BRPI0706759A2 - Uso de derivados de 4-imidazol para distúrbios do cns - Google Patents

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BRPI0706759A2
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Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Marius Hoener
Roger Norcross
Henri Stalder
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Hofmann La Roche Ag F
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Abstract

USO DE DERIVADOS DE 4-IMIDAZOL PARA DISTURBIOS DO CNS em que R é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, hidróxi, feniIa, S-fenila ou 0-fenila, que são opelonalmente substituidos por alcóxi baixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(O)O-alquila inferior, cicloalquila, ou é alquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio; Ar é arila ou heteroarila, selecionados do grupo que consiste em fenila, naftila, piridinila, benzofuraniIa, dihidrobenzofuranila ou pirazol; R^1^/R^1^são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi baixo ou são fenila ou benzila, que são opcionalmente substituidos por halogênio; R^2^ é hidrogênio ou alquila inferior; n é 1, 2, 3 ou 4; e a seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enanciómeros, isómeros óticos, e formas tautoméricas para a preparação de medicamentos para o tratamento da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios bipolares, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbios relativos a estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas, tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, doenças metabólicas e abuso de substância, tais como distúrbios alimentares, diabetes, complicações de diabetes, obesidade, dislipidemia, discidistúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e mal função da homeostase da temperatura do corpos, distúrbios do sono e do ritmo da circulação, e distúrbios cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE-RIVADOS DE 4-IMIDAZOL PARA DISTÚRBIOS DO CNS".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula
R é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo,, hidró-xi, fenila, S-fenila ou O-fenila, que são opcionalmente substituídos por alcóxibaixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(0)0-alquila inferior, cicloalquila, ou éalquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio;
Ar é arila ou heteroarila, selecionados do grupo que consisteem fenila, naftila, piridinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila ou pirazolila;
R1/R1' são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alcóxi baixo, ou são fenila ou benzila, que são opcionalmentesubstituídos por halogênio;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
η é 1, 2, 3 ou 4;
e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enanciômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas, para a preparação de medicamentos' para o tratamento da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios bipola-res, distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade, distúrbios relacionadosa estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológi-cas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais comodoença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substân-cias e distúrbios metabólicos, tais como distúrbios de alimentação, diabetes,complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo eassimilação de energia, distúrbios e mau funcionamento da homeostasia datemperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios car-diovasculares.
Alguns dos compostos descritos na fórmula I são compostos co-nhecidos descritos, por exemplo, nas referências mencionadas abaixo, ouondeestão incluídos em bibliotecas químicas públicas. Os compostos dos exem-plos 1 - 23 e 44 - 80 são novos.
Verificou-se que os compostos de fórmula I têm boa afinidadecom os receptores associados a aminas-traço (TAARs), especialmente paraTAAR1.
As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epi-nefrina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neu-rotransmissores no sistema nervoso central e periférico [1]. Sua síntese earmazenamento, bem como sua degeneração e reabsorção após o des-prendimento são firmemente regulados. Sabe-se que um desequilíbrio nosníveis das aminas biogênicas é responsável pela função cerebral alteradaque ocorre sob sob muitas condições patológicas [2-5]. Uma segunda classede compostos de amina endógenos, as denominadas aminas-traço (TAs)1significativamente se sobrepõem às aminas biogênicas clássicas no que serefere à estrutura, metabolismo e localização subcelular. As TAs incluem p-tiraminas, β-feniletilamina, triptamina e octopamina, e elas estão presentesno sistema nervoso dos mamíferos geralmente em níveis mais baixos doque as aminas biogênicas clássicas [6].
Sua desregulação está ligada a várias doenças psiquiátricas,comò esquizofrenia e depressão [7], e a outras condições, como distúrbio dedéficit de atenção por hiperatividade, enxaquecas, doenças de Parkinson,abuso de substâncias químicas e distúrbios de alimentação [8,9].
Por um longo tempo, receptores específicos de TA só tinhamsido hipoteticamente presumidos, baseado na alta afinidade dos locais deligação de TA, anatomicamente discretos, no CNS de humanos e de outrosmamíferos [10,11]. Concordantemente, acreditou-se que os efeitos farmaco-lógicos das TAs foram mediados através do mecanismo bem-conhecido dasaminas biogênicas clássicas, tanto pelo início do processo de seu despren-dimento, inibindo sua reabsorção, ou por "reação cruzada" com seus siste-mas receptores [9,12,13]. Esta visão mudou significativamente com a recen-te identificação de diversos membros de uma nova família de GPCRs, osreceptores associados a aminas-traço (TAARs) [7,14]. Existem 9 genes TA-AR em seres humanos (incluindo 3 pseudogenes) e 16 genes em ratazana(incluindo 1 pseudogene). Os genes TAAR não contêm íntrons (com umaexceção, TAAR2 contém 1 íntron) e estão localizados próximos um do outrono mesmo segmento cromossomal. O relacionamento filogenético dos genesreceptores, em concordância com uma comparação a fundo de similaridadede GPCR farmacófora e dados farmacológicos sugerem que esses recepto-res formam três subfamílias distintas [7,14], TAAR1 está na primeira sub-classe de quatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre seres hu-manos e roedores. TAs ativam TAAR1 via Gccs. Mostrou-se que a desregu-lação das TAs contribui para a etiologia de várias doenças, como depressão,psicose, distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade, abuso de subs-tâncias, mal de Parkinson, enxaqueca, distúrbios de apetite, distúrbios me-tabólicos, e para tanto os Iigantes TAAR têm um alto potencial para o trata-mento dessas doenças.
Portanto, há um amplo interesse em aumentar o conhecimentosobre receptores associados a aminas-traço.
Referências usadas:
1 Deutch, A.Y. e Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. Em Funda-mental Neuroscience (2a ed) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Lan-dis, S.C., Roberts1 J.L, e Squire, L.R., eds.), págs. 193-234, A-cademic Press;
2 Wong, M.L. e Licinio, J. (2001) Research and treatment approa-ches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson, A. et ai (2001) Interactions between monoamines, glu-tamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev.PharmacoL ToxicoL 41, 237-260;
4 Tuite, P. e Riss, J. (2003) Recent developments in the pharma-cological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig.Drugs 12, 1335-1352,
5 Castellanos, F.X. e Tannock, R. (2002) Neuroscience of attenti-on-déficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes.Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;6 Usdin, Ε. e Sandler, Μ. eds. (1984), Trace Amines and the brain,Dekker;
7 Lindemann, L. e Hoener, M. (2005) A renaissance in trace ami-nes inspired by a novel GPCR family. Trends in PharmacoL Sei.26,274-281;
8 Branchek, T.A. e Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptorsas targets for novel therapeuties: legend, myth and fact. Curr.Opifi: Pharmacol. 3, 90-97;
9 Premont1 R.T. et aí. (2001) Following the trace of elusive amines.Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 98, 9474-9475;
10 Mousseau, D.D. e Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H]tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106,285-291;
11 McCormack, J.K. et ai (1986) Autoradiographic Iocalization oftryptamine binding sites in the rat and dog central nervous sys-tem. J. Neurosci. 6, 94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace aminesfrom rat striatal slices in the presence and absence of a monoa-mine oxidase inhibitor. Life Sei. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. e Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of am-phetamine, feniletilamine and related drugs on dopamine efflux,dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp.Ther. 245,199-210;
14 Lindemann, L. et ai. (2005) Trace amine associated receptorsform structurally and functionally distinet subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors. Genomies 85, 372-385.Objetos da presente invenção são novos compostos de fórmula Ie o uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças re-acionadas à afinidade dos receptores associados à amina traço, novoscompostos específicos dentro do escopo da fórmula I, sua preparação, me-dicamentos baseados em um composto de acordo com a invenção, e suapreparação bem como o uso de compostos de fórmula I no controle ou pre-venção de doenças tais como depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbiobipolar, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, distúrbios relaciona-dos a estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neu-rológicas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos taiscomo doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso desubstâncias e distúrbios metabólicos tais como, distúrbios de alimentação,diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios deconsumo de energia e assimilação, distúrbios e mau funcionamento da ho-meostase da temperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, edistúrbios vasculares.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in-venção são depressão, psicose, mal de Parkinson, ansiedade e distúrbio dehiperatividade e déficit de atenção (ADHD).
A invenção refere-se também a novos compostos de fórmula IR é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, hidró-xi, fenila, S-fenila ou O-fenila, que são opcionalmente substituídos por alcóxibaixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(0)0-alquila inferior, cicloalquila, ou éalquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio;
Ar é ariia ou heteroarila, selecionados do grupo que consisteem fenila, naftila, piridinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila ou pirazolila;
R1/R1' são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alcóxi baixo, ou são fenila ou benzila, que são opcionalmentesubstituídos por halogênio;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;η é 1,2, 3 ou 4;
e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, e-nanciômeros, isômeros óticos e formas tautoméricas, com a exceção dosseguintes compostos(S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etii]-1 H-imidazol; Dexomedetomidina
4-(2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol; Detomidina
4-(2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol
4-(2-bromo-benzil)-1 H-imidazol
4-(2-cloro-benzil)-1 H-imidazol
4-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
4-benzil-1 H-imidazol
4-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol
4-(3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
4-(2,6-dicloro-benzil)-1 H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-imidazol
4-[4-[(4-metoxifenil)-sulfanil]-benzil]-1 H-imidazol
rac-4-[1-(2-metil-fenil)-etil]-1 H-imidazol
rac-4-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-pentil]-1 H-imidazol
4-benzil-2-metil-1 H-imidazol
4-naftaieno-2-ilmetil-1 H-imidazol
rac-4-(1 -naftaleno-1 -il-etil)-1 H-imidazol
5-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1 H-imidazol triflúor-acetato(3H-lmidazol-4-il)-fenil-metanol ou
4-(1-Naftaleno-1-il-propil)-1 H-imidazol.
Conforme usado aqui, o termo "alquila inferior" denota um grupode cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por e-xemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila esimilares. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbo-no.
Conforme usado aqui, o termo "alcóxi baixo" denota um grupoonde o resíduo alquila é conforme definido acima e está ligado via um átomode oxigênio.
Conforme usado aqui, o termo "alquila inferior substituída porhalogênio" denota um grupo alquila conforme definido acima, onde pelo me-nos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo, CF3,CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis",abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítriço, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos de fórmula I para o uso acima menciona-do são aqueles, onde arila é fenila, pelo menos um dos R1/R1 é alquila infe-rior, e R2 é hidrogênio, por exemplo, os seguintes compostos
rac-4-(1-fenil-butil)-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(1-fenil-propil)-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-[1 -(3-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(1-fenil-etil)-1 H-imidazolrac-4-[1 -(3-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol5-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1 H-imidazol triflúor-acetato ou4-[(R)-1-(2,3-Diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles, onde arila é fenila, R1/R1 e R2 são hidrogênio, porexemplo os seguintes compostos
4-(4-metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol4-(2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol; Detomidina4-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol4-(2-bromo-benzil)-1 H-imidazol4-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol4-benzil-1 H-imidazol4-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol ou4-(2,6-dicloro-benzil)-1 H-imidazol.
4-(2-etil-6-metil-benzil)-1H-imidazol
4-(2-ciclopropil-6-étil-benzil)-1 H-imidazol
4-[3-(4-cloro-fenóxi)-benzil]-1 H-imidazol
4-(2-cloro-6-etil-benzil)-1 H-imidazol
4-bifenil-2-ilmetii-1 H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
4-(2,6-dietil-3-metóxi-berízÍI)-1 H-imidazol
4-bifenil-3-ilmetil-1 H-imidazol
4-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
4-(4-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
4-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
4-(2-etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou
4-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles, onde arila é naftila, por exemplo, os seguintescompostos
4-naftaleno-2-ilmetil-1 H-imidazol ou
rac-4-(1 -naftaleno-1 -il-etil)-1 H-imidazol.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles, nos quais arila é benzofuran-7-ila, por exemplo osseguintes compostos
4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol ou
4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles, onde arila é dihidrobenzofuran-7ila, por exemplo ocomposto
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles onde arila é pirazolila.
Outros compostos de fórmula I preferidos para o uso acimamencionado são aqueles onde arila é piridinila.
Novos compostos de fórmula I preferidos são aqueles onde arilaé fenila, pelo menos um dos R1/R1' é alquila inferior, e R2 é hidrogênio, porexemplo os seguintes compostosraç-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
rac-4-[1 -(2-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(í -fenil-propil)-1 H-imidazolrac-4-f1 -(2-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(3-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(1-fenil-etil)-1 H-imidazolrac-4-[1-(3-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol ou4-[(R)-1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol.
Outros novos compostos de fórmula I preferidos são aqueles,onde arila é fenila, R1/R1 e R2 são hidrogênio, por exemplo os seguintescompostos
4-(4-metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol4-(2-etil-6-metil-benzil)-1 H-imidazol4-(2-ciclopropil-6-etil-benzil)-1 H-imidazol4-[3-(4-cloro-fenóxi)-benzil]-1 H-imidazol4-(2-cloro-6-etil-benzil)-1 H-imidazol4-bifenil-2-ilmetil-1 H-imidazol4-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol4-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol4-bifenil-3-ilmetil-1 H-imidazol4-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol4-(4-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol4-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol4-(2-etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol4-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou4-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1H-imidazol.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplopor processos descritos abaixo, cujo processo compreende
onde R1" é um grupo alquenila, R1 é alquila, e R1 R2 e η são conforme descri-tos acima, ou
b) redução de um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 11</formula>
para formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
com CF3CO2H e Et3SiHpara formar um composto de fórmula
onde R1 é hidrogênio, e R, R2 e η são conforme descritos acima, ou
c) hidrogenação catalítica de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
para formar um composto de fórmula
onde R1 é alquila inferior, e R, R2 e η são conforme descritos acima, ou
d) desproteção de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>com ácido clorídrico
para formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R1R en são conforme descritos acima, ou
e) alquilação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
com R1X
para formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R1 é alquila inferior, ou benzila opcionalmente substituída por halogê-nio, R, R2 e n são conforme descritos acima e X é halogênio, seguido pordesproteção
com ácido clorídrico
para formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>
onde R, R2 e η são conforme descritos acima, ou
f) desproteção de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
com sódio em amônia ou por hidrogenação catalítica com Pd/C, H2para formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Ra, R e Rc são hidrogênio, alquila inferior ou fenila, ou
g) reação de um composto de formula
<formula>formula see original document page 14</formula>
com dois equivalentes de um reagente de Grignard de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em um composto de fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, ou fenila e η éconforme descrito acima, ou
h) hidrogenação catalítica de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
com Pd/C, H2
para formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi baixo ou fenila e η é conformedescrito acima, ou
i) redução um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>com Pd/C, H2 ou com CF3CO2H and Et3SiHpara formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R1 é hidrogênio, e R, R2 e η são conforme descritos acima, ou
j) desproteção de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
com ácido clorídrico na presença de um álcool de fórmula AIcOHpara formar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde AlcO é alcóxi baixo, e R, R2 e η são conforme descritosacima, e, se desejado,
conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.
Os derivados de 4-imidazol são preparados em analogia aosprocedimentos da literatura seguindo vias retiradas dos esquemas de 1 até6. Os materiais de partida são tanto comercialmente disponíveis, ou são poroutro lado conhecidos na literatura química, ou podem ser preparados deacordo com os métodos conhecidos na técnica.PROCEDIMENTO 1
Esquema 1
Preparação de compostos de fórmula I para R1 sendo hidrogênio ou alguilainferior, opcionalmente substituída por halogênio. partindo de uma 4-iodoimidazol
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os compostos de fórmula 1-1 são obtidos por redução, de prefe-rência por uma hidrogenação catalítica dos derivados Il de 4-(1 -aril-âlquenil)-1H-imidazol correspondentes. A hidrogenação catalítica é usualmente con-duzida na presença de Pd/C à temperatura ambiente e pressão normal emum solvente apropriado, de preferência acetato de etila.
As 4-(1-aril-alquenil)-1H-imidazóis de fórmula Il são preparadaspor desidratação e desproteção dos 1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanóis defórmula Vll correspondentes. O tratamento de álcool Vll com ácido trifluora-cético (TFA) e trietilsilano em diclorometano a temperatura elevada fornece a4-alquenil-imidazol. No caso de R1 ser hidrogênio, também é possível obtercompostos de fórmula I-2 diretamente dos compostos de fórmula VII, portratamento de álcool Vll com ácido trifluoracético (TFA) e trietilsilano em di-clorometano a temperaturas elevadas. A reação pode ser executada em umtubo de pressão para que a reação possa ser operada a temperaturas entre20°C e 100°C.
1-(1H-lmidazol-4-il)-1-aril-alcanóis de fórmula Vll são sintetiza-dos por reação das aril cetonas ou aril aldeídos correspondentes de fórmulaVl com 4-magnésio-N-tritil-midazol que é gerada in situ a partir de 4-iodo-N-tritil-imidazol V e um reagente de alquila Grignard, de preferência brometo deetil magnésio, em um solvente orgânico, de preferência diclorometano, àtemperatura ambiente por 12 até 36 horas, de preferência 16 até 20 horas,seguindo a metodologia reportada em J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740.As aril cetonas ou aril aldeídos de fórmula Vl são comercialmente disponí-veis, ou são por outro lado conhecidas na literatura, ou podem ser prepara-das por métodos bastante conhecidos na técnica.
PROCEDIMENTO 2
Esquema 2
Preparação de compostos de fórmula I para R1 sendo alquila inferior, partin-do de uma 4-acil-imidazol
<formula>formula see original document page 18</formula>
R1 é alquila inferior
Os compostos de fórmula 1-1 são obtidos por hidrogenação cata-lítica de 1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanóis de fórmula I-3. A hidrogenaçãocatalítica é usualmente conduzida na presença de Pd/C sob pressão, usual-mente de 0,5 mPa (5 bar), em um solvente orgânico apropriado, de prefe-rência um álcool inferior ou acetato de etila ou uma mistura deles com umácido, usualmente ácido clorídrico, a 20°C até 100°C, de preferência 50°C.1-(1H-lmidazol-4-il)-1-aril-alcanóis de fórmula I-3 são preparados a partir deuma 4-acil-imidazol Vlll e um reagente de arila Grignard IX seguindo os pro-cedimentos conhecidos da literatura.
PROCEDIMENTO 3
Esquema 3
Preparação de compostos de fórmula I-4 e I-5 para R1/R1'sendo hidrogênio,alquila inferior, fenila ou benzila opcionalmente substituídos por halogênio,partindo de 1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol
<formula>formula see original document page 19</formula>
Compostos de fórmula 1-5 e 1-4 podem ser obtidos por desprote-ção de dimetilamidas de ácido 4-arilmetil-2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico de fórmula IV por aquecimento em ácido fortemente diluído, sendopreferido ácido clorídrico aquoso a 1M até 5M, até a temperatura de refluxopor algumas horas.
Dimetilamidas de ácido 4-arilmetil-2-terc-butil-dimetilsilanil-imi-dazol-1-sulfônico de fórmula IV com R1/R1 = H pode ser desprotonado comuma base forte, de preferência lítio diisopropil amida, em um solvente orgâ-nico, sendo preferido tetrahidrofurano, e alquilado com haletos de R1X ondeR1 é alquila inferior ou benzila,opcionalmente substituídos por halogênio, e Xsendo Cl, Br ou I.
Dimetilamidas de ácido 4-arilmetil-2-terc-butil-dimetilsilanil-imida-zol-1-sulfônico de fórmula IV são sintetizadas por reação de um haleto dearilmetila apropriadamente substituído, de preferência um brometo, com di-metilamida de ácido 4-lítio-2-terc-butil-dimeti!silanil-imidazol-1 -sulfônico queé preparado a partir de 1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol X em duas etapas:a) desprotonização com n-butil lítio em tetrahidrofurano seguido por adiçãode cloreto de terc-butildimetilsilila que fornece dimetilamida de ácido 2-terc-butil-dimetilsilaríil-imidazol-1-sulfônico; b) n-butil lítio em tetrahidrofurano quefornece dimetilamida de ácido 4-lítio-2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico.
PROCEDIMENTO 4
Esquema 4
Preparação de derivados de pirazof de fórmula I-6
<formula>formula see original document page 20</formula>
PG: Benzila ou outros grupos compatíveis com a síntese
Ra, Rb e Rc são hidrogênio, alquila ou fenila.Derivados de pirazol de fórmula Xll podem ser preparados porcondensação de um derivado de hidrazina de fórmula Xlll com um compostode β-dicarbonila de fórmula XI, comportando no α-carbono um resíduo 1-benzil-1H-imidazol-4(ou -5)-ilmetila. Os compostos de β-dicarbonila podemser preparados seguindo os procedimentos conhecidos na técnica.
A desbenzilação dos derivados de pirazol de fórmula Xll podeser executada tanto por hidrogenação cataiítica ou com sódio em amônialíquida para se obter os compostos desprotegidos fórmula 1-6. A hidrogena-ção catalítica é normalmente conduzida na presença de Pd/C sob condiçõesnormais ou pressão usualmente de 3 até 0,3 até 10 mPa (10 mPa (100 bar),em um solvente orgânico apropriado, de preferência üm álcool mais baixo ouacetato de etila ou uma mistura deles, misturado com um ácido, usualmenteácido clorídrico a 20°C até 120°C, de preferência a 50°C até 100°C.
PROCEDIMENTO 5
Esquema 5
Preparação dos compostos de fórmula I com R1 sendo hidrogênio ou hidróxie R1' sendo fenila, opcionalmente substituídas por halogênio. partindo de uméster de imidazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 21</formula>
Os compostos de fórmula I-8 podem ser obtidos por hidrogena-ção catalítica de 1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanóis de fórmula I-7. A hidro-genação catalítica é usualmente conduzida na presença de Pd/C sob pres-são, usualmente de 10 mPa (100 bar), em um solvente orgânico apropriado,de preferência um álcool inferior ou acetato de etila ou uma mistura deles,misturado com um ácido, usualmente ácido clorídrico a 20°C até 120°C, depreferência 100°C.1 -(1 H-lmidazol-4-il)-1 -aril-alcanóis de fórmula I-7 podem ser prepara-dos a partir de um éster de ácido imidazol-4-carboxílico XIV e um reagentede arila Grignard IX seguindo procedimentos conhecidos na literatura.
PROCEDIMENTO 6
Esquema 6
Preparação de compostos de fórmula I-5 com R1 sendo hidrogênio ou I-9com R1 sendo alcóxi, partindo de um composto de imidazol protegido
<formula>formula see original document page 22</formula>
Dimetilamidas de ácido 4-arilmetil-2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico de fórmula XV podem ser sintetizadas por reação de umaldeído de arila apropriadamente substituído com dimetilamida de ácido 4-litio-2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico que podem ser preparadain situ a partir de um derivado de 1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol X emduas etapas: a) desprotonização com n-butil lítio em tetrahidrofurano segui-do por adição de cloreto de terc-butildimetilsilila, que fornece dimetilamidasde ácido 2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico; b) n-butil lítio em te-trahidrofurano, que fornece dimetilamida de ácido 4-lítio-2-terc-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfônico.
Os aldeídos de arila requisitados são tanto comercialmente disponíveis, ousão de outro modo conhecidos na literatura, ou podem ser preparados pormétodos bastante conhecidos na técnica.Compostos de fórmula 1-9 são obtidos por desproteção de XVpor aquecimento em misturas de álcool / clorídrico por algumas horas.
Os compostos de fórmula 1-5 podem ser obtidos por hidrogena-ção cataiítica de -(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanóis de fórmula XV. A hidroge-nação catalítica é usualmente conduzida na presença de Pd/C sob pressão,usualmente de 10 mPa (100 bar), em um solvente orgânico apropriado, depreferência um álcool inferior ou acetato de etila ou uma mistura deles a20°C até 100°C,"de preferência 100 °C. Subseqüentemente, a desproteção éefetuada por tratamento com HCI em EtOH a 20°C até 100°C, de preferência100°C. Alternativamente, também é possível obter os compostos de fórmula1-5 através de tratamento dos álcoois XV com ácido trifluoracético (TFA) etrietilsilano em diclorometano à temperatura elevada. A reação pode ser e-xecutada em um tubo com pressão para que a reação possa ser operada atemperaturas entre 50°C e 100°C, de preferência a 100°C.
Isolamento e purificação dos compostos
O isolamento e purificação dos compostos e intermediários des-critos aqui podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento deseparação ou purificação apropriado tais como, por exemplo, filtração, extra-ção, cristalização, coluna cromatográfica, cromatografia de camada fina,cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida preparatória debaixa ou alta pressão, ou uma combinação desses procedimentos. Ilustra-ções específicas de procedimentos de separação e isolamento apropriadospodem ser obtidas por referência às preparações e exemplos aqui abaixo.Entretanto, outra separação equivalente ou procedimentos de isolamentotambém poderiam, é claro, ser usados. Misturas racêmicas de compostosquirais de fórmula I podem ser separados usando HPLC quiral.
Sais dos compostos de fórmula I
Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidosa um sal de adição ácido correspondente. A conversão é conseguida portratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácidoapropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido acéti-co, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido máli-co, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumáricò, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci-do metanossulfônico, ácido etanossuifônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solventeorgânico inerte tal como éter ílico acetato de etila, clorofórmio, etanol ou me-tanol e similares, e o ácido adicionado em um solvente similar. A temperatu-ra é mantida entre 0 °C e 50 °C. Os precipitados de sal resultantes precipi-tam espontaneamente ou podem ser obtidos da solução com um solventemenos polar.
Os sais ácidos de adição dos compostos básicos de fórmula Ipodem ser convertidos nas bases livres correspondentes com pelo menosum equivalente estequiométrico de uma base apropriada, tal como hidróxidode sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amô-nia, e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica-mente empregáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especi-ficamente, verificou-se que os compostos da presente invenção têm umaboa afinidade com os receptores associados às aminas-traço (TAARs), es-pecialmente TAAR1.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste apre-sentado aqui posteriormente.
Materiais e Métodos
Construção de plasmídeos de expressão TAAR e linhas celulares estavel-mente transfectadas
Para a construção de plasmídeos de expressão, as seqüênciascodificadoras de TAAR 1 humano, de rato e camundongos foram ampliadasa partir de DNA genômico essencialmente conforme descrito por Lindemannet al. [14]. O sistema Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)foi empregado com 1,5 mM de Mg2+ e produtos PCR purificados foram clo-nados no vetor pCR2.1-T0P0 (Invitrogen) seguindo as instruções do fabri-cante. Os produtos PCR foram subclonados no vetor plRESneo2 (BD Clon-tech, Palo Alto, Califórnia), e vetores de expressão foram verificados em se-qüência antes da introdução em linhas celulares.
Células HEK293 (ATCC Ne CRL-1573) foram cultivadas essen-cialmente conforme descrito por Lindemann et al. (20G5). Para a geração delinhas celulares estavelmente transfectadas, células HEK293 foram transfec-tadas com os plasmídeos de expressão plRESneo2 contendo as seqüênciascodificadoras TAAR (descritas acima) com Lipofectamine 2000 (Invitrogen)de acordo com as instruções do fabricante, e 24 horas pós:transfecção omeio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Sui-ça). Após um período de cultura de cerca de 10 dias, clones foram isolados,expandidos e testados quanto à sensibilidade a aminas-traço (todos os com-postos comprados da Sigma) com o sistema cAMP Biotrak Enzyme immu-noassay (EIA) System (Amersham) seguindo o procedimento de não-acetilação EIA fornecido pelo fabricante. Linhas celulares monoclonais quemostraram um EC50 estável por um período de cultura de 15 passagens fo-ram usadas para todos os estudos subseqüentes.Preparação da membrana e ligação radioligando
Células em confluência foram enxagüadas com solução salinade fosfato gelada sem Ca2+ e Mg2+ contendo 10 mM de EDTA e peletizadaspor centrifugação a 1000 rpm por 5 min. a 4°C. O pélete foi então lavadoduas vezes com solução salina tamponada de fosfato gelada e pelota celularfoi congelado imediatamente por imersão em nitrogênio líquido e armazena-da até o uso a -80°C. O pélete celular foi então suspenso em 20 ml de HE-PES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 10 mM de EDTA, e homogeneizadacom um Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm por 10 s. O homoge-nado foi centrifugado a 48.000xg por 30 min. a 4°C e o pélete foi ressus-penso em 20 ml HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 0,1 mM de EDTA(solução tampão A), e homogenada com um Polytron a 10.000 rpm por 10 s.O homogenado foi então centrifugado a 48.000xp por 30 min. a 4°C e o pé-lete foi ressuspenso em 20 ml de solução tampão A, e homogeneizada comum Polytron a 10.000 rpm por 10 s. A concentração de proteína foi determi-nada pelo método de Pierce (Rockford, IL). O homogenado foi então centri-fugado a 48.000xg por 10 min. a 4°C, ressuspenso em HEPES-NaOH (20mM), pH 7,0 incluindo MgCI2 (10 mM) e CaCI2 g proteína por ml e (2 mM)(solução tampão B) a 200 homogeneizado com um Polytron a 10.000 rpmpor 10 s.
O ensaio de ligação foi realizado a 4°C em um volume final de 1ml, e com um tempo de incubação de 30 minutos. O radioligando [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina foi empregado a uma concentraçãoigual ao valor calculado Kd de 60 nM para originar uma ligação em torno de0,1 % da concentração total adicionada de radioligando, e uma ligação es-pecífica que representou aproximadamente 70 - 80 % da ligação total. Liga-ção não específica foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina ligada na presença do ligando apropriadonão rotulado (10μΜ). Ligandos que competem foram testados em uma am-pla faixa de concentrações (10 pM - 30 μΜ). A concentração final do teste desulfóxido de dimetila foi de 2%, e ela não afetou a ligação radioligando. Cadaexperimento foi realizado em duplicata. Todas as incubações terminaram poruma rápida filtração através de 96 placas UniFiIter (Packard InstrumentCompany) e filtro de vidro GF/C, pré-embebido por pelo menos 2 h em polie-tilenoimina 0,3%, e usando um Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Ins-trument Company). Os tubos e filtros foram então lavados 3 vezes com fra-ções de tamponador B frio de 1 ml. Filtros não foram secados e embebidosem Ultima gold (45 μΙ/cavidade, Packard Instrument Company) e radioativi-dade ligada foi contada por um contador TopCount Microplate ScintillationCounter (Packard Instrument Company).
Os compostos preferidos mostram em um TAAR1 de camun-dongo um valor de Ki na faixa de 0,03 - 0,050 μΜ, conforme mostrado natabela abaixo.
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos sais dos compostos de fórmula I podem ser empregados como me-dicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As prepa-rações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo naforma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati-na duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administraçãopode, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo na forma desupositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções para inje-ção.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu-los orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes, para a preparaçãode produtos farmacêuticos. Lactose, amido de milho ou seus derivados, tal-co, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser empregados, porexemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drá-geas e cápsulas de gelatina duras. Veículos apropriados para cápsulas degelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióissemi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substânciaativa, nenhum veículo, entretanto, é requisitado, no caso das cápsulas degelatina macia. Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaro-pes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veícu-los apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou óleosendurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
Os preparados farmacêuticos podem, além disso, conter conser-vantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes mascaradores ou antioxidantes. Eles também ainda po-dem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um seusal farmaceuticamente aceitável e um veículo terapeuticamente inerte sãotambém um objeto da presente invenção, assim como é um processo parasua produção, que compreende a ligação em ponte de um ou mais compos-tos de fórmula I e/ou sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis e,se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas, emuma forma de administração galênica, junto com um ou mais veículos tera-peuticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo o tratamento ou prevenção da depressão, psicose, mal de Parkin-son, ansiedade e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, é claro,que ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular. No casode administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01mg até cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou daquantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Adosagem diária pode ser administrada como uma dose simples ou em dosesdivididas, e além disso o limite superior também pode ser excedido quandoacredita-se que isto é indica do.
Formulação de Comprimido (Granulação Úmida)
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misture os itens 1, 2, 3 e 4 e o granulado com água purificada.
2. Seque os grânulos a 50°C.
3. Passe os grânulos através do equipamento apropriado de trituração.
4. Adicione o item 5 e misture por três minutos; comprima em uma prensaapropriada.
Formulação da Cápsula<table>table see original document page 29</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador apropriado por 30 minutos.
2. Adicione os itens 4 e 5 e misture por 3 minutos.
3. Preencha em uma cápsula.
Experimentos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas não são pretendidos comolimitantes de seu escopo.
Exemplo 1
rac-4-(1 -Fenil-butil)-1 H-imidazol
a) rac-1 -Fenil-1 -(1 -tritil-1H-imidazol-4-il)-butan-1 -ol
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 200 mg (0,46 mmol) de 4-iodo-1 -tritil-imidazolem 3 ml de diclorometano anidro adicionou-se à temperatura ambiente 0,16ml (0,48 mmol) de brometo de etil magnésio 3M em éter dietílico. A misturafoi agitada por 1 hora, depois uma solução de 55 mg (0,37 mmol) de 1-fenil-butan-1-ona em 0,1 ml de diclorometano anidro foi adicionada em uma por-ção e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. Cloreto de amônio aquo-so saturado (5 ml) foi então adicionado à mistura de reação e o total foi ex-traído com diclorometano (3x5 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3x 5 ml), depois salmoura (3x5 ml), secada em MgSO4, concentrada e purifi-cada por HPLC preparatório para originar 90 mg de rac-1-fenil-1-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-butan-1 -ol como um óleo incolor: EM (iSP): 459,0 ((M+H)+);1H-RMN (CDCI3): 0,80 (3H, t, CH3), 1,30 (2H, m), 2,05 (2H, m, CH2), 3,45(1H, s, br, OH), 6,70 (1H, s), 7,05-7,45 (21H, m).b) (E/Z-)-4-(1 -Fenil-but-1 -enil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de 81 mg (0,182 mmol) de rac-1 -fenil-1 -(1 -tritil-1H-imidazol-4-il)-butan-1-ol em 10 ml de ácido trifluoracético/diclorometano(1:1) adicionou-se 85 mg de trietil silano (115μΙ, 0,79 mmol) à temperaturaambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 horas e mo-nitorada por HPLC. Uma vez todo o material de partida tenha sido consumi-do, a mistura de reação foi evaporada até a secagem. Ò resíduo obtido foidissolvido em diclorometano e extraído com HCI a 1M ( 3 χ 10 ml). A faseaquosa foi combinada, lavada com diclorometano (10 ml) depois neutraliza-da até o pH 7 com NaOH a 1M e extraída com diclorometano (3x10 ml). Afase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x10 ml), secada emMgSO4 e evaporada para originar 33 mg (98%) de (E/Z-)-4-(1 -fenil-but-1 -enil)-1 H-imidazol como um óleo incolor que não necessitou de maior purifi-cação. LC @ 215 nm, Rt 1,07 & 1,09 (Isômeros E e Z): 95%; EM (ISP):199.0 ((M+H)+); 1H-RMN (CDCI3, isômeros E e Z): 0,85-1,10 (2H, t, CH3 e1H, t, CH3). 2,00-2,30 (1,4H, m, CH2 e 0,6H, m, CH2), 5,95 (1H,t), 7,00 (1H,,s), 7,15-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, s).
c) rac-4-(1-Fenil-butil)-1 H-imidazol
Uma solução de 33 mg (0,18 mmol) de (E/Z-)-4-(1-fenil-but-1-enil)-1 H-imidazol em 5 ml de acetato de etila foi adicionada a 10mg de Pd/C10% sob uma atmosfera de nitrogênio. A atmosfera de nitrogênio foi evacu-ada e substituída por hidrogênio e a mistura de reação foi agitada vigorosa-mente à temperatura ambiente e monitorada por HPLC até que todo o mate-rial de partida estivesse consumido. A atmosfera de hidrogênio foi substituí-da por nitrogênio e a mistura de reação foi filtrada através de celite®. A celi-te® foi então lavada com acetato de etila (3x5 ml). O produto filtrado foi e-vaporado e o resíduo obtido foi re-dissolvido em 5 ml de diclorometano eextraído com HCI a 1M (3 χ 5 ml). A fase aquosa foi combinada e lavadacom diclorometano (5 ml) depois foi neutralizada até o pH 7 com NaOH a 1Me extraída com diclorometano (3x5 ml). A fase orgânica combinada foi Ia-vada com salmoura (3x5 ml), secada em MgSO4 e evaporada para originaro alcano bruto como um óleo. O alcano foi purificado por HPLC preparatóriopara originar 8 mg de (22%) rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol como um sólidoincolor. LC @ 215 nm; Rt 1,21: 100%, EM (ISP): 201,0 ((M+H)+); 1H-RMN(CDCI3): 0,90 (3H, t, CH3), 1,10 (2H, m, CH2), 2,00 (2H, m, CH2), 3,97 (1H, t),6,89 (1H, s), 7,15-7,35 (5H, m), 7,97 (1H, s) 9,45 (1H, s, br, NH).
Exemplo 2
rac-4-[1 -(2-Flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol
rac-4-[1-(2-Flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparada a partir de 1 -(2-flúor-fenil)-etanona seguindo o procedimento descrito no exemplo 1): pó incolor,EM(ISP): 191,0 ((M+H)+).
Exemplo 3
rac-4-[1-(3-Trifluormetil-fenil)-propil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 31</formula>
rac-4-[1-(3-Trifluormetil-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado a partir de 1-(3-Trifluormetil-fenil)-propan-1-ona seguindo o procedimento descrito no e-xemplol): pó incolor; EM (ISP): 255,0 ((M+H)+).
Exemplo 4
rac-4-[1 -(3,5-Diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 31</formula>
rac-4-[1-(3,5-Diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparada a partir de 1-(3,5-diflúor-fenil)-propan-1-ona seguindo o procedimento descrito no exemplo 1):pó incolor; EM (ISP): 223,0 ((M+H)+).
Exemplo 5
rac-4-(1 -Fenil-propil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
Via A (PROCEDIMENTO 1):
rac-4-(1-Fenil-propil)-1 H-imidazol foi preparado a partir de propi-ofenona seguindo o procedimento descrito no exemplo 1): pó incolor; EM
(ISP): 187,0 ((M-t-H)+ ).
Via B (PROCEDIMENTO 3):
a) A uma solução de 0,30 g (1,71 mmol) de 1 -(dimetilsulfamoil)-imidazol em 10 ml de tetrahidrofurano adicionou-se 1,2 ml (1,88 mmol) deuma solução de butil lítio 1,6M em hexano a -75°C. Após agitação por 15 min.adicionou-se 0,30 g (2 mmols) de cloreto de terc-butildimetilsilila a -75°C e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriadanovamente a -75°C e adicionou-se 1,2 ml (1,88 mmol) de uma solução debutil lítio a 1,6M em hexano. Após agitação por 30 min. adicionou-se 0,36 g(2,14 mmols) de brometo de benzila a -75°C e permitiu-se que a mistura a-tingisse a temperatura ambiente durante a nòite. A mistura foi repartida entreágua e diclorometano, re-extraída com cloreto de diclorometano e as cama-das orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas.
(1,05 mmol) do resíduo foi dissolvida em 3 ml de tetrahidrofurano, e adicio-nou-se gota a gota a uma solução recentemente preparada de lítio diisopro-pilamida em tetrahidrofurano (de 0,72 ml de BuLi a 1,6M e 0,128 mg de dii-sopropilamina). Depois da agitação por 1 ha -75°C, adicionou-se 0,197 g(1,26 mmol) de iodeto de etiia, e agitou-se continuamente durante a noite àtemperatura ambiente. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada paraextinguir a reação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 vezes)
b) Para a etapa de α-alquilação uma quantidade de 400 mge os extratos orgânicos combinados foram secados em MgS04, filtrados econcentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de instântanea (síli-ca-gel, hexanos/acetato de etila 2:1) para render 155 mg (36%) de dimetila-mida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1 -fenil-propil)-imidazol-1 -sulfôni-co como um óleo incolor.
c) Para remover grupos de proteção, a quantidade de 155 mg(0,38 mmol) de dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1-fenil-propil)-imidazol-1-sulfônico foi dissolvida em 10 ml de ácido clorídrico 1,5N erefluxada por 1 h. A solução resfriada foi ajustada até o pH > 8 com amônia25% aquosa e ã solução foi extraída com diclorometano (2 vezes). As ca-madas orgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia por instântanea (sílica-gel,diclorometano/metanol/amônia aquosa conc. = 90:10:1) para render 71 mg(99%) de rac-4-(1 -fenil-propil)-1 H-imidazol como um sólido esbranquiçado:EM(ISP): 187,1 ((M+H)+).
Exemplo 6
rac-4-[1 -(2-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-4-[1-(2-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado a partirde 1-(2-flúor-fenil)-propan-1-ona seguindo o procedimento descrito no exem-pio 1): pó incolor; EM(ISP): 205,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 7
rac-4-[1 -(3-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-4-[1-(3-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparada a partirde 1-(3-flúor-fenil)-propan-1-ona seguindo o procedimento descrito no exem-pio 1): pó incolor; EM (ISP): 205,1 ((M+H)+).
Exemplo 8rac-4-(2-Metil-1 -fenil-propil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 33</formula>
rac-4-(2-Metil-1-fenil-propil)-1H-imidazol foi preparado a partir de2-metil-1-fenil-propan-1-ona seguindo o procedimento descrito no exemplo1): pó incolor; EM (ISP): 201,0 ((M+H)+).Exemplo 9
rac-4-Metil-5-(1-fenil-etil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma solução de brometo de fenil-magnésio a 3,0 M (1,3 ml, 4mmols) em éter foi adicionada a uma solução de 0,25 g (2,0 mmols) de 4-acetil-5-metil-imidazol em 20 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura am-biente. A mistura foi refluxada por 2 h. Os solventes são evaporados e osorgânicos são extraídos duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgâ-nicos combinados são concentrados e o resíduo foi purificado por cromato-grafia de instântanea (sílica-gei, aiciorometano/metanol 95:5) para render umproduto contendo principalmente 1-(5-metil-3H-imidazol-4-il)-1-fenil-etanol.
Este produto foi dissolvido em 20 ml de etanol/acetato de etila (1:1) e adicio-nou-se 0,5 ml de ácido clorídrico a 10M. A mistura foi hidrogenada (5%Pd/C; 0,07 g; 0,4 mPa (4 bar) H2, 50°C) por 4 h. Depois a mistura foi filtradaatravés de celite®, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi repartido entreuma solução aquosa de carbonato de potássio e acetato de etila. A camadaorgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada para render umóleo amarelo que foi purificado por cromatografia de instântanea (sílica-gel,diclorometano/metanol 95:5). À amina adicionou-se uma quantidade equimo-Iar de ácido clorídrico em etanol (5M). Por diluição com éter, cloridrato de 4-metil-õ-(1 -fenil-etil)-1 H-imidazol foi precipitado como um sólido incolor que foifiltrado (45 mg, 12%); EM (El): 186,1 (M+), 171,1 (((MOH3)+ ), 100%).ExempIo 10Cloridrato de rac-4-[1-(2,3-Dimetil-fenil)-etil]-5-metil-1H-imidazol ou tau-tômero
<formula>formula see original document page 35</formula>
Cloridrato de rac-4-[1-(2,3-Dimetil-fenil)-etil]-5-metil-1 H-imidazolfoi obtido em rendimento comparável seguindo o procedimento descrito parao exemplo 9 usando brometo de 2,3- dimetilfenil-magnésio em vez de bro-meto de fenilmagnésio. EM (El): 214,1 (M+), 199,1 (((M-CH3)=), 100%).
Exemplo 11
4-(4-Metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 35</formula>
4-(4-Metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol, EM (ISP): 217,2(M+H+), foi obtido com rendimento comparável analogamente ao procedi-mento descrito para o exemplo 5 Via B usando na etapa a) cloridrato de 4-metóxi-2,3-dimetilbenzila em vez de brometo de benzila diretamente seguidopela etapa c) de desproteção.
Exemplo 12
4-(2-Cloro-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 35</formula>
4-(2-Cloro-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol, EM (ISP): 210,3 ((M+H)+),foi obtido em rendimento comparável analogamente ao procedimento descri-to para o exemplo 5 Via B usando na etapa a) brometo de 2-cloro-6-fluorobenzila em vez de brometo de benzila diretamente seguido da etapa c)de desproteção.
Exemplo 13
Cloridrato de 6-terc-butil-3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,4-dimetil-fenol<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, EM (ISP): 259,2 ((M+H)+), foi obtido com rendimentocomparável analogamente ao procedimento descrito para o exemplo 5 Via Busando na etapa a) cloreto de 4-terc-butil-3-hidróxi-2,6-dimetil-benzila emvez de brometo de benzila diretamente seguido da etapa c) de desproteção.
Exemplo 14
rac-4-(1 -Fenil-etil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, EM (El): 172,1 (M+), 157,1 (((M-CH3)+),100%) foi obtido em rendimento comparável analogamente ao procedimentodescrito para o exemplo 5 Via B usando na etapa b) iodeto de metila em vezde iodeto de metila.
Exemplo 15
rac-4-[1 -(3-Flúor-fenil)-etil]-1H-Imidazol
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, EM (ISP): 191,1 (M+H+), foi obtido em ren-dimento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exem-pio 5 Via B usando na etapa a) brometo de 3-fluorobenzila em vez de brome-to de benzila e na etapa b) iodeto de metila em vez de iodeto de etila.
Exemplo 16
rac-4-[1,2-Bis-(3-flúor-fenil)-etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, EM (ISP): 285,0 (M+H+), foi obtido em ren-dimento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exem-plo 5 Via B usando na etapa a) brometo de 3-fluorobenzila em vez de brome-to de benzila e nâ etapa b) brometo de 3-fluorobenzila em vez de iodeto deetila.
Exemplo 17
rac-4-[1 -(2,3-Diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol
O composto do título, EM (El): 208,1 (M+) foi obtido em rendi-mento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exemplo5 Via B usando na etapa a) brometo de 2,3-difluorbenzila em vez de brometode benzila e na etapa b)iodeto de metila em vez de iodeto de etila.
Exemplo 18
4-(3-Cloro-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título, EM (ISP): 193,4 (M+H+), foi obtido em ren-dimento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exem-pio 5 Via B usando na etapa a) brometo de 3-clorobenzila em vez de brome-to de benzila diretamente seguido pela etapa c) de desproteção.
Exemplo 19
Cloridrato de rac-4-[1-(2,3-Dimetil-4-metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol
O composto do título, EM (ISP): 230,2 (M+H+), foi obtido em ren-dimento comparável ao procedimento descrito para o exemplo 5 Via B usan-do na etapa a) cloreto de 2,3-dimetil-4-metoxibenzila em vez de brometo debenzila e na etapa b) iodeto de metila em vez de iodeto de etila.
Exemplo 20
rac-4-[1-(2,3-Diflúor-fenil)-propil]-1H-ímidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título, EM (El): 222,1 (M+), 193,1 (((M-C2H5)+),100%) foi obtido em rendimento comparável analogamente ao procedimentodescrito para o exemplo 5 Via B usando na etapa a) cloreto de 2,3-diflúor-benzila em vez de brometo de benzila.
Exemplo 21
Cloridrato de rac-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]- 5-butil-1 H-imidazol ou tau-tômero
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título, EM (ISP): 257,2 (M+H+),foi obtido em ren-dimento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exem-plo 9 usando brometo de 2,3-dimetil-fenilmagnésio em vez de brometo defenilmagnésio e 4-acetil-5-butilimidazol em vez de 4-acetil-5-metilimidazol.
Exemplo 22
rac-4-[1,2-Bis-(3,5-diflúor-fenil)-etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título, EM (ISP): 321,1 (M+H+), foi obtido em ren-dimento comparável analogamente ao procedimento descrito para o exem-pio 5 Via B usando na etapa a) brometo de 3,5-difluorbenzila em vez debrometo de benzila e na etapa b) brometo de 3,5-difluorbenzila em vez deiodeto de etila.
Exemplo 23
rac-5-[1 -(2,3-Diflúor-fenil)-propil]-2-metíl-1 H-imidazol ou tautômero
O composto do título, EM (El): 236,1 (M+), 207,1 (((M-C2H5J+),100%) foi obtido analogamente ao procedimento descrito para o exemplo 5Via B usando 1-(dimetilsulfamoil)-2-metil-imidazol em vez de 1 -(dimetil-sulfamoil)-imidazol e brometo de 2,3-difluorbenzila em vez de brometo debenzila na etapa a).
Compostos Conhecidos:
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 44
rac-5-(Metóxi-fenil-metil)-1 H-imidazol
a) dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(hidróxi-fenii-metiÍ)-imidazol-1-sulfônico
A uma solução de 0,30 g (1,71 mmol) de l-(dimetilsulfamoil)-imidazol em 10 ml de tetrahidrofurano foram adicionados 1,2 ml (1,88 mmol)de uma solução de butil Iftio a 1,6M em hexano a -75°C. Após agitação por15 min. adicionou-se 0,30 g (2 mmols) de cloreto de terc-butildimetilsilila a -75°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foiresfriada novamente a -75°C e adicionou-se 1,2 ml (1,88 mmol) de uma so-lução de butil lítio 1,6M em hexano. Depois de agitação por 30 minutos adi-cionou-se 0,22 ml (2,14 mmol) de benzaldeído a -75°C e permitiu-se que amistura atingisse a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi re-partida entre água e diclorometario, re-extraída com diclorometano e as ca-madas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO.*, filtradas e evapo-radas para render 0,73 g de um óleo amarelo, que foi usado diretamente napróxima etapa, EM (El): 338,1 ((M-tBu)+).
b) rac-5-(metóxi-fenil-metil)-1 H-imidazolção de refluxo de dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(hidróxi-fenil-metil)-imidazol-1-sulfônico (0,2 g, 0,51 mmol) em metanol (5 ml) por 1hora. O solvente foi evaporado e uma solução de hidróxido de sódio foi adi-cionada. A mistura foi extraída com diclorometano (2 vezes). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtradas e concentradas.O resíduo foi purificado por cromatografia de instântanea (sílica-gel, dicloro-metano/metanol/amônia aquosa conc. = 90:10:1) para produzir 25 mg (26%)de rac-5-(hidróxi-fenil-metil)-1 H-imidazol, EM (El): 174,1 ((M+) e 5 mg (5%)de rac-5-(metóxi-fenil-metil)-1 H-imidazol como um óleo incolor: EM (ISP):189,1 ((M+H)+).
Exemplos 45 e 46
4-[(S)-1-(2,3-Diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol e 4-[(R)-1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 42</formula>
a) Dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(2,3-diflúor-benzil)-imidazol-1-sulfônicoUm fluxo suave de gás HCI foi borbulhado através de uma solu-A uma solução de 4,2 g de (14,5 mmols) de dimetilamida de áci-do 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico em 50 ml de. tetrahidrofu-rano adicionou-se 10,9 ml (17,4 mmols) de uma solução de butil Iftio 1,6Mem hexano a -75°C. Após agitação por 20 minutos adicionou-se 3,6 g (17,4mmols) de brometo de 2,3-difluorbenzila a -75°C e permitiu-se que a misturaatingisse a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi separada emágua e acetato de etila, re-extraída com acetato de etila e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resí-duo foi purificado por cromatografia de instântanea (sílica-gel, hexano/ ace-tato de etila = 4:1) para render 3,Og (49%) de dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(2,3-diflúor-benzil)-imidazol-1-sulfônico como um sólidoamarelo-claro; EM (ISP): 416,1 ((M+H)+ ).
b) (-)- e (+)-dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2.3-diflúor-fenil)-etill-imidazol-l-sulfônico
2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(2,3-diflúor-benzil)-imidazol-1 -sulfônico foi dis-solvida em 30 ml de tetrahidrofurano e adicionada gota a gota a uma soluçãorecentemente preparada de diisopropilamida de lítio em tetrahidrofurano (de6,54 ml de BuLi 1,6M e 1,06 g diisopropilamina). Após agitação por l ha-75°C, 1,14 g (8,0 mmols) iodeto de metila foi adicionado, e a agitação foicontinuada durante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada pa-ra extinguir a reação. A fase aquósa foi extraída com acetato de etila (3 ve-zes) e os extratos orgânicos combinados foram secados em MgS04, filtradose concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de instântanea(sílica-gel, hexanos/acetato de etila 4:1) para render 2,47 g de dimetilamidade ácido rac-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1 -(2,3-diflúor-fenil)-etil]-imidazol-1 -sulfônico (EM (ISP): 430,3 ((M+H)+), óleo amarelo-claro). Este material foiseparado por cromatografia por coluna quiral (Quiral OD, isopropa-nol/heptano = 2:98) para render 0,785 g (26%) de (+)dimetilamida de ácido -2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1 -(2,3-diflúor-fenil)-etil]-imidazol-1 -sulfônico e0,946 g (32%) de (+)dimetilamida de ácido -2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-imidazol-1 -sulfônico.
c) 4-f(S)-1-(2.3-Diflúor-fenin-etin-1 H-imidazol e 4-r(R)-1-(2,3-diflúor-fenil)-etin-1 H-imidazol
(+)-Dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfônico (350 mg, 0,81 mmol) foi dissolvida em10 ml de ácido clorídrico 1,5N e refluxada por 1h. A solução resfriada foi a-justada para o pH > 8 com amônia 25% aquosa e a solução foi extraída comdiclorometano (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de instântanea (sílica-gel, diclorometano/metanol/amônia conc. aquo-sa = 90:10:1) para render 80 mg (47%) de 4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1H-imidazol (Enanciômero 1) como um sólido esbranquiçado: EM (ISP): 208,9((M+H)+), quiral HPLC (Reprosil Quiral-NR; heptano/etanol = 90:10): tR = 9,9min.
4-[1-(2,3-Diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol (Enanciômero 2) foi obti-do pelo mesmo procedimento da dimetilamida de ácido (-)-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfônico com 73% derendimento; óieo incolor, EM (ISP): 208,9 ((M+H)+), quiral HPLC (ReprosilQuiral-NR; heptano/etanol = 90:10): tR = 11,1 min.
Exemplo 47Bis-(3,5-diflúor-fenil)-(1 H-imidazol-4-il)-metanol
Metil 4-imidazolcarboxilato 0,80 g (6,34 mmols) foi colocado emum frasco e sob argônio adicionou-se 50 ml (25 mmols) de uma solução debrometo de 3,5-difluorfenilmagnésio 0,5M em tetrahidrofurano. A mistura foirefluxada por 2 horas e depois a maior parte do solvente foi evaporada. Adi-cionou-se água com resfriamento, e a mistura foi extraída duas vezes comacetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e oresíduo foi purificado por cromatografia por instântanea (sílica-gel, hepta-no/acetato de etila 8:2) para render 1,5 g (73%) de bis-(3,5-diflúor-fenil)-(1 H-imidazol-4-il)-metânol como um sólido branco; EM (ISP): 305,1 ((M-OH)+);323,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 48
4-[Bis-(3,5-diflúor-fenil)-metil]-1H-imidazol
Bis-(3,5-diflúor-fenil)-(1H-imidazol-4-il)-metanol (0,5 g, 1,55mmol) foi dissolvido em 10 ml de etanol e adicionou-se 0,66 ml de ácido clo-rídrico 12M. A mistura foi hidrogenada (5% Pd/C; 0,07 g; 10 mPa (100 bar)H2, 100°C) por 20 h. Depois a mistura foi filtrada através de celite®, e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi repartido entre uma solução aquosa decarbonato de potássio e acetato de etila. A camada orgânica foi secada emsulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografiapor instântanea (sílica-gel, acetato de etila) para render 0,2 g (42%) de 4-[bis-(3,5-diflúor-fenil)-metil]-1H-imidazol como um sólido branco; EM (ISP):307,1 ((M+H)+).Exemplo 49
4-(5-Bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
a) Dimetilamida de ácido 4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-2-(terc-butil-dimetil-silaniO-imidazol-1-sulfônico
Dimetilamida de ácido 4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-2-(terc-butil-dimetil-silaniO-imidazoM-sulfônico foi preparada analogamente ao E-xemplo 5 (Via B, etapa a), usando 5-bromo-7-bromometil-benzofurano emvez de brometo de benzila: sólido amarelo-claro amorfo; EM (ISP): 500,0((M+H)+).
b) 4-(5-Bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
<formula>formula see original document page 46</formula>
4-(5-Bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol foi preparado analo-gamente ao Exemplo 5 (Via B, etapa c) a partir de dimetilamida de ácido 4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico: sólido branco; EM (ISP): 277,0 ((M+H)+).
Exemplo 50
4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de 4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol (21mg; exemplo 49) em EtOH (2 ml) foi tratada com 10% Pd/C (10 mg) e hidro-genada sob pressão normal por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada econcentrada. O produto bruto foi purificado por coluna cromatográfica (Isolu-te® FIash-NH2 (Separtis); gradiente: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5) para ori-ginar 4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol (7 mg) como um sólidobranco.
Exemplo 51
4-Benzofuran-7-iimetiM -imidazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-Benzofuran-7-ilmetil-1 -imidazol foi preparada analogamente aoexemplo 49 partindo de 7-bromometil-benzofurano: sólido amarelo-claro; EM(ISP): 199,1 ((M+H)+).
Exemplo 52
4-(2-Metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-(2-Metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol foi preparada em ana-logia ao exemplo 49 partindo de 1-bromometil-2-metil-naftaleno: sólido bran-co; EM (ISP): 223,1 ((M+H)+).
Exemplo 53
Etil éster de ácido Rac-7-[hidróxi-(1H-imidazol-4-il)-metil]-5-metil-benzo-furano-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de 2-hidróxi-5-metilisoftalaldeído (1 g) em DMF (10ml) foi tratada sob uma atmosfera de argônio com carbonato de potássio(1,01 g) e bromomalonato de dietila (1,60 g). A mistura de reação foi aqueci-da a 100°C por 20 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, res-friada bruscamente com água e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicosforam secados em MgSO4, filtrados e concentrados para obter etil éster deácido 7-formil-5-metil-benzofurano-2-carboxílico (1,34 g) como um sólidoesbranquiçado. EM (ISP): 233,1 ((M+H)+). O produto bruto foi empregado napróxima etapa de reação sem maior purificação.
b) Etil éster de ácido Rac-7-(í2-(terc-butil-drmetil-silanil)-1-dime-tilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidroxi-metil}-5-metil-benzufurano-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico (1,0 g) em THF(10 ml) foi resfriada sob atmosfe-ra de argônio a -78°C. Uma solução de n-butillítio (1,6 M em heptano, 2,37ml) foi adicionada gota a gota. Depois da agitação por 1 hora a -78°C umasolução de etil éster de ácido 7-formil-5-metil-benzofurano-2-carboxílico (963mg) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota. A agitação foi continuada por15 min. a -78°C, depois a mistura de reação foi aquecida até a temperaturaambiente durante a noite. Após resfriamento brusco com água, a mistura foiextraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secados em MgS04, fil-trados e concentrados. O produto bruto foi purificado por coluna cromatográ-fica (sílica-gel; gradiente: ciclohexano -> ciclohexano/EtOAc 1:1) para origi-nar etil éster de ácido rac-7-{[2-(terc-butil-dimetil-silanil)-1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidróxi-metil}-5-metil-benzofurano-2-carboxílico como umsólido amorfo amarelo-claro; EM (ISP): 522,3 ((M+H)+ ).
c) Etil éster de ácido rac-7-íhidróxi-(1H-imidazol-4-il)-metii1-5-metil-benzofurano-2-carboxílico<formula>formula see original document page 49</formula>
Etil éster de ácido rac-7-[hidróxi-(1H-imidazoÍ-4-i!)-metil]-5-metil-benzofurano-2-carboxílico foi preparado em analogia ao Exemplo 5 (Via B,etapa c) a partir do etjl éster de ácido 7-{[2-(terc-butil-dimetil-silanil)-1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidróxi-metil}-5-metil-benzofurano-2-carboxílico: sólido branco; EM (ISP): 301,3 ((M+H)+).
Exemplo 54
Etil éster de ácido 7-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-benzofurano-2-car-boxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de etil éster de ácido rac-7-{[2-(terc-butil-dimetil-silanil)-1 -dimetilsulfamoil-1 H-imidazol^-ill-hidróxi-rnetiiJ-S-metii-benzofurano-2-carboxílico (470 mg; exemplo 52.b) em EtOH (16 ml) foi tratada com Pd/C(117 mg) 10% e hidrogenada por 48 horas a 10 mPa (100 bar) e 100°C. Amistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e con-centrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH (5 ml) e tratado com HCI 3N (5ml). A solução foi aquecida a 100°C por 3 horas, depois concentrada. O re-síduo foi extraído em água. A solução foi tornada básica por adição deK2CO3 e extraída com CH2CI2/MeOH 4:1. Os produtos orgânicos foram se-cados em MgSO^ filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado porcoluna cromatográfica (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1)para originar etil éster de ácido 7-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-benzofurano-2-carboxílico (10 mg) como um sóiido esbranquiçado amorfo. EM (ISP):285,1 ((M+H)+).
Exemplo 553,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 50</formula>
a) 4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona ou 4-(1-benzil-1H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3.5-diona
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de 3,75 ml (10 mmols; solução ~ 21% em etanol21%) etanolato de sódio em 40 ml de etanol seco foram adicionados 1,30mg (10 mmols) 3,5-heptanodiona e agitada a 50°C por 30 min. Depois adi-cionou-se uma ponta de espátula de iodeto de potássio seguido por umasolução de 1-benzil-5-clorometil-1H-imidazol (preparado a partir de 2,27 g(9,4 mmols) de cloridrato de 1-benzil-5-clorometil-1H-imidazol em 10 ml deetanol e 3,5 ml (9,4 mmols; solução ~ 21% em etanol). A mistura foi aqueci-da a 50°C por outros 5 minutos e depois imediatamente resfriada à tempera-tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida a no máx. 30°C. A purifi-cação por cromatografia por instântanea em sílica-gel com heptano/acetatode etila 1:1 como eluente forneceu 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-hepta-no-3,5-diona como um sólido ceroso amarelo-claro: EM (ISP): 299,2((M+H)+).
b) 4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol ou 4-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de 140 mg (0,47 mmol) 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona em 1,5 ml de etanol adicionou-se uma soluçãode 24 mg (0,48 mmol) de monohidrato de hidrazina em 0,5 ml de etanol e amistura foi aquecida até o refluxo por 10 min. A mistura de reação foi evapo-rada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em solução de HCI a-quosa 1N, que foi extraída três vezes com t-butil metil éter. A fase aquosa foiajustada para o pH 12 e extraída três vezes com t-butil metil éter, os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, fil-trados e evaporados. A purificação do resíduo por cromatografia por instân-tanea em sílica-gel com acetato de etila como eluente forneceu 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol como um óleo incolor viscoso: EM(ISP): 295,3 ((M+H)+ ).
c) 3.5-Dietil-4-(3H-imídazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
A hidrogenação de uma solução de 110 mg (0,37 mmol) de 4-(1-benzil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol em 10 ml de etanol e 1 mlde HCI aquoso 2N na presença de uma quantidade cataiítica de 10% Pd/C a60°C por 2 h forneceu após elaboração usual 3,5-dietil-4-(1H-imidazol-2-i!meíi!)-1 H-pirazol pura como um sólido incolor: EM (iSP): 205,2 ((M+H)+).
Exemplo 56
3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
a) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazolou 4-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
ou
<formula>formula see original document page 51</formula>
4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol foipreparado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona emetilhidrazina analogamente ao Exemplo 55 b): sólido incolor; EM (ISP):309,3 ((M+H)+ ).
b) 3.5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 52</formula>
3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolI foi prepara-da a partir de 4-(1-benzil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1-metil-1 H-pirazolem analogia ao Exemplo 55 c): sólido incolor; EM (ISP): 219,0 ((M+H)+).
Exemplo 57
4-(2-Etil-6-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 52</formula>
a) Butil-M -(2-cloro-6-flúor-fenih-met-(E)-ilideno1-amina
A uma solução de 59,8 g (377 mmols) de 2-cloro-6-fluor-benzaldeído em 250 ml de tolueno adicionou-se 41,0 ml (415 mmols) de N-butilamina e 1,44 g (7,54 mmol) de ácido p-toluenossulfônico. A mistura foiaquecida sob refluxo por 5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente,a mistura foi diluída com tolueno e lavada seqüencialmente com solução a-quosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura saturada. A camada orgâ-nica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para obter 80,1 g(99% do composto do título como um óleo marrom escuro que foi usado naetapa seguinte sem maior purificação. EM (ISP): 216,2 ([{37CI}M+H]+), 214,2([{35CI}M+H]+).
b) Butil-M -^-cloro-e-metil-feniD-meMEVilidenol-amina<formula>formula see original document page 53</formula>
Este composto foi preparado usando metodologia descrita emSynthesis 1999, 2138-2144. A uma solução de 7,00 g (32,8 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilidenoj-amina em 70 ml de tetrahidrofuranoa 0°C adicionou-se 0,41 g (3,28 mmols) de cloreto de manganês (II). 21,8 ml(65,5 mmols) de uma solução de cloreto de metilmagnésio 3 M em tetrahi-drofurano foi adicionada então, gota a gota, enquanto a temperatura de umamistura de reação foi mantida em 5-10 °C. Depois de completada a adição, amistura de reação foi agitada por mais 30 minutos, e durante este tempo atemperatura se elevou até 40°C (exoterma). A mistura de reação foi entãoresfriada bruscamente por adição gota a gota de água e agitada por outros30 minutos antes de ser diluída com tolueno. A mistura foi então filtrada e afase orgânica do filtrado foi então lavada com salmoura saturada. As fasesforam separadas e a fase orgânica foi secada em Na2S04, filtrada e concen-trada in vácuo. O resíduo foi ressuspenso em tetracloreto de carbono e con-centrado in vácuo novamente para se obter 6,90 g (100%) do composto dotítulo como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem maior pu-rificação. EM (ISP): 212,1 ([{37CI}M+H]+), 210,1 ([{35CI}M+H]+).c) 2-Etil-6-metil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 53</formula>
Este composto foi preparado usando a metodologia descrita naSynthesis 1999, 2138-2144. A uma solução de 3.20 g (15,3 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-metil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 30 ml de tetrahidrofuranoa 0 cC adicionou-se 0,19 g (1,53 mmol) de cloreto de manganês (II). 15,3 ml(30,5 mmols) de uma solução 2 M solução de cloreto de etil magnésio emdietil éter foi então adicionada gota a gota enquanto a temperatura da mistu-ra de reação foi mantida em 5-10 °C. Depois de completada esta adição, amistura de reação foi agitada por outros 90 minutos, e durante este tempo atemperatura se elevou a 50 °C (exoterma). A mistura de reação foi entãoresfriada bruscamente por adição gota a gota de água antes de ser diluídacom acetato de etila. A mistura foi então lavada seqüencialmente com águae com salmoura saturada. As fases foram separadas e a fase orgânica foisecada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia por instântanea (sílica-gel, gradiente de acetato de eti-la/heptano) para obter 1,88 g (83%) do composto do título como um óleoamarelo. 1H-RMN (CDCI3): 1,26 (3H, t, CH3), 2,60 (3H, s, CH3), 2,98 (2H, q,CH2), 7,09 (1H, d, ArH), 7,12 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 10,6 (1H, s,CHO).
d)Rac-(2-Etil-6-metil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 54</formula>
Este composto foi preparado usando a metodologia descrita emJ. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740. A uma suspensão agitada de 1,47 g(3,37 mmol) de 4-iodo-tritilimidazol em 5 ml de diclorometano adicionou-segota a gota 1,12 ml (3,37 mmols) de uma solução 3 M de brometo de etil-magnésio em dietil éter em uma tal taxa que a temperatura da mistura dereação não se elevou acima de 28 °C. A solução resultante de haleto de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnésio foi agitada à temperatura ambiente por 30minutos, e depois uma solução de 0,50 g (3,37 mmols) de 2-etil-6-metil-benzaldeído em 2 ml diclorometano foi adicionada gota a gota por mais de10 minutos. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambientepor 5 h, antes de ser resfriada rapidamente por adição gota a gota de água ediluída com diclorometano. As fases foram separadas e a fase orgânica foisecada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para se obter 1,40 g(90%) do composto do título como uma espuma esbranquiçado que foi usa-da na próxima etapa sem maior purificação.
e) 4-(2-Etil-6-metil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
Este composto foi preparado usando a metodologia descrita emJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066. A uma solução agitada de0,35 g (0,76 mmol) de rac-(2-etil-6-metil-fenil)-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metanol em 5 ml de diclorometano foram adicionados gota a gota 1,22 ml(7,63 mmols) de trietilsilano e 0,69 ml (9,16 mmols) de ácido trifluoracético. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e depoisdiluída com uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de etila 1:1. A misturafoi lavada seqüencialmente com solução de hidróxido de sódio aquoso 2 N esalmoura saturada, e depois a fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtra-da e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia porinstântanea (sílica-gel, gradiente de metanol/diclorometano) para se obter 40mg (26%) do composto do título como um sólido amarelo cristalino. EM(ISP): 201,3 ([M+H]+).
Exemplo 58
4-(2-Ciclopropil-6-etil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
a.) Butil-[1-(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Este composto foi preparado usando a metodologia descrita emSynthesis 1999, 2138-2144. A uma solução de 21,2 g (99,2 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 150 ml de tetrahidrofuranoa 0ºC adicionou-se gota a gota 38,0 ml (114 mmols) de uma solução de bro-meto de etilmagnésio 3 M em éter a uma tal taxa que a temperatura da mis-turá de reação foi mantida abaixo de 20 °C. Depois da adição estar comple-ta, a mistura de reação foi agitada por uma outra hora à temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi então resfriada bruscamente por adição gota agota de água e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada seqüenci-almente com ágga e salmoura saturada, depois a fase orgânica foi secadaem Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi ressuspenso emtetracloreto de carbono e concentrado in vácuo novamente para obter 19,7 g(89%) do composto do título como um óleo amarelo que foi usado na etapaseguinte sem maior purificação. EM (ISP): 226,3 ([{37CI}M+H]+), 224,3([{35CI}M+H]+). 1H RMN e a análise EM indicou que este material continhacerca de 13% do subproduto butil-[1-(2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina. EM (ISP): 208,3 ([M+H]+).
b) 2-ciclopropil-6-etil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 56</formula
Preparado analogamente ao Exemplo 57(c) a partir de butil-[1 -(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo de ciclopropilmagnésio ecloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido por cromatogra-fia em sílica-gel. Óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 0,74 (2H, m, CH2), 1,02(2H, m, CH2), 1,25 (3H, t, CH3), 2,40 (1H, m, CH), 2,98 (2H, q, CH2), 7,04(1H, d, ArH), 7,12 (1H, d, ArH), 7,36 (1H, dd, ArH), 10,9 (1H, s, CHO).
c) rac-(2-ciclopropil-6-etil-fenilH1 -tritil-1 H-imidazol-4-iD-metanol<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(d) a partir de 2-ciclo-propil-6-etil-benzaldeído e haleto de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnésio pre-parado in situ em diclorometano.
d) 4-(2-Ciclopropil-6-etil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(e) a partir de rac-(2-ciclopropil-6-etil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol, trietilsilano e ácidotrifluoracético em diclorometano. Sólido cristalino esbranquiçado. EM (ISP):227,4 ([Μ+Η]+).
Exemplo 59
RAc-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1H-imidazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 57</formula>
a)2-Cloro-6-etil-benzaldeido
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 19,7 g (88,1 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 70 ml de água a O0C adicionou-se gota agota 18,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi então aquecida atéo refluxo por 90 minutos antes de ser resfriada até a temperatura ambiente ediluída com acetato de etila. A mistura foi então lavada seqüencialmentecom água, solução de bicarbonato de sódio aquosã saturada e salmourasaturada. A fase orgânica foi secada em Na2S04, filtrada é concentrada invácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por instântanea (sílica-gel,acetato de etila/heptano 1:30) para obter 11,4 g (77%) do composto do títulocomo um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 1,22 (3H, t, CH3), 2,97 (2H, q,CH2), 7,20 (1H, d, ArH), 7,30 (1H, d, ArH), 7,39 (1H, dd, ArH), 10,65 (1H, s,CHO).
b)Rac-(2-cloro-6-etel-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 33</formula
Preparado analogamente ao Exemplo 57 (d) a partir de 2-cloro-6-etil-benzaldeído e haleto (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)- de magnésio em diclo-rometano preparado in situ. Sólido amarelo cristalino.
c)Rac-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1H-imidazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 58</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57 (e) a partir de rac-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluo-racético em diclorometano à temperatura ambiente, com o composto do títu-sendo obtido como um subproduto resultando da desproteção do grupotritila sem redução concomitante da parcela de álcool benzílico. Óleo amare-lo. EM (ISP): 238,9 ([{37CI}M+H]+), 236,8 ([{35CI}M+H]+).
Exemplo 60
4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-benzil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 58</formula
cloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido por cromatogra-fia em sílica-gel. Óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 0,74 (2H, m, CH2), 1,02(2H, m, CH2), 1,25 (3H, t, CH3), 2,40 (1H, m, CH), 2,98 (2H, q, CH2), 7,04(1H, d, ArH), 7,12 (1H, d, ArH), 7,36 (1H, dd, ArH), 10,9 (1H, s, CHO).Preparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 3-(4-clorofenóxi)benzaldeído e haleto (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il) de magnésio pre-parado in situ em diclorometano, depois tratamento com trietilsilano e ácidotrifluoracético em diclorometano. Sólido branco amorfo. EM (ISP): 287,2([{37CI}M+H]+), 285,1 ([{35CI}M+H]+).
Exemplo 61
4-(2-Cloro-6-etil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 59</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(e) a partir de-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoracéti-co em diclorometano, exceto pelo fato de que a reação foi executada em umtubo sob pressão a 70°C por 16 h. Sólido branco cristalino. EM (ISP): 223,3([{37CI}M+H]+), 221,2 ([{35CI}M+H]+).
Exemplo 62
4-(3-Etóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 59</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 3-etoxibenzaldeído e haleto de (1-tritil-1 H-imidazol-4-il) magnésio preparado insitu em diclorometano, depois tratamento com trietilsilano e ácido trifluoracé-tico em diclorometano em um tubo sob pressão a 70 0C por 16 h. Óleo ama-relo. EM (ISP): 203,4 ([M+H]+).
Exemplo 63
4-(2-Flúor-5-metóxi-benzil)-1 H-imidazolPreparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 2-flúor-5-metoxibenzaldeído e (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-haleto de magnésiopreparado In situ em diclorometano, depois tratamento com trietilsilano eácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressão- a 70°C por16 h. Sólido branco cristalino. EM (ISP): 207,3 ([M+H]+).
Exemplo 64
4-[3-(1,1,2,2-Tetraflúor-etóxi)-benzil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 3-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzaldeído e (1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-haleto de mag-nésio preparado in situ em diclorometano, depois tratamento com trietilsilanoe ácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressão a 70°C por16 h. Óleo amarelo. EM (ISP): 275,3 ([M+H]+).
Exemplo 65
4-(3-Benzilóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 3-benziloxibenzaldeído e (1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-haleto de magnésio prepara-do in situ em diclorometano, depois tratamento com trietilsilano e ácido triflu-oracético em diclorometano em um tubo sob pressão a 70°C por 16 h. Óleoincolor. EM (ISP): 265,3 ([M+H]+).Exemplo 66
4-(3-Cloro-bifenil-2-ilmetil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(c) a partir de butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina e cloreto de fenilmagnésio emtetrahidrofurano seguido por cromatografia em sílica-gel, depois analoga-mente ao Exemplo 57(d)-(e) por tratamento com haleto de (1-tritil-1H-imidazol-4-il) magnésio preparado in situ em diclorometano, e depois trata-mento com trietilsilano e ácido trifluoracético em diclorometano em um tubosob pressão a 70 0C por 16 h. Óleo incolor. EM (ISP): 271,2 ([{37CI}M+H]+),269,3 ([{35CI}M+H]+).Exemplo 67
4-Bifenil-2-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução agitada de 50 mg (0,19 mmol) de 4-(3-cloro-bifenil-2-ilmetil)-1 H-imidazol em 40 ml de metanol adicionou-se 40 mg depaládio 10 % em carvão e a mistura foi então agitada por 16 h à temperaturaambiente sob hidrogênio a 60 kPa (0,6 bar) de pressão manométrica. A mis-tura foi então filtrada e o produto filtrado foi concentrado in vácuo para seobter 25 mg (57 %) do composto do título como um sólido branco cristalino.EM (ISP): 235,1 ([M+H]+).
Exemplo 68
4-(4'-Cloro-bifenil-3-ilmetil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(d)-(e) a partir de 4'-cloro-bifenil-3-carbaldeído e haleto de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il) magnésiopreparado in situ em diclorometano, depois tratamento com trietilsilano eácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressão a 70 °C por16 h. Sólido branco cristalino. EM (ISP): 271,3 ([{37CI}M+H]+), 269,3([{35CI}M+H]+).
Exemplo 69
4-(2,6-Dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(a)-(b) & (d)-(e) a partirde 2,6-diflúor-4-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossulfônicoem tolueno, depois tratamento com 3 equivalentes de brometo de etilmagné-sio e cloreto de manganês(ll) em tetrahidrofurano e éter seguido por croma-tografia em sílica-gel, depois tratamento com haleto de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il) magnésio preparado in situ em diclorometano, e depois tratamento comtrietilsilano e ácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressãoa 70 °C por 16 h. Sólido marrom-claro cristalino. EM (ISP): 245,3 ([M+H]+).
Exemplo 70
4-(2,6-Dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(a)-(b) & (d)-(e) a partirde 2,6-diflúor-3-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossulfônicoèm tolueno, depois tratamento com 3 equivalentes de brometo de etilmagné-sio e cloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido por croma-tografia em sílica-gel, depois tratamento com haleto de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il) magnésio preparado in situ em diclorometano, e depois tratamento comtrietilsilano e ácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressãoa 70°C por 16 h. Sólido marrom-claro cristalino EM (ISP): 245,4 ([M+H]+).
Exemplo 71
4-Bifenil-3-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 67 a partir de 4-(4'-cloro-bifenil-3-ilmetil)-1 H-imidazol, hidrogênio e paládio em metanol. Sólido brancocristalino. EM (ISP): 235,1 ([M+H]+).
Exemplo 72
4-(4-Etoxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
a) 2,6-Dietil-4-metoxi-benzaldeido
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(a)-(b) a partir de 2,6-diflúor-4-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossulfônico emtolueno, depois tratamento com 3 equivalentes de brometo de etilmagnésio ecloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido por cromatogra-fia em sílica-gel. EM (ISP): 193,3 ([M+H]+).
b) 2,6-Dietil-4-hidróxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 64</formula>
benzaldeído em 15 ml de diclorometano a -60°C adicionou-se gota a gota26,0 ml (26,0 mmols) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em dicloro-metano. Depois da adição ter terminado, permitiu-se que a mistura de rea-ção aquecesse até a temperatura ambiente e depois amornasse até o reflu-xo por 16 h. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambi-ente e entornada em uma mistura de água gelada. A mistura foi diluída comdiclorometano, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e concentrada In vácuo. O resíduo foi ressuspenso em umamistura 1:1 de acetato de etila e dietil éter e extraído com solução aquosa dehidróxido de sódio 1 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi acidifi-cada para õ pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado e depois extraí-da com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi la-vada com salmoura saturada, secada em Na2SO4, filtrada è concentrada invácuo para obter 1,48 g (64%) do composto do título como um sólido mar-rom cristalino EM (ISP): 177,4 ([M-H]').
c) 4-Etóxi-2.6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de 2,50 g (13,0 mmols) de 2,6-dietil-4-metóxi-A uma solução de 0,30 g (1,68 mmol) de 2i6-dietil-4-hidróxi-benzaldeído em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em um tubo de pressão, adi-cionou-se 0,16 ml (2,02 mmols) de iodoetano e 0,35 g (2,52 mmols) de car-bonato de potássio. O tubo foi lacrado e a mistura de reação foi aquecida a50°C por 16 h. A mistura de reação foi depois resfriada até a temperaturaambiente, diluída com dietil éter e lavada seqüencialmente com água e sal-moura saturada. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia por instântanea (sílica-gel, acetato de etila/heptano 1:30) para seobter 0,31 g (88%) do composto do título como um óleo amarelo. EM (ISP):207,3 ([M+H]+).
d) Rac-(4-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Preparado analogamente ao exemplo 57(d) a partir de 4-etóxi-2,6-dietil-benzaldeído e haleto de (1-tritil-1H-imidazol-4-il) magnésio prepa-rado in situ em diclorometano. Sólido amarelo cristalino.
e) 4-(4-Etoxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(e) a partir de rac-(4-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol, trietilsilano e ácido tri-fluoracético em diclorometano em um tubo sob pressão a 70°C por 16 h. Só-lido branco cristalino. EM (ISP): 259,4 ([M+H]+).
Exemplo 73
4-(4-Benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 72(c)-(e) a partir de 2,6-
dietil-4-hidróxi-benzaldeído, brometo de benzila e carbonato de potássio emΝ,Ν-dimetilformamida, depois tratamento com haleto de (1 -tritií-1 H-imidazol-4-il) magnésio preparado in situ em diclorometano, e depois tratamento comtrietilsilano e ácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressãoa 70 °C por 16 h. Sólido branco amorfo. EM (ISP): 321,1 ([M+H]+).
Exemplo 74
4-(3-Etóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 72(a)-(e) a partir de 2,6-diflúor-3-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossulfônico emtolueno, depois tratamento com 3 equivalentes de brometo de etilmagnésio ecloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido por cromatogra-fia em sílica-gel, depois tratamento com tribrometo de boro em diclorometa-no, depois tratamento com iodoetano e carbonato de potássio em N1N-dimetilformamida, depois tratamento com haleto de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)magnésio preparado in situ em diclorometano, e depois tratamento com trie-tilsilano e ácido trifluoracético em diclorometano em um tubo sob pressão a70 °C por 16 h. Sólido branco amorfo. EM (ISP): 259,3 ([M+H]+).
Exemplo 75
1,355-TrietiI-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 66</formula>a) 4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,3.5-trietil-1 H-pirazol ou A1(1 -benzil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,3.5-trietil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
ou
4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,3,5-trietil-1 H-pirazol foi pre-parado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona e eti-lhidrazina analogamente ao Exemplo 55 b): sólido esbranquiçado; EM (ISP):323,3 ((M+H)+ ).
b) 1.3.5-Trietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetin-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
1,3,5-Trietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol foi preparado apartir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,3,5-trietil-1 H-pirazol por desben-zilação com sódio em amônia líquida por 10 min. A mistura de reação azulfoi rapidamente resfriada por adição de cloreto de amônio sólido, a amôniaevaporou e o resíduo foi distribuído entre água e t-butil meti! éter. A fase or-gânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e eva-porada. 1,3,5-Trietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 H-pirazol foi obtida como umsólido amarelo-claro; EM (ISP): 233,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 76
3,5-Dietil-4-(3H-imldazol-4-ilmetil)-1-isopropil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
a) 4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3.5-dietil-1-isopropil-1 H-pi-razol ou 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 -isopropil-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 68</formula>
4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dieti|-1 -isopropil-1 H-pirazolfoi preparado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-dionae isopropilhidrazina analogamente ao Exemplo 55 b): sólido incolor; EM(ISP): 337,3 ((M+H)+ ). '
b) 3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 68</formula>
3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol foi pre-parado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-isopropil-1 H-pirazol analogamente ao Exemplo 75 b): sólido esbranquiçado; EM (ISP):247,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 77
3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -propil-1 H-pirazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 68</formula>
a) 4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3.5-dietil-1-propil-1 H-pirazolou 4-(1-Benzil-1H-imidazol-4-ilmetin-3,5-dietil-1-propil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 68</formula>
4-(3-Benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1 -propil-1 H-pirazol foipreparado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazo!-4-!!meti!)-heptano-3,5-diona epropilhidrazina analogamente ao Exemplo 55 b): sólido esbranquiçado; EM(ISP): 337,1 ((M+H)+ ).b) 3.5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1 -propil-1 H-pirazol ou tau-tômero
<formula>formula see original document page 69</formula>
3,5-Dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1-propil-1 H-pirazol foi prepa-rado a partir de 4-(3-benzil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-propil-1 H-pirazolanalogamente ao Exemplo 75 b): óleo amarelo-claro viscoso; EM (ISP):247,1 ((M+H)+).
Exemplo 78
4-(2-Etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) Bútil-[1-(2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno1-amina
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparado conforme descrito no Exemplo 58(a) como subprodu-to de reação entre butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina ebrometo de etilmagnésio em tetrahidrofurano e éter. EM (ISP): 208,3([M+H]+).
b) 2-Etil-6-flúor-benzaldeído
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 59(a) a partir de butii-í1-(2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina e ácido sulfúrico aquoso.
c) Dimetilamida de ácido rac-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-í(2-etil-6-flúor-fenil)-hidróxi-metin-imidazol-1-sulfônico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 44(a) a partir de 1-(dime-tilsulfamoil)-imidazol, butil lítio e cloreto de terc-butildimetilsilila em tetrahidro-furano para se obter dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico, depois tratamento deste com butil lítio e 2-etil-6-flúor-benzaldeído em tetrahidrofurano. Sólido branco cristalino. EM (ISP): 442,1([M+H]+).
d) 4-(2-Etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 57(e) a partir de dimetilamida de ácido rac-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[(2-etil-6-flúor-fenil)-hidróxi-metil]-imidazol-1 -sulfônico, trietilsilano e ácido trifluoracético em diclorometa-no em um tubo sob pressão a 100 0C por 16 h. Sólido branco cristalino. EM(ISP): 205,3 ([M+H]+).
Exemplo 79
4-(2,6-Dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
a) 2,6-Dietil-4-fenoói-benzaldeído<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de 1,50 g (8,42 mmols) de 2,6-dietil-4-hidróxi-benzaldeído em 60 ml de diclorometano adicionou-se 1,64 g (13,5 mmols)de ácido fenilborônico, 2,29 g (12,6 mmols) de acetato de cobre (II), 30 g depeneiras moleculares de 4Á e 4,06 ml (50,5 mmols) de piridina. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 72 h e depois filtrada atravésde celite. O produto filtrado foi extraído com solução aquosa de ácido clorí-drico 1 N, as fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobreNa2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por crorna-tografia por instântanea (sílica-gel, gradiente de acetato de etila/heptano)para se obter 1,64 g (77%) do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCl3): 1,22 (6H, t, CH3), 2,95 (4H, q, CH2), 6,69 (2H, s, ArH), 7,08(2H, d, ArH), 7,20 (1H, t, ArH), 7,39 (2H, dd, ArH), 10,5 (1H, s, CHO).
b) Dimetilamida de ácido rac-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-r(2,6-dietil-4-fenóxi)-fenil)-hidroxi-metil]-imidazol-1-sulfônico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Preparado analogamente ao Exemplo 44(a) a partir de 1-(dime-tilsulfamoil)-imidazol, butil lítio e cloreto de terc-butildimetilsilila em tetrahidro-furano para se obter dimetilamida de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico, depois tratamento deste com butil lítio e 2,6-dieti!-4-fenóxi-benzaldeído em tetrahidrofurano. Sólido branco cristalino. EM (ISP):544,5 ([M+H]+).c) 4-(2,6-Dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 72</formula
Preparado analogamente ao Exemplo 57(e) a partir de dimetila-mida de Jicido rac-2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-[(2,6-dietil-4-fenóxi-fenil)-hidróxi-meti!]-imidazol-1-sulfônico, trietilsilano e ácido trifluoracético em diclo-rometano em um tubo sob pressão a 100 0C por 16 h. Sólido cristalino bran-co. EM (ISP): 307, ([M+H]+).
Exemplo 80
4-(2,6-Dietil-3-fenóxi-benziI)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 72</formula
Preparado analogamente ao Exemplo 72(a)-(b) a partir de 2,6-diflúor-3-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossulfônico emtolueno, depois tratamento com 3 equivalentes de brometo de etilmagnésio ecloreto de manganês (II) em tetrahidrofurano e éter seguido de cromatografiaem sílica-gel , depois tratamento com tribrometo de boro em diclorometano,depois analogamente ao Exemplo 79(a)-(c) por tratamento com o ácido fe-nilborônico, acetato de cobre (II), peneiras moleculares 4Á e piridina em di-clorometano, depois tratamento com dimetilamina de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico e butil lítio preparado in situem tetrahidro-furano, e depois tratamento com trietilsilano e ácido trifluoracético em diclo-rometano em um tubo sob pressão a 100 0C por 16 h. Sólido branco cristali-no. EM (ISP): 307,4 ([M+H]+),

Claims (23)

1. Uso de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 73</formula>em queR é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, hidró-xi, fenila, S-fenila ou O-fenila, que são opcionalmente substituídos por alcóxibaixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(O)O-alquila inferior, cicloalquila, ou éalquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio;Ar é arila ou heteroarila, selecionados do grupo que consisteem fenila, naftila, piridinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila ou pirazolila;R1/R1 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alcóxi baixo, ou são fenila ou benzila, que são opcionalmentesubstituídos por halogênio;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;n é 1,2, 3 ou 4;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enanciômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas, para a preparação de medicamentospara o tratamento da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios bipola-res, distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade, distúrbios relacionadosa estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológi-cas tais como mal de Parkinson1 distúrbios neurodegenerativos tais comodoença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substân-cias e distúrbios metabólicos, tais como distúrbios de alimentação, diabetes,complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo deenergia e assimilação, distúrbios e mau funcionamento da homeostasia datemperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios car-diovasculares.
2. Uso de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 74</formula>em queR é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, hidró-xi, fenila, S-fenila ou O-fenila, que são opcionalmente substituídos por alcóxibaixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(0)0-a!quila inferior, cicloalquila, ou éalquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio;Ar é arila ou heteroarila, selecionados do grupo que consisteem fenila, naftila, piridinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila ou pirazolila;R1/R1 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alcóxi baixo, ou são fenila ou benzila, que são opcionalmentesubstituídos por halogênio;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;η é 1,2, 3 ou 4;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enanciômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas, para a preparação de medicamentospara o tratamento da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios bipola-res, distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade, distúrbios relacionadosa estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológi-cas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais comodoença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substân-cias e distúrbios metabólicos, tais como distúrbios de alimentação, diabetes,complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo deenergia e assimilação, distúrbios e mau funcionamento da homeostasia datemperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios car-diovasculares.
3. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que ariia é feniia, pelo menos um dos RVRr é alquila inferior e R2é hidrogênio.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que os compostossão rac-4-(1 -fenil-butil)-1 H-imidazolrac-4-[1-(2-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(1 -fenil-propil)-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(3-flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazolrac-4-(1 -fenil-etil)-1 H-imidazolrac-4-[1 -(3-fiúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol "rac-4-[1 -(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol- 5-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1 H-imidazol trifiúor-acetato ou- 4-[(R)-1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol.
5. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que arila é fenila e R1/R1' e R2 são hidrogênio.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que os compostossão-4-(4-metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol; detomidina-4-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-bromo-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol-4-benzil-1 H-imidazol-4-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol ou-4-(2,6-dicloro-benzil)-1 H-imidazol.-4-(2-etil-6-metil-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-ciclopropil-6-etil-benzil)-1 H-imidazol-4-[3-(4-cíoro-fenóxi)-benzil]-1 H-imidazol-4-(2-cloro-6-etil-benzil)-1 H-imidazol-4-bifenil-2-ilmetil-1 H-imidazol-4-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol4-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol4-(4-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol4-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol4-(2-etil-6-flúor-benzil)-1H-imidazol4-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1H-imidazol ou4-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1H-imidazol.
7. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que arila é naftila.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que os compostossão4-naftaleno-2-ilmetil-1H-imidazol ourac-4-(1-naftaleno-1-il-etil)-1H-imidazol.
9. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que arila é benzofuran-7-ila.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que os compostossão4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1 -imidazol ou4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol.
11. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que arila é dihidrobenzofuran-7ila.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o composto é4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1 -imidazol.
13. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica- ção 1, em que arila é pirazolila.
14. Uso de acordo com os compostos de fórmula I na reivindica-ção 1, em que arila é piridinila.
15. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,<formula>formula see original document page 76</formula>em queR é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, hidró-xi, fenila, S-fenila ou O-fenila, que são opcionalmente substituídos por alcóxibaixo ou halogênio, ou é benzilóxi, C(O)OaIquiIa inferior, cicloalquila, ou éalquila inferior ou alcóxi baixo substituído por halogênio; Ar é arila ou heteroarila, selecionados do grupo que consisteem fenila, naftila, piridinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila ou pirazolila;R1/R1 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alcóxi baixo, ou são fenila ou benzila, que são opcionalmentesubstituídos por halogênio; R2 é hidrogênio ou alquila inferior;η é 1, 2, 3 ou 4;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, enanciômeros,isômeros óticos e formas tautoméricas com a exceção dos seguintes com-postos(S)-4-[1 -(2,3-dimetilfenil)etil]-1 H-imidazol; dexmedetomidina-4-(2,3-dimetil-benzil)-1 H-imidazol; detomidina-4-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-bromo-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-cloro-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol-4-benzil-1 H-imidazol-4-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol-4-(3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dicloro-benzil)-1 H-imidazolrac-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-imidazol-4-[4-[(4-metoxifenil)-sulfanil]-benzil]-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2-metil-fenil)-etil]-1 H-imidazolrac-4-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-pentil]-1 H-imidazol-4-benzil-2-metil-1 H-imidazol-4-naftaleno-2-ilmetil-1 H-imidazolrac-4-(1-naftaleno-1-il-etil)-1 H-imidazoltriflúor-acetato de 5-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1 H-imidazol(3H-imidazol-4-il)-fenil-metanol-4-(1 -naftaleno-1-il-propil)-1H-imidazoltriflúor-acetato de 5-(1 -metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol(3H-imidazol-4-il)-fenil-metanol ou-4-(1-naftaleno-1-il-propii)-1H-imidazol.
16. Compostos de fórmula I de acordo com â reivindicação 15,em que arila é fenila, pelo menos um dos R1/R1' é alquila inferior e R2 é hi-drogênio.
17. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 16,em que os compostos sãorac-4-(1 -fenil-butil)-1H-imidazolrac-4-[1-(2-flúor-fenil)-etil]-1H-imidazolrac-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-propil]-1H-imidazolrac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazolrac-4-[1-(2-flúor-fenil)-propil]-1H-imidazolrac-4-[1-(3-flúor-fenil)-propil]-1H-imidazolrac-4-(1 -fenil-etil)-1H-imidazolrac-4-[1-(3-flúor-fenil)-etil]-1H-imidazolrac-4-[1 -(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1H-irnidazoirac-4-[1-(2,3-diflúor-fenil)-propil]-1H-imidazol ou-4-[(R)-1-(2,3-diflúor-fenil)-etil]-1H-imidazol.
18. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 15,em que arila é fenila, R1/R1' e R2 são hidrogênio.
19. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 18,em que os compostos são-4-(4-metóxi-2,3-dimetil-benzil)-1H-imidazol-4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-1H-imidazol-4-(2-etil-6-metil-benzil)-1H-imidazol-4-(2-ciclopropil-6-etil-benzil)-1H-imidazol-4-[3-(4-cioro-fenóxi)-benzil]-1H-imidazol-4-(2-cloro-6-etil-benzil)-1H-imidazol-4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol-4-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-4-bifenil-3-ilmetil-1 H-imidazol-4-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-4-(4-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-4-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-4-(2-etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol-4-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou-4-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.
20. Processos para a preparação dos compostos dcomo definida na reivindicação 15, cujo processo compreendea) hidrogenação catalitica de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>com Pd/C, H2para formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>onde R1" é um grupo alquenila, R1 é alquila e R, R2 e η são conforme descri-to acima, oub) redução de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>com CF3CO2H e Et3SiHpara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>ouonde R1 é hidrogênio, e R, R2 e η são conforme descrito acima,c) hidrogenação catalítica de um composto dé fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>com Pd/C, H2para formar um composto de fórmulacima, ouonde R1 é alquila inferior, e R1 R2 e η são conforme descritos a-d) desproteção de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>com ácido clorídricopara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>em que R, R2 e η são conforme descritos acima, oue) alquilação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>com R1Xpara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>onde R1 é alquila inferior, ou benzila opcionalmente substituídos por halogê-nio, R, R2 e n são conforme descrito acima e X é halogênio, seguido pordesproteçãocom ácido clorídricopara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>onde R, R2 e n são descritos como acima, ouf) desproteção de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>com sódio em amônia ou por hidrogenação catalítica com Pd/C, H2para formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>onde Ra, Rb e Rc são hidrogênio, alquila inferior ou fenila, oug) reação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>com dois equivalentes de um reagente de Grignard de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>para formar um composto de fórmulaonde R é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi baixo, ou fenila e n écomo descrito acima, ouh) hidrogenação catalítica de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>com Pd/C, H2para formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>onde R é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi baixo ou fenila e n é conformedescrito acima, oui) redução de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>com Pd/C, H2 ou com CF3CO2H e Et3SiHpara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>onde R1 é hidrogênio e R, R2 e η são conforme descritos acima, ouj) desproteção de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>com ácido clorídrico na presença de um álcool de fórmula AIkOHpara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>onde AIkO é alcóxi baixo, e R, R2 e η são conforme descritos acima, e, sedesejado,conversão dos compostos obtidos em sais ácidos de adição far-maceuticamente aceitáveis.
21. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula Iconforme reivindicado na reivindicação 1, para o tratamento da depressão,distúrbios de ansiedade, distúrbios bipolares, distúrbios de hiperatividade edéficit de atenção, distúrbios relativos a estresse, distúrbios psicóticos, es-quizofrenia, doenças neurológicas, mal de Parkinson, distúrbios neurodege-nerativos, doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abusode substância, e distúrbios metabólicos, distúrbios de alimentação, diabetes,complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo eassimilação de energia, distúrbios e mal funcionamento da homeostase datemperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios car-diovasculares.
22. Medicamento de acordo com a reivindicação 21 contendoum ou mais compostos conforme reivindicado na reivindicação 21 para otratamento da depressão, psicose, mal de Parkinson, ansiedade e distúrbiode hiperatividade e déficit de atenção (ADHD).
23. Invenção conforme descrita aqui anteriormente.
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