JPH04235983A - 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 - Google Patents
新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤Info
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- JPH04235983A JPH04235983A JP3003673A JP367391A JPH04235983A JP H04235983 A JPH04235983 A JP H04235983A JP 3003673 A JP3003673 A JP 3003673A JP 367391 A JP367391 A JP 367391A JP H04235983 A JPH04235983 A JP H04235983A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物およびそれ
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌患者は年々増加し、わが国においては
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。癌の治療に対する制癌剤の研究開発は
従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤
が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改
善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制
し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ず
しも満足出来る効果は得られていない。また、複数の制
癌剤の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増
強の試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、
この場合も癌の化学治療法としては不満足なものであり
、新しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望されて
いるところである。このような事情において、一つの方
法としては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的な
目的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられる。 現在、これらの研究が世界各地においてなされているが
、ますますその困難度を増しているのが現状である。
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。癌の治療に対する制癌剤の研究開発は
従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤
が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改
善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制
し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ず
しも満足出来る効果は得られていない。また、複数の制
癌剤の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増
強の試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、
この場合も癌の化学治療法としては不満足なものであり
、新しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望されて
いるところである。このような事情において、一つの方
法としては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的な
目的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられる。 現在、これらの研究が世界各地においてなされているが
、ますますその困難度を増しているのが現状である。
【０００３】一方、重要な他の方法として、既存制癌剤
の効果増強を試みる方法がある。特に、臨床上、癌化学
治療法における重大な問題である薬剤耐性癌に対する既
存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に重要な新しい癌治
療方法と考えられる。この臨床での制癌剤に対する耐性
化の背景は、必ずしも単純ではない。
の効果増強を試みる方法がある。特に、臨床上、癌化学
治療法における重大な問題である薬剤耐性癌に対する既
存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に重要な新しい癌治
療方法と考えられる。この臨床での制癌剤に対する耐性
化の背景は、必ずしも単純ではない。
【０００４】臨床における耐性には大きく分けて２つの
局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が求
められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因がも
とめられる場合である。近年この第二の場合における耐
性の機作が、分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最近
、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤
耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−ｇｌｙ
ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の遺伝子であることが明らかとな
った。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった
蛋白質である事が推定され、多剤耐性機構において中心
的役割を担う蛋白質であると考えられる。また、固型癌
などの、もともと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の
機作が示唆されている。すなわち、多くの制癌剤は細胞
膜を通過し、細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細
胞においては、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制
癌剤が細胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保
たれている。その結果、制癌剤の効果が発現されにくい
考えられる。
局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が求
められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因がも
とめられる場合である。近年この第二の場合における耐
性の機作が、分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最近
、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤
耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−ｇｌｙ
ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の遺伝子であることが明らかとな
った。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった
蛋白質である事が推定され、多剤耐性機構において中心
的役割を担う蛋白質であると考えられる。また、固型癌
などの、もともと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の
機作が示唆されている。すなわち、多くの制癌剤は細胞
膜を通過し、細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細
胞においては、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制
癌剤が細胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保
たれている。その結果、制癌剤の効果が発現されにくい
考えられる。
【０００５】よって、本発明者等は、例えばＰ糖蛋白質
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有
効であり、新しい癌化学療法剤として成り得ると考える
。
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有
効であり、新しい癌化学療法剤として成り得ると考える
。
【０００６】事実、鶴尾等はベラパミール等のカルシウ
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し、併用によって ｉｎ ｖｉｔｒｏ およ
びｉｎ ｖｉｖｏ でアドリアマイシン、ビンクリスチ
ン等の制癌剤の効果を増強させる作用を有する事を見出
している。しかし、これらカルシウム拮抗剤を臨床的に
癌患者に使用する場合、血圧の低下、不整脈の誘発等の
副作用が出現し、癌治療剤としては大きな問題となって
いる。
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し、併用によって ｉｎ ｖｉｔｒｏ およ
びｉｎ ｖｉｖｏ でアドリアマイシン、ビンクリスチ
ン等の制癌剤の効果を増強させる作用を有する事を見出
している。しかし、これらカルシウム拮抗剤を臨床的に
癌患者に使用する場合、血圧の低下、不整脈の誘発等の
副作用が出現し、癌治療剤としては大きな問題となって
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の観
点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に
対し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低
副作用を有する事を見出し、本発明を完成した。
点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に
対し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低
副作用を有する事を見出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）で表
わされる化合物及びその塩、それらを有効成分として含
有する制癌剤効果増強剤、
わされる化合物及びその塩、それらを有効成分として含
有する制癌剤効果増強剤、
【００１０】
【化６】
式中Ａは
【００１１】
【化７】
を表す。Ｂは隣接する環に縮合したベンゼン環または複
素環を表す。Ｒ１、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシ基を表わすか、またはＲ１ とＲ２ 結
合して二重結合となることを表す。Ｒ３ 、Ｒ４ はそ
れぞれ独立して置換フェニル基、複素環を表わす。Ｒ５
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わし環上の可能なす
べての位置をとることができる。Ｙは −ＣＨ２ＣＨ２
− （ただし、Ｒ５が水素のときを除く）、 −ＮＨＣ
Ｏ− 、−ＮＨＣＨ２− 、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ
）−、 −ＳＣＨ２− 、 −Ｓ−を表わす。）および
５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと相当す
るアミン誘導体を熱的あるいは塩基存在下反応させるこ
とを特徴とする一般式（１）の化合物を製造する方法で
ある。
素環を表す。Ｒ１、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシ基を表わすか、またはＲ１ とＲ２ 結
合して二重結合となることを表す。Ｒ３ 、Ｒ４ はそ
れぞれ独立して置換フェニル基、複素環を表わす。Ｒ５
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わし環上の可能なす
べての位置をとることができる。Ｙは −ＣＨ２ＣＨ２
− （ただし、Ｒ５が水素のときを除く）、 −ＮＨＣ
Ｏ− 、−ＮＨＣＨ２− 、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ
）−、 −ＳＣＨ２− 、 −Ｓ−を表わす。）および
５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと相当す
るアミン誘導体を熱的あるいは塩基存在下反応させるこ
とを特徴とする一般式（１）の化合物を製造する方法で
ある。
【００１２】ここで挙げている置換フェニル基とは、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基で
２位、３位または４位が置換されたフェニル基を意味す
る。複素環とは、ピリジン環、チオフェン環、ピラン環
、ピロール環、イミダゾール環、ピリミジン環、イソキ
ノリン環、キノリン環などを意味する。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などを意味する。 低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基などを意味する。低級アルコキシ基とは、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
を意味する。また、置換アミノ基とは、メチルアミノ基
、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを意味する
。また、アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基などを意味する。
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基で
２位、３位または４位が置換されたフェニル基を意味す
る。複素環とは、ピリジン環、チオフェン環、ピラン環
、ピロール環、イミダゾール環、ピリミジン環、イソキ
ノリン環、キノリン環などを意味する。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などを意味する。 低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基などを意味する。低級アルコキシ基とは、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
を意味する。また、置換アミノ基とは、メチルアミノ基
、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを意味する
。また、アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基などを意味する。
【００１３】好ましい化合物として、下記一般式（２）
〜（４）の化合物を挙げることができる。
〜（４）の化合物を挙げることができる。
【化８】
（式中Ｒ３ 、Ｒ４ は一般式（１）と同じ意味を表わ
す。）
す。）
【００１４】
【化９】
（式中Ｒ６ 、 Ｒ７ はそれぞれ独立してハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフロロメ
チル基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基を表わし、
環上の可能なすべての位置をとることができる。）
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフロロメ
チル基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基を表わし、
環上の可能なすべての位置をとることができる。）
【０
０１５】
０１５】
【化１０】
（式中Ｙ、Ｒ５ は一般式（１）と同じ意味を表わす。
）具体的化合物としては次のような化合物を例示するこ
とができる。
とができる。
【００１６】５−〔３−｛４−（ビス（２−クロロフェ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（
３−クロロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−
｛４−（ビス（４−クロロフェニル）メチレン）ピペリ
ジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリ
ン、５−〔３−｛４−（ビス（２−フロロフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−フロ
ロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、９９５−〔３−｛４
−（ビス（４−フロロフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（２−ブロモフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ブロモフ
ェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（４−ブロモフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（２−メチルフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（３−メチルフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メ
チルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−エチルフェニル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（ビス（３−エチルフェニル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−エチルフェ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（
２−メトキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（３−メトキシフェニル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４
−エトキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−
｛４−（ビス（４−プロポキシフェニル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ブトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（２
−メチルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ビス（３−メチルアミノフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メチルア
ミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−ジメチルアミノフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ジメチルアミノフ
ェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（４−ジメチルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（４−ジエチルアミノフェニル
）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−
ジプロピルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ビス（４−ジブチルアミノフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メト
キシカルボニルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ビス（４−エトキシカルボニルフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−プ
ロポキシカルボニルフェニル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（２−クロロフェニ
ル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ
−ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル
）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−
ビス（２−フロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（３−フロロフェニル）
メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビ
ス（４−フロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（４−シアノフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ニトロフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝
−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛
４−（ビス（４−カルボキシフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（２
−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（
ヒドロキシ−フェニル−（３−ピリジル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（
４−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（フェニル−（２−ピリジル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（フェニル−（３−ピリジル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル−（４−ピリ
ジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニ
ル−（２−チオフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（フェニル−（３−チオフェニル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル−（２−ピラ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニ
ル−（３−ピラニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリンなどが挙げら
れる。
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（
３−クロロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−
｛４−（ビス（４−クロロフェニル）メチレン）ピペリ
ジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリ
ン、５−〔３−｛４−（ビス（２−フロロフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−フロ
ロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、９９５−〔３−｛４
−（ビス（４−フロロフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（２−ブロモフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ブロモフ
ェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（４−ブロモフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（２−メチルフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（３−メチルフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メ
チルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−エチルフェニル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（ビス（３−エチルフェニル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−エチルフェ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（
２−メトキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（３−メトキシフェニル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４
−エトキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−
｛４−（ビス（４−プロポキシフェニル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ブトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（２
−メチルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ビス（３−メチルアミノフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メチルア
ミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−ジメチルアミノフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ジメチルアミノフ
ェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（４−ジメチルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（４−ジエチルアミノフェニル
）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−
ジプロピルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ビス（４−ジブチルアミノフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メト
キシカルボニルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ビス（４−エトキシカルボニルフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−プ
ロポキシカルボニルフェニル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（２−クロロフェニ
ル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ
−ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル
）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−
ビス（２−フロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（３−フロロフェニル）
メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビ
ス（４−フロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（４−シアノフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ニトロフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝
−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛
４−（ビス（４−カルボキシフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（２
−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（
ヒドロキシ−フェニル−（３−ピリジル）メチレン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（
４−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（フェニル−（２−ピリジル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（フェニル−（３−ピリジル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル−（４−ピリ
ジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニ
ル−（２−チオフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔
３−｛４−（フェニル−（３−チオフェニル）メチレン
）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル−（２−ピラ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニ
ル−（３−ピラニル）メチレン）ピペリジン−１−イル
｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリンなどが挙げら
れる。
【００１７】また、本発明化合物のうち塩としては、塩
酸、硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒
石酸等の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化
合物はその構造の中に不斉炭素を有している為、光学異
性体が存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有
するものとする。
酸、硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒
石酸等の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化
合物はその構造の中に不斉炭素を有している為、光学異
性体が存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有
するものとする。
【００１８】なお、また、一般式（１）の、ピペリジン
環に結合する構造としては５−｛３−（ピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンである
が、キノリン環ばかりでなく、イソキノリン環、キノキ
サリン環、キナゾリン環等も同様な効果を発現する事が
考えられる。また、２−ヒドロキシプロポキシ基ばかり
でなくエトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、Ｎ−メ
チル−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−プロピルアミノ基
等も同様な効果を発現することが考えられる。また、ピ
ペラジン環ばかりでなくメチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基なども同様な効
果を発現することが考えられる。
環に結合する構造としては５−｛３−（ピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンである
が、キノリン環ばかりでなく、イソキノリン環、キノキ
サリン環、キナゾリン環等も同様な効果を発現する事が
考えられる。また、２−ヒドロキシプロポキシ基ばかり
でなくエトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、Ｎ−メ
チル−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−プロピルアミノ基
等も同様な効果を発現することが考えられる。また、ピ
ペラジン環ばかりでなくメチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基なども同様な効
果を発現することが考えられる。
【００１９】本発明の化合物を合成する方法としては、
例えば下記に示すように５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは
塩基存在下反応させるて一般式（１）の化合物をうる方
法が挙げられる。
例えば下記に示すように５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは
塩基存在下反応させるて一般式（１）の化合物をうる方
法が挙げられる。
【００２０】
【化１１】
ここで、熱的とは室温から使用する溶媒の沸点までを意
味する。溶媒としてはメチルアルコールやエチルアルコ
ール等のアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。
味する。溶媒としてはメチルアルコールやエチルアルコ
ール等のアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。
【００２１】また、塩基としては炭酸カルウム、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機
塩基が挙げられる。
ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機
塩基が挙げられる。
【００２２】本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリア
マイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭ を用い、その細胞内
への制癌剤取り込み増強効果および制癌剤の作用増強効
果によって証明される。すなわち、本発明化合物は、実
施例で詳しく述べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み
増強効果および制癌剤作用増強効果を示した。
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリア
マイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭ を用い、その細胞内
への制癌剤取り込み増強効果および制癌剤の作用増強効
果によって証明される。すなわち、本発明化合物は、実
施例で詳しく述べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み
増強効果および制癌剤作用増強効果を示した。
【００２３】また、本発明化合物又はその塩と併用する
制癌剤としては特に制限はないが、好ましいものとして
は非代謝拮抗剤であるアンスラサイクリン系抗生物質、
例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノ
マイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えばアク
チノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイシン
系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビ
ンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラス
チン、メイタンシン類；ポドフィロトキシ誘導体、例え
ばＶＰ１６−２１３ ；ホモハリトニン；アングウィデ
イン；ブルセアンチン；ネオカルチノスタチン；アンス
ラマイシン；マイトマイシンＣ；シスプラチン誘導体等
である。
制癌剤としては特に制限はないが、好ましいものとして
は非代謝拮抗剤であるアンスラサイクリン系抗生物質、
例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノ
マイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えばアク
チノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイシン
系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビ
ンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラス
チン、メイタンシン類；ポドフィロトキシ誘導体、例え
ばＶＰ１６−２１３ ；ホモハリトニン；アングウィデ
イン；ブルセアンチン；ネオカルチノスタチン；アンス
ラマイシン；マイトマイシンＣ；シスプラチン誘導体等
である。
【００２４】本発明化合物およびその塩の投与方法とし
ては、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後に制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた制剤とし、各種の制癌剤と、それぞれ別個に投与す
ることかも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等
を各種の投与法に準じた製剤とした後に投与することも
できる。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性
状等により当然異なるが、成人１日当たり１〜１０００
ｍｇを１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、また
は注射剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として
投与できる。
ては、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後に制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた制剤とし、各種の制癌剤と、それぞれ別個に投与す
ることかも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等
を各種の投与法に準じた製剤とした後に投与することも
できる。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性
状等により当然異なるが、成人１日当たり１〜１０００
ｍｇを１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、また
は注射剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として
投与できる。
【００２５】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらには ＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用
いた乳濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は
、各々の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのま
ま用いる事も出来る。
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらには ＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用
いた乳濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は
、各々の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのま
ま用いる事も出来る。
【００２６】
【発明の効果】本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。
【００２７】したがって、本発明化合物は制癌剤に低感
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。
【００２８】
【実施例】以下に本発明を実施例にて示すが、本発明は
これに限定するものではない。 実施例１ ５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン ４．０ｇと炭酸カリウ
ム ４．７ｇを６０ｍｌの １，１，２−トリクロロエ
タンに懸濁し、 ２，２，２−トリクロロエチルクロロ
ギ酸 ７．２ｇを加え１３時間加熱還流した。反応液を
冷却し、メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、４−｛ヒドロキ
シ−ビス（４−クロロフェニル）メチル｝−Ｎ−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル） ピペリジン
を ４．９ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．３〜１．７
（ｍ，４Ｈ） 、２．１３（ｓ，１Ｈ）、 ２．５〜２
．６（ｍ，１Ｈ） 、２．８ 〜３．０（ｍ，２Ｈ）
、 ４．２〜４．４（ｍ，２Ｈ） 、４．６ 〜４．８
（ｄｄ， ２Ｈ） 、 ７．２〜７．５（ｍ，８Ｈ）
ｂ）上記によって合成されたピペリジン誘導体 ２．０
ｇを２０ｍｌの ＴＨＦに溶解し、亜鉛末 ４．０ｇを
加えた。ついで １Ｍ塩化アンモニウム水溶液４ｍｌを
加え８時間攪拌し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５−
（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン １．０ｇと
トリエチルアミン１ｍｌを加え６０℃で１時間加熱した
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣ
ｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表記化合物を
０．５ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．４〜１．６
（ｍ，４Ｈ） 、１．７ 〜２．８（ｂｒ、１Ｈ） 、
２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３ 〜２．５（ｍ
，３Ｈ） 、 ２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ） 、２．９
〜３．０（ｍ， １Ｈ）、 ３．１〜３．２（ｍ，１
Ｈ）、４．１ 〜４．３（ｍ，３Ｈ）、 ６．８〜６．
９（ｍ，１Ｈ） 、７．２ 〜７．５（ｍ， ９Ｈ）、
７．５〜７．８（ｍ，２Ｈ） 、８．５ 〜８．６（
ｍ，１Ｈ） 、 ８．９〜９．０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２２， ２９４２
， １６１９， １５８９， １４８９， １４７０，
１４０４， １３１８， １２６７， １２０４，
１１７１， １１４６， １０９４， １０１３，９７
５， ８９０， ７９７，７３７， ５３５， ５０５
これに限定するものではない。 実施例１ ５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン ４．０ｇと炭酸カリウ
ム ４．７ｇを６０ｍｌの １，１，２−トリクロロエ
タンに懸濁し、 ２，２，２−トリクロロエチルクロロ
ギ酸 ７．２ｇを加え１３時間加熱還流した。反応液を
冷却し、メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、４−｛ヒドロキ
シ−ビス（４−クロロフェニル）メチル｝−Ｎ−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル） ピペリジン
を ４．９ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．３〜１．７
（ｍ，４Ｈ） 、２．１３（ｓ，１Ｈ）、 ２．５〜２
．６（ｍ，１Ｈ） 、２．８ 〜３．０（ｍ，２Ｈ）
、 ４．２〜４．４（ｍ，２Ｈ） 、４．６ 〜４．８
（ｄｄ， ２Ｈ） 、 ７．２〜７．５（ｍ，８Ｈ）
ｂ）上記によって合成されたピペリジン誘導体 ２．０
ｇを２０ｍｌの ＴＨＦに溶解し、亜鉛末 ４．０ｇを
加えた。ついで １Ｍ塩化アンモニウム水溶液４ｍｌを
加え８時間攪拌し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５−
（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン １．０ｇと
トリエチルアミン１ｍｌを加え６０℃で１時間加熱した
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣ
ｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表記化合物を
０．５ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．４〜１．６
（ｍ，４Ｈ） 、１．７ 〜２．８（ｂｒ、１Ｈ） 、
２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３ 〜２．５（ｍ
，３Ｈ） 、 ２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ） 、２．９
〜３．０（ｍ， １Ｈ）、 ３．１〜３．２（ｍ，１
Ｈ）、４．１ 〜４．３（ｍ，３Ｈ）、 ６．８〜６．
９（ｍ，１Ｈ） 、７．２ 〜７．５（ｍ， ９Ｈ）、
７．５〜７．８（ｍ，２Ｈ） 、８．５ 〜８．６（
ｍ，１Ｈ） 、 ８．９〜９．０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２２， ２９４２
， １６１９， １５８９， １４８９， １４７０，
１４０４， １３１８， １２６７， １２０４，
１１７１， １１４６， １０９４， １０１３，９７
５， ８９０， ７９７，７３７， ５３５， ５０５
【００２９】実施例２
５−〔３−｛４−（ビス（４−クロロフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン実施例１によって得られたヒドロキシ体
４００ｍｇを２ｍｌのトリフロロ酢酸に溶解し、室温で
１夜攪拌した。氷水を加え、炭酸カリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を減圧留去し
、表記化合物を ３３０ｍｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．７〜２．１
（ｂｒ，１Ｈ）、２．３ 〜２．８（ｍ，１０Ｈ）、
４．１〜４．３（ｍ，３Ｈ） 、６．８ 〜７．１（ｍ
，５Ｈ） 、 ７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ） 、７．６
〜７．８（ｍ，２Ｈ）、 ８．５〜８．６（ｍ，１Ｈ
） 、８．９ 〜９．０（（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：２９４３， １６１９，
１５８９， １４８９， １４７０， １４０６，
１３１７， １２６７， １２０４， １１７０， １
１４４， １０９２， １０１５， ８２３， ７９７
， ７４０，５２９，５１１
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン実施例１によって得られたヒドロキシ体
４００ｍｇを２ｍｌのトリフロロ酢酸に溶解し、室温で
１夜攪拌した。氷水を加え、炭酸カリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を減圧留去し
、表記化合物を ３３０ｍｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： １．７〜２．１
（ｂｒ，１Ｈ）、２．３ 〜２．８（ｍ，１０Ｈ）、
４．１〜４．３（ｍ，３Ｈ） 、６．８ 〜７．１（ｍ
，５Ｈ） 、 ７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ） 、７．６
〜７．８（ｍ，２Ｈ）、 ８．５〜８．６（ｍ，１Ｈ
） 、８．９ 〜９．０（（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：２９４３， １６１９，
１５８９， １４８９， １４７０， １４０６，
１３１７， １２６７， １２０４， １１７０， １
１４４， １０９２， １０１５， ８２３， ７９７
， ７４０，５２９，５１１
【００３０】実施例３
５−〔３−｛４−（ビス（４−メトキシフェニル）メチ
レン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メトキシフェニル）−ヒドロキシ
メチル｝−Ｎ−メチルピペリジン ６．０ｇを用いて実
施例１−ａ）に従って反応させ、４−（ビス（４−メト
キシフェニル）メチレン）−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）ピペリジンを８ｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．３５〜２．４
５（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、
３．８３（ｓ，６Ｈ） 、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．
８３（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ） ｂ）上記合成のピペリジン体 ４．０ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を ０．６ｇ得た
。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．４〜２．８
（ｍ，１０Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、 ４．１〜４
．３（ｍ，３Ｈ） 、６．８ 〜６．９（ｍ，５Ｈ）
、 ７．０〜７．１（ｍ，４Ｈ） 、３．３ 〜７．４
（ｍ，１Ｈ）、 ７．５〜７．８（ｍ，２Ｈ） 、８．
５ 〜８．６（ｍ，１Ｈ） 、８．９〜９．０（ｍ，１
Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２１， ２９
３４， ２８３４， １６０６， １５８９， １５７
６， １５０８， １４６６， １４０６， １２６７
， １２４３， １２０３， １１７２， １１４４，
１０９７， １０３３， ８２９， ７９８， ７３
８， ６１６， ５７３
レン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メトキシフェニル）−ヒドロキシ
メチル｝−Ｎ−メチルピペリジン ６．０ｇを用いて実
施例１−ａ）に従って反応させ、４−（ビス（４−メト
キシフェニル）メチレン）−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）ピペリジンを８ｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．３５〜２．４
５（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、
３．８３（ｓ，６Ｈ） 、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．
８３（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ） ｂ）上記合成のピペリジン体 ４．０ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を ０．６ｇ得た
。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．４〜２．８
（ｍ，１０Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、 ４．１〜４
．３（ｍ，３Ｈ） 、６．８ 〜６．９（ｍ，５Ｈ）
、 ７．０〜７．１（ｍ，４Ｈ） 、３．３ 〜７．４
（ｍ，１Ｈ）、 ７．５〜７．８（ｍ，２Ｈ） 、８．
５ 〜８．６（ｍ，１Ｈ） 、８．９〜９．０（ｍ，１
Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２１， ２９
３４， ２８３４， １６０６， １５８９， １５７
６， １５０８， １４６６， １４０６， １２６７
， １２４３， １２０３， １１７２， １１４４，
１０９７， １０３３， ８２９， ７９８， ７３
８， ６１６， ５７３
【００３１】実施例４
５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリ
ジル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリジル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン２．９５ｇを用いて実施
例１−ａ）に従って反応し、４−｛ヒドロキシ−フェニ
ル−（４−ピリジル）メチル｝−Ｎ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）ピペリジンを１．３５ｇ
得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：１．０５（ｄ，１
Ｈ）、１．５ 〜１．７（ｍ，４Ｈ） 、２．５５〜２
．７（ｍ，１Ｈ） 、２．７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、
４．１５〜４．３（ｍ，２Ｈ） 、４．７０（ｓ，２Ｈ
）、６．１０（ｂｒ，１Ｈ） 、７．１５〜７．４０（
ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，３
Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：３４５５， ２８６６， １６９１， １４３１，
１２３５， １１４３， ７５５， ７０６ ｂ）上記合成のピペリジン体１．０６ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を０．５９ｇ得た
。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：１．２６（ｓ，１
Ｈ）、１．５０〜２．１０（ｍ，５Ｈ）、２．２５〜２
．７（ｍ，４Ｈ） 、２．８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、
４．０５〜４．３（ｍ，３Ｈ） 、６．１４（ｓ，１Ｈ
）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、 ７．１〜７．７５（ｍ，
１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）
、８．９９（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：３３７４， ３０６１， ２９４０， １６１８，
１５８９， １５７５， １２６７， １０９４，
７９８，７０２
ジル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリジル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン２．９５ｇを用いて実施
例１−ａ）に従って反応し、４−｛ヒドロキシ−フェニ
ル−（４−ピリジル）メチル｝−Ｎ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）ピペリジンを１．３５ｇ
得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：１．０５（ｄ，１
Ｈ）、１．５ 〜１．７（ｍ，４Ｈ） 、２．５５〜２
．７（ｍ，１Ｈ） 、２．７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、
４．１５〜４．３（ｍ，２Ｈ） 、４．７０（ｓ，２Ｈ
）、６．１０（ｂｒ，１Ｈ） 、７．１５〜７．４０（
ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，３
Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：３４５５， ２８６６， １６９１， １４３１，
１２３５， １１４３， ７５５， ７０６ ｂ）上記合成のピペリジン体１．０６ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を０．５９ｇ得た
。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：１．２６（ｓ，１
Ｈ）、１．５０〜２．１０（ｍ，５Ｈ）、２．２５〜２
．７（ｍ，４Ｈ） 、２．８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、
４．０５〜４．３（ｍ，３Ｈ） 、６．１４（ｓ，１Ｈ
）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、 ７．１〜７．７５（ｍ，
１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）
、８．９９（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：３３７４， ３０６１， ２９４０， １６１８，
１５８９， １５７５， １２６７， １０９４，
７９８，７０２
【００３２】実施例５
５−〔３−｛４−（チオキサンテン−９−イリデン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン ａ）Ｎ−メチル−４−（チオキサンテン−９−イリデン
）ピペリジン３．７５ｇを用いて実施例１−ａ）に従っ
て反応し、４−（チオキサンテン−９−イリデン）−Ｎ
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペ
リジンを４．１５ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．５５〜２．７
８（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３
．８５〜４．０（ｍ，２Ｈ） 、４．７２（ｄ，１Ｈ）
、４．８４（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，６
Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：１７１３， １４５５， １４２３， １２２２，
１１３０， ９９７， ７７０， ７１０ ｂ）上記合成のピペリジン体 ４．５ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、０．６８ｇの表記化合物を得
た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．６０〜２
．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜３．０（ｍ，４Ｈ）、
３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ） 、７．２５〜７．４（
ｍ，４Ｈ） 、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，
２Ｈ）、 ＩＲ νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４４３， ３２０７
， ３０４９， ２９６８， ２９３５， １４５７，
１４３７， １２７０， １０５４， ９８２， ７
６８， ７４７
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン ａ）Ｎ−メチル−４−（チオキサンテン−９−イリデン
）ピペリジン３．７５ｇを用いて実施例１−ａ）に従っ
て反応し、４−（チオキサンテン−９−イリデン）−Ｎ
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペ
リジンを４．１５ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．５５〜２．７
８（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３
．８５〜４．０（ｍ，２Ｈ） 、４．７２（ｄ，１Ｈ）
、４．８４（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，６
Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ）
：１７１３， １４５５， １４２３， １２２２，
１１３０， ９９７， ７７０， ７１０ ｂ）上記合成のピペリジン体 ４．５ｇを用いて実施例
１−ｂ）に従って反応し、０．６８ｇの表記化合物を得
た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．６０〜２
．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜３．０（ｍ，４Ｈ）、
３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ） 、７．２５〜７．４（
ｍ，４Ｈ） 、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，
２Ｈ）、 ＩＲ νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４４３， ３２０７
， ３０４９， ２９６８， ２９３５， １４５７，
１４３７， １２７０， １０５４， ９８２， ７
６８， ７４７
【００３３】実施例６
５−〔３−｛４−（フェニル−２−（チオフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン ａ）Ｎ−メチル−４−｛フェニル−（２−チオフェニル
）メチレン｝ピペリジン２．０ｇを用い、実施例１−ａ
）に従って反応を行ない、４−｛フェニル−（２−チオ
フェニル）メチレン｝−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）ピペリジン２．９５ｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．３〜２．４
（ｍ，２Ｈ） 、 ２．６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、
３．５〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）
、 ６．７〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０
５（ｍ，１Ｈ）、 ７．１〜７．４（ｍ，６Ｈ） ｂ）
上記によって合成されたピペリジン体 ０．６ｇを用い
て実施例１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を０．２
７ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．３〜２．９
（ｍ，１０Ｈ）、４．０５〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、
６．７９（ｄ，１Ｈ） 、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．
９ 〜７．０（ｍ，１Ｈ） 、７．１５〜７．４５（ｍ
，８Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ
）、８．５６〜８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．８５〜８．
９５（ｍ，１Ｈ）
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン ａ）Ｎ−メチル−４−｛フェニル−（２−チオフェニル
）メチレン｝ピペリジン２．０ｇを用い、実施例１−ａ
）に従って反応を行ない、４−｛フェニル−（２−チオ
フェニル）メチレン｝−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）ピペリジン２．９５ｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．３〜２．４
（ｍ，２Ｈ） 、 ２．６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、
３．５〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）
、 ６．７〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０
５（ｍ，１Ｈ）、 ７．１〜７．４（ｍ，６Ｈ） ｂ）
上記によって合成されたピペリジン体 ０．６ｇを用い
て実施例１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を０．２
７ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．３〜２．９
（ｍ，１０Ｈ）、４．０５〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、
６．７９（ｄ，１Ｈ） 、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．
９ 〜７．０（ｍ，１Ｈ） 、７．１５〜７．４５（ｍ
，８Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ
）、８．５６〜８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．８５〜８．
９５（ｍ，１Ｈ）
【００３４】実施例７
５−〔３−｛４−（ビス（４−フロロフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−フロロフェニル）−ヒドロキシメ
チル｝−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン
６．７ｇとフェノール ３．５ｇを４８％ＨＢｒ 水溶
液３０ｍｌと混合し、２時間加熱還流した。冷却後、水
層を分離し、残渣のオイルへエーテルを加え結晶化させ
た。析出晶をろ取し、エーテル／エタノール＝５０／３
の混合溶媒で洗浄し、４−｛ビス（４−フロロフェニル
）メチレン｝ピペリジン臭素酸塩を３．６４ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．４〜２
．５（ｍ，４Ｈ） 、 ３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ）
、 ７．１〜７．２（ｍ，８Ｈ）ｂ）上記によって合成
されたピペラジン体１．８２ｇをエタノール中に加え、
トリエチルアミン １．０ｇを滴下した。 さらに５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン
１．０ｇをエタノール５ｍｌに溶解したものを滴下し、
３時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３ ：ＭｅＯＨ
＝５０：１）で精製１．６６ｇの表記化合物を得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．４〜２．９
５（ｍ，１０Ｈ） 、４．１ 〜４．４５（ｍ，３Ｈ）
、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９５〜７．１（ｍ，８Ｈ
） 、７．３ 〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５ 〜７
．８（ｍ，２Ｈ） 、 ８．５〜８．６（ｍ，１Ｈ）
、 ８．８５〜８．９５（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３１５４， １５９０，
１５０６， １２７０， １０９８， ８３８， ７
９７
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−フロロフェニル）−ヒドロキシメ
チル｝−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン
６．７ｇとフェノール ３．５ｇを４８％ＨＢｒ 水溶
液３０ｍｌと混合し、２時間加熱還流した。冷却後、水
層を分離し、残渣のオイルへエーテルを加え結晶化させ
た。析出晶をろ取し、エーテル／エタノール＝５０／３
の混合溶媒で洗浄し、４−｛ビス（４−フロロフェニル
）メチレン｝ピペリジン臭素酸塩を３．６４ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．４〜２
．５（ｍ，４Ｈ） 、 ３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ）
、 ７．１〜７．２（ｍ，８Ｈ）ｂ）上記によって合成
されたピペラジン体１．８２ｇをエタノール中に加え、
トリエチルアミン １．０ｇを滴下した。 さらに５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン
１．０ｇをエタノール５ｍｌに溶解したものを滴下し、
３時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３ ：ＭｅＯＨ
＝５０：１）で精製１．６６ｇの表記化合物を得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ： ２．４〜２．９
５（ｍ，１０Ｈ） 、４．１ 〜４．４５（ｍ，３Ｈ）
、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９５〜７．１（ｍ，８Ｈ
） 、７．３ 〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５ 〜７
．８（ｍ，２Ｈ） 、 ８．５〜８．６（ｍ，１Ｈ）
、 ８．８５〜８．９５（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３１５４， １５９０，
１５０６， １２７０， １０９８， ８３８， ７
９７
【００３５】実施例８
５−〔３−｛４−（ビス（４−メチルフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メチルフェニル）メチレン｝−Ｎ
−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン６ｇを用いて
、実施例７−ａ）に従って反応を行ない、４−｛ビス（
４−メチルフェニル）メチレン｝ピペリジン臭素酸を
２．７ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．２８（ｓ
，６Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，４Ｈ
）、６．９６（ｄ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，４Ｈ）、８
．７０（ｓ，２Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：２９
２０， ２７８５， ２４７４， １５０９， １４２
４， １００４， ８２２， ７８６ ｂ）上記によって合成されたピペラジン体１．７８ｇを
用いて、実施例７−ｂ）に従って反応し、表記化合物を
１．０３ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．３２（ｓ，６
Ｈ）、 ２．４〜２．９５（ｍ，１０Ｈ） 、４．１０
〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．
９９（ｄ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，４Ｈ）、７．３５〜
７．４２（ｍ，１Ｈ）、 ７．５９（ｔ，１Ｈ） ＩＲ
νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２４， ２９２０， ２
３６１， １５９０， １２７０， １０９９， ７９
５
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メチルフェニル）メチレン｝−Ｎ
−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン６ｇを用いて
、実施例７−ａ）に従って反応を行ない、４−｛ビス（
４−メチルフェニル）メチレン｝ピペリジン臭素酸を
２．７ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．２８（ｓ
，６Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，４Ｈ
）、６．９６（ｄ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，４Ｈ）、８
．７０（ｓ，２Ｈ）ＩＲνｃｍ−１（ＫＢｒ） ：２９
２０， ２７８５， ２４７４， １５０９， １４２
４， １００４， ８２２， ７８６ ｂ）上記によって合成されたピペラジン体１．７８ｇを
用いて、実施例７−ｂ）に従って反応し、表記化合物を
１．０３ｇ得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） ：２．３２（ｓ，６
Ｈ）、 ２．４〜２．９５（ｍ，１０Ｈ） 、４．１０
〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．
９９（ｄ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，４Ｈ）、７．３５〜
７．４２（ｍ，１Ｈ）、 ７．５９（ｔ，１Ｈ） ＩＲ
νｃｍ−１（ＫＢｒ） ：３４２４， ２９２０， ２
３６１， １５９０， １２７０， １０９９， ７９
５
【００３６】実施例９
５−〔３−｛４−（１０，１１−ジヒドロ−１０，１１
−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔 ａ，ｄ〕シクロ
ヘプタン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシロポキシ〕キノリン、 ５−〔３−｛４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ， ｄ〕シク
ロヘプタン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル｝−
２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン １．８ｇをトル
エンに懸濁し、四酸化オスミウム １．０ｇを加えた。 ついでピリジン０．６６ｇ加え、室温で８日間攪拌した
。エタノール９０ｍｌと Ｎａ２ＳＯ３ １９ｇと水４
３ｍｌを加え、７０℃に３時間加熱した。ついで不溶物
をろ別し、ろ液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムで
精製し、表記化合物を ２２０ｍｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．２〜２
．８（ｍ，１０Ｈ）、 ４．０〜４．３（ｍ，３Ｈ）
、 ４．８〜５．２（ｍ，４Ｈ）、６．９ 〜７．２（
ｍ，８Ｈ） 、 ７．４〜７．６（（ｍ，４Ｈ）、 ８
．６１（ｄ，１Ｈ） 、８．８３（ｄ，１Ｈ）
−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔 ａ，ｄ〕シクロ
ヘプタン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシロポキシ〕キノリン、 ５−〔３−｛４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ， ｄ〕シク
ロヘプタン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル｝−
２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン １．８ｇをトル
エンに懸濁し、四酸化オスミウム １．０ｇを加えた。 ついでピリジン０．６６ｇ加え、室温で８日間攪拌した
。エタノール９０ｍｌと Ｎａ２ＳＯ３ １９ｇと水４
３ｍｌを加え、７０℃に３時間加熱した。ついで不溶物
をろ別し、ろ液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムで
精製し、表記化合物を ２２０ｍｇを得た。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ２．２〜２
．８（ｍ，１０Ｈ）、 ４．０〜４．３（ｍ，３Ｈ）
、 ４．８〜５．２（ｍ，４Ｈ）、６．９ 〜７．２（
ｍ，８Ｈ） 、 ７．４〜７．６（（ｍ，４Ｈ）、 ８
．６１（ｄ，１Ｈ） 、８．８３（ｄ，１Ｈ）
【００３
７】試験例１ 薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取り込み
増強効果 ヒト卵巣癌細胞 Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤ（Ａ．Ｍ．Ｒｏｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
， ２２４巻、 ９９４− ９９６頁、１９８４年）を
５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中に１
×１０６ 個／ｍｌ懸濁し、直径１６ｃｍ、２４穴のマ
ルチウエル培養プレートに１穴あたり１ｍｌの癌細胞懸
濁液を播種し、５％ＣＯ２ 、３７℃で培養した。２４
時間後に培養液を２０ｎＭ Ｈ−ビンクリスチン（１×
１０ ｄｐｍ／ｐｍｏｌ） 、５％牛胎児血清、１０ｍ
Ｍヘペス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液 ０．
５ｍｌと交換した。ＤＭＳＯに溶解した後、生理リン酸
緩衝液で希釈した被験化合物を５μｌ 加え（反応液中
濃度は １．０または１０．０μｇ／ｍｌ）、５％ＣＯ
２ 、３７℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷却した
生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを ０．５ｍｌの０
．２ＮＮａＯＨを加え、バイアルに移し、５６℃で３０
〜６０分間温浴し、細胞を溶解させた。アシッド・アク
アゾール２を４ｍｌ加え、液体シンチレーションカウン
ターで細胞内に取り込まれた Ｈ−ビンクリスチンの量
を測定した。
７】試験例１ 薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取り込み
増強効果 ヒト卵巣癌細胞 Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤ（Ａ．Ｍ．Ｒｏｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
， ２２４巻、 ９９４− ９９６頁、１９８４年）を
５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中に１
×１０６ 個／ｍｌ懸濁し、直径１６ｃｍ、２４穴のマ
ルチウエル培養プレートに１穴あたり１ｍｌの癌細胞懸
濁液を播種し、５％ＣＯ２ 、３７℃で培養した。２４
時間後に培養液を２０ｎＭ Ｈ−ビンクリスチン（１×
１０ ｄｐｍ／ｐｍｏｌ） 、５％牛胎児血清、１０ｍ
Ｍヘペス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液 ０．
５ｍｌと交換した。ＤＭＳＯに溶解した後、生理リン酸
緩衝液で希釈した被験化合物を５μｌ 加え（反応液中
濃度は １．０または１０．０μｇ／ｍｌ）、５％ＣＯ
２ 、３７℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷却した
生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを ０．５ｍｌの０
．２ＮＮａＯＨを加え、バイアルに移し、５６℃で３０
〜６０分間温浴し、細胞を溶解させた。アシッド・アク
アゾール２を４ｍｌ加え、液体シンチレーションカウン
ターで細胞内に取り込まれた Ｈ−ビンクリスチンの量
を測定した。
【００３８】効果は薬物無処理の対照群に取り込まれた
ビンクリスチンの量を１００として、薬物処理群に取り
込まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした
。 結果を表１に示す。
ビンクリスチンの量を１００として、薬物処理群に取り
込まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした
。 結果を表１に示す。
【００３９】
【表１】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式（１）で表わされる化合物
及びその塩。 【化１】 （式中Ａは 【化２】 を表す。Ｂは隣接する環に縮合したベンゼン環または複
素環を表す。Ｒ１ 、Ｒ２ はそれぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシ基を表わすか、またはＲ１ とＲ２ が
結合して二重結合となることを表す。Ｒ３ 、Ｒ４ は
それぞれ独立して置換フェニル基、複素環を表わす。Ｒ
５ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換ア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基を表わし環上の可能な
すべての位置をとることができる。Ｙは −ＣＨ２ＣＨ
２−（ただし、Ｒ５ が水素のときを除く）、 −ＮＨ
ＣＯ− 、−ＮＨＣＨ２− 、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−、 −ＳＣＨ２− 、 −Ｓ−を表わす。） 【請求項２】 下記一般式（２）で表わされる化合物
及びその塩 【化３】 （式中Ｒ３ 、Ｒ４ は一般式（１）と同じ意味を表わ
す。）【請求項３】 下記一般式（３）で表わされる
化合物およびその塩。 【化４】 （式中Ｒ６ 、 Ｒ７ はそれぞれ独立してハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフロロメ
チル基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基を表わし、
環上の可能なすべての位置をとることができる。）【請
求項４】 下記一般式（４）で表わされる化合物及び
その塩。 【化５】 （式中Ｙ、Ｒ５ は一般式（１）と同じ意味を表わす。 ）【請求項５】 請求項１に記載された一般式（１）
で表わされた化合物およびその塩を有効成分として成る
制癌剤効果増強剤。 【請求項６】 制癌剤が非代謝拮抗剤である請求項５
に記載の制癌効果増強剤。 【請求項７】 非代謝拮抗剤がビンクリスチン、アド
リアマイシンまたはエトポシドである請求項６に記載の
制癌効果増強剤。 【請求項８】 制癌剤効果増強剤が錠剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤、乳化剤、カプセル剤またはシロップ剤の経
口投与剤、注射剤、座剤または輸液用等張液である請求
項５に記載の制癌剤効果増強剤。 【請求項９】 ５−（２，３−エポキシプロポキシ）
キノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは塩基存
在下反応させることを特徴とする一般式（１）の化合物
を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3003673A JP2579701B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3003673A JP2579701B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235983A true JPH04235983A (ja) | 1992-08-25 |
| JP2579701B2 JP2579701B2 (ja) | 1997-02-12 |
Family
ID=11563945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3003673A Expired - Lifetime JP2579701B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2579701B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0816366A4 (en) * | 1995-03-13 | 1998-07-08 | Nikken Chemicals Co Ltd | IMIDAZOTHIAZOL COMPOUNDS |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03101662A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤 |
| JPH0699399A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Showa Metal:Kk | 廃車の燃料タンクの燃料抜取り方法及びその装置 |
-
1991
- 1991-01-17 JP JP3003673A patent/JP2579701B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03101662A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤 |
| JPH0699399A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Showa Metal:Kk | 廃車の燃料タンクの燃料抜取り方法及びその装置 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0816366A4 (en) * | 1995-03-13 | 1998-07-08 | Nikken Chemicals Co Ltd | IMIDAZOTHIAZOL COMPOUNDS |
| US5919799A (en) * | 1995-03-13 | 1999-07-06 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Imidazothiazole compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2579701B2 (ja) | 1997-02-12 |
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