foilavado com hexanos para gerar o produto desejado como umsólido amarelo claro (1,4 g, 67% de rendimento). 0 materialfoi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
4.2.3. Síntese de 1-(naftalen-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrila
0 cetoéster acima (0,75 g, 2,44 mmol) foi dissolvidoem DMSO (11 ml) e H2O (0,5 ml) e foi selado em um frasco dereação de 20 ml de microondas equipado com uma barra deagitação magnética. A mistura de reação foi aquecida a1600C por 10 minutos em um reator de microondas em cujotempo conversão completa foi observada por HPLC. A reaçãofoi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com 10% LiCl (aq., 2χ 30 ml) seguida por uma lavagem de salmoura. A camadaorgânica foi removida, seca sobre MgSO4, filtrada, e osolvente foi removido in vácuo. 0 produto foi tambémpurificado por cromatografia flash em coluna (25% EtOAc emhexanos) para gerar a cetona desejada (0,55 g, 90% derendimento) como um óleo incolor, que solidificou emrepouso.
4.3. Síntese de 4-hidroxi-l-aril-ciclohexanocarbonitrila(Redução de NaBH4)
4.2.1. Síntese de dimetil 3-ciano-3-(naftalen-2-il)hexanodioato
<formula>formula see original document page 228</formula>
2-naftilacetonitrila (3,45 g, 20,6 mmol) e acrilato demetila (9,7 ml, 107 mmol) foram suspensos em 2-metil-2-propanol (10 ml). Calor foi aplicado ao frasco de reaçãoaté a solução tornar-se transparente. A mistura foiresfriada a temperatura ambiente, em cujo tempo (Bu)4NOH(6,9 mmol, 0,33 equiv.) foi adicionado como uma solução em2-metil-2-propanol:metanol (1:2). A mistura de reaçãocombinada foi aquecida até refluxo por 4 horas sob agitaçãovigorosa em cujo tempo a reação pareceu completa por GC-MS.
Depois de permitir que a reação resfrie a mistura foidividida entre H2O (75 ml) e EtOAc (50 ml) . A camada aquosafoi removida e lavada com EtOAc (2 χ 50 ml) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (sat. aq.) esalmoura e secas sobre MgSO4. Depois de filtração osolvente foi removido in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em coluna (25% EtOAc emhexanos) para isolar o composto de título como um óleoamarelo claro (5,75 g, 82%).
4.2.2. Síntese de metil 5-ciano-2-hidroxi-5-(naftalen-2-il)ciclohex-1-enocarboxilato
<formula>formula see original document page 230</formula>
Procedimento Geral W: A uma solução da cetonitrila (1eq) em metanol seco (cerca de 0,1 M) a O0C foi adicionadoNaBH4 (4 eq) em porções. A mistura foi deixada para aquecera 220C e foi agitada nessa temperatura por cerca de 2 h, ouaté estar completa (por exemplo, HPLC). Ela foi diluída comH2O e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secassobre MgSO4 e filtradas. 0 solvente foi removido in vácuopara gerar o álcool resultante, tipicamente como umdiastereômero.
4.4. Síntese de 4-hidroxi-l-aril-ciclohexanocarbonitrilacom estereoquímica inversa em C-4 (Reação de Mitsunobu)
<formula>formula see original document page 230</formula>
Procedimento Geral X: A uma solução de PPh3 (1,2 eq)em tolueno seco (cerca de 0,1 M) foi adicionado ácido p-N02-benzóico (1,2 eq) e a suspensão resultante foiresfriada a -30°C. À mistura foi adicionada uma solução a 2M do álcool de nitrila respectivo (1 eq) em tolueno (cercade) em uma porção e uma solução de 1,0 M de DETJD (1,2 eq)em tolueno em gotas por 15 min. A mistura foi deixada paraaquecer a 220C e foi agitada por 15 h, em cujo tempo areação foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso. A camadaaquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solventefoi removido in vácuo para gerar o intermediário benzoato,que foi usado sem purificação adicional (0,61 g, 74% derendimento).
A uma solução do benzoato bruto (1 eq) em MeOH (cercade 0,1 M) foi adicionada uma solução de 1,0 M de NaOMe(95%, 1,11 eq) em THF e a mistura foi deixada em agitação a220C por 4 h. 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduoresultante foi retido em H2O e extraído com EtOAc. Osorgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e osolvente foi removido in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAcem hexanos) para gerar o álcool de nitrila desejado.
4.5. Síntese de Álcoois terciários
Procedimento Geral Υ: A uma solução da cetonitrila (1eq) em THF seco (cerca de 0,4 M) a -78 0C foi adicionado emgotas MeLi (1,4 M em Et2O, 2 eq) de modo a manter umatemperatura interna de <-60°C. A mistura de reação foiagitada a -780C por 3h e a reação foi então extinta com H2O(por exemplo, 1 ml) . A mistura de reação foi deixada paraaquecer a 22 0C e foi então diluída com CH2Cl2. A camadaorgânica foi lavada com NaHC03 aquoso e salmoura, secasobre MgSO4 e filtrada e o solvente foi removido in vácuo.
0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash emcoluna (por exemplo, 0-60% EtOAc em hexanos) para devolvero material de iniciação, diastereômero de movimento rápidobem como o diastereômero de movimento lento (produtoprincipal). A remoção do solvente gerou os produtosdesejados como sólido brancos.
4.6. Clorinação
<formula>formula see original document page 232</formula>
Procedimento Geral Ζ: A uma solução do amino álcool (1eq) em MeOH contendo 10% (v/v) NEt3 foi adicionado BOC2O (2eq) e a mistura resultante foi agitada a 220C por 3 h, emcujo tempo o solvente foi removido in vácuo. Cromatografiaem coluna de sílica gel (por exemplo, EtOAc em hexanos)gerou um carbamato como um óleo transparente.
A uma solução do carbamato purificado (1 eq) em DMF(cerca de 0,1 M) e CCl4 (1,5 eq) foi adicionado KF (3 eq) ePPh3 (2 eq) e a mistura resultante foi agitada a 220C por 3h. NaHCO3 saturado aquoso foi então adicionado parainterromper a reação e a camada aquosa foi extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO4, filtradas e o solvente foi removido in vácuo paragerar a mistura halogenada, por exemplo, como uma proporçãode 3:1 de produto clorinado para α-eliminado (66% deconversão). Cromatografia em coluna de sílica gel (porexemplo, EtOAc em hexanos) gerou um carbamato clorinado.
O grupo BOC foi removido e o sal de HCl foi preparadopela adição de 4M HCl (Et2O) ao carbamato. Depois deagitação por 1 h, o sal de HCl foi filtrado.
4.7. Fluorinação
<formula>formula see original document page 233</formula>
Procedimento Geral BB: Uma solução de 0,2 M do álcoolde nitrila (1 eq) em CHCl3 foi adicionada em gotas a umasolução de 0,1 M de morfolino sulfurtrifluoreto (4 eq) emCHCl3 (cerca de 0,1 M) a -15°C por 5 min. A misturaresultante foi agitada entre -30 e -15°C por 30 min, emcujo tempo MeOH (5 eq) e NaHCO3 saturado aquoso foramadicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, secasobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido in vácuo.Cromatografia em coluna de sílica gel (por exemplo, EtOAcem hexanos) gerou produtos fluorinados e α-eliminados, porexemplo, em uma proporção de 1:1.
4.8. Difluorinação
Procedimento Geral CC: Uma solução de 0,5 M dacetonitrila (1 eq) em CHCl3 foi adicionada em gotas a umasolução de 2 M de morfolino sulfurtrif luoreto (4 eq) emCHCl3 a -30°C por 5 min. A mistura resultante foi agitadaentre -30 e 0°C por 2 h, em cujo tempo MeOH e NaHCO3saturado aquoso foram adicionados. A camada aquosa foiextraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e osolvente foi removido in vácuo. Cromatografia em coluna desílica gel (por exemplo, EtOAc em hexanos) gerou produtosdifluorinados e α-eliminados.
4.9. Síntese de análogos de Fluormetil
<formula>formula see original document page 234</formula>
Procedimento Geral DD: A uma solução da cetonitrila(concentração de cerca de 0,3 Μ, 1 eq) e iode to detrimetilsulfônio (1,5 eq) em DMSO seco foi adicionada umasolução de KOtBu (1,5 eq) em DMSO seco (cerca de 0,7 Μ) . Amistura foi agitada a 220C por 5 h, em cujo tempo a reaçãopareceu completa por GC-MS. A mistura de reação foi diluídacom salmoura, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e o solventefoi removido in vácuo. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em sílica gel (por exemplo, EtOAc em hexanos)para gerar dois epóxidos diastereoméricos, denominados odiastereômero de movimento rápido (FMD) e diastereômero demovimento lento (SMD).
A uma solução de IM de TBAF em THF (4 eq) em um frascode reação de vidro limpo foi adicionado HF (4 8% em H2O, 4eq). 0 solvente foi removido in vácuo e a misturaresultante foi adicionada a uma mistura do epóxido acima (1eq) e KHF2 (3 eq) em um frasco de reação de microondas. Osreagentes foram lavados na lateral do frasco com heptano(volume mínimo) e a mistura de reação foi aquecida nomicroondas a 120°C, por 15 minutos (FHT) . Depois de amistura de reação ser resfriada a 22°C, a mistura foidiluída com H2O e NaHCO3 saturado aquoso e foi extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO4, filtradas e o solvente foi removido in vácuo paragerar nitrila fluormetilada bruta, que foi purificada porcromatografia em sílica gel (EtOAc em hexanos) para gerar oproduto puro como um sólido branco (>20:1 regio-seletividade).
4.10. Síntese de Metilamina
Procedimento Geral F2: A uma solução de 0,1 M da amina(1 eq) em MeOH contendo 10% (v/v) NEt3 foi adicionado BOC2O(1,2 eq) e a mistura resultante foi agitada a 220C por 3 h,em cujo tempo o solvente foi removido in vácuo.
Cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc em hexanos)gerou um carbamato.
A uma solução de 0,1 M do carbamato purificado (1 eq)em THF foi adicionado LAH (1M THF, 2 eq) e a misturaresultante foi aquecida a 650C por 6 h. depois de a reaçãoestar completa (HPLC), 6M HCl foi adicionado seguido porK2CO3 aquoso saturado. 0 produto foi extraído com EtOAc. Osorgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e osolvente foi removido in vácuo. A mono-metilamina bruta foipurificada por RP-HPLC de Gilson ou por transformação aosal de HCl e recristalização.
4.11. Aiquilação de Álcool
Procedimento Geral EE: A uma solução de 0,2 M doálcool (1 eq) em THF foi adicionado NaH (60% em óleomineral, 1,5 eq) . A mistura de reação foi agitada por 2 0minutos antes de alquil haleto (2 eq) ser adicionado. Elafoi agitada por 4 horas antes de ser extinta com soluçãosaturada de NH4Cl. 0 produto foi então extraída com éterdietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4), filtradas e concentradas. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano) para gerar produto 0-alquilado.
4.12. Preparação de cetais
Procedimento Geral FF: A uma solução de 0,1 M dacetona (1 eq) em benzeno foi adicionado etileno glicol (3eq) e TsOH-H2O (0,4 eq) . A mistura de reação foi aquecidaem refluxo por 6 h antes de ser concentrada. 0 resíduo foidissolvido em EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado aquoso,,seco (Na2SO4)f filtrado e concentrado. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(Acetato de etila/hexano/DEA) para gerar o cetal.
4.13. Síntese de Cicloalquilaminas 4-substituídas
Os compostos na Tabela 5, abaixo, foram sintetizados apartir das 1-(aril)-4-oxociclohexanocarbonitrilasrespectivas de acordo com os Procedimentos Geraisindicados.
<formula>formula see original document page 236</formula>
Tabela 5: Sumário das Cicloalquilaminas 4-substituídas
<formula>formula see original document page 234</formula>HPLC Rt = 7,54 min; LC-MS (método de 5 minutos) 2,24 min,(M+l)+ 256,0 @ 2,31 min; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84-7,75(m, 4H) , 7,51-7,43 (m, 3H) , 3,79 (m, 1H) , 2,88 (brs, 2H) ,2,10-1,97 (m, 4H), 1,75-1,56 (m, 4H).
Ar Rb R0 Procedimento
Geral
4-(aminometil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (208)
OH H W, X, E
HPLC Rt = 6,83 min; LC-MS (método de 15 minutos) 4,71 min,(M+l)+ 256,0 @ 4,73 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,04-7,93(m, 4H) , 7,69-7,49 (m, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,13 (s, 2H) ,2,63 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,99-1,85 (m, 2H) , 1,80-1,68 (m,15 2H) , 1,47-1,31 (m, 2H) .
4- (aminometil) -l-metil-4- (naftalen-2-il) ciclohexanol (209)
OH Me Y, E
HPLC Rt =7,06 min; LC-MS (M+l)+ 270,1; 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) 7,86-7,79 (m, 4H) , 7,58 (brs, 2H) , 7,43-7,35 (m,3H) , 2,84 (brs, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,58 (m,2H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
4- (aminometil)-l-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (210)
Me OH Y, E
HPLC Rt = 1,39; LC-MS (método de 15 minutos) 6,92 min,(M+l)+ 270.0 @ 6.88 min.
Ar Rb Rc Procedimento<formula>formula see original document page 238</formula>
HPLC Rt = 2,38 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,07-7,95 (m,4H) , 7,65 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,61-7,51 (m, 2H) ,4,14 (m, 1H) , 3,18 (s, 2H) , 2,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 2,20(d, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,89-1,62 (m, 4H) , 13C-NMR (100 MHz,CD3OD) 134,0, 132,9, 129,5, 128,1, 127,4, 127,2, 126,4,124,1, 58,6, 50,6, 40,4, 32,4, 32,1, LC-MS (método de 15minutos) 8,10 min, (m/z) 274,0 @ 8,18 min.
(4 -flúor-1-(naftalen-2-il)ciclohexil)metanamina (212)
<formula>formula see original document page 238</formula>
HPLC Rt = 2,14 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,00-7,87 (m,4H) , 7,637,51 (m, 3H) , 4,76 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 3,19(s, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,01-1,97 (m, 2H) , 1,82-1,76 (m,2H), 1,64-1,59 (m, 2H) , LC-MS (método de 15 minutos) 7,30min, (M+l)+ 258,1 @ 7,36 min.
<formula>formula see original document page 238</formula>
HPLC Rt = 1,48 min; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,87-7,62 (m,4H) , 7,52- 7,44 (m, 3H) , 4,75 (m, 0,5H), 4,63 (m, 0,5H),2,79 (s, 2H), 2,23 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,97-1,90 (m, 4H),1,70-1,52 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 128,6, 128,1,127,6, 126,6, 126,3, 126,0, 125,2, 90,6, 55,4, 28,1, 27,8,27,6, LC-MS (M+l)+ 258,1.
4-(aminometil)-4-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclohexanol(214)
<formula>formula see original document page 239</formula>
HPLC Rt = l,18min; LC-MS (método de 15 minutos) 4,51 min,(M+l) + 250,0 @ 4,4,51 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,38(brs, 1H) , 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,95 (s, 2H) , 3,78 (m,1H) , 3,03 (s, 2H) , 2,04-1,91 (m, 4H) , 1,71-1,58 (m, 4H) ,13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 120,3, 108,3, 107,1, 101,4, 66,2,63,5, 40,0, 29,0.
<formula>formula see original document page 239</formula>
HPLC Rt = 1,64 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,37 (brs, 1H) ,6,97 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,0Hz, 1H) , 5,97 (s, 2H) , 2,92 (s, 2H) , 2,13 (d, J = 13,5 Hz,2H) , 1,89 (t, J = 13,0 Hz, 2H) , 1,56 (d, J = 13,5 Hz, 2H) ,1,38 (t, J = 13,0 Hz, 2H) , 1,05 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz,CD3OD) 120,8, 108,4, 107,4, 101,5, 34,1, 29,7, 29,0, 28,8.LC-MS (M+l)+ 264,1.
4-(aminometil)-4-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)-1-metilciclohexanol (216)
<formula>formula see original document page 240</formula>
HPLC Rt = 2,03 min; LC-MS (método de 15 minutos) 0,60min,(M+l)+ 264,1 @ 0,70 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,44 (brs,1H) , 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz,1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 3,11 (s, 2H) ,2,20-2,01 (m, 2H) , 1,77-1,71 (m, 2H) , 1,60-1,56 (m, 4H) ,1,27 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 168,1, 149,0, 147,0,120,1, 108,3, 106,9, 101,4, 68,7, 39,7, 34,6, 30,0, 27,2.
<formula>formula see original document page 240</formula>
HPLC Rt = 1, 84min; LC-MS (método de 15 minutos) 6,65 min,(M+l) + 288,2 @ 6,75 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,99-7,87(m, 4H) , 7,63 (dd, J = 9,0, 2H) , 7,54-7,50 (m, 2H) , 4,04(s, 1H) , 3,92 (s, 1H) , 3,09 (s, 2H) , 2,46 (d, J = 13,5 Hz,2H) , 2,03 (t, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,63 (d, J = 13,5 Hz, 2H) ,1,45 (t, J = 13,5 Hz, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 136,1,133,9, 132,8, 129,3, 128,0, 127,4, 127,3, 126,3, 124,3,90,6, 88,9, 52,1, 41,0, 28,3, 28,2, 27,6.
4- (aminometil)-1-(fluormetil) -4-(naftalen-2-il)ciclohexanol(218)
<formula>formula see original document page 240</formula>
HPLC Rt = 1,19min; LC-MS (método de 15 minutos) 4,91 min,(M+l) + 288,1 @ 4,89 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,97-7,86(m, 4H) , 7,63 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,53-7,48 (m, 2H) ,4,38 (s, 1H) , 4,26 (s, 1H) , 3,35 (s, 2H) , 2,33 (dt, J =13,5, 3,5 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 13,5, 3,5Hz, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 133,9,132,9, 129,1, 128,1, 127,3, 126,3, 126,2, 125,9, 123,7,89,4, 87,7, 69,6, 45,9, 39,8, 28,5, 28,4.
<formula>formula see original document page 241</formula>
4-(aminometil)-l-metil-4-(4-(trifluormetoxi)fenil)-ciclohexanol (219)
<formula>formula see original document page 241</formula>
HPLC Rt = 1,45 min; LC-MS (método de 15 minutos) 7,48 min,(M+l) + 304,1 @ 7,60 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,40 (brs,2H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz,2H) , 3,00 (s, 2H) , 2,20 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,96 (t, J =13,5 Hz, 2H) , 1,59 (d, J = 14,0 Hz, 2H) , 1,31 (t, J = 13,5Hz, 2H) , 1,07 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 129,4,121,5, 68,0, 51,9, 40,4, 34,0, 29,6, 28,5.
4- (aminometil) -4- (4- (trifluormetoxi) fenil) ciclohexanol(220)
<formula>formula see original document page 241</formula>
HPLC Rt = l,34min; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,44 (brs, 1H) ,7,60-7,56 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,76 (m, 1H),3,15 (s, 2H) , 2,11-1,99 (m, 4H) , 1,64 (m, 4H) , 13C-NMR (100MHz, CDCl3) 168,0, 148,4, 128,9, 121,4, 66,3, 49,0, 40,0,<formula>formula see original document page 242</formula>
HPLC Rt = 1,18min; LC-MS (método de 15 minutos) 7,70 min,(M+l) + 276,2 @ 7,76 min; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,39 (brs,2H) , 8,01-7,88 (m, 4H) , 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,54-7,51(m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,60 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,09-1,90(m, 4H) , 1,89-1,71 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 133,8,132,9, 129,6, 128,1, 127,4, 127,0, 126,5, 126,4, 123,8,50,0, 30,2, 30,0, 29,7, 29,6.
Síntese de Aminas secundárias e terciárias
Os compostos na Tabela 6, abaixo, foram sintetizados apartir das 1-(aril)-4-oxociclohexanocarbonitrilasrespectivas de acordo com os Procedimentos Geraisindicados.
<formula>formula see original document page 242</formula>
Tabela 6: Sumário de Aminas secundárias e terciárias
<formula>formula see original document page 242</formula><formula>formula see original document page 243</formula>
Preparado a partir de: 209
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,88 (brs, 2H) , 7,97-7,79 (m, 4H) ,7,54- 7,46 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,23 (t, J= 5,0 Hz, 3H) , 2,04 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) ,1,35 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 133,7, 132,6, 129,6,128,6, 127,6, 127,0, 126,8, 126,7, 123,9, 70,1, 35,7, 35,1,30,6, LC-MS (M+l)+ 284,1.
l-metil-4-((metilamino)metil) -4-(naftalen-2-il)ciclohexanol(223)
<formula>formula see original document page 243</formula>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 9,24 (brs, 2H) , 7,94-7,83 (m, 4H) ,7.57 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,53-7,48 (m, 2H) , 3,03 (s, 2H) ,2.58 (s, 3H) , 2,59- 2,43(m, 4H) , 1,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H) ,1,46-1,39 (m, 2H) , 1,04 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)137,8, 133,7, 132,5, 129,4, 128,4, 127,7, 127,0, 126,7,126,6, 124,5, 69,1, 62,4, 41,6, 35,1, 34,9, 30,6, 28,2, LC-MS (M+l)+ 284,1.
4-((dimetilamino)metil)-l-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (224)
<formula>formula see original document page 243</formula>Geral
Preparado a partir de: 209
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,89-7,80 (ra, 4H) , 7,60 (dd, J =8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,52-7,45 (m, 2H) , 2,54 (s, 2H) , 2,35-2,21 (m, 2H) , 2,00 (s, 6H) , 1,99-1,85 (m, 2H) , 1,73-1,53(m, 4H), 1,35 (s, 3H), LC-MS (M+l)+ 298,0.
4-((dimetilamino)metil)-1-metil-4 -(naftalen-2-il)ciclohexanol (225)
<formula>formula see original document page 244</formula>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,93 (m, 4H) , 7,68 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,50 (s, 6H) , 2,44(d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,05 (dt, J = 13,6, 3,2 Hz, 2H), 1,63(d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,41 (dt, J = 13,6, 3,2 Hz, 2H), 1,05(s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 138,1, 135,3, 134,3,130,9, 129,7, 129,3, 129,0, 128,2, 126,3, 73,4, 69,5, 47,6,42,8, 35,6, 31,4, 30,9, LC-MS (M+l)+ 298,0.
4-((metilamino)metil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (226)
<formula>formula see original document page 244</formula>
Preparado a partir de: 207
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,99-7,87 (m, 4H) , 7,63 (dd, J =8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,32 (s,2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,18 (m, 4H) , 1,72 (m, 4H) , 13C-NMR (100MHz, CD3OD) 135,1, 134,1, 130,5, 129,3, 128,6, 127,8,127,7, 127,6, 125,2, 67,5, 61,9, 35,4, 30,2, 30,1, LC-MS(M+l)+ 270,0.
4-((metilamino)metil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (227)
<formula>formula see original document page 245</formula>
Preparado a partir de: 208
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,92-7,82 (m, 4H) , 7,59-7,47 (m,3H) , 3,77 (m, 1H) , 2,66 (s, 2H) , 2,61 (d, J = 13,5 Hz, 2H) ,2,29 (s, 3H) , 1,97- 1,88 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 13,5 Hz,2H) , 1,42-1,20 (m, 4H) , LC-MS (M+l)+ 270,1.
4-( (dimetilamino)metil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (228)
<formula>formula see original document page 245</formula>
Preparado a partir de: 208
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,11-7,89 (m, 4H) , 7,70 (d, J = 9,0Hz, 1H) , 7,60-7,51 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,52 (brs, 2H) ,2,69 (d, J = 13,0 Hz, 2H) , 2,57 (s, 6H) , 2,00-1,72 (m, 4H),1,50-1,32 (m, 2H), LC-MS (M+l)+ 284,1.
4- ( (dimetilamino)metil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (229)
<formula>formula see original document page 245</formula>
Preparado a partir de: 207
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,90-7,77 (m, 4H) , 7,63 (d, J = 9,0Hz, 1H) , 7,52-7,41 (m, 2H) , 3,73 (m, 1H) , 2,72 (s, 2H) ,2,25-2,12 (m, 2H) , 2,09-1,91 (m, 2H) , 1,95 (s, 6H) , 1,82-1,60 (m, 4H), LC-MS (M+l)+ 284,1.
1-(4-cloro-l-(naftalen-2-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (230)
<formula>formula see original document page 246</formula>
Preparado a partir de: 211
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,91-7,82 (m, 4H) , 7,55 (dd, J =9,0 , 1,5 Hz, 1H) , 7,52-7,47 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 2,42(s, 2H) , 2,18-2,01 (m, 4H) , 2,04 (s, 6H) , 1,83-1,71 (m,4H), LC-MS (m/z) 302,3.
R1 R3 R4 Rb Rc Procedimento
Geral
l-metil-4-(1-(metilamino)etil)-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (231)
<formula>formula see original document page 246</formula>
Preparado a partir da nitrila correspondente.
Enantiômeros (El, E2) separados por SFC com/Coluna AD e 3 0%MeOH/0,1% DEA, 280 nm.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,93-7,84 (m, 4H) , 7,63 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,55-7,45 (m, 2H) , 2,59 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,44-2,22 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 2,18-2,03 (m, 2H) , 1,66-1,23(m, 5H) , 1,04 (d, J = 7,0 Hzf 3H) , 1,01 (s, 3H) , LC-MS(M+l)+ 298,1.
1- (4-flúor-l-(naftalen-2-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina(232)
<formula>formula see original document page 246</formula>Preparado a partir de: 212
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,87-7,81 (m, 4H) , 7,54-7,45 (m,3H), 4,74 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 2,70 (s, 2H), 2,52 (m,2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,01-1,94 (m, 2H) , 1,76-1,56 (m, 4H) ,13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 133,7, 132,1, 128,8, 128,3, 127,6,126,4, 126,3, 126,1, 124,7, 92,8, 91,1, 63,7, 42,0, 37,3,31,2, 31,1, 28,7, 28,5, LC-MS (M+l)+ 272,2.
1- (4-flúor-1-(naftalen-2-il) ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (233)
<table>table see original document page 247</column></row><table>
Preparado a partir de: 212
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,82 (m, 4H) , 7,54 (dd, J = 8,5,2,0 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 4,71 (m, 0,5H), 4,58 (m, 0,5H),2,45 (m, 2H) , 2,42 (s, 2H) , 2,00 (s, 6H) , 1,97 (m, 2H) ,1,77-1,57 (m, 4H) , x 3C-NMR (100 MHz, CDCl3) 133,7, 132,0,128,2, 128,1, 127,6, 126,3, 126,0, 125,7, 125,5, 93,4,91,7, 72,2, 48,7, 30,9, 30,8, 28,8, 28,6, LC-MS (M+l)+286,4 .
4-(1-(dimetilamino)etil) -l-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (234)
<table>table see original document page 247</column></row><table>Preparado a partir da nitrila correspondente.Enantiômeros (El, E2) separados por HPLC quiral, Coluna AD,280 nm, 90/10/0,1 hexanos/isopropanol/ dietilamina.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,83-7,79 (m, 4H) , 7,61 (m, 1H) ,7,497,43 (m, 2H) , 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 1H) , 2,82 (brd, J =13,0 Hz, 1H) , 2,62 (brs, 1H) , 2,23 (d, J = 13,5 Hz, 1H) ,2,00 (s, 6H) , 2,00-1,85 (m, 1H) , 1,59-1,40 (m, 4H) , 1,30-1,21 (m, 1H) , 1,02 (s, 3H) , 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 133,5, 132,0, 128,3, 127,5, 127,3,125,9, 125,7, 69,6, 44,0, 42,5, 35,5, 35,2, 31,2, 29,7,28,6, 11,7, 7,6, LC-MS (M-El)+ 312,3.
1-(4-flúor-l-(naftalen-2-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (235)
<table>table see original document page 248</column></row><table>
Preparado a partir de: 213
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,81 (m, 4H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,45 (m, 2H), 4,72 (m, 0,5H), 4,60 (m, 0,5H), 2,46 (s,2H) , 2,22 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 2,05-1,91 (m, 4H) , 1,96 (s,6H) , 1,69-1,56 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 133,6,132,0, 128,2, 127,9, 127,6, 126,3, 126,0, 125,8, 125,7,90,8, 89,1, 73,2, 48,7, 28,7, 27,8, 27,6, LC-MS (M-El)+286,2 .
<table>table see original document page 248</column></row><table>Preparado a partir de: 213
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,27 (brs, 1H) , 7,89-7,83 (m, 4H) ,7,53- 7,49 (m, 3H) , 4,73 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5 H) , 2,84(s, 2H) , 2,34 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,08-1,96(m, 4H), 1,54 (t, J = 13,0 Hz, 2H), LC-MS (M+l)+ 272,2.
4-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -4-((metilamino)metil)ciclohexanol (237)
<formula>formula see original document page 249</formula>
Preparado a partir de: 214
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,81 (dd,J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 8,0 Hz7 1H) , 5,94 (s,2H) , 3,76 (m, 1H) , 2,65 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,08-2,02(m, 2H) , 1,82-1,70 (m, 4H) , 1,62-1,56 (m, 2H) , 13C-NMR (100MHz, CDCl3) 145,8, 119,8, 108,2, 107,3, 101,1, 68,7, 62,2,41,4, 37,5, 30,8, 30,5, LC-MS (M+l)± 264,1.
<formula>formula see original document page 249</formula>
Preparado a partir de: 214
1H-NMR (4 00 MHz, CD3OD) 6.88 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 6,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 5,92 (s, 2H) , 3,78 (m,1H) , 2,39 (s, 2H) , 2,04-1,99 (m, 2H) , 1,99 (s, 6H) , 1,78-1,67 (m, 4H) , 1,58 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 120,1,108,0, 107,8, 101,0, 70,7, 68,4, 48,5, 31,7, 30,3, 30,0,LC-MS (M+l)+ 278,2.
4-(benzo[d][1,31dioxol-5-il)-l-metil-4- ((metilamino)metil)ciclohexanol (239)
<formula>formula see original document page 250</formula>
Preparado a partir de: 215
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,45 (brs, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,92(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,97 (s,2H) , 3,03 (s, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H) ,1,91 (t, J = 13,0 Hz, 2H) , 1,55 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,34(t, J = 13,0 Hz, 2H) , 1,07 (s, 3H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD)168,2, 149,2, 147,2, 132,9, 120,9, 108,5, 108,4, 107,5,101,5, 68,0, 62,4, 40,5, 34,1, 34,0, 29,8, 29,0, 28,8, LC-MS (M+l)+ 278,3.
<formula>formula see original document page 250</formula>
Preparado a partir de: 215
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,54 (brs, 1H) , 6,99 (d, J = 1,5Hz, 1H) , 6,95 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 5,96 (s, 2H) , 2,92 (s, 2H) , 2,34 (s, 6H) , 2,12 (d,13,0 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 13,5 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 13,0Hz, 2H) , 1,37 (d, J = 13,5 Hzi 2H) , 1,03 (s, 3H) , 13C-NMR(100 MHz, CD3OD) 120,9, 108,2, 107,8, 101,4, 72,9, 68,2,46,5, 34,1, 29,8, 29,5, LC-MS (M+l)+ 292,2.
4-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-l-metil-4- ( (metilamino)metil)ciclohexanol (241)
<formula>formula see original document page 251</formula>
Preparado a partir de: 216
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,39 (brs, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H),5,96 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) ,1,78-1,74 (m, 2H) , 1,65-1,59 (m, 4H) , 1,27 (s, 3H) , 13C-NMR(100 MHz, CD3OD) 149,0, 147,2, 120,0, 108,4, 106,9, 101,5,39,7, 34,5, 34,0, 30,3, 27,4, LC-MS (M+l)+ 278,1.
<formula>formula see original document page 251</formula>
Preparado a partir de: 216
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,54 (brs, 1H) , 7,00 (d, J = 2,0Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz7 1H) , 6,83 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 3,03 (s, 2H) , 2,33 (s, 6H) , 2,16 (m,2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,57 (t, J = 6,0 Hz, 4H) , 1,26 (s, 3H) ,13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 120,1, 108,1, 107,3, 101,3, 46,4,34,8, 30,9, LC-MS (M+l)+ 292,1.
1- (fluormetil) -4- ( (metilamino) metil) -4- (naftalen-2-il)ciclohexanol (243)<formula>formula see original document page 252</formula>
Preparado a partir de: 217
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8,50 (brs, 1H) , 7,99-7,87 (m, 4H),7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 4,03 (s, 1H),3,91 (s, 1H) , 3,19 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,46 (d, J = 13,5Hz, 2H) , 2,06 (t, J = 13,5 Hz, 2H) , 1,62 (d, J = 13,5 Hz,2H) , 1,41 (t, J = 13,5 Hz, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD)136,0, 133,9, 132,9, 129,4, 128,0, 127,3, 127,3, 126,4,124,2, 90,6, 88,9, 69,3, 62,4, 41,1, 34,1, 28,2, 28,1,27,8, LC-MS (M-Fl)+ 302,3.
<formula>formula see original document page 252</formula>
Preparado a partir de: 217
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,81 (m, 4H) , 7,55 (dd, J = 8,5,1,5 Hz, 1H) , 7,47-7,44 (m, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 3,96 (s, 1H) ,2,43 (s, 2H) , 2,34 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 2,01 (dt, J =13,5, 3,0 Hz, 2H) , 1,98 (s, 6H) , 1,61 (d, J = 14,0 Hz, 2H) ,1,38 (dt, J = 13,5, 3,0 Hz, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)144,1, 133,7, 132,0, 128,2, 128,0, 127,6, 126,6, 126,0,126,9, 125,7, 91,7, 90,0, 74,3, 48,8, 44,0, 29,2, 29,1,28,4, LC-MS (M+l)+ 316,2.
1-(fluormetil)-4-((metilamino)metil)-4-(naftalen-2-<table>table see original document page 253</column></row><table>
Preparado a partir de: 218
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,99-7,87 (m, 4H) , 7,64 (dd, J =8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,53-7,51 (m, 2H) , 4,39 (s, 1H) , 4,27 (s,1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,37-2,29 (m, 2H) , 2,00(m, 2H) , 1,86-1,79 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz,CD3OD) 129,2, 128,1, 127,3, 126,4, 126,3, 125,8, 123,5,34,1, 28,9, 28,4, 28,3, LC-MS (M+l)+ 302,3.
<table>table see original document page 253</column></row><table>
Preparado a partir de: 218
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,81 (m, 4H) , 7,54 (dd, J = 9,0,1,5 Hz, 1H) , 7,47-7,42 (m, 21-1), 4,45 (s, 1H) , 4,33 (s,IH) , 2,54 (s, 2H) , 2,252,20 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 1,96-1,91 (m, 2H) , 1,78-1,63 (m, 4H) , 13C- NMR (100 MHz, CDCl3)133,7, 132,0, 128,3, 127,9, 127,5, 126,0, 125,7, 125,6,125,3, 89,7, 88,0, 48,5, 29,8, 29,7, LC-MS (M+l)+ 316,4.
l-metil-4-((metilamino)metil)-4-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (247)
<table>table see original document page 253</column></row><table>Preparado a partir de: 219
<table>table see original document page 254</column></row><table>
Preparado a partir de: 220
LC-MS (método de 15 minutos) 6,57 min, (M+l)+ 304,2 @ 6,75min; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 8,42 (brs, 1H) , 7,58 (d, J =8,5 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,5 Hz7 2H) , 3,78-3,75 (m, 1H) ,3,24 (s, 2H) , 2,59 (s, 6H) , 2,09- 2,01 (m, 4H) , 1,65-1,62(m, 4H) , 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 167,9, 128,9, 121,5,66,1, 59,5, 40,2, 34,1, 28,9.
Ar R1 R3 R4 Rb Rc Procedimento
Geral
4- ( (dimetilamino)metil)-4-(4-(trifluormetoxi)fenil)ciclohexanol (250)
H CH3 CH3 H OH C
Preparado a partir de: 220
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,14 (d,J= 9,0 Hz, 2H) , 3,81-3,78 (m, 1H) , 2,42 (s, 2H) , 2,10-2,03(m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 1,86-1,78 (m, 2H) , 1,70-1,57 (m,4H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 147,4, 128,5, 122,0, 120,6,94,6, 70,6, 68,2, 48,5, 42,2, 30,3, 30,1, 29,6, LC-MS(M+l)+ 318,3.
1-(4,4-diflúor-1-(naftalen-2-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina (251)
H H CK3 FF F2
Preparado a partir de: 221
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,89-7,79 (m, 4H) , 7,53-7,48 (m,3H) , 2,70 (s, 2H) , 2,51 (d, J = 13,0 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) ,2,05-1,91 (m, 4H) , 1,87-1,77 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz,CDCl3) 139,9, 133,6, 132,2, 128,9, 128,2, 127,6, 126,5,126,3, 126,2, 124,6, 64,1, 42,0, 37,4, 31,0, 30,9, 30,8,30,7, 30,5, LC-MS (M+l)+ 290,3.
<table>table see original document page 256</column></row><table>
Preparado a partir de: 221
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.82 (m, 4H) , 7,53 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 7,47 (m, 2H) , 2,45 (apd, J = 10,0 Hz, 2H) , 1,97 (s,2H) , 2,05-1,89 (m, 4H) , 1,97 (s, 6H) , 1,85-1,74 (m, 2H) ,13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 128,3, 128,2, 127,6, 126,3, 126,2,125,9, 125,3, 72,4, 48,6, 31,0, 30,7, 30,5, 30,4, LC-MS(M+l)+ 304,2.
Análogos de 3,4-Diclorofenil-Ciclohexilamina
<table>table see original document page 256</column></row><table>
Tabela 7: Sumário de Análogos de 3,4-Diclorofenil-Ciclohexilamina
<table>table see original document page 256</column></row><table>
1H NMR (400 MHz, CDCl3) õ 8,02 (amplo, 1 H) , 7,46 (d, J=8,0Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H) , 2,83 (s, 2 H) , 2,26 (m, 2 H) , 1,90 (m, 2 H) , 1,58 (m, 4H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3), ô 141,52, 133,57, 131,80,131,39, 129,57, 126,66, 91,08, 89,37, 49,49, 40,58, 30,02,29,94, 27,92, 27,72; ESI MS m/z 276.
1-(1-(3,4-diclorofenil)-4-fluorciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (254)
<table>table see original document page 257</column></row><table>
Preparado de 253
1H NMR (400 MHzf CDCl3) ô 8,31 (amplo, 1 H) , 7,47 (d, J=2,4Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,26 (dd, J=8,14, 2,4Hz, 1 H) , 4,62 (m, 1 H) , 2,68 (s, 2. H) , 2,26 (m, 2 H) , 2,22(s, 6 H) , 1,95 (m, 2 H) , 1,70 (t, J=13,6 Hz, 1 H) , 1,57 (m,2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ô 166,24, 144,8, 133,23,130,88, 129,44, 126,88, 91,90, 90,19, 70,43, 47,54, 41,98,30,83, 30,74, 28,22, 28,02; ESI MS m/z 304.
(1- (3,4-diclorofenil)-4-metoxiciclohexil)metanamina (255)
<table>table see original document page 257</column></row><table>
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,46 (m, 2 H) , 7,22 (d, J=7,6 Hz,1 H) , 6,69 (amplo, 2 H) , 3,31 (s, 3 H) , 2,80 (s, 2 H) , 1,91(m, 4 H) , 1,72 (m, 1 H) , 1,40 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz,CDCl3) ô 142,92, 133,53, 131,78, 131,26, 129,46, 126,87,75,16, 55,65, 50,76, 40,98, 28,54, 25,77; ESI MS m/z 288.
Rb Rc R3 R4 Procedimento
Geral
1-(1-(3,4-diclorofenil)-4-metoxiciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (256)
H OCH3 CH3 CH3 W, EE, E, D
Preparado a partir de 255
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,46 (d, J=2, 8 Hz, 1 H) , 7,37 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,23 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 3,32 (s, 3H) , 3,23 (m, 1 H) , 2,34 (s, 2 H) , 1,87 (s, 6 H) , 1,84 (m, 2H) , 1,78 (m, 2 H) , 1,56 (m, 2 H) , 1,48 (m, 2 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3OD) 141,57, 133,26, 131,56, 131,34, 130,02,128,66, 69,25, 50,70, 47,73, 40,57, 30,79, 30,31; ESI MSm/z 316,0.
(1- (3,4-diclorofenil)-4-metoxiciclohexil)metanamina (257)
<formula>formula see original document page 258</formula>
1HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 (m, 2 H) , 7,20 (d, J=7,6 Hz,1 H), 6,68 (amplo, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,82 (s, 1 H), 1,90(m, 4 H) , 1,73 (m, 1 H) , 1,43 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz,CDCl3), 5 141,92, 133,33, 131,38, 131,14, 129,75, 126,99,75,06, 55,90, 50,95, 41,23, 28,43, 25,93; ESI MS m/z 288.
<formula>formula see original document page 258</formula>
Preparado a partir de 257
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,45 (d, J=2,4 Hzi 1 H) , 7,36 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J=2,4, 8,8 Hz7 1 H) , 3,33 (s, 3H) , 3,25 (m, 1 H) , 2,37 (s, 2 H) , 1,96 (s, 6 H) , 1,91 (m, 2H) , 1,80 (m, 2 H) , 1,66 (m, 2 H) , 1,54 (m, 2 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3OD) 141,28, 133,16, 131,23, 131,24, 129,94,127,56, 69,15, 50,80, 47,64, 40,48, 30,89, 30,26; ESI MSm/z 316,0.
1-(1-(3,4-diclorofenil)-4-metoxiciclohexil)-N-metilmetanamina (259)
<formula>formula see original document page 258</formula>
Preparado a partir de 2571HNMR (400 MHz, CDCl3) ô 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,40 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,19 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 3,28 (s, 3H) , 3,25 (ra, 1 H) , 2,56 (s, 2 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,29 (s, 3H) , 1,88 (m, 2 H) , 1,56 (m, 1 H) , 1,24 (m, 2 H) ; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) ô 144,76, 132,95, 132,95, 130,64, 130,29,129,59, 126,92, 78,96, 64,90, 55,79, 42,43, 37,48, 31,88,29,93, 27,58; ESI MS m/z 302,1.
Rb Rc R3 R4 Procedimento
Geral
(1-(3,4-diclorofenil)-4-fluorciclohexil)metanamina (260)
H F H H W, X, BB, E
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 8,4 (amplo, 1H) , 7,65 (d, J=2,0Hz, 1 H) , 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J=2,0, 8,4 Hz,1 H) , 4,67 (d, J=4 8,4 Hz, 1 H) , 3,05 (s, 2 H) , 2,18 (m, 2H) , 1,90 (m, 4 H) , 1,51 (m, 2 H) , 1,49 (m, 2 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3OD) 6 140,69, 133,19, 131,44, 131,24, 129,78,127,43, 140,00, 88,69, 87,02, 50,75, 40,48, 27,37, 26,82,26,61; ESI MS m/z 276,0.
1- (1- (3,4-diclorofenil)-4-fluorciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (261)
H F CH3 CH3 W, X, BB, E, D
Preparado a partir de 260
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,44 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,26 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 4,60 (m, 1H), 2,69 (s, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,22 (s, 6 H), 1,95 (m, 2H) , 1,70 (m, 2 H) , 1,56 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD)141,28, 133,22, 131,24, 130,87, 129,44, 126,88, 91,90,90,20, 70,43, 47,54, 41,98, 30,83, 30,74, 28,22, 28,03; ESIMS m/z 274,0.
4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol (262)OH H H H W, X, E
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,59 (d,J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,40 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 3,66 (m, 1H), 3,02 (s, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,62 (m, 2H) , 1,24 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 141,28, 133,16,131,23, 131,24, 129,94, 127,56, 69,15, 50,80, 47,64, 40,48,30,89, 30,26; ESI MS m/z 274,0.
Rb Rc R3 R4 Procedimento Geral
4- (3 , 4-diclorofenil) -4- ( (dimetilamino) metil) ciclohexanol(263)
OH H CH3 CH3 W, X, E, D
Preparado a partir de 262
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,64 (d; J=2,4 Hz, 1 H) , 7,55 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,36 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 3,55 (m, 1H) , 3,01 (s, 2 H) , 2,24 (m, 2 H) , 2,23 (s, 6 H) , 1,79 (m, 2H) , 1,67 (m, 2 H) , 1,33 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD)141,11, 133,06, 131,33, 131,31, 129,88, 127,76, 69,35,51,82, 47,64, 45,78, 40,32, 30,77, 29,16; ESI MS m/z 302,0.
1-(1-(3,4-diclorofenil)-4-fluorciclohexil)-N-metilmetanamina (264)
F H CH3 H W, BB, E, A
Preparado a partir de 253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,44 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,23 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 4,47 (d,J=4 8, 8 Hz, 1 H) , 2,71 (s, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,28 (m, 2H) , 1,94 (m, 2 H) , 1,59 (m, 4 H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3),144,46, 133,02, 130,69, 130,26, 129,47, 126,83, 90,63,88,41, 64,91, 48,67, 42,24, 37,56, 29,97, 28,75, 28,92,28,39, 27,71, 27,41; ESI MS m/z 290,0.Rb Rc R3 R4 Procedimento
Geral
(1- (3,4-diclorofenil) -4-fenoxiciclohexil)metanamina (265)
OPh H H H W, X, E
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,40 (amplo, 1 H) , 7,66 (d, J=2, 0Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=2,0, 8,8 Hz,1 H) , 7,22 (m, 2 H) , 6,84 (m, 3 H) , 4,43 (m, 1 H) , 3,31 (s,2 H) , 2,40 (m, 2 H) , 2,01 (m, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,49 (m,2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 157,57, 141,57, 133,23,131,37, 131,27, 129,69, 129,32, 127,32, 120,79, 115,94,74,26, 49,93, 48,52, 48,44, 40,45, 30,31, 27,01; ESI MS m/z336,1.
1-(1-(3,4-diclorofenil)-4-fenoxiciclohexil)-N, N-dimetilmetanamina (266)
OPh H CH3 CH3 W, X, E, F
Preparado a partir de 265
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,40 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,24 (m, 3 H) , 6,90 (m, 1 H) , 6,84 (m, 2H) , 4,25 (m, 1 H) , 2,36 (s, 2 H) , 2,30 (m, 2 H) , 2,08 (s, 6H) , 2,0 (m, 2 H) , 1,70 (m, 2 H) , 1,48 (m, 2 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3OD) 157,57, 141,527, 133,10, 132,68, 130,45,129,98, 129,67, 127,16, 120,92, 116,19, 75,87 72,52, 49,93,48,56, 48,44, 40,45, 31,40, 27,82; ESI MS m/z 378,0.
(1- (3,4-diclorofenil)-4,4-difluorciclohexil)metanamina(267)
F F H H CC, E
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 8,4 (amplo, 1 H) , 7,67 (d, J=2,4Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J=8,4, 2,4 Hz,1 H) , 3,10 (s, 2 H) , 2,40 (m, 2 H) , 2,20 (m, 2 H) , 1,90 (m,2 H) , 1,70 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 133,43,131,82, 137,41, 129,57, 127,20, 122,35, 49,58, 47,60,40,18, 30,05, 29,76, 29,51, 29,45; ESI MS m/z 294,0.
<formula>formula see original document page 262</formula>
Preparado a partir de 267 para gerar 268 e 269, que foramseparados por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,5 (amplo, 1 H) , 7,68 (d, J=2,4Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,4, 2,4 Hz,1 H) , 3,20 (s, 2 H) , 2,58 (s, 3 H) , 2,40 (m, 2 H) , 2,05 (m,2 H) , 1,92 (m, 2 H) , 1,70 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD)8 139,86, 133,53, 131,96, 131,30, 129,54, 127,16, 122,46,59,57,48,03, 40,24, 34,09, 29,94, 29,80, 29,70, 29,45; ESIMS m/z 307,9.
1- (1-(3,4-diclorofenil)-4, 4-difluorciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (269)
<formula>formula see original document page 262</formula>
Preparado a partir de 267 para gerar 268 e 269, que foramseparados por cromatografia em coluna de sílica gel(acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,58 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,50 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,37 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H) , 2,43 (s, 2H), 2,30 (m, 2 H), 2,01 (s, 6 H), 1,98 (m, 2 H), 1,82 (m, 2H) , 1,65 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô 139,86,133,53, 131,96, 131,30, 129,54, 127,16, 122,46,59,57,48,03, 40,24, 34,09, 30,41, 30,17, 29,90, 29,81; ESIMS m/z 322,0.<table>table see original document page 263</column></row><table>
270 e 271 foram separados por cromatografia em coluna desílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) ô 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,38 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,19 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 3,90 (m, 4H) , 2,59 (s, 2 H) , 2,27 (s, 6 H) , 2,18 (m, 2 H) , 1,82 (m, 2H) , 1,62 (m, 2 H) , 1,46 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) ô132,84, 130,54, 130,31, 129,39, 126,72, 109,02, 64,48,64,47, 41,91, 37,57, 31,74, 31,35; ESI MS m/z 330,1.
1- (8- (3, 4-diclorofenil) -1, 4-dioxaspiro [4 . 5ldecan-8-il) -N,N-dimetilmetanamina (271)
CH3 FF, Ej F
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) 5 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,36 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 3,91 (m, 4H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,13 (m, 2 H) , 1,98 (s, 3 H) , 1,80 (m, 2H) , 1,62 (m, 2 H) , 1,42 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) ô145,35, 132,38, 130,14, 130,15, 129,62, 129,71, 127,11,72,01, 64,48, 64,47, 48,58, 42,87, 31,35; ESI MS m/z 344.1.
4- (aminometil) -4- (3, 4-diclorof enil) - 1-metilciclohexanol(272)
OH CH3 H H Y, ERb Rc R3 R4 Procedimento Geral
Estereoisômeros {eis- e trans-) foram separados apósmetilação (Procedimento Geral S) por cromatografia emcoluna de silica gel (etil acetato/hexano=l:15 to 1:7) esubseqüentes transformações foram realizadas com o uso deum estereoisômero, respectivamente.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 (amplo, 1 H) , 7,33 (d, J=2, 0Hz, 1 H) , 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J=8,8, 2,0 Hz,1H), 2,85 (s, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 1,40 (m,4 H) , 1,10 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD), ô 133,18,131,29, 130,92, 129,00, 126,27, 68,63, 40,14, 34,52, 29,62,28,171; ESI MS m/z 288,2.
4 -(3,4-diclorofenil)-l-metil-4-((metilamino)metil)ciclohexanol (273)
OH CH3 CH3 H Y, E, F
Preparado a partir de 272 para gerar 273 e 274, que foramseparados por cromatografia em coluna de silica gel(acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 (d, J=2,0 Hz7 1 H) , 7,39 (d,J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H) , 2,65 (s,2H) , 2,30 (s, 3 H) , 2,04 (m, 2 H) , 1,74 (m, 2 H) , 1,62 (m,2H) , 1,50 (m, 2 H) , 1,28 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD)ô 132,79, 130,48, 130,25, 129,01, 126,29, 69,90, 60,98,41,42, 37,57, 35,66, 30,60, 29,92, 29,17; ESI MS m/z 302,2.
Rb Rc R3 R4 Procedimento Geral
4-(3,4-diclorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-1-metilciclohexanol (274)
<formula>formula see original document page 265</formula>
Preparado a partir de 272 para gerar 273 e 274 que foramseparados por cromatografia em coluna de silica gel(acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,36 (d,J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,22 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 2,37 (m, 2H) , 2,20 (m, 2 H) , 198 (m, 6 H) , 1,76 (m, 2 H) , 1,58 (m, 2H) , 1,48 (m, 2 H) , 1,28 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô132,32, 130,07, 129,75, 129,38, 126,74, 70,25, 48,53,35,94, 30,546, 28,49; ESI MS m/z 316,2.
4- (aminometil) -4- (3, 4-diclorofenil) - 1-metilciclohexanol(275)
<formula>formula see original document page 262</formula>
Estereoisômeros (eis- e trans-) foram separados apósmetilação (Procedimento Geral S) por cromatografia emcoluna de sílica gel (acetato de etil a/hexano=l:15 a 1:7)e subsequent transformações foram realizadas com o uso deum estereoisômero, respectivamente.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,5 (amplo, 1 H) , 7,02 (s, 1 H) ,7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=8,8 Hz7 1 H) , 2,98 (s,2 H) , 2,18 (m, 2 H) , 1,94 (m, 2 H) , 1,58 (m, 2 H) , 1,28 (m,2 H) , 1,07 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô 140,93,133,07, 131,19, 131,12, 129,92, 127,61, 67,90, 51,74,40,64, 34,05, 29,66, 28,60, 28,37; ESI MS m/z 288,2.
<formula>formula see original document page 265</formula>Preparado a partir de 275 (Procedimento Geral F) para gerar276 e 277, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).1HNMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,43 (d, J=2, 0 Hz,1 H) , 7,40 (d,J=8,8 Hz, 1 H ), 7,20 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2H) , 2,27 (s, 3 H) , 2,08 (m, 2 H) , 1,90 (m, 2 H) , 1,52 (m, 2H) , 1,30 (m, 2 H) , 1,11 (s, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô132,86, 130,56, 130,23, 129,63, 127,06, 69,68, 69,94,42,40, 37,56, 35,16, 31,05, 29,82; ESI MS m/z = 302,2.
4- (3,4-diclorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-1-metilciclohexanol (277)
CH3 OH CH3 CH3 Y, E, F
Preparado a partir de 275 (Procedimento Geral F) para gerar276 e 277, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,36 (d,J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 7,21(dd,J-2,4, 8,8 Hz, 1 H), 2,28 (s, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,99 (s,6 H), 1,85 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 1,30 (m, 2 H), 1,09 (s,3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô 132,37, 130,14, 129,92,129,73, 127,39, 73,73, 69,65, 48,72, 43,45, 35,15, 31,16,29,32; ESI MS m/z =316,2.
4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1-etilciclohexanol(278)
OH etil H H Y, E
Rb Rc R3 R4 Procedimento Geral
Estereoisômeros (eis- e trans-) foram separados apósalquilação (Procedimento Geral S) por cromatografia emcoluna de sílica gel (acetato de etila/hexano=l:15 to 1:7)e subseqüentes transformações foram realizadas com o uso deum estereoisômero, respectivamente.
1H NMR (400 MHzf CD3Cl) ô 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,39 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 2,77 (s, 2H) , 2,12-1,94 (m, 2 H) , 1,90- 1,74 (m, 2 H) , 1,72-1,64 (m,1 H) , 1,61-1,50 (m, 3 H) , 1,48-1,38 (m, 1 H) , 0,89 (t,J=8, 0 Hz, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) ô 146,40, 132,79,130,54, 130,35, 129,14, 126,38, 71,21,49,55, 33,84, 32,94,29,34, 7,51; ESI MS m/z 302,2.
4-(3,4-diclorofenil)-l-etil-4-((metilamino)metil)ciclohexanol (279)
<formula>formula see original document page 267</formula>
Preparado a partir de 278 (Procedimento Geral F) para gerar27 9 e 2 80, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
111 NMR (400 MHz, CD3Cl) ô 7,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,58(d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 3,30 (s,3 H) , 2,58 (s, 2 H) , 2,16-2,09 (m, 2 H) , 1,84-1,76 (m, 2H) , 1,68-1,50 (m, 6 H) , 0,94 (t, J=7,6 Hz, 3 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3Cl) 5 133,02, 131,27, 131,08, 130,96, 128,96,126,49, 69,96, 39,96, 34,20, 31,90, 29,45, 6,33; ESI MS m/z316,1.
<formula>formula see original document page 267</formula>
Preparado a partir de 278 (Procedimento Geral F) para gerar279 e 28 0, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,60 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,49 (d,J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,40 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 2,83 (s, 2H) , 2,16 (s, 6 H) , 2,12-2,00 (m, 2 H) , 1,86-1,74 (m, 2 H) ,1,64-1,46 (m, 6 H) , 0,92 (t, J=7,2 Hz7 3 H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) 132,20, 130,26, 130,25, 129,94, 129,17, 126,84,70,45, 46,79, 41,18, 32,33, 29,86, 6,40; ESI MS m/z 330,0.
4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil) -1-etilciclohexanol(281)
<formula>formula see original document page 268</formula>
Estereoisômeros (eis- e trans-) foram separados apósalquilação (Procedimento Geral S) por cromatografia emcoluna de silica gel (acetato de etila/hexano=l:15 a 1:7) esubsequent transformações foram realizadas com o uso de umestereoisômero, respectivamente.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,58 (d,J=8,4 Hz, 1 H), 7,40 (dt, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 2H) , 2,18 (d, J=13,2 Hzf 2 H) , 1,90 (dt, J=2,8, 13,6 Hz, 2H) , 1,36 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 1,32 (q, J=7,6 Hz, 2 H) , 1,21(td, J=2, 8, 13,6 Hz, 2 H) , 0,81 (t, J=7,6 Hz, 3 H) ; 13C NMR(100 MHz, CD3OD) 5 140,68, 133,11, 131,27, 131,15, 129,95,127,63, 69,95, 51,88, 40,89, 35,68, 31,72, 28,18; ESI MSm/z 284,1.
<formula>formula see original document page 268</formula>
Preparado a partir de 281 (Procedimento Geral F) para gerar282 e 283, que foram separados por cromatografia em colunade silica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).1H NMR (400 MHz, CD3Cl) ô 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,56 (d,J=8,4 Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 3,31 (s, 3H) , 2,56 (s, 2 H) , 2,14-2,10 (m, 2 H) , 1,82-1,78 (m, 2 H) ,1,66-1,51 (m, 6 H) , 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3 H) ; 13C NMR (100MHz, CD3Cl) ô 133,22, 131,37, 131,28, 131,02, 129,10,126,51, 69,87, 39,93, 34,22, 32,40, 29,25; ESI MS m/z316,1.
4-(3,4-diclorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-1-etilciclohexanol (283)
<formula>formula see original document page 269</formula>
Preparado a partir de 281 (Procedimento Geral F) para gerar282 e 283, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,54 (s, 1 H) , 7,45 (d, J=8,4 Hz,1 H) , 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 2,37 (s, 2 H) , 2,09 (d,J=13, 6 Hz, 1 H) , 1,98 (s, 6 H) , 1,86 (t, J=14,0 Hz, 1 H) ,1,50 (d, J=14,0 Hz, 1 H) , 1,28 (q, J=6,8 Hz, 2 H) , 1,20 (t,J=14, 0 Hz, 1 H) , 0,79 (t, J=6, 8 Hz, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz,CD3OD) ô 145,17, 131,92, 130,03, 129,99, 129,38, 127,79,73,89, 70,62, 47,57, 43,26, 35,75, 32,09, 28,96; ESI MS m/z332,1.
4- (aminometil) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1-propilciclohexanol(284)
<formula>formula see original document page 269</formula>
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,63 (s, 1 H) , 7,56 (d, J=8,0 Hz,1 H) , 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1 H) , 3,30 (s, 2 H) , 2,15 (m, 2H), 1,84 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,54 (m, 2 H), 1,42 (m, 2H) , 0,95 (t, J= 6,8 Hz, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 8132,89, 131,13, 130,99, 129,09, 126,67, 70,03, 43,61,39,76, 32,37, 29,48, 29,18, 16,04, 13,94; ESI MS m/z 316,4.
4- (3,4-diclorofenil)-4-((metilamino)metil)-1-propilciclohexanol (285)
<formula>formula see original document page 270</formula>
Preparado a partir de 284 (Procedimento Geral F) para gerar285 e 286, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,38 (amplo, 1 H) , 7,64 (d, J=2,0Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=2,0, 8,8 Hz,1 H) , 3,34 (s, 2 H) , 2,60 (s, 3 H) , 2,16 (m, 2 H) , 1,82 (m,2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,52 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 0,95 (t,J=6, 8 Hz, 1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ô 133,03, 131,33,131,11, 130,99, 129,06, 126,57, 69,94, 39,87, 34,01, 32,33,29,45, 29,14, 16,01, 15,96, 13,88; ESI MS m/z 330,2.
4-(3,4-diclorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-1-propilciclohexanol (286)
<formula>formula see original document page 270</formula>
Preparado a partir de 284 (Procedimento Geral F) para gerar2 85 e 286, que foram separados por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila/hexano/DEA= 1:4:0,1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ô 7,45 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,36 (d,J=8,8 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J=2, 0, 8,8 Hz, 1 H) , 2,40 (s, 2H) , 2,02-1,94 (m, 2 H) , 1,96 (s, 6 H) , 1,76 (m, 2 H) , 1,60(m, 2 H) , 1,48 (m, 2 H) , 1,40 (m, 2 H) , 0,95 (t, J=6,8 Hz,1 H) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 132,25, 130,03, 129,69,129,21, 126,58, 71,52, 48,46, 43,59, 33,27, 30,08, 16,44,14,92; ESI MS m/z 344,2.
eis-4- (3, 4-diclorofenil) -4- ( (metilamino)metil) ciclohexanol(287)
<formula>formula see original document page 271</formula>
O composto de título foi preparado a partir de(ls, 4s)-4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)ciclohexanol 299(63 mg, 0,230 mmol) de acordo com o Procedimento Geral F2.
O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2,MeOH/CH2Cl2, 0:100 a 10:90) para gerar (Is,4s)-4 -(3,4-diclorofenil)-4-((metilamino)metil)ciclohexanol (40 mg,61%) como um óleo transparente. 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) : 51,57-1,72 (m 4H) , 1,78-1,83 (m, 2H) , 2,04-2,11 (m, 2H) ,2,30 (s, 3H) , 2,68 (s, 2H) , 3,78-3,82 (m, 1H) , 7,20 (dd, J- 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) .ESI MS m/z 288.
(ls,4s)-4-(3,4-diclorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-ciclohexanol (288)
<formula>formula see original document page 271</formula>299 a 288
O composto de título foi preparado a partir de(ls,4s)-4-(aminometil)-4-(3 , 4-diclorofenil)ciclohexanol(PharmaCore, 63 mg, 0,23 0 mmol) de acordo com oProcedimento Geral F2. 0 produto bruto foi purificado porHPLC de fase reversa ( coluna C-18, CH3CN/água, CH3CN de 5%a 100%) para gerar (Is,4s)-4 - (3,4 - diclorofenil)-4 -((dimetilamino)metil)ciclohexanol (50 mg, 75%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): ô 1,57-1,68 (m 4H) , 1,77-1,86 (m, 3H) , 1,99(s, 6H) , 2,00-2,08 (m, 1H) , 2,41 (s, 2H) , 3,79-3,82 (m,1H) , 7,22 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,4 Hz,1H) , 7,45 (s, 1H) , 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ô 29,5, 30,2,42,4, 48,6, 68,0, 70,4, 126,8, 129,4, 129,7, 130,1, 132,3,147,1. ESI MS m/z 302.
4- (3,4-Dicloro-fenil)-4-metilaminometil-ciclohexanona (289)
<formula>formula see original document page 272</formula>
A uma solução de 270 (20 mg, 0.060 mmol) em acetona-H20 (1:1, 1,5 mL) foi adicionado TsOH-H2O (12 mg, 0,060mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para ooutro antes de ser concentrada. O resíduo foi dissolvido emMeOH (1 mL) e submetido a cromatografia em coluna de fasereversa (CH3CN:H20:0,1% ácido fórmico=5% a 100%) para gerar4- (3,4-dicloro-fenil)-4-metilaminometil-ciclohexanona (8,5mg, 50%). ESI MS m/z 286,1.trans-4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-metilciclohexanamina (290)
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução de 1-(3,4-diclorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrila (600 mg, 2,22 mmol) em MeOH (10mL) foi adicionado MeNH2*HCl (1,0 M em THF, 4,44 mL, 4,44mmol), HCO2H (0,2 mL) e NaB(CN)H3 (420 mg, 6,66 mmol). Amistura de reação foi agitada de um dia para o outro antesde ser concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL)e submetido a cromatografia em coluna de fase reversa(CH3CN/H20/0,1% ácido f órmico=5% a 100%) para gerar amistura de eis- e trans-isômeros (446 mg, 71%) , que foramseparados (coluna OD, etanol:metanol:hexano:DEA=3:2:95:0,1)para gerar o análogo eis (88 mg) e o análogo trans (332 mg).
A uma solução do análogo trans acima (200 mg, 0,71mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada piridina (0,5 mL) ecloreto de acetila (80,3 mg, 72,2 |aLf 1,06 mmol). A misturade reação foi agitada por 2 h antes de ser extinta comNH4Cl saturado. 0 produto foi extraído com CH2Cl2 (20 mL x2), seco e concentrado. 0 resíduo foi submetido acromatografia em coluna de sílica gel (acetato deetila/hexano=l:10 a 1:1) para gerar trans-1-(3,4 -diclorofenil)-4- (etil(metil)amino)ciclohexanocarbonitrila(202 mg, 88%).
O composto de título foi sintetizado a partir danitrila acima (150 mg, 0,46 mmol) de acordo com oProcedimento Geral E. 0 produto bruto foi dissolvido emMeOH (2 mL) e submetido a cromatografia em coluna de fasereversa (CH3CIShH20:0,1 ácido fórmico= 5% a 100%). (77 mg,76%). ESI MS m/z 315,2.
(+) (1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enil)metanamina (291)
<formula>formula see original document page 274</formula>
A amina insaturada (1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enocarbonitrila) foi preparada de acordo com o ProcedimentoGeral BB e foi formada junto com o intermediáriomonofluorinado em uma proporção de 1:1.
A uma solução de IM de LAH em THF (0,2 ml, 0,184mmol) , que foi diluída até 1 ml com Et2O, foi adicionadauma solução de 1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enocarbonitrila(0,043 g, 0,184 mmol) em Et2O (2 ml) e a mistura resultantefoi agitada a 35°C por 16 h. A reação foi então extinta comK2CO3 (sat. aq. , 5 ml) . Ela foi extraída com EtOAc (2 x 25ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO4, decantadas e o solvente foi removido in vácuo paragerar o produto (0,042 g, 96%), que foi puro por HPLC.
O sal de HCl correspondente foi preparado pela adiçãode 2M HCl (Et2O) à amina livre. Depois de agitação por 1 h,o precipitado branco foi filtrado para gerar pure (1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enil)metanamina. LC-MS (m/z +)238,1.
(+) N-metil-1-(1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enil)metanamina(292)
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto de titulo foi formado como um subproduto naredução do carbamato fluorinado. Separação por HPLCPreparatória (coluna chiralpak- AD, 95:2.5:2.5:0,1Hexanos:EtOH:MeOH:HNEt2) gerou o produto bruto, que foiconvertido ao sal de HCl correspondente pela adição de 2MHCl (Et2O) à amina livre. Depois de agitação por 1 h, oprecipitado branco foi filtrado para gerar sal de N-metil-1-(1-(naftalen-2-il)ciclohex-3-enil)metanamina cloridratopuro (0,021 g) . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ô 9,04 (brs, 1H) ,8,67 (brs, 1H) , 7,79-7,67 (m, 4H) , 7,45 (m, 311), 5,80 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,21 (brs, 1H),3,12 (brs, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 2,22-1,99 (m,2H) , 2,15 (s, 6H) , 1,75 (m, 2H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) ô138,6, 133,5, 132,6, 129,1, 128,6, 127,7, 127,2, 126,9,126,6, 126,5, 124,3, 59,7, 40,0, 35,6, 33,7, 31,4, 22,5,LC-MS (mlz +) 252,1.
N,N-dimetil(1-(naftalen-2-Aciclohex-3-enil)metanamina (293)<formula>formula see original document page 276</formula>
O composto de título foi preparado a partir de 292 deacordo com o Procedimento Geral C (0,023 g, 49% derendimento). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ô 7,81-7,74 (m, 4H),7,54 (dd, J = 9,0 , 2,0 Hz, 1H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 5,82(m, 1H), 5,60 (apd, J = 10,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 13,0 Hz,1H) , 2,63 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,53 (d, J = 13,5 Hz, 1H) ,2,43 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,98 (s, 6H) , 1,72-1,70 (m,2H) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) ô 132,0, 128,3, 127,5, 127,2,125,8, 125,8, 125,6, 125,5, 125,4, 70,8, 48,5, 34,4, 31,9,22,9. LC-MS (m/z +) 266,1.
4',8-dimetil-8,9-dihidro-7H-spiro[[1,3]dioxolo[4,5-h]isoquinolina-6,1'-ciclohexan]-4'-ol (diastereômero 1)(294)
<formula>formula see original document page 276</formula>
O composto de título foi isolado como um subproduto naalquilação de Eschweiler-Clark (Procedimento Geral C) daamina 215. Os dois produtos foram separados por HPLCpreparatória de fase reversa (CH3CN: H2O) para gerar oproduto como o sal de formato: 1H-NMR (400 MHz, CHCl3) ô8,42 (brs, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 3,91 (s, 2H) ,3,18 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,74-1,60(m, 6H), 1,39 (s, 3H). LC-MS (m/z +) 290.3.
4',8-dimetil-8,9-dihidro-7H-spiro[[1,3]dioxolo [4,5-h]isoquinolina-6,1'-ciclohexan] -4' -ol (diastereômero 2) (295)
<formula>formula see original document page 277</formula>
0 composto de título foi isolado como um subproduto naalquilação de Eschweiler-Clark (Procedimento Geral C) daamina 216. Os dois produtos foram separados por HPLCpreparatória de fase reversa (CH3CNiH2O) . 1H-NMR (400 MHz,CD3OD) ô 8,38 (brs, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 5,93(s, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,23-2,19 (m, 2H) , 1,65-1,53 (m, 6H) , 1,26 (s, 3H) , 13C-NMR (100MHz, CD3OD) ô 106,2, 101,6, 58,1, 56,5, 43,6, 33,7, 32,4,30,1, LC-MS (M+l) 290,2.
2- (1- (3,4-diclorofenil)ciclohexil) pirrolidina (296)
<formula>formula see original document page 277</formula>
(a) (R)-N-(1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-3- (1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 277</formula>
Um frasco seco em chama sob N2 foi carregado com Et2Oanidro (5 mL) e brometo de (1,3-Dioxan-2-iletil)-magnésio(0,5M em THF, 5,6 mL, 2,8 mmol) e resfriado a -78°C. (R,E)-N-((1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (460 mg, 1,28 mmol) em Et2Oanidro (3 mL) foi adicionado em gotas e a solução foiagitada a -780C por lh, então deixado para aquecer até atemperatura ambiente de um dia para o outro. Após 2 Ohsolução saturadas aquosa de Na2SO4 (4 mL) foi adicionada ea suspensão foi filtrada, seca (Na2SO4) , filtrada econcentrada. Purificação em Biotage com uma coluna de 25M eum gradiente de acetato de etila/hexano (0,1% DEA) (0 - 100% EtOAc por 3 CV, mantido a 100% EtOAc por 5 CV) gerou ocomposto de título puro (300 mg, 49%) como um óleotransparente. HPLC Rt = 2,62 min; 1H NMR (4 00MHz, CDCl3)7,45-7,43 (m, 2H), 7,24-7,22 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 4,44-4,42 (m, 1H) , 4,11-4,04 (m, 2H) , 3,75-3,67 (m, 2H) , 3,11-3,01 (m, 2H), 2,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 13,9Hz, 1H) , 2,04-1,99 (m, 1H) , 1,88-1,44 (m, 8H) , 1,33-1,19(m, 12H) , 0,93-0,80 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 141,8,132,7, 130,8, 130,4, 130,2, 128,4, 101,7, 66,8, 66,3, 57,1,46,2, 34,3, 32,5, 26,1, 25,7 (d), 23,1, 22,2, 21,8; LC-MS10,5 min, (M+l)+ 476 @ 10,6min.
(b) 2-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)pirrolidina formato
A sulfinamida acima (58 mg, 0,13 mmol) foi dissolvidaem acetona (3 mL) e 6 M HCl (1 mL) foi adicionado. A reaçãotransparente foi agitada por 16h, despejada em 6 M HCl elavada com Et2O (2 X 10 mL) . As lavegens de Et2O foramdescartadas. A fase aquosa foi feita básica (pH = 10-11)com K2CO3 saturado aquoso, em cuhjo ponto apareceu umprecipitado branco. A fase aquosa básica foi lavada comEtOAc (4 X 20 mL) e as lavagens de EtOAc foram combinadas,secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A imina bruta foidissolvida em THF anidro (4 mL) em um frasco de produto ecianoborohidreto ligado a polímero (Argonaut, 2,43 mmol/g,327 mg, 0,796 mmol) e ácido acético glacial (35 mL, 0,597mmol) foram adicionados. A solução clara levemente amarelafoi agitada em temperatura ambiente por 16h e filtrada. Aresina foi lavada com CH2Cl2 e as lavagens combinadas foramconcentradas. A amina bruta foi dissolvida em MeOH (3 mL) epurificada em Gilson com o método padrão. Frações contendoo pico principal (Rt = 3,4 min) foram concentradas emGenevac e combinadas para gerar o composto de título comoum sal de formato (37 mg, 31%). HPLC Rt= 1,5 min; 1H NMR(400MHz, CDCl3) 8,45 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 1,83 Hz, 1H) ,7,45 (d, J = 8,43 Hz, 1H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 3,48-3,43 (m,1H) , 3,17-3,11 (m, 1H) , 3,04-2,98 (m, 1H) , 2,31 (d, J =12,8 Hz, 2H) , 1,84-1,51 (m, 10H) , 1,26-1,16 (m, 2H) ; 13CNMR (100 MHz, CDCl3) 168,1, 141,2, 133,3, 131,2, 131,0,130,5, 127,8, 69,4, 45,3, 43,7, 33,1, 31,0, 25,9 (d), 23,6,21,8 (d); LC-MS 8,35 min, (M+l)+ 298 @ 8,51 min.
2-(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)pirrolidina (297)
<formula>formula see original document page 279</formula>
(a) Síntese de (R)-N-(3-(1, 3-dioxan-2-il)-1-(1-(naftalen-2-il) ciclohexil)propil) -2-metilpropano-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 279</formula>Um frasco seco em chama sob N2 foi carregado com Et2Oanidro (3 mL) e brometo de (1,3-Dioxan-2-iletil)-magnésio(0,5 M em THF, 6,78 mL, 3,39 mmol) e resfriado a -78°C.
(R,E)-2-metil-N-((1-(naftalen-2-il)ciclohexi1)metiIeno)propano-2-sulfinamida (524 mg, 1,54 mmol) em Et2O anidro (3mL) foi adicionada em gotas e a solução foi agitada a -78°Cpor lh, então deixada para aquecer até a temperaturaambiente de um dia para o outro. Após 2Oh solução saturadasaquosa de Na2SO4 (4 mL) foi adicionada e a suspensão foifiltrada, seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada.
Purificação em Biotage com uma coluna de 25M e um gradientede acetato de etila/hexano (0,1% DEA) (0-»100 % EtOAc por 3CV, mantido a 100% EtOAc por 5 CV) gerou o composto detítulo (581 mg, 83%) como um óleo transparente. HPLC(método JPK) Rt = 2,61 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7,85-7,80(m, 4H) , 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,48-7,45 (m, 2H) , 4,38(t, J = 5,13 Hz, 1H) , 4,10- 3,99 (m, 2H) , 3,77-3,62 (m,2H), 3,25 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,88 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m,2H) , 1,64-1,59 (m, 4H) , 1,49-1,42 (m, 2H) , 1,31-1,23 (m,4H) , 1,12 (s, 9H) , 0,87-0,83 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz,CDCl3) 138,5, 133,6, 132,0, 128,2, 128,1, 127,5, 126,9,126,2, 126,0, 102,1, 67,0, 66,7, 57,0, 46,4, 35,0, 34,8,32,8, 26,2 (d), 25,9, 23,3, 22,6, 22,2; LC-MS10,4 min, (M+l)+ 458 @ 10,6min.
(b) Síntese de 2- (1-(naftalen-2-Aciclohexil)pirrolidinaformato
A sulfinamida acima (317 mg, 0,694 mmol) foidissolvida em acetona (12 mL) e 6 M HCl (4 mL) foiadicionado. A reação clara foi agitada por 16 h, despejadaem 6 M HCl e lavada com Et2O (2 X 2 0 mL) . As lavagens deEt20 foram descartadas. A fase aquosa foi feita básica (pH= 10-11) com com K2CO3 saturado aquoso, em cujo ponto umprecipitado branco apareceu. A fase aquosa básica foilavada com EtOAc (4 X 30 mL) e as lavagens de EtOAc foramcombinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Aimina bruta foi dissolvida em THF anidro (7 mL) em umfrasco de produto e cianoborohidreto ligado a polímero(Argonaut, 2,43 mmol/g, 697 mg, 1,69 mmol) e ácido acéticoglacial (73 mL, 1,27 mmol) foram adicionados. A soluçãoclara levemente amarela foi agitada em temperatura ambientepor 16h e filtrada. A resina foi lavada com CH2Cl2 e aslavagens combinadas foram concentradas. A amina bruta foidissolvida em MeOH (3 mL) e purificada em Gilson com ométodo padrão. Frações contendo o pico principal (Rt = 3,4min) foram concentradas em Genevac e combinadas para geraro composto de título como o sal de formato (96 mg, 49%) .HPLC Rt = 1,58 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8,51 (s, 1H) ,7,88-7,78 (m, 4H), 7,55-7,52 (dd, J = 1,47, 8,80 Hz, 1H),7,48-7,42 (m, 2H) , 3,61-3,57 (m, 1H) , 3,04-2,99 (m, 1H) ,2,86-2,82 (m, 1H) , 2,562,53 (m, 2H) , 1,84-1,53 (m, 9H) ,1,39-1,25 (m, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168,3, 137,7,133,6, 132,2, 128,7, 128,3, 127,8, 127,4, 126,3, 126,2,25 125,5, 69,5, 45,2, 43,8, 33,4, 31,1, 26,0 (d), 23,6, 22,0(d); LC-MS 8,14 min, (M+l)+ 280 @ 8,23 min.
EXEMPLO 5
Síntese Scaled-up de 225, 93, 48 El e 277
5.1. Síntese Scaled-up de (ls,4s)-4-((dimetilamino)metil)-l-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (225)5.1.1. Geral
Reagentes e solventes foram usados como recebidos defornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnéticade próton e carbono nuclear foram obtidos em umespectrômetro Bruker AC 300 a 300 e 75 MHz,respectivamente. Cromatografia íquida de alta pressão foirealizada em um instrumento Agilent 1100 série.Cromatografia a gás-espectroscopia de massa foramrealizadas em um sistema Hewlett-Packard G1800A GCD.
Composto 225 foi preparado seguindo os procedimentosapontado no Esquema 33, abaixo.
Esquema 33: Preparação de 225 cloridrato
<formula>formula see original document page 282</formula>
5.1.2. Preparação de dimetil 4-ciano-4-(naftalen-2-il)heptanodioato
Um frasco com três estreitamentos de 3 L equipado comum marcador de temperatura, condensador de refluxo, funilde adição e agitador superior foi carregado com 2-naftilacetonitrila (300 g, 1,79 mol), metilacrilato (600mL, 6,65 mol) e terc-butanol (900 mL) . Uma solução dehidróxido de tetrabutilamônio (1 M; 75 mL, 75 mmol) emmetanol foi adicionada lentamente através de um funil deadição por um período de 3 0 minutos (Note: Altamenteexotérmico). A solução clara resultante foi agitada a 70°Cpor 2 h e analisada por TLC (3:7 EtOAc/Heptano; corada como uso de solução de Hanessian) e GC. A mistura de reaçãofoi resfriada a temperatura ambiente antes de serconcentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi divididoentre 2 M HCl (1 L) e MTBE (4 L). As fases foram separadase a fase aquosa foi extraída com MTBE (500 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L) ,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida a 40-45°C para gerar um resíduo que foi passadoatravés de um leito de sílica (1:4 EtOAc/Heptano) paragerar o composto de título [569 g, 93%, 100% (AUC) por GC]como um sólido quase branco. 1H NMR (CDCl3, 3 00 MHz) : ô7,75 (2 d merged, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 3,5 (s, 6H) , 2,4-2,2(m, 6H) , 2, 15- 1, 98 (m, 2H) .
5.1.3. Preparação de metil 5-ciano-5-(naftalen-2-il)-2-oxoc i c1ohexanoc arboxilato
Um frasco com três estreitamentos de 12 L equipado comum marcador de temperatura, condensador de refluxo, funilde adição e agitador superior foi carregado com terc-butóxido de potássio (365 g, 3,2 mol) e tolueno (2,4 L) .Uma solução de dimetil 4-ciano-4-(naftalen-2-il) heptanodioato (500 g, 1,4 mol) em tolueno (4 L) foiadicionada através de um funil de adição. A mistura dereação foi aquecida a 90°C e agitada por 1,5 h. O progressoda reação foi monitorado por TLC (3:7 EtOAc: Heptano) . Amistura de reação foi resfriada a 200C e extinta lentamentecom 2 M HCl (2 L) e extraída com EtOAc (4 L) . As fasesforam separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura(2 χ 1 L) , seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sobpressão reduzida a 40-45°C para gerar composto 9 (546 g,120%) como um sólido amarelo. Elas foi retida na próximaetapa sem purificação adicional. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) :δ 8,1 (s, 1H) , 8,0-7,9 (m, 4H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,5 (m, 2H) ,7,3 (dd, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,4 (s, 1H) , 3 (d,1H) , 2,9-2,6 (m, 2H) , 2,5 (d, 1H) , 2,8-2,5 (m, 2H) , 2,48-2,3 (m, 6H).
5.1.4. Preparação de 1- (naftalen-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrila
Um frasco com quatro estreitamentos de 12 L equipadocom um marcador de temperatura, condensador de refluxo eagitador superior foi carregado com metil 5-ciano-5-(naftalen-2-il)-2-oxociclohexanocarboxilato (600 g, 1,9mol), salmoura (1 L) e DMSO (6 L) . A mistura foi aquecida a135°C e agitada por 12 h. 0 progresso da reação foimonitorado por TLC (2:3 EtOAc/Heptano) . Após 12 h, amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente,diluída com água (6 L) e extraída duas vezes com MTBE (5 L,3 L) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (4 χ 3 L) , secas sobre MgSO4 e filtradas. 0filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 40-45°Cpara gerar um resíduo que foi triturado com heptano/MTBE(1:1, 2 L) . 0 caldo resultante foi agitado por 2 h,filtrado e seco sob alto vácuo por 12 h para gerar ocomposto de título (301 g, 62%) como um sólido quasebranco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8,1 (s, 1H) , 8,0-7,9(m, 4H) , 7,8 (dd, I Η) , 7,6 (m, 2H) , 7,3 (dd, 1H) , 7,2 (m,1H), 3,1 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,22,6 (m, 8H), l,2(s, 2H).
5.1.5. Preparação de cis-4-hidroxi-4-metil-l-(naftalen-2-il)ciclohexanocarbonitrila
Um frasco seco com três estreitamentos de 5 Lequipado com um marcador de temperatura, funil de adição,linha de nitrogênio e agitador superior foi carregado com 1M solução de MeLi em éter (800 mL, 1.23 mol) usando cânulasob atmosfera anidra. (Note: MeLi é altamente inflamável;condições estritamente anidras são necessárias). A soluçãofoi resfriada a -70°C e adicionada a uma solução de 1-(naftalen-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrila (160 g, 0,642mol) em THF anidro (1,600 mL) lentamente por um período de40 minutos mantendo a temperatura abaixo de -50°C. Amistura foi agitada a -700C por 1 h. O progresso da reaçãofoi monitorada por TLC (2:3 EtOAc/Heptano) e GC. A reaçãofoi cuidadosamente extinta com solução saturada de cloretode amônio (700 mL) quando o material de iniciação foi <15%por GC. A proporção típica de material de iniciação: (a) :(b) por GC foi 1:7:2. A eis—nitrila desejada (a) foi umcomposto principal e mais polar por TLC. A mistura dereação foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente ediluída com EtOAc (500 mL) , DI água (200 mL) , e a misturafoi agitada por 5 min. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com EtOAc (500 mL) . As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (1 L), seca sobreMgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 40-45 0C para gerar um resíduo que foi purificado porcromatografia (10-4 0% EtOAc em heptano). As frações purasdo composto mais polar por TLC foram unidas e concentradaspara gerar a cis-nitrila (a) [88,5 g, 52%, 99% (AUC) porGC] como um sólido quase branco. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) :δ 8,1 (s, 1H) , 8,0-7,8 (m, 3H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,58 (2H,dd) , 4,65 (s, 1H) , 2,3-2,0 (m, 4H) , 1,8 (dt, 2H) , 1,68 (dd,2H), 1,2 (s, 3H).
5.1.6. Preparação de eis-4 -(aminometil)-1-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol
Um frasco seco com três estreitamentos de 5 L equipadocom um marcador de temperatura, funil de adição, linha denitrogênio e agitador superior foi carregado com 1,0 Msolução de BH3* THF (1,29 L, 1,29 mol) usando cânula sobatmosfera anidra. (Note: BH3*THF é altamente inflamável;condições estritamente anidras são necessárias.) A soluçãofoi resfriada a 10°C e adicionada a uma solução de nitrila(a) (114 g, 0,429 mol) em THF anidro (1,2 L) lentamente porum período de 30 min mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Areação foi cuidadosamente extinta com 6 M HCl (250 mL) até pH1-2. (Note: Evolução de gás hidrogênio; ventilação adequadafoi necessária). A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida para gerar um resíduo que foi diluído comMTBE (600 mL) e água (300 mL). Os sais de boro precipitadosforam filtrados e as fases do filtrado foram separadas. Afase aquosa foi ajustada ao pH 9-10 usando 6 M de solução deNaOH e extraída com diclorometano (3 χ 4 00 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 00 mL) ,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida a 40-45°C para gerar a amina primária (92,1 g, 80%)como um sólido espumoso que foi retido próxima etapa sempurificação adicional. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,95-7,8 (m,4H) , 7,6 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H) , 2,7 (s, 2H) , 2,3 (dd, 2H),1,9 (dt, 2H) , 1,6 (dd, 2H) , 1,4 (dt, 2H) , 1,05 (s, 3H) .
5.1.7. Preparação de 225
Um frasco com três estreitamentos de 3 L equipado comum marcador de temperatura, linha de nitrogênio,condensador, manto de aquecimento e agitador superior foicarregado com cis-4-(aminometil)-l-metil-4-(naftalen-2-il)ciclohexanol (92 g, 0,341 mol), 37% formaldeído aquoso(300 mL) , ácido fórmico (46 mL) e água (300 mL) . A misturafoi aquecida a 85°C e agitada de um dia para o outro. (Note:evolução de gás (CO2) foi observada a 60°C.) A reação foimonitorada por TLC (9:1 DCM/MeOH) . Após 16 h, a mistura dereação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída comágua (4 00 mL) e lavada com heptano (2 χ 300 mL) . A faseaquosa foi ajustada ao pH 2,0 usando 6 M HCl e lavada comdiclorometano (2 χ 100 mL) . A fase aquosa foi ajustada ao pH9-10 usando 6 M NaOH e extraída com diclorometano (3 χ 400mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (500 mL) , secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas sob pressão reduzida a 40-45°C para gerar 225(71,1 g, 70.3%) como um sólido quase branco, que foi retidona etapa de formação de sal sem purificação adicional. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) : δ 7,92-7,8 (m, 4H) , 7,65 (d, 1H) , 7,5-7,4(m, 2H) , 2,45 (s, 2H) , 2,3 (dd, 2H) , 1,99 (s e dd merged,8H), 1,6 (dd, 2H), 1,5 (dt, 2H), 1,1 (s, 3H).
5.1.8. Preparação de 225 Cloridrato
Um frasco com três estreitamentos de 2 L equipado comum marcador de temperatura, manto de aquecimento, linha denitrogênio e agitador superior foi carregado com 225 (83 g,0,28 mol) , etanol (300 mL) e aquecido a 50°C até que umasolução clara fosse obtida. A solução foi resfriada atemperatura ambiente e adicionada a uma solução de 2 M HClem éter (150 mL) lentamente por um período de 10 min. Ossólidos precipitados foram agitados por 1 h em temperaturaambiente e filtrados. 0 bolo foi lavado com mistura deMTBE/EtOH (2:1, 100 mL) , seco de um dia para o outro sobalto vácuo para fornecer 225 cloridrato [60,4 g, 66%, 97,7%(AUC) por HPLC]. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8,1 (m, 4H) ,7,7 (d, 1H), 7,6 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,45(dd, 2H) , 2,1 (dt, 2H) , 1,75 (dd, 2H) , 1,5 (dt, 2H) , 1,1(s, 3H) , 13C NMR (CD30D, 300 MHz) : 5 138,1, 135,3, 134,3,130,8, 129,7, 129,2, 128,9, 128,1, 126,2, 73,3, 69,5, 47,5,42,8, 35,6, 31,3, 30,89.
5.2. Síntese Scaled-up de N-metil-1-(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)metanamina (93)
0 composto de título foi sintetizado de acordo comEsquema 34, abaixo.
Esquema 34:
<formula>formula see original document page 288</formula>5.2.1. Síntese de 2-Naftilacetonitrila
A uma solução agitada de cianeto de sódio (10,5 g,0,214 mol) em H2O (20 mL) foi adicionada uma solução de 2-(bromometil)naftaleno (40,0 g, 0,181 mol) em EtOH (170 mL).
A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 3 h, entãoevaporada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre H2O (175mL) e CH2Cl2 (2 00 mL). A camada aquosa foi também extraídacom CH2Cl2 (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre MgSO4 (5 g) e evaporadas in vácuo a umsólido. 0 sólido foi dissolvido em EtOH em refluxo (100mL). A solução clarificada foi estocada a 30C por 16 h.Sólidos foram coletados por filtração e secos a um pesoconstante in vácuo para gerar 24,8 g (81,9%) do produtoadequado para transformação posterior. Um total de 257,2 gde material foi preparado dessa forma.
5.2.2. Síntese de 1-(2-Naftil)ciclohexanocarbonitrila
A uma suspensão agitada de NaH (12,0 g, 0,3 mol) (60 %em pso dipersao de óleo) em DMSO (480 mL) foi adicionada:uma solução de 1 (20,0 g, 0,12 0 mol) em DMSO (12 0 mL) emgotas, em uma corrente fina. A mistura resultante foiagitada a 250C por 1 h. A mistura foi resfriada a 150C e1,5-dibromopentano (41,2 g, 0,179 mol) foi adicionado emgotas, mantendo a temperatura a <22°C. A mistura resultantefoi agitada a 25°C por 18 h. A mistura foi resfriada a 15°Ce extinta com NH4Cl sat. aq. (100 mL) . A mistura resultantefoi dividida entre H2O (1,2 L) e t-butil metil éter (MTBE)(300 mL). A camada aquosa foi também extraída com MTBE (2 00mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (200 mL), secas sobre MgSO4 (5 g) e evaporadas invácuo a um óleo. 0 óleo foi cromatografado em uma coluna desílica gel (1,0 kg) embalado, e eluído com hexanos-EtOAc(4:1) (8,0 L) . Frações adequadas como determinada por TLCforam combinadas e evaporadas in vácuo a um óleo, quesolidificou quando bombeado, gerando 27,4 g (97,0%) deproduto purificado. Um total de 24 0,2 g de produto adequadopara transformação adicional foi preparado desse modo.
5.2.3. Síntese de 1-(2-Naftil)ciclohexanocarboxaldeído)
A uma mistura fria (-78°C), agitada de 2 (140,9 g,0,5988 mol) em tolueno (1,85 L) foi adicionado hidreto dediisobutilaluminio (DIBAL-H) (1,0 M em tolueno) (1,273 L)em gotas, em uma taxa de mnodo a manter a temperatura a <-65°. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 3 h.EtOAc (1.5 L) foi adicionado, seguido pela adição em gotasde 1 M HCl aquoso (1,5 L) . A mistura resultante foifiltrada para remover sólidos gelatinosos. 0 filtrdobifásico foi separado. 0 bolo do filtro foi lavado comEtOAc (3 χ 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura (500 mL) , seca sobre MgSO4 (20 g) e evaporadain vácuo para gerar 127,0 g (89,0%) de produto adequadopara transformação. Um total de 197,7 g de produto foipreparado em uma maneira similar.
5.2.4. Síntese de N-metil(1-(naftalen-2-il)ciclohexil)-metanamina
A uma solução agitada de 3 (127,0 g, 0,5329 mol) em2,0 M metilamina (em THF) (1,8 L, 3.6 mol) foramadicionadas 20 gotas de ácido acético. A mistura resultantefoi agitada a 25°C por 3 h. Borohidreto de potássio (64,2g, 1,19 mol) foi adicionado, e agitação a 25°C foicontinuada por 18 h. A mistura foi extinta pela adiçãocuidadosa de 1 M HCl aquoso ao pH -2. A mistura bifásicaresultante foi separada. A camada orgânica foi extraída com1 M HCl aquoso (2 χ 500 mL). As camadas aquosas combinadasforam basifiçadas com 6 M NaOH ao pH -10, e extraídas comEtOAc (3 χ 1.0 L) . As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (750 mL) , secas sobre MgSO4 (20 g) eevaporadas in vácuo para gerar 88,4 g (65,5%) de base livrebruta como um óleo. Esse material foi combinado com 61,3 gde material similar e cromatografado em um absorvente desílica gel (1,5 kg) embalado e eluído com CH2Cl2-MeOH (6:1)(12,2 L) . Frações adequadas como determinado por TLC foramcombinadas e evaporadas in vácuo para gerar 141,0 g (94,2%de recuperação) de um óleo. 0 óleo foi dissolvido em CH2Cl2(500 mL) . Uma solução de 1,0 M HCl (em Et2O) (600 mL) foilentamente adicionada com agitação. A suspensão resultantefoi filtrada. Os sólidos foram suspensos em CH2Cl2 (500 mL)morno(38°C), então re-coletados por filtração e secos empeso constante in vácuo a 25°C 30 para gerar 91,1 g de 93sal de HCl, mp; 228-230°C (dec., não corrigido).
5.3. Síntese assimétrica Scaled-up de 48 El
0 composto de título foi preparado via sínteseassimétrica de acordo com a via sintética apontada noEsquema 35, abaixo. A configuração absoluta do centroquiral α para a amina não foi determinado. Ao contrário, omaterial final foi correlacionado via HPLC quiral a umaamostra autentica de 48 El e 48 E2 e os intermediáriosforam determinados por analogia.
Esquema 35: Síntese assimétrica de 48 El<formula>formula see original document page 292</formula>
5.3.1. Síntese de 1-(1- (3, 4-diclorof enil) ciclohexil) etanoiiauma barra de agitação magnética e 100,8 g (396,6 mmol) deexcitado com N2. 0 sólido foi então dissolvido com 960 mLde tolueno seco e a mistura foi resfriada a -78 °C. Asolução homogênea resfriada foi então tratada com 3 00 mL deuma solução de 1,6 M de MeLi (em Et2O) . A solução amarelopálida resultante foi deixada para aquecer lentamente até atemperatura ambiente e deixada em agitação por 12 h. Amistura foi então resfriada a —20°C e extinta com 2 N HCl.
A mistura bifásica foi extraída com MTBE (2x) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com umasolução saturada de K2HCO3 e salmoura antes da secagemsobre Na2SO4. A mistura seca foi filtrada e todos osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar107,5 g (396,6 mmol) do composto de título as como um óleoamarelo pálido em > 90% de pureza (como determinado porLCMS de fase reversa) . Esse material foi usado em etapassubseqüentes sem purificação adicional: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7,41-7,39 (m, 2 Η) , 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz),2,31-2,28 (m, 2 Η) , 1,91 (s, 3 Η) , 1,79-1,74 (m, 2 Η) ,
Um frasco de fundo redondo de 2 L foi carregado com1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexanocarbonitrila1,69-1,54 (m, 3 Η), 1,51-1,41 (m, 2 Η), 1,35-1,26 (m, 111).
5.3.2. Síntese de N-(1-(1-(3,4 -diclorofenil)ciclohexil)etilidene)-2- metilpropano-2-sulfinamida
Uma mistura de 10,53 g (38,8 mmol) de l-(l-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-etanona (7,02 g, 57,9 mmol) de(R) -TBSA, 16,1 mL de Ti(OEt)4 e 80 mL de tolueno anidro foiaquecida a IlO0C sob uma atmosfera de N2 por 2 dias. Amistura foi resfriada a temperatura ambiente e despejada emuma solução vigorosamente agitada de salmoura e a misturabifásica resultante foi extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas econcentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foicromatografado em SiO2 usando Hexanos/EtOAc (9:1) paragerar 9,5 g (65%) do composto de título: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7,43-7,39 (m, 2 Η) , 7,17 (dd, 1 H, J= 8,7, 2,4Hz), 2,25-2,15 (m, 2 Η) , 2,06 (s, 3 Η) , 1,95-1,88 (m, 2 Η),1,61-1,50 (m, 6 Η) , 1,31 (s, 9 H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ187,1, 144,2, 133,1, 131,2, 130,8, 129,3, 126,7, 57,1,53,9, 34,5, 34,3, 26,0, 22,92, 22,89, 22,7, 19,7.
5.3.3. Síntese de N-(1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etil) -2- metilpropano-2-sulfinamida
Ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico {1-[1-(3,4-dicloro- fenil)-ciclohexil]-etil}-amida: 56 g (149,6 mmol) de ácido2-Metil-propano-2-sulfínico {l-[1-(3 , 4-dicIoro-fenil)-ciclohexil]-etilideno} -amida foi dissolvido em 1 L de THF.
A solução foi resfriada a -20°C e tratada com 49 g (190mmol) d eCp2ZrHCl. A mistura foi deixada para aquecer até atemperatura ambiente e deixada em agitação de um dia para ooutro antes de resfriar de volta a —200C e extinção com umasolução saturada de NH4Cl. A mistura foi aquecida até atemperatura ambiente extraída com EtOAc (3x) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura eentão secas sobre Na2SO4. Todos os voláteis foram entãoremovidos sob pressão reduzida. A mistura resultante foisuspensa em MTBE e filtrada. Todos os voláteis foramnovamente removidos sob pressão reduzida para gerar 54 g(96%) do composto de título como um sólido branco em >90%de pureza química e foi usado sem purificação adicional. Aproporção diastereomérica foi determinada para ser >98%(HPLC de fase reversa: coluna Symmetry C18; gradiante desolvente usando H2OrACN com 0,05% TFA) : 1H NMR (3 00 MHz,CDCl3) δ 7,45- 7,41 (m, 2 Η) , 7,20 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,3Hz), 3,34-3,25 (m, 1 Η), 3,01 (d, 1 H, J6,9 Hz), 2,50-2,44(m, 1 Η) , 2,23-2,17 (m, 1 Η) , 1,65-1,48 (m, 5 Η) , 1,34-1,17(m, 3 Η) , 1,13 (s, 9 Η) , 0,98 (d, 3 H, J = 6,6 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 141,9, 132,8, 131,1, 130,6, 130,4, 128,5,60,6, 56,1, 46,5, 33,7, 33,0, 26,6, 22,8, 22,3, 22,1, 16,8.
5.3.4. Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)etanamina
54 g (143,5 mmol) de ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico {l-[1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-etil}-amida foi dissolvidoem 300 mL de MeOH, resfriado a 0°C e 300 mL de uma solução de4N HCl (em dioxano) foi adicionado. Após 3 h, a solução foiconcentrada sob pressão reduzida. 0 caldo resultante foisuspenso em 1,2 L de Et2O e deixado em agitação de um dia parao outro em temperatura ambiente antes da coleta do sólido porfiltração. 0 sólido amarelo pálido resultante foi lavado comEt2O e seco. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com a20% K2HCO3. A camada orgânica foi isolada, lavada com salmoura econcentrada sob pressão reduzida para gerar 38 g (97%) de 2 Elem >99% ee (Chiralpak AD, usando heptano/EtOH/DEA 95:5:0,1 comoo eluente).
5.3.5. Síntese de N-(1-(1-(3, 4-diclorofenil)ciclohexil)-etil)formamida
N- {1- [1-(3,4-Dicloro-fenil)-ciclohexil]-etil}-formamida: 50 g (184,4 mmol) de 1-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-ciclohexil]-etilamina foi dissolvida em 1 L de etilformatoe deixada em agitação sob uma atmosfera de N2 por 24 hantes da remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida.
0 sólido resultante foi filtrado através de um plugue deSiO2 (usando CH2Cl2/MeOH (20:1) cmo o eluente) para gerar51,32 g (93%) do composto de título após a remoção de todosos voláteis. Esse material foi usado na etapa subseqüentesem purificação adicional.
5.3.6. Síntese de 1-(1-(3,4-diclorofenil)ciclohexil)-N-metiletanamina cloridrato (48 El)
<formula>formula see original document page 295</formula>
À solução em refluxo de N-{1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-etil}-formamida (5,2 g, 17,32 mmol) em THF anidro(75 mL) foi adicionado lentamente BH3-SMe2 (2N solução em THF,26 mL, 51,96 mmol). A solução foi agitada a 70°C por 20 minsentão uma cabeça de destilação foi instalada. A solução foirefluída por 2 h, durante o que SMe2 foi destilado, e a soluçãofoi resfriada a temperatura ambiente e concentrada usando umevaporador rotatório. 0 resíduo amarelo pálido foi resfriado a0°C e adicionado lentamente a metanol (20 mL) para destruir oexcesso de borano. A solução clara resultante foi adicionada a6N HCl aquoso (50 mL) e aquecida até refluxo por 40 minutos,então resfriada a temperatura ambiente. O sólido que se formoufoi filtrado e lavado com água (2x 50 mL) , seguido por diluiçãoem éter etilico (200 mL) e filtração para gerar 48 El como umsólido branco. (4,04g, 72,5%). Note: alguma reação foi feita emuma escala de 50g com 70% de rendimento.
5.4. Síntese Scaled-up de 277
5.4.1. Detalhes Experimentais Gerais
Reagentes e solvents foram usados como recebidos defornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnéticade próton e carbono nuclear foram obtidos em umespectrômetro Bruker AC 300 a 300 e 75 MHz,respectivamente. Cromatografia íquida de alta pressão foirealizada em um instrumento Agilent 1100 série.Cromatografia a gás-espectroscopia de massa foramrealizadas em um sistema Hewlett-Packard G1800A GCD.
Esquema 36: Preparação de Cloridrato 277
<formula>formula see original document page 296</formula>5.4.2. Síntese de dimetil 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-heptanodioato
A um frasco com três estreitamentos de 2 L equipadocom um marcador de temperatura, condensador de refluxo,funil de adição e agitador superior foi carregado com 3,4-diclorofenilacetonitrila (100 g, 0,54 mol), metilacrilato(139,56 g, 1,62 mol) e terc-butanol (475 mL). À mistura foiadicionada muito lentamente (altamente exotérmica) 1,0 M desolução de hidróxido de tetrabutilamônio (11 mL, 0,011 mol)em metanol. Após a adição estar completa, a temperatura seeleveou de 21,1°C para 68,4°C. A solução clara resultantefoi agitada a 70°C por 2 h e analisada por TLC (3:7EtOAc/Heptano; corada com o uso de solução de Hanessian) eGC. A mistura de reação foi resfriada a temperaturaambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi dividido entre 2 M HCl (500 mL) , salmoura (200mL) e MTBE (1,5 L) . As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com MTBE (250 mL) . As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobreMgSO4 e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida a 40-45°C para gerar o composto de título [192,1g, 99%, 100% (AUC) por GC] como um sólido quase branco. 1HNMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 7,75 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 3,5(s, 6H) , 2,4-2,2 (m, 6H) , 2,15-1,98 (m, 2H) .
5.4.3. Síntese de metil 5-ciano-5-(3,4-diclorofenil)-2 -oxociclohexanocarboxilato
A um frasco com três estreitamentos de 12 L equipadocom um marcador de temperatura, condensador de refluxo,funil de adição e agitador superior foi carregado com terc-butóxido de potássio (266 g, 2,3 mol) e tolueno (1 L) . Umasolução de dimetil 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-heptanodioato (402 g, bruto, 386 g teórico, 1,07 mol) emtolueno (3 L) foi adicionada através de um funil de adição.A mistura de reação foi aquecida a 900C e agitada por 1 h.
0 progresso da reação foi monitorado por TLC (4:6EtOAc/Heptano; corada com o uso de solução de Hanessian).
Após 1 h, a mistura de reação foi resfriada a 15°C eextinta lentamente com 2 M HCl (2,3 L) . As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (1 L) . Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ1 L), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sobpressão reduzida a 40-45°C para gerar o composto de título(424 g, >100%) como um sólido amarelo. O bruto foi retidona próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 3,7 (s,3H), 2,9 (d, 1H) , 2,8-2,5 (m, 3H) , 2,4-2,3 (m, 3H).
5.4.4. Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-4 -oxo cic1ohexanocarbonitri1a
A um frasco com quatro estreitamentos de 12 L equipadocom um marcador de temperatura, condensador de refluxo eagitador superior foi carregado com metil 5-ciano-5-(3,4-diclorofenil)-2-oxociclohexanocarboxiIato (424 g, bruto,350 g teórico, l,07mol), salmoura (500 mL) e DMSO (3,4 L).
A mistura foi aquecida a 135°C e agitada por 12 h. 0progresso da reação foi monitorado por TLC (4:6EtOAc/Heptano; corada com o uso de solução de Hanessian). Amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente ecombinada com a mistura bruta de um lote prévio de 14 5 g dereação, diluída com água (6 L) , extraída com MTBE (6 L) , eentão EtOAc/MTBE (3:5, 8 L). Os orgânicos foram combinadose lavados com salmoura (4 χ 2,5 L) , secos sobre MgSO4,filtrados e concentrados sob pressão reduzida a 40-45°Cpara gerar um resíduo que foi triturado com heptano/MTBE(1:1, 1,2 L) . 0 caldo resultante foi agitado por 0,5 h,filtrado e seco sob alto vácuo por 2 h para gerar ocomposto de título [313 g, 77% em 2 etapas, 100% (AUC) porGC] como um sólido quase branco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) :δ 7,9 (d, 1H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 2,8-2,5 (m,2H), 2,48-2,3 (m, 6H).
5.4.5. Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarbonitrila
A um frasco seco com três estreitamentos de 5 Lequipado com um marcador de temperatura, funil de adição,linha de nitrogênio e agitador superior foi carregado com1,0 M de solução de MeLi em éter (680 mL, 1.04 mol) usandocânula sob atmosfera anidra (Note: MeLi é altamenteinflamável; condições estritamente anidras sãonecessárias). A solução foi resfriada a -70°C e adicionadaa uma solução de l-(3,4- diclorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitriIa (198 g, 0,738 mol) em THF anidro(1,600 mL) lentamente por um período de 45 minutosmantendo a temperatura abaixo de -50°C. A mistura foiagitada a -70°C por 1 h. 0 progresso da reação foimonitorado por TLC (2:3 EtOAc/heptano; corada com o uso desolução de Hanessian) e GC. A reação foi cuidadosamenteextinta com solução saturada de cloreto de amônio (700 mL)quando o material de iniciação foi <15% por GC. A proporçãotípica de material de iniciação: (a) : (b) por GC foi3,1:70,5:26,4. A eis-nitrila desejada (a) foi um compostoprincipal e mais polar por TLC. A mistura de reação foidiluída com EtOAc (600 mL), água DI (300 mL) , e agitada por5 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com EtOAc (600 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (1 L) , secas sobre MgSO4 efiltradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidaa 40-45°C para gerar um resíduo que foi purificado porcromatografia (10-40% EtOAc em heptano) . As frações purasdos compostos mais polares por TLC foram reunidas econcentradas para gerar a nitrila eis (a) [114 g, 54,5%,100% (AUC) por GC] como um sólido quase branco. 1H NMR(DMS0-d6, 300 MHz) : δ 7,85 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,55 (dd,1H) , 4,6 (s, 1H) , 2,15-1,85 (m, 4H) , 1,8 (dt, 2H) , 1,6 (dd,2H), 1,15 (s, 3H).
5.4.6. Síntese de cis-4-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1- metilciclohexanol
A um frasco seco com três estreitamentos de 5 Lequipado com um marcador de temperatura, funil de adição,linha de nitrogênio e agitador superior foi carregado com1,0 M de solução de BH3* THF (980 mL, 0.984 mol) usandocânula sob atmosfera anidra (Note: BH3-THF é altamenteinflamável; condições estritamente anidras sãonecessárias). A solução foi resfriada a 10-15°C eadicionada a uma solução da eis-nitrila (a) (114 g, 0,401mol) em THF anidro (1,4 00 mL) lentamente por um período deminutos mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Amistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia parao outro. A reação foi cuidadosamente extinta com 6 M HCl(300 mL) até o pH 2-2,0. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retido emum outro frasco de 5-L equipado com agitador superior efunil de adição. Água DI (500 mL) foi adicionada no frascoe ajustada ao pH 9-10 usando 6 M de solução de NaOH. A faseaquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 500 mL) . Asfases orgânicas combinadas foram retidas em um outro frascode 5 L e carregadas lentamente com 6 M HCl (4 00 ml) . 0 salde HCl precipitado foi filtrado e o filtrado foi retido emum funil de separação. A fase aquosa foi retida em umfrasco de 5-L e carregada com água (2 L) e o sal de HCl. 0pH da mistura foi ajustado a 9-10 usando 6 M de solução deNaOH e extraída com diclorometano (2 L) . As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (1 L) , secas sobreMgSO4 e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida a 40-45°C para gerar o composto de título (104 g,90%) como um sólido espumoso que foi retido na próximaetapa sem purificação adicional. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ7,45 (d e s merged, 2H), 7,25 (dd, 1H) , 2,5 (s, 2H) , 1,95(dt, 2H), 1,7 (ddd, 2H), 1,45 (dt, 2H), 1,15 (ddd, 2H), 0,9(s, 3H).
5.4.7. Síntese de 4-(3,4-diclorofenil)-4-( (dimetilamino)metil)-1- metilciclohexanol (277)
A um frasco com três estreitamentos de 3 L equipadocom um marcador de temperatura, linha de nitrogênio eagitador superior foi carregado com cis-4-(aminometil)-4 -(3,4- diclorofenil)-1-metilciclohexanol (99 g, 0,343 mol) ,37% formaldeído aquoso (80 mL), ácido fórmico (80 mL) eresfriado a 5-10°C. Cianoborohidreto de sódio (72 g, 1,14mol) foi adicionado em porções e agitado por 1 h emtemperatura ambiente. 0 progresso da reação foi monitoradopor TLC (9:1:0,1 DCM/MeOH/TEA) . Após 2 h, a reação não foicompleta. Mais formaldeído aquoso a 37% (3,2 mL) , ácidofórmico (3,2 mL), e cianoborohidreto de sódio (2,88 g, 4,58mmol) foram adicionados. A reação foi extinta com 6 M desolução NaOH (100 mL) e concentrada sob pressão reduzidapara gerar um resíduo que foi diluído com diclorometano (2L), 6 M de solução de NaOH (500 mL) , e salmoura (500 mL).
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano (1 L) . As fases orgânicas combinadas foramsecas sobre MgSO4 e filtradas. 0 filtrado foi concentradosob pressão reduzida a 40-45°C para gerar 277 (104 g, 96%)como um sólido quase branco que foi retido na etapa deformação de sal sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3,300 MHz) : δ 7,45 (s, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,2 (dd, 1H) , 2,3(s, 2H) , 2,05 (dd, 1H), 2,0 (s, 6H) , 1,9 (ddd, 2H) , 1,55(dd, 2H), 1,3 (m, 3H), 1,1 (s, 3H).
5.4.8. Preparação de 4 -(3,4-diclorofenil)-4 -((dimetilamino)metil)-1-metilciclohexanol 277 cloridrato
A um frasco com três estreitamentos de 3 L equipadocom um marcador de temperatura, linha de nitrogênio eagitador superior foi carregado com base livre de 277(bruto da reação prévia, 0,328 mol) e etanol (500 mL) . Amistura foi aquecida a 50°C até que fosse obtida umasolução clara. A solução foi resfriada a temperaturaambiente e adicionada a uma solução de 2 M HCl em éter (200mL) lentamente. Após 5 min, a precipitação de sal de HClfoi observada. 0 caldo foi agitado por 1 h em temperaturaambiente e filtrado. O bolo foi lavado com uma mistura deMTBE/EtOH (2:1, 200 mL) e seco se um dia para o outro sobalto vácuo para gerar 277 cloridrato [80,8 g, 70%, 98,0%(AUC) por HPLC]. 1H NMR (D20, 300 MHz) : δ 7,65 (d, 1H) ,7,55 (d, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , 3,5 (s, 2H) , 2,5 (s, 6H) , 2,15(dd, 2Η) , 1,85 (dt, 2Η) , 1,5 (dd, 2Η) , 1,3 (dt, 2Η) , 0,05(S , 3Η).
EXEMPLO 6
Análise In Vitro (Ensaios de Captação de monoamina)
Os compostos da invenção foram testados para suainibição de captação funcional de serotonina (5-HT),norepinefrina (NE), e dopamina (DA), em sinaptossomospreparados de cérebro de rato, hipotálamo, ou corpoestriado, respectivamente, e/ou com o uso detransportadores humanos recombinantes , como aqui descrito,abaixo. Compostos foram inicialmente testados a 10 μΜ emduplicata. Compostos que mostram inibição de captação >5 0%foram também testados em 10 diferentes concentrações emduplicata para obter curvas de inibição totais. Os valoresde IC50 (concentração que inibe a atividade de controle em50%) foram então determinados por análise de regressão nãolinear das curvas de inibição. Os resultados sãosumarizados na Tabela 8, abaixo.
6.1. Ensaio de captação Funcional de serotonina paraTransportador de Recaptação de Rato
A quantificação da absrocao de 5-HT foi realizada como uso de sinaptossomos isolados em um tampão de sacarose0,32M de córtex de rato macho Wistar. A captação de 5-HTradiomarcada por sinaptossomos (100 μ9 de proteínas/ponto)foi deixada em incubacao em uma cavidade por 15 minutos a210C na presença de compostos de teste e [3H]5-hidroxitriptamina (serotonina; 0,1 μΟϊ/ponto).
Sinaptossomos e [3H]serotonina foram preparados em umtampão de Krebs pH 7,4 contendo 25 mM NaHCO3, 11 mM glicosee 50 μΜ ácido ascórbico. Esse tampão de incubação foioxigenado durante 5 minutos antes da incubação. Controlebasal foi incubado por 15 minutos a 4 0C para evitarqualquer captação. Após essa incubação a captação foiinterrompida por filtração através de uma placa deunifiltro de 96 cavidades GFB Packard lavada com tampão deKrebs contendo 25 mM NaHCO3 para eliminar a [3H] serotoninalivre. A radioatividade associada aos sinaptossomos retidosno unifiltro que corresponde à captação foi então medidacom um contador de cintilação de microplaca (Topcount,Packard) usando um fluido de cintilação. A ligação nãoespecífica foi medida na presença de um excesso de ligantefrio, não rotulado. A ligação específica foi obtida porsubtração da ligação não específica da ligação total.
O composto de referência foi imipramina testado a 10concentrações que variam de 10-11 M a 10-5 M para obter umvalor de IC50. Veja, Perovics e Muller. Arzeim.Forsch./Drug Res., 45:1.145-1.148 (1995).
6.2. Ensaio de Captação Funcional de Serotonina paraTransportador de Recaptação Humano
A inibição do transportador de recaptação deserotonina humana foi avaliada com o uso do transportadorde serotonina recombinante humana expresso em células HEK-293 com o uso de um método publicado (Gu H e cols. , J.Biol. Chem. 1994, 269 (10): 7124-7130). Células HEK293 queexpressam transportador de serotonina humana foramρlaqueadas antes do ensaio. 0 composto de teste e/ouveículo foi pré-incubado com células em tampão HEPESmodificado pH 7,1 ou pH 7,4 por 20 minutos a 18 a 25°C e 65nM [3H] serotonina foi então adicionada por um período de
O tempo de incubação adicional (dez a trinta minutos). Ascélulas com [3H]serotonina internalizada foram lavadas e aquantidade de tritio retido nas células é contada com o usode uma contador de cintilação líquida para determinar acaptação de [3H]serotonina. A ligação não específica detrítio foi medida em uma reação de controle contendo 10 μΜfluoxetina, e foi subtraída das contagens para ensaios paracorrigir a ligação não específica de trítio. A redução dacaptação de [3H] serotonina em 50 por cento ou mais (>50%)em relação a uma reação de controle não inibida indicaatividade inibidora significativa. Os compostos foramrastreados a 10, 1, 0,1, 0,01 e 0,001 μΜ. O composto dereferência para o ensaio foi f luoxetina, para o qual ovalor de IC50 de 7,1 nM foi obtido em um experimentotípico.
6.3. Ensaio de Captação Funcional de Dopamina paraTransportador de Recaptação de Rato
A quantificação da captação de dopamina foi realizadacom o uso de sinaptossomos isolado em um tampão de sacarose0,32 M de um corpo estriado de rato macho Wistar. Acaptação de dopamina radiomarcada por sinaptossomos (20 μgde proteínas/ponto) foi permitida por incubação deles por15 minutos a 37°C na presença de compostos de teste e [3H]-dopamina (0,1 μΟί/ρο^ο) . 0 experimento foi realizado em umfrasco profundo.
Sinaptossomos e [3H]-dopamina foram preparados em umtampão de Krebs pH 7,4 contendo 25 mM NaHCO3, H mM glicosee 50 μΜ ácido ascórbico. Esse tampão de incubação foioxigenado por 5 minutos antes da incubação. Controle basalfoi incubado por 15 minutos a 4 0C para evitar qualquercaptação. Após essa incubação a captação foi interrompidapor filtração através de uma placa de unifiltro de 96cavidades GFB Packard lavada com tampão de Krebs contendo25 mM NaHCO3 para eliminar a [3H] dopamina livre. Aradioatividade associada aos sinaptossomos retidos nounifiltro que corresponde à captação foi então medida comum contador de cintilação de microplaca (Topcount, Packard)usando um fluido de cintilação.
0 composto de referência foi GRB 12 909 testado a 8concentrações que variam de IO"11 M a IO"6 M para obter umvalor de IC50. Veja, Jankowsky e cols., J. Neurochem. 1986,46:1272-1276).
6.4. Ensaio de Captação Funcional de Dopamina paraTransportador de Recaptação Hiimano
A inibição do transportador de recaptação de dopaminahumana foi avaliada com o uso do transportador de dopaminarecombinante humana expresso em células CHO-K 1 ou HEK2 93com o uso de um método publicado (Pristupa, Z.B. e cols.,Mol. Pharmacol. 45: 125-135, 1994). Células CHO-Kl ouHEK2 93 que expressam transportador de dopamina recombinantehumana foram plaqueadas antes do ensaio. 0 composto deteste e/ou veículo foi pré-incubado com células em tampãoHEPES modificado pH 7,1 ou pH 7,4 por 20 minutos a 18 a25 0C e 50 nM [3H] dopamina foi então adicionada por umperíodo de tempo de incubação adicional (dez a trintaminutos). Após lavagem das células para remover[3H]dopamina não internalizada, as células foram lisadas, ea quantidade de trítio no lisado foi medida com o uso de umcontador de cintilação líquida para determinar a captaçãode [3H] dopamina. A ligação não específica de trítio foimedida em uma reação de controle contendo 10 μΜnomifensina, e foi subtraída das contagens para ensaiospara corrigir a ligação não específica de trítio. A reduçãoda captação de [3H] dopamina em 50 por cento ou mais (>50%)em relação a uma reação de controle não inibida indicaatividade inibidora significativa. Os compostos foramrastreados a 10, 1, 0,1, 0,01 e 0,001 μΜ. O composto dereferência para o ensaio foi nomif ensina, para o qual ovalor de IC50 de 11 nM foi obtido em um experimento típico.6.5. Ensaio de Captação Funcional de Norepinefrina para
Transportador de Recaptação de Rato
A quantificação da captação de norepinefrina foirealizada com o uso de sinaptossomos isolado em um tampãode sacarose 0,32 M de um hipotálamo de rato macho Wistar. Acaptação de norepinefrina radiomarcada por sinaptossomos(100 μg de proteínas/ponto) foi permitida por incubaçãodeles por 20 minutos a 37°C na presença de compostos deteste e [3H]- norepinefrina (0,1 μΟΪ/ponto). O experimentofoi realizado em um frasco profundo.
Sinaptossomos e [3H]- norepinefrina foram preparadosem um tampão de Krebs pH 7,4 contendo 25 mM NaHCO3, H mMglicose e 50 μΜ ácido ascórbico. Esse tampão de incubaçãofoi oxigenado por 5 minutos antes da incubação. Controlebasal foi incubado por 2 0 minutos a 4°C para evitarqualquer captação. Após essa incubação a captação foiinterrompida por filtração através de uma placa deunifiltro de 96 cavidades GFB Packard lavada com tampão deKrebs contendo 25 mM NaHCO3 para eliminar a[3H]norepinefrina livre. A radioatividade associada aossinaptossomos retidos no unifiltro que corresponde àcaptação foi então medida com um contador de cintilação demicroplaca (Topcount, Packard) usando um fluido decintilação.
0 composto de referência foi protriptilina testado a13 concentrações que variam de IO"11 M a IO"5 M para obterum valor de IC50. Veja, Perovics e Muller, Arzeim.Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995).
6.6. Ensaio de Captação Funcional de Norepinefrina paraTransportador de Recaptação Humano
A inibição do transportador de recaptação denorepinefrina humana foi avaliada com o uso dotransportador de norepinefrina recombinante humana expressoem células HEK293 ou MDCK com o uso de um método publicado(Galli A e cols., J. Exp. Biol. 198: 2197-2212, 1995). Ascélulas foram plaqueadas antes do ensaio. 0 composto deteste e/ou veículo foi pré-incubado com células em tampãoHEPES modificado pH 7,1 ou pH 7,4 por 20 minutos a 18 a25°c. Após a pré-incubação, 25 nM [3H] norepinefrina foiadicionada por um período de tempo de incubação adicional(10 a 20 minutos) . Após lavagem das células para remover[3H] norepinefrina não internalizada, as células foramlisadas, e a quantidade de trítio no lisado de célula foimedida com o uso de um contador de cintilação líquida paradeterminar a captação de [3H] norepinefrina. A ligação nãoespecífica de trítio foi medida em uma reação de controlecontendo 10 μΜ imipramina (ou 10 μΜ nisoxetina) , e foisubtraída das contagens para ensaios para corrigir aligação não específica de trítio. A redução da captação de[3H] norepinefrina em 50 por cento ou mais (>50%) emrelação a uma reação de controle não inibida indicaatividade inibidora significativa. Os compostos foramrastreados a 10, 1, 0,1, 0,01 e 0,001 μΜ. Os compostos dereferência para o ensaio foram desipramina e nisoxetina,para os quais os valores de IC50 de 1,9 nM e 5,3 nM foramobtidos em um experimentos típicos.
6.7. Resultados para ensaios de Captação de monoamina
Os resultados de ensaios de captação de monoamina sãofornecidos na Tabela 8, abaixo.
Tabela 8: Sumário de resultados - ensaios de captação invitro de de monoamina
<table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table>
Na Tabela 8, os números do composto correspondemàqueles usados nos Exemplos acima. Além disso, as seguintesabreviações foram usadas na Tabela I: SERT (transportadorde serotonina), NET (transportador de norepinefrina) e DAT(transportador de dopamina).
Os resultados acima indicam que os compostos dainvenção exibem inibição potente da captação neuronal deNE, DA e/ou 5-HT, e se comparam favoravelmente com aspotências observadas para vários agentes terapêuticosexistentes. Por exemplo, as potências relatadas (valores deIC50 ou Ki) de medicamentos aprovados e lançados incluem:fluoxetina (PROZAC®), 7 nM para inibição dostransportadores da recaptação de 5-HT humana; metilfenidato(RI TAL IN®), 193 nM e 3 8 nM para inibição dostransportadores da recaptação da dopamina e norepinefrinahumana, respectivamente (Eshleman e cols., J. Pharmacol.Exp. Ther. 1999, 289: 877-885); amitriptilina (ELAVIL®), 63nM e 67 nM para inibição dos transportadores da recaptaçãode norepinefrina e serotonina humana, respectivamente evenlafaxina (EFFEX0R®, um denominado inibidor da recaptaçãode serotonina (SNRI) 145 e 1.420 nM, para inibição dostransportadores da recaptação de serotonina e norepinefrinahumana, respectivamente (Vaishnavi e cols., Biol.Psychiatry. 2004, 55: 320-322). A inibição múltipla dacaptação neuronal de NE, DA e/ou 5-HT exibida peloscompostos da invenção fornece ao clínico a habilidade paratratar mais eficazmente distúrbios SNC, incluindo, semlimitação, distúrbios afetivos, distúrbios da funçãocerebral, distúrbios de ansiedade, dor neuropática eenxaqueca ou dor de cabeça do tipo enxaqueca, por elevaçãovários níveis de monoamina no cérebro simultaneamente e aolongo da mesma faixa de doses, sem a necessidade daadministração de medicamentos separados.
EXEMPLO 7
Ensaios de ligação ex vivo
A ocupação do receptor de sítios de transportadores denoradrenalina central (NA), 5-HT e dopamina (DA) após aadministração periférica de compostos foi determinada com ouso da ligação de [3H] nisoxetina, [3H] citalopram e [3H]WIN 35428, respectivamente. A contagem da cintilaçãolíquida foi usada para quantificar a radioatividade.
7.1. Métodos
Camundongos C57BL/6 (25-30 g) foram dosados oralmentecom veículo ou composto em 4 níveis de dose. Os camundongosforam sacrificados 60 minutos após o tratamento. Cérebrosinteiros foram removidos, e o córtex e os corpos estriadosdissecados, antes de serem congelados em gelo seco. 0tecido cerebral foi armazenado a -200C até o dia do ensaio.O córtex de cada hemisfério foi congelado separadamente. Umfoi usado para determinar a ocupação de sítios dotransportador de NA, e o outro a ocupação de sítios dotransportador de 5-HT. 0 corpo estriado foi usado paradeterminar a ocupação de sítios de transportador de DA.
7.2. Preparação de membrane
O córtex frontal de cada hemisfério ou corpo estriadofoi homogeneizado individualmente em tampão de ensaiogelado com o uso de um homogeneizador ajustado firmementede vidro/Teflon, e usado imediatamente no ensaio deligação.
Ligação de [3H] citalopram aos sítios do transportador de5-HT (SERT) em cérebro de camundongo
Membranas corticais (400 μΐ; equivalentes a 1,25 mg dopeso líquido de tecido/tubo) foram incubadas com 50 μΐ de[3H] citalopram em uma concentração única de 1,3 nM e 50 μΐde tampão (ligação total) ou 50 μΐ de paroxetina (0,5 μΜ;ligação não específica) por 1 hora a 27°C. Para cadaanimal, foram usados três tubos para a determinação daligação total, e três tubos foram usados para adeterminação da ligação não específica.
Ligação de [3H] nisoxetina aos sítios do transportador denorepinefrina (NET) em cérebro de camundongo
Membranas corticais (400 μΐ; equivalentes a 6,0 mg dopeso líquido de tecido/tubo) foram incubadas com 50 μΐ de[3H] nisoxetina em uma concentração única de 0,6 nM e 50 μΐde tampão (ligação total) ou 5 0 μΐ de mazindol (1 μΜ;ligação não específica) por 4 horas a 4 °C. Para cadaanimal, foram usados três tubos para a determinação daligação total e três tubos foram usados para a determinaçãoda ligação não específica.
Ligação de [3H] aos sítios do transportador de DA (DAT) emcérebro de camundongoMembranas do corpo estriado (2 00 μΐ; equivalentes a 2mg do peso líquido de tecido/tubo) foram incubadas com 25μΐ de [3H] WIN 35428 em uma concentração única de 24 nM e25 μΐ de tampão (ligação total) ou 25 μΐ de GBR12935 (1 μΜ;ligação não específica) por 2 horas a 4 °C. Para cadaanimal, foram usados dois tubos para a determinação daligação total e dois tubos para a determinação da ligaçãonão específica.
A radioatividade ligada à membrana foi recuperada porfiltração sob vácuo através de filtros 11731, pré-embebidosem PEI 0,5%, usando uma colheitadeira de células Skatron.
Os filtros foram lavados rapidamente com tampão de fosfatogelado, e a radioatividade (dpm) foi determinada porcontagem da cintilação líquida (1 ml de cintilador PackardMV Gold).
7.3. Análise dos dados
FOi gerado um valor para a ligação específica (dpm)pela subtração da ligação não específica média (dpm) daligação total média (dpm) para cada animal. Os dados sãoapresentados como ligação específica média (dpm) e como umapercentagem do controle tratado com veículo consideradocomo 100%.
7.4. Resximo dos resultados
Foram gerados os dados da ligação/ocupação do receptorex vivo de SERT7 NET e DAT para compostos da invençãoselecionados. Os resultados são resumidos na Tabela 9,abaixo. Os resultados mostraram que os compostos exibiramproporções variáveis de inibição de SERT, NET e DAT.
Tabela 9: Perfil de ligação ex vivo em camundongos.<table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table>
* p<0,05, vs. veículo (0); ANOVA de uma viaEXEMPLO 8
Análises in vivo
8.1. Teste de nado forçado do rato
O método, que detecta a atividade antidepressiva,seguiu aquele descrito por Porsolt e cols. (Eur.Pharmacol., 47, 379-391, 1978) e modificado por Lucki ecols. (Psychopharm., 121, 66-72, 1995). Os ratos forçados anadar em uma situação da qual eles não podem escaparrapidamente se tornam imóveis. Antidepressivos diminuem aduração da imobilidade. Além disso, são produzidos padrõesdistintos de comportamentos ativos por antidepressivos queinibem seletivamente a captação de norepinefrina (NE) eserotonina (5-HT) neste teste. Os inibidores seletivos darecaptação de NE diminuem a imobilidade por aumento doscomportamentos de escalada, enquanto os inibidoresseletivos da recaptação de 5-HT diminuem a imobilidade poraumento dos comportamentos de natação.
Os ratos foram colocados individualmente em umcilindro (altura = 40 cm; diâmetro = 20 cm) contendo 22 cmde água (25°C) por 15 minutos no primeiro dia doexperimento (Sessão 1), e foram então colocados de volta naágua 24 horas mais tarde para um teste de 5 minutos (Sessão2). As sessões foram filmadas, e a duração da imobilidade,bem como dos comportamentos de natação e de escaladadurante o teste de 5 minutos, foi medida. Doze ratos foramtestados em cada grupo. 0 teste foi realizado às cegas. Oscompostos foram tipicamente avaliados em 3 doses (1-30mg/kg) administradas oralmente 2 vezes: 24 horas e 30-60minutos antes do teste (Sessão 2) , e comparados com umgrupo de controle de veículo. Desipramina (20 mg/kg i.p.),administrada sob as mesmas condições experimentais, foiusada como a substância positiva de referência.
Os dados foram analisados por análise de variância deuma via (ANOVA) , seguida por comparações post-hoc, quandoapropriado. Um efeito será considerado significante se ρ <0,05. Os dados são representados como a média e erro padrãoda média (s.e.m).
8.2. Teste de suspensão da cauda
O método, que detecta a atividade antidepressiva,segue aquele descrito por Stem e cols. (Psychopharmacology,85, 367-370, 1985). Roedores, suspensos pela cauda,rapidamente se tornam imóveis. Os antidepressivos diminuema duração de imobilidade.
O comportamento do animal foi registradoautomaticamente por 5 minutos com o uso de um dispositivocomputadorizado (Med-Associates Inc.) similar àqueledesenvolvido por Stern e cols. (Prog. Neuropsychopharmacol.Exp. Psychiatry, 11, 659-671, 1987) . Dez a doze camundongosforam testados em cada grupo. 0 teste foi realizado àscegas. Os compostos foram tipicamente avaliados em 3 doses(1-30 mg/kg) administradas oralmente uma vez: 30-60 minutosantes do teste, e comparados com um grupo de controle deveículo. Desipramina (100 mg/kg), administrada sob asmesmas condições experimentais, foi usado coma a substânciapositiva de referência.
Os dados foram analisados por análise de variância deuma via (ANOVA), seguida por comparações post-hoc, quandoapropriado. Um efeito era considerado significante se ρ <0,05. Os dados são representados como a média e erro padrãoda média (s.e.m).8.3. Atividade locomotora
A fim de assegurar que os efeitos dos compostos sobreo tempo de imobilidade não estavam relacionados ao efeitoestimulante geral sobre a atividade motora basal, aatividade locomotora foi avaliada com o uso de gaiolasmonitoradas com fotocélula (Med-Associates Inc.). Cadacâmara de teste foi equipada com feixes de fotocélulasinfravermelhas para medir a movimentação dos animais. Foimedia da atividade horizontal e vertical.
Os ratos ou camundongos foram pré-tratados com veiculoou compostos de teste e colocados de volta em suas gaiolas,e posteriormente colocados individualmente em gaiolaslocomotoras, e a atividade foi monitorada em intervalos de5 minutos, por até 60 minutos.
Os dados foram analisados por análise de variância deuma via (ANOVA), seguida por comparações post-hoc, quandoapropriado. Um efeito era considerado significante se ρ <0,05. Os dados são representados como a média e erro padrãoda média (s.e.m).
8.4. Resumo dos resultados
Os compostos da invenção selecionados foram avaliadosno teste da suspensão da cauda do camundongo e da atividadelocomotora (Tabela 10). Os resultados mostraram que todosos compostos testados exibiram um perfil antidepressivo-Iike (u seja, diminuíram significativamente o tempo deimobilidade) com MED's na faixa de 3-30 mg/kg, VO. Em dosesativas no teste de suspensão da cauda, não foi observadanenhuma mudança ou diminuição na atividade motora basal,indicando que a atividade antidepressiva-Iike não foicausada por um efeito estimulante eral.Os compostos da invenção selecionados também foramavaliados nos testes de nado forçado do rato e da atividadelocomotora (Tabela 11). Todos os compostos testadosexibiram efeitos antidepressiva-Iike com MED's na faixa de10-30 mg/kg, VO. A diminuição da imobilidade produzida poresses compostos pareceu ser causada por aumentos noscomportamentos de natação e escalada indicativos deatividade transportadora mista (ou seja, perfis de SNRI).Em conclusão, os compostos da invenção testados exibiram umperfil antidepressivo em pelo menos três modelos animais, oteste de suspensão da cauda do camundongo e o teste daatividade locomotora de ratos, bem como no teste de nataçãoforçada de ratos.
Tabela 10: Resultados da atividade locomotora e desuspensão da cauda de camundongo _
<table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table>
p<0,05, vs. veículo (0); ANOVA de uma via
Tabela 11: Resultados de nado forçado de camundongo e de<table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table><table>table see original document page 339</column></row><table>
* ρ<0, 05 , vs. veiculo (0); ANOVA de uma via
A presente invenção não é limitad em escopo pelasmodalidades específicas reveladas nos exemplos que sãoilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquermodalidades que sejam equivalentes funcionalmente estãodentro do escopo dessa invenção. de fato, váriasmodificações da invenção além daquelas mostradas e aquidescritas serão aparentes para aqueles habilitados natécnica e devem estar dentro do escopo das reivindicaçõesem apêndice.

Claims (33)

1. Composto caracterizado por ter uma estrutura deacordo com Fórmula (1): <formula>formula see original document page 340</formula> em que:η é um número inteiro de 0 a 2;s é um número inteiro de 1 a 3;m é um número inteiro de 0 a 12, desde que quando ηfor 0, então m não será maior do que 8; e quando η for 1,então m é não será maior do que 10;Ar é um membro selecionado do grupo que consiste emaril substituído ou não substituído, heteroarilsubstituído ou não substituído e um sistema de anelfundido;cada X é um membro selecionado independentemente dogrupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3, OR5, SR5, acil,C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5,NR6C(O)R5, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído,em que:cada R5, R6 e R7 é um membro selecionadoindependentemente do grupo que consiste em H, acil, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído eheteroaril substituído ou não substituído,em que dois de R5, R6 e R7, juntos com os átomos aosquais estão anexados, são opcionalmente unidos para formarum anel de 3 a 7 membros;cada R1 e R2 é um membro selecionado independentementedo grupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3, OR8, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído,em que:R8 é um membro selecionado do grupo que consiste em H,alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído; eR3 e R4 são membros selecionados independentemente dogrupo que consiste em H, OR9, acil, C(O)OR9, S(O)2R9, N=N,alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído, desde quequando um membro de R3 e R4 for N=N, então o outro membronão estará presente,em que:R9 é um membro selecionado do grupo que consiste em H,alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído;em que:pelo menos dois de R1, R2, R3, R4 e X, juntos com osátomos aos quais estão anexados, são opcionalmente unidospara formar um anel de 3 a 7 membros;pelo menos um de R17 R2, R3 e R4 é opcionalmente unidoa Ar para formar um anel de 5 a 7 membros;e qualquer sal , solvato, enantiômero, diastereômero,mistura racêmica, mistura enantiomericamente enriquecidafarmaceuticamente aceitáveis e uma forma enantiomericamentepura destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido composto équiral.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ter uma fórmula que é um membroselecionado do grupo que consistem na fórmula (II) eFórmula (III): <formula>formula see original document page 342</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por ter uma Fórmula que é um membroselecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 343</formula> em que X1 e X2 são membros selecionadosindependentemente do grupo que consiste em H, OR5, SR5,halogênio, CN, CF3, S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5,acil, Ci-C4 alquil substituído ou não substituído eheteroalquil substituído ou não substituído,em que pelo menos dois de R1, R3, R4i X1 e X2, juntoscom os átomos aos quais estão anexados, são opcionalmenteunidos para formar um anel de 3 a 7 membros.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são membrosselecionados independentemente do grupo que consiste em H,metil, etil, n-propil, 0H, OMe, OEt, F, Cl, CN, CH2OH,CH2OMe e CF3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R1 é H ou Cl-C4 alquilsubstituído ou não substituído.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são membrosselecionados independentemente do grupo que consiste emalquil substituído ou não substituído e heteroalquilsubstituído ou não substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Ar é um membro selecionadodo grupo que consiste em fenil substituído ou nãosubstituído e naftil substituído ou não substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que Ar possui uma estrutura que<formula>formula see original document page 344</formula>em que:γ, Z, Y1 e Z1 são membros selecionadosindependentemente do grupo que consiste em H, halogênio,CF3, CN, OR11, SR11, NR12R13, NR12S(O)2R11, NR12C(O)R11, S(O)2R11,acil, C(O)OR11, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR12S(O)2R11,NR12C(O)R11, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído, heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído,em que:dois de Υ, Z, Y1 e Z1, juntos com os átomos aos quaiseles são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 5 a 7 membros; ecada R11, R12 e R13 é um membro selecionadoindependentemente do grupo que consiste em H, acil, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído,heteroaril substituído ou não substituído,heterocicloalquil substituído ou não substituído,em que dois de R11, R12 e R13, juntos com os átomos aosquais eles são ligados, são opcionalmente unidos paraformar um anel de 3 a 7 membros.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que Υ, Z, Y1 e Z1 são membrosselecionados independentemente do grupo que consiste em H,CF3, OR11, SR11, OCF3, halogênio e CN.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que Ar possui a estrutura: <formula>formula see original document page 345</formula>
12. Composição caracterizada por compreender umprimeiro estereoisômero e pelo menos um estereoisômeroadicional do composto de acordo com a reivindicação 1, emque o referido primeiro estereoisômero está presente em umexcesso diastereomérico de pelo menos 80% em relação aoreferido pelo menos um estereoisômero adicional.
13. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um composto da reivindicação 1 e um veículofarmaceuticamente aceitável.
14. Método de inibição da ligação de um ligante detransportador de monoaraina a um transportador de monoamina,o referido método caracterizado por compreender o contatodo referido transportador de monoamina e um composto dareivindicação 1.
15. Método de inibição da atividade de pelo menos umtransportador de monoamina, o referido método caracterizadopor compreender o contato do referido transportador demonoamina e um composto da reivindicação 1.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15,caracterizado pelo fato de que o referido transportador demonoamina é um membro selecionado do grupo que consiste emtransportador de serotonina (SERT), transportador dedopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) ecombinações destes.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o referido composto inibe aatividade de pelo menos dois transportadores de monoaminadiferentes.
18. Método de inibição da absorção de pelo menos umamonoamina por uma célula, o referido método caracterizadopor compreender o contato da referida célula e um compostoda reivindicação 1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a referida monoamina é ummembro selecionado do grupo que consiste em serotonina,dopamina, norepinefrina e combinações destas.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o referido composto inibe aabsorção de pelo menos duas monoaminas diferentes.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a referida célula é umacélula neuronal.
22. Método de tratamento de depressão por inibição daatividade de pelo menos um transportador de monoamina, oreferido método caracterizado por compreender aadministração a um indivíduo mamífero de um composto dareivindicação 1.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o referido indivíduomamífero é um ser humano.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o referido composto inibe areferida atividade de pelo menos dois transportadores demonoamina diferentes.
25. Método de tratamento de um distúrbio do sistemanervoso central, o referido método caracterizado porcompreender a administração a um mamífero que necessita deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dareivindicação 1.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é umser humano.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio dosistema nervoso central é um membro selecionado do grupoque consiste em depressão, déficit cognitivo, fibromialgia,dor, distúrbio do sono, distúrbio de déficit de atenção(ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção(ADHD), síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia,ansiedade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio deestresse pós-traumático, disforia pré-menstrual e doençaneurodegenerativa.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a referida depressão é ummembro selecionado do grupo que consiste em transtornodepressivo maior (MDD), depressão unipolar, distúrbiobipolar, transtorno afetivo sazonal (SAD) e distimia.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a referida doençaneurodegenerativa é doença de Parkinson.
30. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio do sonoé a apnéia do sono.
31. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a referida dor é dorneuropática.
32. Composto caracterizado por possuir uma estruturaque é um membro selecionado do grupo que consiste em:em que:η é um número inteiro de 0 a 2;ρ é um número inteiro de 0 a 2;m é um número inteiro de 0 a 12, desde que quando ηfor 0, então m é não será maior do que 8; e quando η for 1,então m é não será maior do que 10;Ar é um membro selecionado do grupo que consiste emaril substituído ou não substituído, heteroarilsubstituído ou não substituído e um sistema de anelfundido;cada X é um membro selecionado independentemente dogrupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3, OR5, SR5, acil,C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5,NR6C(O)R5, alquil substituído ou não substituído,heteroalquil substituído ou não substituído, arilsubstituído ou não substituído, heteroaril substituído ounão substituído e heterocicloalquil substituído ou nãosubstituído,em que:cada R5, R6 e R7 ê um membro independentementeselecionado do grupo que consiste em H, acil, alquilsubstituído ou não substituído, heteroalquil substituído ounão substituído, aril substituído ou não substituído eheteroaril substituído ou não substituído,em que dois de R5, R6 e R7, juntos com os átomos aosquais estão anexados, são opcionalmente unidos para formarum anel de 3 a 7 membros;cada R1 e R2 é um membro independentemente selecionadodo grupo que consiste em H, halogênio, CN, CF3, OR8,substituído ou não substituído alquil, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído,em que:R8 é um membro selecionado do grupo que consiste em H,alquil substituído ou não substituído, heteroalquilsubstituído ou não substituído, aril substituído ou nãosubstituído, heteroaril substituído ou não substituído eheterocicloalquil substituído ou não substituído; eem que:pelo menos dois de R1, R2 e X, juntos com os átomosaos quais estão anexados, são opcionalmente unidos paraformar um anel de 3 a 7 membros;pelo menos um de R1 e R2 é opcionalmente unido a Arpara formar um anel de 5 a 7 membros;e qualquer forma de sal, solvato, enantiômero,diastereômero, mistura racêmica, mistura enantiomericamenteenriquecida e formas enantiomericamente puras destes.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que ρ é 0.
BRPI0706365-2A 2006-01-06 2007-01-05 Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina BRPI0706365A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75655006P 2006-01-06 2006-01-06
US60/756.550 2006-01-06
PCT/US2007/000376 WO2007081857A2 (en) 2006-01-06 2007-01-05 Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0706365A2 true BRPI0706365A2 (pt) 2011-03-22

Family

ID=38256951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0706365-2A BRPI0706365A2 (pt) 2006-01-06 2007-01-05 Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20070203111A1 (pt)
EP (1) EP1976513B1 (pt)
JP (2) JP5432526B2 (pt)
KR (1) KR101294014B1 (pt)
CN (1) CN101394847B (pt)
AU (1) AU2007205114B2 (pt)
BR (1) BRPI0706365A2 (pt)
CA (1) CA2636324C (pt)
ES (1) ES2594156T3 (pt)
IL (1) IL192613A (pt)
NZ (1) NZ569630A (pt)
RU (2) RU2430913C2 (pt)
WO (1) WO2007081857A2 (pt)
ZA (1) ZA200806145B (pt)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ548212A (en) * 2003-12-29 2010-07-30 Sepracor Inc Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
WO2007006003A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
US8053603B2 (en) * 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
KR101294014B1 (ko) 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
BRPI0709961A2 (pt) 2006-04-11 2011-08-02 Novartis Ag compostos orgánicos
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EA200900821A1 (ru) * 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Производные 1-аминометил-l-фенилциклогексана как ингибиторы дпп-iv (дипептидилпептидазы-iv)
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2393357B1 (en) * 2009-02-09 2015-08-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine triple reuptake inhibitors
US20110021928A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 The Boards Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and system of determining cardio-respiratory parameters
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2011153359A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
WO2012142067A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Formulations, salts, and solid forms of substituted cyclohexylmethanamines, processes for preparation, and uses thereof
IN2014MN01407A (pt) 2011-12-30 2015-07-03 Reviva Pharmaceuticals Inc
TWI613182B (zh) 2013-02-21 2018-02-01 必治妥美雅史谷比公司 雙環化合物
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
US20150057443A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl Amine Compounds
EP3134392B1 (en) * 2014-04-19 2019-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
UY36274A (es) 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g
CN104387279B (zh) * 2014-10-29 2016-04-06 河南师范大学 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法
RU2637928C2 (ru) * 2016-02-08 2017-12-08 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Производные арилциклоалкиламинов, нейропротектор (варианты), вещество, обладающее сочетанным нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием, фармацевтические композиции на его основе
CN110343050B (zh) 2018-04-04 2021-09-24 上海键合医药科技有限公司 芳香类化合物及其制备方法和用途
WO2021085468A1 (ja) * 2019-10-29 2021-05-06 株式会社エーピーアイ コーポレーション 高純度２－ナフチルアセトニトリル及びその製造方法
CA3233930A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Justin KIRKLAND Mesembrine derivatives
CN118598822A (zh) * 2022-11-09 2024-09-06 中国科学院上海药物研究所 一类含芳基的胺类化合物、其制备方法和用途
KR20250157438A (ko) * 2023-03-13 2025-11-04 미라로그 엘엘씨 항우울제 화합물, 약제학적 조성물, 및 우울증 및 기타 장애의 치료 방법
WO2025122822A1 (en) * 2023-12-06 2025-06-12 Sensorium Therapeutics, Inc. Therapeutic alkaloid compounds

Family Cites Families (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112485C (pt)
BE616646A (pt)
US1124485A (en) * 1913-07-08 1915-01-12 Standard Knitting Mills Company Undergarment.
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
DE1518545A1 (de) * 1965-04-01 1970-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze
US4105762A (en) * 1975-02-05 1978-08-08 Rohm And Haas Company Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them
SE7600674L (sv) 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
JPS6033106B2 (ja) 1977-10-07 1985-08-01 住友化学工業株式会社 カルボン酸エステル、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US4369184A (en) * 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4540690A (en) * 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
JPS58177915A (ja) 1982-04-12 1983-10-18 Green Cross Corp:The 抗血栓剤
EP0100426A1 (en) * 1982-07-28 1984-02-15 American Cyanamid Company 3a-(substituted-phenyl)-hexaloctahydro-4,7-alkanoisoindoles
JPS61502818A (ja) 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
DE3431541A1 (de) 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4738709A (en) * 1985-01-10 1988-04-19 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active substituted benzisoxazoles
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
JPS6416786A (en) 1987-07-09 1989-01-20 Sumitomo Chemical Co Thienopyrrolopyrroles and preparation thereof
US4751231A (en) * 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH01172388A (ja) 1987-12-25 1989-07-07 Sumitomo Chem Co Ltd チエノ〔３，２−ｂ〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピロール類およびその製法
ES2051927T3 (es) * 1988-06-14 1994-07-01 Searle & Co 1,2-diariletilaminas para el tratamiento de daños neurotoxicos.
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
PT93943A (pt) 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
JPH0477476A (ja) 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines
FI944549L (fi) * 1992-04-02 1994-11-30 Smithkline Beecham Corp Allergisten ja tulehdussairauksien hoidossa käyttökelpoiset yhdisteet
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
CA2146755A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Kenji Takeda Novel 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
CN1047384C (zh) 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
NZ291508A (en) * 1994-08-30 1999-07-29 Sankyo Co Isoxazoles; preparation and medicaments
US5484763A (en) * 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US5859042A (en) * 1995-09-27 1999-01-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Five membered heterocyclic compounds
DK0898566T3 (da) * 1996-04-19 2003-03-03 Akzo Nobel Nv Substituerede benzylaminer og anvendelse deraf til behandling af depression
DE69734773T2 (de) * 1996-08-22 2006-07-20 Warner-Lambert Company Llc Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
DE19711785A1 (de) 1997-03-21 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP0884640A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-16 Eastman Kodak Company Processing of photographic elements using N,N-dialkylhydroxylamine antioxidants in photographic color developers
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU9275498A (en) 1997-10-03 1999-04-27 Chirotech Technology Limited Chiral amines
GB9803228D0 (en) * 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999048868A2 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Sugen, Inc. Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
US6476078B2 (en) * 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6828460B2 (en) * 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US20020058606A1 (en) * 1999-05-10 2002-05-16 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
FR2795733B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
PT1088824E (pt) * 1999-09-30 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Pirrolil-amidas biciclicas como inibidores de glicogenio-fosforilase
EP1391460A1 (en) 1999-09-30 2004-02-25 Pfizer Products Inc. Tricyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
ES2231275T3 (es) 1999-10-08 2005-05-16 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
DE19960917A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Bayer Ag Neue 3-Oxo-2,1-benzisoxazol-1(3H)-carboxamide zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
JP2001247462A (ja) 2000-03-07 2001-09-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ウレアーゼ阻害剤
US6632417B2 (en) * 2000-03-07 2003-10-14 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing zeolites
US6632416B2 (en) * 2000-05-31 2003-10-14 Chevron U.S.A. Inc. Zeolite SSZ-53
EP1136071A3 (en) 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
DE60103959T2 (de) 2000-04-19 2005-07-07 Kaneka Corp. Neue azetidin-derivate und ein verfahren zur herstellung derselben
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2233839C1 (ru) * 2000-07-13 2004-08-10 Санкио Компани, Лимитед Производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений
US6395762B1 (en) * 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002010135A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2004505982A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規なｓＰＬＡ２インヒビター
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1318988A2 (en) * 2000-09-11 2003-06-18 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
AU2000277557A1 (en) 2000-10-06 2002-04-22 Smith Kline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
TWI283575B (en) * 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
EP1333824B1 (en) * 2000-11-17 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction with bombesin receptor antagonists
DE10063992A1 (de) 2000-12-21 2002-07-04 Max Planck Gesellschaft Tryptophan-Analoga in Proteinen, Peptiden und peptidischen Leitstrukturen
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US20020123490A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
DE10110051C2 (de) * 2001-03-02 2003-07-03 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP3909056B2 (ja) * 2001-06-27 2007-04-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
US6603000B2 (en) * 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
US6464956B1 (en) * 2001-07-13 2002-10-15 Chevron U.S.A. Inc. Zeolite SSZ-59 composition of matter and synthesis thereof
EP1415992B1 (en) 2001-08-09 2012-05-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7045543B2 (en) * 2001-11-05 2006-05-16 Enzrel Inc. Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites
WO2003039540A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
AU2002364517A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
DE10303638B4 (de) * 2002-02-28 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Axial substituiertes Cyclohexylenderivat und flüssigkristallines Medium
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
AU2003227360A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives or salts thereof
EP1501800A1 (en) 2002-05-03 2005-02-02 Warner-Lambert Company LLC Bombesin antagonists
US7576204B2 (en) * 2002-07-31 2009-08-18 Mercian Corporation Heterocyclic macrolide pharmaceutical agent, a method of producing the same and use of the same
AU2003272285A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
EP1542961B1 (en) * 2002-09-16 2013-09-11 Sepracor, Inc. Trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine for use in treatment of cns disorders
JP2006504693A (ja) 2002-09-16 2006-02-09 セプラコア インコーポレーテッド トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンによるｃｎｓ障害の治療
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
JP2006504795A (ja) * 2002-10-03 2006-02-09 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 神経学的障害を処置するための抗うつ剤の投薬量の段階的な漸増ならびに毎日の分割した投薬
US20040097554A1 (en) 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
AU2003274462A1 (en) 2002-11-07 2004-06-07 Pfizer Products Inc. N-(indole-2-carbonyl) amides as anti-diabetic agents
WO2004054581A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
AU2004207731B2 (en) * 2003-01-31 2009-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
DE602004027171D1 (de) 2003-04-11 2010-06-24 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit Aktivität an der 11Beta-Hydroxasteroiddehydrogenase
WO2004096768A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
WO2004113345A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
EP1362864B1 (fr) 2003-06-30 2007-04-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
KR20060033780A (ko) * 2003-07-07 2006-04-19 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. 푸로피롤의 제조방법
JP2005060375A (ja) * 2003-07-28 2005-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
JP2007510621A (ja) 2003-07-29 2007-04-26 シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． アミノ酸プロドラッグ
GB0318463D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
GB0320422D0 (en) 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7598412B2 (en) * 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7396940B2 (en) * 2003-10-23 2008-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid
PT1420028E (pt) 2003-11-19 2007-05-31 Servier Lab Processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
NZ548212A (en) * 2003-12-29 2010-07-30 Sepracor Inc Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
ZA200605384B (en) * 2003-12-29 2007-10-31 Sepracor Inc Benzo[D]isoxazol-3-OL DAAO inhibitors
EP1736471B1 (en) * 2004-01-23 2014-01-08 Mitsui Chemicals Agro, Inc. 3-(dihydro(tetrahydro)isoquinolin-1-yl)quinolines
WO2005089753A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Daao inhibiting bξnzisoxazoles and their use for the treatment of mental disorders
WO2005097738A1 (ja) * 2004-04-06 2005-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
AP2353A (en) 2004-05-07 2012-02-16 Warner Lambert Co 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands.
US20050261327A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Bock Mark G 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediatores of chronic pain and inflammation
EP1753740A2 (en) 2004-05-21 2007-02-21 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
EP2261218B1 (en) 2004-05-26 2013-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazole compound for use as an intermediate in the production of cinnamide compounds
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
DK2433943T3 (da) 2004-07-01 2013-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Mellemprodukter til thienopyrazol-derivater med PDE7-inhibitorisk aktivitet
US7276631B2 (en) * 2004-07-20 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentylamine and cyclohexylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists
JO2629B1 (en) 2004-08-19 2012-06-24 افينتيس فارما سوتيكالز انك Branched carboxylic acid amides containing thienobirol, carboxylic acid amides containing pyrolithiazole, and the like as kinase inhibitors casein epsilon
CA2594665A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
CN100391945C (zh) 2005-05-31 2008-06-04 浙江大学 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法
US20090306169A1 (en) 2005-10-06 2009-12-10 Brandish Philip E Use of Fused Pyrrole Carboxylic Acids for the Treatment of Neurodegenerative and Psychiatric Diseases and D-Amino Acid Oxidase Inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
US8053603B2 (en) * 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
KR101294014B1 (ko) * 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
KR20090024823A (ko) 2006-06-30 2009-03-09 세프라코 아이엔시. Ｄ-아미노산 옥시다제의 융합된 헤테로사이클 억제제
US20080058395A1 (en) * 2006-06-30 2008-03-06 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
CN1962656A (zh) 2006-11-29 2007-05-16 沈阳药科大学 吲哚美辛5－氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
WO2010017418A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013209390A (ja) 2013-10-10
US8877975B2 (en) 2014-11-04
ES2594156T3 (es) 2016-12-16
US10562878B2 (en) 2020-02-18
RU2430913C2 (ru) 2011-10-10
AU2007205114A1 (en) 2007-07-19
CA2636324C (en) 2012-03-20
US20100190861A1 (en) 2010-07-29
US20150126511A1 (en) 2015-05-07
JP5432526B2 (ja) 2014-03-05
CN101394847A (zh) 2009-03-25
US20180230120A1 (en) 2018-08-16
NZ569630A (en) 2011-09-30
WO2007081857A3 (en) 2007-11-08
US20070203111A1 (en) 2007-08-30
RU2011119990A (ru) 2012-11-27
EP1976513B1 (en) 2016-08-24
CN101394847B (zh) 2017-05-24
IL192613A (en) 2015-11-30
CA2636324A1 (en) 2007-07-19
KR101294014B1 (ko) 2013-08-09
EP1976513A2 (en) 2008-10-08
RU2008132320A (ru) 2010-02-20
KR20080083201A (ko) 2008-09-16
ZA200806145B (en) 2010-02-24
IL192613A0 (en) 2009-09-22
US9868718B2 (en) 2018-01-16
EP1976513A4 (en) 2012-04-18
AU2007205114B2 (en) 2012-11-08
WO2007081857A2 (en) 2007-07-19
JP2009531277A (ja) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10562878B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
KR101581289B1 (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
RU2695133C1 (ru) Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
US11555013B2 (en) Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
US20160115123A1 (en) Pyrrolidine triple reuptake inhibitors
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CZ20031968A3 (cs) Substituované deriváty propan-1,3-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements