BRPI0706412A2 - composto, uso de um composto, produto, composição farmacêutica, uso de um interferon ou um derivado de interferon, e, método de tratamento de um paciente sofrendo ou susceptìvel a infecção por flaviviridae - Google Patents

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BRPI0706412A2 BRPI0706412-8A BRPI0706412A BRPI0706412A2 BR PI0706412 A2 BRPI0706412 A2 BR PI0706412A2 BR PI0706412 A BRPI0706412 A BR PI0706412A BR PI0706412 A2 BRPI0706412 A2 BR PI0706412A2
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Keith Charles Spencer
Nathalie Tiberghien
Christopher John Pilkington
Lyn Jennens
Surinder Chana
Ian John Fraser
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Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, PRODUTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM INTERFERON OU UM DERIVADO DE INTERFERON, E, METODO DE TRATAMENTO DE UM PACIENTE SOFRENDO OU SUSCEPTìVEL A INFECçãO POR FLAVIVIRIDAE Um derivado de quinazolina de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: fórmula (1) para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por flaviviridae.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, PRODUTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, USO DE UM INTERFERON OU UM DERIVADO DEINTERFERON, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM PACIENTESOFRENDO OU SUSCEPTÍVEL A INFECÇÃO POR FLAVIVIRIDAE"
A presente invenção refere-se a uma série de derivados dequinazolina que são úteis no tratamento ou prevenção de uma infecção porflaviviridae.
Vírus da família flaviviridae são vírus pequenos, icosaédricos,envelopados que contêm um genoma de RNA de sentido positivo. A famíliaconsiste de três gêneros, flavivírus, pestivírus e hepacivírus.
Muitos dos vírus flaviviridae são importantes patógenoshumanos. Na realidade, o gênero hepacivirus inclui o vírus da hepatite C. Noentanto, não existe ainda tratamento eficaz e seguro para infecções porflaviviridae.
WO 98/02434 divulga quinazolinas como inibidores deproteína tirosina quinase. Nenhum dos compostos especificamente divulgadosnesse documento traz um grupo triazolilanilina na sexta posição.
Foi agora surpreendentemente verificado que os derivados dequinazolina de fórmula (I) são ativos em inibir a replicação de vírusflaviviridae e são, portanto, eficazes em tratar ou prevenir infecção porflaviviridae. A presente invenção provê, portanto, um derivado de quinazolinade fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:R1 representa halogênio, Ci.6 alquila, C 1.4 haloalquila, C]_6alcóxi, C 1.4 haloalcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Hef-A' ou -A-Het-L-Hef-L';
- R2 representa hidrogênio, halogênio, Cm alquila, Ci_4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi ou uma porção -Het-A', -Het-L-A', -Het-L-Hef-A' ou -Het-L-Hef-L';
R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;
- cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Ci_4 alquila, Cm alcóxi, ou Cm haloalquila;
R5 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, Cm aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het '-L ';
R6 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, C 1.4 aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het '-L', -CO-X ou -L-Xonde X representa -OR', -NR 'R" ou um grupo heteroarila ou heterociclicla de5- a 10-membros, em que R' e R" são, independentemente, hidrogênio ou Cmalquila;
- η é zero, 1 ou 2;
cada A e A' é o mesmo ou diferente e representa umafenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ougrupo C3.6 carbociclila que é opcionalmente fundido a uma fenila adicional,heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou grupo C3.6carbociclila;
cada Het e Het' é igual ou diferente e representa -O-, -S-ou -NR'-
onde R' é hidrogênio ou C 1.4 alquila;
cada L é o mesmo ou diferente e representa Cm alquileno;
e
cada L' é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ouum grupo Cm alquila, Cm haloalquila, Cn4 hidroxialquila ou Cmaminoalquila, as porções fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de R1,R2 e R6 sendo não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes nãosubstituídos que são iguais ou diferentes e são selecionados entre átomos dehalogênio e Ci_4 alquila, C^ alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, hidróxi,ciano, nitro e -NR 'R", em que cada R' e R" é o mesmo ou diferente erepresenta hidrogênio ou Cm alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um derivadode quinazolina de fórmula (I), como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
-R1 representa halogênio, Ci_6 alquila, Cm haloalquila, C1-6alcóxi, Cm haloalcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L';
R representa hidrogênio, halogênio, Cm alquila, Cmalcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi ou uma porção -Het-A', -Het-L-A', -Het-L-Het'- A' ou -Het-L-Het '-L';
R representa hidrogênio ou Ci.6 alquila;cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Ci.4 alquila, C 1.4 alcóxi ou C 1.4 haloalquila;
R5 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, Cm aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het-L';
R6 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, Cm aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het1-L', -CO-X ou -L-X ondeX representa -OR', -NR 'R" ou um grupo heteroarila ou heterociclila de 5 a 10membros, em que R' e R" são independentemente hidrogênio ou C 1.4 alquila;
- η é zero, 1 ou 2;
cada A e A' é o mesmo ou diferente e representa umafenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ougrupo C3.6 carbociclila que é opcionalmente fundido a uma fenila adicional,heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou grupo C3.6carbociclila;
cada Het e Het' é igual ou diferente e representa -O-, -S-ou -NR'-
onde R1 é hidrogênio ou C 1.4 alquila;
- cada L é o mesmo ou diferente e representa C 1.4 alquileno;
e
- cada L' é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ouum grupo C 1.4 alquila, C 1.4 haloalquila ou C 1.4 hidroxialquila, as porçõesfenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de A e A' sendo não substituídasou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos que são iguais oudiferentes e são selecionados entre átomos de halogênio e Ομ alquila, C 1.4alcóxi, Cm haloalquila, Ci„4 haloalcóxi, hidróxi, ciano, nitro e -NR 'R", emque cada R1 e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1.4alquila.
Neste contexto, um grupo ou porção Q.6 alquila é um grupoou porção alquila linear ou ramificado alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono, por exemplo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos eporções Ci_6 alquila incluem grupos e porções Ci„4 alquila como metila, etila,n-propila, i-propila, n-butila, i-butila e t-butila. Para evitar dúvida, ondeestiverem presentes duas porções alquila em um grupo, as porções alquilapodem ser iguais ou diferentes.
Neste contexto, um grupo ou porção C 1.4 alquileno é um grupoou porção alquileno linear ou ramificado. Exemplos incluem grupo e porçõesmetileno, n-etileno e n-propileno.
Neste contexto, um halogênio é tipicamente cloro, flúor,bromo ou iodo e é preferivelmente cloro, bromo ou flúor, maispreferivelmente cloro, flúor ou iodo.
Neste contexto, um grupo Ci_6 alcóxi é tipicamente umreferido grupo Cj-6 alquila ligado a um átomo de oxigênio. Um grupohaloalquila ou haloalcóxi é tipicamente um referido grupo alquila ou alcóxisubstituído por um ou mais dos referidos átomos de halogênio. Tipicamente, ésubstituído por 1, 2 ou 3 dos referidos átomos de halogênio. Gruposhaloalcóxi preferidos incluem grupos alcóxi substituídos com um ou doisátomos de cloro, mais preferivelmente com um átomo de cloro. Comparticular preferência grupos haloalquila particularmente preferidos incluem -O-(CH2)3-Cl. Outros grupos haloalquila e haloalcóxi preferidos incluemgrupos peraloalquila e peraloalcóxi como -CX3 e -OCX3 em que X é umreferido átomo de halogênio, por exemplo cloro e flúor. Com particularpreferência grupos haloalquila são -CF3 e -CCl3.
Neste contexto, um grupo C1.4 hidroxialquila é um grupo Ci_4alquila substituído com um ou mais grupos hidróxi. Tipicamente, ésubstituído com um, dois ou três grupos hidróxi. Preferivelmente, ésubstituído por um único grupo hidróxi. Um grupo hidroxialquila preferido é -(CH2)2-OH.
Neste contexto, um grupo C1-4 aminoalquila é um grupo Ci_4alquila substituído com um ou mais grupos -NR 'R" em que cada R1 e R" é omesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1.4 alquila. Tipicamente ésubstituído por um, dois ou três grupos -NR 'R" em que cada R' e R" é omesmo ou diferente e representa hidrogênio ou C1.4 alquila. Preferivelmentecada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou Ci_2 alquila,mais preferivelmente hidrogênio ou metila. Preferivelmente o grupo C^4alquila é substituído por um único grupo -NR 'R" definido acima. Maispreferivelmente, o grupo C1.4 alquila é substituído por um único grupo -N(CH3)2.
Neste contexto, um grupo ou porção heteroarila de 5 a 10membros é um anel aromático monocíclico de 5 a 10 membros, como um anelde 5 ou 6 membros, contendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo 1, 2ou 3 heteroátomos, selecionados entre O, S e N. Exemplos incluem grupospiridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furanila, tienila, pirazolidinila,pirrolila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, imidazolilae pirazolila. Grupos furanila, tienila, piridila e pirimidila são preferidos.
Quando A ou A' é uma porção heteroarila de 5 a 10 membrosfundida a uma fenila, uma heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a10 membros ou grupo C3_6 carbociclila, é tipicamente fundida a fenila,heteroarila de 5 a 6 membros ou anel heterociclila de 5 a 6- membros. Maispreferivelmente, é fundida a um anel fenila.
Quando A ou A' é um grupo fenila fundido a uma outro grupofenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ougrupo C3-6 carbociclila, é preferivelmente fundido a uma fenila, heteroarila de5- a 6- membros ou anel heterociclila de 5 a 6 membros. Maispreferivelmente, é fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 6membros. No máximo da preferência, é fundido a um anel 1,4-dioxaciclo-hexano.
Neste contexto, um grupo ou porção heterociclila de 5 a 10membros é um anel C5-Cio carbocíclico monocíclico não-aromático, saturadoou insaturado, em que um ou mais, por exemplo 1, 2 ou 3, dos átomos decarbono são substituídos com uma porção selecionada entre N, O, S, S(O) eS(O)2. Tipicamente, é um anel de 5 a 6 membros.
Grupos e porções heterocíclicos adequados incluem grupos eporções pirazolidinila, piperidila, piperazinila, tiomorfolinila, S-oxo-tiomorfolinila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, morfolinila, pirrolidinila, pirrolinila,imidazolidinila, imidazolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4- dioxolanila, 1,2-dioxaciclo-hexila, 1,3-dioxaciclo-hexila, 1,4-dioxaciclo-hexila e pirazolinila.Grupos heterociclila preferidos são piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e1,4-dioxaciclo-hexano, em particular grupos morfolinila e 1,4-dioxaciclo-hexano.
Quando A ou A' é uma referida porção heterociclila de 5 a 10membros fundida a uma outra fenila, heteroarila de 5 a 10 membros,heterociclila de 5 a 10 membros ou grupo C3.6 carbociclila é preferivelmentefundida a uma fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou anel heterociclila de 5 a6 membros. Mais preferivelmente, é fundida a um anel fenila.
Para evitar dúvida, embora as definições acima de gruposheteroarila e heterociclila refiram-se a uma porção "N" que pode estarpresente no anel, como será evidente para um químico com experiência, oátomo N será protonado (ou portará um substituinte como definido acima) seestiver ligado a cada átomo adjacente ao anel por meio de uma ligaçãosimples. Neste contexto, uma porção C3.6 carbocíclica é um anelhidrocarbônico, monocíclico, não aromático, saturado ou insaturado, tendo de3 a 6 átomos de carbono. Preferivelmente é um anel hidrocarbônico saturado(i.e. uma porção cicloalquila) tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplosincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
Quando A ou A' é um grupo C3.6 carbociclila referido fundidoa um outro grupo fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a10 membros ou C3_6 carbociclila, este é preferivelmente fundido a um anelfenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
Quando as referidas porções fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila são substituídas com dois ou três substituintes, é preferível quenão mais de um substituinte seja selecionado entre ciano e nitro.
Tipicamente, as porções fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila em R1, R2 e R6 são não substituídas ou substituídas por 1, 2 ou 3substituintes não substituidos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi,hidróxi e -NR'R" em que cada R' e R" é igual ou diferente e representahidrogênio ou Cm alquila. Mais tipicamente, nesta modalidade, o grupocíclico em R6 é não substituído e as porções fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila nos grupos AeA' são não substituídos ou substituídos com 1, 2ou 3 substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e sãoselecionados entre halogênio, Cm alquila, C^ alcóxi, Cm haloalquila, Cmhaloalcóxi, hidróxi e -NR 'R" em que cada R' e R" é o mesmo ou diferente erepresenta hidrogênio ou C1.4 alquila.
Preferivelmente as porções fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila em R1, Rz e R0 são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, hidróxi, Cm alquila, C1.4 alcóxi, Cm haloalquila e Cmhaloalcóxi. Mais tipicamente, nesta modalidade preferida, o grupo cíclico emR6 é não substituído e as porções fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila nos grupos AeA' são não substituídos ou substituídos com 1, 2ou 3 substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e sãoselecionados entre halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila e Cmhaloalcóxi.
Mais preferivelmente, as porções fenila, heteroarila,heterociclila e carbociclila em R1, Rz e R0 são não substituídas ou substituídascom 1 ou 2 substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e sãoselecionados entre halogênio, por exemplo, cloro e flúor, hidróxi, Cm alquila,por exemplo metila e Cm alcóxi. Mais tipicamente, nesta modalidade, ogrupo cíclico em R6 é não substituído e as porções fenila, heteroarila,heterociclila e carbociclila nos grupos AeA' são substituídas [sic]: ousubstituídas com 1 ou 2 substituintes não substituídos que são iguais oudiferentes e são selecionados entre halogênio, por exemplo cloro e flúor, Cmalquila, por exemplo metila e C 1.2 alcóxi.
Tipicamente, cada A é o mesmo ou diferente e é um grupofenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros, que éopcionalmente fundido a um outro grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros,heterociclila de 5 a 6 membros ou C3.6 carbociclila. Preferivelmente cada A éo mesmo ou diferente e é um grupo fenila ou, heteroarila de 5 a 6 membros,que é opcionalmente fundido a um outro grupo fenila, heteroarila de 5 a 6membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente cada A é omesmo ou diferente e é um grupo fenila não fundido ou heteroarila de 5 a 6membros ou é um anel fenila fundido a um outro grupo fenila, heteroarila de5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Quando A é um grupoheteroarila de 5 a 6 membros é preferivelmente um grupo pirimidinila,furanila ou tienila. Quando A é um grupo fundido é preferivelmente um grupofenila fundido a um grupo heterociclicla de 5 a 6 membros, no máximo dapreferência um grupo 1,4-dioxaciclo-hexila.
Tipicamente A é não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Cm alcóxi. Mais tipicamente, estessubstituintes são selecionados entre grupos halogênio, Cm alquila e C\.2alcóxi.
Tipicamente, cada A' é o mesmo ou diferente e é um grupofenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros, e éopcionalmente fundido a um outro grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros,heterociclila de 5 a 6 membros ou C3.6 carbociclila. Mais tipicamente A1 éuma fenila não fundida, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6membros. No máximo da preferência A' é um grupo heteroarila ouheterociclila de 5 a 6 membros não fundido, por exemplo piridila, pirrolidinilae morfolinila, em particular piridila e morfolinila.
Tipicamente A' é não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, Cm alquila e C\.2 alcóxi. Preferivelmente A' é nãosubstituído.
Tipicamente Het é -O-, -S- ou -NR1- onde R' é hidrogênio ouC1.2 alquila. Mais preferivelmente Het és -O- ou -NR'- onde R1 é hidrogênioou Ci_2 alquila. Mais preferivelmente Het é -O-.Tipicamente Het' é -O-, -S- ou -NR'- onde R' é hidrogênio ouCi-2 alquila. Mais preferivelmente Het' é -O- ou -NR'- onde R' é hidrogênio ouCi_2 alquila. Quando Het' é -NR'-, preferivelmente R' é metila. Tipicamentecada L é o mesmo ou diferente e representa C1.4 alquileno. Maispreferivelmente cada L é independentemente selecionado entre metileno, n-etileno ou n-propileno.
Preferivelmente, cada L' é o mesmo ou diferente e representahidrogênio ou um grupo C\.2 alquila, C1.2 haloalquila, Ci_2 hidroxialquila ouC 1-2 aminoalquila. Tipicamente, estas porções L' preferidas são selecionadasentre hidrogênio e grupos Ci.2 alquila, Ci_2 haloalquila e Ci_2 hidroxialquila.
Mais preferivelmente, cada L' é o mesmo ou diferente erepresenta hidrogênio ou um grupo Ci_2 alquila, C\.2 aminoalquila ou C 1.2hidroxialquila. Tipicamente, as porções L' mais preferidas são selecionadasentre hidrogênio e grupos Q.2 alquila e C\.2 hidroxialquila.
Quando L' é Ci_2 alquila esta é preferivelmente um grupometila. Quando L' é C 1.2 hidroxialquila esta é preferivelmente -(CH2)2OH.Quando L' é C\.2 aminoalquila esta é preferivelmente -(CH2VN(CH3)2.
Quando R1 é -A, tipicamente R1 é uma fenila ou um grupoheteroarila de 5 a 6 membros e é opcionalmente fundido a uma outra fenila,grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou grupo heterociclila de 5 a 6 membros.Mais preferivelmente R1 é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou uma fenilafundida a outra fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6membros. Mais preferivelmente R1 é fenila, pirimidinila, furanila ou tienila oué um grupo fenila fundido a um grupo 1,4-dioxaciclo-hexila.
Quando R1 é -A, tipicamente R1 é não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos que são iguais oudiferentes e são selecionados entre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Cmalcóxi. Tipicamente, os substituintes preferidos são selecionados entrehalogênio, Cm alquila e Ci_2 alcóxi. Substituintes halogênio preferidosincluem flúor. Substituintes C|_4 alquila preferidos incluem metila.substituintes Ci_2 alcóxi preferidos incluem metóxi e etóxi.
Quando R1 é -A-A', R1 é tipicamente uma porção -fenil-A'onde A' é um grupo heterociclila de 5 a 6 membros não fundido. Maispreferivelmente A' é mofolinila.
Quando R1 é -A-Het-L-Het1-L', R1 e tipicamente uma porção -fenil-0-L-Het'-L'. L é tipicamente n-etileno. Het' é tipicamente -O- ou -NR'-em que R' é hidrogênio ou C 1.2 alquila. Mais preferivelmente Het' é -O- ou -NMe-. L' é tipicamente metila ou C 1.2 aminoalquila, por exemplo -(CH2)2-N(CH3)2. Preferivelmente, L' é metila.
Quando R1 é -A-Het-L-A', R1 é tipicamente uma porção -fenil-O-L-A'. L é tipicamente metileno ou n-propileno, preferivelmente metileno.
A' é tipicamente um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou um grupoheterociclila de 5 a 6 membros. Tipicamente A' é não fundido. Maispreferivelmente A' é um grupo heteroarila ou heterociclila de 5 a 6 membrosnão fundido, mais preferivelmente um grupo piridila, pirrolidinila oumorfolino não substituído. Mais tipicamente, nesta modalidade estas porçõesA' preferidas são selecionadas entre grupos heteroarila de 5 a 6 membros nãofundidos, preferivelmente grupos piridila não substituídos.
Quando R1 é -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Hef-L', tipicamente A é nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituído que sãoiguais ou diferentes ed são selecionadas entre halogênio, Q.4 alquila e Ci_2alcóxi. Mais preferivelmente A é não substituído ou é substituído com umátomo de halogênio, em particular flúor. No máximo da preferência, A é nãosubstituído. Similarmente, quando R1 é -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L', tipicamente A' não ésubstituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos, que sãoiguais ou diferentes e são selecionados entre halogênio, C1.4 alquila e Ci_2alcóxi. Mais preferivelmente A' é não substituído. Quando R1 é halogênio,tipicamente é um átomo de cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente umátomo de bromo ou iodo, no máximo da preferência um átomo de iodo.
Quando R1 é Ci.6 alquila, tipicamente é um grupo Ci_4 alquila,por exemplo um grupo butila terciário.
Quando R1 é um grupo C1.4 alcóxi, tipicamente é um grupo Cj.2 alcóxi, mais preferivelmente um grupo metóxi.
Preferivelmente R1 representa halogênio, Ci_4 alquila, Ci_2alcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L' onde A, A', Het, Het', LeL' sãocomo definido anteriormente.
Mais preferivelmente R1 representa halogênio, por exemplo,bromo e iodo, Ci_4 alquila, Ci_2 alcóxi, -A, -A-A', -A-Het-L-A' ou -A-Het-L-Het1-L'. Mais preferivelmente R1 representa halogênio, por exemplo, bromo eiodo, C1.4 alquila, Ci.2 alcóxi, -A, -A-A', -A-O-L-A' ou -A-O-L-Het1-L'.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa -A, -A-A' , -A-Het-A' , -A-L- A', -A-Het-L- A', -A-L-Het- A', -A-Het-L-Het'- A'ou -A-Het-L- Het'-L', em que A é um grupo fenila que é opcionalmente fundido auma outra fenila, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 amembros ou C3-6 carbociclila, e A' , Het, L, Het' e L' são como definidoacima.
Quando R é C 1-4 haloalcóxi é preferivelmente substituído por1 ou 2 átomos de halogênio. Átomos de halogênio preferidos são átomos decloro. Quando R é C1.4 haloalcóxi preferivelmente é -O-(CH2)3-Cl.
Quando R representa -Het-L-A', R é tipicamente uma porção-O-L-A'. L é preferivelmente n-propileno. A' é tipicamente um grupoheterociclila não fundido de 5 a 6 membros, por exemplo morfolina. QuandoR representa -Het-L-A' preferivelmente A' é não substituído.
Quando R representa -Het-L-Het1-L', Het' é preferivelmente -O- ou -NR'- em que R' é hidrogênio ou Ci_2 alquila. Mais preferivelmente Het1é -NMe-. Quando R representa
-Het-L-Het1-L', Het é preferivelmente -O-. Quando R2representa -Het-L-Het1-L', L é preferivelmente n-propileno. Quando Rrepresenta -Het-L-Hef-L1, L' é preferivelmente -(CH2VOH.
Preferivelmente R representa hidrogênio, halogênio, C 1.4alquila, Ci_4 alcóxi, C1.4 haloalquila, Cm haloalcóxi ou uma porção -Het-L-A'ou -Het-L-Het1-L' onde Het, Het', L, L' e A' são como definido anteriormente.
Mais preferivelmente R representa hidrogênio, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi ouuma porção -Het-L-A' ou -Het-L-Het1-L' onde Het, Het', L, L' e A' são comodefinido anteriormente.
Mais preferivelmente R representa hidrogênio, C 1.4 haloalcóxiou uma porção -Het-L-A' ou -Het-L-Het1-L' onde Het, Het', L, L' e A' sãocomo definido anteriormente. Preferivelmente R3 é hidrogênio ou C 1.2 alquila.
MaispreferivelmenteR é hidrogênio.
Preferivelmente cada R4 é o mesmo ou diferente e representahalogênio ou C1.4 alquila. Mais preferivelmente, cada R4 é o mesmo oudiferente e representa Ci_2 alquila, em particular metila. Preferivelmente η ézero ou 1. Mais preferivelmente η é zero.
Preferivelmente R5 é hidrogênio, C1.4 alquila, C1.4 haloalquila,Ci_4 alcóxi ou Ci_4 aminoalquila. Mais preferivelmente R5 é hidrogênio ou C1-4alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou metila, no máximo da preferênciahidrogênio.
Tipicamente, X na porção R6 representa -OR', -NR'R" ou umgrupo heteroarila ou heterociclila de 5 a 6 membros, em que R1 e R" são comodefinido acima. Tipicamente, o referido grupo heteroarila ou heterociclila énão substituído ou substituído com um ou dois substituintes não substituídosselecionados entre halogênio, Cm alquila, Cm haloalquila e Cm alcóxi.Preferivelmente, o referido grupo heteroarila ou heterociclila é um grupoheterociclila, em particular um grupo piperazinila, que é não substituído ousubstituído com um grupo C 1.2 alquila. Tipicamente, R' e R" na porção -N R'R" são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou C 1.2 alquila.
Tipicamente, R6 é hidrogênio, C 1.4 alquila, C 1.4 haloalquila,4 alcóxi, C 1.4 aminoalquila ou -CO-X em que X é como definido acima.
Preferivelmente R6 é hidrogênio, C 1.4 alquila, Cm haloalquila,C 1.4 alcóxi ou C 1.4 aminoalquila. Mais preferivelmente R6 é hidrogênio.Compostos preferidos da invenção são aqueles em que :
-R1 é halogênio, Cm alquila, C1-2 alcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A*, -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Hef-A' ou -A-Het-L-Het1-L';
-Ré hidrogênio, halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cmhaloalquila, Cm haloalcóxi ou uma porção -Het-L-A' ou -Het-L-Het1-L';
-R3 é hidrogênio ou Ci_2 alquila;
-R4 é hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila;
-R5 é hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ouC 1.4 aminoalquila;
-R6 é hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi, Cmaminoalquila ou -CO- X, onde X é -OR', -NR1R" ou um grupo heteroarila ouheterociclila de 5 a 6 membros que é não substituído ou substituído com 1 ou2 substituintes não substituídos selecionados entre halogênio, Cm alquila, Cmhaloalquila ou Cm alcóxi, e R' e R" são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou C 1.4 alquila;
-η é zero ou 1 ;
-cada A é o mesmo ou diferente e é fenila ou um grupoheteroarila de 5 a 6 membros e é opcionalmente fundido a uma outra fenila,heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;
-cada A' é o mesmo ou diferente e é uma fenila não-fundida,heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;- cada Het e Het' é o mesmo ou diferente e é -O-, -S- ou -NR'-onde R' é hidrogênio ou C 1.2 alquila;
- cada L é o mesmo ou diferente e é Cm alquileno; e
- cada L' é o mesmo ou diferente e é hidrogênio ou um grupoC12 alquila, C\.2 haloalquila, Ci.2 hidroxialquila ou Ci_2 aminoalquila;
os grupos fenila, heteroarila, heterociclila em A e A' sendo nãosubstituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos quesão iguais ou diferentes e são selecionados entre halogênio, hidróxi, Ci_4alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila e Cm haloalcóxi.
Outros compostos preferidos da invenção são aqueles em que:
- R1 é halogênio, C 1.4 alquila, C 1.2 alcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Hef-A' ou -A-Het-L-Hef-L';
- R2 é hidrogênio, halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cmhaloalquila, Cj.4 haloalcóxi ou uma porção -Het-L-A' ou -Het-L-Hef-L';
-Ré hidrogênio ou C 1.2 alquila;
- R4 é hidrogênio, halogênio ou Cm alquila;
- R5 é hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ouC 1.4 aminoalquila;
- R6 é hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ouC 1.4 aminoalquila;
- η é zero ou 1;
- cada A é o mesmo ou diferente e é fenila ou um grupoheteroarila de 5 a 6 membros e é, opcionalmente, fundido a uma outra fenila,grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;
- cada A' é o mesmo ou diferente e é fenila não-fundida,heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;
- cada Het e Het' é o mesmo ou diferente e é -O-, -S- ou -NR'-onde R' é hidrogênio ou C 1.2 alquila;- cada L é o mesmo ou diferente e é Ci_4 alquileno; e
- cada L' é o mesmo ou diferente e é hidrogênio ou um grupoCi-2 alquila, C 1.2 haloalquila ou C 1.2 hidroxialquila; os grupos fenila,heteroarila, heterociclila em A e A1 sendo não substituídos ou substituídoscom 1, 2 ou 3 substituintes não substituído que são iguais ou diferentes e sãoselecionados entre halogênio, Cm alquila, C1.4 alcóxi, Cm haloalquila e Cmhaloalcóxi.
Outros compostos preferidos da invenção são compostos emque:
- R1 é halogênio, Cm alquila, Ci_2 alcóxi, -A, -A-A', -A-O-L-A1ou -A-O-L-Hef-L';
-Ré hidrogênio, C1-4 haloalcóxi ou uma porção -O-L- A' ou -O-L-Hef-L';
- R3 é hidrogênio;
- R4 é C1.2 alquila;
- η é zero ou 1;
- R5 é hidrogênio ou C1-4 alquila;
- R6 é hidrogênio, Ci_4 alquila, C1.4 haloalquila, Cm alcóxi, Cmaminoalquila ou -CO- X, onde X é -OR', -NR'R" ou um grupo heterociclila de-5 a 6 membros que é não substituído ou substituído com um grupo C]_2alquila, e R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou C 1.2alquila;
- cada A é o mesmo ou diferente e é fenila não fundida ou umgrupo heteroarila de 5 a 6 membros ou é um anel fenílico fundido a uma outrafenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;o referido grupo A sendo não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Cm alcóxi;
- cada A1 é o mesmo ou diferente e é um grupo heteroarila ouheterociclila de 5 a 6 membros não substituídos;
- cada Het' é o mesmo ou diferente e é -O- ou -NR1- onde R' éhidrogênio ou Cj.2 alquila;
- cada L é o mesmo ou diferente e é metileno, n-etileno ou n-propileno; e
- cada L' é o mesmo ou diferente e é hidrogênio, Ci_2 alquila,C 1.2 haloalquila, C 1.2 hidroxialquila ou Ci.2 aminoalquila.
Tipicamente, nestes outros compostos preferidos da invenção,Ri é -A, -A-A', -A-O-L-A1 ou -A-O-L-Hef-L' e cada A é um grupo fenila nãofundido, ou é um grupo fenila fundido a outra fenila, grupo heteroarila de 5 a6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
Outros compostos preferidos da invenção são derivados dequinazolina de fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que :
- R1 é halogênio, Ci_4 alquila, Ci_2 alcóxi, -A, -A-A', -A-O-L-A'ou -A-O-L-Hef-L';
- Ré hidrogênio, C^ haloalcóxi ou uma porção -O-L- A' ou -O-L-Het1-L';
- cada A é o mesmo ou diferente e é uma fenila, umaheteroarila de 5 a 6 membros ou uma fenila fundida a outra fenila, grupoheteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros, o referidogrupo A sendo não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos que são iguais ou diferentes e são selecionados entre halogênio,C 1.4 alquila eCt.2 alcóxi;- cada A' é o mesmo ou diferente e é um grupo heteroarila ouheterociclila de 5 a 6 membros não substituídos;
- cada Het' é o mesmo ou diferente e é -O- ou -NR'- onde R' éhidrogênio ou C1-2 alquila;
- cada L é o mesmo ou diferente e é metileno, n-etileno ou n-propileno; e
- cada L' é o mesmo ou diferente e é hidrogênio, C\.2 alquila ouC1-2 hidroxialquila.
Outros compostos preferidos da invenção são derivados dequinazolina de fórmula (Ib) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que :
- cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cmalquila ou Cm alcóxi, preferivelmente Cm alquila, mais preferivelmente C\.2alquila;
- η é 0, 1 ou 2;
- cada R' é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cmalquila ou Cm alcóxi, preferivelmente C\.2 alcóxi; e m é 0, 1 ou 2.
Outros compostos preferidos da invenção são derivados dequinazolina de fórmula (Ic) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
<formula>formula see original document page 19</formula>em que :
- cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cmalquila ou Cm alcóxi, preferivelmente Cm alquila, mais preferivelmente Q.2alquila;
- η é 0, 1 ou 2; e
-R" é -A', -Het-A', -L-A', -Het-L-A', -L-Het-A', -Het-L-Hef-A'ou -Het-L-Hef-L', em que A', Het, L, Het' e L' são como definido acima.
Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) incluem:
1. (6-Iodo-quinazolin-4-il)-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
2. (6-t-Butil-quinazolin-4-il)-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
3. [7-(3 -Cloro-propóxi)-6-metóxi-quinazolin-4-il] -(4- [ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
4. [6-Metóxi-7-(3-morfolin-4-il-propóxi)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
5. [6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
6. [6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
7. [6-(3 -Fluoro-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il] -(4- [l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
8. [6-(4-Etóxi-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[12,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
9. {6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
10. [6-(3 ,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il] -(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
11. [6-(3,4-Dietóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
12. {6-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-il} -(4-[l,2,4]triazol- 1 -il-fenil)-amina.
13. {6-[4-Piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-quinazolin-4-il} -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
14. [6-(4-Morfolin-4-il-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l -il-fenil)-amina.
15. [6-(23-Diidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il- fenil)-amina.
16. [6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
17. (6-Tiofen-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[l ,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
18. [6-(4-Metil-tiofen-2-il)-quinazolin-4-il] -(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
19. (6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[ 1,2,4-triazol-1 -il-fenil)-amina.
20. {6-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
21. (6-Bromo-quinazolin-4-il)-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
22. N-(2- {2-Fluoro-4-[4-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenóxi} -etil-Ν,Ν1, Ν'-trimetil-etano- 1,2-diamina.
23. [6-(3-Isopropóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il] -(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
24. [6-(4-Fluoro-3-isopropóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
25. { 6- [3 -Fluoro-4-(3 -pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil] -quinazolin-4-il} -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
26. { 6- [3 -Fluoro-4-(3 -morfolin-4-il-propóxi)-fenil] -quinazolin-4-il} -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
27. [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(2-metil-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
28. Ácido l-(4- {6- [3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino} -fenil)-5-metil- 1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico.
29. Ácido 1- {4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-ilamino]-fenil} -5-metil- IH- [l,2,4]triazol-3-carboxílico.
30. Dimetilamida de ácido l-{4-[6-(3 ,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-ilamino] -fenil} -5 -metil- 1 H- [l,2,4]triazol-3-carboxílico.
31. Metilamida de ácido l-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolina-4-ilamino}- fenil)-5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico.
32. Dimetilamida de ácido l-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}- fenil)-5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico.
33. (6-Bromo-quinazolin-4-il)-(2-metil-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina.
34. [l-(4- {6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino} - fenil)-5-metil- lH-[l,2,4]triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona.
35. 2-Metóxi-4-[4-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenol.
36. 2-Metóxi-5-[4-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]fenol.
37. { 6- [3 -Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-il} -(2-metil-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Compostos de fórmula (I) contendo um ou mais centros quiraispodem ser usados em forma enantiomérica ou diastereoisomericamente puras,ou na forma de uma mistura de isômeros. Para evitar dúvida, os compostos defórmula (I) podem, se desejado, ser usados na forma de solvatos. Além disso,para evitar dúvida, os compostos da invenção podem ser usados em qualquerforma tautomérica. Neste contexto, a sal farmaceuticamente aceitável é um salcom um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Ácidosfarmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácidoclorídrico, sulfürico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico, e ácidosorgânicos, como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico,succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico ou toluenossulfônico. Bases farmaceuticamente aceitáveisincluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, de sódio ou potássio) emetais alcalino terrosos (por exemplo, de cálcio ou magnésio) e basesorgânicas como alquil aminas, aralquil aminas e aminas heterocíclicas.
Os compostos da invenção podem, por exemplo, serpreparados de acordo com os seguintes esquemas de reação. Nos esquemas aseguir, os grupos R5ReR foram mostrados, por razões de clareza, comoátomos de hidrogênio. Similarmente, os grupos R4 foram omitidos (i.e. η ézero). Compostos análogos onde um ou mais entre R , R e R é diferente dehidrogênio e/ou onde η é 1 ou 2 podem ser preparados empregando umderivado de 4-triazolilanilina empregando um derivado adequadamentefuncionalizado portando os substituintes apropriados nas posições R3, R4, R5 eR6.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 23</formula>
Com referência ao esquema 1, a conversão de compostos defórmula (II) em compostos de fórmula (I) é realizada convertendo o grupo 4-hidróxi de compostos de fórmula (II) em um grupo de saída adequado (porexemplo cloro) usando um reagente como cloreto de tionila como solventecom a adição de um ativador catalítico (por exemplo, dimetilformamida), ereação subseqüente com 4-triazolilanilina em um solvente adequado (porexemplo, acetonitrila).
Com referência ao esquema 1, a conversão de compostos defórmula (III) em compostos de fórmula (II) será bem conhecida de umespecialista na arte, sendo convenientemente realizada com formamida comosolvente e em temperatura elevada (por exemplo, refluxo).Compostos de fórmula (I) em que R1 é -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L'podem alternativamente ser produzidos pela reação mostrada no Esquema 2abaixo. A reação é tipicamente realizada na presença de ácido acético em umatemperatura de cerca de 120°C e por um período de cerca de 1 hora.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os compostos de fórmula (IV) usados como material departida no Esquema 2 podem ser preparados por uma das reações indicadas noEsquema 3 abaixo. No Esquema 3, os grupos Sl e S2 podem representargrupos protetores, como benzila, que podem ser substituídos pelo grupodesejado por métodos conhecidos na arte após a reação. Desproteção pode serrealizada antes ou após a conversão do composto de fórmula (IV) nocomposto de fórmula (I).
Com referência ao Esquema 3, o tratamento de compostos defórmula (VIII) com um reagente organometálico (VII), ou o tratamento decompostos de fórmula (VI) com um reagente organometálico (V), éconvenientemente realizado em um solvente adequado (como tetraidrofurano,dimetilformamida, tolueno ou propan-2-ol) e em uma temperatura adequada(por exemplo, de ambiente a refluxo). Convenientemente, a reação é realizadaem catálise com paládio (por exemplo, 10 mol% tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II), 10 mol% diclorobis(trifenilfosfina)paládio(O), 1 mol% bis(benzonitrila)cloreto de paládio(II) ou0,02 mol% de tetracis(trifenilfosfma)paládio(0)) na presença de uma baseorgânica (por exemplo, trietilamina) ou uma base inorgânica (por exemplocarbonato de sódio ou fosfato de potássio 2N). Quando o reagente (VII) é umorganoestanano (por exemplo, M = SnBu3), um especialista na artereconhecerá a reação como um exemplo de acoplamento de Stille ondeaditivos adicionais podem ser benéficos (por exemplo, cloreto de lítio), óxidode prata e convenientemente a reação é realizada em tolueno e em umatemperatura de refluxo. Quando o reagente (VII) é um derivado de ácidoborônico, um especialista na arte reconhecerá a reação como um exemplo deum acoplamento de Suzuki-Miyaura que pode ser convenientemente realizadoa 60°C em propan-2-ol.
Como o especialista na arte observará, o grupo X noscompostos indicados no Esquema 3 é um grupo de saída apropriado como Iou Br.Esquema 3
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde
A = fenila ou heteroarila de 5 - 6 membrosX = Br ou IM = metal
Os materiais de partida no esquema de reação acima sãocompostos conhecidos, ou podem ser preparados por analogia com métodosconhecidos.
Os compostos da presente invenção são terapeuticamenteúteis. A presente invenção fornece assim um derivado de quinazolina defórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para uso no tratamento de um animal ou humano. Também éfornecida uma composição farmacêutica contendo um derivado dequinazolina de fórmula (I), como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
A referida composição farmacêutica contém tipicamente até85% em peso de um composto da invenção. Mais tipicamente, contém até50% em peso de um composto da invenção. Composições farmacêuticaspreferidas são estéreis e isentas de pirogênio. Além disso, as composiçõesfarmacêuticas fornecidas pela invenção tipicamente contêm um composto dainvenção que é um isômero óptico substancialmente puro.
Como explicado acima, os compostos da invenção são ativoscontra uma infecção de flaviviridae. A presente invenção provê, assim, o usode um derivado de quinazolina de fórmula (I), como definido acima, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por flaviviridae. Etambém fornecido um método para tratar um paciente sofrendo de oususceptível a um infecção por flaviviridae, método esse que inclui administrarao referido paciente um montante efetivo de um derivado de quinazolina defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A famíliaflaviviridae contém três gêneros. São eles : hepacivírus, flavivírus epestivírus. Os compostos da invenção são ativos para tratar ou prevenir umainfecção por hepacivírus, por flavivírus ou por pestivírus.
Infecções típicas por pestivírus que podem ser tratadas com oscompostos da invenção incluem vírus da diarréia viral bovina, vírus da pestesuína clássica e vírus da doença da fronteira (border disease).
Infecções típicas por flavivírus que podem ser tratadas com oscompostos da invenção incluem vírus da febre amarela, vírus da dengue, vírusda encefalite japonesa e encefalite por vírus transmitidos por carrapato.
Infecções típicas por hepacivírus que podem ser tratadas comos compostos da invenção incluem vírus da hepatite C.
Compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra hepatite C. Tipicamente, os referidos flavivírus são portanto vírus dahepatite C.
Os compostos da invenção podem ser administrados em váriasformas de dosagem. Assim, podem ser administrados oralmente, por exemplocomo comprimidos, trociscos, pastilhas (losangos), suspensões aquosas ouoleosas, pós ou grânulos dispersíveis. Os compostos da invenção podemtambém ser administrados parenteralmente, seja subcutaneamente,intravenosamente, intramuscularmente, intraesternalmente,
transdermicamente ou por técnicas de infusão. Os compostos podem tambémser administrados como supositórios.
Os compostos da invenção são tipicamente formulados paraadministração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.Por exemplo, formas orais sólidas pode conter, junto com o composto ativo,diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milhoou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico,estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes ligantes, porexemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose,carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, porexemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico;misturas efervescentes; corantes; adoçantes; umectantes, como lecitina,polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas efarmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Taispreparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, porexemplo, por mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimentocom açúcar, ou processos de revestimento com filme. Dispersões líquidaspara administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Osxaropes podem conter como carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarosecom glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
Suspensões e emulsões podem conter como carreador, porexemplo uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose,carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções parainjeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, umcarreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo deoliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol, e se desejado, ummontante adequado de cloridrato de lidocaína. Soluções para injeção ouinfusão podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou,preferivelmente, podem estar na forma de soluções estéreis, aquosas, salinas isotônicas.
Compostos da presente invenção podem ser usados emconjunto com agentes anti-virais conhecidos. Agentes anti-virais conhecidospreferidos neste aspecto são interferon e ribavirina, e derivados dos mesmos,que são conhecidos para o tratamento de hepatite C (Clinicai MicrobiologyReviews, Jan. 2000, 67-82). O referido medicamento tipicamente inclui,portanto, adicionalmente interferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirinaou um derivado do mesmo. Além disso, a presente invenção provê umacomposição farmacêutica contendo:
(a) um derivado de quinazolina da fórmula (I), como definidoacima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) interferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirina ou umderivado da mesma; e
(c) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é provido um produto compreendendo:
(a) um derivado de quinazolina de fórmula (I), como definidoacima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) interferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirina ou umderivado da mesma, para uso seqüencial, simultâneo, separado no tratamentodo humano ou animal.
Um derivado de interferon preferido é PEG-interferon. Umderivado de ribavirina preferido é viramidina.
Adicionalmente, verifica-se que os compostos da invençãointeragem sinergicamente com interferon. Tipicamente, portanto, ocomponente (b) da composição ou produto farmacêutico acima é interferon,mais tipicamente um interferon do tipo I, preferivelmente um interferon α
Um interferon preferido é um interferon oc2b, que é tipicamentepeguilado, por exemplo PEG-Intron (Schering Plough Corp) ou um produto defusão de proteínas como Albuferon (Human Genome Sciences). O interferon a2bpode também ser formulado para liberação controlada.
Outro interferon preferido é um interferon a2a.Preferivelmente, o interferon a2a é peguilado, por exemplo Pegasys (Roche)e Roferon A (Roche).
Outro interferon preferido é interferon a8 (Riotech).Outro interferon preferido é interferon alfacon-1 (Intermune),preferivelmente interferon alfacon-1 peguilado.
Em outra modalidade, o interferon é interferon β,preferivelmente interferon β-la. (Serono SA).
Em outra modalidade, o interferon é interferon gama(Intarcia).
Preferivelmente, o interferon está contido em uma formulaçãoou dispositivo que permite que o interferon seja liberado de maneiracontrolada. Exemplos são as tecnologias de implante DUROS desenvolvidaspor ALZA Corp e a tecnologia de transferência de fármaco SABERdesenvolvida por Durect Corp.
A presente invenção também provê o uso de um derivado dequinazolina de fórmula (I), como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por HCV por co-administração com um referido interferon ou derivado de interferon. Étambém fornecido o uso de um referido interferon ou derivado de interferon,na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção deuma infecção por HCV, por co-administração com um derivado dequinazolina de fórmula (I), como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção e, quando desejado, um referido interferon ou derivado de interferoné administrado a um paciente. Uma dose típica é de cerca de 0,01 a 100 mgpor kg de peso corporal, de acordo com a atividade do composto específico, aidade, peso e condições do paciente a ser tratado, o tipo e gravidade da doençae a freqüência e rota de administração. Preferivelmente, níveis de dosagemdiárias são de 0,05 a 16 mg por kg de peso corporal, mais preferivelmente, de0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal. Os compostos da presente invençãopodem também ser usados com outros agentes antivirais. Agentes antiviraispreferidos neste aspecto são ciclosporinas, interleucina 2, interleucina 6,interleucina 12, RNA interferente ou RNA anti-sentido, todos conhecidospara o tratamento de Hepatite C. Compostos da presente invenção podemtambém ser usados em conjunto com outros inibidores das seqüências deácidos nucléicos de HCV ou proteínas alvo de HCV. Proteínas alvo de HCVpreferidas incluem HCV serina protease como ilustrado por VX-950 daVertex e SCH-503034 da Scering Plough ambos inibidores de protease, HCVpolimerase ilustrada por HCV-796 da Wyeth, HCV helicase, HCV NS4B eHCV NS5A. Além disso, os compostos da presente invenção podem tambémser usados em conjunto com inibidores de entrada de HCV na célula ouinibidores de interação de HCV com proteínas de células hospedeiras.Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Entretanto, nãolimitam a invenção de qualquer maneira. Neste aspecto, é importante entenderque o ensaio particular usado na seção de Exemplos é designado somente paraprover uma indicação de atividade anti-viral. Há muitos ensaios disponíveispara determinar essa atividade, e um resultado negativo em qualquer um dosensaios particulares, não é, portanto, determinativo.
EXEMPLOS
Materiais e Métodos:
Todas as temperaturas são em °C. Cromatografia de camadafina (TLC) foi realizada em placas de plásticos revestidas com Si 60 G comindicador uv254 (Polygram). Todos os espectros RMN foram obtidos em 250MHz em d6-DMSO a não ser que indicado o contrário; deslocamentosquímicos expressos como ppm, constantes de acoplamento aparentes (J)fornecidas para multiplicidades óbvias.
"Concentrado" implica que solventes foram removidos emvácuo. Todos os sólidos foram secos a 40°C.
CONDIÇÕES LC-MS
Amostras foram processadas em uma MicroMass ZMD,usando electrospray com detecção simultânea de íons positivos - negativos.Coluna : Synergi Hydro-RP, 30 χ 4,6mm I.D, 4 μιτι.Gradiente : 95 :5 a 5 :95 v/v H20/CH3CN + 0,05% ácidofórmico ao longo de 4,0 min, manter 3 min, retornar a 95:5 v/v H20/CH3CN +0,05% ácido fórmico ao longo de 0,2 min e manter a 95:5 v/v H20/CH3CN +0,05% ácido fórmico ao longo de 3 min. Detecção : PDA 250 - 340 nm.Vazão : 1,5 ml/min.
Todos os tempos de retenção (rt) são expressos em minutos.
Experimental:
Intermediário 1 : 2-amino-5-iodobenzonitrila
Preparado pelo método de A. Rosowsky & H. Chen , J. Org. Chem. 2001, 66,7522-7526.
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,64 (1Η, s), 7,55 (1Η, dd, J 8,5, 2,5Hz), 6,53 (1Η, d, J8,5Hz), 4,66 (2H, br s); LC-MS rt 2,42 m/z 243 ES-.Intermediário 2: N'-(2-Ciano-4-iodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
Uma solução de 2-amino-5-iodobenzonitrila (5Og, 0,2mol) emDMF-DMA (2,5 eq, 6 ml) foi aquecida a 120° por 2 h. O excesso de DMF-DMA foi removido por concentração para deixar o composto do título comoum óleo marrom viscoso (61 g, quant). Solidifica ficando a 4o.1H RMN (CDCl3) [δ] 7,79 (1H, d, J 1,9Hz), 7,65 (1H, dd, J 1,9, 8,5Hz), 7,57(1H, s), 6,70 (1H, d, J 8,2Hz), 3,08 (6H, s); LC-MS rt 2,1 M/z 300 ES+
Intermediário 3: 2-amino-5-bromobenzonitrila
Uma solução de 2-aminobenzonitrila (ll,8g, 0,1 mol) emAcOH (120 ml) foi tratada com brometo de amônio (10,3 g, 0,105 mol) eperóxido de hidrogênio (10,2 ml, 35% em água, 0,105 mol). Esta mistura foiagitada em temperatura ambiente por cerca de 24 horas até que análise porLCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada pararemover o AcOH, antes de agitar o resíduo com solução aquosa a 30% deNaOH até ficar básico. O sólido resultante foi removido por filtração e lavadocom água antes da secagem. Este sólido foi então dissolvido em um excessode DCM. A solução foi concentrada até início da precipitação e então deixadaficar até a finalização da cristalização. O sólido resultante foi removido porfiltração e lavado com pouco DCM. Isto forneceu o composto desejado comoum sólido cristalino esbranquiçado (19,2 g, 97%).
1H RMN [δ] 7,61 (1H, d, J 2,5Hz), 7,43 (1H, dd, J 9, 2,5Hz), 6,75 (1H, d, J9Hz), 6,28 (2H, br s); LC-MS rt 2,24
Intermediário 4 : N'-(4-bromo-2-ciano-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
Uma solução de 2-amino-5-bromobenzonitrila (10,25 g, 52mmol) em DMF-DMA (20 ml) foi aquecida até refluxo por 1 hora. A misturafoi resfriada e concentrada até secura antes de ser triturada com t-butil-metil-éter (TBME) (10 ml). Petrol (30 ml) foi então adicionado e o sólido raspado, edeixado em repouso por 1 hora. O produto sólido foi filtrado e lavado comTBME/petrol (1 :2) para fornecer um sólido cristalino (11,95 g, 91,2%).1H RMN (CDCl3) [δ] 7,55 (1H, d, J 2Hz), 7,51 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 2,9Hz), 6,75 (1H, d, J 9Hz), 3,01 (6H, s); LC-MS rt 1,95 m/z 252/254 ES-.
Intermediário 5 : 2- Amino-5 -(4,4,5,5 -tetrametil- Γ 1,3,2] dioxaborolan-2- il)-benzo nitrila
Uma mistura de Pd Cl2 (dppf) (3,35 g), acetato de potássio(12,07 g) e bis(pinacolato)boro (12,48 g) em DMF seco (80 ml) foitratada com Intermediário 1 (10 g) e aquecida a 80° por 4 h. A misturaresfriada foi particionada entre água (400 ml) e DCM (400 ml). A faseaquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 χ 100 ml) e as fasesorgânicas combinadas secas e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel (90 g, MPLC) com EtOAc 10-30% em petrolcomo eluente. Concentração de frações contendo produto e trituração commais petrol forneceu o produto desejado como um sólido branco (6,91 g, 69%)
1H RMN(CDCl3) [δ] 7,87 (1H, s), 7,72 (2H, d, J 8,21), 6,7 (1H, d, J 8,2Hz),4,57 (2H, br s), 1,31 (12H, s); LC-MS rt 2,84 m/z 244 ES+.Intermediário 6: N'-r2-Ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-n,3,21dioxaborolan-2-il)-fenil] -N,N-dimetil-formamidina
Uma suspensão de Intermediário 5 (750 mg) em DMF-DMA(1 ml) foi aquecida a 100° sob N2 por 30 mins, e então resfriada a rt. Osolvente foi removido e o resíduo purificado por SPE em sílica gel (5 g) com10% EtO Ac/petrol como eluente. Isto forneceu o composto do título comoum óleo claro que se cristalizou em repouso (915 mg, 100%).
1H RMN(CDCl3) 7,98 (1H, s), 7,817 (1H, d, J 8,2Hz), 7,62 (1H, s), 6,92 (1H,d, J 7,6Hz), 3,1 (3H, s), 3,07 (3H, s), 1,33 (12H, s); LC-MS rt 2,73m/z 300ES+Intermediário 7: 4-(4-Iodo-fenoximetil Vpiridina
Uma mistura de 4-iodofenol (1 g) K2CO3 (em pó, 1,88 g) ecloreto de 4-picolila (822 mg) em acetona (15 ml) foi aquecida em refluxo por16 h. Uma porção adicional de cloreto de 4-picolila (411 mg) foi adicionada eo aquecimento continuou por 6 h. A mistura foi resfriada, filtrada e o filtradoadsorvido em sílica e purificado por MPLC (35 g Si, 10-50% EtOAc emeluição com gradiente de petrol durante 30 min). Isto forneceu, emconcentração, um sólido branco (710 mg, 50%).
1H RMN(CDCl3) [δ] 8,64 (2H, d, J 5,69Hz), 7,6 (2H, d, J 8,85Hz), 7,35 (2H,d, J 5,69Hz), 6,76 (2H, d, J 8,85Hz), 5,08 (2H, s).Intermediário 8: 4-Bromo-l,2-dietóxi-benzeno
A uma mistura bem agitada de dietoxibenzeno (500 mg) ebrometo de amônio (323 mg, 1,1 eq) em MeCN ( 20 ml) foi adicionado oxone( 2,03 g, 1,1 eq). Esta suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 4 h,sendo então a suspensão filtrada e o filtrado concentrado para fornecer ocomposto do título (723 mg,> 90%) que foi usado sem purificação adicional.1H RMN (CDCl3) 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d, J 8,85Hz), 4,05 (4H, m), 1,44(6H, m); LC-MS rt 2,48 m/z 279 ES+.
Intermediário 9: 4-Bromo-l-(2-bromoetóxi)-2-fluorobenzeno
A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (3,5g, 18,3mmol, 1 eq), 2- bromoetanol (3,44g, 27,5mmol, 1,5 eq) e trifenilfosfina (7,21g, 27,5mmol, l,5eq) em THF (50 ml) a 0°C, sob nitrogênio, foi adicionadoDEAD (4,78g, 27,5mmol, l,5eq) em gotas por meio de uma seringa. A reaçãofoi, então, deixada aquecer a temperatura ambiente. Após 2h, a mistura dereação foi concentrada até secura em vácuo e o resíduo esbranquiçadocolocado no topo de uma pequena camada de sílica e lavado com 9:1 deespírito de petróleo : EtOAc (3 χ 50 ml). O filtrado foi concentrado parafornecer o composto do título como um óleo claro (5,28 g, 97%).1H-RMN (DMSO - (I6). 3,57 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),7,19 (m, 1Η), LC-MS rt 2,90 m/z no íon.
Intermediário 10 : Ν-Γ2-( 4-bromo-2-fluorofenóxi)etil1 -N', N\ N' -trimetiletano-1,2-diamina
Uma mistura de Intermediário 9 (3 g, 10 mmol, 1 eq), N,N,N'- trimetiletilenodiamina (1,54 g, 15 mmol, 1,5 eq) e carbonato depotássio (2,09 g, 15 mmol, 1,5 eq) em acetona foi aquecida em refluxo. Após16h a mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente e entãofiltrada. O filtrado foi concentrada a vácuo para fornecer um xaropealaranjado pálido. O xarope foi purificado por cromatografia rápida de coluna,eluindo inicialmente com CH2Cl2 a 100% e então 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3.O composto do título foi isolado como um xarope alaranjado pálido (2,24g,70%). Rf= 0,12 (100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3).
1H-RMN (DMSOd6) 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,91 (t, 2H),4,14 (t, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), LC-MS rt 1,79 m/z320 ES+.
Intermediário 11 : N,-(3-ciano-4'- (2-[(2-dimetilaminoetil)metilaminoletóxi-3'- fluorobifenil-4-il)-N,N-dimetilformamidina
Uma mistura de Intermediário 10 (950 mg, 2,98 mmol, 1 eq),bis(pinacolato)diboro (1,5lg, 5,95mmol, 2eq), acetato de potássio (l,02g,10,43 mmoL, 3,5eq) e PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 (245 mg, 0,30 mol, 0,1 eq) emDMF (10 ml) foi aquecida a 80°C, sob nitrogênio. Após 16h a mistura dereação foi deixada esfriar a temperatura ambiente e concentrada em vácuopara fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi extraído com EtOAc (3 χ 20ml) e os extratos foram combinados e concentrados em vácuo até secura parafornecer um óleo marrom (l,09g). Uma mistura do óleo (l,09g), N'-(2-ciano-4-iodofenil)-N,N- dimetilforrnamida (811 mg, 2,71 mmol) etetracis(trifenilfosfina) paládio (162 mg, 0,14 mmol) em DME (10 ml) e umasolução aquosa saturada de Na2CO3 (5 ml) foi aquecida até refluxo. Após 20 ha mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente, sendo, entãoconcentrada em vácuo para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foipurificado por cromatografia rápida de coluna eluindo com 800:8:1, 200:8:1 e100:8:1 CH2Cl2 :EtOH:NH3. O composto do título foi isolado como um óleomarrom pálido (273 mg, 22%). Rf= 0,08 (100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3).1H-RMN (DMSOd6) 2,20 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (t, 2H),2,81 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,17 (m,2H), 7,58 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), LC-MS rt 1,86 m/z 412 ES+.Intermediário 12: 2-Metóxi-5-bromofenol
Preparado pelo método de Meyers e Snyder, J. Org. Chem,1993,58,1,42.
1H RMN (CDCl3) 7,00 (1H, d, J 2,25 Hz), 6,90 (1H, dd, J 8,5, 2,25Hz), 6,66(1H, d, J 8,75 Hz), 5,57 (1H, s), 3,81 (3H, s)Intermediário 13: 5-Bromo-2-fluorofenol
Preparado pelo método de M Elliott, N Janes & B Khambay,GB2187731.
1H RMN (CDCl3) 7,08 (1H, m), 6,89 (2H, m), 5,14 (1H, s)Intermediário 14: 4-Bromo-2-isopropóxi-l-metóxi-benzeno
A uma solução de Intermediário 12 (279 mg, 1,37 mmol) emDMF (5 ml) foi acrescentado carbonato de potássio (945 mg, 6, 85 mmol) e 2-iodopropano (684 μΐ, 6, 85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°Cdurante 4 h. Análise por LC-MS mostrou permanência de 20% do fenol departida de modo que outra porção de 2-iodopropano (684 μΐ, 6, 85 mmol) foiadicionada e a mistura agitada a 90°C de um dia para o outro.
Análise LC-MS mostrou consumo de todo o fenol de partidade modo que a mistura de reação foi filtrada e o filtrado diluído com água (50ml) e extraído em acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foramsecos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzidafornecendo um óleo marrom escuro (294 mg, 87%).
1H RMN (D6-DMSO) 6,93 (2H, m), 6,68 (1H, d, J 8,75Hz), 4,43 (1H, m),3,75 (3Η, s), 1,31 (6Η, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,80.
Intermediário 15: 4-Bromo-l-fluoro-2-isopropóxi-benzeno
A uma solução de Intermediário 13 (262 mg, l,37mmol) emDMF (5 ml) foi acrescentado carbonato de potássio (945 mg, 6, 85 mmol) e 2-iodopropano (684 μΐ, 6, 85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°Cdurante 4 h. Análise por LCMS mostrou permanência de 20% do fenol departida de modo que outra porção de 2-iodopropano (684 μΐ, 6, 85 mmol) foiadicionada e a mistura agitada a 90°C de um dia para o outro.
Análise LC-MS mostrou consumo de todo o fenol de partidade modo que a mistura de reação foi filtrada e o filtrado diluído com água (50ml) e extraído em acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foramsecos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzidafornecendo um óleo marrom escuro (274 mg, 86%).
1H RMN (D6-DMSO) 7,00 (1H, dd, J 2,25Hz), 6,92 (2H, m), 4,45 (1H, m),1,30 (6H, d, J 6,25Hz) LC-MSrt 2,93
Intermediário 16: 4-Amino-3'-isopropóxi-4'-metóxi-bifenil-3-carbonitrila
A uma solução de Intermediário 14 (294mg, l,2mmol) emdimetoxietano (4 ml) foi acrescentado Intermediário 5 (439 mg, 1,8 mmol)seguido por solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2 ml) etetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (139 mg, 0,12 mmol). Esta mistura de reaçãofoi agitada a 80°C de um dia para o outro. Análise por LCMS mostrou consumodo material de partida de modo que a mistura de reação foi diluída com água eextraída em diclorometano três vezes. Os extratos combinados foram secos comsulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. Cromatografiade coluna (gradiente 0 - 50% EtOAc em éter de petróleo) forneceu o produtodesejado como um sólido amarelo (137 mg, 40%).
1H RMN (CDCl3) 7,47 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,87 (1H, d, J 9Hz), 6,75 (1H,d, J 8,5Hz), 4,55 (1H, quin, J 6,25Hz), 4,37 (2H, s), 3,81 (3H, s), 1,34 (6H, d,J 6,25 Hz); LC-MS rt 2,70Intermediário 17: 4-Amino-4'-fluoro-3'-isopropóxi-bifenil-3-carbonitrila
A uma solução de Intermediário 15 (274 mg, 1,18 mmol) emdimetoxietano (4 ml) foi acrescentado Intermediário 5 (439 mg, l,8mmol)seguido por solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2 ml) etetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (139 mg, 0,12 mmol). Esta mistura de reaçãofoi agitada a 80°C de um dia para o outro. Análise por LCMS mostrou consumodo material de partida de modo que a mistura de reação foi diluída com água eextraída em diclorometano três vezes. Os extratos combinados foram secos comsulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. Cromatografiade coluna (gradiente 0 - 50% EtOAc em éter de petróleo) forneceu o produtodesejado como um sólido amarelo (196 mg, 60%).
1H RMN (CDCl3) 7,41 (2H, m), 6,97 (3H, m), 6,72 (2H, d, J 8Hz), 4,53 (1H,quin, J 6Hz), 4,40 (2H, s), 1,33 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,86.Intermediário 18: N'-(3-Ciano-3'-isopropóxi-4'-metóxi-bifenil-4-il)-N,N-15 dimetil- formamidina
Uma solução de Intermediário 16 (137 mg, 0,41 mmol) emDMF-DMA (2 ml) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Análise porLCMS mostra consumo de material de partida. A mistura de reação evaporousob pressão reduzida e foi então redissolvida em tolueno e evaporadanovamente sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (gradiente 20 -40% EtOAc em éter de petróleo) forneceu o composto desejado como umóleo amarelo escuro que se solidificou ao ficar em repouso (120 mg, 87%)1H RMN (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 2Hz), 7,57 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5Hz,2,25Hz), 7,00 (2H, s), 6,91 (2H, m), 4,54 (1H, quin, J 6Hz), 3,82 (1H, s), 3,05(6H, d, J 6,5Hz), 1,35 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,40 m/z 338 ES+
Intermediário 19: N'-(3-Ciano-4'-fluoro-3'-isopropóxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil- formamidina
Uma solução de Intermediário 17 (196 mg, 0,60 mmol) emDMF-DMA (2 ml) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Análise porLCMS mostra consumo do material de partida. A mistura de reação evaporousob pressão reduzida e foi então redissolvida em tolueno e evaporadanovamente sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (gradiente 20 -40% EtOAc em éter de petróleo) forneceu o composto desejado como umóleo amarelo escuro que se solidificou ao ficar em repouso (190 mg, 97%).1H RMN (CDCl3) 7,57 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J 8,5Hz, 2,25Hz), 6,99 (4H, m),4,53 (1H, quin, J 6Hz), 3,02 (6H, d, J 5,75Hz), 1,32 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt2,71 m/z 326 ES+
Intermediário 20: l-(3-Metil-4-nitro-fenil)-lH-[l,2,41triazina
A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados o4-fluoro-2-metil-l -nitrobenzeno (0,5g, 3,22mmol), Na2CO3 (0,36 g, 3,38mmol) e 1,2,4-triazol (0,22g, 3,22 mmol) em DMF (SECO 10 ml). A misturafoi agitada a 1250C por 24 h sob nitrogênio. O DMF foi evaporado até securae o produto bruto foi posto em uma coluna de sílica e eluído com 2,5%MeOH: DCM. Isolados 0,47g (72%) de um sólido branco.
1H N.M.R (D6-DMSO) 9,52 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,85 Hz),8,13 (1H, d, J = 1,89 Hz), 8,02 (1H, dd, J - 8,85Hz, 2,53Hz), 2,68 (3H, s);LC-MS rt 2,26 m/z 205 ES+
Intermediário 21 : 2-Metil-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilamina
A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionadoIntermediário 20 (0,47g, 2,3 mmol) e EtOH (10 ml). A esta mistura agitadaem temperatura ambiente foi acrescentado SnCl2.2H20 (2.5g, 11,5 mmol). Amistura foi, então aquecida a 80°C por 4 h. A mistura foi deixada esfriar e opH da solução foi levado a 8 com a adição de NaOH 2N. A mistura foifiltrada e concentrada até secura, e então particionada entre DCMiH2O (50 ml:25 ml). A camada aquosa foi separada e lavada novamente com DCM (25ml). As frações de DCM foram combinadas e passadas através de um fritahidrofóbica para remover a água. O filtrado foi concentrado até secura parafornecer um sólido marrom 0,3 g (75%).1H N.M.R (D6-DMSO) 9,02 (1Η, s), 8,15 (1Η, s), 7,43 (1Η, d, J = 1,89Hz),7,37 (1H, dd, J = 8,20Hz, 2,52Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,85Hz), 5,20 (2H, s),2,18 (3H, s); LC-MS rt 1,33 m/z 175 ES+
Intermediário 22: N'-r3-Ciano-3'-fluoro-4'-(2-metóxi-etóxi)-bifenil-4-il1-N,N-dimetil-formamidina
Etapa 1: 4-Bromo-2-fluoro-l-(2-metóxi-etóxi)-benzeno
Uma mistura de 4-fluorofenol (9,8 ml), carbonato de potássioem pó (2eq, 24 g) e bromoetil metil éter (1,1 eq, 20,16 ml) em acetona (60 ml)foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação resfriadafoi diluída com água e extraída em EtOAc. As fases orgânicas combinadasforam lavadas com carbonato de sódio aquoso, secas (Na2SO4) e concentradaspara fornecer o produto como um óleo (22 g, quantitativo).1H RMN. (CDCl3) [δ] 7,14 (2H, m), 6,84 (1H, t, J 8,85Hz), 4,09 (2H, m), 3,69(2H, m), 3,38 (3H, s); LC-MS rt 2,67 m/z no íon
Etapa 2: Acido 3-Fluoro-4-(2-metòxi-etòxi)-fenilborônico
A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-l-(2-metóxi-etóxi)-benzeno(4,98g) em THF (40 ml) foi acrescentado um pequeno cristal de iodo e então Mg(730 mg, l,5eq) aos poucos. Após adição, a mistura foi aquecida até refluxo por 4h. A mistura cinza foi resfriada a -78°, acrescentado trimetilborato (l,2eq, 2,25 ml)sendo deixada aquecer de um dia para o outro. HCl IN (aq, 60 ml) foiacrescentado e a mistura agitada por 30 min antes de ser extraída em éter (2x50ml). As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas e o sólidoresultante triturado com éter/petrol, isolado por filtração e seco para fornecer ocomposto do título como um sólido creme (3,122 g, 73%)1H RMN (CDCl3) [δ] 8,04 (2H, br s), 7,53 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 8,85Hz),4,17 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,3 (3H, s); LC-MS rt 1,97 m/z 213 ES-Etapa 3: N'-[3-Ciano-3 '-fluoro-4'-(2-metòxi-etòxi)-bifenil-4-il]-N,N- dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenilborônico (l,83g, l,2eq), intermediário 2 (2,32g), carbonato de potássio(l,29g, l,2eq) em DMF/H20 (3:1,40 ml) foi tratada com dicloro(bis-benzonitrila) paládio (II) (1%, 30 mg) e agitada em ambiente sob N2 por 4 h.
A mistura foi diluída com água (100 ml) e filtrada e, então, extraída comEtOAc (2x50 ml) e estes extratos orgânicos adicionados à torta de filtração,secos e concentrados. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em umapequena coluna de sílica e eluído aos poucos sob sucção comDCM/EtOH/NH3 400-200:8:1. Na concentração, foi obtido um óleo marromque foi triturado com DCM/ éter/ petrol e na cristalização este foi diluído commais petrol (60 ml). O composto do título foi isolado por filtração como umsólido creme (l,665g, 63%).
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,74 (IH, d, J 1,9Hz), 7,7(1H, s), 7,60 (1H, dd, J 8,85,1,9Hz), 7,29 (3H, m), 7,1 (1H, d, J 8,2Hz), 7,05 (1H, d, J 8,85Hz), 4,28 (2H,m), 3,84 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,14 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z342 ES+
Intermediário 23: N'-(,3-Ciano-3',4'-dimetóxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina
Intermediário 4 (2,52g, 10 mmol) e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (l,9g, l,2eq) em iPrOH (30 ml) foram tratados com carbonato desódio aquoso 2N (10 ml) e tetracis-(trifenilfosfina) paládio (0) (5 mg, 0,04mol%) e aquecidos com agitação a 60°. Após 2 horas foi verificado, porLCMS, que a reação estava cerca de 80% completa. A mistura de reação foi,então, resfriada e diluída com água (30 ml). O sólido resultante foi retiradopor filtração, lavado com mais água (2x20 ml) antes da secagem por sucção.
O sólido foi reconvertido em lama duas vezes em éter (2x5 ml) aspirado parasecar, e finalmente seco para fornecer o intermediário bifenila como umsólido esbranquiçado ( 2,24g, 72%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 7,99 (1H, s) 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,79 (1H, dd, J8,2, 1,9Hz), 7,2 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8,2Hz), 3,84 ( 3H, s), 3,78 (3H, s),3,08 (3Η, s) 3,01 (3Η, s); LC-MS rt 2,31 m/z 309 ES-
Intermediário 24: Acido l-(4-Amino-fenil)-5-metil-lH-ri,2,41triazol-3-carboxílico.
Uma solução de ácido 5-metil-l-(4-nitrofenil)-lH-l,2,3-triazol-3-carboxílico (100 mg, 0,403 mM) em metanol (8 ml) foi injetada a umarazão de 1 ml/min em um hidrogenador "o Η-Cube" que combina geração dehidrogênio endógeno com um sistema de cartucho descartável (Pd/C), atemperatura foi ajustada a 250C em pressão atmosférica.
A solução obtida foi concentrada para fornecer um sólidobranco (82 mg, 93%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 8,72 (1H, s amplo), 8,59 (1H, s amplo), 7,42 (2H, d,J 8Hz), 7,23 (1H, d, J 8Hz), 6,99 (2H, d, J 8Hz), 6,70 (1H, d, J 8Hz), 2,48(3H, s), 2,45 (3H, s).
Intermediário 25: Dimetilamida de ácido l-(4-Amino-fenil)-5-metil-lH-[1,2,4"|triazol-3-carboxílico.
Etapa 1: Dimetilamida de ácido 5-metil-l -(4-nitrofenil)-lH-[l ,2,4] triazol-3-carboxílico.
A uma solução de ácido 5-metil-l(4-nitrofenil)-lH-l,2-4-triazol-3-carboxílico (Key organics 400 mg, 1,61 mM) e base de Hunig (667ul [sic], 3,86 mM) em DCM:DMF (6 ml : 1 ml) a -IO0C foi adicionado emgotas isobutilcloroformato (250 ul, l,93mM). A mistura de reação foi agitadadurante 30 min. at -10°C, em então uma solução de dimetilamina 2M foivagarosamente adicionada (965 ul, l,93mM). A mistura foi deixada aquecer atemperatura ambiente sendo agitada por mais uma hora. A mistura bruta foilavada com NaHCOs sat. Extraída e seca com mg04. Após evaporação osólido amarelo obtido foi usado diretamente na próxima reação sempurificação adicional (412 mg, 93%). LC-MS rt 2,09 m/z 275 ES+1H RMN (D6-DMSO) [δ] 8,42 (2H, d, J 7Hz), 7,95 (2H, d, J 7Hz), 3,13 (3H,s), 3,03 (3H, s), 2,62 (3H, s).Etapa 2: Dimetilamida de ácido l-(4-Amino-fenil)-5-metil- 1H-[1,2,4] triazol-3-carboxílico.
Uma solução de metilamida de ácido 5-metil-l-(4-nitrofenil)-lH-l,2,3-triazol-3-carboxílico da etapa 1 (100 mg, 0,36 mM) em metanol (8ml) foi injetada a uma razão de 1 ml/min em um hidrogenador "o H-Cube"que combina geração de hidrogênio endógeno com um sistema de cartuchodescartável (Pd/C), a temperatura foi ajustada a 25°C em pressão atmosférica.
A solução obtida foi concentrada para fornecer um sólidobranco (87 mg, 98%). LC- MS: rt 1,54 m/z 245 ES+
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 8,71 (1H, s amplo ), 8,54 (2H, d, J 7Hz), 7,12 (2H,d, J 7Hz), 3,13 (3H, s) 3,03 (3H, s), 2,62 (3H, s).
Exemplo 1 : (6-Iodo-quinazolin-4-il)-(4-["l,2,41triazol-l-il-fenil)amina
4-Cloro-6-iodoquinazolina (W09609294 Al , 150 mg) foitratado com 4- triazolil anilina (28 mg, 1 eq) em MeCN e refluxado por 6 h;resfriado de um dia para o outro e filtrado para fornecer o composto do título(70 mg).
1H RMN [δ] 11,75 (1H, br s), 9,4 (2H, s), 9,04 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 8,85Hz),8,34 (1H, s), 8,0 (4H, m), 7,82 (1H, d, J 8,85 Hz); LC-MS rt 2,32 m/z 415ES+.
Exemplo 2 : (6-t-Butil-quinazolin-4-ilV(4-[l,2,41triazol-l-il-fenilVamina
Uma solução de ácido 2-amino-5-t-butilbenzóico (fontescomerciais, 500 mg) e acetato de formamidina (404 mg) em EtOH (5 ml) foirefluxada por 18 h. A mistura resinada foi filtrada e o precipitado lavado comEtOH gelado e seca para fornecer a hidróxi quinazolina (394 mg) que foiadicionada a cloreto de tionila (10 ml) e DMF (cat.), sendo a mistura aquecidaa refluxo de um dia para o outro. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc edespejada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A faseorgânica foi separada, seca e concentrada a um sólido marrom (327 mg), doqual uma porção (105 mg) foi tratada imediatamente com 4-triazolilanilina(125 mg) em MeCN (4 ml) em refluxo de um dia para o outro. A misturaresfriada foi particionada entre DCM e bicarbonato de sódio e a fase orgânicaconcentrada. Purificação por cromatografia com DCM:EtOH:NH3 (200:8:1)como eluente forneceu o composto desejado. 1H RMN [δ] 10,16 (1H, s), 9,48(1H, s), 8,77 (1H, s), 8,62(1H, s), 8,41 (1H, d), 8,2 (4H, m), 7,95 (1H, d), 1,64(9H, s); LC-MS rt 2,18 m/z 343 ES-.
Exemplo 3: r7-C3-Cloro-propóxi)-6-metóxi-quinazolin-4-in-(4-ri,2,41 triazol-1-il-fenil) amina
N' - [5 -(3 -Cloro-propóxi)-2-ciano-4-metilóxi-fenil] -Ν,Ν-dimetil- formamidina (W003055491, 580 mg)5 4-(l,2,4-triazolil)anilina (314mg) e AcOH
(4 ml) foram aquecidos a 90° por 1 h antes de resfriamento. Oóleo foi concentrado e a lama resultante dissolvida em MeOH, sonicada e opó branco resultante, filtrado e seco para produzir o composto do título (765 mg).
1H RMN [delta] 9,65 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d,2H, J, 9Hz ), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J=9), 7,24 (s, 1H), 4,28 (t, 2H, J=6),3,95 (s, 3H), 3,83] (t, 2H, J6Hz), 2,27 (q, 2H, J6Hz); LC-MS rt 2,13 m/z 411 ES+.
Exemplo 4: r6-Metóxi-7-(3 -morfolin-4-il-propóxi)-quinazolin-4-il1-('4-Γ1,2,4]triazol-1 -il-fenil)- amina
Exemplo 3 (118,6 mg, 0,289 mmol), morfolina (120 μΕ) edimetilacetamida (1,1 ml) foram aquecidos a 90° por 12 h antes de se resinar,concentrar e purificar o óleo resultante por cromatografia de coluna com200:8:1, DCM:MeOH:NH3 como eluente. O óleo foi recristalizado a partir deMeCN produzindo o composto do título como cristais incolores, (126 mg).1H RMN [δ] 9,55 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J 8,9) 7,35(s,lH), 7,19 (d, 2H, J=8,9), 4,38 (t, 2H, J6Hz), 4,15 (s, 3H), 4-3,92 (m, 4H),3,83-3,75 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 4H); LC-MS rt 1,78 m/z 462 ES+Exemplo 5 : [6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-ill-(4-ri,2,41triazol-l-il-fenil)amina
Etapa 1: N'-(3-Ciano-3' 4 '-difluoro-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3,4-difluorofenil borônico (Lancaster,396 mg, 1,5 eq), Intermediário 2 (500 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0)(5%, 96 mg) foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq, 2:1, 13,5 ml)em refluxo por 16 h. A mistura foi concentrada, o resíduo lavado com água eéter e seco para fornecer um sólido marrom claro (386 mg, 81%).1H RMN (CDCl3) [δ] 7,57 (1H, d, J = 2Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J =8,5, 2,25Hz), 7,13 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,5Hz), 3,0 (3H, s), 2,99 (3H, s);LC-MS rt 2,51; m/z 286 ES+.
Etapa 2: [6-(3, 4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 1 (150 mg) e 4-triazolil-anilina (88 mg, 1 eq) em AcOH (2 ml) foi aquecida a 80° por 16 h;resinada, concentrada e cuidadosamente tratada com bicarbonato de sódio(aq). O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água, sendo,então adicionado DCM:EtOH:NH3 (20:8:1) e a mistura refiltrada. O filtradofoi concentrado até formação de um precipitado, que foi filtrado, lavado cométer e seco para fornecer o composto do título (82 mg, 34%).
1H RMN [δ] 10,0 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,12 (2H,m), 7,97 (1H, m), 7,92 (2H, m), 7,78 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,53 (1H, m);LC-MS rt 2,52 m/z 401 ES+.
Exemplo 6: [6-('4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il1-('4-[l,2,41triazol- 1-il-feniQamina
Etapa 1: N'-(4'-Cloro-3-ciano-3'-fluoro-bifenil-4Al)-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 4-cloro-3 -fluorofenil borônico(Combiblocks, 759 mg, 1,3 eq), Intermediário 2 (1 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5%, 193 mg) foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq,2:1,27 ml) em refluxo por 16 h. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado,o resíduo lavado com bicarbonato de sódio saturado, água e éter e seco parafornecer o produto (310 mg)
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,58 (1H, d, J 2,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J 8,5,2,25Hz), 7,31 (1H, t, J 8,0Hz), 7,14 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,9 (1H, d, J8,5Hz), 3,0 (3H, s), 2,98 (3H, s); LC-MS rt 2,70 ; m/z 302 ES+.
Etapa 2: [6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il] ~(4-[l,2,4] tríazol-l-il-fenil)- amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 1 (300 mg) e 4-triazolil-anilina (167 mg, 1 eq) em AcOH (3 ml) foi aquecida a 80° por 2 h,resfriada, e o sólido resultante foi isolado por filtração, lavado combicarbonato de sódio, água e MeCN. O sólido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel com DCM:EtOH:NH3 (400:8:1 a200:8:1) como eluente para fornecer o composto do título.1H RMN [delta] 10,36 (1H, br s), 9,29 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,25(2H, m), 8,03 (3H, m), 7,86 (2H, d, J 9,25Hz), 7,81 (3H, m); LC-MS rt 2,61m/z 418 ES+.
Exemplo 7: Γ6-(3 -Fluoro-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[ 1,2,41 triazol-1 -il- fenilVamina
Etapa 1 : N'-(3-Ciano-3 '-fluoro-4 '-metòxi-bifenil-4-íl)-N,N-dimetü-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-metoxifenil borônico(Aldrich, 427 mg, 1,5 eq), Intermediário 2 (500 mg) etetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5%, 96 mg) foi aquecida emDME/carbonato de sódio 2N (aq, 2:1, 13,5 ml) em refluxo por 16 h. A misturafoi concentrada, o resíduo lavado com água e éter e seco para fornecer umsólido marrom claro (436 mg, 88%).
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,71 (1H, d, J = 2,25Hz), 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J =9,12 2,25Hz), 7,32 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,05 (2H, m), 3,96 (3H,s), 3,14(3Η, s ), 3,12 (3Η, s) ; LC-MS rt 2,33 m/z 298 ES+.
Etapa 2: [6-(3-Fluoro-4-metòxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4] triazol-1-il-fenil)- amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 1 (200 mg) e 4-triazolil-anilina (112 mg, 1 eq) em AcOH (2 ml) foi aquecida a 80° por 16 h,resfriada, concentrada, e cuidadosamente tratada com bicarbonato de sódio(aq). O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água, sendoentão adicionado DCM:EtOH:NH3 (20:8:1) e a mistura refiltrada. O filtradofoi concentrado até a formação de um precipitado, que foi filtrado, lavadocom éter e seco para fornecer o composto do título (129 mg, 47%).1H RMN [δ] 10,06 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,23 (2H,m), 8,07 (2H, d, J 10,0Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (2H, m), 7,83 (1H, m), 7,73(1H, d, J 7,50Hz), 7,35 (1H, t, J 8,75Hz), 3,92 (3H, s); LC-MS rt 2,42 m/z413 ES+.
Exemplo 8: Γ6-(4-Εΐόχϊ-3 -fiuoro-fenil Vquinazolin-4-ill -(4-Γ1,2,41 triazol-1 -il-fenilVamina
Etapa 1: N'-(3-Ciano-4'-etóxi-3'-fluoro-bifenü-4-U)-N,N-dimetü-formamidina
Uma mistura de ácido 4-etóxi-3 -fluorofenil borônico(Combiblocks, 800 mg, 1,3 eq), Intermediário 2 (1 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5%, 193 mg) foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq,2:1, 27 ml) em refluxo por 16h. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado,o resíduo lavado com bicarbonato de sódio saturado, água e éter e seco parafornecer o produto (410 mg).
1H RMN [δ] 7,71 (Μ, d, J = 2,0Hz), 7,67 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,52,25Hz), 7,31 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,02 (2H, m), 4,17 (2H, q, 7,0Hz), 3,14(3H, s), 3,12 (3H, s), 1,5 (3H, t, 7,0Hz); LC-MS rt 2,51 m/z 312 ES+.
Etapa 2: [6-(4-Etóxi-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l, 2,4]triazol- I-U-fenil)- amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 1 (400 mg) e 4-triazolil-anilina (214 mg, 1 eq) em AcOH (3 ml) foi aquecida a 80° por 2 h,resfriada e o sólido resultante foi isolado por filtração, lavado combicarbonato de sódio, água e MeCN e seco para fornecer o composto do títulopuro.
1H RMN [δ] 10,27 (1H, br s), 9,29 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,26(1H, s), 8,22 (1H, dd, J 8,75 2,5Hz), 8,10 (2H, d, J 7,50Hz), 7,88 (4H, m),7,72 (1H, d, 7,5Hz), 7,34 (1H, t, 7,5Hz), 4,21 (2H, q, 7,5Hz), 1,41 (3H, t,7,5Hz); LC-MS rt 2,53 m/z 427 ES+.
Exemplo 9: ( 6- Γ3 -Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-feniH -quinazolin-4-il }-(4-1,2,41triazol-1 -il-fenil)-amina
Etapa 1: 4-Bromo-2-fluoro-l-(2-metóxi-etòxi)-benzeno
Uma mistura de 4-fluorofenol (9,8 ml), carbonato de potássioem pó (2 eq, 24 g) e bromoetil metil éter (1,1 eq, 20,16 ml) em acetona (60ml) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reaçãoresfriada foi diluída com água e extraída em EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso, secas (Na2SC^) econcentradas para fornecer o produto como um óleo (22 g, quantitativo). IHRMN (CDCl3) [δ] 7,14 (2H, m), 6,84 (1H, t, J 8,85Hz), 4,09 (2H, m), 3,69(2H, m), 3,38 (3H, s); LC-MS rt 2,67 m/z no íon.
Etapa 2: Acido 3-Fluoro-4-(2-metòxi-etòxi)-fenilbôronico
A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-l-(2-metóxi-etóxi)-benzeno (4,98 g) em THF (40 ml) foi adicionado um pequeno cristal de iodo eentão Mg (730 mg, 1,5 eq) aos poucos. Após adição, a mistura foi aquecidaaté refluxo por 4 h. A mistura cinza foi resfriada a -78°, acrescentadotrimetilaborato (l,2eq, 2,25 ml) sendo deixada aquecer de um dia para ooutro. HCl IN (aq, 60 ml) foi acrescentado e a mistura agitada por 30 minantes de ser extraída em éter (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foramsecas e concentradas e o sólido resultante triturado com éter/petrol, isoladopor filtração e seco para fornecer o composto do título como um sólido creme(3,122 g, 73%)
1H RMN [δ] 8,04 (2Η, br s), 7,53 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 8,85Hz), 4,17 (2H,m), 3,67 (2H, m), 3,3 (3H, s); LC-MS rt 1,97 m/z 213 ES-.
Etapa 3: N'-[3-Ciano-3 '-fluoro-4'-(2-metòxi-etòxí)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(2-metoxietóxi)-fenilborônico (1,83 g, 1,2 eq), intermediário 2 (2,32 g), carbonato de potássio(1,29 g, 1,2 eq) em DMFZH2O (3:1,40 ml) foi tratada com dicloro(bisbenzonitrila) paládio (II) (1%, 30 mg) e agitada em ambiente sob N2 por 4 h.
A mistura foi diluída com água (100 ml) e filtrada e, então, extraída comEtOAc (2x50 ml) e estes extratos orgânicos adicionados à torta de filtração,secos e concentrados. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em umapequena coluna de sílica e eluído aos poucos sob sucção comDCM/EtOH/NH3 400-200:8:1. Na concentração, foi obtido um óleo marromque foi triturado com DCM/ éter/ petrol e na cristalização este foi diluído commais petrol (60 ml). O composto do título foi isolado por filtração como umsólido creme (1,665 g, 63%).
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,74 (IH, d, J 1,9Hz), 7,7(1H, s), 7,60 (1H, dd, J 8,85,1,9Hz), 7,29 (3H, m), 7,1 (1H, d, J 8,2Hz), 7,05 (1H, d, J 8,85Hz), 4,28 (2H,m), 3,84 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,14 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z342 ES+
Etapa 4: {6-[3-Fluoro-4-(2-metòxi-etòxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[l, 2,4Jtriazol- 1-il-fenil) -amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 3 (594 mg) e 4-triazolil-anilina (279 mg, 1 eq) em AcOH (6 ml) foi aquecida a 125° por 2 h.
Em resfriamento e diluição com água (20 ml), um precipitado amarelo foiisolado por filtração, transformado em lama com NaOH IN e lavado comágua. Após secagem, este material foi triturado com MeOH/água/ acetona ~10:5:5 para fornecer, após filtração e secagem, um sólido creme pálido (510mg, 64%).
1H RMN [δ] 10,1 (1H, br s), 9,27(1H, s), 8,8 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,24(1H,s), 8,18 (1H, d, J 8,85Hz), 8,03 (2H, d, J 8,85Hz), 7,84 (4H, m), 7,68 (1H, d,19, 5Hz), 7,35 (1H, t, J 8,85Hz), 4,26 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,35 (3H,obscurecido por H2O); LC-MS rt 2,4 m/z 457 ES+.
Exemplo 10: r6r3,4-Dimetóxi-fenil-quinazolin-4-il1-f4-ri,2141triazol-l-il-fenilVamina
Etapa 1 : N'-(3-Ciano-3 ',4 '-dimetòxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidinaIntermediário 4 (2,52g, 10 mmol) e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (1,9 g, 1,2 eq) em iPrOH (30 ml) foram tratados com carbonato desódio aquoso 2N (10 ml) e tetracis-(trifenilfosfina) paládio (0) (5 mg, 0,04mol%) e aquecidos com agitação a 60°. Após 2 horas foi verificado, porLCMS, que a reação estava cerca de 80% completa. A mistura de reação foi,então, resfriada e diluída com água (30 ml). O sólido resultante foi retiradopor filtração, lavado com mais água (2x20 ml) antes da secagem por sucção.
O sólido foi reconvertido em lama (re-slurried) duas vezes em éter (2x5 ml)aspirado para secar, e finalmente seco para fornecer o intermediário bifenilacomo um sólido esbranquiçado ( 2,24g, 72%).
1H RMN [δ] 7,99 (1H, s) 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,2, 1,9Hz),7,2 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8,2Hz), 3,84 ( 3H, s), 3,78 (3H, s), 3,08 (3H, s)3,01 (3H, s); LC-MS rt 2,31 m/z 309.
Etapa 2 : [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4^l]-(4-[ 1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina
Formamidina da etapa 1 (2,96 g, 9,6 mmol) e 4-triazolilanilina(1,54 g, 9,6 mmol) em AcOH (10 ml) foram aquecidos em refluxo por 3 h. Asolução resfriada foi diluída com éter (200 ml) e o precipitado resultanteretirado por filtração. A torta de filtração foi lavada com éter, seca sob sucçãoe então transformada em lama com NaOH 2N (100 ml) com agitação por 30minutos. O sólido resultante foi novamente isolado por filtração, lavado comágua e seco para fornecer um sólido amarelo pálido (3,81 g, 93%). 1H RMN[δ] 10,11 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,23(1H, s), 8,10 (2H, d, J 10Hz), 7,92 (2H, d, J IOHz ), 7,88 (1H, d, J7,5Hz), 7,47(2H, sobreposição s), 7,16 (1H, d, J7, 5Hz), 3,93 (3H, s), 3, 85 (3H, s); LC-MSrt 2,17 m/z 425 ES+.
Exemplo 11 : [6-('3,4-Dietóxi-fenil)-quinazolin-4-il1-(4-[l,2,41triazol-l-il-fenil)- amina
Uma mistura de Intermediário 8 (200 mg) e Intermediário 6(490 mg) foi combinada com tetracis(trifenilfosfma) paládio (0) (95 mg) emDME (3 ml) e carbonato de sódio (1 ml) e aquecida a 100° de um dia para ooutro. A mistura resfriada foi diluída com água e extraída com DCM. As fasesorgânicas foram combinadas, concentradas e parcialmente purificadas porcromatografia de coluna com CH2Cl2ZEtOHZ NH3 (200:8:1) para fornecermaterial acoplado. Uma porção deste material (70 mg) foi aquecida em ácidoacético (1 ml) com 4-triazolilanilina (37 mg) a 80° durante 1 h. A mistura foiconcentrada, basificada com NaHCO3 sat e o precipitado resultante isoladopor filtração e lavado com água e éter, seco, e então lavado com EtOAc,MeCN, éter e seco para fornecer o composto do título (32 mg, 34%).1H RMN [δ] 10,4 (1H, br s), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,6 (1H, s), 8,23 (1H,s), 8,16 (2H, d, J 8,85Hz), 7,95 (2H, d, J 8,85Hz), 7,44 (2H, m), 7,13 (1H, d, J8,2Hz), 4,15 (4H, m), 1,37 (6H, m); LC-MS rt 2,44, mZz 453 ES+.Exemplo 12: {644-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenü]-quinazolin-4-ilM4-fl,2,41triazol-l-il-fenil) amina
Etapa 1 : N'-[3-Ciano-4'-(2-dimetilamino-etòxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimeformamidina
Acido 4-(2-dimetilamino-etóxi)-borônico (preparado como porC. Zhou e R. C. Larock, Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 10, pp3765, 915 mg, 1,2 eq), intermediário 2 (934 mg), e carbonato de potássio (1,2eq, 520 mg) em DMFZH2O (3:1, 20 ml) foi tratado com dicloro(bisbenzonitrila) paládio (II) (1%, 12 mg) e agitado em condições de ambientesob N2 por 4 h. A mistura foi concentrada e particionada entre água e EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas antes de seremcarregadas em um SPE (20 g, Si) e eluídas aos poucos com sucção com DCM- gradiente de DCM/EtOH/NH3 -200:8:1. Na concentração, foi obtido umóleo marrom (1,0 g, quant).
1H RMN (CDCl3) [δ] 7,71 (1H, d, J2, 5Hz), 7,64 ( IH, s), 7,6 (1H, dd, J8,2,2,5Hz), 7,44 (2H, d, 8,2Hz), 6,98 (3H, m), 4,1 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,08 (3h,s) 2,75 (2H, m), 2,29 (6H,s); LC-MS rt 1,71 m/z 337 ES+.
Etapa 2: {6-[4-(2-Dimetilamino-etòxi)-fenil] -quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1- il-fenil) -amina
Uma mistura da formamidina da etapa 1 (528 mg) e 4-triazolilanilina (294 mg) em AcOH (5 ml) foi aquecida a 125 ° por 3 h. Apósresfriamento, a mistura foi diluída e basificada com NaOH IN (80 ml). O pptcreme resultante foi isolado por filtração, e seco para fornecer o composto dotítulo (495 mg, 70%).
1H RMN [delta] 10,3 (IH, br s), 9,34 (IH, s), 8,9 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,31 (IH,s), [0314] 8,23 (IH, dd, J 8,85, 1,9Hz), 8,15 (2H, d, J 8,85Hz), 7,92 (4H, m),7,19 (2H, d, J 8,85Hz), 4,2 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,3 (6H, s); LC-MS rt 1,96m/z 452 ES+.
Exemplo 13 : (6-[4-Piridin-4-ilmetóxi)fenil]-quinazolin-4-il-(4-[l,2,41triazol-1 -il-fenil-amina
Etapa 1 : 4-Amino-4 '-(piridin-4-ilmetòxi)-bifenil-3-carbonitrila
Uma mistura de Intermediário 5 (835 mg, 1,5 eq),Intermediário 7 (710 mg) e tetracis(trifenilfosfma)paládio (0) (5%, 263 mg)foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq, 2:1, 15 ml) a 80° por 16 h.Processamento aquoso entre água e EtOAc forneceu um resíduo que foipurificado por MPLC (35 g Si, 10-100% EtOAc em eluição com gradiente depetrol durante 30 min). Foi obtido na concentração, o composto do título (310mg, 45%)
1H RMN (CDCl3) [δ] 8,63 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,99 (2H, d, J8,65Hz), 6,79 (1H, d, J 8,65Hz), 5,127 (2H, s), 4,42 (2H, br s).Etapa 2: {6-[4-Piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[l, 2,4Jtriazol-1 -il-fenil) -amina
Intermediário da etapa 1 (310 mg) foi tratado com DMF-DMA(5 ml) em DMF (3 ml) a 80 ° por 3 h. A mistura foi evaporada, dissolvida emtolueno e concentrada a um sólido amarelo pálido que foi seco de um dia parao outro. Uma porção deste material (74 mg) foi tratada com 4-triazolilanilina(57 mg) em AcOH (1 ml) a 80 ° por 2 h. A mistura resfriada foi basificadacom bicarbonato de sódio aquoso e o precipitado resultante filtrado, lavadocom água, éter e MeCN para fornecer o composto do título (88 mg, 59%).1H RMN [δ] 10,5 (1H, brs), 9,26 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,59 (3H, m), 8,23 (1H,s), 8,1 (3H, m), 7,84 (5H, m) 7,47 (5H, m), 7,18 (2H, m), 5,29 (2H, s); LC-MS rt 2,23 m/z 472 ES+.
Exemplo 14: \6-(4-Morfolin-4-il-fenil)quinazolin-4-il1-(4-r 1,2,41 triazol-1 -il-feniQ-amina
Etapa 1: N'-(3-Ciano-4 '-morfolín-4-il-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidinaUma mistura de ácido 4-morfolinilfenil borônico (Maybridge,992 mg, 1,5 eq), Intermediário 2 (955 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0)(5%, 185 mg) foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq, 2:1, 12 ml) a90° por 16 h. Processamento aquoso entre água e EtOAc forneceu um resíduomarrom que foi purificado por SPE (Si, 20 g) com eluição aos poucos comsucção com DCM/EtOH/NH3 600-200:8: 1. Isto forneceu um sólido marromque foi triturado com DCM/petrol e filtrado para fornecer um sólido marromclaro (430 mg, 40%).
1H RMN(CDCl3) [δ] 7,45 (3H, m), 7,29 (2H, d, J 8,85 Hz), 6,81 (3H, m), 3,71(4H, m), 3,03 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,91 (3H, s); LC-MS rt 2,16 m/z 335ES+.cromatografia em gel de sílica (gradiente de EtOAc/hexanos/30 min a 0-50%). Concentrar as frações selecionadas in vácuo sem calor paraproporcionar o composto do título (485 mg, 44%) como um sólido branco.IH-RMN é consistente com a estrutura.
5-Bromo-2-difluorometiI-l-fluoro-3-metóxi-benzeno:
(Método DF3) Dissolver 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzaldeído (485 mg,2,0 mmoles) em diclorometano (5 mL); adicionar DAST (0,3 mL, 2,2mmoles) e submeter a refluxo durante a noite em um tubo vedado. Esfriarpara a temperatura ambiente e transferir diretamente para um cartucho decromatografia em gel de sílica. Purificar através de cromatografia em gel desílica (gradiente de EtOAc/hexanos/30 min a 0-50%) e concentrar in vácuopara proporcionar o composto do título (353 mg, rendimento de 70%) comoum óleo incolor. TLC (EtOAc/hexanos a 20%) Rf = 0,50. IH-RMN éconsistente com a estrutura.
2-Bromo-5- etinil-trimetil-silano-piridina: Submeter amistura de 2-bromo-5-iodo-piridina (1 g, 3,5 mmoles), etinil-trimetil-silano(360 mg, 3,67 mmoles), iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,1 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (121 mg, 0,01 mmol) em trietilamina a refluxo (10mL) sob N2 em um tubo vedado durante 3 dias. Evaporar o solvente.Purificação do resíduo bruto usando cromatografia em gel de sílicaproporcionou 800 mg (90%) do produto desejado.
4-bromo-2-tiofenocarbonitrila: Submeter a refluxo ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (960 mg, 4,63 mmoles) em SOCl2 (5 mL) durantelh. Evaporar o excesso de SOCl2. Adicionar THF (5 mL) ao resíduo. Gotejarlentamente a solução resultante em NH4OH conc. (15 mL) em um banho degelo. Agitar a mistura durante a noite. Concentrar a mistura, seguido pelaadição de EtOAc, lavar com salmoura; e secar sobre MgSO4; filtrar econcentrar in vácuo. Adicionar NaCl (307 mg, 5,26 mmoles) e diclorometano(10 mL) ao resíduo e submeter a refluxo durante 30 min. Após a adição deresultante foi isolado por filtração e secado para fornecer o composto do título(136 mg, 71%) como um sólido amarelo.
1H RMN [δ] 10,07 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,62 (1H,s), 8,25 (1H,s), 8,16 (1H, d, J 8,85Hz), 8,07 (2H, d, J 8,85Hz), 7,86 (2H, d, J 8,85Hz), 7,82(1H, d, J 8,85Hz), 7,47 (1H, d, J 1,9Hz), 7,38 (1H, dd, J 8,2, 1,9Hz), 7,03 (1H,d, J 8,85Hz) 4,32 (4H, s); LC-MS rt 2,35 m/z 423 ES+.
Exemplo 16: r6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)quinazolin-4-ill-('4-íl,2,41triazol-1-il-fenil)-amina
Etapa 1 : 2-Amino-5-(2-metòxi-pirimidin-5-il)-benzonitrila
Uma mistura de Intermediário 3 (602 mg), ácido 2-metoxipirimidina-5-borônico (Frontier, 1,5 eq, 706 mg), etetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (352 mg) foi aquecida em DME/carbonatode sódio 2N (aq, 2:1, 20 ml) a 100° por 12 h. Processamento aquoso entreágua e EtOAc forneceu um resíduo marrom que foi purificado por SPE (Si, 20g) com eluição com DCM (4 x 10 ml), seguido por EtOAc(4 x 10 ml) parafornecer um sólido que foi triturado com DCM/petrol e filtrado para fornecerum sólido marrom claro (660 mg).
1H RMN [δ] 8,85 (2H, s), 7,8 (1H, s), 7,6 (>3H, m), 6,88 (1H, d, J 8,85Hz), 6,3(2H, s), 3,93 (3H, s); LC-MS rt 2,39 m/z 226 ES-,
Etapa 2: [6-(2-Metòxi-pirimidin-5-il)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4] triazol-1-il-fenil)- amina
O produto da etapa 1 (645 mg) foi aquecido em DMF-DMA (4ml) por 2 h. no resfriamento a mistura foi concentrada e triturada cométer/petrol para fornecer a formamidina como um sólido (664 mg). Umaporção deste material (56 mg) foi tratada com 4- triazolil-anilina (35 mg) emAcOH (1,5 ml) a 100° por 2 h, resfriada e diluída com água (25 ml),basificada com NaOH, filtrada e o sólido seco para fornecer o composto dotítulo (66 mg).
1H RMN [δ] 10,04 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,13 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,63 (1H,s), 8,25 (2Η, m), 8,04 (2Η, m), 7,89 (3Η, m), 3,99 (3Η, s); LC-MS rt 2,32 m/z395 ES-.
Exemplo 17: (6-Tiofen-2-il-quinazolin-4-il)-(4-|" 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-aminaEtapa 1 : N'-(2-CÍano-4-tiofen-2-il-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de Intermediário 2 (2 g), cloreto de lítio (1,42 g),diclorobis- (trifenilfosfma) paládio (II) (0,235 g) e 2-(tributilestanil)tiofeno(2,74 g) em tolueno (40 ml) foi aquecida a 120° por 24 h. A mistura de reaçãoresfriada foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica gel e eluídacom DCMiMeOH (2,5%) para fornecer o composto do título (0,4 g).1H RMN [δ] 8,02 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 1,9Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,85, 2,5Hz),7,52(1H, s), 7,50 (1H, s), 7,2 (1H, d, J 8,85Hz), 7,11 (1H, t, J 4,4Hz), 3,09(3H, s), 3,0 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z 256 ES+.
Etapa 2: (6-Tiofen-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[l,2,4]Mazol-lAl-fenil)-amina
Uma mistura de formamidina da Etapa 1 (151 mg) e 4-triazolilanilina (100 mg) em AcOH (5 ml) foi aquecida a 125° por 3 h. Amistura de reação resfriada foi basificada com NaOH 2N e o precipitadoisolado por filtração e purificado por cromatografia de coluna em sílica gelcom DCM:MeOH (2,5%) como eluente. Isto forneceu o composto do título(200 mg).
1H RMN [δ] 10,1 (1H, s), 9,3 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,26 (1H, s),8,19 (1H, d, J 8,85Hz), 8,07 (2H, d, J 8,85Hz), 7,92 (2H, d, J 8,85Hz), 7, 85(1H, d, J 8,85Hz), 7,76 (1H, d, J 2,5Hz), 7,70 (1H, d, J 5Hz), 7,27 (1H, m);LC-MS rt 2,39 m/z 369 ES-.
Exemplo 18: r6-(4-Metil-tiofen-2-ilVquinazolin-4-il1f4-ri,2,41tríazol-l-il-feniQ-amina
Etapa 1 : 2-Amino-5-(4-metil-tiofen-2-il)-benzonitrila
Uma mistura de Intermediário 3 (1 g), ácido 4-metil-2-tienilborônico (Acros, 2 eq, 1,44 g), e tetracis(trifenilfosfma)paládio (0) (586mg) foi aquecida em DME/carbonato de sódio 2N (aq, 2:1, 30 ml) a 100° por2,5 h. Processamento aquoso entre água e EtOAc forneceu um sólido marromque foi triturado com DCM/petrol, filtrado e lavado com éter para fornecerum sólido marrom claro (865 mg, 80%).
1H RMN [δ] 7,6 (1H ,d, J 2,52Hz), 7,54 (lh, dd, J 8,85, 2,5Hz), 7,16 (1H, s),6,98 (1H, s), 6,80 (1H, d, J 8,85Hz), 6,25 (2H, br s), 2,19 (3H, s); LC-MS rt2,91 m/z 215 ES+.
Etapa 2: N'-[2-Ciano-4-(4-metil-tiofen-2-il)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina
O produto da etapa 1 (850 mg) foi aquecido em DMF-DMA(1,32 ml) por 1,5 h. No resfriamento a mistura foi diluída com éter, filtrada elavada com mais éter para fornecer a formamidina como um sólido cinza (564mg). Uma porção deste material (54 mg) foi tratada com 4-triazolil-anilina(35 mg) em AcOH (1,5 ml) a 100° por 2 h, resfriada e diluída com água (25ml); basificada com NaOH, filtrada, e o sólido resultante seco para fornecer ocomposto do título (54,4 mg, 70%).
1H RMN [δ] 10,0 (1H, s), 9,18 (1H, s) 8,67 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,14 (1H, s),8,0 (3H, m), 7,8 (2H, d), 7,72 (1H, d, J 8,85Hz), 7,48 (1H, s), 7,15 (1H, s), 2,2(3H, s); LC- MS rt 2,72 m/z 385 ES+.
Exemplo 19 : (6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[l,2,4-triazol-l-il-fenil)-aminaEtapa 1 : N'-(2-Ciano-4-furan-2-il-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de Intermediário 2 (1 g), cloreto de lítio (0,71g), diclorobis- (trifenilfosfina) paládio (II) (0,717 g) e 2-(tributilestanil)furano (1,31 g) em tolueno (25 ml) foi aquecida a 90° por24 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada e carregada em umacoluna de sílica gel e eluída com DCM, seguido por DCM:MeOH (2,5%)para fornecer o produto (0,32 g).
1H RMN [δ] 8,05(1H, s), 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,8 (1H, dd, J 8,85, 1,9Hz), 7,73(1H, d, J 1,9Hz), 7,25 (1H, d, J 8,85Hz), 6,95 (1H, d, J 3,2Hz), 6,58 (1H, m), 3,1(3H, s), 3,02 (3H, s); LC-MS rt 2,04 m/z 240 ES-.Etapa 2: (6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[l,2,4]-triazol-l-il-fenil)-amina
A formamidina da Etapa 1 (100 mg) e 4-triazolilanilina (73mg) in AcOH (3 ml) foram aquecidas a 125 ° por 3 h. A mistura de reaçãoresfriada foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílicagel com DCM:MeOH (2,5%) como eluente, sendo obtido o produto (54 mg).1H RMN [δ] 10,14 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,25 (2H,m), 8,06 (2H, m), 7,9 (4H, m), 7,16 (1H, m), 6,73 (1H, m); LC-MS rt 2,25m/z 353 ES-.
Exemplo 20: (6-Γ4- ('2-Dimetilaminmo-etóxi)-3-fluoro-fenill-quinazolina-4-il} -(4- Γ1,2,41triazol-1 -il-feniDamina
Etapa 1 : [2-(4-Bromo-2-fluoro-fenòxi)-etil]-dimetil-amina.
Uma solução de 4-Bromo-2-Fluorofenol (20 mmol, 2,19 ml)cloreto de dimetilaminoetila.HCl (25 mmol, 3,6g), carbonato de potássio empó (80 mmol, 1 l,06g) em etanol anidro (200 ml) e tolueno anidro (200 ml) foiaquecida a 80° de um dia para o outro. A mistura de reação resfriada foiconcentrada sob vácuo e particionada entre acetato de etila e água. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso, secas(Na2SO^ e concentradas para fornecer o produto como um óleo amarelo.Purificação por cromatografia com DCM : EtOH : NH3 (200:8:1) comoeluente forneceu o composto desejado como um óleo pálido (4,1 lg, 78%).Etapa 2: Acido 3-Fluoro-4-(2-dimetilamina-etóxi)-femIborônico
A uma solução de [2-(4-Bromo-2-fluoro-fenóxi)-etil]-dimetil-amina da etapa 1 (4,1 g) em THF (40 ml) foi acrescentado um pequeno cristalde iodo e então Mg (570 mg, l,5eq) aos poucos. Após adição, a mistura foiaquecida até refluxo por 1 h. A mistura cinza foi resfriada a -78°,acrescentado trimetilborato (l,2eq, 2,1 ml) em gotas sendo deixada aquecerde um dia para o outro. HCl IN (aq, 60 ml) foi acrescentado e a misturaagitada por 30 min antes de ser extraída em éter (2x50 ml). As fases orgânicascombinadas foram secas e concentradas e o sólido resultante triturado comacetona/éter, isolado por filtração e seco para fornecer o composto do títulocomo um sólido marrom (2,6 g, 73%). O produto foi usado bruto sempurificação adicional.
Etapa 3: N'-[3-Ciano-3'-fluoro-4'-(2-metóxi-etóxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(2-dimetilamina-etóxi)-fenilbôronico (l,96g, l,2eq), intermediário 2 (2,14g), carbonato de potássio(l,19g, l,2eq) em DMF/H20 (3:1, 20 ml) foi tratada com dicloro(bisbenzonitrila) paládio (II) (1%, 27 mg) e agitada em condições de ambientesob N2 por 2h. A mistura foi diluída com água (200 ml) e filtrada, sendo entãoextraída com acetato de etila (2x50 ml) e estes extratos orgânicos adicionadosà torta de filtração, secos e concentrados a um sólido marrom.
O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma pequenacoluna de sílica e eluído aos poucos sob sucção com DCM/EtOH/NH3 400-200:8:1. Na concentração, este forneceu um sólido bege (1,88 g, 74%). LC-MSrt 1,75 m/z 355 ES+.
Etapa 4: {6-[4- (2-Dimetilamino-etòxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolina-4-il}-(4-[1,2,4Jtriazol- 1-il -fen il)amina
A uma solução de formamidina da Etapa 3 (250 mg, 0,73 mM)em ácido acético (2 ml) foi acrescentada a 4-triazolilanilina (117 mg,0,73mM). A mistura de reação foi aquecida a 125°C por 2 h. A mistura foiresfriada e foram acrescentados 15 ml de NaOH 2N. O produto desintegrou-see foi isolado por filtração. O sólido foi purificado por coluna (SiOH) comDCM:EtOH:NH3 400-200:8:1 e isolado como um sólido amarelo (258 mg,75%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,06 (1H , s amplo), 9,29 (1H, s), 8,81 (1H, s) 8,63(1H, s), 8,25 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,83 (4H, m), 7,70 (1H, d, J10Hz), 7,39 (1H, t, J 10Hz), 4,21 (2H, t, J 7,5Hz), 2,68 (2H, t, J 7,5Hz), 2,24(6H , s), LC-MS rt 1,99 m/z 470 ES+Exemplo 21 : (,6-Bromo-quinazolin-4-il)-(4-[l,2,41triazol-l-il-fenil)amina
Uma solução agitada de N'-(4-bromo-2-ciano-fenil)-N,N-dimetil-formamidina (0,5g, 2 mmol, 1 eq) e 4-[l,2,4]triazol-l-il-, e entãodeixada esfriar. Após resfriamento, adição de dietil éter forneceu umprecipitado amarelo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado comdietil éter, e então seco em vácuo para fornecer o composto desejado como salacetato (0,53g, 62%).
1H-RMN (DMSOd6) [δ] 1,88 (s, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (dd,1H), 8,08 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,29 (dd, 1H),10,04 (s, 1H), LC-MS rt 2,30 m/z 368 ES+.
Exemplo 22; N-(2-{2-fluoro-4-r4-(4-ri,2,41-triazol-l-il-fenilamino)quinazolin-6-il|-etil)-N',N',N'-trimetiletano-l,2-diamina
Uma solução de Intermediário 11 (96 mg, 0,23 mmol, 1 eq), e4-(7//-l,2,4-triazol-l- il)anilina (38 mg, 0,24 mmol, 1,05 mmol) em ácidoacético (2 ml) foi aquecida em refluxo. Após lha mistura de reação foideixada esfriar até temperatura ambiente, concentrada em vácuo e tratada comsolução aquosa saturada de K2CO3 até cessar a efervescência. A misturaresultante foi, então, concentrada em vácuo até secura para fornecer umresíduo marrom. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida decoluna, eluindo inicialmente com 200:8:1 e então com 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3. O composto do título foi isolado como um sólido esbranquiçado(48 mg, 40%). Rf= 0,39 (40:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3).1H-RMN (DMSOd6) 2,11 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (t, 2H),4,08 (t, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,08 (m,2H), 8,50 Cs, 1H), 8,68 Cs, 1H), 9,14 Cs, 1H), 9,92 Cbr, s, 1H), LC-MS rt 2,08
Exemplo 23 : [6-Ç3 -Isopropóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il"|-Ç4-[l,2,41triazol-l- il-fenil-amina
A uma solução de Intermediário 18 (60 mg, 0,18 mmol) emácido acético (1 ml) foi acrescentada 4- triazolilanilina (35 mg, 0,22mmol) e a solução foi agitada a 80°C durante 2 horas. Análise por LCMSmostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriadae o excesso de ácido acético removido por evaporação sob pressãoreduzida. Os resíduos foram tratados com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio até cessar a efervescência. O precipitado resultantefoi filtrado e os sólidos obtidos secos sob vácuo. Purificação porcromatografia preparatória forneceu o composto desejado como um sólidoesbranquiçado (18 mg, 22%)
1H RMN (D6-DMSO) 10,21 (1H, bs), 9,07 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,42 (1H, s),8,04 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J 8,75Hz, 1,5Hz), 7,90 (2H, d, J 9Hz), 7,72 (1H, s),7,68 (2H, d, J 3,25Hz), 7,27 (2H, s), 6,96 (1H, d, J 9Hz), 4,53 (1H, quin, J6Hz), 3,64 (3H, s), 1,12 (6H, d, J 6,25Hz) LC-MS rt 2,48 m/z 454 ES+
Exemplo_2A\_[6-f4-Fluoro-3-isopropóxi-fenil)quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-1 -il- fenilVamina
A uma solução de Intermediário 19 (95 mg, 0,29mmol) emácido acético (1 ml) foi adicionada 4- triazolilanilina (56 mg, 0,35 mmol)e a solução foi agitada a 80°C durante 2 horas. Análise por LCMSmostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriadae o excesso de ácido acético removido por evaporação sob pressãoreduzida. Os resíduos foram tratados com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio até cessar a efervescência. O precipitado resultantefoi filtrado e os sólidos obtidos secos sob vácuo. Purificação porcromatografia preparatória forneceu o composto desejado como um sólidoesbranquiçado (33 mg, 25%).
1H RMN (D6-DMSO) 10,24 (1H, bs), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,64 (1H, s),8,36 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J 9Hz, 1,75Hz), 8,09 (2H, d, J 9Hz),7,92 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J 8,25Hz, 2Hz), 7,46 (1H, m), 4,87 (1H, quin, J6Hz), 1,36 (6H, d, J 6Hz) LC-MS rt 2,66 m/z 441 ES+Exemplo 25: {6-|"4- (,2-Dimetilamino-etóxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-
(4-|"l ,2,41triazol-l- il-fenil)amina
Etapa 1: 4-Bromo-l-(3-cloro-propóxi)-2-fluoro-benzeno
Uma mistura de 2-fluoro-4-bromofenol (162,6 mmol, 31,07g)de carbonato de potássio em pó (731,7mmol, 103 g), l-bromo-3-cloropropano(270 mmoL, 26,6 ml) em acetonitrila (250 ml) foi aquecida até refluxo por 3h. A mistura de reação resfriada foi filtrada através de celite e concentrada sobvácuo. Isto forneceu um óleo pálido (43,5g, 100%). 1H RMN (CDCl3) [δ]6,99 (2H, t, J 8,75Hz), 6,67 (1H, t, J 8,75Hz), 3,97 (2H, t, J 6,00Hz), 3,57(2Η, t, J 6,00Hz ), 2,04 (2H, m).
Etapa 2: l-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenòxi)-propil]-pirrolidina
Uma mistura de 4-Bromo-l-(3-cloro-propóxi)-2-fluoro-benzeno da etapa 1 (0,046 mM, 11,94 g) e pirrolidina (0,138 mM, 11,43 ml)em DMA (50 ml) foi aquecida até refluxo por 48 h. A mistura de reaçãoresfriada foi particionada entre acetato de etila e foi NaHCO3 saturado. Asfases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio,concentradas, sendo isolado um óleo marrom (13,5g, 98%). 1H RMN (CDCl3)[δ] 7,11 (2H, m), 6,79 (1H, t, J 8,75Hz), 4,01 (2H, t, J 6,25Hz ), 2,52 (2H, t, J7Hz), 2,42 (6H, m), 1,95 (3H, m), 1,69 (1H, m, obscurecido por H2O).Etapa 3: Acido 3-Fluoro-4-(3-pirrolidÍna-l-Íl-propòxi)-fenilborônico
Uma solução de 1 -[3-(4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-propiljpirrolidina da etapa 2 (5,31 g, 17,57 mmol) em THF (10 ml) foiadicionada em gotas a uma lama agitada de Mg (640 mg, l,5eq) em THF (2ml) com um pequeno cristal de iodo. Após adição, a mistura foi aquecida atérefluxo por 3 h. A mistura cinza foi resfriada a -78°, acrescentadotrimetilborato (l,2eq, 2,4 ml), em gotas, sendo deixada aquecer de um diapara o outro. HCl 2N (aq, 60 ml) foi acrescentado e a mistura agitada por 30min antes de ser extraída em éter (2x50 ml). As fases orgânicas combinadasforam secas e concentradas e o óleo marrom resultante triturado comacetona/éter/petrol para fornecer um sólido marrom. O produto foi usadobruto sem purificação adicional.
1H RMN (d6-DMSO) [δ] 8,08 (2H, s amplo), 7,55 (1H, t, J 8,75Hz), 7,15 (2H,m), 4,04 (2H, t, J 6,25Hz ), 2,50 (3H, m), 2,45 (6H, m), 1,84 (3H, m).Etapa 4: N'-[3-Ciano-3 '-fluoro-4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4-il] -N1N- dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(3 -pirrolidina- 1-il-propóxi)-fenilborônico (3,074g, 2eq), intermediário 2 (l,72g, 1 eq), carbonato depotássio (0,954g, 1,2eq) em DMF/H20 (3:1,40 ml) foi tratada com dicloro(bisbenzonitrila) paládio (II) (2%, 44 mg) e agitada em condições de ambientesob N2 por 18 h. A mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída comacetato de etila (2x50 ml). Após secagem com sulfato de magnésio estas fasesorgânicas foram concentradas a uma goma marrom. O resíduo foi dissolvidoem DCM, carregado em uma pequena coluna de sílica e eluído aos poucossob sucção com DCM/EtOH/NH3 200:8:1 a 50:8:1 para fornecer, apósconcentração, um sólido marrom claro (1,63 g, 71%).LC-MS rt 1,99 m/z 395 ES+Etapa 5: {6-[3-fluoro-4- (3-pÍrrolidin-l-il-propòxi)-fenil]-quinazolina-4-il}-(4- [l, 2,4]triazol-l-Íl-fenil)amina
A uma solução de formamidina da Etapa 4 (257 mg, 0,653mM) em ácido acético (3 ml) foi acrescentada a 4-triazolilanilina (115 mg,0,73mM). A mistura de reação foi aquecida a 125°C por 1 h. A mistura foiresfriada, basificada com 15 ml de NaOH 2N e extraída com acetato de etila.Após secagem com sulfato de magnésio estas fases orgânicas foramconcentradas a um sólido amarelo. O sólido foi triturado comDCM/Et20/petrol e isolado como um sólido amarelo (163 mg, 44%).1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,07 (1H, s amplo), 9,29 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,64(1H, s) 8,26 (2H, m), 8,07 (2H, m), 7, 85 (5H, m), 7,69 (1H, d, J 10Hz), 7,35(1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4,22 (2H, t, J 7,5Hz), 2,46 (6H, m, obscurecido porH2O), 2,08 (2Η, t, J 7,5Hz), 1,70 (4Η , m). LC-MS rt 2,13 m/z 509 ES+Exemplo 26: (6-[-3-fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propóxiV fenil~|-quinazolina-4-ϋ>-(4-Γ1,2,41triazol- l-il-fenil)amina
Etapa 1: 4-Bromo-l-(3-cloro-propóxi)-2-fluoro-benzeno
Uma mistura de 2-fluoro-4-bromofenol (162,6 mmol, 31,07g),carbonato de potássio em pó (731,7 mmol, 103 g), l-bromo-3-cloropropano(270 mmol, 26,6 ml) em acetonitrila (250 ml) foi aquecida até refluxo por 3 h.
A mistura de reação resfriada foi filtrada através de celite e concentrada sobvácuo. Isto forneceu um óleo pálido (43,5g, 100%).
1H RMN (CDCl3) [δ] 6,99 (2H, t, J 8,75Hz), 6,67 (1H, t, J 8,75Hz), 3,97 (2H,t, J 6,00 Hz ), 3,57 (2H, t, J 6,00 Hz ), 2,04 (2H, m).
Etapa 2: 4-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-propilJ-morfolina
Uma mistura de 4-Bromo-l-(3-cloro-propóxi)-2-fluoro-benzeno da etapa 1 (0,038 mM, 10,02 g) e morfolina (0,114 mM, 10,1 ml) emDMA (50 ml) foi aquecida até refluxo por 48 h. A mistura de reação resfriadafoi particionada entre acetato de etila e NaHCO3 saturado. As fases orgânicascombinadas foram secas com sulfato de magnésio, concentradas, sendoisolado um óleo marrom (12 g, 98%).
RMN (CDCl3) [δ] 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,98 (1H, 1, J 8,75Hz), 4,2420 (2H, t, J 6,25Hz ), 3,87 (4H, m), 2,62 (6H, m), 2,12 (2H, m), LC-MS rt 1,98m/z 320 ES+
Etapa 3: Acido 3-Fluoro-4-(3-morfolin-l-il-propóxi)-fenilborônico.
Uma solução de 4-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-propil]-morfolina da etapa 2 (5,08 g, 15,96 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada emgotas a uma lama agitada de Mg (582 mg, l,5eq) em THF (2 ml) com umpequeno cristal de iodo. Após adição, a mistura foi aquecida a 90° for 1 h. Amistura cinza foi resfriada a -78°, seguindo-se adição de trimetilaborato (1,2eq, 2,15 ml) em gotas e a mistura deixada aquecer de um dia para o outro.HCl 2N (aq, 60 ml) foi acrescentado e a mistura agitada por 30 min antes deser extraída com éter (2x50 ml). Foi adicionada, então trietilamina à camadaaquosa, seguindo-se extração com acetato de etila e éter. As fases orgânicascombinadas foram secas, concentradas para fornecer um óleo marro ml (3,8 g,84%). O produto foi usado bruto sem purificação adicional. 1H RMN (D6-DMSO) [Ô] 8,08 (2H, s amplo), 7,55 (1H, t, J 8,75Hz), 7,15 (2H, m), 4,04(2H, t, J 6,25Hz ), 3,57 (4H, m), 2,37 (6H, m), 1,84 (2H, m), LC-MS: rt 1,95 m/z 284 ES+.
Etapa 4: N'-[3-Ciano-3 '-fluoro-4 '-(3-morfolin-l-il-propòxi)-bifenil-4-il]-Ν,Ν-dimetil-formamidina
Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(3-morfolin-l-il-propóxi)-fenilborônico (3,8 g, l,5eq), intermediário 2 (2,67 g, 1 eq), carbonato depotássio (1,48 g, l,2eq) em DMF/H20 (3:1,40 ml) foi tratada com dicloro(bisbenzonitríla) paládio (II) (2%, 68 mg) e agitada em condições de ambientesob N2 por 18 h. A mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída comEtOAc (2x50 ml). Após secagem com sulfato de magnésio estas fasesorgânicas foram concentradas a uma goma marrom.
O resíduo foi dissolvido com DCM, carregado em umapequena coluna de sílica e eluído aos poucos sob sucção comDCM/EtOH/NH3 200:8:1, para fornecer, após concentração, um sólido móvelmarrom (3,16g, 85%). O produto se solidificou ao ficar em repouso. 1H RMN(CDCl3) [δ] 7,79 (1H , s amplo), 7,42 (1H , m), 7,02 (1H, m), 6,79 (3H, m)3,88 (2H, m), 3,49 (4H, m), 2,87 (2H, d, J 5,5Hz), 2,73 (3H, s), 2,66 (3H, s),2,30 (5H, m), 1,75 (2H, m), LC-MS rt 1,91 m/z 411 ES+Etapa 5: {6-[3-fluoro-4- (3-morfolin-4-il-propòxÍ)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)amina
A uma solução de formamidina da Etapa 4 (429 mg, 1,045mmol) em ácido acético (3 ml) foi adicionada a 4-triazolilanilina (184 mg,l,15mmol). A mistura de reação foi aquecida a 125° por 1,0 h. A mistura foiresfriada, basificada com NaOH 2N (15 ml), e o precipitado resultante foiisolado por filtração, sendo então dissolvido em DCM e purificado porcromatografia de coluna em sílica com DCM/EtOH/NH3 400:8:1 a 50:8:1para fornecer, após concentração um sólido creme (136 mg, 25%). LC-MS rt2,1 m/z 526 ES+.
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,06 (1H, s amplo), 9,29 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,65(1H, s) 8,21 (2H, m), 8,07 (2H, m), 7,83 (4H, m), 7,69 (1H, d, J 10Hz), 7,32(1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4,17 (2H, t, J 7,5Hz), 3,58 (4H, t, J 2,5Hz), 3,34 (2H,m, obscurecido por H2O), 2,40 (4H, t, J 2,5Hz), 1,92 (2H, t, J 7,5Hz).
Exemplo 27 [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(2-metil-4-[ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina
A um tubo de carrossel foi adicionado a formamidina(exemplo 10 etapa 1) (0,05g, 0,16 mmol) , Intermediário 21 (0,031 g, 0,18mmol) e AcOH (1,5 ml). A mistura foi deixada em agitação a 120°C por 3 h.A mistura foi deixada esfriar, sendo concentrada até secura e posta em umacoluna de sílica e eluída com 2,5% MeOH: DCM. Um sólido branco foiisolado 0,015g, (21%).
1H RMN (D6-DMSO) 9,69 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,23 (1H, s),8,06 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,69-7,24 (6H, m), 6,94 (1H, d, J - 8,85Hz), 3,71(3H, s), 3,64 (3H, s), 2,11 (3H, s); LC-MS rt 2,18 m/z 438 ES+
Exemplo 28: ácido 1-('4-{6-r3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[l,2,41triazol-3-carboxílico
A uma solução de Intermediário 22 (55 mg, 0,16 mM) emácido acético (3 ml) foi adicionado o intermediário 24 (42 mg, 0,19 mM). Amistura de reação foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura foi resfriada,sendo, então acrescentados 15 ml de NaOH 2N. O produto desintegrou-se efoi isolado por filtração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória eisolado como um sólido branco (26 mg, 32%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,15 (1H, s amplo), 8,82 (1H, s), 8,56 (1H, s) 8,15(1H, d, J 7,5Hz), 8,00 (2H, d, J 7,5Hz), 7,80 (2H, m), 7,68 (1H, d, J 7,5Hz),7,56 (2Η, d, J 7,5Hz), 7,32 (1H, t, J 7,5Hz), 4,27 (3H, s), 3,73 (3H, s); LC-MS: rt 2,31 m/z 512 ES-.
Exemplo 29: Acido l-('4-{6-r3,4-Dimetóxi-fenil-quinazolin-4-ilamino)-fenil)-5-metil- lH-[l,2,4]triazol-3 -carboxílico
A uma solução de Intermediário 23 (50 mg, 0,16 mM) emácido acético (3 ml) foi adicionado o Intermediário 24 (42 mg, 0,19 mM). Amistura de reação foi aquecida a IOO0C por 2 h. A mistura foi resfriada eacrescentados 15 ml de NaOH 2N. O produto desintegrou-se e foi isolado porfiltração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória e isolado como umsólido branco (27 mg, 34%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,11 (1H, s amplo), 8,82 (1H, s), 8,68 (1H, s) 8,26(1H, dd, J 10Hz, J 2,5Hz ), 8,14 (2H, d, J 10Hz), 7,87 (1H, d, J 10Hz), 7,67(2H, d, J 10Hz), 7,46 (2H, dd, J 10Hz, J 2,5Hz), 7,14 (lH,d , J 10Hz), 3,93(3H, s), 3, 85 (3H, s); LC-MS: rt 2,16 m/z 482 ES<+>.Exemplo 30: dimetilamida de ácido l-{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-ilaminol-fenil) -5-metil-1H- [ 1,2,4~|triazol-3 -carboxílico
A uma solução de Intermediário 23 (50 mg, 0,16 mM) em ácidoacético (3 ml) foi adicionado Intermediário 25 (49 mg, 0,19 mM). A mistura dereação foi aquecida durante 2 h a 100°C. A mistura foi resfriada e foramadicionados 15 ml de NaOH 2N. o produto desintegrou-se e o sólido foicoletado por filtração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória e isoladocomo um sólido branco (23 mg, 28%).
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,09 (1H, s amplo), 8,82 (1H, s), 8,67 (1H, s) 8,26(1H, dd, J 8,75Hz, J 1,5Hz ), 8,13 (2H, d, J 8,75Hz), 7,87 (1H, d, J 8,7Hz), 7,66(2H, d, J 8,7Hz), 7,46 (2H, m), 7,14 (lH,d , J 8,7Hz), 3,93 (3H, s), 3, 85 (3H,s), 3,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,55 (3H, s); LC-MS: rt 2,22 m/z 510 ES<+>Exemplo 31: metilamida de ácido 1 -(4- {6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenill-quinazolin-4-ilamino| - feniQ-5-metil-1Η-Γ1,2,4)triazol-3-carboxílicoEtapa 1: Metilamida de ácido 5-Metil-l-(4-nitrofenil)-lH-[l,2,4] triazol-3-carboxílico.
A uma solução de ácido 5-Metil-l-(4-nitrofenil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílico (Key Organics, 400 mg, 1,61 mM) e base de Hunig (667ul [sic], 3,86 mM) em DCM:DMF (6 ml: 1 ml) a - 10°C foi adicionado emgotas isobutilcloroformato (250 ul, 1,93 mM). A mistura de reação foi agitadadurante 30 min. a -10°C, e, então, vagarosamente foi acrescentada umasolução 2M de metilamina (965 ul, 1,93 mM). A mistura foi deixada aquecera r.t., sendo agitada por mais 1 hora. A mistura bruta foi lavada com NaHCO3sat., extraída e seca com MgO4. Após evaporação, o sólido obtido foi usadodiretamente na reação seguinte, sem purificação adicional (374 mg, 89%).LC-MS: rt 2,01 m/z 261 ES<+>.
1H RMN (d6-DMSO) [δ] 8,42 (2H, d, J 7Hz), 7,95 (2H, d, J 7Hz), 2,73 (3H, d,j 4,75Hz), 2,60 (3H, s).
Etapa 2: Metilamida de ácido l-(4-Amino-fenil)-5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico.
Uma solução de metilamida de ácido 5-metil-l-(4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico da etapa 1 (100 mg, 0,38mmol) em metanol (8ml) foi injetada a uma razão de 1 ml/min em um hidrogenador "o H-Cube"que combina geração de hidrogênio endógeno com um sistema de cartuchodescartável (Pd/C), a temperatura foi ajustada a 250C em pressão atmosférica.
A solução obtida foi concentrada para fornecer um sólidobranco (86 mg, 97%).LC-MS:rt 1,15 m/z 231 ES+.
1H RMN (d-DMSO) [δ] 8,61 (1H, s amplo), 8,54 (2H, d, J 7Hz), 7,12 (2H, d,J 7Hz), 2,73 (3H, d, J 4,75Hz), 2,60 (3H, s).
Etapa 3: metilamida de ácido l-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)- 5 -metil-7 H-[l,2,4] triazol-3-carboxilico.
A uma solução de Intermediário 22 (50 mg, 0,16 mM) emácido acético (3 ml) foram acrescentados metilamida de ácido l-(4- Amino-fenil)-5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico da etapa 2 (44 mg, 0,19 mM). Amistura de reação foi agitada durante 2 h a 100°C. A mistura foi resfriadasendo acrescentados 15 ml de NaOH 2N. O produto desintegrou-se e o sólidofoi coletado por filtração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória eisolado como um sólido branco (6 mg, 8%). LC-MS: rt 2,33 m/z 528 ES+.1H RMN (d-DMSO) [δ] 10,02 (1H, s amplo), 8,74 (1H, s), 8,56 (1H, s) 8,21(1H, dd, J 8,75Hz, J 1,5Hz ), 8,01(2H, d, J 8,7Hz), 7,79 (2H, m), 7,60 (2H, d,J 8,7Hz), 7,57 (1H, s), 7,27 (1H, t, J 8,7Hz), 4,15 (2H, t, J 4,5Hz ), 3,62 (2H,t, J 4,5Hz), 3,24 (3H, s), 2,67 (3H, d, J 4,7Hz), 2,44 (3H, s).
Exemplo 32: Dimetilamida de ácido l-4-(6-r3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)fenil]-quinazolin-4-ilamino- feniD-5-metil- lH-[l,2,41triazol-3-carboxílico
A uma solução de Intermediário 22 (50 mg, 0,16 mM) emácido acético (3 ml) foi adicionado Intermediário 25 (47 mg, 0,19 mM). Amistura de reação foi aquecida durante 2 h a 100°C. A mistura foi resfriada eforam adicionados 15 ml de NaOH 2N. o produto desintegrou-se e o sólidofoi coletado por filtração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória eisolado como um sólido branco (23 mg, 27%).
1H RMN (d-DMSO) [δ] 10,09 (1H, s amplo), 8,83 (1H, s), 8,66 (1H, s) 8,22(1H, dd, J 7,5Hz, J 1,5Hz ), 8,14(1H, d, J 5Hz), 8,10(1H, s), 7, 85 (2H, m),7.70 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,33 (lH,dd , J 10Hz, J 7,5Hz), 4,25 (2H, t, J 5Hz ),3.71 (2H, t, J 5Hz), 3,14 (3H, s), 3,01 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,44 (3H, s); LC-MS: rt 2,37 m/z 542 ES+.
Exemplo 33 : (ó-Bromo-quinazolin^-iD-^-metiM-fl^^ltriazol-l-il-fenil-amina
A um tubo de carrossel foi adicionado 6-bromo-4-cloro-quinazolina (0,1 g, 0,41mmol), Intermediário Y (0,078 g, 0,45mmol) eCH3CN (anidro, 4 ml) e a mistura foi agitada a 90°C sob nitrogênio por 24 h.
Um precipitado alaranjado se formou, sendo filtrado e lavado com água,NaOH IN e novamente água e seco sob vácuo a 40°C. Isolado 0,1 g (51%) desólido.
1H RMN (D6-DMSO) 9,26 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,20 (1H, s),8,17 (1H, d, J = 1,26Hz), 7, 85 (2H, bs), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J =8,85Hz, 2,53Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,21 Hz), 2,25 (3H, s); LC-MS rt 2,19 m/z382 ES+
Exemplo 34: Γ1 -(4- {6-r3-Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil1-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-lH-[l,214]triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-l-il)metanona
Etapa 1: [5-Metil-I- (4-nitro-fenil-)-IH -[1,2,4] triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-l- il)-metanona.
A uma solução de ácido 5-Metil-l-(4-nitrofenil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílico (Key Organics5 400 mg, 1,61 mM) e base de Hunig (667ul, 3,86 mM) em DCM:DMF (6 ml : 1 ml) a -IO0C foi adicionado em gotasisobutilcloroformato (250 ul, l,93mM). A mistura de reação foi agitadadurante 30 min. a -10°C, e então metilpiperazina (214 ul, 1,93 mM foivagarosamente adicionada. A mistura foi deixada aquecer a temperaturaambiente sendo agitada por mais uma hora. A mistura bruta foi lavada comNaHCO3 sat. Extraída e seca com mg04. Após evaporação o sólido obtido foiusado diretamente na próxima reação sem purificação adicional (335 mg,63%). LC-MS rt 1,26 m/z 330 ES+
1H RMN (D6-DMSO) [δ] 8,39 (2H, d, J 7Hz), 7,92 (2H, d, J 7Hz), 3,58 (4H,m), 3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Etapa 2: [l-(4-Amino-fenil)-5-metil-lH-[l, 2,4]triazol-3-il]-(4-metila-piperazin-l- il) metanona.
Uma solução de [5-Metil-l-(4-nitro-fenil-)-lH -[l,2,4]triazol-3-il]-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona da etapa 1 (100 mg, 0,302mmol) emmetanol (8 ml) foi injetada a uma razão de 1 ml/min em um hidrogenador "oΗ-Cube" que combina geração de hidrogênio endógeno com um sistema decartucho descartável (Pd/C), a temperatura foi ajustada a 250C em pressãoatmosférica.
A solução obtida foi concentrada para fornecer um sólidobranco (87 mg, 96%). LC-MS: rt 2,22 m/z 30IES+.1H RMN (D6-DMSO) [δ] 8,60 (1H, s amplo ), 7,51 (2H, d, J 7Hz), 7,09 (2H,d, J 7Hz), 3,58 (4H, m), 3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,15 (3H, s).Etapa 3: [l-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metòxi-etòxi)-fenil]-quinazolÍn-4-ílamino}-fenil)-5-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-il] -(4-metü-piperazin-l-il)metanona.
A uma solução de Intermediário 22 (55 mg, 0,16 mM) emácido acético (3 ml) foi adicionado [l-(4- Amino-fenil)-5 -metil-1 H- [1,2,4] -triazol-3 -il] -(4-metil-piperazin-l-il) metanona da etapa 2 (58 mg, 0,19 mM).A mistura de reação foi aquecida durante 2 horas a 100°C. A mistura foiresfriada e acrescentados 15 ml de NaOH 2N. O produto desintegrou-se e foiisolado por filtração. O sólido foi purificado por HPLC preparatória e isoladocomo um sólido branco (25 mg, 26%).
LC-MS: rt 2,11 m/z 597 ES+. 1H RMN (D6-DMSO) [δ] 10,32 (1H, s amplo),9,05 (1H, s), 8,88 (1H, s) 8,45 (1H, dd, J 7,5Hz, J 1,5Hz ), 8,35(1H, d, J 5Hz),8,31(1H, s), 8,08 (2H, m), 7,92 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (lH,dd , J 10Hz, J7,5Hz), 4,47 (2H, t, J 5Hz ), 3,95 (2H, t, J 5Hz), 3,88 (4H, m), 3,57 (3H,obscurecido por H2O), 3,53 (4H, obscurecido por H2O), 2,78 (3H , s), 2,43(3H, s).
Exemplo 3 5: 2-Metóxi-4-("4-(4-[ 1,2,4~|triazol-1 -il-fenilamino)-quinazolin-6-ill-fenol
Etapa 1: N'-(3-Ciano-4'-hidróxi-3 '-metóxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina
Uma mistura de boronato ( Aldrich, 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametila-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol, 500 mg, 1,2 eq) e Intermediário 2 (1eq, 498 mg), carbonato de potássio (1,2 eq, 276 mg) em DMFZH2O (3:1, 12 ml)foi tratada com Pd Cl2(PhCN)2 (2%, 13 mg) e agitada em rt sob N2 por 12 h. Amistura foi diluída com água (50 ml) e filtrada através de uma frita de plásticosob sucção. A torta de filtração foi lavada com dietil éter e seco em vácuo parafornecer um sólido cor de vinho (390 mg, 79%), 1H RMN (D6-DMSO), 3,18(6H, d); 3,98 (3H, s); 6,94 (lH,d), 7,2 (1H, d); 7,32 (3H, m); 7,88 (1H, d); 7,99(1H, s); 8,11 (1H, s); 9,23 (1H, s); LCMS rt 1,93 m/z 295 ES+
Etapa 2: 2-Metóxi-4-[4-(4-^,2,4]triazol-lAl-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenol
Uma mistura de N'-(3-Ciano-4'-hidróxi-3'-metóxi-bifenil-4-il)-Ν,Ν-dimetil- formamidina (220 mg) e triazolil anilina (113 mg) em ácidoacético (2 ml) foi aquecida a 125° por 2h. A mistura resfriada foi diluída comágua e filtrada sob sucção de um dia para o outro. O sólido resultante foisonicado em acetona (20 ml) com aquecimento e filtrado. O sólido foi secopara fornecer o composto do título como um sólido amarelo (28 mg).1H RMN (D6-DMSO) [δ] 3,86 (3H, s); 6,88 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,36 (1H,s); 7,82 (3H, m); 8,03 (2H, m); 8,15 (2H, m); 8,56 (1H, s); 8,69 (1H, s); 9,2(2H, s); 9,98(1 H,s); LC-MSrt 2,14 m/z 411 ES+
Exemplo 36: 2-Metóxi-5-("4-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenilamino)-quinazolin-6-il-fenol
Este composto pode ser preparado pelo método do Exemplo35, o boronato apropriado sendo preparado a partir de 5-bromo-2-metoxifenol, preparado, ele próprio, pela reação de Sandmeyer (ver JOC,1993, 58, 1,42). O ácido borônico/boronato requerido pode ser preparado poruma boronação catalisada por paládio usando bis (pinacolato)borano ou porproteção temporária do fenol, por exemplo com diidropirano, seguido porlitiação, reação com trimetoxiborato seguida por hidrólise e remoçãoconcomitante do grupo protetor.
Exemplo 37: { 6- [3 -Fluoro-4-(2-metóxi-etóxi Vfenil] -quinazolin-4-il }-(2-metil-4-[ 1,2,41 triazol- 1- il-fenilVamina
Este composto pode ser preparado pelo método indicado noExemplo 27, usando a formamidina apropriada descrita como intermediário22.
Exemplo 38: Atividade de replicação de HCVMateriais:
Linhagem de células de replicação de HCV (HCV replicon cellline)
• Replicon Ib (Huh.7) descrito em Science 285, 110-113.
o Huh-9B: linhagem de células do fígado com seqüência decodificação bicistrônica persistente de genótipo Ib de HCV : [I389lucubineo_3-3' ET] inclui proteína de fusão luciferase de vagalume ubiquitina-neomicinafosfotransferase e seqüência de codificação de HCV não estrutural (NS 3 aNS 5B) acionada por EMCV-IRES incluindo mutações adaptativas de culturade células E1202G, T1280I e K1846T (Lohmann et al, 2001).
Método:
Este ensaio é preparado usando todos os 96 poços de placascom 96 poços de fundo plano. As placas são preparadas um dia antes daadição dos compostos. O ensaio é processado durante 4 dias com odesenvolvimento de ELISA ocorrendo no quinto dia.
Primeiro dia
Preparo de Placas de ensaio
Monocamadas de Huh-9B de crescimento exponencial sãolavadas com PBS estéril para remover soro e tratadas com tripsina paradesprender as células do frasco.
Células são suspensas em meio de cultura e contadas usandoum hemocitômetro. Placas de 96 poços em duplicata são semeadas com Huh-9B em uma densidade de IO4 células/poço em um volume total de 100μΐ/poço de meio de cultura sem antibióticos, como indicado abaixo.
Uma das placas é uma placa com 96 poços, branca, opacausada para determinação IC50 baseada no sinal de luciferase (referida comoplaca de replicon), a outra é uma placa de 96 poços, transparente, usada parauma determinação paralela de toxicidade de fármaco por manchamento comazul de metileno (referida como placa de tox). Os poços Gl2 e Hl2 da placade tox são deixados sem células para uso somente como leitura de fundo detampão.
As placas são então incubadas a 37°C em um ambiente com5% CO2 por 24 h para obter uma camada de células 90% confluentes.
Segundo Dia
Adição de composto e diluições de composto
Diluições duplicadas de cada composto são geradas em umaplaca separada com 96 poços de fundo redondo com alta capacidadevolumétrica até duas vezes sua concentração inicial no ensaio usando meio decultura sem antibióticos.
Cinco compostos (Cl a C5) são testados em cada placa deensaio como ilustrado abaixo mais um composto de controle que é tambémincluído em cada placa.
Compostos são testados através de uma série de diluiçãoduplicada de 8 pontos. A diluição inicial de cada composto a ser testado é deμΜ e 12,5 μΜ para o composto de controle.
Poços com somente DMSO (Al e A2) a 1% fornecem osinal correspondente a detecção máxima (100%) de luciferase.Experimentos prévios de otimização mostraram sinal desprezível deluciferase proveniente de células que não continham replicon e poços decontrole para nível de fundo (não específico) não estão rotineiramenteincluídos. O sinal dos poços de DMSO a 1% (sinal máximo) constitui ajanela de ensaio.
Para cada diluição de composto na placa de diluição com 2 χ96 poços, 100 μΐ são transferidos usando uma pipeta multicanal para os poçosespelho das placas de replicon tox que contêm 100 μΐ de meio para obter adesejada concentração final.Quinto dia
Estágio de detecção de luciferase na placa de replicon
Os meios são extraídos (tapped out) dos poços para Virkon eas placas são lavadas uma vez com PBS morno e secadas com leves batidas
Para cada poço 20 μΐ de tampão de Iise é adicionado por pipetamulticanal. Lisados são estáveis neste ponto por várias horas. Tampão deensaio de luciferase é colocado no luminômetro (Lmax, Molecular Devices).
O injetor M é primed com 4x 300 μΐ de tampão de ensaio deluciferase. A placa a ser analisada é colocada no luminômetro e 100 μΐ detampão de ensaio de luciferase injetado automaticamente em um poço,seguido por 4 segundos de integração/leitura. Após um segundo de espera éinjetado em um segundo poço 100 μΐ de tampão de ensaio de luciferaseseguido por 4 segundos de integração/leitura e assim por diante até que os 96poços sejam analisados. Uma vez terminada a leitura o sistema de injeção doluminômetro é lavado com água desionizada.
Os dados são adquiridos usando o software SOFTmax para
Lmax Pro.
Determinação de toxicidade na placa de tox
Os meios são extraídos dos poços para Virkon e as placas sãolavadas uma vez com PBS morno e secadas com leves batidas. A cada poçosão adicionados 100 μΐ de solução a 0,5% de azul de metileno em 50%metanol , incluindo os blanks (G 12 e H 12). As placas são deixadas emtemperatura ambiente por um mínimo de 1 h. As placas são, então,enxaguadas gentilmente imergindo-as em uma caixa de plástico com água,secas com pequenas batidas e deixadas abertas até que estejamcompletamente secas. O corante é solubilizado adicionando-se 100 μΐ delauroilsarcosina 1% a cada poço e sacudindo por lha 37°C. As placas sãolidas no espectrofotômetro SpectraMax em comprimento de onda de 620 run[sic] usando o programa SOFTmax Pro.Resultados:
Arquivos de dados SOFTmax são exportados como arquivosExcel ou de texto. Uma análise de regressão linear padrão de quatro parâmetrosdos dados obtidos de cada composto é então usada para calcular o IC50.
Na análise acima é tirada a média de todos os poços emreplicata. A % de controle é, então, calculada para cada ponto deconcentração como uma percentagem dos poços de controle com DMSO.
<table>table see original document page 76</column></row><table>Exemplo 39: Ação sinérgica entre inibidores de replicação de HCV einterferon humano aA
Os experimentos ELISA foram realizados com o efeitocombinado do inibidor de replicação de HCV [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)- amina com interferon aA (Sigma Hu-INF-aAnúmero de ordem 14276). Protocolo de ELISA segundo o Exemplo 38.
O IC50 para [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il- fenil)-amina foi calculado para cada concentração de fundode interferon aA.
Similarmente, o IC50 para interferon aA foi calculado paracada concentração de fimdo de [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina.
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4- [ 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amina teve um ELISA IC50 de 0,2 μΜ contra replicon Ib de HCV.Interferon aA teve um ELISA IC50 de 6 u/ ml contra replicon Ib de HCV.
Em combinação, em concentrações de [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina abaixo de seu IC50, o IC50de interferon aA foi reduzido de 6 ul/ ml a pelo menos 0,008 u/ ml. Emconcentrações de interferon aA abaixo de seu IC50, o IC50 de [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amina é reduzidode 0,2 μΜ para pelo menos 0,067 μΜ.
O índice fracionário de concentração inibitória (FIC) pode serusado para identificar uma interação sinérgica.
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde o valor de FIC < 0,5 SINERGIA
0,5 - 1,0 ADIÇÃO1,0 - 2,0 INDIFERENÇA
>2,0 ANTAGONISMO
<formula>formula see original document page 77</formula>

Claims (44)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser um derivado dequinazolina de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:<formula>formula see original document page 78</formula> em que:- R1 representa halogênio, Ci.6 alquila, Cm haloalquila, Ci_6alcóxi, C1.4 haloalcóxi ou uma porção -A5 -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L';R representa hidrogênio, halogênio, C1.4 alquila, Cmalcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi ou uma porção -Het-A', -Het-L-A', -Het-L-Hef-A' ou -Het-L-Hef-L';R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cj.-4 alquila, Cm alcóxi, ou Cm haloalquila;R5 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, Cm aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het '-L ';R6 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm haloalquila, Cmalcóxi, Cm aminoalquila ou uma porção -Het-L-Het '-L', -CO-X ou -L-Xonde X representa -OR', -NR 'R" ou um grupo heteroarila ou heterociclicla de-5- a 10-membros, em que R' e R" são, independentemente, hidrogênio ou Cmalquila;- η é zero, 1 ou 2;cada A e A' é o mesmo ou diferente e representa umafenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ougrupo C3-6 carbociclila que é opcionalmente fundido a uma fenila adicional,heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou grupo C3.6carbociclila;- mcada Het e Het' é igual ou diferente e representa -O-, -S-ou -NR'-onde R' é hidrogênio ou C 1.4 alquila;- cada L é o mesmo ou diferente e representa C 1.4 alquileno;- cada L1 é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ouum grupo C1.4 alquila, Cy haloalquila, C1.4 hidroxialquila ou Cmaminoalquila, as porções fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila de R1,ReR sendo não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes nãosubstituídos que são iguais ou diferentes e são selecionados entre átomos dehalogênio eCu alquila, C 1.4 alcóxi, C 1.4 haloalquila, C 1.4 haloalcóxi, hidróxi,ciano, nitro e -NR 'R", em que cada R' e R" é o mesmo ou diferente erepresenta hidrogênio ou C 1.4 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é halogênio, C1.4 alquila, C1-2 alcóxi ou uma porção -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Het1-A' ou -A-Het-L-Het1-L'.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio, C1-4 alquila, C1.2 alcóxi, -A, -A-A', -A-Het-L-A' ou -A-Het-L-Hef-L'.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é -A, -A-A', -A-Het-A', -A-L-A', -A-Het-L-A', -A-L-Het-A', -A-Het-L-Hef-A' ou -A-Het-L-Hef-L', em queA é um grupo fenila que é opcionalmente fundido a uma outra fenila, de 5 a 6membros heteroarila, de 5 a 10 membros heterociclila ou grupo C3.6carbociclila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, halogênio, Cmalquila, Cm alcóxi, Ci_4 haloalquila, Cm haloalcóxi ou uma porção -Het-L-A'ou -Het-L-Het1-L'.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, Cm alcóxi, Cmhaloalcóxi ou uma porção -Het-L-A' ou -Het-L-Het1-L'.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada A é o mesmo ou diferente e éfenila ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros e é opcionalmente fundido auma outra fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou grupo heterociclilade 5 a 6 membros.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada A' é o mesmo ou diferente eé uma fenila não-fundida, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a-6 membros.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que as porções fenila, heteroarila,heterociclila e carbociclila nos grupos AeA' são não substituídas ousubstituídas com 1, 2 ou 3 substituintes não substituído que são iguais oudiferentes e são selecionados entre halogênio, hidróxi, Cm alquila, Cm alcóxi,Cm haloalquila e Cm haloalcóxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que as porções fenila, heteroarila,heterociclila e carbociclila dos grupos AeA' são não substituídos ousubstituídos com 1 ou 2 substituintes não substituídos que são iguais oudiferentes e são selecionados entre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Cmalcóxi.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada A é o mesmo ou diferente e éuma fenila não-fundida ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou fenilafundida a outra fenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6membros, o referido grupo A sendo não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Ci.4 alcóxi.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada A1 é o mesmo ou diferente eé um grupo heteroarila ou heterociclila não-fundido de 5 a 6 membros que énão substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos, quesão iguais ou diferentes e são selecionados entre halogênio, C1.4 alquila e C1.2alcóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que η é O ou 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio ou Ci_4 alquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio, Cm alquila, Cmhaloalquila, Cm alcóxi, Cm aminoalquila ou -CO-X onde X é -COR1 [sic], -NR1R" ou um grupo heteroarila ou heterociclicla de 5 a 6 membros, que é nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados entre halogênio, Cm alquila, Cm haloalquila ou Cm alcóxi , eR'e R"são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou C1-2 alquila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada Het e Het' é o mesmo oudiferente e é -O-, -S- ou -NR1- onde R' é hidrogênio ou C^2 alquila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada Het é -O-.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada Het' é o mesmo ou diferentee é -O- ou -NR1- onde R' é hidrogênio ou C 1.2 alquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que cada L' é o mesmo ou diferente e éhidrogênio ou um grupo C1.2 alquila, Ci.2 haloalquila, C1-2 hidroxialquila ouCi.2 aminoalquila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:- R1 é halogênio, C1.4 alquila, Ci.2 alcóxi, -A, -A-A1, -A-O-L-A'ou -A-O-L-Het1-L';-Ré hidrogênio, C 1.4 haloalcóxi ou uma porção -O-L- A' ou -O-L-Het1-L';- R3 é hidrogênio;- R4 é C i_2 alquila;- η é zero ou 1;- R5 é hidrogênio ou C 1.4 alquila;- R6 é hidrogênio, C1.4 alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi, Cmaminoalquila ou -CO- X, onde X é -OR', -NR'R" ou um grupo heterociclila de-5 a 6 membros que é não substituído ou substituído com um grupo Ci.2alquila, e R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou Cj.2alquila;- cada A é o mesmo ou diferente e é fenila não fundida ou umgrupo heteroarila de 5 a 6 membros ou é um anel fenílico fundido a uma outrafenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros;o referido grupo A sendo não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes não substituídos que são iguais ou diferentes e são selecionadosentre halogênio, hidróxi, Cm alquila e Cm alcóxi;- cada A' é o mesmo ou diferente e é um grupo heteroarila ouheterociclila de 5 a 6 membros não substituídos;- cada Het' é o mesmo ou diferente e é -O- ou -NR'- onde R' éhidrogênio ou C\.2 alquila;- cada L é o mesmo ou diferente e é metileno, n-etileno ou n-propileno; e- cada L' é o mesmo ou diferente e é hidrogênio, Ci_2 alquila,C12 haloalquila, C^2 hidroxialquila ou C1-2 aminoalquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que R1 é -A, -A-A', -A-O-L-A' ou -A- O-L-Het1-L' e cada A é umgrupo fenila não fundido, ou é um grupo fenila fundido a outra fenila, grupoheteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
23. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado dequinazolina como definido em qualquer uma das reivindicações precedentestendo a fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 83</formula> em que:cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Ci.-4 alquila ou C 1.4 alcóxi;η é 0, 1 ou 2;cada R' é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cj.-4 alquila ou C\A alcóxi; em é 0, 1 ou 2.
24. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado dequinazolina como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes,<formula>formula see original document page 84</formula>em que:- cada R4 é o mesmo ou diferente e representa halogênio, Cj.4alquila ou Cm alcóxi;- η é 0, 1 ou 2; e- R" é -A', -Het-A', -L-A', -Het-L-A', -L-Het-A', -Het-L-Het1-A'ou -Het-L-Het1-L', em que A', Het, L, Het' e L' são como definido emqualquer uma das reivindicações precedentes.
25. Composto, caracterizado pelo fato de ser derivado dequinazolina da fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações precedentes, para uso no tratamento de um humano ou animal.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queinclui um derivado de quinazolina de fórmula (I), definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
27. Uso de um composto sendo derivado de quinazolina defórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de umainfecção por flaviviridae.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por pestivírus.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fatode que a infecção por pestivírus é uma infecção por vírus da diarréia viral bovina,vírus da peste suína clássica ou vírus da doença da fronteira.
30. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por flavivírus.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelofato de que a infecção por flavivírus é uma infecção por vírus da febreamarela, vírus da dengue, vírus da encefalite japonesa ou encefalite por vírustransmitidos por carrapato.
32. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por hepacivírus.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelofato de que a infecção por hepacivírus é uma infecção por vírus da hepatite C.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelofato de que o medicamento inclui adicionalmente (a) interferon ou umderivado do mesmo e/ou (b) ribavirína ou um derivado do mesmo.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelofato de que o derivado de interferon é PEG-interferon e/ou o derivado deribavirina é viramidina.
36. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o medicamento inclui adicionalmente uminterferon a.
37. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizadopelo fato de que o medicamento inclui adicionalmente interferon a2a ou a2b.
38. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizadopelo fato de que o medicamento inclui adicionalmente interferon oc8.
39. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelofato de que o medicamento inclui adicionalmente interferon β.
40. Produto, caracterizado pelo fato de compreender:(a) um derivado de quinazolina de fórmula (I), como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo; e(b) interferem ou um derivado de interferon, como definido emqualquer uma das reivindicações 34 a 39 e/ou ribavirina ou um derivado deribavirina como definido na reivindicação 34 ou 35; para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de um humano ou animal.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queinclui (a) um derivado de quinazolina de fórmula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e (b) interferon ou um derivado de interferon, comodefinido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, junto com umcarreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
42. Uso de um composto sendo derivado de quinazolina defórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de serempregado na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ouprevenção de uma infecção por HCV, por co-administração com uminterferon ou derivado de interferon, como definido em qualquer uma dasreivindicações 34 a 39.
43. Uso de um interferon ou um derivado de interferon comodefinido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, caracterizado pelo fatode ser empregado na fabricação de um medicamento para uso no tratamentoou prevenção de uma infecção por HCV, por co-administração com umderivado de quinazolina de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Método de tratamento de um paciente sofrendo oususceptível a infecção por flaviviridae como definido em qualquer uma dasreivindicações 27 a 33, caracterizado pelo fato de administrar ao referidopaciente um montante efetivo de um derivado de quinazolina de fórmula (I)como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
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