BRPI0709961A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0709961A2
BRPI0709961A2 BRPI0709961-4A BRPI0709961A BRPI0709961A2 BR PI0709961 A2 BRPI0709961 A2 BR PI0709961A2 BR PI0709961 A BRPI0709961 A BR PI0709961A BR PI0709961 A2 BRPI0709961 A2 BR PI0709961A2
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BR
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acn
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ethyl
minutes
aza
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BRPI0709961-4A
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Daniel Kaspar Baeschlin
Garry Fenton
Kenji Namoto
Nils Ostermann
Richard Sedrani
Finton Sirockin
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS<D> A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula; e seu uso em terapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO,FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E USO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos e seu uso em tera-pia.
Antecedente à Invenção
DipeptidiIpeptidase-IV (DPP-IV) é uma serina protease que clivadipeptídeos N-terminais de uma cadeia de peptídeo contendo, em geral, umresíduo de prolina na penúltima posição. DPP-IV é amplamente expressa notecido mamífero como uma proteína de membrana integral tipo II. A proteaseé expressa na superfície das células epiteliais diferenciadas do intestino,fígado, túbulos proximais do rim, próstata, corpo lúteo, e em subconjuntos deleucócito tais como linfócitos e macrófagos. Uma forma solúvel da enzima éencontrada no soro que tem estrutura e função idênticas à forma ligada pormembrana da enzima porém necessita do domínio de transmembrana hidro-fóbico.
DPP-IV tem muitos substratos fisiologicamente relevantes inclu-indo quimiocinas (por exemplo, eotaxina e quimiocina derivada de macrófa-go), neuropeptídeos (por exemplo, neuropeptídeo Y e substância P), peptí-deos vasoativos, e incretinas (por exemplo, GLP-1 e GIP). GLP-1 (peptídeoglucagon sílime 1) é um hormônio produzido nas células L do intestino del-gado distai com respeito aos nutrientes ingeridos. Receptor de GLP-1 ligan-do-se em vários tecidos estimula a expressão de gene de insulina, biossín-tese e secreção de insulina dependente de glicose, inibe a secreção de glu-cagon, promove a saciedade, reduz o esvaziamento gástrico e promove acrescimento de células betas pancreáticas.
Embora o papel biológico de DPP-IV em sistemas mamífero nãotenha sido completamente estabelecido, acredita-se que desempenha umpapel importante no metabolismo de neuropeptídeo, ativação de célula T,ligação de células de câncer ao endotélio e a entrada de HIV em células Iin-fóides. Foi da mesma forma descrito que DPP-IV é responsável pela inativa-ção do peptídeo glucagon sílime 1 (GLP-1). Desde que GLP-1 é um estimu-lador principal da secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficosdiretos sobre a disposição de glicose, inibição de DPP-IV parece representarum método atrativo para tratar, por exemplo, diabetes melito não dependen-te de insulina (NIDDM).
DPP-IV mostrou desempenhar da mesma forma um papel naresposta imune. Expresso por linfócitos de T-CD4+, onde é sinônimo com oantígeno CD26, DPP-IV desempenha um papel importante no mecanismo derejeição ao transplante (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). Permitin-do-se a supressão mais seletiva da resposta imune, a inibição de DPP-IVrepresenta conseqüentemente um método extremamente promissor na pre-venção de rejeição ao transplante em pacientes transplantados.
Inibidores de DPP-IV são descritos inter alia em WO-A-03/000180, WO-A-OO0181, WO-A-004498, WO-A-03/082817, WO-A-04/032836, WO-A-04/007468, EP1679069 e WO-A-05/121089.Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da invenção é um composto da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que(SA)
o asterisco * designa um centro quiral da configuração (R) ou
V está ausente ou é etileno;W é -C(O)- ou -S(O),-;X é um Iigante que tem 1 a 12 (por exemplo, 1 a 6) átomos emcadeia e que compreende uma ou mais ligações selecionadas a partir de-O-, -C(O)-, -S(0)i-, -N(R9)- e hidrocarbileno opcionalmente substituído com1,2, 3, 4 ou 5 R11;Y é um Iigante selecionado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-,-C(O)O-, -C(0)N(R9)-, -S(O),- e -S(0),N(R9)-;
R1 é selecionado a partir de hidrogênio; -N(R9)(R1d); hidrocarbilaopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; hidrocarbilóxi opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; e -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
ou, quando Y for -N(R9)-, R1 e R9 empregados juntos com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo,em que o referido heterociclo é ligado a X por meio do referido átomo de ni-trogênio e é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados a partirde R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 e -S(0),R9;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirde hidrogênio, hidróxi, halogênio e Ci_6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
R6 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmen-te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
R8 é selecionado a partir de hidrogênio; hidrocarbila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; e -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
R9 e R10 são cada qual independentemente selecionados a partirde R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 e -S(0),R8; ou R9 e R10, empregados juntoscom um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclilaopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
cada R11 é independentemente selecionado a partir de R12; hi-drocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
R12 é independentemente selecionado a partir de halogênio, tri-fluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(O)R131 -C(O)N(R13)R14,-C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14,-N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14 e -N(R13)S(0),R13;
R13 e R14 são cada qual independentemente hidrogênio ou sele-cionados a partir de hidrocarbila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer um dosquais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6alquila e C1-6 alcóxi; ou
R13 e R14 são cada qual independentemente hidrogênio ou sele-cionados a partir de hidrocarbila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer uma dasquais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de oxo, halogênio, ciano, amino, hidróxi,C1-6 alquila e C1-6 alcóxi;
ké 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e
I é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades, quando X for C1-6 alquileno, -0-C1-6alquileno- ou -N(R9)-C1-6 alquileno- e Y é -O-, -S- ou -N(R9)-, a referido Iiga-ção de C1-6 alquileno de X é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, em que pelomenos um dentre o referido R11 é diferente de halogênio ou C1-6 alquila.
Um segundo aspecto da invenção é um composto da invençãopara uso terapêutico.
Outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica quecompreende um composto da invenção e, opcionalmente, um veículo ou di-luente farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é um produto que compreendeum composto da invenção e um agente terapêutico; como uma preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da invençãopara a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença ou condição selecionada dentre diabetes melito não dependen-te de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado outolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, doenças car-diovasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da invençãopara a fabricação de um medicamento para produzir um efeito sedativo ouansiolítico, atenuar alterações catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hor-monais ao estresse, reduzir mortalidade e morbidez depois de infarto do mi-ocárdio, modular hiperlipidemia ou condições associadas ou diminuir níveisde VLDL, LDL ou Lp(a).
Outro aspecto da invenção é um método de tratar ou preveniruma doença ou condição em um paciente, que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Os compostos da invenção podem existir em formas diferentes,tal como ácidos livres, bases livres, ésteres e outros pró-fármacos, sais etautômeros, por exemplo, e a descrição inclui todas as formas variantes doscompostos.
A extensão da proteção inclui falsificação ou produtos fraudulen-tos que contêm ou pretendem conter um composto da invenção independen-te de se eles contêm um tal composto na realidade e independente de sequalquer tal composto está contido em uma quantidade terapeuticamenteeficaz.
Incluídos no escopo de proteção, estão pacotes que incluemuma descrição ou instruções que indicam que o pacote contém uma espé-cies ou formulação farmacêutica da invenção e um produto que é ou com-preende, ou pretende ser ou compreende, uma tal formulação ou espécie.Tais pacotes podem ser, porém não são necessariamente, falsificação oufraudulento.
Aspectos, números inteiros, características, compostos, porçõesquímicas ou grupos descritos junto com um aspecto particular, modalidadeou exemplo da invenção devem ser entendidos ser aplicáveis a qualqueroutro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompa-tíveis com estes.Descrição de Várias ModalidadesHidrocarbila
O termo "hidrocarbila", quando aqui utilizado, inclui referência aum porção que consiste exclusivamente em hidrogênio e átomos de carbo-no; uma tal porção pode compreender uma porção alifática e/ou uma porçãoaromática. A porção pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Exemplos de gruposhidrocarbila incluem alquila tal como C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ouC4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butilaou terc-butila); C1-6 alquila substituída por arila (por exemplo, benzila) ou porcicloalquila (por exemplo, ciclopropilmetila); cicloalquila (por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila); arila (por exemplo, fenila, naftilaou fluorenila) e similares. Quando hidrocarbila é um cicloalquila, este podeser ligado ao grupo químico na forma de uma substituição espiro.
Alquila
Os termos "alquila" e "C1-6 alquila" quando aqui utilizados, inclu-em referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada tendo1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Este termo inclui referência aos grupostal como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila), butila (n-butila, sec-butila ou terc-butila), pentila, hexila e similares. Em particular, alquila podeter 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Alquenila
Os termos "alquenila" e "C2-6 alquenila" quando aqui utilizados,incluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificadaque tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menosuma ligação dupla, de estereoquímica E ou Z onde aplicável. Este termo in-clui referência a grupos tais como etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila,3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexeníla e3-hexenila e similares.
Alquinila
Os termos "alquinila" e "C2-6 alquinila" quando aqui utilizados,incluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificadaque tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menosuma ligação tripla. Este termo inclui referência a grupos tais como etinila,1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-penti-nila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila e 3-hexinila e similares.Alcóxi
Os termos "alcóxi" e "C1-6 alcóxi" quando aqui utilizados, incluemreferência a -O-alquila, em que alquila é cadeia linear ou ramificada e com-preende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Em uma classe de modalida-des, alcóxi tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Este termo inclui referênciaa grupos tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi,pentóxi, hexóxi e similares.
Cicloalquila
O termo "cicloalquila" quando aqui utilizado, inclui referência aum porção alicíclica que tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. O grupopode ser um sistema de anel policíclico ou ligado com ponte. Mais freqüen-temente, grupos de cicloalquila são monocíclicos. Este termo inclui referên-cia a grupos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, nor-bornila, biciclo[2.2.2]octila e similares.Arila
O termo "arila" quando aqui utilizado, inclui referência a um sis-tema de anel aromático que compreende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou16 átomos de carbono de anel. Arila é freqüentemente fenila, porém, podeser um sistema de anel policíclico, tendo dois ou mais anéis, pelo menos umdos quais é aromático. Este termo inclui referência a grupos tais como fenila,naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e similares.Carbociclila
O termo "carbociclila" quando aqui utilizado, inclui referência auma porção de anel saturada (por exemplo, cicloalquila) ou insaturada (porexemplo, arila) que tem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 áto-mos de anel de carbono. Em particular, carbociclila inclui um sistema de anelou anel de 3 a 10 membrose, em particular, um anel de 5 ou 6 membros quepode ser saturado ou insaturado. Por exemplo, um porção carbocíclica éselecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, nor-bornila, biciclo[2.2.2]octila, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrilae similares.Heterociclila
0 termo "heterociclila" quando aqui utilizado, inclui referência auma porção de anel heterocíclico saturado (por exemplo, heterocicloalquila)ou insaturado (por exemplo, heteroarila) que tem de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é seleciona-do dentre nitrogênio, oxigênio, fósforo, silício e enxofre. Em particular, hete-rociclila inclui um sistema de anel ou anel de 3 a 10 membros e mais particu-larmente um anel de 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou insaturado.Quando a heterociclila for uma heterocicloalquila, ela pode ser ligada à por-ção química na forma de uma substituição espiro.
Uma porção heterocíclica é, por exemplo, selecionada a partir deoxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetra-idrofurila,piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimida-zolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazo-lila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidila, piperazinila, piridazini-la, morfolinila, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolino, indolizinila, 1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila,triazolila, tetrazolila, purinila, 4/-/-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetra-idroquinolila, tetra-idroisoquinolila, decaidroquinolila, octaidroisoquinolila, ben-zofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridi-nila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fena-zinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromanila, cromanila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-ona, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinila, e similares.Heterocicloalquila
O termo "heterocicloalquila" quando aqui utilizado, inclui referên-cia a uma porção heterocíclica saturada que tem 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos decarbono de anel e 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos de anel selecionados a partirde nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. O grupo pode ser um sistema deanel policíclico, porém, mais freqüentemente pode ser monocíclico. Este ter-mo inclui referência a grupos tais como azetidinila, pirrolidinila, tetra-idrofuranila, piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, pipe-razinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila, tetra-idropiranila,tetra-idrofuranila, 1,3-di-idro-isoindolila 1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindolila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinil-1-ona e similares.
Heteroarila
O termo "heteroarila" quando aqui utilizado, inclui referência aum sistema de anel heterocíclico aromático que tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é selecionado apartir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo pode ser um sistema de a-nel policíclico, tendo dois ou mais anéis, pelo menos um dos quais é aromá-tico, porém, é mais freqüentemente monocíclico. Este termo inclui referênciaa grupos tais como piridazinila, pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila, tiofeni-la, pirrolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo[b]furanila, pirazinila, pu-rinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftalazinila,2H-cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindolila, indazolila, purinila,isoquinolinila, quinazolinila, pteridinila, e similares.Halogênio
O termo "halogênio" quando aqui utilizado, inclui referência a F,Cl, Br ou I. Em um particular, halogênio pode ser F ou Cl, dos quais F é mais comum.Espiro
O termo "espiro" quando aqui utilizado, inclui grupos cicloalquilade 3 a 6 ou heterocicloalquila de 5 a 6 que podem opcionalmente ser substi-tuídos por 1, 2, 3 ou 4, R13. Exemplos não Iimitativos de grupos espiro são;
<formula>formula see original document page 10</formula>Substituído
O termo "substituído" quando aqui utilizado, em referência a umaporção significa que um ou mais, especialmente até 5, mais especialmente1, 2 ou 3, dos átomos de hidrogênio na referida porção, são substituídos in-dependentemente um do outro pelo número correspondente dos substituin-tes descritos. O termo "opcionalmente substituído" quando aqui utilizado,significa substituído ou não substituído.
Será, certamente, entendido que substituintes estão apenas nasposições onde eles são quimicamente possíveis, a pessoa versada na técni-ca sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforçoinapropriado se uma substituição particular é possível. Por exemplo, gruposamino ou hidróxi com hidrogênio livre podem ser instáveis se ligados aosátomos de carbono com ligações insaturadas (por exemplo, olefínicas). Adi-cionalmente, será certamente entendido que os substituintes aqui descritospodem eles próprios ser substituídos por qualquer substituinte, submetidos àrestrição acima mencionado às substituições apropriadas como reconhecidopelo homem versado.
Farmaceuticamente aceitável
O termo "farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizado,inclui referência a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas dedosagem que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, ade-quadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animaissem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema oucomplicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável. Estetermo inclui aceitabilidade tanto para propósitos veterinários e humanos.
Independentemente
Onde duas ou mais porções são descritas como sendo "cadaqual independentemente" selecionadas a partir de uma lista de átomos ougrupos, isto significa que as porções podem ser as mesmas ou diferentes. Aidentidade de cada porção é, portanto, independente das identidades deuma ou mais outras porções.Compostos
A invenção fornece compostos da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
o asterisco * designa um centro quiral de configuração (R) ou (S); eV, W, X, Y, R1, R2, R31 R41 R5 e R6 são como aqui definido;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Como indicado acima, a configuração estereoquímica do centroquiral indicada por * (isto é, o átomo de carbono ao qual o grupo -N(R2)(Rs)10 está ligado) pode ser (R) ou (S). De menção particular são os compostos dainvenção, nos quais a configuração estereoquímica no referido átomo decarbono é (R)1 isto é, compostos da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Um composto da invenção pode estar na forma de um racematoou em uma forma substancialmente pura (por exemplo, uma forma tendo umapureza maior do que 80% de pureza, em particilar maior do que 90%, 95%ou 99%) de um enantiômero ou diastereômero simples. Desse modo, umamodalidade da invenção é uma forma substancialmente pura de um compos-to de Fórmula (I, (R)).Modalidades da invenção são descritas abaixo. Será apreciadoque os aspectos especificados em cada modalidade podem ser combinadoscom outros aspectos especificados, para fornecer outras modalidades.V
V está ausente ou é etileno. A invenção portanto inclui compos-tos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
Onde V é etileno (isto é, compostos de Fórmula (III)), a orienta-ção relativa da ponte de etileno e o átomo de hidrogênio localizado p- aoátomo de nitrogênio do anel de piperidina está freqüentemente exo, comoilustrado abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
O termo "exo" neste contexto significa que a ponte de etileno e oátomo de hidrogênio mostrado na Fórmula acima, está no mesmo lado doanel de piperidina.A presente invenção também concerne aos compostos aquidescritos e reivindicações em que o anel de piperidina ligado com ponte estána configuração exo como descrito no parágrafo anterior.-W-X-Y-
Na Fórmula (I), W é -C(O)- ou -S(O)1-; X é um Iigante que tem 1a 12 (por exemplo, 1 a 6) átomos em cadeia e que compreende uma ou maisligações selecionadas a partir de -O-, -C(O)-, -S(O)1-, -N(R9)- e hidrocarbilenoopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; e Y é um ligante selecio-nado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -S(O)r e-S(O)1N(R9)-
W normalmente é -C(O)- ou -S(O)2-.
Onde X compreende uma ou mais ligações de hidrocarbileno, oucada ligação pode ser alifática e/ou carbocíclica (por exemplo, cicloalquile-no). De menção particular são, alifáticas, por exemplo, ligações de hidrocar-bileno, alquilênicas. Ligações alifáticas normalmente são ligações C1-6 alifáti-cas, exemplos que incluem ligações de C1-6 alquileno. Carbociclileno nor-malmente é C3-7 carbociclileno, inclusive cicloalquileno (por exemplo, C3.6cicloalquileno, especialmente ciclopropileno). No caso de ligações contendocarbociclileno, pelo menos uma (normalmente 1, 2, 3 ou 4, especialmente 1ou 2, porém em outros casos 3 ou 4) das formas de átomos em anel ou estáincluído na ligação. Uma ligação de hidrocarbileno é freqüentemente alifáti-ca, em particular C1-6 alquileno. Em uma classe de compostos, X compreen-de uma ligação de hidrocarbileno que é ligada diretamente a W. Em outraclasse de compostos, X compreende uma ligação de arileno (por exemplo,fenileno) que é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em certoscompostos, a referida ligação de arileno está diretamente ligada em W. Demenção particular, são compostos que compreendem uma ligação de fenile-no opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, em que a referida liga-ção de fenileno está ligada diretamente a W.
X pode compreender uma ligação selecionada a partir de pelomenos -N(R9)-, e hidrocarbileno alifático ou cíclico (por exemplo, C1-6 alqui-leno ou cicloalquileno), cada um dos quais é opcionalmente substituído com1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em particular, X pode compreender pelo menos um Iigan-te selecionado a partir de -N(R9)- e Ci_6 alquileno (por exemplo, Ci, C2 ou C3alquileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Quando Xcompreende -N(R9)-, R9 normalmente é hidrogênio ou selecionado a partirde C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila), -(CH2)k-carbociclila e-(CH2)k-heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
De menção são os compostos em que X é um Iigante que tem 1a 12 (por exemplo, 1 a 6) átomos em cadeia e que compreende uma ou maisligações selecionadas a partir de -O-, -C(O)-, -S(O)1-, -N(R9)- e C1-6 alifáticas(por exemplo, C1-6 alquileno) opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5R11;
Em uma modalidade, X é selecionado a partir de um dos seguin-tes ligantes:
-X1-;-X1-X2-;-X1-X2-X3-;-X1-X2-X3-X4-;-X1-X2-X3-X4-X5-;-X1-X2-X3-X4-X5-X6-;-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-; e-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-;
em que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 e X8 são cada qual independentemente se-lecionados a partir de -O-, -C(O)-, -S(O)1-, -N(R9)- e hidrocarbileno (por e-xemplo, C1-6 alquileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Mais normalmente, X é -X1- ou -X1-X2-.
De menção são os compostos em que X1 é hidrocarbileno (porexemplo, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno ou carbociclileno) opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Por exemplo, X1 pode ser C1-6 alquilenoopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em particular, X1 pode sermetileno ou etileno qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo-gênio (por exemplo, flúor ou cloro), amino e hidróxi. Alternativamente, X1 po-de ser arileno, por exemplo, fenileno, opcionalmente substituído com 1, 2, 3,4 ou 5 R11.
Da mesma forma de menção é uma classe de compostos nosquais X2 é -N(R9)-, em que R9 normalmente é hidrogênio ou selecionado apartir de C1-6 alquila (por exemplo, Ci, C2, C3 ou C4 alquila), -(CH2)k-carbociclila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em particular, -N(R9)- pode ser -NH - ou-N(CH3)-. Em compostos onde X1 é arileno (por exemplo, fenileno), X2 é fre-qüentemente C1-6 alquileno (por exemplo, Ci ou C2 alquileno) opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Da mesma forma incluídos estão os compostos em que X1 éC1-6 alquileno substituído, por exemplo, na posição 1 ou 2 relativa a W (queé tipicamente carbonila ou sulfonila), por pelo menos um R11. Neste caso, opelo menos um R11 é freqüentemente selecionado a partir de halogênio,trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14,-C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(0)|R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14,-N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(0),R13, hidrocarbila (que é dife-rente de C1-6 alquila, e é freqüentemente -(CH2)k-carbociclila) opcionalmen-te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e -(CH2)k-heterociclila opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Neste caso, R13 e R14 são freqüente-mente cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogênio,C1-6 alquila, -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, fenila, ciclopropila ou benzi-la) e, -(CH2)k-heterociclila. Porções de R11 exemplares incluem grupos car-bamato, fenila, benzila, -NH-C(0)-(Ci-6 alquila), oxo, sulfonamido, uréia,tiouréia e acila.
Da mesma forma incluídos estão os compostos em que X1 é umarileno preferivelmente selecionado a partir de;
<formula>formula see original document page 16</formula>Em certos compostos, Y é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-,-S(O)2- ou -S(O)|N(R9)-. Em particular, Y é freqüentemente -C(O)-, -C(O)O-,-S(O)- ou -S(O)2-.
Em algumas modalidades, quando X é C1^ alquileno, -O-C1-6alquileno- ou -N(R9)-C1-6 alquileno-, Y é -O-, -S- ou -N(R9)- e R7 é hidrogênio,a referida ligação de C1-6 alquileno de X é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11,em que pelo menos um dentre o referido R11 é diferente de halogênio ou C1-6alquila. Neste caso, pelo menos um R11, por exemplo, o ou cada R11 é fre-qüentemente independentemente selecionado a partir de trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13,-OC(O)R13, -S(O)|R13, -S(O),N(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14,-N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(O)R13, hidrocarbila (que é diferente de C1-6 alquila,e é freqüentemente -(CH2)k-carbociclila) opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R12; e -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Neste caso, R13 e R14 são freqüentemente cada qual independen-temente selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, -(CH2)k-carbociclila(por exemplo, fenila, ciclopropila ou benzila) e, -(CH2)k-heterociclila. Porçõesde R11 exemplares incluem grupos carbamato, sulfonamido, uréia, tiouréia eacila. Carbociclila e heterociclila podem ser por exemplo, anéis de 5, 6 ou 7membros saturados ou insaturados, por exemplo, fenila.
O ligante -W-X-Y- freqüentemente compreende 3, 4 ou 5, espe-cialmente 4 ou 5, átomos em cadeia.
De menção particular são os compostos da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
(IV)
em que X1 é -N(R9)- ou hidrocarbileno (por exemplo, C1-6 alqui-leno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.Com respeito à Fórmula (IV)1 Y é freqüentemente -C(O)-,-C(O)O-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(0),N(R9)-. Em particular, Y é fre-qüentemente -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-.
Exemplos do Iiqante -W-X1-Y- é descrito na tabela abaixo:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Em uma modalidade nos compostos anteriores em que Y é-N(R9)-, R1 e R9 empregados juntos formam uma heterociclila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. A heterociclila de5 ou 6 membros formada é por exemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona,imidazolidina-2,4-diona, tiazolidina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona, isoindol-1,3-diona ou pirolidinil-2-oxo.
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 19</column></row><table>Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Da mesma forma de menção particular são os compostos daFórmula anterior em que X1 é carbociclileno (por exemplo, cicloalquileno ouarileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 20</column></row><table>Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Da mesma forma de menção são os compostos da seguinte
Fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que um dentre X1 e X2 é -N(R9)-; e o outro é C1-6 alquileno opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Com respeito a Fórmula (V), Y é freqüentemente -C(O)-,-C(O)O-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)-, -S(O)2- ou S(0),N(R9)-. Em particular, Y é fre-qüentemente -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-.
Exemplos do Iigante -W-X1-X2-Y- são descritos na tabela abaixo:<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplos do ligante -W-X1-X2-Y- são descritos na tabela abaixo:
<table>table see original document page 22</column></row><table>Outros exemplos do Iigante -W-X1-X2-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Outros exemplos do Iigante -W-X1-X2-Y- são descritos na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Um exemplo adicional do Iigante -W-X1-X2-Y- são descritos natabela abaixo:<table>table see original document page 24</column></row><table>
Em cada uma das várias tabelas acima, R9 normalmente é hi-drogênio ou selecionado a partir de C1-6 alquila (por exemplo, Ci, C2, C3 ouC4 alquila), -(CH2)k-carbociclila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer um dos quaisé opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em particular, -N(R9)-pode ser -NH ou -N(CH3)-.
Onde Ci-6 alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-ou -CH2CH2-), cicloalquileno (por exemplo, ciclopropileno) ou arileno (porexemplo, fenileno) são mencionados nas várias tabelas, eles podem sersubstituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, mais normalmente sendo não substituí-do ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de hidróxi,amino, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), C1-6 alquila (por exemplo, Ci,C2, C3 ou C4 alquila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, earileno (por exemplo, fenileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5R12 onde R12 é, por exemplo, -C(O)NH2. Da mesma forma, onde C1-6 alquile-no é mencionado, pode ser trocado por C3-6 carbociclileno (por exemplo, ci-clopropileno). Onde ciclopropileno é mencionado, pode ser considerado co-mo tendo 1 ou 2 átomos em cadeia, tipicamente 1 átomo em cadeia.
Rl
R1 é selecionado a partir de hidrogênio; -N(R9)(R1q); hidrocarbila
opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; hidrocarbilóxi opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; e -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Alternativamente, quando Y for-N(R9)-, R1 e R9 empregado junto com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é ligado aX por meio do referido átomo de nitrogênio e é opcionalmente substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em uma modalidade da invenção, R1 é -N(R9)(R1q). Neste caso,R9 e R10 são normalmente cada qual independentemente, hidrogênio ou se-lecionados a partir de Ci_6 alquila (por exemplo, Ci1 C2, C3 ou C4 alquila), -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila) e(CH2)k-heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Por exemplo, R9 e R10 podem ser cada qual independen-temente hidrogênio ou C-i-6 alquila (por exemplo, metila ou etila) opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. De menção são os compostos emque pelo menos um dentre R9 e R10 é grupo C1-6 alquila substituído com Ci^alcóxi. Em particular, -N(R9)(R1d) pode ser amino, metilamino, dimetilaminoou (metoximetil)metilamino.
Em outra modalidade da invenção, R1 é hidrocarbila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Neste caso, R1 é freqüentementeselecionado a partir de C1-6 alquila (por exemplo, Ci, C2, C3 ou C4 alquila) ou-(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), cadaum dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em parti-cular, R1 pode ser C^6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila), -(CH2)k-cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopropilmetila)ou -(CH2)k-arila (por exemplo, fenila ou benzila), qualquer um dos quais éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. De menção particular émetila; metoximetila; ciclopropila opcionalmente substituída com 1 ou 2 R11;e fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em outra modalidade da invenção, R1 é hidrocarbilóxi opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Neste caso, R1 é freqüentementeselecionado a partir de C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila) ou-0-(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -0-(CH2)k-cicloalquila ou -O-(CH2)k-arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5R11. Em particular, R1 pode ser C-|.6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4alquilóxi), -0-(CH2)k-cicloalquila (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi ouciclopropilmetilóxi) ou -0-(CH2)k-arila (por exemplo ou -O-fenila, -O-benzila),qualquer um dos quias é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.De menção particular é metila; metoximetila; ciclopropila opcionalmentesubstituída com 1 ou 2 R11; e fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4ou 5 R11.
Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Tipicamente, k é 0, 1 ou 2, maisnormalmente 0. O grupo heterociclila pode ser heterocicloalquila ou heteroa-rila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.Grupos heterociclila exemplares incluem oxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila,imidazolila, tienila, furila, tetra-idrofurila, piranila, imidazolila, tiopiranila, tian-trenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirro-linila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pira-zinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piri-dila, pirazinila, pirimidinila, piridinila, piperidila, piperazinila, piridazinila, mor-folinila, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolino, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila,purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetra-idroquinolila, tetra-idroisoquinolila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-ona, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinila,tetra-idropiranila, 1,3-di-idro-isoindolila, 1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindolila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinila, 3,4-di-idro-2H-isoquinolinil-1-ona, decaidroquinolila,octaidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzoti-ofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinno-linila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidini-la, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila,isocromanila e cromanila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituí-do com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. De menção particular são imidazolila, oxazolila,morfolinila, 1,4-benzodioxanila, pirimidila e pirazinila, qualquer um dos quaisé opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Da mesma forma demenção é 1,3-dioxo-isoindolila, 2-oxo-pirrolidinila e 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila,qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R11.
Em compostos nos quais Y é -C(O)-, R1 é freqüentemente C1-6alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila), cicloalquila (por exemplo, ci-clopropila), arila (por exemplo, fenila) ou heterociclila (por exemplo, imidazo-lila, oxazolila, morfolinila, 1,4-benzodioxanila ou pirazinila), qualquer um dosquais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em compostos nos quais Y é -S(O)2- ou -S(O)N(Rs)-, R1 é fre-qüentemente hidrogênio, C1-6 alquila, cicloalquila (por exemplo, ciclopropilaou ciclopropilmetila), arila (por exemplo, fenila) ou heterociclila (por exemplo,imidazolila, oxazolila, morfolinila, 1,4-benzodioxanila ou pirazinila), qualquerum dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Alternati-vamente, R1 pode ser freqüentemente -N(R9)(R10)1 por exemplo, amino, C1-6alquilamino ou di(Ci_6 alquila)amino.
De menção particular são os compostos em que R1 é morfolin-4-ila ou ciclopropila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2,3, 4 ou 5 R11.
Em outra modalidade, Y é -N(R9)-, e -N(R9)R1 empregados jun-tos formam um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. O grupo heterociclila pode ser heterocicloalquila ouheteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 R11. Grupos heterociclila contendo nitrogênio exemplares incluem azirinila,imidazolila, piranila, 2/-/-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolidini-la, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila,ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirimidinila, piperidila, piperazinila,piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4/-/-quinolizinila, iso-quinolila, quinolila, tetra-idroquinolila, tetra-idroisoquinolila, decaidroquinolila,octaidroisoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quina-zolinila, cinnolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridi-nila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazi-nila, 2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina, di-idro-benzodioxina, tetra-idropiranila,tetra-idrofuranila, 1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindolila, qualquer um dos quais éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. De menção são indolila,isoindolila, pirrolidinila e tiazolidin-3-ila, qualquer um dos quais é opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. De menção particular são 1,3-dioxo-isoindolila, 2-oxo-pirrolidinila e 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila, qualquer umdos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R11.
Onde R1 é substituído com R11, o ou cada R11 é freqüentementeselecionado independentemente de halogênio (por exemplo, flúor, cloro oubromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exem-pio, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)1-Ci-6 alquila, -NH(C1-6 alquila), e -N(C1-6 alquila)2, em que qualquer grupo C1-6alquila presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintesindependentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, amino, hidróxie C1-6 alcóxi.
Onde R1 é substituído com R11, o ou cada R11 é freqüentementeindependentemente selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor,cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino,oxo, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1.6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi),-O-arila (por exemplo, -O-fenila), -(CH2)k-fenila, -(CH2)k-heterocicila, -(CH2)k-cicloalquila, -C(0)-heterocicila, -C(0)-C1.6 alquila, -C(0)0-C1-6aquila,-S(O)rC1-6 alquila, -NH(C1-6 alquila), -NH-C(0)-(C1-6 alquila), cicloarila de 6 ou 5membros, um grupo espiro (por exemplo, por meio de uma ciclopropila) e-N(Cvê alquila)2, em que qualquer grupo C1-6 alquila presente é opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente sele-cionados a partir de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
R2 & R3
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados a partirde R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 e -S(0),R9.
Em uma modalidade da invenção, R2 e R3 são cada qual inde-pendentemente hidrogênio; hidróxi; ou selecionados a partir de C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, -(CH2)k-cicloalquila, -(CH2)k-heterocicloalquila, -(CH2)k-arila e-(CH2)k-heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com1,2, 3, 4, 5 ou 6 R11.
Em outra modalidade, R2 é hidrogênio; e R3 é hidrogênio, hidró-xi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, (CH2)k -cicloalquila ou -(CH2)k-arila, qualquer umdos quais grupos alquila, alcóxi, cicloalquila e arila é opcionalmente substitu-ído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, em que o ou cada R11 é, por exemplo, hidróxi,halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo,30 metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halo-gênio (por exemplo, flúor ou cloro), um exemplo sendo trifluorometila; C1, C2,C3 ou C4 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi outerc-butóxi, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3ou 4 átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), e em particular R3 éhidrogênio, metila, ciclopropilmetila ou benzila.
Em uma outra modalidade, R2 e R3 são cada qual hidrogênio.R4&R5
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirde hidrogênio, hidróxi, halogênio e C1-6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em uma modalidade, R4 e R5 são cada qual independentementehidrogênio, hidróxi, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); ou C1, C2, C3 ouC4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butilaou terc-butila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2,3 ou 4 átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), um exemplo sendotrifluorometila.
Em outra modalidade, R4 é hidrogênio, hidróxi, halogênio (porexemplo, cloro ou flúor); ou C1, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo, metila,etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, qualquer um dosquais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio (porexemplo, flúor ou cloro), um exemplo sendo trifluorometila; e R5 é tipicamen-te hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é hidrogênio, hidróxi, flúor, cloroou C1, C2, C3 ou C4 alquila; e R5 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é hidrogênio, hidróxi, flúor, cloroou metila; e R5 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 e R5 são cada qual hidrogênio.
R6 é arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em uma modalidade da invenção, R6 é arila, em particular fenila ounaftila, cada um dos quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.Nas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11,em que o ou cada R11 é, por exemplo, hidróxi, halogênio (por exemplo, cloro ouflúor); C-i, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, qualquer um dos quais é opcionalmente substi-tuído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), umexemplo sendo trifluorometila; ou Ci1 C2, C3 ou C4 alcóxi, por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, qualquer um dos quais é opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio (por exemplo, flúorou cloro). Por exemplo, R6 pode ser fenila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 átomos de halogênio (por exemplo, flúor).
Em uma outra modalidade, R6 é um grupo selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em uma outra modalidade, R6 é 2,4,5-trifluorofenila.Em outra modalidade, R6 é heteroarila (freqüentemente monocí-clica), por exemplo, tienila ou benzotiofenila, e é opcionalmente substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, em que o ou cada R11 é, por exemplo, hidróxi, halo-gênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halo-gênio (por exemplo, flúor ou cloro), um exemplo sendo trifluorometila; ou C1,C2, C3 ou C4 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,terc-butóxi, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3ou 4 átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro).
Cada R11 é independentemente selecionado a partir de R12; hi-drocarbila (por exemplo, C1.6 alquila ou -(CH2)k-arila) opcionalmente substitu-ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que R12 é independentemente selecionado a par-tir de halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR131 -C(O)R131-C(O)N(R13)R141 -C(O)OR131 -OC(O)R131 -S(O)iR13l -S(0),N(R13)R14,-N(R13)R141 -N(R13)N(R13)R141 -N(R13)C(O)R14 e -N(R13)S(O)1R13; e R13 e R14são cada qual independentemente hidrogênio ou selecionados a partir dehidrocarbila (por exemplo, C1.6 alquila ou -(CH2)k-arila ou -(CH2)k-cicloalquila)e -(CH2)k-heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de ha-logênio, ciano, amino, hidróxi, C-1-6 alquila e C1-6 alcóxi ou selecionado a par-tir de oxo, halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1_6 alquila e C1-6 alcóxi.
Tipicamente, cada R11 é independentemente selecionado a partirde halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino,-C(O)OH1 C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1 C2l C3 ou C4 alcóxi),-C(0)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1.6 alquila, -S(0)1-C1.6 alquil-NH(C1.6 alquila) e-N(Ci-6 alquila)2, em que qualquer grupo C1.6 alquila presente é opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente sele-cionados a partir de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1_6 alcóxi.
Tipicamente, cada R11 é independentemente selecionado a partir
de halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino,-C(O)OH1 C1-6 alquila, C1.6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi),-C(0)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1-6 alquila, -S(0)1C1-6 alquila, -(CH2)k-CiCloaIquiIa1-(CH2)k-arila, -(CH2)k-heterociclila, -NH-(CH2)k-arila, -NH-(CH2)k-CiCloaIquiIa1-NH-C(0)-(CH2)k-arila, -NH-C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -N(Ci_6 alquila)-(CH2)k-arila, -N(C1.6 alquila)-(CH2)k-cicloalquila, -NH(C1.6 alquila) e -N(C1-6 alquila)2,em que qualquer grupo C1-6 alquila ou aririla ou presente, é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleciona-dos a partir de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Para a evitação de dúvida, onde um grupo é substituído commais de um R11, cada R11 é selecionado independentemente da faixa desubstituintes especificada. O mesmo aplica-se aos compostos da invençãoque compreendem mais de um substituinte de R11; cada R11 é independen-temente selecionado a partir de qualquer outro substituinte de R11 presenteno composto. Como previamente indicado, onde R11 é halo, particularmenteflúor, que qualquer número de hidrogênios pode ser em princípio substituído.Uma modalidade particular da invenção é um composto da seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
A invenção portanto inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
Outra modalidade da invenção é um composto da seguinte Fór-mula:
<formula>formula see original document page 32</formula>em que X1 é selecionado a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)i-, -N(R9)- e hidrocarbi-Ieno (por exemplo, C1-6 alquileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4ou 5 R11;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
A invenção portanto inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
Uma outra modalidade da invenção é um composto da seguinte
Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que ρ é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 ou ρ é O, 1, 2 ou 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
A invenção portanto inclui compostos das seguintes Fórmulas:<formula>formula see original document page 34</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
Com respeito às Fórmulas (IX) a (XIV) e (XIVb)1 X1 pode ser defini-do como na Fórmula (IV), isto é, X1 é -N(R9)- ou hidrocarbileno (por exemplo,C1-6 alquileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Y é freqüen-temente -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N(Rs)-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(0),N(R9)-. Em parti-cular, Y é freqüentemente -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-.
De menção particular são os compostos de quaisquer das Fór-mulas (IX) a (XIV) e (XIVb) em que-W-X1-Y-e um dos sequintes ligantes:
<table>table see original document page 34</column></row><table>Da mesma forma de menção são os compostos de quaisquerdas referidas Fórmulas em que -W-X1-Y- é um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Fórmulas em que -W-X1-Y- é um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 35</column></row><table>Em uma modalidade nos compostos anteriores em que Y é-N(R9)-, R1 e R9 empregados juntos formam uma heterociclila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. A heterociclila de5 ou 6 membros formada é por exemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona,imidazolidina-2,4-diona, tiazoldina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona, isoindol-1,3-diona ou pirolidinil-2-oxo.
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquer
<table>table see original document page 36</column></row><table>
No caso da tabela diretamente acima, R1 é freqüentemente umaheterociclila de 6 membros, que pode ser não substituída ou substituída com1, 2, 3, 4 ou 5 R11. No caso da tabela diretamente acima, em particular aprimeira fila desta, R1 é freqüentemente morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila) que pode ser não substituída ou substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Fórmulas em que -W-X1-Y- é um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Fórmulas em que -W-X1-Y- é um dos seguintes ligantes:<table>table see original document page 37</column></row><table>
Da mesma forma de menção particular, são os compostos daFórmula anterior em que X1 é carbociclileno (por exemplo, cicloalquileno ouarileno), opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; ou a sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Formula em que -W-X1-Y- e um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Formula em que -W-X1-Y- e um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Formula em que -W-X1-Y- e um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 37</column></row><table>Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquer
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Uma outra modalidade da invenção é um composto da seguinte
Fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que X1 e X2 são cada qual independentemente selecionadosa partir de -O-, -C(O)-, -S(0)i-, -N(R9)- e Ci_6 alquileno opcionalmente substi-tuído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
A invenção portanto inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 38</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
Uma outra modalidade da invenção é um composto da seguinte
Fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que ρ é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
A invenção portanto inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.Com respeito às Fórmulas (XV) a (XX) ou (XXb)1 X1 e X2 podemser definidos como na Fórmula (V), isto é, um dentre X1 e X2 é -N(R9)-; e ooutro é C1-6 alquileno opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Y éfreqüentemente -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -S(O)-, -S(O)2- ou-S(0)1N(R9)-. Em particular, Y é freqüentemente -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- ou-S(O)2-.
De menção particular são os compostos de quaisquer das Fór-
mulas [XV) a (XX) em que -W-X1-X2-Y- é um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisque das referidas Fórmulas em que -W-X1-X2-Y- é um dos seguintes ligantes: <table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquer
das referidas Fórmulas em que -W-X1-X2-Y-é um dos seguintes ligantes
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Da mesma forma de menção, são os compostos de quaisquerdas referidas Fórmulas em que -W-X1-X2-Y-é um dos seguintes ligantes:
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Um outro exemplo do Iigante -W-X1-X2-Y- é descrito na tabelaabaixo:
<table>table see original document page 42</column></row><table>
No caso do Iigante descrito na tabela diretamente acima, R1 es-pecialmente é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e pode ser não substi-tuído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
Em cada uma das várias tabelas acima, R9 normalmente é hi-drogênio ou selecionado a partir de C1-6 alquila (por exemplo, Ci, C2, C3 ouC4 alquila), -(CH2)k-carbociclila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer um dos quaisé opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. Em particular, -N(R9)-pode ser -NH ou -N(CH3)-.
Onde C1-6 alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-ou -CH2CH2-), cicloalquileno (por exemplo, ciclopropileno) ou arileno (porexemplo, fenileno) são mencionados nas várias tabelas, eles podem sersubstituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11, mais normalmente sendo não substituí-dos ou substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de hidróxi,amino, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), C1-6 alquila (por exemplo, C1,C2, C3 ou C4 alquila) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, earileno (por exemplo, fenileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5R12, onde R12 é, por exemplo, -C(O)NH2. Da mesma forma, onde C1^ alqui-Ieno é mencionado, pode ser trocado por C3_6 carbociclileno (por exemplo,ciclopropileno). Onde ciclopropileno é mencionado, pode ser consideradocomo tendo 1 ou 2 átomos em cadeia, tipicamente 1 átomo em cadeia.
Em um modalidade estão compostos anteriormente descritos,em que X1 ou X2 é um alquileno ou arileno, e em que X1 ou X2 são substituí-dos por 1, 2, 3, 4 ou 5 R111 preferivelmente 1 ou 2 R11. Preferivelmente, ossubstituintes de R11 são independentemente selecionados a partir de umgrupo espiro, C1-6 alquila, -O-C1-6 alquila, -NH-C(0)-(Ci-6 alquila), fenila, ben-zila, hidróxi, halogênio, amino, em que o grupo alquila é opcionalmente subs-tituído por amino, hidróxi, -C(0)-N(C^e alqui)(Ci.6 alqui), -C(0)-NH(Ci.6 alqui-la), -C(O)-NH2, (Ci-e alquila) ou halogênio.
Em uma modalidade nos compostos anteriores em que Y é -N(R9)-, R1 e R9 empregados juntos formam uma heterociclila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 R11. A heterociclila de5 ou 6 membros formada é por exemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona,imidazolidina-2,4-diona, tiazoldina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona ou pirolidi-nil-2-οχο.
Exemplos de compostos da invenção incluem aqueles mostra-dos abaixo. Será apreciado claro que, onde apropriado, cada composto podeestar na forma do composto livre, um sal de adição de ácido ou básico ouum pró-fármaco. Onde um átomo de nitrogênio que forma apenas duas liga-ções é mostrado, isto geralmente representa NH.
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>Outros compostos da invenção incluem:
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>
Compostos da invenção podem estar na forma de sais farma-ceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presentedescrição podem ser sintetizados a partir do composto de origem que con-tém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Ge-ralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou for-mas base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da baseapropriada ou ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mis-tura dos dois; geralmente, meios não-aquosos como éter, acetato de etila,etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequadossão encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., MackPublishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418, a descrição a qual épor este meio incorporada por referência; vide da mesma forma Stahl e ou-tro, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use",Verlag Helvetica Chimica Acta e Wiley-VCH, 2002.
A descrição desse modo inclui sais farmaceuticamente aceitá-
veis dos compostos descritos em que o composto de origem é modificadopreparando-se sais base ou ácidos destes. Por exemplo, os sais não-tóxicosconvencionais ou os sais de amônio quaternário que são formados, por e-xemplo, de bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais saisde adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumara-to, glicoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, clo-ridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidrixietanossulfonato, lactato, maleato,metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pec-tinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato,tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Sais de base incluem sais deamônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio e potássio, sais demetal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com basesorgânicas tais como sais de dicicloexilaamina, N-metil-D-glicamina, e saiscom aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Da mesmaforma, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados comtais agentes como haletos de alquila inferior, tais como iodetos, brometos ecloretos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como dimetila,dietila, dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa tais como iode-tos, brometos e cloretos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de a-ralquila como brometos de fenetila e benzila e outros.A invenção inclui pró-fármacos para as espécies farmacêuticasativas da invenção, por exemplo, em que um ou mais grupos funcionais sãoprotegidos ou derivados, porém, podem ser convertidos in vivo ao grupo fun-cional, como no caso de ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis in vivoao ácido livre, ou no caso de aminas protegidas, ao grupo amino livre.
O termo "pró-fármaco," quando aqui utilizado, representa em particular com-postos que são transformados rapidamente in vivo ao composto de origem,por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecidaem T. Higuchi e V. Stellal Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 deA.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers inDrug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e Judkins, eoutro. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada um dosquais está aqui incorporado por referência.
Pró-fármacos, portanto, incluem fármacos que têm um grupofuncional que foi transformado em um derivado reversível do mesmo. Tipi-camente, tais pró-fármacos são transformados ao fármaco ativo por hidróli-se. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes:
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Pró-fármacos da mesma forma incluem compostos conversíveisao fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos po-dem ser mencionados:
Ativação oxidativa
• N- e O- desalquilação
• Desaminação oxidativa• N-oxidação
• EpoxidaçãoAtivação redutiva
• Redução de Azo
•· Redução de sulfóxido
• Redução de dissulfeto
• Alquilação biorredutiva
• Redução de nitro.
Da mesma forma a ser mencionados como ativações metabóli-cas de pró-fármacos são ativação de nucleotídeo, ativação de fosforilação eativação de descarboxilação. Para informação adicional, veja "The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente,Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado aqui por referência.
O uso de grupos protetores é descrito completamente em 'Pro-tective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, PlenumPress (1973), e 'Proteective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T WGreene & P G M Wutz, Wiley-Interscienee (1991).
Desse modo, será evidenciado por aqueles versados na técnicaque, embora derivados protegidos de compostos da descrição possam nãopossuir atividade farmacológica como tais, eles podem ser administrados,por exemplo, parenteralmente ou oralmente, e depois disso metabolizadosno corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamenteativos. Tais derivados são, portanto, exemplos de "pró-fármacos". Todos ospró-fármacos dos compostos descritos são incluídos dentro do escopo dadescrição.
Muitos grupos mencionados aqui (especialmente aqueles con-tendo heteroátomos e ligações conjugadas) podem existir em formas tauto-méricas e todos estes tautômeros são incluídos no escopo da descrição.Mais geralmente, muitas espécies podem existir em equilíbrio, como por e-xemplo, no caso de ácidos orgânicos e seus ânions de contraparte; uma re-ferência aqui a uma espécie conseqüentemente inclui referência a todas asformas em equilíbrio destes.Os compostos da descrição podem da mesma forma conter umou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir diastere-oisomerismo e/ou ótico. Todos os diastereoisomêros podem ser separadosutilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristaliza-ção fracionária. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separa-ção de uma mistura racêmica ou outra dos compostos que utilizam técnicasconvencionais, por exemplo, cristalização fracionária ou HPLC. Alternativa-mente, os isômeros óticos desejados podem ser feitos por reação dos mate-riais de partida oticamente ativos apropriados sob condições que não causa-rão racemização ou epimerização, ou por derivação, por exemplo, com umácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos pormeios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia em sílica). Todosos estereoisômeros estão incluídos dentro do escopo da descrição. Ondeum único enantiômero ou diasterômero é descrito, a descrição também a- brange os outros enantiômeros ou diastereômeros, e da mesma forma ra-cematos; sobre este aspecto, referência particular é feita aos compostos es-pecíficos listados aqui. Como mencionado acima, a configuração estereo-química do átomo de carbono ao qual o grupo -N(R2)(Rs) é ligado pode ser(R) ou (Sy), especialmente (R).
Isômeros geométricos podem da mesma forma existir nos com-postos da presente descrição. A presente descrição considera os váriosisômeros geométricos e misturas destes que resultam da disposição desubstituintes ao redor de uma ligação dupla de carbono-carbono e designamtais isômeros a partir da configuração Z ou E, em que o termo "Z" representasubstituintes no mesmo lado da ligação dupla de carbono-carbono e o ter-mo "E" representa substituintes em lados opostos da ligação dupla de car-bono-carbono.
A descrição, portanto, inclui todas as formas variantes dos com-postos definidos, por exemplo, qualquer tautômero ou qualquer sal farma-ceuticamente aceitável, éster, ácido ou outra variante dos compostos defini-dos e seus tautômeros bem como substâncias que, na administração, sãocapazes de fornecer diretamente ou indiretamente um composto como defi-nido acima ou fornecer uma espécie que é capaz de existir em equilíbriocom um tal composto.
Síntese
Por meio de ilustração, um composto da invenção pode ser pre-parado de acordo com os seguintes Esquemas em que o Esquema 1 mostraa síntese de um intermediário na forma de um racemato; Esquemas 2 a 4mostra a síntese de compostos da invenção na forma de (S), e os Esquemas5 e 6 mostram a síntese de compostos na forma de (R). Rx1 Ry e Rz podemcada qual ser qualquer grupo adequado. Por exemplo, Rx e Ry podem serrespectivamente metila e benzila, ao mesmo tempo que -N(RZ)2 podem for-mar um grupo ftalimido.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esquema 1<formula>formula see original document page 66</formula>
Esquema 2Esquema 3
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula>
Esquema 6
Será entendido que os processos detalhados acima e em outrolugar aqui são somente para o propósito de ilustrar a invenção e não deveriamser interpretados como limitantes. Um processo utilizando-se condições e/oureagentes análogos ou similares conhecido por alguém versado na técnicapode da mesma forma ser utilizado para obter um composto da invenção.
Quaisquer misturas de produtos finais ou intermediários obtidospodem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos compo-nantes, de uma maneira conhecida, nos produtos finais puros ou intermediá-rios, por exemplo, por cromatografia, destilação, cristalização fracionária, oupela formação de um sal se apropriado ou possível sob as circunstâncias.Administração & Formulações Farmacêuticas
Os compostos da invenção serão normalmente administradosoralmente, intravenosamente, subcuteaneamente, bucalmente, retalmente,dermicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por qualqueroutra rotina parenteral, como um spray oral ou nasal ou por meio de inala-ção. Os compostos podem ser administrados na forma de preparações far-macêuticas que compreendem pró-fármaco ou composto ativo como umcomposto livre ou, por exemplo, um sal de adição de base ou ácido orgânicoou inorgânico não-tóxico farmaceuticamente aceitável ou, em uma forma dedosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e pacientea ser tratado e da rota de administração, as composições podem ser admi-nistradas em doses variadas.
Tipicamente, portanto, os compostos farmacêuticos da invençãopodem ser administrados oralmente ou parenteralmente ("parenteralmente"quando aqui utilizado, refere-se a modos de administração que inclui infusãoe injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutâneae intraarticular e infusão) a um hospedeiro para obter um efeito inibidor deprotease. No caso de animais maiores, tais como humanos, os compostospodem ser administrados sozinhos ou como composições em combinaçãocom diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos.
Níveis de dosagem atuais de ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados para obter umaquantidade do(s) composto (s) ativo(s) que é/são eficaz(s) para alcançar aresposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições, emodo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da ati-vidade do composto particular, da rotina de administração, da gravidade dacondição a ser tratada e da condição e história médica anterior do paciente aser tratado. Entretanto, está dentro da experiência da técnica iniciar dosesdo composto em níveis mais baixos do que requeridos para alcançar o efeitoterapêutico desejado e aumentar a dosagem gradualmente até que o efeitodesejado seja obtido.
No tratamento, prevenção, controle, melhora ou redução de riscode condições que requerem inibição de atividade enzima DPP-IV, um nívelde dosagem apropriada geralmente será cerca de 0,01 a 500 mg por kg depeso corporal do paciente por dia que pode ser administrada em únicas oumúltiplas doses. Preferivelmente, o nível de dosagem será cerca de 0,1 acerca de 250 mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequada pode ser cerca de 0,01a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são forneci-das preferivelmente na forma de comprimidos que contêm 1,0 a 1000 mili-gramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0,50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomá-tico da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser admi-nistrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente algumasvezes por dia. O regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a res- posta terapêutica ideal.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é desse modofornecido uma composição farmacêutica incluindo um composto da inven-ção, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Composições farmacêuticas desta invenção para injeção paren-teral adequadamente compreendem soluções não-aquosas ou aquosas es-téreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsõesbem como pós estéreis para reconstituição em dispersões ou soluções inje-táveis estéreis somente antes do uso. Exemplos de veículos não-aquosos e aquosos adequados, diluente, solventes ou veículos incluem água, etanol,polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e mis-turas adequadas destes, óleos vegetais (tal como azeite de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis tal como oleato de etila. A própria fluidez pode ser man-tida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina,pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersõese pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem da mesma forma conter adjuvantestal como conservante, agentes de umectação, agentes emulsificantes e a-gentes dispersantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser ga-rantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, porexemplo, parabeno, clorobutanol ou ácido sórbico de fenol. Pode ser damesma forma desejável incluir os agentes isotônicos tais como açúcares oucloreto de sódio, por exemplo. Absorção prolongada da forma farmacêuticainjetável pode ser provocada pela inclusão de agentes (por exemplo, mono-estearato de alumínio e gelatina) que retarda a absorção.
Em alguns casos, para prolongar o efeito do fármaco, é desejá-vel reduzir a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular.Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material crista-lino ou amorfo com solubilidade à água inferior. A taxa de absorção do fárma-co depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode dependerdo tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção impedi-da de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é realizada dis-solvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo de óleo.
Formas de depósito injetáveis são feitas adequadamente for-mando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegra-dáveis, por exemplo, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação defármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, ataxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polí-meros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formula-ções injetáveis de depósito podem da mesma forma ser preparadas captu-rando-se o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveiscom tecidos corpóreos. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas,por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriano ou in-corporando-se os agentes esterilizantes na forma de composições sólidasestéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outrasmeios injetáveis estéreis somente antes do uso.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluemcápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagemsólidas, o composto ativo é tipicamente misturado com pelo menos um veí-culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato desódio ou fosfato de dicálcio e/ou um ou mais: a) cargas ou extensores taiscomo amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) agluti-nantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,sacarose e acácia; c) umectante tal como glicerol; d) agentes desintegrantestais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes de retardo de so-lução tal como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostosde amônio quaternários; g) agentes de umectação tais como álcool cetílico emonoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulim e argila de ben-tonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas destes.No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode damesma forma compreender agentes de tamponamento. Composições sóli-das de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como car-gas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras utilizando-se taisexcipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicol dealto peso molecular, por exemplo.
Adequadamente, formulações orais contêm um auxiliar de disso-lução. O auxiliar de dissolução não está limitado quanto a sua identidade con-tanto que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem agentes ten-soativos não-iônicos, tais como ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteresde ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitano (por exemplo,trioleato de sorbitano), polietileno glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxi-etileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, alquil éteres depolioxietileno, alquil éteres de metoxipolioxietileno, alquilfenil éteres de polio-xietileno, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, alquilaminas de polioxie-tileno, alquil tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polioxietileno polioxi-propileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno glicerol, ésteres de ácidograxo de pentaeritritol, ésteres de ácido monograxo de propilene glicol, éste-res de ácido monograxo de polioxietileno propileno glicol, ésteres de ácidograxo de polioxietileno sorbitol, alquilolamidas de ácido graxo e óxidos de al-quilamina; ácido biliar e sais destes (por exemplo, ácido quenodesoxicólico,ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido desidrocólico e sais destes, e glicina ouconjugado de taurina destes); agentes tensoativos iônicos, tais como Iaurilsul-fato de sódio, sabões de ácido graxo, alquilsulfonatos, alquilfosfatos, fosfatode éter, sais de ácido graxo de aminoácidos básicos; sabão de trietanolamina,e sais de amônio quaternário de alquila; e agentes tensoativos anfotéricos,tais como betaínas e sais de ácido aminocarboxílico.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsu-las, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascastais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem-conhecidosna técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conteragentes de opacificação e podem ser da mesma forma de uma composiçãotal que elas libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencial-mente, em uma certa parte do trato intestinal, e/ou em aspecto atrasado.Exemplos de embutir composições incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos ativos podem da mesma forma ser em forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes supracitados.
Os compostos ativos podem estar em forma finamente dividida,por exemplo, pode ser micronizada.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluememulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes eelixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podemconter diluentes inartes geralmente utilizados na técnica tal como água ououtros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores tais como álco- ol etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzí-lico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil forma-mida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho,germe, azeite de oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool de tetra-idrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e mistu- ras destes. Além de diluente inertes, as composições orais podem da mes-ma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, emulsificaçãoe suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. Suspen-sões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão taiscomo álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitano e sorbitol depolioxietileno, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita,ágar-ágar e tragacanto e misturas destes.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivel-mente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostosdesta invenção com excipientes não-irritantes adequados ou veículos tal co-mo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que sãosólidos em temperatura ambiente, porém, líquidos na temperatura corporal e,portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Compostos da presente invenção podem da mesma forma seradministrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, lipos-somas geralmente são derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias delipídeo. Lipossomas são formados por cristais de líquido hidratados mono emultilamelares que são espalhado em um meio aquoso. Qualquer lipídeometabolizável e fisiologicamente aceitável, não-tóxico capaz de formar lipos-somas pode ser utilizado. As composições presentes em forma de lipossomapodem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizadores,conservantes, excipientes e similares . Os lipídeos preferidos são os fosfoli-pídeos e as fosfatidil colinas (lecitinas), ambos naturais e sintéticos. Métodospara formar lipossomas são conhecidos na técnica, por exemplo, Prescott,Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), pp. 33 e seguintes.
Formas de dosagem para administração tópica de um compostodesta invenção incluem pós, sprays, ungüentos e inalantes. O composto ati-vo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamenteaceitável e quaisquer conservantes necessários, tampões ou propelentesque podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas,pós e soluções são da mesma forma considerados como estando dentro doescopo desta invenção.
Vantajosamente, os compostos da invenção podem ser oralmen-te ativos, têm início rápido de atividade e baixa toxicidade.Os compostos da invenção podem ter a vantagem que eles sãomais eficazes, menos tóxicos, de ação mais longa, têm uma faixa mais am-pla de atividade, mais potentes, produzir menos efeitos colaterais, mais fa-cilmente absorvidos que, ou têm outras propriedades farmacológicas úteissobre, compostos conhecidos na técnica anterior.
Terapias de Combinação
Compostos da invenção podem ser administrados em combina-ção com um ou mais agentes terapêuticos. Conseqüentemente, a invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um agente adicio-nal. A invenção da mesma forma fornece um produto que compreende umcomposto da invenção e um agente; como uma preparação combinada parauso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia.
Em particular, uma composição ou produto da invenção podetambém compreender um agente terapêutico selecionado dentre agentesantidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, antiobesidade ou agentes regulado-res do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL1 mo-duladores de absorção de colesterol, análogos de Apo-Al e miméticos, inibi-dores de trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agregação deplaquetas, estrogênio, testosterona, moduladores de receptor de estrogênioseletivos, moduladores de receptor de androgênio seletivos, agentes quimio-terapêuticos, e moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4; ou sais farma-ceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Exemplos de agentes antidiabéticos incluem insulina, derivadosde insulina e miméticos; secretagogos de insulina, por exemplo, sulfoniluréi-as (por exemplo, glipizida, gliburida ou amarila); Iigandos de receptor de sul-foniluréis insulinotrópicos, por exemplo meglitinidas (por exemplo, nateglini-da ou repaglinida); sensibilizadores de insulina, por exemplo, inibidores deproteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo, PTP-112); inibidoresde GSK3 (glicogênio sintase cinase-3), por exemplo, SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 ou NN-57-05445; Iigandos de RXR, porexemplo, GW-0791 ou AGN-194204; inibidores co-transportadores de glico-se dependente de sódio, por exemplo, T-1095; inibidores de glicogênio fosfo-rilase A, por exemplo, BAY R3401; biguanidas, por exemplo, metformina;inibidores de alfa-glicosidase, por exemplo, acarbose; GLP-1 (glucagon dotipo peptídeo 1), GLP-1 análogos e miméticos, por exemplo, exendina-4; ini-bidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por exemplo, DPP728, LAF237(vildagliptina), MK-0431, saxagliptina ou GSK23A; desmembradores de A-GE; e derivados de tiazolidona, por exemplo, glitazona, pioglitazona, rosigli-tazona ou ácido CRJ-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-idro-1H-indol-2-carboxílico (composto 4 do Exemplo19 de WO 03/043985) ou um agonista de PPAR tipo glitazona (por exemplo,GI-262570); ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem inibidores dereductase de coenzima A de 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA), por e-xemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina,mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvasta-tina ou rivastatina; inibidores de esqualeno sintase; Iigandos de FXR (recep-tor de farnesóide X); Iigandos de LXR (receptor de fígado X); colestiramina;fibratos; ácido nicotínico; e aspirina; ou sais farmaceuticamente aceitáveis oupró-fármacos destes.
Os Exemplos de agentes antiobesidade/reguladores de apetiteincluem fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fen-fluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistate, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topirama-to, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina e antagonistas de receptor do canabinóide (rimonabana); ousais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem diuréticos deloop, por exemplo ácido etacrínico, furosemida ou torsemida; diuréticos, porexemplo, derivado de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida ou amilorida; inibi-dores de enzima conversora de angiotensina (ACE), por exemplo, benazepri-Ia, captoprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, qui-naprila, ramiprila ou trandolapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase, por exemplo, digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP),por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano ou SQ29072; inibidores de ECE, por e-xemplo, SLV306; inibidores de ACE/NEP duais, por exemplo, omapatrilate,sampatrilate ou fasidotril; antagonistas de angiotensina II, por exemplo, can-desartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana ou valsartana;inibidores de renina, por exemplo, alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO-66-1132 ou RO-66-1168; bloqueadores de receptor b-adrenérgico, por exem-plo, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol,sotalol ou timolol; agentes inotrópicos, por exemplo, digoxina, dobutamina oumilrinona; bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, amlodipina, bepridi-la, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina ou ve-rapamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosteronasintase; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de moduladores de absorção de colesterol incluemZetia® e KT6-971, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacosdestes.
Os Exemplos de inibidores de aldosterona incluem anastrazol,fadrazol e eplerenona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos.
Os Exemplos de inibidores de agregação de plaqueta incluemaspirina ou bissulfato de clopidogrel, ou sais farmaceuticamente aceitáveisou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem compostosque diminuem a atividade de proteína cinase, por exemplo, inibidores de tiro-sina cinase de receptor de PDGF (por exemplo, imatinibe ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ibenzamida), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4incluem tegaserode, maleato de hidrogênio de tegaserode, cisaprida ou ci-lansetrona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos.
A relação em peso do composto da presente invenção para osoutros ingrediente ativos (s), pode ser variada e dependerá da dose eficazde cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada qual será utiliza-da. Desse modo, por exemplo, quando um composto da presente invenção écombinado com outro agente, a relação em peso do composto da presenteinvenção para o outro agente, geralmente variará a partir de cerca de 1000 :1 a cerca de 1 : 1000, preferivelmente cerca de 200 : 1 a cerca de 1 : 200.
Combinações de um composto da presente invenção e outrosingredientes ativos geralmente estarão da mesma forma dentro da faixa a-cima mencionada, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada ingredien-te ativo deve ser utilizada.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e ou-tros agentes ativos pode ser administrados separadamente ou juntos. Alémdisso, a administração de um elemento pode ser antes, simultânea à ousubseqüente à administração de outro(s) agente(s).Uso
Os compostos da invenção podem ser úteis na terapia de umavariedade de doenças e condições.
Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis notratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partirde diabetes melito não insulino-dependente, artrite, obesidade, transplantede aloenxerto, osteoporose, parada cardíaca, metabolismo de glicose preju-dicado ou tolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas (porexemplo, doença de Alzheimer ou mal de Parkinson), doenças cardiovascu-Iares ou renais (por exemplo, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricularesquerda ou direita, espessamento mediai hipertrófico nas artérias e/ou emvasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica ou hipertrofia mesan-glial), distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resistênciaà insulina, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceri-demia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, ate-rosclerose, reestenose vascular, síndrome do intestino irritável, doença in-flamatória de intestino (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa),pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hiperandrogenis-mo ovariano (síndrome do ovários policístico), diabetes tipo 2, deficiência dohormônio do crescimento, neutropenia, transtornos neuronais, metástase detúmor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporose.
Os compostos podem ser da mesma forma úteis na produção deum efeito sedativo ou anxiolítico, atenuação de alterações catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hormonais ao estresse, redução de mortalidade emorbidez depois de infarto do miocárdico, modulação de hiperlipidemia oucondições associadas; e diminuição dos níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).Exemplos
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção.Termos utilizados nos Exemplos:
ACN: acetonitrilaHPLC: cromatografia líquida de alto desempenhoCbz: carbobenzilóxiIntermediários Α1 &A2
Os intermediários A1 e A2 são preparados de acordo com o Es-quema A:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Esquema AA) Benzil ésterde ácido 3-oxo-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carboxílico
Em tropinona (20 g, 142 mmols) em tolueno (600 mL) são adi-cionados cloroformato de benzila (42,2 mL, 284 mmols) e K2CO3 (118 mg,0,853 mmol), e a solução resultante é agitada em refluxo durante 16 horas.
Depois da evaporação do solvente, o resíduo é tratado com diclorometa-no/NaHC03 saturado aquoso, a fase orgânica é seca, filtrada e evaporadapara produzir um óleo amarelo.
EM: 260 [M +H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,7.
B) Benzil éster de ácido 3-ri-metóxi-metilideno1-8-aza-bicicloí3.2.noctano-8-carboxílico
Em cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (46,6 g, 133 mmols) emtetra-idrofurano (900 mL), é adicionado gota a gota a -40°C, bis(trimetilsilila)-amida de sódio em tetra-idrofurano (67 mL, 130 mmols a 2M) em seguida asolução vermelha resultante é agitada a -40°C durante uma hora e a 0°Cdurante 30 minutos. Depois de resfriar a -40°C, benzil éster de ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (27 g, 83 mmols) em tetra-idrofurano(100 mL) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 0°C e agitada du-rante 30 minutos. É interrompida bruscamente com NH4CI saturado aquoso,extraída com diclorometano e lavada com NaHCOs saturado aquoso. A faseorgânica é seca, filtrada e evaporada para produzir um resíduo que é purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: cicloexa-no/acetato de etila 100/0 a 7/3) para produzir um óleo amarelo.
EM: 288 [M +H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,75.
C) Benzil éster de ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carboxílicoEm benzil éster de ácido 3-[1-metóxi-metilideno]-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carboxílico (13g, 40,7 mmols) em acetona (450 mL) e água(50 mL), é adicionado HCI conc. a 37% em água (0,920 mL, 9,4 mmols).A mistura resultante é agitada a 50°C durante 24 horas. Depois da evapora-ção do solvente, o resíduo é tratado com diclorometano/NaHC03 saturadoaquoso, a fase orgânica é seca, filtrada e evaporada para produzir um resí-duo que é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:cicloexano/acetato de etila 100/0 a 7/3) para produzir um óleo amarelo.EM: 274 [M +H]+
TLC1 Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,42.
D) Benzil éster de ácido 3-exo-(f(S)-2-metil-propano-2-sulfinilimino1-metil)-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
(S)-2-metil-2-propanossulfinamida (543 mg, 4,39 mmols), tolue-ηο-4-suIfonato de piridínio (46 mg, 0,183 mmol) e MgSO4 (2,21 g, 18,3mmols) são agitados em dicloroetano (15 ml_) durante uma hora, antes daadição de benzil éster de ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (1 g, 3,66 mmols) em dicloroetano (5 mL). A mistura resultante éagitada a 50°C durante 16 horas, é filtrada e evaporada para produzir umresíduo que é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluen-te: cicloexano/acetato de etila 100/0 a 50/50) para produzir um óleo amarelo.EM: 377 [M +H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,37.
E) Benzil éster de ácido 3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico (IntermediárioA1); e Benzil éster de ácido 3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-carboxílico (Intermediário A2)
Em torneamentos de magnésio agitados (18 mg, 0,75 mmol) emdietil éter (0,5 mL), é adicionado 2,4,5-trifluorobenzilbrometo (112 mg, 0,499mmol) em dietil éter (0,5mL). Depois de agitar durante 30 minutos em tempe-ratura ambiente, a suspensão resultante é adicionada a O0C a uma soluçãode benzil éster de ácido 3-exo-{[(S)-2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (179 mg, 0,333 mmol) em diclorometa-no (1 mL). A mistura resultante é agitada durante 4 horas em temperaturaambiente, antes que fosse interrompida bruscamente a O0C com NH4CI a-quoso saturado e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca, filtra-da e evaporada para produzir um resíduo que é purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (eluente: cicloexano/acetato de etila).Intermediário A1: EM: 523 [Μ +H]+
TLC1 Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,17Intermediário A2: EM: 523 [M +H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,12Intermediários Α'1 &A'2
Intermediários ΑΊ e A'2 são preparados de acordo com o Es-quema A':
<formula>formula see original document page 84</formula>
Esquema A'
Benzil éster de ácido 4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidina-1-carboxílico (Intermediário A1); e Benzil éster deácido 4-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidina-1-carboxílico (Intermediário A2)
Os compostos título são preparados analogamente como descri-to no Esquema A utilizando-se benzil éster de ácido 4-formil-piperidina-1-carboxílico no lugar de benzil éster de ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico
Intermediário ΑΊ: EM: 497,1 [M +Hf
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,23
Intermediário A'2: EM: 497,1 [M +H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,10
Exemplo B1: N-(2-(3-exo-r(S)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
Este composto é preparado de acordo com o Esquema B:Esquema B
A) 3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano
Em benzil éster de ácido 3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico (Intermediário A2; 300 mg, 0,574 mmol) em acetato de etila (10mL), é adicionado Pd/C a 10% (610 mg, 0,57 mmol). A mistura resultante éagitada e colocada sob atmosfera de H2. Depois de 1 hora de agitação, asuspensão é filtrada através de celite e evaporada para produzir um resíduoque é purificado por HPLC preparativa (Coluna Intercrom C18 ODB 10 μηι28 χ 250, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5 - 25,5 minutos 5-100%de ACN, 25,5-30 minutos 100% de CAN) para produzir o composto do título.EM: 389 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minutos 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,06 minutos.
B) N-(2-(3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-ftalimida
Em 3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (540 mg, 1,2 mmol) em dicloro-metano/1M de NaOH (1/1, 5 mL) é adicionado cloreto de 2-ftalimido-etanossulfonila (1,101 g, 3,59 mmols), em seguida a mistura resultante éagitada a 50°C durante 16 horas. É extraída com diclorometano, a fase or-gânica é seca e evaporada para produzir um sólido branco.EM: 626 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,44 minutos.C) 2-(3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etilamina
Em N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-ftalimida(100 mg, 0,160 mmol) em etanol (2 mL) é adicionado monoidrato de hidrazi-na (0,396 mL, 8 mmols), e a solução resultante é agitada em temperaturaambiente durante 12 horas. Depois da extração com diclorometano e NaH-CO3 saturado aquoso, a fase orgânica é seca e evaporada para produzir umresíduo que é purificado por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5μm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100%de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir um sólido branco.EM 496 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,05 minutos.
D) N-(2-(3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
Em 2-{3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-bicicio[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etilamina (27 mg,0,054 mmol) em ácido acético (1 mL), é adicionado anidrido acético (7,86μΙ_, 0,081 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. Depois da extração com diclorometano e NaHCOs saturadoaquoso, a fase orgânica é seca e evaporada para produzir uma goma inco-lor.
EM 538 [M+H]+
E) N-(2-(3-exo-f(S)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11-octa ηο-8-su Ifon i l}-eti l)-acetam ida
Em N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-acetamida(29,3 mg, 0,545 mmol) em dioxano (3 mL), são adicionados HCI a 4N emdioxano (2 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambientedurante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizada para produzir um sóli-do branco.
EM: 435 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,95 minutos.Exemplo C1: N-(2-(3-exo-r(SV1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.1 1oct-8-il)-2-oxo-etil)-acetamida
Este composto é preparado de acordo com o Esquema C:
<formula>formula see original document page 88</formula>
Esquema C
A) N-(2-(3-exo-í(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-ftalimida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em uma solução de N-ftaloilglicina (291 mg, 1,41 mmol) em ace-tonitrila (7 mL), é adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri-pirrolidinofosfônio (805 mg, 1,54 mmol), e a mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora antes da adição de 3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano (500 mg, 1,29 mmol) e trietilamina (720 μΙ_, 5,16 mmols) emacetonitrila (5 mL). A solução resultante é agitada em temperatura ambientedurante 16 horas, e é evaporada antes da purificação por HPLC preparativa(Coluna Intercrom C18 ODB 10 μm 28 χ 250, Gradiente: 0-2,5 minutos 5%de ACN, 2,5 - 25,5 minutos 5-100% de ACN, 25,5-30 minutos 100% de ACN)para produzir um sólido amarelo.
EM: 576 [M+H]+
B) N-(2-{3-exo-[(S)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo B1 utilizando-se N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-ftalimida no lugar de N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-ftalimida.
EM: 384 [M+H]
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,28 minutos.
Exemplo C2: (2-(3-exo-f(S)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Este composto é da mesma forma preparado de acordo com oEsquema C.
A) (2-(3-exo-f(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico
Em uma solução de 2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etilamina (50mg, 0,112 mmol) em diclorometano (1 mL), é adicionada trietilamina (32 μL,0,224 mmol) e cloreto de ciclopropanossulfonila (14 μL, 0,134 mmol). A soluçãoresultante é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas antes da eva-poração e purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μηι19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN1 2,5-12,5 minutos 5-100% deACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir uma goma incolor.EM 550 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
B) (2-(3-exo-í(S)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Em (2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenii)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (27 mg, 0,049 mmol) em dioxano (0,5 mL), são adi-cionados HCI a 4N em dioxano (0,5 mL). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizadapara produzir um sólido branco antes da purificação por HPLC preparativa(Coluna Waters C18 ODB 5 μηι 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN)para produzir uma goma incolor.
EM 446 [M+H]+
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,5 minutos.Exemplo D1: (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo-[3,2,1]octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
Este composto é preparado de acordo com o Esquema D:
<formula>formula see original document page 91</formula>
Esquema D
A) 3-exo-r(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3,2,1]1octano
Em benzil éster de ácido 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sul-finilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxíli(Intermediário A1; 7,74 g, 14,8 mmols) em etanol (200 mL) é adicionadoPd/C a 10% (16 g, 15 mmols), a mistura resultante é agitada e colocada sobatmosfera de H2. Depois de uma hora de agitação, a suspensão é filtradaatravés de celite e evaporada para produzir o composto do título.EM: 389 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10%deACN): 0,91 minuto.B) N-(2-(3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-ftalimida
Em 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano (265 mg, 0,68 mmol) em dicloro-metano/1M de NaOH (1/1, 5 mL), é adicionado cloreto de 2-ftalimidoetanos-sulfonila (577 mg, 2,05 mmols), em seguida a mistura resultante é agitada a50°C durante 16 horas. É extraída com diclorometano, a fase orgânica é se-ca e evaporada para produzir um sólido branco.EM: 626 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
C) 2-{3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2. 11octano-8-sulfonil)-etilamina
Em N-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-ftalimida(256 mg, 0,409 mmol) em etanol (3 mL), é adicionado monoidrato de hidra-zina (1,01 mL, 20,5 mmols), e a solução resultante é agitada em temperaturaambiente durante 12 horas. Depois da extração com diclorometano e NaH-CO3 saturado aquoso, a fase orgânica é seca e evaporada para produzir umóleo incolor.
EM: 496 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,95 minuto.
D) (2-(3-exo-í(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil>-etil)-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
Em ácido 5-metilpirazinacarboxílico (18,8 mg, 0,133 mmol) emacetonitrila (2 mL) é adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio (75,6 mg, 0,145 mmol), e a mistura resultante é agi-tada em temperatura ambiente durante uma hora. Depois do mesmo tempo,2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilamina (60 mg, 0,121) e trietila-mina (50,5 μl, 0,363 mmol) em acetonitrila é adicionado e a solução é agita-da em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução é purificada porHPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μηι 19x50, Gradiente: 0-2,5minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos100% de CAN) para produzir um sólido branco.
EM: 616 [M +H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.
E) (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
Em (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida deácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico (48,5 mg, 0,0788 mmol) em dioxano (3mL) são adicionados HCI a 4N em dioxano (1 mL). A mistura resultante éagitada em temperatura ambiente durante uma hora antes que fosse purifi-cada por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μηη 19x50, Gradien-te: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15minutos 100% de CAN) para produzir um sólido branco.EM 513 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,95 minuto.
Exemplo D2: (2-f3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Este composto é preparado de acordo com o Esquema D.
A) (2-(3-exo-í(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico
Em uma solução de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etilamina (40 mg, 0,078 mmol) em dicloroetano (2 mL) é adicionada trietila-mina (32,7 μΙ_, 0,235 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,95 mg, 0,007 mmol) ecloreto de ciclopropanossulfonila (16,8 mi L, 0,157 mmol). A solução resul-tante é agitada em temperatura ambiente durante duas horas antes da eva-poração produzir o composto do título.EM: 600 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μίη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,28 minutos.B) (2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2. Iloctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Em (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida deácido ciclopropanossulfônico (63 mg, 0,102 mmol) em dioxano (2 mL), sãoadicionados HCI a 4N em dioxano (3 mL). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizadapara produzir um sólido branco antes da purificação por HPLC preparativa(Coluna Waters C18 ODB 5 μm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 496 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,56 minutos.Exemplo D2a: Maleato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Esquema Da
Uma solução de ácido maléico em acetato de etila (1 molequiva-lente; 0,1 M) é adicionada a uma solução de base livre de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico (20 mg) em acetato de etila (1 ml_)sob agitação. A mistura obtida é deixada precipitar durante uma hora antesque fosse agitada durante a noite. A suspensão branca resultante é filtrada eo sólido obtido é seco para produzir o composto do título.Exemplo D2b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico
Este composto é preparado de acordo com o Esquema Db:
<formula>formula see original document page 96</formula>
Esquema Db
Uma solução de ácido tolueno-4-sulfônico em acetato de etila(1 molequivalente; 0,1 M) é adicionada a uma solução de base livre de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfo-nil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico (50 mg) em acetato de etila(1 mL) sob agitação. A mistura obtida é deixada precipitar durante duas ho-ras antes que fosse agitada durante a noite. A suspensão branca resultanteé filtrada e o sólido obtido é seco para produzir o composto do título.Exemplo D3: N-(2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
Este composto é preparado de acordo com o Esquema D:
A) N-(2-(3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
Em 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etilamina (100 mg,0,202 mmol) em ácido acético (2 mL) é adicionado anidrido acético (29,1 μl0,303 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. Depois da extração com diclorometano e NaHCC>3 saturadoaquoso, a fase orgânica é seca e evaporada para produzir o composto dotítulo.
EM: 538 [M+H]+
B) N-(2-{3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11-octano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
Em N-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-acetamida(108 mg, 0,199 mmol) em dioxano (2 mL) são adicionados HCI a 4N em dio-xano (3 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duranteuma hora. A solução é congelada e Iiofilizada para produzir um sólido brancoantes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μΐη19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN1 2,5-12,5 minutos 5-100% deACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 434 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,84 minuto.
Exemplo D3a: maleato de N-(2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-acetamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo D3b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-acetamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo D4: (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido dimetilsulfâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se cloreto de dimetilsulfamoíla no lugar de cloretode ciclopropanossulfonila.
EM: 499 [M+H]
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 0,94 minuto.
Exemplo D4a: maleato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido dimetilsulfâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido dimetilsulfâmi-co no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo D4b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.1loctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido dimetil-sulfâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido dimetilsulfâmi-co no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo D5: N-(2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1loctano-8-sulfonil)-etil)-4-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se cloreto de 4-metoxifenilsulfonila no lugar de clo-reto de ciclopropanossulfonila.
EM: 562 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,0 minuto.
Exemplo D5a: maleato de N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil}-etil)-4-metóxi-benzenossulfonamidaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-4-metóxi-benzenossulfonamidano lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo D5b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-f3-exo-[(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1loctano-8-sulfonil)-etil)-4-metóxi-benze-nossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-4-metóxi-benzenossulfonamidano lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo D6: (2-(3-exo-r(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílicoO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se ácido de tetra-idro-2H-piran-4-carboxílico nolugar de ácido 5-metilpirazinacarboxílico.
EM: 505 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,92 minuto.
Exemplo D7: (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido morfolina-4-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se cloreto de 4-morfolinassulfonila no lugar de clo-reto de ciclopropanossulfonila.EM: 541 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,13 minuto.
Exemplo D8: (2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo-[3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido 2-(1.3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico
A) (2-f3-exo-r(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido 2-(1.3-dioxo-1.3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico
Em uma solução de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfi-nilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etila-mina (100 mg, 0,202 mmol) em diclorometano/2N de NaOH (2 mL, 1/1) éadicionado cloreto de 2-ftalimidoetanossulfonila (167 mg, 0,605 mmol).A solução resultante é agitada a 50°C durante duas horas antes da extraçãoe evaporação de fase orgânica para produzir o composto bruto. É purificadapor HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μηι 19x50, Gradiente:0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minu-tos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 734 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,43 minuto.
B) (2-{3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonilV-etiD-amida de ácido 2-(1.3-dioxo-1.3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico
Em (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida deácido 2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico (49 mg, 0,057mmol) em dioxano (3 mL), são adicionados HCI a 4N em dioxano (3 mL). Amistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Asolução é congelada e Iiofilizada para produzir um sólido branco antes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μηι 19x50,Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN,12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 629 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.Exemplo D9: N-(2-(3-exo-r(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-pro-pionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se ácido 2-ftamilidoetanocarboxílico no lugar deácido 5-metilpirazinacarboxílico.EM: 593 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,8 minuto.Exemplo D10: 2-metóxi-etil éster de ácido (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D8 utilizando-se 2-metoxietiléster de ácido clorofórmico no lugarde cloreto de 2-ftalimidoetanossulfonila.EM: 494 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,14 minuto.
Exemplo D10a: maleato de 2-metóxi-etil éster de ácido (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 2-metóxi-etil éster de ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-carbâmico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfô-nico.Exemplo D10b: tolueno-4-sulfonato de 2-metóxi-etil éster de ácido (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se 2-metóxi-etil éster de ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclono lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo D11: N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-4-metóxi-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se ácido p-anísico no lugar de ácido 5-metilpirazinacarboxílico.
EM: 526 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.
Exemplo D12: 1,1-dioxo-benzotiofen-2-il-metil éster de ácido (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D8 utilizando-se 1,1-dioxobenzotiofen-2-il-metilcloroformato nolugar de cloreto de 2-ftalimidoetanossulfonila.
EM: 614 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,21 minuto.
Exemplo D13: etil éster de ácido (2-{3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se etilcloroformato no lugar de cloreto de ciclopro-panossulfonila.EM: 464 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,96 minuto.Exemplo D14: (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido pirrolidina-1-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se cloreto de 1-pirrolidinacarbonila no lugar de clo-reto de ciclopropanossulfonila.EM: 489 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,97 minuto.
Exemplo D15: (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílicoO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2 utilizando-se cloreto de 4-morfolinacarbonila no lugar de clo-reto de ciclopropanossulfonila.EM: 505 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,92 minuto.
Exemplo D15a: maleato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossul-fônico.Exemplo D15b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil)-etil)-amida de ácidomorfolina-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico no Iugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo D16: 1 -(2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-3-(2-metóxi-etil)-uréia
A)[(R)-1-(3-exo-8-(2-r3-(2-metóxi-etil)-ureído1-etanossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.noct-3-il)-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em uma solução de 2-metoxietilamina (29,8 uL, 0,344 mmol) emdimetilformamida (2 ml_), é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (58,6 mg). De-pois da agitação em temperatura ambiente, 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano-8-sulfonil}-etilamina (180 mg, 0,312 mmol) é adicionado. A solução resultan-te é agitada a 80°C durante 3 horas antes da purificação por HPLC prepara-tiva (Coluna Waters C18 ODB 5 μηι 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN)para produzir o composto do título.
EM: 597 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,32 minuto.
B) 1-(2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11-octano-8-sulfonil)-etil)-3-(2-metóxi-etil)-uréia
Em [(R)-1-(3-exo-8-{2-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]-etanossulfonil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (143 mg, 0,206 mmol) em dioxano (3 mL) são adi-cionados HCI a 4N em dioxano (3 mL). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizadapara produzir um sólido branco antes da purificação por HPLC preparativa(Coluna Waters C18 ODB 5 μm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN)para produzir o composto do título.
EM: 493 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,12 minuto.
Exemplo D17: (2-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida de ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D8 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
EM: 603 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo D18: N-12-(2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-sulfonil)-etilsulfamoil)-etin-benzamidaA) (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido 2-amino-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se de (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-etanossulfônico nolugar de N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-ftalimida.
EM: 603 [M+H]HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.
B) N-[2-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilsulfamoil)-etil]-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)amida de ácido 2-amino-etanossulfônico no lugar de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilamina e ácido benzóico no lugar de ácido
5-metil-pirazina-2-carboxílico.
EM: 601 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,16 minuto.
Exemplo D19: [2-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilsulfamoil)-etil]-amida de ácido oxazol-5-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D1 utilizando-se ácido oxazol-5-carboxílico no lugar de ácido5-metilpirazinacarboxílico.EM: 488 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.Exemplo Ε1: (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Este composto é preparado de acordo com o Esquema E:
squema E
A)[(R)-1-(3-exo-8-f2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-acetin-8-aza-biciclof3.2.11oct-3-il>-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em uma solução de N-ftaloilglicina (291 mg, 1,41 mmol) em ace-tonitrila (7 ml_), é adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio (805 mg, 1,54 mmol), e a mistura resultante é agita-da em temperatura ambiente durante uma hora antes da adição de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano (500 mg, 1,29 mmol) e trietilamina (720 mi L, 5,16mmols) em acetonitrila (5 ml_). A solução resultante é agitada em temperatu-ra ambiente durante 16 horas e é evaporada antes da purificação por HPLCpreparativa (Coluna Intercrom C18 ODB 10 μηι 28 χ 250, Gradiente: 0-2,5minutos 5% de ACN, 2,5 - 25,5 minutos 5-100% de ACN, 25,5-30 minutos100% de ACN) para produzir um sólido amarelo.EM: 576 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.
B)_f(R)-1 -f3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.11oct-3-ill-2-(2.4,5-
triflúor-feniP-etill-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em [(R)-1-{3-exo-8-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (300 mg, 0,521 mmol) em etanol (3,5 mL), é adi-cionado monoidrato de hidrazina (1,3 mL, 26,05 mmols), e a solução resul-tante é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois da extra-ção com diclorometano e NaHCO3 saturado aquoso, a fase orgânica é secae evaporada para produzir um sólido branco.EM: 446 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,96 minuto.C) (2-(3-exo-r(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropa-nocarboxílico
Em uma solução de [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (50 mg, 0,112 mmol) em diclorometano (1 mL) é adicio-nada trietilamina (32 μί, 0,224 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (14μL, 0,134 mmol). A solução resultante é agitada em temperatura ambientedurante duas horas antes da evaporação e purificação por HPLC preparativa(Coluna Waters C18 ODB 5 μm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN)para produzir um sólido branco.
EM: 514 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 2,87 minutos.
D) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Em (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácidociclopropanocarboxílico (26,4 mg, 0,052 mmol) em dioxano (0,5 mL) é adi-cionado HCI a 4N em dioxano (0,5 mL). A mistura resultante é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizadapara produzir um sólido branco.
EM: 410 [M+H]+
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,55 minutos.
Exemplo E1a: maleatode (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E1b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropa-nocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E2: (2-(3-exo-r(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílicoEste composto é da mesma forma preparado de acordo com oEsquema E e analogamente ao exemplo D1 utilizando-se 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]oct-8-il}-2-oxo-etilamina no lugar de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilamina.
EM: 462 [M+H]
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN1 1-6 minutos 10-100% de ACN1 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,59 minutos.
Exemplo E3: (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E1 utili-zando-se cloreto de ciclopropanossulfonila no lugar de cloreto de ciclopropa-nocarbonila.
EM: 446 [M+H]
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,56 minutos.Exemplo E3a: maleatode (2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossul-fônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E3b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossul-fônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E4: N-(2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida
A) N-(2-(3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-acetamida
Em 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etilamina (50 mg, 0,112mmol) em ácido acético (2 mL) é adicionado anidrido acético (16 μΙ_, 0,168mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3horas. Depois da extração com diclorometano e NaHCOa saturado aquoso, afase orgânica é seca e evaporada para produzir um resíduo que é purificadopor HPLC preparativa (Coluna Intercrom C18 ODB 10 μη) 28 χ 250, Gradien-te: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5 - 25,5 minutos 5-100% de ACN, 25,5-30minutos 100% de ACN) para produzir uma goma incolor.EM: 488 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,09 minuto.
B) N-(2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.Iloct-8-il)-2-oxo-etil)-acetamida
Em N-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida (38mg, 0,078 mmol) em dioxano (0,5 mL) é adicionado HCI a 4N em dioxano(0,5 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duranteuma hora. A solução é congelada e Iiofilizada para produzir um sólido brancoantes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μm19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN1 2,5-12,5 minutos 5-100% deACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir um sólido amarelo-claro.EM 384 [M+H]+
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,28 minutos.Exemplo E5: (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de morfolinassulfonila no lugar de clore-to de ciclopropanocarbonila.
EM: 491 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,92 minuto.
Exemplo E6: (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de morfolinacarbonila no lugar de cloretode ciclopropanocarbonila.EM: 455 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,87 minuto.
Exemplo E6a: maleato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-carbo-xílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E6b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido morfolina-4-carbo-xílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E7: (2-(3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-hidróxi-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 1-hidroxiciclopropano-1-carboxílico nolugar de ácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM: 426 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,87 minuto.
Exemplo E8: (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido tetra-idropiran-4-carboxílico no lugar deácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM: 454 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.
Exemplo E9: (2-(3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-f3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclobutanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido ciclobutanocarboxílico no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.EM: 424 [M+H]HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.
Exemplo E10: (2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico no lugarde ácido 4-metilpirazinacarboxílico.
EM: 449 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,76 minuto.
Exemplo E11: N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-4-flúor-benzamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E1 utili-zando-se cloreto de 4-fluorobenzoíla no lugar de cloreto de ciclopropanocar-bonila.
EM: 464 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,13 minuto.
Exemplo E11a: maleato de N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-4-flúor-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-flúor-benzamida no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E11b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-4-flúor-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-flúor-benzamida no lugar de(243-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E12: ácido 3H-lmidazol-4-carboxílico (2-{3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se ácido de N-boc-3H-imidazol-4-carboxílico no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.EM: 436 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,81 minuto.
Exemplo E13: (2-(3-exo-r(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenin-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se ácido pirazina-2-carboxílico no lugar de ácido 4-metilpirazina-carboxílico.EM: 448 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,2 minuto.
Exemplo E14: (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico no lugar de ácido 4-metilpira-zinacarboxílico.EM: 451 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,9 minuto.Exemplo E15: (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-amino-pirimidina-5-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se ácido 2-amino-pirimidina-5-carboxílico no lugar de ácido 4-metilpi-5 razinacarboxílico.EM: 463 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,11 minuto.10 Exemplo E16: N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-acetami^
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se N-ftaloilglicina no lugar de ácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM: 530 [M-H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95% deACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6minutos 5% de ACN): 2,87 minutos.
Exemplo E17: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-flúor-benzenossulfonamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E1 utili-zando-se cloreto de 4-fluorofenilsulfonila no lugar de cloreto de ciclopropa-nocarbonila.EM: 500 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,14 minuto.
Exemplo E18: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il-propionamidaA) [(R)-1 -[3-exo-8-(3-amino-propionil)-8-aza-biciclof[3.2.1] oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E1 utili-zando-se N-ftaloil-beta-glicina no lugar de N-ftaloilglicina.EM: 460 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
B) N-(3-{3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.Hoct-8-il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E2 utili-zando-se N-ftaloil-beta-glicina no lugar de ácido 4-metilpirazinacarboxílico.
EM: 557 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo E19: (3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E3 utili-zando-se [(R)-1 -[3-exo-8-(3-amino-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico nolugar de [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 460 [M-Hf
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,11 minuto.
Exemplo E20: N-(3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E4 utili-zando-se [(R)-1-[3-exo-8-(3-amino-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico nolugar de [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 398 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,07 minuto.
Exemplo E20a: maleato de N-(3-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E20b: tolueno-4-sulfonato de N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E21: N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-benzamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E19 Litili-zando-se cloreto de benzoíla no lugar de cloreto de ciclopropanossulfonila.
EM: 460 [M-H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,12 minuto.
Exemplo E22: (2-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-PÍperidin-1 -il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida no lugarde 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 384 [M+H]
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μιτι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,6 minutos.
Exemplo E23: N-(2-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil)-benzamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E22 utili-zando-se cloreto de benzoíla no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila.
EM: 420 [M+H]
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,83 minutos.
Exemplo E24: (2-{(1S,3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-isopropil-amida de ácido ciclopropano-carboxílico
A) [(R)-1-f(1S,5R)-8-(2-isopropilamino-acetil)-biciclof3.2.11oct-3-il1-2-(2,4.5-triflúor-feniD-etill-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-amino-acetil)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (150mg, 0,33 mmol) em metanol (3 ml_) é adicionado ácido acético até ter pH5-5,5. Depois da adição de acetona (124 uL, 1,68 mmol), a reação é agitadaem temperatura ambiente durante uma hora e cianoboroidreto de sódio (43mg, 0,67 mmol) é adicionado antes da agitação em temperatura ambientedurante 16 horas. A reação é interrompida bruscamente com acetato de etilae uma solução de NaHC03 saturada aquosa, a fase orgânica é seca e eva-porada para proporcionar o composto bruto antes da purificação em um car-tucho de SCX-2 (5 g, DCM/MeOH 1:1, em seguida 2N de NH3 em MeOH)para produzir o composto do título.
EM: 488 [M+H]
HPLC (Luna 3 mícron C18(2) 30 χ 4,6 mm, método de 6 minutos, 0-0,5 mi-nuto 5% de ACN, 0,5-5,5 minutos 5-95% de ACN, 5,5-6 minutos 5% deACN): 2,17 minutos.Β) (2-((1 S.3S,5R)-3-í(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil)-isopropil-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Este composto é preparado analogamente ao exemplo E1 utili-zando-se [(R)-1-[(1 S,5R)-8-(2-isopropilamino-acetil)-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico nolugar de [(R)-1 -[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 452 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN1 15-20 95% de CAN1 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,39 minutos.Exemplo E25: N-(2-((1S.3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 3-fenilpropiônico no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.
EM:474 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,74 minutos.
Exemplo E25a: maleato de N-(2-((1S,3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamidano lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E25b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-((1S,3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-tri-flúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida nolugar de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E26: N-(2-((1 S,3S,5R)-3-KR)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-fenóxi-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 2-fenoxiacético no lugar de ácido 4-metil-pirazinacarboxílico.EM:476 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN1 1-15 minutos 5-95% de ACN1 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,67 minutos.
Exemplo E27: N-(2-((1S,3S,5R)-3-KR)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético no lugar deácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM:465 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,76 minu-tos.
Exemplo E28: N-(2-((1S,3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-morfolin-4-il-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido morfolin-4-il-acético no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.EM:469 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 4,09 minu-tos.Exemplo E29: N-(2-((1S,3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-fenil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido fenilacético no lugar de ácido 4-metilpira-zinacarboxílico.
EM:460 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN1 1-15 minutos 5-95% de ACN1 15-20 95% deCAN1 20-22 minutos 95-5% de CAN1 22-25 minutos 5% de ACN): 6,38 minu-tos.
Exemplo E30: N-(2-((1S.3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metanossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de fenilmetanossulfonila no lugar de clo-reto de ciclopropanocarbonila.
EM:496 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN1 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,76 minu-tos.
Exemplo E30a: maleato de N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2]oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metanossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metanossulfonamida nolugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo E30b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-{(1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metanossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metanossulfonamida nolugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo E31: N-(2-((1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-isobutiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 2-metil-2-[1,2,4]triazol-1-il-propiônico nolugar de ácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM:479 [M+H]HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN1 15-20 95% deCAN1 20-22 minutos 95-5% de CAN1 22-25 minutos 5% de ACN): 5,53 minu-tos.Exemplo E32: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-(tetra-idro-piran-4-il)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido (tetra-idro-piran-4-il)-acético no lugar deácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM:468 [M+H]HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,56 minutos.Exemplo E33: N-(2-((1S,3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 2-metoxibenzóico no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.EM:476 [M+H]HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,62 minu-tos.Exemplo E34: (2-((1S,3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 2.3-di-idro-benzofl .41dioxina-5-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido 2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílicono lugar de ácido 4-metilpirazinacarboxílico.EM:504 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN1 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,43 minutos.
Exemplo E35: (2-1(1 S,3S,5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido piridazina-3-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido piridazina-3-carboxílico no lugar de ácido4-metilpirazinacarboxílico.EM:448 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,56 minutos.Exemplo E36: N-(2-((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-(3H-imidazol-4-il)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E2 utilizando-se ácido (3H-lmidazol-4-il)-acético no lugar de áci-do 4-metilpirazinacarboxílico.25 EM:450 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 0,84-3,14minutos.
Exemplo E37: (2-1(1 S.3S.5R)-3-í(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-fenil-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de feniletanossulfonila no lugar de clore-to de ciclopropanocarbonila.
EM:510 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN1 22-25 minutos 5% de ACN): 6,35 minu-tos.
Exemplo E38: N-(2-((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-4-metil-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de toluenossulfonila no lugar de cloretode ciclopropanocarbonila.
EM:496 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 6,11 minu-tos.
Exemplo E39: (24(1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.1loct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 2,3-di-idro-benzof1,4]dioxina-6-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de 2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila.
EM:540 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,87 minutos.Exemplo E40: N-(2-((1S.3S.5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de 2-metoxibenzenossulfonila no lugarde cloreto de ciclopropanocarbonila.ΕΜ:512 [Μ+Η]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN1 22-25 minutos 5% de ACN): 5,74 minu-tos.
Exemplo E40a: maleato de N-(2-((1S,3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-ilV-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamidaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico.
Exemplo E40b: tolueno-4-sulfonato de N-(2-((1S,3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metóxi-benzenossulfonamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico.
Exemplo E41: (2-1(1 S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenin-etill-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonila nolugar de cloreto de ciclopropanocarbonila.
EM:501 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minu-tos, 0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% deCAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,55 minu-tos.Exemplo E42: (2-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se cloreto de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonila nolugar de cloreto de ciclopropanocarbonila.
EM:514 [M+H]
HPLC (Higgins Clipeus 5 mícrons C18(2) 100 χ 3 mm, método de 25 minutos,0-1 minuto 5% de ACN, 1-15 minutos 5-95% de ACN, 15-20 95% de CAN, 20-22 minutos 95-5% de CAN, 22-25 minutos 5% de ACN): 5,15 minutos.
Exemplo F1: (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Este composto é preparado de acordo com o Esquema F noqual "Cbz" é carbobenzóxi:
<formula>formula see original document page 127</formula>
Esquema FA) Benzil éster de ácido metílico-(2-{3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il^etiO-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se N-metil-N-Cbz-glicina no lugar de N-ftaloil-glicina.
EM: 594 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
B) Metil-2-f3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etilamina
Em benzil éster de ácido metílico-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-carbâmico (340 mg, 0,573 mmol) em etanol (5 mL), é adicionado palá-dio em carvão (122 mg, 0,114 mmol), e a mistura resultante é agitada em tem-peratura ambiente durante 4 horas sob atmosfera de hfe. A suspensão é filtradaatravés de celite e o filtrado é evaporado para produzir um sólido cinzento.EM: 460 [M+H]
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,97 minuto.
Ç)_metil-(2-(3-exo-í(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-
triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclo-propanossulfônico
Em uma solução de metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etiamina (100 mg, 0,217 mmol) em diclorometano (2 mL) são adicionados trieti-lamina (91 μί, 0,651 mmol) e cloreto de ciclopropanossulfonila (33 μί, 0,326mmol). A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3horas antes da evaporação e purificação por HPLC preparativa (Coluna Wa-ters C18 ODB 5 μπι 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5minutos 5-100% de ACN1 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir umsólido branco.
EM: 564 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.
D) (2-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2· 11oct-8-il)-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclopropanossulfônico
Em metil-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (62 mg, 0,11 mmol) em dioxano (1 mL), é adicionadoHCI a 4N em dioxano (1 mL). A mistura resultante é agitada em temperaturaambiente durante uma hora. A solução é congelada e Iiofilizada para produ-zir um sólido branco.EM 460 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,95 minuto.
Exemplo F1a: maleato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfôni-co.
Exemplo F1b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclo-propanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo F2: ((S)-2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il}-1-hidroximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F1 utilizando-se N-Cbz-serina(tBu)-OH no lugar de N-metil-N-Cbz-glicina.
EM: 476 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,88 minuto.
Exemplo F3: N-(2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E4 utilizando-se [(R)-1-[3-exo-8-(2-metilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 398 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,86 minuto.
Exemplo F3a: maleato de N-(2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo F3b: tolueno-4-suIfonato de N-(2-f3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-N-metil-acetami
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo F4: ((S)-2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-1-hidroximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropano-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F1 utilizando-se cloreto de ciclopropanocarbonila no lugar decloreto de ciclopropanossulfonila.EM: 424 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μπι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,74 minutos.Exemplo F5: ((S)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F4 utilizando-se N-Cbz-(S)-alanina no lugar de N-metil-N-Cbz-glicina.
EM: 460 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μπι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,80 minutos.Exemplo F5a: maleato de ((S)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-amida ácido ciclopropano-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se ((S)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico.
Exemplo F5b: tolueno-4-sulfonato de ((S)-2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-1 -metil-2-oxo-etil)-amida de áci-do ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se ((S)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico.
Exemplo F6: N-(2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-4-flúor-N-metil-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F1 utilizando-se cloreto de 4-fluorofenilsulfonila no lugar de clo-reto de ciclopropanossulfonila.
EM: 514 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μm 2,1 x 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,13 minutos.Exemplo F7: (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-[3.2.noct-8-il)-1.1-dimetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F4 utilizando-se N-Cbz-metil-alanina no lugar de N-metil-N-Cbz-glicina.
EM: 474 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,93 minuto.Exemplo F7a: maleato de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclo-propanossulfônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico.
Exemplo F7b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida de ácidociclopropanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclo-propanossulfônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico.
Exemplo F8: N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il}-3-oxo-propil)-N-metil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F3 utilizando-se [(R)-1-[3-exo-8-(3-metilamino-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de [(R)-1-[3-exo-8-(2-metilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 412 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos 10% de ACN): 1,09 minuto.Exemplo F9: ((R)-2-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il}-1-hidroximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropano-carboxílico
A) metil éster de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxD-propiônico
Em metil éster de ácido (R)-2-benzÍloxicarbonilamino-3-hidróxi-propiônico (1 g, 4 mmols) em dimetilformamida são adicionados trietilamina(1,2 mL, 8 mmols), cloreto de terc-butildimetilsilila (895 mg, 6 mmols) e4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmol). Depois da agitação em temperatu-ra ambiente durante 16 horas, a reação é interrompida bruscamente comágua e HCI a 1N aquoso e extraída com acetato de etila. A fase orgânica éseca e evaporada para produzir um resíduo que é purificado por cromatogra-fia instantânea (Sílica-gel, acetato de etila/cicloexano 1/9 a 1/4) para produziruma goma amarela clara.
EM: 368 [M+H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 20-95%de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN,5,55-6 minutos 20% de ACN): 4,63 minutos.
B) Ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propiônico
Em metil éster de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propiônico (1,450 g, 3,95 mmols) em tetra-idrofurano/água (2/1), é adicionado hidróxido de lítio (250 mg, 5,92 mmols). Depois deagitada em temperatura ambiente durante 16 horas, a solução é tratada comacetato de etila e o pH é diminuído para 2 com HCI a 1N aquoso. A fase or-gânica é seca e evaporada para produzir o composto do título.
EM: 354 [M+H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 20-95%de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN,5,55-6 minutos 20% de ACN): 4,25 minutos.C) ((R)-2-{3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.1 loct-8-ilH-hidroximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F2 utilizando-se ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propiônico no lugar de N-Cbz-serina(tBu)-OH e ácido ciclo-propilcarboxílico no lugar de cloreto de ciclopropilsulfonila.
EM: 440 [M+H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95% deACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6minutos 5% de ACN): 2,65 minutos.
Exemplo F10: N-((S)-2-((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-isobutiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F5 utilizando-se cloreto de isobutiroíla no lugar de cloreto deciclopropanocarbonila.
EM: 426 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,239 minuto.
Exemplo F11: N-((R)-2-((1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-isobutiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo F10 utilizando-se N-Cbz-(R)-alanina no lugar de N-Cbz-(S)-alanina.
EM: 426 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,236 minuto.
Exemplo F12: ((R)-2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo F5 utilizando-se N-Cbz-(R)-alanina no lugar de N-Cbz-(S)-alanina.EM: 424 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,224 minuto.
Exemplo F12a: maleato de ((R)-243-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
exemplo D2a utilizando-se ((R)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo F12b: tolueno-4-sulfonato de ((R)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-amida de áci-do ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se ((R)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G1: N-((S)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito no
Este composto é preparado de acordo com o Esquema G:
<formula>formula see original document page 136</formula>
Esquema GA) N-((S)-1-metil-2-(3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E1 utilizando-se N-acetil-L-alanina no lugar de N-ftaloilglicina.
EM: 502 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,11 minuto.
B) N-((S)-2-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo-[3.2.11oct-8-il)-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida
Em N-((S)-1 -metil-2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilami-no)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida(60 mg, 0,120 mmol) em dioxano (1 mL), são adicionados HCI a 4N em dioxano(1 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante umahora. A solução é congelada e Iiofilizada para produzir um sólido branco antesda purificação por HPLC preparativa (Column Waters C18 ODB 5 μιτι 19x50,Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 398 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,91 minuto.
Exemplo G1a: maleato de N-((S)-2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il)-1-metil-2-oxo-etil)-acetamidaO composto do título é preparado analogamente como descrito
no exemplo D2a utilizando-se N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida no lugarde (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octa-no-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo G1b: sulfonato de tolueno-4-N-((S)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida no lugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G2: N-((R)-2-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se N-acetil-D-alanina no lugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 398 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,88 minuto.
Exemplo G3: N-(2-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-etil)-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se N-benzoilglicina no Iugarde N-acetil-L-alanina.EM: 446 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,20 0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,94 minuto.
Exemplo G4: (R)-1 -(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-hidróxi-2-fenil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito25 no exemplo G1 utilizando-se ácido (R)-2-hidróxi-2-fenil-propiônico no lugarde N-acetil-L-alanina.EM: 433 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos30 10% de ACN): 1,00 minuto.Exemplo G5: N-((S)-5-acetilamino-1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carbonil}-pentil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (S)-2,6-bis-acetilamino-hexanóico no Iu-gar de N-acetil-L-alanina.
EM: 497 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,10 minuto.
Exemplo G6: etil éster de ácido ((S)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (S)-etoxicarbonilamino-fenil-acético nolugar de N-acetil-L-alanina.EM: 490 [M+H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95% deACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6minutos 5% de ACN): 3,14 minutos.
Exemplo G7: etil éster de ácido ((R)-2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (R)-etoxicarbonilamino-fenil-acético nolugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 490 [M+H]+
HPLC (waters symmetry C18, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95% deACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6minutos 5% de ACN): 3,14 minutos.
Exemplo G8: (S)-1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-metóxi-2-fenil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (S)-metoxifenil-acético no lugar deN-acetil-L-alanina.EM: 433 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μπι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,49 minutos.
Exemplo G9: (R)-1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.1 loct-8-il)-2-metóxi-2-fenil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (R)-metoxifenil-acético no lugar deN-acetil-L-alanina.EM: 433 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,47 minutos.Exemplo G10: N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il}-3-oxo-propil)-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-benzenossulfonilamino-propiônico nolugar de N-acetil-L-alanina.EM: 496 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo G10a: maleato de N-(3-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-3-oxo-propil)-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-(3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-benzenossulfonamida no lugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octa-no-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo G10b: sulfonato de tolueno-4-N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-benzenossulfonamidaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-(3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propil)-benzenossulfonamida no lugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G11: (3-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-amida de ácido 2,3-di-idro-benzof1.41dioxina-6-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilamino)-propiônico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 554 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.Exemplo G12: 1 -(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-(2,3-di-idro-benzoH ,41dioxina-6-sulfonil)-propan-1 -onaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-propiônico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 539 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,97 minuto.
Exemplo G13: N-f4-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propano-1 -sulfoniQ-fenill-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(4-acetilamino-benzenossulfonil)-propiônico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 574 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,12 minuto.Exemplo G14: 1 -(3-exo-KR)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(4-flúor-benzenossulfonil)-propiônico nolugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 499 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,28 minuto.
Exemplo G15: H3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo-[3.2.11oct-8-ilV3-(4-tiofen-2-il-6-trifluorometil-pirimidina-2-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(4-tiofen-2-il-6-trifluorometil-pirimidina-2-sulfonil)-propiônico no lugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 663 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,21 minuto.
Exemplo G16: 1 -(3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-fenilmetanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-fenilmetanossulfonil-propiônico no lugarde N-acetil-L-alanina.
EM: 495 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,18 minuto.
Exemplo G17: 2-(3-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenin-etill-8-aza-biciclor3.2.1]octano-8-carbonil)-benzil)-isoindol-1.3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il-metil)-benzóico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 548 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,30 minuto.
Exemplo G18: N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonil}-benzil)-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo E21 utilizando-se [(R)-1-{3-exo-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de [(R)-1-{3-exo-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 522 [M+Hf
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,28 minuto.
Exemplo G19: 3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-N-benzil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido N-benzil-malonâmico no lugar de N-ace-til-L-alanina.EM: 462 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
Exemplo G20: 1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-morfolin-4-il-propano-1,3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido de N-morfolin-malonâmico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 440 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,16 minuto.
Exemplo G21: 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-fenilmetanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo G16 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amidade ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.EM: 469 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 um 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,98 minutos.
Exemplo G21a: maleato de 1-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1 -il}-3-fenilmetanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-fenilmetanossulfonil-propan-1-ona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G21b: sulfonato de tolueno-4-1-(4-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-fenilmetanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-fenilmetanossulfonil-propan-1-ona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G22: 1-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1-il)-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G14 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.EM: 473 [M+Hf
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,78 minutos.
Exemplo G23: 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-benzenossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctanoe ácido 3-benzenossulfonil-propiônico no lugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 455 [M+Hf
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,13 minuto.
Exemplo G24: 1 -(4-F(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -il)-3-(2,3-di-idro-benzon.41dioxina-6-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G12 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
EM: 513 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,15 minuto.
Exemplo G25: 1 -I4-Í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-2-metanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G22 utilizando-se ácido metanossulfonil-acético no lugar de áci-do 3-(4-flúor-benzenossulfonil)-propiônico.
EM: 401 [M+H]+HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,48 minutos.
Exemplo G26: 3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-N-metil-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido N-metil-isoftalâmico no lugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 446 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo G26a: maleato de 3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11octano-8-carbonil)-N-metil-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-N-metil-benzamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G26b: sulfonato de tolueno-4-3-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-N-metil-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-N-metil-benzamida no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G27: (3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.noct-8-il)-í3-(morfolina-4-carbonil)-fenin-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(morfolina-4-carbonil)-benzóico no lugarde N-acetil-L-alanina.
EM: 502 [M+H]+HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,19 minuto.
Exemplo G28: 1 -(3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etiH-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carbonil}-benzil)-pirrolidin-2-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzóico nolugar de N-acetil-L-alanina.EM: 486 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,23 minuto.
Exemplo G29: 3-(3-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carbonil)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-benzóicono lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 518 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
Exemplo G30: 1 -(4-f(R)-1 -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-(propano-2-sulfonil)-propan-1 -onaA) Benzil éster de ácido 3-isopropilsulfanil-propiônico
Em benzilacrilato (100 mg, 0,617 mmol) em etanol (2 mL) é adi-cionada trietilamina (95 uL, 0,679 mmol) e 2-propanotiol (58 uL, 0,617 mmol).Depois da agitação em temperatura ambiente durante duas horas, o solventeé evaporado para produzir um resíduo que é tratado com diclorometano e á-gua. A fase orgânica é seca e evaporada para proporcionar um óleo incolorantes da purificação por HPLC preparativa (Column Waters C18 ODB 5 μίτι19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% deACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.EM: 239 [M+Hf
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,97 minutos.
B) Benzil éster de ácido 3-(propano-2-sulfonil)-propiônico
Em benzil éster de ácido 3-isopropilsulfonil-propiônico (46 mg,0,193 mmol) em ácido acético (500 uL) é adicionado uma solução aquosa deH2O2 a 30% (82 uL). Depois da agitação a 80°C durante duas horas, a mis-tura é interrompida bruscamente com solução de NaHCC>3 saturada e extraí-da com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada para produzir ocomposto do título.EM: 271 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,92 minutos.
C) Ácido 3-(propano-2-sulfonil)-propiônico
Em benzil éster de ácido 3-(propano-2-sulfonil)-propiônico (49,3mg, 0,182 mmol) em metanol (1 mL) é adicionado Pd/C (5 mg) e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de H2.A suspensão resultante é filtrada através de celite e o filtrado é evaporadopara produzir o composto do título.
D) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il)-3-(propano-2-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G24 utilizando-se ácido 3-(propano-2-sulfonil)-propiônico no lu-gar de ácido 3-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilamino)-propiônico.EM: 421 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μηπ 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,6 minutos.Exemplo G31: 1-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il>-3-(4-trifluorometil-pirimidina-2-sulfonil)-propan-1-on
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se 4-trifluorometil-pirimidina-2-tiol no lugar de2-propanotiol e 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 551 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
Exemplo G32: 1 -(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.1 loct-8-il)-3-benzenossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 3-benzenossulfonil-propiônico no lugar deN-acetil-L-alanina.EM: 481 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,2 minuto.
Exemplo G33: 1-Ι4-Π -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -il)-2-(propano-2-sulfonil)-etanona
A)_Benzil éster de ácido isopropilsulfanil-acético
Em bromoacetato de benzila (100 mg, 0,437 mmol) em dimetil-formamida (2 mL) são adicionados trietilamina (67 uL, 0,481 mmol) e2-propanotiol (41 uL, 0,437 mmol). Depois da agitação em temperatura am-biente durante duas horas, o solvente é evaporado, o resíduo é tratado comdiclorometano e água. A fase orgânica é seca e evaporada para produzir umcomposto bruto antes da purificação por HPLC preparativa (Column WatersC18 ODB 5 μηι 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minu-tos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o com-posto do título.EM: 225 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,84 minutos.
B) 1-{4-ri-amino-2-(2,4l5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-2-(propano-2-sulfoni)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se benzil éster de ácido isopropilsulfanil-acéticono lugar de benzil éster de ácido 3-isopropilsulfanil-propiônico.
EM: 551 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,25 minuto.
Exemplo G34: ((S)-1-{3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-carbonil)-3-carbamoil-propil)-amida de ácido ciclopro-panocarboxílico
A) ácido (S)-4-carbamoil-2-(ciclopropanocarbonil-amino)-butírico
Em ácido (S)-2-amino-4-carbamoil-butírico (100 mg, 0,684mmol) em água (16 mL) é adicionado Na2CC>3 (218 mg, 2,052 mmols) e umasolução de ácido ciclopropilcarboxílico (62,1 uL, 0,684 mmol) em tetra-idrofurano (8 mL). Depois da agitação em temperatura ambiente durante du-as horas, é adicionado acetato de etila e o pH é diminuído para 3 por adiçãode Hcl a 1N aquoso. A fase aquosa é evaporada, o resíduo é misturado commetanol e filtrado. O filtrado é evaporado para produzir o composto do título.
EM: 237 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μιη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 0,504 minuto.
B) ((S)-143-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2. Iloctano-8-carbonil)-3-carbamoil-propil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (S)-4-carbamoil-2-(ciclopropanocarbonil-amino)-butírico no lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 482 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,13 minuto.
Exemplo G35: N-r4-(3-(4-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-tríflúor-fenil)-etin-piperídin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-fenil1-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G21 utilizando-se ácido 3-(4-acetilaminobenzenossulfonil)-propiônico no lugar de ácido 3-fenilmetanossulfonil-propiônico.
EM: 512 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,19 minuto.
Exemplo G35a: maleato de N-r4-(3-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-tríflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-fenin-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se N-[4-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-fenil]-acetamida no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G35b: sulfonato de tolueno-4-N-f4-(3-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-fenil1-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se N-[4-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-fenil]-acetamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G36: 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-(tetra-idro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propan-1-ona
A) Benzil éster de ácido 3-(2-benziloxicarbonil-etildisulfanil)-propiônico
Em ácido 3,3'-ditiodipropiônico (1 g, 4,75 mmols) em DCM(6 mL) é adicionado DIPEA (2,86 mL, 16,64 mmols), DMAP (76 mg, 0,618mmol) e brometo de benzila (1,42 mL, 11,89 mmols). Depois da agitação emtemperatura ambiente durante 16 horas, a mistura é lavada com água, sal-moura, uma solução de Hcl a 1N aquosa e uma solução de NaHCO3 a 10%aquosa. A fase orgânica é seca e evaporada para proporcionar um óleo la-ranja antes da purificação por cromatografia instantânea em sílica (cicloexa-no/acetato de etila 1/0 a 8/2) para produzir um óleo amarelo.
EM: 391 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 4,206 minutos.
B) Benzil éster de ácido 3-mercapto-propiônico
Uma solução agitada de benzil éster de ácido 3-(2-benziloxicar-bonil-etildisulfanil)-propiônico (1,73 g, 4,353 mmols) em THF (15 mL) e água(1,5 mL) é desoxigenada durante 15 minutos utilizando-se uma corrente deN2. Depois da adição de tributiIfosfina (2,15 mL, 8,706 mmol), a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 6 horas e o solvente é evaporado.A fase aquosa é tratada com DCM e uma solução aquosa de Hcl a 1N, afase aquosa é extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas são se-cas e evaporadas para proporcionar um óleo amarelo antes da purificaçãopor cromatografia instantânea em sílica (cicloexano/acetato de etila 1/0 a8/2) para produzir um óleo amarelo.
EM: 219 [M+Na]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,365 minutos.
C) Benzil éster de ácido 3-(tetra-idro-furan-2-ilmetilsulfanil)-propiônico
Em benzil éster de ácido 3-mercapto-propiônico (200 mg, 1,019mmol) é adicionado brometo de tetra-idrofurfurila (505 mg, 3,057 mmols) emetóxido de sódio (55 mg, 1,019 mmol). Depois da agitação em temperaturaambiente durante duas horas, a mistura é interrompida bruscamente comacetato de etila e água, a fase orgânica é lavada com água e salmoura, secae evaporada para proporcionar um óleo amarelo antes da purificação porHPLC preparativa (Column interchim C18 ODB 5 μητι 19x50, Gradiente: 0-5minutos 20% de ACN1 5-15 minutos 20-100% de ACN1 15-20 minutos 100%de ACN) para produzir um óleo incolor.
EM: 281 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 µm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,522 minutos.
D) Ácido 3-(tetra-idro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propiônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se benzil éster de ácido 3-(tetra-idro-furan-2-ilmetilsulfonil)-propiônico no lugar de benzil éster de ácido 3-isopropilsulfonil-propiônico.EM: 245 [M+Na]+
E) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il}-3-(tetra-idro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo G24 utilizando-se ácido 3-(tetra-idro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propiôni-co no lugar de ácido 3-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilamino)-propiônico.
EM: 463 [M+Hf
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,469 minutos.
Exemplo G37: 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il}-3-ciclopentanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se mercaptano de ciclopentila no lugar de2-propanotiol.EM: 447 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 µm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,641 minutos.Exemplo G38: 1 -I4-Í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -il)-3-etanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se etantiol no lugar de 2-propanotiol.EM: 407 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μιη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,43 minutos.Exemplo G39: 1 -(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1 -il)-3-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G30 utilizando-se terbutiltiol no lugar de 2-propanotiol.EM: 435 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μηπ 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,63 minutos.Exemplo G40: 1-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-(tetra-idro-piran-2-ilmetanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G36 utilizando-se 2-(Bromometil)tetra-idro-2H-pirano no lugar debrometo de tetra-idrofurfurila.EM: 477 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μπι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,585 minutos.
Exemplo G41: 1-(4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G36 utilizando-se éter de 2-bromoetil-metila no lugar de brometode tetra-idrofurfurila.EM: 437 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μιη 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,295 minutos.Exemplo G41a: maleato de 1-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1-ona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G41b: sulfonato de tolueno-4-1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1-ona no Iugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo G42: 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G33 utilizando-se terbutiltiol no lugar de 2-propanotiol.
EM: 421 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 Hm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,56 minutos.
Exemplo G43: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1 -il)-2-ciclopentanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G33 utilizando-se mercaptano de ciclopentila no lugar de 2-propanotiol.
EM: 433 [M+H]+
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 μπ\ 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3,5minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-20% de ACN1 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,68 minutos.
Exemplo G44: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-
biciclor3.2.11oct-8-il)-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G42 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 447 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,659 minutos.
Exemplo G45: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-ciclopentanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G43 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metÜ-propano-2-sulfínico.
EM: 459 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,755 minutos.
Exemplo G46: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-(propano-2-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G33 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,601 minutos.
Exemplo G47: N-[4-(3-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1-sulfoni)-fenil]-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G35 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 574 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,12 minuto.
Exemplo G48: 1 -{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-(3-metóxi-benzenossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se 3-metoxitiofenol no lugar de terbutiltiol.EM: 511 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN, 0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,26 minuto.
Exemplo G49: 1-{(1 S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-(tolueno-3-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se 3-tiocresol no lugar de terbutiltiol.EM: 495 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,27 minuto. Exemplo G50: 1-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-
biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-(pirimidina-2-sulfonil)-propan-1-onaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se Pirimidina-2-tiol no lugar de terbutiltiol.EM: 483 [M+Hf
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo G51: 1-1(1S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-(6-metil-piridina-2-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se 6-metil-piridina-2-tiol no lugar de terbutiltiol.
EM: 498 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,24 minuto.
Exemplo G52: 7-(3-((1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-onaO composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se 7-mercapto-3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-onano lugar de terbutiltiol.
EM: 550 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,20 minuto.
Exemplo G53: 3-(3-(MS.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G44 utilizando-se 3-mercapto-benzamida no lugar de terbutiltiol.
EM: 525 [M+H]+
Exemplo G53a: maleato de 3-(3-((1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1 -sulfoniD-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-benzamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfôni-co.
Exemplo G53b: tolueno-4-sulfonato de 3-(3-((1S,3S.5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2^,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-tri-flúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-3-oxo-propano-1 -sulfonil)-benza-mida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo G54: 1 -((1 S.3S.5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-ciclopentanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo G37 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 473 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,731 minutos.
Exemplo G55: 1 -((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-3-(tetra-idro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G36 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 489 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,565 minutos.Exemplo G56: 1 -((1 S.3S.5R)-3-í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G39 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 461 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,700 minutos.
Exemplo G57: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-3-etanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo G38 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,572 minutos.
Exemplo G58: 1 -((1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenin-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-3-(tetra-idro-piran-2-ilmetanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G40 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilami-no)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 503 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,666 minutos.Exemplo G59: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-3-(2-metóxi-etanossulfonil)-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G41 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-
1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 463 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,435 minutos.
Exemplo G60: 3-(3-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenin-etill-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-benzil)-1 -metil-imidazolidina-2,4-diona
A) metil éster de ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-benzóico
Em metilhidantoína (50 mg, 0,438 mmol) em DMF (2 mL) é adi-cionado a 0°C hidreto de sódio (23 mg, 0,525 mmol). Depois da agitação a0°C durante uma hora, 2-bromometilfenilcarboxilato de metila (121 mg, 0,525mmol) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente duranteduas horas antes de interromper bruscamente com uma solução de NaHCC>3saturada aquosa e DCM. A fase orgânica é seca e evaporada para produzirum composto bruto antes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Wa-ters C18 ODB 5 μm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir ocomposto do título.
EM: 285 [M+Na]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,216 minuto.
B) ácido 3-(3-metil-2.5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-benzóico
Em metil éster de ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilme-til)-benzóico (100 mg, 0,381 mmol) em THF/água (2/1, 2 mL) é adicionadomonoidrato de hidróxido de lítio (24 mg, 0,572 mmol), e a reação é agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas antes de interromper brusca-mente com água e acetato de etila. A fase aquosa separada é acidificada empH 2 com uma solução aquosa de Hcl a 1N, extraída com acetato de etila ea fase orgânica é seca e evaporada para produzir o composto do título.
EM: 267 [M+H20+H]+HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,25 minuto.C) 3-(3-((1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin]-8-aza-biciclo[3.2.1 toctano-8-carbonil}-benzil)-1 -metil-imidazolidina-2,4-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G17 utilizando-se ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-benzóico no lugar de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il-metil)-benzóico.EM: 515 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μιτι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,91 minutos.Exemplo G61: 3-(4-((1S,3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclofS^.lloctano-S-carboniD-benziD-tiazolidina^^-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido 4-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-benzóicono lugar de N-acetil-L-alanina.EM: 518 [M+H]+HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,245 minuto.Exemplo G62: 1 -(4-1(1 S,3S,5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carbonil)-benzil)-pirrolidina-2.5-diona
A) f(R)-1 -((1 S.3S.5R)-8-f3-(2.5-dioxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-benzoill-8-aza-bicicloí3.2.11oct-3-il)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico
Em [(R)-1-[(1S,3S,5R)-8-(3-aminometil-benzoil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico(228 mg, 0,437 mmol) em tolueno (10 ml), é adicionado anidrido succínico (53 mg,0,524 mmol) e peneiras moleculares (200 mg). Depois da agitação a 110°C duran-te 6 horas, CDI (107 mg, 0,655 mmol) e trietilamina (183 uL, 1,311 mmol) são adi-cionados e a mistura é agitada a 110°C durante 24 horas. Depois de filtração eevaporação do solvente, o resíduo é tratado com DCM e uma solução de NaHCO3saturada aquosa, a fase orgânica é seca e evaporada para produzir um compostobruto antes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters C18 ODB 5 μίτι19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN,12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir o composto do título.
EM: 604 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,370 minuto.
B) 1 -(4-((1 S.3S.5R)-3-í(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11octano-8-carbonil)-benzil)-pirrolidina-2.5-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amidade ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de N-((S)-1-metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida.
EM: 500 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,212 minuto.Exemplo G63: 1444(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il>-3-r2-(1.1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonin-propan-1 -ona
A) Benzil éster de ácido 3-carboximetilsulfanil-propiônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G36 utilizando-se ácido bromoacético no lugar de brometo detetra-idrofurfurila.EM: 255 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,841 minutos.
B) Benzil éster de ácido 3-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilsulfanil)-propiônico
Em benzil éster de ácido 3-carboximetilsulfanil-propiônico (763mg, 3 mmols), HBTU (1,71 g, 4,5 mmols) e DIPEA (2,05 ml_, 12 mmols) emDCM (10 ml_), é adicionada tiomorfolina (283 uL, 3 mmols). Depois da agita-ção em temperatura ambiente durante duas horas e evaporação do solvente,o resíduo é dissolvido com acetato de etila e lavado com uma solução aquo-sa de HCI a 1N e uma solução de NaHCO3 saturada aquosa. A fase orgâni-ca é seca e evaporada para proporcionar o composto do título.EM: 340 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,529 minutos.O 1 -|4-[(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1-ill-3-í2-(1,1 -dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonin-propan-1-onaO composto do título é preparado analogamente como descrito
no exemplo G36 utilizando-se benzil éster de ácido 3-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilsulfanil)-propiônico no lugar de benzil éster de ácido 3-(tetra-idro-furan-2-ilmetilsulfonil)-propiônico.EM: 554 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,214 minutos.Exemplo G63a: maleato de 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-f2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonil]-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2a utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-[2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonil]-propan-1 -ona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo G63b: tolueno-4-sulfonato de 1-{4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -Ν)-3-Γ2-( 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonill-propan-l -ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-[2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonil]-propan-1 -ona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo G64: 1-(4-[(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G63 utilizando-se morfolina no lugar de tiomorfolina.EM: 506 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,296 minutos.Exemplo G65: 1-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-(tetra-idro-piran-2-ilmetanossulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G58 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.EM: 477 [M+H]+HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,372 minutos.
Exemplo G66: 1 -((1 S.3S,5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-3-f2-(1.1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etanossulfonill-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G63 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 580 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5 - 5,5minutos 95% de ACN, 5,5 - 5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos20% de ACN): 2,352 minutos.
Exemplo G67: 1 -((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etanossulfonil)-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G64 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de[(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 532 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,379 minutos.Exemplo H1: 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 toct-8-il}-2-(morfolina-4-sulfoni)-etanona
Este composto é preparado de acordo com o Esquema H:
<formula>formula see original document page 167</formula>
Esquema H
A) Metil éster de ácido clorossulfonil-acético
Em cloreto de clorossulfonila (3,34 g, 17,9 mmols) em dietil éter(30 mL) é adicionado a 0°C metanol (800 μL, 19,7 mmols). A mistura resul-tante é agitada a 0°C durante uma hora e o solvente é evaporado para pro-duzir o composto do título.B) Metil éster de ácido morfolina-4-sulfonil)-acético
Em metil éster de ácido clorossulfonil-acético (3,39 g, 19,6mmols) em diclorometano (50 mL) é adicionado morfolina (8,6 mL, 98mmols). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duranteduas horas e o solvente é evaporado para produzir o composto do título.EM: 223 [M-H]+
C) Ácido (morfolina-4-sulfonil)-acético
Metil éster de ácido (morfolina-4-sulfonil)-acético (0,5 g, 2,24mmols) é dissolvido em solução de etanol a 0,66N aquosa de KOH (1/1, 150mL), e a mistura é aquecida em refluxo durante 16 horas. O solvente é eva-porado e o resíduo é extraído com diclorometano/metanol 4:1 para produziro composto do título.EM: 232 [M+Na]D) 143-exo-r(R)-1-amino-2-(2^.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo G1 utilizando-se ácido (morfolina-4-sulfonil)-acético no lugar de N-acetil-L-alanina.
EM: 476 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,94 minuto.
Exemplo H 1a: Maleato de 1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.1loct-8-il)-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo H1 b: 1 -(3-exo-r(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.1loct-8-il)-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona tolueno-4-sulfonato
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona no lugar de(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo H2: 1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-2-benzenossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se ácido fenilsulfonilacético no lugar de ácido(morfolina-4-sulfonil)-acético.EM: 466 [M+H]+
HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minuto 10% deACN, 1-6 minutos 10-100% de ACN, 6-8,5 minutos 100% de ACN, 8,5-9 mi-nutos 100-10% de ACN, 9-10 minutos 10% de ACN): 3,88 minuto.Exemplo H3: 1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo-[3.2.11]oct-8-il}-2-metanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se ácido metanossulfonilacético no lugar de ácido(morfolina-4-sulfonil)-acético.
EM: 405 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 0,87 minuto.
Exemplo H4: 1 -(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-[3.2.1loct-8-il}-2-(piperidina-1-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se piperidina no lugar de morfolina.
EM: 474 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,28 minuto.
Exemplo H5: Benzilamida de ácido 2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se benzilamina no lugar de morfolina.EM: 496 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,28 minuto.
Exemplo H6: Benzil-metil-amida de ácido 2-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il)-2-oxo-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se N-metilbenzilamina no Iugarde morfolina.EM: 510 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,30 minuto.
Exemplo H7: 1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-metil-2-(morfolina-4-sulfonil)-propan-1-ona
A) metil éster de ácido 2-metil-2-(morfolina-4-sulfonil)-propiônico
Em uma solução de metil éster de ácido (morfolina-4-sulfonil)-acético (500 mg, 2,24 mmols) em tetra-idrofurano (10 mL) é adicionadobis(trimetilsilil) amida de potássio (1,18 g, 5,6 mmols. Depois da agitação emtemperatura ambiente durante uma hora, metiliodeto (349 uL, 5,6 mmols) éadicionado e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duran-te uma hora e a 50°C durante o fim de semana. A solução é purificada porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: cicloexano/acetato de etila100/0 a 0/100) para produzir um sólido amarelo.EM: 252 [M +H]+
B) 1 -(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.1 loct-8-il)-2-metil-2-(morfolina-4-sulfonil)-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se metil éster de ácido 2-metil-2-(morfolina-4-sulfonil)-propiônico no lugar de metil éster de ácido (morfolina-4-sulfonil)-acético.EM: 504 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,26 minuto.
Exemplo H8: (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.noct-8-il)-2-oxo-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se N-metil-2-metoxietilamina no lugar de morfolina.EM: 478 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.Exemplo H8a: maleato de (2-metóxi-etiD-metil-amida de ácido 243-exo-í(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etil1-8-oxo-etanossulfonico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-eta-nossulfônico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfôni-co.
Exemplo H8b: tolueno-4-suIfonato de (2-metóxi-etil)-metil-amida ácido de2-(3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.1toct-8-il)-2-oxo-etanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-oxo-etanossulfônicono lugar de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo H9: 1 -(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il}-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
EM: 450 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 pm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,70 minuto.Exemplo H10: (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 1-{3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2· 11oct-8-il)-2-metil-1 -oxo-propano-2-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H7 utilizando-se N-metil-2-metoxietilamina no lugar de morfolina.EM: 506 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,29 minuto.
Exemplo H11: benzil-metil-amida de ácido 1-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-metil-1-oxo-propano-2-sulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H7 utilizando-se N-metil-benzilamina no lugar de morfolina.
EM: 538 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,36 minuto.
Exemplo H12: (3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-í1 -(morfolina-4-sulfonil)-ciclopropin-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H7 utilizando-se 1,2-dibromoetano no lugar de metiliodeto.
EM: 502 [M+H]+
Exemplo H13: 1 -{3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-( 1.3-di-idro-isoindol-2-sulfonil)-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se isoindolina no lugar de morfolina.
EM: 508 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,26 minuto.
Exemplo H14: 1-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2-(4.4-diflúor-piperidina-1 -sulfoniD-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo H1 utilizando-se 4,4-difluoropiperidina no lugar de morfolina.
EM: 510 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,23 minuto.
Exemplo 11: N-(3-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1.3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamida
Este composto é preparado de acordo com no Esquema I:
Esquema I
A) f(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo B1 utilizando-se benzil éster de ácido 4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidina-1-carboxílico nolugar de benzil éster de ácido 3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilami-no)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico.
EM: 363 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,45 minutos.B) benzil éster de ácido (3-f4-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-carbâmico
Em uma solução de Cbz-beta-alanina (339 mg, 1,52 mmol) emdiclorometano (10 mL) é adicionado hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (785 mg, 2,07 mmols) e diisopropiletilamina (960 uL, 5,52mmols) antes da adição de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (500 mg, 1,379 mmol). A so-lução resultante é agitada em temperatura ambiente durante duas horas elavada com água e salmoura. A fase orgânica é seca e evaporada antes dapurificação por HPLC preparativa (Coluna Interchrom C18 ODB 10 μηι 28 χ250, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5 - 25,5 minutos 5-100% deACN, 25,5-30 minutos 100% de ACN) para produzir um sólido amarelo.EM: 568 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,41 minuto.C) f(R)-1 -f 1 -(3-amino-propionil)-piperidin-4-il1-2-(2.415-triflúor-fenil)-etil1-amidade ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em benzil éster de ácido (3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbâmico(684 mg, 1,205 mmol) em metanol (10 mL) é adicionado formiato de amônia(379 mg, 6,025 mmols) e Pd/C (171 mg). Depois de agitar em temperaturaambiente durante 72 horas, a solução é filtrada através de celite e evapora-da para produzir um sólido amarelo.EM: 434 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
D) 3-(1,3-Dioxo-l,3-di-idro-isoindol-2-il)-N-(3-l4-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfjnilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-propi
Em [(R)-1-[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (104 mg, 0,241 mmol)em diclorometano (3 mL) é adicionado trietilamina (101 uL, 0,723), cloreto deN,N-dimetilamidossulfonila (28,5 uL, 0,265 mmol) e 4-dimetilaminopiridina(6 mg, 0,05 mmol). Depois da agitação durante 4 horas em temperatura am-biente, a mistura é lavada com solução de NaHCO3 saturada, a fase orgâni-ca é seca e evaporada para produzir um resíduo que é purificado por HPLCpreparativa (Coluna Interchrom C18 ODB 5 μιη 19x50, Gradiente: 0-5 minu-tos 10% de ACN, 5-15 minutos 10-90% de ACN, 15-20 minutos 90% deACN) para produzir um óleo amarelo.
EM: [M+H]+ 541
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,309 minuto.
E) N-(3-(4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-oxo-propil)-3-( 1,3-dioxo-1,S-di-idro-isoindol^-iD-propionamida
Em 3-(1,3-Dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-propionamida (22,3 mg, 0,041 mmol) são adicionadosHCI a 4N emdioxano (2 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambientedurante uma hora antes de ser congelada, Iiofilizada e purificada por HPLCpreparativa (Coluna YMC ODS-AQ 20x50 5 uM, Gradiente: 0-2,5 minutos5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% deCAN) para produzir um sólido branco.
EM 437 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,09 minuto.
Exemplo 11a: maleato de N-(3-f4-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1.3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2a utilizando-se N-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-pi-peridin-1 -il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamidano lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo 11b: tolueno-4-sulfonato de N-(3-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-feniD-etill-piperidin-l-iD-S-oxo-propiD-S-d.S-dioxo-I.S-di-idro-isoindol^-il)-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se N-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-pi-peridin-1 -il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamidano lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo 12: (3-(4-r(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-PÍperidin-1 -il}-3-oxo-propiQ-amida de ácido ciclopropanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se cloreto de ciclopropanossulfonila no lugar decloreto de N,N-dimetilamidossulfonila.
EM: 434 [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18 HD CC70, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95%de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN,5,55-6 minutos 5% de ACN): 4,008 minuto.
Exemplo 13: (3-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-oxo-propiP-amida de ácido etilsulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se cloreto de etilsulfonila no lugar de cloreto deN,N-dimetilamidossulfonila.
EM: 422 [M+H]+HPLC (Nucleosil C18 HD CC70, método de 6 minutos (0-3,5 minutos 5-95%de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN,5,55-6 minutos 5% de ACN): 3,957 minutos.
Exemplo 14: (3-(4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-oxo-propil)-amida de ácido metilsulfônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se cloreto de metilsulfonila no lugar de cloreto deN,N-dimetilamidossulfonila.
EM: 408 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,58 minutos.
Exemplo 15: N-(3-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-PÍperidin-1 -il)-3-oxo-propil)-formamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se ácido 3-formilamino-propiônico no lugar de Cbz-beta-alanina.EM: 358 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,45 minutos.
Exemplo 16:
A) 3-(1.3-Dioxo-l .3-di-idro-isoindol-2-il)-N-(3-f4-f(R)-1 -((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-propionamida
Em uma solução de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propiônico (83 mg, 0,381 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado hexa-fluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (196 mg, 0,519 mmol) ediisopropiletilamina (237 uL, 1,384 mmol) antes da adição de [(R)-1-[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (150 mg, 0,346 mmol). A solução resultante éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas e lavada com HCI a 1Naquoso e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica é seca e evaporadaantes da purificação por HPLC preparativa (Coluna Interchrom C18 ODB 10Mm 50 χ 28, Gradiente: 0-10 minutos 5% de ACN1 10-20 minutos 5-90% deACN, 20-25 minutos 90% de ACN) para produzir um sólido laranja.EM: 635 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μίτι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,14 minutos.B) N-(3-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-3-(1.3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propionamida
Em 3-(1,3-Dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-propionamida (137 mg, 0,216 mmol) são adicionados HCI a 4N emdioxano (2 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambientedurante uma hora antes de ser congelada, Iiofilizada e purificada por HPLCpreparativa (Coluna Interchrom C18 ODS-AQ 10 μηι 50 χ 20, Gradiente:0-2,5 minutos 2% de ACN, 2,5-12,5 minutos 2-90% de ACN, 12,5-15 minutos90% de ACN) para produzir um sólido amarelo-claro.
EM: 553 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,87 minutos.
Exemplo 17: N-(3-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -NK3-oxo-propil)-isobutiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 16 utilizando-se ácido isobutírico no lugar de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propiônico.
EM: 400 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,096 minuto.Exemplo 18: (3-(4-f(R)-1 -amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-oxo-propiD-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 16 utilizando-se ácido ciclopropanocarboxílico no lugar de ácido3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propiônico.EM: 398 [M+Hf
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μίτι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 1,75 minuto.Exemplo 19: (3-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1-il)-3-oxo-propiO-amida de ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 16 utilizando-se ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico no lugar deácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propiônico.EM: 441 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,40 minutos.
Exemplo I9a: maleato de (3-(4-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-amida de ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-amida de ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico nolugar de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo I9b: tolueno-4-sulfonato (344-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-amida de ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-amida de ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico nolugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo 110: (3-(4-í(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1 -il)-3-oxo-propil)-amida de ácido piridazina-4-carboxílico
no exemplo 16 utilizando-se ácido piridazina-4-carboxílico no lugar de ácido3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-il)-propiônico.EM: 436 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,49 minutos.
Exemplo K1: 3-(4-í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1 -il)-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritoEste composto é preparado de acordo com o Esquema I:
<formula>formula see original document page 180</formula>
Esquema KA) benzil éster de ácido 3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-oxo-propiônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se monobenzil éster de ácido malônico no lugar deCbz-beta-alanina.
EM: 539 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN1 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,44 minutos.
B) ácido 3-f4-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-oxo-propiônico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo 11 utilizando-se benzil éster de ácido 3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propiô-nico no lugar de benzil éster de ácido (3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbâmico.
EM: 449 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,24 minuto.
C) N-ciclopropil-3-(4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-propionamida
Em uma solução de ácido 3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propiônico (4525 mg, 0,0,1 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado hexafluorofosfato deO-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (57 mg, 0,15 mmol) e diisopropiletilamina(69 uL, 0,4 mmol) antes da adição de ciclopropilamina (8 uL, 0,11 mmol).A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas elavada com água e salmoura. A fase orgânica é seca e evaporada antes dapurificação por HPLC preparativa (Coluna Interchrom C18 ODB 10 μm 50 χ28, Gradiente: 0-2 minutos 10% de ACN, 2-12 minutos 10-100% de ACN,12-15 minutos 100% de ACN) para produzir um óleo incolor.EM: 488 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,27 minuto.
D) 3-(4-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida
Em N-ciclopropil-3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionamida (40 mg, 0,082 mmol)são adicionados HCI a 4N em dioxano (2 ml_). A mistura resultante é agitadaem temperatura ambiente durante uma hora antes de ser congelada, Iiofili-zada e purificada por HPLC preparativa (Coluna nucleosil C18HD 5 um 50 χ21, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN,12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir um sólido branco.
EM: 384 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,57 minutos.
Exemplo K1a: maleato de 3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo K1b: tolueno-4-sulfonato de 3-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo K2: 3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N,N-dietil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K1 utilizando-se dietilamina no lugar de ciclopropilamina.EM: 400 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,75 minutos.
Exemplo K3: 3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il)-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K1 utilizando-se (R)-1-amino-propan-2-ol no Iugarde ciclopropi-lamina.
EM: 402 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,39 minutos.
Exemplo K4: 4-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K1 utilizando-se monobenzil éster de ácido succínico ao invésde monobenzil éster de ácido malônico e dimetilamina no lugar de ciclopropi-lamina.
EM: 386 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,260 minutos.
Exemplo K5: 4-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N-(4-hidróxi-cicloexil)-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K4 utilizando-se 4-amino-cicloexanol no lugar de dimetilamina.EM: 456 [M+H]+HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,46 minutos.
Exemplo K6: 4-{4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-N-ciclopropil-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K1 utilizando-se monobezil éster de ácido succínico ao invés demonobenzil éster de ácido malônico.EM: 398 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,56 minutos.
Exemplo K7: 3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-N-ciclopropil-3-oxo-propionamidaO composto do título é preparado analogamente como descrito
no exemplo K1 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-
1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-
2-sulfínico.
EM: 412 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,56 minutos.
Exemplo K8: 3-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo-f3.2.noct-8-il)-N-(4-terc-butil-cicloexil)-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K7 utilizando-se 4-terbutilcicloexilamina no lugar de ciclopropi-lamina.
EM: 508 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 3,38 minutos.Exemplo K9: (3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2 A5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-ilH1 -(morfolina-4-carbonil)-ciclopropil1-metanona
A) benzil éster de ácido 1-(3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-bicicloí3.2.noctano-8-carbonil)-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K7 utilizando-se benzil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico no lugar de monobenzil éster de ácido malônico.EM: 591 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,5 minuto.
B)ácido 1 -{3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-ciclopropanocarboxílico
Em benzil éster de ácido 1-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,085 mmol) em MeOH (0,425 mL) é adicio-nada uma solução de LiOH a 1N aquosa (93,5 uL, 0,093 mmol). Após a agi-tação em temperatura ambiente durante 16 horas, o pH é ajustado em 3 comHCI a 1N aquoso, a mistura é extraída com clorofórmio e a fase orgânica éseca e evaporada para produzir um composto bruto que é e purificado porHPLC preparativa HPLC (Coluna Waters ODB 19x50 5 uM, Gradiente: 0-2,5minutos 5% de ACN, 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos100% de ACN) para produzir um sólido branco.EM 501 [M+Hf
LCMS (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minu-tos 95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 3,3 minutos.
C) (3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.1loct-8-il>-[1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropil1-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K7 utilizando-se ácido 1-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-ciclopropanocarboxílico no lugar de ácido 3-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propiônico e morfolina no lugar de ciclopropilamina.
EM: 466 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,23 minuto.
Exemplo K10: benzilamida de ácido 1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonil|-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K9 utilizando-se benzilamina no lugar de morfolina.
EM: 487 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,17 minuto.
Exemplo K10a: maleato de benzilamida de ácido 1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-trif1úor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carbonill-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2a utilizando-se benzilamida de ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-ciclopropanocar-boxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo K10b: tolueno-4-sulfonato de benzilamida de ácido 1-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carbonil)-ciclo-propanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se benzilamida de ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-ciclopropanocarbo-xílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo K11: benzil-metil-amida de ácido 1-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclo[32.11octano-8-carbonil)-ciclopropanocarboxíli
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K9 utilizando-se N-metilbenzilamina no lugar de morfolina.
EM: 500 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,27 minuto.
Exemplo K12: (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 1-(3-exo-f(R)-1-amino-2-(2,4l5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carbonil)-ciclopropano-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K9 utilizando-se N-metil-2-metoxietilamina no lugar de morfolina.
EM: 468 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.
Exemplo K13: dimetilamida de ácido 1-(3-exo-í(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carbonil>-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K9 utilizando-se dimetilamina no lugar de morfolina.
EM: 424 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,22 minuto.
Exemplo K14: amida de ácido 1-(3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclof3.2.1loctano-8-carbonil)-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K9 utilizando-se carbonato de amônia no lugar de morfolina.
EM: 396 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN1 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,11 minuto.
Exemplo K15: 4-(4-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-N-ciclopropil-4-oxo-butiramidaO composto do título é preparado analogamente como descrito no
exemplo K6 utilizando-se ácido 4-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilami-no)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilH-oxo-butírico no lugar deácido 4-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico.EM: 424 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,61 minutos.
Exemplo K16: 4-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-N-(4-terc-butil-cicloexil)-4-oxo-butiramidaO composto do título é preparado analogamente como descrito
no exemplo K15 utilizando-se 4-terc-butilcicloexilamina no lugar de ciclopro-pilamina.EM: 522 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 3,36 minutos.
Exemplo K17: 4-(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-N-benzil-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K15 utilizando-se benzilamina no lugar de ciclopropilamina.EM: 473 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,89 minutos.Exemplo K18: 3-(3-exo-í(R)-1 -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-
biciclof3.2.noct-8-il)-N-benzil-2.2-dimetil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K7 utilizando-se benzil éster de ácido dimetil-1,1-dicarboxílico nolugar de benzil éster de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico e benzil aminano lugar de morfolina.EM: 489 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN1 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,29 minuto.
Exemplo K19: 1 -(3-exo-f(R)-1 -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propano-1.3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K18 utilizando-se morfolina no Iugarde benzilamina.EM: 468 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos15 10% de ACN): 1,22 minuto.
Exemplo K20: {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-[1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropil]-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K9 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amidade ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.EM: 440 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%25 de ACN): 2,594 minutos.
Exemplo K20a: maleato de (4-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-[1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropin-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se {4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperi-30 din-1-il}-[1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropil]-metanona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo K20b: tolueno-4-sulfonato de (4-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etiH-piperidin-1-il)-f1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropill-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se {4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-[1-(morfolina-4-carbonil)-ciclopropil]-metanona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amidade ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo K21: benzil-metil-amida de ácido 1-{4-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-piperidina-1-carbonil)-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K11 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano.
EM: 474 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 3,00 minutos.
Exemplo K22: benzilamida de ácido 1-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidina-1-carbonil)-ciclopropanocarboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K10 utilizando-se [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amidade ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
EM: 457 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,881 minutos.
Exemplo K23 3-((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenin-etill-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-N-(4-hidróxi-cicloexil)-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K7 utilizando-se 4-aminocicloexanol no lugar de ciclopropilamina.EM: 468 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,500 minutos.
Exemplo K24 3-((1 S.3S.5R)-3-f(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-N,N-dimetil-3-oxo-propionamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo K7 utilizando-se dimetilamina no lugar de ciclopropilamina.
EM: 398 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,413 minutos.
Exemplo K25: f(1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-(1-((1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill·-biciclof3.2.11octano-8-carbonil)-ciclopropil)-metanona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K9 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no Iugarde morfolina.
EM: 663 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μηι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 2,974 minutos.
Exemplo K26: 4-((1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-bicicloí3.2.11oct-8-il)-N,N-dimetil-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K4 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 412 [M+Hf
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,643 minutos.Exemplo K27: 4-1(1 S.3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-N-(4-hidróxi-cicloexil)-4-oxo-butiramida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo K5 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano no lugar de [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 482 [M+H]+
HPLC (YMC1 método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,559 minutos.
Exemplo L1: (243-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclof3.2.11-octano-8-sulfonil)-etil)-metil-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílicoEsquema L
<formula>formula see original document page 192</formula>A) benzil éster de ácido metil-(2-(3-exo-f(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.1loctano-8-sulfoetil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente como descrito5 no exemplo D1 utilizando-se benzil éster de ácido (2-clorossulfonil-etil)-metil-carbâmico no lugar de cloreto de 2-ftalimidoetanossulfonila.
EM: 644 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN10,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10 10% de ACN): 1,53 minuto.
B) í(R)-1-[3-exo-8-(2-metilamino-etanossulfonil)-8-aza-biciclof3.2.noct-3-in-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em benzil éster de ácido metil-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-carbâmico (530 mg, 0,799 mmol) em etanol (20 ml_) é adicio-nado Pd/C (85 mg, 0,799 mmol). Depois de agitação em temperatura ambi-ente durante duas horas sob atmosfera de H2, uma solução é filtrada atra-vés de celite e evaporada para produzir um sólido amarelo.
EM: 510 [M+H]+
C) (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-bicicloí3.2.1 Ioctano-8-sulfonil)-etil)-metil-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D6 utilizando-se [(R)-1-[3-exo-8-(2-metilamino-etanossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido(S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilamina.HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,13 minuto.Exemplo L1a: maleato de (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-metil-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-metil-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico.
Exemplo L2b: tolueno-4-sulfonato de (2-(3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-metil-amida de ácido te-tra-idropiran-4-carboxílico
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-metil-amida de ácido tetra-idropiran-4-carboxílico no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico.
Exemplo L2: etil éster de ácido (2-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.noctano-8-sulfonil)-etil)-metil-carbàmico
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D13 utilizando-se [(R)-1-[3-exo8-(2-metilamino-etanossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propa-no-2-sulfínico no lugar de 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etilamina.EM: 478 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,21 minuto.Exemplo Μ1: 1-(3-exo-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-2-(morfolina-4-sulfonil)-etanona
Esquema MA) ácido cicloexilsulfanil-acético
Em cicloexilmercaptano (147 uL, 1,2 mmol) em DMF (1 mL) éadicionado ácido bromoacético (167 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (616 uL, 3,6mmols). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duranteduas horas e utilizada tal como na próxima etapa.
B) í(R)-141-(2-cicioexilsulfanil-acetil)-piperidin-4-iii-2-(2.4,5-trifíúamida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Em [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido(S)-2-metil-propano-2-sulfínico (200 mg, 0,552 mmol) em diclorometano (1mL) é adicionado EDC (127mg, 0,662 mmol), HOBt (97 mg, 0,718 mmol),
DIPEA (283 uL, 1,656 mmol) e ácido cicloexilsulfanil-acético em DMF (2 mL,1,2 mmol). Depois da agitação em temperatura ambiente durante 3 dias, amistura é lavada com uma solução de Hcl a 1N aquosa, a fase orgânica éseca e evaporada para produzir o composto do título.EM 519 [M+H]+
LCMS (Waters Symmetry C18 3,5 μίτι 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 20-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-20% de ACN, 5,55-6 minutos 20% de ACN): 4,236 minutos.C) 1 -I4-Í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -il)-2-cicloexilsulfanil-etanona
Em [(R)-1 -[1 -(2-cicloexilsulfanil-acetil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (367 mg, 0,552 mmol)são adicionados HCI a 4N em dioxano (2 mL). A mistura resultante é agitadaem temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução é congelada e Iiofili-zada para produzir um óleo amarelo antes da purificação por HPLC preparativaHPLC (Coluna YMC ODS-AQ 20x50 5 uM, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN1 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN) para produzir um óleo incolor.EM 415 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,287 minuto.
D) 1 -(4-r(R)-1 -amino-2-(2.4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il>-2-cicloexanos-sulfonil-etanona
Em 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-cicloexilsulfanil-etanona (84 mg, 0,203 mmol) em ácido acético (465 uL) éadicionado uma solução de 30% de H2O2 aquosa (83 uL, 0,812 mmol).A mistura resultante é agitada a 80°C durante 30 minutos. A solução é con-gelada e Iiofilizada para produzir um óleo incolor.
EM: 447 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,219 minuto.
Exemplo M 1a: maleato de 1-(4-í(R)-1-amino-2-(2A5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-2-cicloexanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-cicloexanossulfonil-etanona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo M1b: 1444(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-2-cicloexanossulfonil-etanona tolueno-4-sulfonato
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-cicloexanossulfonil-etanona no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo M2: 2-(3-(4-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N,N-dietil-acetamida
A) Ácido 3-dietilcarbamoilmetilsulfanil-propiônico
Em ácido 3-mercaptopropiônico (200 mg, 1,884 mmol) em meta-nol (3 mL) é adicionado metóxido de sódio (204 mg, 3,768 mmols) e2-bromo-N,N-dietil-acetamida (402 mg, 2,070 mmols). Depois da agitação a80°C durante 4 horas e evaporação de solvente, o resíduo é tratado comacetato de etila e água, o pH é ajustado em 10 com uma solução de NaH-CO3 aquosa e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. Depois da aci-dificação da fase aquosa em pH 2 com uma solução de Hcl a 1N aquosa, éextraído com acetato de etila, em seguida a fase orgânica é seca e evapora-da para produzir o composto do título.EM: 220 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 0,9 minuto.
B)_2-(3-(4-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N.N-dietil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo M1 utilizando-se ácido 3-dietilcarbamoilmetilsulfanil-propiônicono lugar de ácido cicloexilsulfanil-acético.
EM: 492 [M+H]+HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,548 minutos.Exemplo M3: 1-(4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il}-3-ciclopropilmetanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo M2 utilizando-se bromometilciclopropano no lugar de 2-Bromo-N,N-dietil-acetamida.
EM: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,48 minutos.
Exemplo M4: 1-(4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1 -il)-3-metanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo M1 utilizando-se ácido 3-metiltiopropiônico no lugar de ácidocicloexilsulfanil-acético.
EM: 392 [M+H]+
Exemplo M5: 1-(4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-cicloexanossulfonil-propan-1-ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo M1 utilizando-se ácido 3-bromopropiônico no lugar de ácido bro-moacético.
EM: 461 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,221 minuto.
Exemplo M6: 7-(3-(4-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-piperidin-1 -il)-3-oxo-propano-1 -sulfonil)-3.4-di-idro-2H-isoquinolin-1 -onaA) Cloreto de 1-oxo-1.2.3.4-tetra-idro-isoquinolina-7-sulfonila
Em ácido de clorossulfônico (30 mL) é adicionado 3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-ona (5 g, 34 mmols) a 0°C. Depois da agitação em temperaturaambiente durante uma hora, a mistura é aquecida a 50°C durante 16 horas,em seguida é vertida cuidadosamente em um banho de gelo e agitada a 0°Cdurante 30 minutos. O precipitado é filtrado e seco em forno a 60°C paraproduzir o composto do título.EM: 246 [M+H]+
B) 7-Mercapto-3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1 -ona
Em um pó de zinco (2,79 g, 42,7 mmols) e diclorodimetilsilano(5,15 ml_, 42,7 mmols) em DCE (45 mL) é adicionado uma solução de clore-to de 1-oxo-1,2,3,4-tetra-idro-isoquinolina-7-sulfonila (3 g, 12,2 mmols) e 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona (3,96 mL, 36,6 mmmols) em DCE (5 mL). Agitaçãoem temperatura ambiente durante duas horas, a mistura é concentrada.EM: 180 [M+Hf
Ç)_7-(3-(4-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-piperidin-1-il)-3-oxo-
propano-1 -sulfonil)-3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo M1 utilizando-se 7-mercapto-3,4-di-idro-2H-isoquinolin-1-ona nolugar de cicloexilmercaptano.EM: 510 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 μπ2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-5% de ACN1 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,776 minutos.Exemplo M7: 1-((1S.3S.5R)-3-rfR)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.11oct-8-il)-2-cicloexanossulfonil-etanona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo M1 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 Joctano no lugar de [(R)-l-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 473 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,239 minuto.
Exemplo M8: 2-(3-{(1S.3S.5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclor3.2.noct-8-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N.N-dietil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo M2 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-l-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínicoEM: 518 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,648 minutos.
Exemplo M8a: maleato de 2-(3-((1S,3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N,N-dietil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2a utilizando-se 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N,N-dietil-ace-tamida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo M8b: tolueno-4-sulfonato de 2-(3-((1S.3S,5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N.N-dietil-acetamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo D2b utilizando-se 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-oxo-propano-1-sulfonil)-N,N-dietil-aceta-mida no lugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo M9: 1 -((1 S.3S.5R)-3-í(R)-1 -amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il)-3-ciclopropilmetanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo M3 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 459 [M+H]+
HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos 5-95% de ACN, 3,5-5,5 mi-nutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos 95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 20%de ACN): 2,573 minutos.Exemplo M10: 1-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-3-cicloexanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo M5 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínicoEM: 487 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,241 minuto.
Exemplo M11: 1-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-bicicloí[3.2.1] loct-8-il}-3-metanossulfonil-propan-1 -ona
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo M4 utilizando-se 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano no lugar de [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
Exemplo N1: 2-(3-{(1S.3S.5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-ilmetil)-benzil)-isoindol-1,3-diona
Este composto é preparado de acordo com o Esquema N:
<formula>formula see original document page 201</formula>
Esquema N
A) 2-(3-Hidroximetil-benzil)-isoindol-1,3-diona
Em ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzóico (300mg, 1,066 mmol) em DCM (1 mL9 são adicionados em trietilamina a 0°C (164uL, 1,173 mmol) e etilcloroformiato (112 uL, 1,173 mmol). Depois da agitaçãoa 0°C durante 15 minutos e filtração, a solução obtida é adicionada a 0°C emNaBH4 (61 mg, 1,599 mmol) em água (400 uL) antes da agitação a 0°C du-rante 30 minutos e em temperatura ambiente durante duas horas. A solução éacidificada em pH 3 com uma solução de Hcl a 1N aquosa, com etilacetato, afase orgânica é seca e evaporada para produzir um composto bruto antes dapurificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: cicloexa-no/acetato de etila 9/1 a 1/1) para produzir uma goma incolor.TLC1 Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,15.B) 3-( 1,3-Dioxo-l ,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzaldeído
Em cloreto de oxalila (43 uL, 0,449 mmol) em DCM (400 uL) éadicionado a -78°C DMSO (43 uL, 0,598 mmol). Depois de agitação a -78°Cdurante 15 min, 2-(3-Hidroximetil-benzil)-isoindol-1,3-diona (80 mg, 0,299mmol) em DCM (600 uL) é adicionado e a mistura é agitada a -78°C durante45 minutos antes da adição de trietilamina (210 uL, 1,495 mmol). Depois daagitação em temperatura ambiente durante 4 horas, a reação é interrompidabruscamente com água, com DCM, a fase orgânica é lavada com uma solu-ção de NaHSO4 a 10% aquosa e uma solução de NaHCOs saturada aquosa.A fase orgânica é seca e evaporada para produzir um composto bruto antesda purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: cicloe-xano/acetato de etila 9/1 a 2/1) para produzir uma goma incolor.
EM: 266 [M+H]+
TLC, Rf (cicloexano/acetato de etila 1/1) = 0,7.
C)[(R)-1-((1S,3S.5R)-8-[3-(1,3-dioxo-1.3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzil1-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etil1-amida de ácido (SV2-25 metil-propano-2-sulfínico
3-(1,3-Dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzaldeído (44 mg,0,166 mmol) e 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (54 mg, 0,138 mmol) em DCE(500 uL) são agitados em temperatura ambiente durante uma hora antes deadicionar triacetoxiboroidreto de sódio (74 mg, 0,345 mmol). A mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante 16 horas e o solvente é evaporadopara produzir um composto bruto antes da purificação por HPLC preparativa(Coluna Waters C18 ODB 5 pm 19x50, Gradiente: 0-2,5 minutos 5% deACN1 2,5-12,5 minutos 5-100% de ACN, 12,5-15 minutos 100% de ACN)para produzir o composto do título.
EM: 638 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,361 minuto.
D) 2-(3-((1 S.3S.5R)-3-í(R)-1 -amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclo-r3.2.11oct-8-ilmetil)-benzil)-isoindol-1.3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descrito no
exemplo G17 utilizando-se [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no Iugarde [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.EM: 534 [M+H]+
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0,8 minuto 10-95% de ACN,0,8-1,5 minuto 95% de ACN, 1,5-1,6 minuto 95-10% de ACN, 1,6-2 minutos10% de ACN): 1,228 minuto.
Exemplo N1a: maleato de 2-(3-((1S.3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.1loct-8-ilmetil)-benzil)-isoindol-1.3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2a utilizando-se 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil}-benzil)-isoindol-1,3-diona nolugar de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Exemplo N 1b: tolueno-4-sulfonato de 2-(34(1S.3S,5R)-3-r(R)-1-amino-2-(2,4.5-triflúor-fenil)-etil1-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-ilmetill-benzil)-isoindol-1.3-diona
O composto do título é preparado analogamente como descritono exemplo D2b utilizando-se 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil}-benzil)-isoindol-1,3-diona nolugarde (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-sulfonil}-etil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
Exemplo N2: N-(3-U1S.3S.5R)-3-f(R)-1-amino-2-(2.4.5-triflúor-fenil)-etill-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-ilmetil)-benzil)-benzamida
O composto do título é preparado analogamente como descrito noexemplo G18 utilizando-se [(R)-H(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzil]-8-aza-biciclo[32.1]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida deácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico no lugar de [(R)-1-{3-exo-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-idro-isoindol-2-ilmetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-amida de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
EM: 508 [M+H]+
HPLC (Waters Symmetry C18 3,5 pm 2,1 χ 50 mm, método de 6 minutos(0-3 minutos 5-95% de ACN1 3,5-5,5 minutos 95% de ACN, 5,5-5,55 minutos95-5% de ACN, 5,55-6 minutos 5% de ACN): 2,863 minutos.
Exemplo P: Ensaio de Atividade
Vários compostos da invenção foram testados quanto a sua ati-
vidade inibidora para DPP-IV humano.Materiais
DPP-IV humano que consiste em aminoácidos 39 a 766 seguidopor um rótulo de Estreptavidina de C-terminal foi expresso utilizando-se o sis-tema de baculovírus e purificado em >80% de pureza. A enzima foi armaze-nada em tampão de Tris a 25 mM, pH 9,0, contendo NaCI a 300 mM a -80°C.
Os substratos fluorogênicos H-GIy-Pro-AMC foram adquiridos deBachem AG (Bubendorf, Switzerland). O substrato foi mantido como umasolução de matéria-prima a 5 mM em DMSO a -20°C. Todas as outras subs-tâncias químicas foram adquiridas de Sigma (Buchs, Switzerland).
O tampão de ensaio para a reação de DPP-IV foi Tris a 25mM/HCI, pH 7,5, contendo NaCI a 140 mM, KCI a 10 mM e 0,05% (p/v) deCHAPS.
Manipulação de líquido e composto
Os compostos teste foram dissolvidos em 90% de DMSO/10%de H2O (v/v). As diluições seriais dos compostos a partir de 3 mM a 0,03 μΜem 90% de DMSO/10% de H2O (v/v), seguidas por uma diluição de 1:33,3em tampão de ensaio foram feitas em placas de polipropileno de 96 cavida-des utilizando-se um pipetador de 8 canais CyBio Dilus (CyBio AG, Jena1Germany) com mudança de bico depois de cada etapa de pipetagem. Assoluções de composto bem como o substrato e as soluções de enzima, fo-ram transferidas para as placas de ensaio (Cliniplate preta de 384 cavida-des; cat. N0 95040020 Labsystems Oy1 Finland) por meio de um pipetadorde 96 canais CyBi-WeII (CyBio AG, Jena1 Germany).Medições cinéticas
Os cinéticos de enzima foram medidos misturando-se 10 μΙ deuma solução de substrato concentrada 3 vezes em tampão de ensaio (con-centração de substrato final foi 10 μΜ) com 10 μΙ da solução de composto cor-respondente. As reações foram iniciadas por adição de 10 μΙ de uma soluçãoconcentrada 3 vezes da enzima em tampão de ensaio. As concentrações deenzima final (sítio ativo) no ensaio foram 10 pM para DPP-IV. A formação deproduto de fluorescência (AMC) foi monitorada durante uma hora em tempera-tura ambiente em intervalos de 35 segundos, medindo-se a emissão de fluo-rescência a 500 nm utilizando um comprimento de onda de excitação de 350nm em uma leitora de Ultra fluorescência TECAN (TECAN, Maennedorf, Swit-zerland). A fluorescência em cada cavidade foi excitada por um "flash" pormedição. O pacote de software Origin (Origin 7.5 Mircocal, Nortampton1 MA,USA) foi utilizado para gerar todos os gráficos e realizar os cálculos de IC50.Resultados
As atividades inibidoras (valores de IC50) dos compostos em DPP-IV humana foram constatadas ser 4,7 μΜ ou menores e em muitos casos 0,01μΜ ou menor. No caso de compostos exemplares, seus valores de IC50 foramconstatados estar entre 4,7 μΜ e 0,0001 μΜ ou entre 4,7 μΜ e 0,0053 μΜ.
Exemplos representativos.
<table>table see original document page 205</column></row><table>

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la (I):<formula>formula see original document page 206</formula>na qual * (asterisco) designa um centro quiral de configuração (R) ou (S)\V está ausente ou é etileno;W é -C(O)- ou -S(O)1-;X é um Iigante tendo 1 a 12 (por exemplo, 1 a 6) átomos na ca-deia e compreendendo uma ou mais ligações selecionadas a partir de -O-,-C(O)-, -S(0)1-, -N(R9)- e hidrocarbileno opcionalmente substituído com 1, 2,-3, 4 ou 5 R11;Y é um ligante selecionado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-,-C(O)O-, -C(0)N(R9)-, -S(O)1- e -S(O)lN(R9)-;R1 é selecionado a partir de hidrogênio; -N(R9)(R1d); hidrocarbilaopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; hidrocarbilóxi opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; e -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11; ouquando Y for -N(R9)-, R1 e R9 empregados juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo, em queo referido heterociclo é ligado a X por meio do referido átomo de nitrogênio eé opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados a partirde R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 e -S(0),R9;R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados a partirde hidrogênio, hidróxi, halogênio e Ci-6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;R6 é arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;R8 é selecionado a partir de hidrogênio, hidrocarbila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R111 e -(CH2)k-heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;R9 e R10 são cada qual independentemente selecionados a partirde R81 -OR81 -C(O)R81 -C(O)OR8 e -S(O)tR81 ou R9 e R10 são empregadosjuntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formando umheterocicliclo opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;cada R11 é independentemente selecionado a partir de R12;hidrocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;R12 é independentemente selecionado a partir de halogênio, tri-fluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR131 -OR131 -C(O)R131 -C(O)N(R13)R14,-C(O)OR131 -OC(O)R13, -S(0)|R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R141-N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14 e -N(R13)S(0),R13;R13 e R14 são cada qual independentemente hidrogênio ou sele-cionados a partir de hidrocarbila e -(CH2)k-heterociclila, cada uma das quaisé opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independente-mente selecionados a partir de oxo, halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6alquila e C1-6 alcóxi;k é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; el é O, 1 ou 2;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a Fórmula (II):<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que apresenta a Fórmula (III):<formula>formula see original document page 208</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que X é -X1-, e em que X1 é selecionado apartir de -O-, -C(O)-, -S(0)1-, -N(R9)- e hidrocarbileno (por exemplo, C1-6 al-quileno) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a Fórmula (IV):<formula>formula see original document page 208</formula>na qualX1 é -N(R9)- ou hidrocarbileno (por exemplo, C1-6 alquileno)opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que X1 é C1-6 alquileno opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 R11.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que -W-X1-Y-e um dos seguintes ligantes:<table>table see original document page 208</column></row><table>em que X1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe-lo fato de que -W-X1-Y- e um dos seguintes ligantes:<table>table see original document page 209</column></row><table>em que X1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é heterociclila (por exemplo, morfolini-la) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual hidrogênio.
11. Composto de acordo com quaiquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada qual hidrogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é arila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R11.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R6 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R11.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o ou cada R11 é independentemente halogênio.
15. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-13, caracterizado pelo fato de que V é etileno, e que está em uma configura-ção de "exo", ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado<formula>formula see original document page 210</formula><formula>formula see original document page 211</formula><formula>formula see original document page 212</formula><formula>formula see original document page 213</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 214</formula><formula>formula see original document page 215</formula><formula>formula see original document page 216</formula><formula>formula see original document page 217</formula><formula>formula see original document page 218</formula><formula>formula see original document page 219</formula><formula>formula see original document page 220</formula><formula>formula see original document page 221</formula><formula>formula see original document page 222</formula><formula>formula see original document page 223</formula><formula>formula see original document page 224</formula><formula>formula see original document page 225</formula><formula>formula see original document page 226</formula><formula>formula see original document page 227</formula><formula>formula see original document page 228</formula><formula>formula see original document page 229</formula><formula>formula see original document page 230</formula><formula>formula see original document page 231</formula><formula>formula see original document page 232</formula><formula>formula see original document page 233</formula>{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-(1 -{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonilj-ciclopropil)-metanona<formula>formula see original document page 233</formula><formula>formula see original document page 234</formula><formula>formula see original document page 235</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco domesmo.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 17, caracterizado pelo fato de ser usado em terapia.
19. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza-da pelo fato de que ainda compreende um agente terapêutico selecionado apartir de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesi-dade ou reguladores do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de au-mento de HDL, moduladores de absorção de colesterol, análogos de Apo-Ale miméticos, inibidores de trombina, inibidores de aldosterona, inibidores deagregação de plaqueta, estrogênio, testosterona, moduladores de receptorde estrogênio seletivos, moduladores de receptor de androgênio seletivos,agentes quimioterapêuticos, e moduladores do receptor 5-HT3 ou 5-HT4; ousais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condiçãoselecionada a partir de diabetes melito não dependente de insulina, artrite,obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, insuficiênciacardíaca, metabolismo de glicose prejudicado ou tolerância à glicose preju-dicada, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares ou renais, edistúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resistência à in-sulina, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclero-se, reestenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença intestinalinflamatória, pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hi-perandrogenismo ovariano (síndrome de ovário policístico), diabetes tipo 2,deficiência de hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais,metástase de tumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão eosteoporose.
22. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição emum paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir de diabetesmelito não dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloen-xerto, calcitonina-osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glico-se prejudicado ou tolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenera-tivas, doenças cardiovasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativosou cognitivos, hiperglicemia, resistência à insulina, distúrbios de lipídeo, dis-lipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis deHDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerose, reestenose vascular, sín-drome de intestino irritável, doença intestinal inflamatória, pancreatite, reti-nopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hiperandrogenismo ovariano(síndrome de ovário policístico), diabetes tipo 2, deficiência de hormônio decrescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, metástase de tumor, hiper-trofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporose.
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