BRPI0706778A2 - processos para a preparação estéreo-seletiva de álcoois a partir de compostos alfa, beta-insaturados - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS PARA A PREPARAçãO ESTé- REO-SELETIVA DE áLCOOIS A PARTIR DE COMPOSTOS ALFABETA-INSATURADOS. nos quais R'~1~ e R'~2~ representam, independentemente um do outro, H, C~1~-C~8~- alquila, halogênio, polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C~1~-C~8~-alquiía, C~1~-C~8~-alcóxi,C~1~ -C~8~-alcóxi-C~1~ -C~8~-alquila,ou C~1~ -C~8~-alcóxi-C~1~ -C~8~-alcóxi, R'~1~ e R'~2~ não repre- sentando simultaneamente H, e R'~3~ representa C~1~-C~8~-alquila,e em que o á- tomo de carbono ao qual o radical R'3 está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R), podem ser obtidos em rendimentos elevados pela adição estéreo-seletiva de propionatos R'3-substituídos a RV e alde~dos de heterociclila bicíclica insaturada R'2-substituídos da fór- mula R-CHO, para gerar 3-R-3-hidróxi-2-R'~3~-propionatos correspondentes. A conversão do grupo OH em um grupo abandonador, subseqúentemente uma eliminação regioseletiva para gerar 3-R-2-R'3-propenoatos, seguida por: 1) a saponificação para gerar os ácidos 3-R-2-R'~3~-propenóicos correspondentes, a hidrogenação com seletividade enantiomérica dos mesmos para gerar áci- dos 3-R-2-R'~3~-propanóico quirais correspondentes e a redução dos mesmos, ou 2) a saponificação para gerar os ácidos 3-R-2-R'~3~-propenóicos corres- pondentes, a redução dos mesmos para gerar os álcoois 3-R-2-R'~3~-alílicos correspondentes e a hidrogenação com seletividade enantiomérica dos mesmos, ou 3) a redução para gerar os álcoois 3-R-2-R'~3~-alíiicos correspon- dentes e a hidrogenação com seletividade enantiomérica dos mesmos, R sendo
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSPARA A PREPARAÇÃO ESTÉREO-SELETIVA DE ÁLCOOIS A PARTIRDE COMPOSTOS ALFA,BETA-INSATURADOS".
A invenção refere-se a um processo estéreo-seletivo para a pre-paração de (R ou S)-2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis e aos intermediáriosinéditos que são obtidos nos estágios do processo.
WO 2005/090305 A1 descreve ô-amino-y-hidróxi-co-(heterociclil)alcanocarboxamidas que exibem propriedades inibidoras de renina e quepodem ser usadas como agente anti-hipertensivo em composições farma-cêuticas. Os processos de preparação descritos neste documento, que ocor-rem através de acoplamento de uma entidade de heterociclil-metal a um al-deído como etapa crucial, são inadequados para um processo industrial, emparticular em função dos rendimentos insatisfatórios em alguns casos.
Em um novo processo, o material de partida é 2,7-dialquil-8-heterociclil-4-octenoilamidas, cuja ligação dupla é halogenada simultanea-mente na posição 5 e hidroxilada com lactonização na posição 4, e depois ohalogênio é substituído com azida, a Iactona é amidada e a azida é, a seguir,convertida no grupo amina. As alcano-carboximidas desejadas são obtidasnesse novo processo com rendimentos globais significativamente mais ele-vados. A halolactonização, a azidação e a redução da azida são realizadasde acordo com o processo descrito por P. Herold no Journal of OrganicChemistry, Vol. 54 (1989), páginas 1.178-1.185.
As 2,7-dialquil-8-heterociclil-4-octenoilamidas podem, por exem-plo, corresponder à fórmula A,
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em que Het representa uma heterociclila bicíclica insaturada unida atravésde um átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamenteà molécula residual sendo substituído por R'i e R12, R'i e R12 que represen-tam, independentemente um do outro, H, CrC8-alquila, halogênio, polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-Ce-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila.ou C1-C8-ãlcóxi-C1-C8-alcóxi, R'i e R12 não representando simultane-amente H, R13 representa CrC8-alquila, R14 é CrC8-alquila, R15 representaC1-Ce-alquila.ou CrC8-alcóxi, R16 representa CrC8-alquila,ou R'5 e R16 juntossão tetrametileno, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentilenó ou -CH2CH2O-C(O)-opcionalmente substituído por CrC4-alquila, fenila ou benzila, e em que oátomo de carbono ao qual o radical R13 está ligado exibe a configuração (R)ou (S), preferindo-se a configuração (R).
Os compostos da fórmula A podem ser obtidos por reação deum composto da fórmula B
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com um composto da fórmula C,
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em que Het, R'i a R14, R5 e R16 possuem os significados apresentados aci-, ma, Y representa Cl, Br ou I, e Z representa Cl, Br ou I, e em que o átomo decarbono ao qual o radical R13 está ligado exibe a configuração (R) ou (S),preferindo-se a configuração (R), na presença de um metal alcalino ou deum metal alcalino-terroso. YeZ representam, de preferência, Br ou Cl e,particularmente, Cl.
Os compostos da fórmula C podem ser preparados por amida-ção dos carboxilatos, carboxamidas ou haletos de ácido carboxílico corres-pondentes. A formação de carboxamidas a partir de carboxilatos e aminasna presença de haleto de trialquilalumínio ou dialquilalumínio, por exemplo,com cloreto de trimetilalumínio ou dimetilalumínio, é descrita por S. M. Wein-reb em "Organic Syntheses", 59, páginas 49-53 (1980). Os carboxilatos po-dem ser obtidos pela reação de trans-1,3-dihalopropeno (por exemplo, trans-1,3-dicloropropeno) com carboxilatos apropriados, na presença de basesfortes, por exemplo, amidas de metal alcalino.
A preparação estéreo-seletiva de compostos da fórmula B aindanão é conhecida. Surpreendentemente, verificou-se agora que 2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis (compostos da fórmula B com Y significando OH;subseqüentemente descrito como composto da fórmula I) podem ser prepa-rados de forma estéreo-específica com altos rendimentos em apenas quatroou cinco estágios do processo; se, analogamente ao processo descrito noWO 02/02487 A1, heterociclilaldeídos adequadamente substituídos, insatu-rados, forem condensados com carboxilatos para gerar 2-alquil-3-hidróxi-3-(heterociclil)carboxilatos, os produtos diastereoisoméricos serão obtidos emrendimentos elevados. Surpreendentemente, verificou-se que os diastereoi-sômeros obtidos, no caso dos 2-alquil-3-hidróxi-3-(heterociclil)carboxilatos,favoravelmente não são separados, na medida em que, após conversão dogrupo hidroxila em um grupo abandonador, seguida por eliminação induzidapor base, são formados (E)-3-heterociclil-2-alquílacrilatos com alta estéreo-seletividade. Os (E)-3-hetérociclil-2-alquilacrilatos são um intermediário im-portante do processo. Partindo desses (E)-3-heterociclil-2-alquilacrilatos, os2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis podem ser obtidos por três variantes doprocesso:
1) A partir dos ácidos 3-heterociclil-2-alquilacrílicos brutos,após saponificação e cristalização, são obtidos exclusivamente ácidos (E)-3-heterociclil-2-alquilacrílicos em rendimentos elevados. Os ácidos (E)-3-heterociclil-2-alquilacrílicos podem, na presença de catalisadores específi-cos, ser hidrogenados para gerar ácidos 2-alquil-3-heterociclil-1-propiônicospraticamente puros em termos enantioméricos, os quais, por redução, po-dem ser convertidos em 2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis da fórmula I.
2) A partir dos ácidos 3-heterociclil-2-alquilacrílicos brutos,após saponificação e cristalização, são obtidos exclusivamente ácidos (E)-3-heterociclil-2-alquilacrílicos em rendimentos elevados. Os ácidos (E)-3-heterociclil-2-alquilacrílicos podem ser reduzidos para gerar álcoois alílicos;os álcoois alílicos obtidos podem, por sua vez, ser hidrogenados na presen-ça de catalisadores específicos, para gerar 2-alquil-3-heterociclil-1-propanóisda fórmula I praticamente puros em termos enantioméricos.
3) Os (E)-3-heterociclil-2-alquilacrilatos podem ser reduzidospara gerar álcoois alílicos. Os álcoois alílicos obtidos podem, por sua vez,ser hidrogenados na presença de catalisadores específicos para gerar 2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis da fórmula I praticamente puros em termosenantioméricos.
Nas variantes do processo 1 e 2, todas as etapas do processoaté os ácidos (E)-3-heterociclil-2-alquilacrílicos são realizadas favoravelmen-te sem purificação dos intermediários, o que representa uma vantagem con-siderável para a preparação em escala industrial (por exemplo, redução decustos). A variante do processo 3 é mais curta em um estágio do processo, oque, do mesmo modo, é vantajoso para a preparação em escala industrial.
Os 2-alquil-3-heterociclil-1-propanóis da fórmula I obtidos dessaforma apresentados abaixo podem então ser convertidos por halogenaçãode uma forma conhecida per se, por exemplo, de acordo com o processodescrito por J. Maibaum em Tetrahedron Letters, Vol. 41 (2000), páginas10.085-10.089, nos compostos da fórmula B.
Um objeto da invenção é um processo para a preparação decompostos da fórmula I,
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em que Het representa uma heterociclila bicíclica insaturada unida atravésde um átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamenteà molécula residual sendo substituído por R'1 e R12, R'i e R12 representam,independentemente um do outro, H, C1-C8-alquila, halogênio, polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alcóxi, R11 e R12 não representando simultaneamente H, e R13representa C1-C8-alquila, e em que o átomo de carbono ao qual o radical R3está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R),caracterizado pelo fato de que:a) aum composto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Het, R11 e R12 possuem os significados apresentados acima, é reagi-do com um composto da fórmula III,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R3 possui o significado apresentado acima, para gerar uma misturadiastereomérica da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R'7 é Ci-Ci2-alquila, C3-C8-cicloalquila, fenila ou benzila,
b) o grupo OH da mistura diastereomérica da fórmula IV éconvertido em um grupo abandonador, e o grupo abandonador é eliminadona presença de uma base forte, para gerar um acrilato da fórmula V,
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Variante do processo 1
Essa variante do processo é caracterizada pelo fato de que:1c) o acrilato da fórmula V é convertido por saponificação paragerar um composto da fórmula VI,
<formula>formula see original document page 6</formula>
1d) o ácido da fórmula Vl é hidrogenado na presença de hidro-gênio e quantidades cataiíticas de um complexo metálico como catalisadorde hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo que consisteem rutênio, ródio e irídio aos quais Iigantes quirais bidentados estão ligados,para gerar um composto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 7</formula>
1e) o ácido da fórmula Vll é reduzido, para gerar um compostoda fórmula I.
Variante do processo 2
Essa variante do processo é caracterizada pelo fato de que:2c) o acrilato da fórmula V é convertido por saponificação paragerar um composto da fórmula VI,
<formula>formula see original document page 7</formula>
2d) o ácido da fórmula Vl é reduzido, para gerar um compostoda fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 7</formula>
2e) o álcool da fórmula Vlll é hidrogenado na presença de hi-drogênio e quantidades catalíticas de um complexo metálico como catalisa-dor de hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo queconsiste em rutênio, ródio e irídio aos quais Iigantes quirais bidentados estãoligados, para gerar um composto da fórmula I.
Variante do processo 3
Essa variante do processo é caracterizada pelo fato de que:3c) o acrilato da fórmula V é reduzido, para gerar um composto da fórmula VIII,
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3d) o álcool da fórmula Vlll é hidrogenado na presença de hi-drogênio e quantidades catalíticas de um complexo metálico como catalisa-dor de hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo queconsiste em rutênio, rádio e irídio aos quais Iigantes quirais bidentados estãoligados, para gerar um composto da fórmula I.
R'1 e R'2 podem, como C1-C8-alquila, ser lineares ou ramificadose, de preferência, compreendem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos sãometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila.
R'1 e R'2 podem, como polihalo-C1-C8-alquila, ser lineares ouramificados e, de preferência, compreendem 1 a 4, particularmente, de pre-ferência, 1 ou 2, átomos de carbono. Exemplos são fluorometila, difluorome-tila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e2,2,2-trifluoroetila.
R'i e R'2 podem, como polihalo-Ci-C8-alcóxi, ser lineares ou ra-mificados e, de preferência, compreendem 1 á 4, particularmente, de prefe-rência, 1 ou 2, átomos de carbono. Exemplos são fluorometóxi, difluorome-tóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, 2-cloroetóxi e2,2,2-trifluoretóxi.
R'1 e R'2 podem, como halogênio, inclusive halo em polihalo-C1-C8-alquila,e polihalo-C1-C8-alcóxi, representar F, Cl ou Br, F e Cl sendo pre-feridos.
R'1, R'2 e R'5 podem, como C1-C8-alcóxi, ser lineares ou ramifi-cados e, de preferência, compreendem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplossão metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e t-butóxi, pentóxie hexóxi.
R'1 e R'2 podem, como C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, ser lineares ouramificados. De preferência, o grupo alcóxi compreende 1 a 4 e, em particu-lar, 1 ou 2 átomos de carbono e o grupo alquila, de preferência, compreende1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são metoximetila, 1-metoxiet-2-ila, 1-metoxiprop-3-ila, 1-metoxibut-4-ila, metoxipentila, metoxihexila, etoximetila,1-etoxiet-2-ila, 1-etoxiprop-3-ila, 1-etoxibut-4-ila, etoxipentila, etoxihexila,propoximetila, butoximetila, 1 -propoxiet-2-ila e 1 -butoxiet-2-ila.
R'i e R'2 podem, como C1-C8-alcóxi-C1-C8-alcóxi, ser lineares ouramificados. De preferência, um grupo alcóxi compreende 1 a 4 e, especial-mente, 1 ou 2 átomos de carbono, e o outro grupo alcóxi de preferênciacompreende 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são metoximetóxi, 2-metoxietóxi, 3-metoxipropóxi, 4-metoxibutóxi, metoxipentóxi, metoxihexóxi,etoximetóxi, 2-etoxietóxi, 3-etoxipropóxi, 4-etoxibutóxi, etoxipentóxi, etoxihe-xóxi, propoximetóxi, butoximetóxi, 2-propoxietóxi e 2-butoxietóxi.
Em uma modalidade preferida, RS representa metóxi- ou etóxi-CrC4-alquila,e R12, representa, de preferência, metila, etila, metóxi ou etóxi.É dada uma preferência muito particular aos compostos da fórmula I nosquais RS representa 3-metoxipropila ou 4-metoxibutila e R12 representa meti-la ou metóxi.
R13, R14, R15 e R16 podem, como CrCe-alquila, ser lineares ou ra-mificados e, de preferência, compreendem 1 a 4 átomos de carbono. Exem-plos são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentilae hexila. Em uma modalidade preferida, nos compostos da fórmula I, R13 re-presenta isopropila e o átomo de carbono ao qual o radical R'3 está ligadoexibe a configuração (R).
Het pode, como heterociclila bicíclica insaturada unido atravésde um átomo de carbono à molécula residual, compreender radicais bicícli-cos heterocíclicos insaturados com 1 a 4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2átomos de enxofre ou oxigênio, radicais com 1 ou 2 átomos de nitrogêniosendo preferido. Biciclos preferidos consistem, em cada caso, em anéis com5 e/ou 6 membros. Exemplos para Het são benzotiazolila, quinazolinila, qui-nolila, quinoxalinila, isoquinolila, benzo[b]tienila, isobenzofuranila, benzimi-dazolila, indolila, diidrobenzofuranila, tetrahidroquinoxalinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 1 H-pirrolizinila, ftalazinila, diidro-2H-benzo[1,4]tiazinila,1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, imidazo[1,5-a]piridila, benzoxazolila, 2,3-diidroindo-lila, indazolila ou benzofuranila. Particularmente, Het representa, de prefe-rência, 1 H-indol-6-ila ou 1 H-indazol-6-ila.
São particularmente preferidos os compostos da fórmula I emque Het substituído com R'1 e R12 representa 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indol-6-ila, 3-(3-metoxipropil)-1-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-ila ou 1-(3-meto-xipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-ila e R13 representa isopropila.R17 pode, como C3-C8-cicloalquila, representar ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila.
R17 representa, de preferência, CrC6-alquila,e, particularmente,de preferência, CrC4-alquila; alguns exemplos são metila, etila, n-propila en-butila.
Os compostos de partida das fórmulas Ilelll usados no estágiodo processo (a) são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aprocessos conhecidos. Compostos da fórmula Il são preparados de umaforma conhecida per se a partir de brometos de heterociclila bicíclica insatu-rada descritos em WO 2005/090305 A1 através de troca de halogênio/metale reação subseqüente com Ν,Ν-dimetilformamida. A reação do estágio doprocesso (a) é realizada favoravelmente em temperaturas baixas, por exem-plo, de -40 a 0°C, na presença de quantidades pelo menos equivalentes deuma base forte. De preferência, a reação ainda é realizada em um solvente,éteres, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano e dioxano, sendo particu-larmente adequados. Bases fortes adequadas são, em particular, alcóxidosde metal alcalino e amidas secundárias de metal alcalino, por exemplo, dii-sopropilamida de lítio.
A mistura dos dois diastereoisômeros da fórmula IV é obtida emrendimento praticamente quantitativo. A mistura de diastereoisômeros é u-sada favoravelmente sem purificação no estágio do processo seguinte.
A conversão do grupo OH em um grupo abandonador no estágiodo processo (b) é conhecida per se. A reação com ácidos carboxílicos ouácidos sulfônicos, ou os cloretos ou anidridos ácidos dos mesmos (acilação),é particularmente adequada. Alguns exemplos de ácidos carboxílicos ou sul-fônicos são ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzóico,ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido metilsulfônico e áci-do trifluorometilsulfônico. O uso de anidrido acético na presença de quanti-dades cataiíticas de 4-dimetilaminopiridina provou ser particularmente vanta-joso. A eliminação é realizada de forma aconselhável na presença de basesfortes, alcóxidos de metal alcalino como, por exemplo, terc-butóxido de po-tássio, sendo particularmente adequado. A presença de solventes, por e-xemplo, éteres, é aconselhável. A reação é favoravelmente realizada emtemperaturas baixas, por exemplo, de 0°C a 40°C. A reação de eliminação érealizada, de preferência, diretamente na mistura de reação do estágio doprocesso (a). Surpreendentemente, a eliminação resulta seletivamente nosisômeros E desejados dos acrilatos da fórmula V.
A saponificação dos acrilatos da fórmula V nos estágios do pro-cesso (1c) e (2c) é realizada, de preferência, diretamente, após alcançar otérmino da eliminação (estágio do processo (b)) e após concentração do sol-vente, por adição, por exemplo, de solução de hidróxido de potássio e agita-ção em temperaturas entre 80°C e 100°C. Os ácidos da fórmula Vl obtidossão altamente cristalinos e podem, conseqüentemente, ser isolados de for-ma simples, sem grandes perdas através da extração e cristalização. Osrendimentos são superiores a 60%. Surpreendentemente, são obtidos exclu-sivamente os isômeros E desejados.
Hidrogenações assimétricas analogamente ao estágio do pro-cesso (1d) de ácidos carboxílicos α,β-insaturados da fórmula Vl e aos está-gios do processo (2e) e (3d) de álcoois α,β-insaturados da fórmula Vlll comcatalisadores de hidrogenação assimétricos homogêneos são conhecidasper se, e são descritas, por exemplo, por J. M. Brown em E. Jacobsen, A.Pfaltz e H. Yamamoto (Eds.), "Comprehensive Asymmetric Catalysis", I a III,Springer Verlag, 1999, páginas 121-182, e por X. Zhang em "Chemical Revi-ews", Vol. 103 (2003), páginas 3.029-3.069. Catalisadores de rutênio, ródio eirídio são particularmente eficazes.
Hidrogenações assimétricas de ácidos carboxílicos α,β-insa-turados da fórmula Vl podem ser realizadas geralmente, de preferência, como uso de catalisadores de rutênio ou ródio, como descrito, por exemplo, porJ. M. Brown em E. Jacobsen, A. Pfaltz e H. Yamamoto (Eds.), "Comprehen-sive Asymmetric Catalysis", I a III, Springer Verlag, 1999, páginas 163-166,por W. Weissensteiner e F. Spindler em "Advanced Synthesis and Cataly-sis", Vol. 345 (2003), páginas 160-164 e por T. Yamagishi no "Journal of theChemical Society, Perkin Transactions 1", (1997), páginas 1.869-1.873.
Freqüentemente são utilizadas, como Iigantes para ródio e rutê-nio, difosfinas quirais diterciárias. Essas difosfinas quirais diterciárias sãodescritas, por exemplo, por X. Zhang em "Chemical Reviews", Vol. 103(2003), páginas 3.029-3.069.
Em geral, Iigantes com uma estrutura principal de ferrocenila sãoparticularmente adequados para a hidrogenação assimétrica de ácidos car-boxílicos α,β-insaturados. Exemplos são descritos por F. Spindler em "Te-trahedron: Asymmetry", Vol. 15 (2004), páginas 2.299-2.306. São exemplosIigantes das famílias Walphos, Josiphos, Mandyphos e Taniaphos. Ligantesdessas famílias são descritos, por exemplo, por X. Zhang em "Chemical Re-views", Vol. 103 (2003), páginas 3.029-3.069, e também por P. Knochel em"Chemistry, a European Journal", Vol. 8 (2002), páginas 843852, por H. -U.Blaser em "Topics in Catalysis", Vol. 19 (2002), páginas 3-16, e por F. Spin-dlerem "Tetrahedron: Asymmetry", Vol. 15 (2004), páginas 2.299-2.306.
Surpreendentemente, verificou-se agora que complexos metáli-cos de ródio, cujos Iigantes pertencem às famílias de difosfinas quirais diter-ciárias com uma estrutura principal de ferrocenila, são particularmente ade-quados para a hidrogenação assimétrica de ácidos carboxílicos α,β-insaturados da fórmula VI.
É possível, com as famílias de Iigante de ferrocenila menciona-das anteriormente nos complexos metálicos das fórmulas IX e IXa descritosabaixo, obter purezas enantioméricas elevadas, o que representa uma van-tagem considerável (por exemplo, redução de custos) para a preparação emescala industrial.
[LMYZ] (IX), [LMY]+E- (IXa),
em que:
M representa ródio;
Y representa duas olefinas ou um dieno;
Z representa Cl, Br ou I;
E representa o ânion de um oxo ácido ou ácido complexo; e
L é um Iigante quiral do grupo que consiste em difosfinasditerciárias.
Quando Y significa olefina, C2-Ci2-Olefinas, de preferência C2-C6-olefinas e, particularmente, de preferência, C2-C4-olefinas, podem ser inte-ressantes. Exemplos são propeno, buteno e, em particular, etileno. O dienopode compreender 5 a 12 e, de preferência, 5 a 8 átomos de carbono, e die-nos de cadeia aberta, cíclicos ou policíclicos podem ser interessantes. Osdois grupos olefina do dieno são, de preferência, conectados por um ou doisgrupos CH2. Exemplos são 1,3-pentadieno, ciclopentadieno, 1,5-hexadieno,1,4-ciclohexadieno, 1,4-ou 1,5-heptadieno, 1,4- ou 1,5-cicloheptadieno, 1,4-ou 1,5-octadieno, 1,4- ou 1,5-ciclooctadieno e norbornadieno. De preferên-cia, Y representa dois etilenos ou 1,5-hexadieno, 1,5-ciclooctadieno ou nor-bornadieno.
Na fórmula IX, Z representa, de preferência, Cl ou Br. Exemplosde E" são CIO4", CF3SO3", CH3SO3", HSO4", BF4', B(fenil)4, BARF (B(3,5-bis(trifluorometil)fenil)4"), PF6", SbCI6", AsF6" ou SbF6".
No estágio do processo (1d), partindo de ácidos carboxílicos α,β-insaturados da fórmula VI, é conseqüentemente possível usar em particularcomplexos metálicos das fórmulas IX e IXa, cujos Iigantes pertencem às fa-mílias de difosfinas quirais diterciárias com uma estrutura principal de ferro-cenila. De preferência, esses Iigantes correspondem à fórmula X ou Xa,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 pode ser C3-C8-cicloalquila ou arila, e
R2 pode ser C3-C8-cicloalquila ou arila.
Exemplos de R1 representando C3-C8-cicloalquila são ciclohexilae 2-norbornila. Exemplos de R1 representando arila são grupos fenila opcio-nalmente substituídas por 1 ou 2 metila, metóxi ou trifluorometila.
Um exemplo de R2 representando C3-C8-cicloalquila é ciclohexi-la. Exemplos de R2 representando arila são grupos fenila opcionalmentesubstituídas por 1, 2 ou 3 metila, metóxi ou trifluorometila.
São particularmente preferidos Iigantes das fórmulas X e Xa, emque R1 representa arila e R2 representa arila, e também os Iigantes das fór-mulas X e Xa1 em que R1 representa arila e R2 representa C3-C8-Cicloalquila.
São muito particularmente preferidos Iigantes das fórmulas X eXa1 em que R1 representa 3,5-bis(trifluorometil)fenila e R2 representa ciclo-hexila ou R1 representa 3,5-bis(trifluorometil)fenila e R2 representa fenila ouR1 representa 3,5-bis(trifluorometil)fenila e R2 representa 4-metóxi-3,5-di-metilfenila.
Além disso, verificou-se que complexos metálicos de irídio, cujosIigantes pertencem às famílias de difosfinas quirais diterciárias com uma es-trutura principal de ferrocenila, são, da mesma forma, surpreendentementeadequados para a hidrogenação assimétrica de ácidos carboxílicos α,β-insaturados da fórmula VI.
É possível, com as famílias de Iigante de ferrocenila menciona-das anteriormente nos complexos metálicos das fórmulas Xl e Xla descritosabaixo, obter purezas enantioméricas significativamente elevadas, usar irídiono lugar ródio, o que representa uma vantagem considerável (por exemplo,redução de custos) para a preparação em escala industrial.
[LM1YZ] (XI), [LM1Y]+E- (Xla),
em que
M' representa irídio;
Y representa duas olefinas ou um dieno;
Z representa Cl, Br ou I;
E" representa o ânion de um oxo ácido ou ácido complexo; e
L é um Iigante quiral do grupo que consiste em difosfinasditerciárias.
Quando Y significa olefina, C2-Ci2-Olefinas, de preferência C2-Ce-olefinas e particularmente, de preferência, C2-C4-Olefinas, podem ser inte-ressantes. Exemplos são propeno, buteno e, em particular, etileno. O dienopode compreender 5 a 12 e, de preferência, 5 a 8 átomos de carbono, e die-nos de cadeia aberta, cíclicos ou policíclicos podem ser interessantes. Osdois grupos olefina do dieno são, de preferência, conectados por um ou doisgrupos CH2. Exemplos são 1,3-pentadieno, ciclopentadieno, 1,5-hexadieno,1,4-ciclohexadieno, 1,4- ou 1,5-heptadieno, 1,4- ou 1,5-cicloheptadieno, 1,4-ou 1,5-octadieno, 1,4- ou 1,5-ciclooctadieno e norbornadieno. De preferên-cia, Y representa dois etilenos ou 1,5-hexadieno, 1,5-ciclooctadieno ou nor-bornadieno.
Na fórmula IX, Z representa, de preferência, Cl ou Br. Exemplosde E" são CIO4", CF3SO3", CH3SO3", HSO4', BF4", B(fenil)4", BARF (B(3,5-bis(trifluorometil)fenil)4"), PF6", SbCI6", AsF6" ou SbF6".
No estágio do processo (1d), partindo de ácidos carboxílicos α,β-insaturados da fórmula VI, é conseqüentemente possível usar, por exemplo,complexos metálicos das fórmulas Xl e Xla, cujos Iigantes pertencem às fa-mílias de difosfinas quirais diterciárias com uma estrutura principal de ferro-cenila.
De preferência, esses Iigantes correspondem à fórmula X ou Xa,
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R1 e R2 possuem os significados apresentados acima.
São particularmente preferidos Iigantes das fórmulas X e Xa1 emque R1 representa arila e R2 representa arila, e também os Iigantes das fór-mulas X e Xa, em que R1 representa arila e R2 representa C3-C8-cicloalquila.
São muito particularmente preferidos os Iigantes das fórmulas Xe Xa, em que R1 representa 3,5-bis(trifluorometil)fenila e R2 representa ciclo-hexila;
ou
da fórmula XII ou XIIa,
<formula>formula see original document page 15</formula>em que
R3 é dimetilamino,
R4 pode ser C3-C8-cicloalquila ou arila,
R5 pode ser C3-C8-cicloalquila ou arila.
Um exemplo de R4 e R5 representando C3-C8-cicloalquila é ci-clohexila. Exemplos de R4 e R5 representando arila são grupos fenila opcio-nalmente substituídas por 1, 2 ou 3 metila, metóxi ou trifluorometila.
São particularmente preferidos Iigantes das fórmulas Xll e Xlla,em que R4 e R5 representam fenila;
ou dá fórmula XIII ou XIIIa,
<formula>formula see original document page 16</formula>
R6 é dimetilamino,
R7 pode ser C3-C8-Cicloalquila ou arila,
R8 pode ser C3-C8-cicloalquila ou arila.
Um exemplo de R7 e R8 representando C3-C8-cicloalquila é ci-clohexila.
Exemplos de R7 e R8 representando arila são grupos fenila op-cionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 metila, metóxi ou trifluorometila.
São particularmente preferidos Iigantes das fórmulas XIII e XIIIa,em que R7 e R8 representam arila.
São muito particularmente preferidos Iigantes das fórmulas XIII eXIIIa, em que R7 e R8 representam 4-metóxi-3,5-dimetilfenila.
Hidrogenações assimétricas do estágio do processo (2e) ou (3d)de álcoois α,β-insaturados da fórmula VIII podem ser realizadas, de prefe-rência, com o uso de catalisadores de rutênio, irídio e ródio, como descrito,por exemplo, por M. Bànziger e T. Troxler em "Tetrahedron: Asymmetry",Vol. 14 (2003), páginas 3.469-3.477, R. Gilbertson em "Tetrahedron Letters",Vol. 44 (2003), páginas 953-955, Ρ. G. Andersson no "Journal of the Ameri-can Chemical Society", Vol. 126 (2004), páginas 14.308-14.309, A. Pfaltz em"Organic Letters", Vol. 6 (2004), páginas 2.023-2.026 e F. Spindler em "Te-trahedron: Asymmetry", Vol. 15 (2004), páginas 2.299-2.306.
São freqüentemente utilizadas, como Iigantes para rádio e rutê-nio, difosfinas quirais diterciárias. Essas difosfinas quirais diterciárias sãodescritas, por exemplo, por X. Zhang em "Chemical Revjews", Vol. 103(2003), páginas 3.029-3.069.
São freqüentemente utilizados, como Iigantes para irídio, Iigan-tes quirais de fosfina-oxazolina ou Iigantes de fosfinita-oxazolina. Esses Ii-gantes quirais de fosfina-oxazolina ou Iigantes de fosfinita-oxazolina sãodescritos, por exemplo, por A. Pfaltz em "Advanced Synthesis and Cataly-sis", Vol. 345 (2003), páginas 33-43.
Surpreendentemente, verificou-se agora que complexos metáli-cos de ródio, cujos Iigantes pertencem às famílias de difosfinas quirais diter-ciárias, são adequados em particular para a hidrogenação assimétrica deálcoois α,β-insaturados da fórmula VIII.
É possível, com as difosfinas quirais diterciárias mencionadasanteriormente nos complexos metálicos das fórmulas IX e IXa descritos a-baixo, obter purezas enantioméricas elevadas, o que representa uma vanta-gem considerável (por exemplo, redução de custos) para a preparação emescala industrial.
[LM YZ] (IX), [LMY]+E- (IXa),
em que
Μ, Υ, Ζ, Eˉ e L possuem os significados e as preferências apre-sentados acima.
Nos estágios do processo (2e) e (3d), partindo de álcoois α,β-insaturados da fórmula VIII, é conseqüentemente possível usar, por exem-plo, complexos metálicos das fórmulas IX e IXa, cujos Iigantes pertencem àsfamílias de difosfinas quirais diterciárias com uma estrutura principal de fer-rocenila. De preferência, esses Iigantes correspondem à fórmula XIV ou Xl-Va,<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R9 pode ser CrC8-alquila, C3-C8-Cicloalquila ou arila, e
R10 pode ser CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila ou arila.
Um exemplo de R9 representando CrC8-alquila,é t-butila. Umexemplo de R9 representando C3-C8-cicloalquila é ciclohexila. Exemplos deR9 representando arila são fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 gru-pos metila.
Exemplos de R10 representando CrC8-alquila,são etila e t-butila.Um exemplo de R10 representando C3-C8-cicloalquila é ciclohexila.
Exemplos de R10 representando arila são grupos fenila opcio-nalmente substituídas por 1, 2 ou 3 metila, metóxi ou trifluorometila, e tam-bém 2-furila e 1-naftila.
São particularmente preferidos ligantes das fórmulas XIV e XIVa,em que R9 representa CrC8-alquila,e R10 representa arila e também Iigantesdas fórmulas XIV e XIVa, em que R9 representa arila e R10 representa C1-C8-alquila.
São muito particularmente preferidos Iigantes das fórmulas XIV eXIVa, em que R9 representa fenila e R10 representa t-butila;
ou
da fórmula XV, XVI ou XVII
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
m e p, em cada caso independentemente um do outro, são 0 ouum número inteiro de 1 a 4 (XV), ou são 0 ou um número inteiro 1 ou 2 (XVI)e R11 e R12 representam hidrogênio ou substituintes idênticos ou diferentesescolhidos do grupo que consiste em CrC^alquila.e Ci-C4-alcóxi; e><3 e Χ4 representam, independentemente um do outro, fosfinosecundário.
Com os Iigantes XV, os substituintes, de preferência, são ligadosna posição 6 ou nas posições 6,6'.
R11 e R12 podem, como alquila, de preferência compreender 1 ou2 átomos de carbono. Prefere-se alquila linear. Exemplos de R10 e R11 re-presentando alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila et-butila. Metila e etila são preferidos, preferindo-se particularmente metila.
R11 e R12 podem, como alcóxi, de preferência compreender 1 ou2 átomos de carbono. Prefere-se alcóxi linear. Exemplos de R11 e R12 repre-sentando alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi et-butóxi. Metóxi e etóxi são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.
Os grupos X3 e X4 podem ser diferentes ou, de preferência, idên-ticos, e correspondem à fórmula PR13R14, em que R13 e R14 são idênticos oudiferentes e são C3-C8-alquila,ramificado, C3-C8-cicloalquila, fenila não subs-tituída ou fenila substituída com um a três grupos CrC4-alquila, CrC4-alcóxiou -CF3.
São particularmente preferidos Iigantes da fórmula XV, em queX3 e X4 representam um grupo PR13R14, em que cada R13 e Ri4 representagrupos ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila ou fenila substituído com 1ou 2 metila, metóxi ou CF3.
Da mesma forma, são particularmente preferidos Iigantes dafórmula XV, XVI e XVII, em que X3 e X4 representam um grupo PR13R14, emque R13 e R14 representam fenila.
São muito particularmente preferidos Iigantes da fórmula XV, emque R11 e R12 representam metóxi e m e ρ representam 3.
Da mesma forma, são muito particularmente preferidos Iigantesda fórmula XVI, em que R11 e R12 representam metila e m e ρ representam 2.
Do mesmo modo, verificou-se surpreendentemente que comple-xos metálicos de irídio, cujos Iigantes pertencem às famílias de difosfinasquirais diterciárias, são adequados em particular para a hidrogenação assi-métrica de álcoois α,β-insaturados.
Com essas famílias de Iigante de ferrocenila nos complexos me-tálicos das fórmulas Xl e Xla descritos abaixo, é possível obter purezas e-nantioméricas elevadas, o que representa uma vantagem considerável (porexemplo, redução de custos), em comparação com o uso de outro modo ge-ralmente padronizado de ródio para a preparação em escala industrial.
[LM'VZ] (XI), [LM1Y]+E' (Xla),
em que
M', Υ, Ζ, E e L possuem os significados apresentados acima.
Nos estágios do processo (2e) e (3d), partindo de álcoois α,β-insaturados da fórmula VIII, é conseqüentemente possível usar, por exem-plo, complexos metálicos das fórmulas Xl e Xla, cujos Iigantes pertencem àsfamílias de difosfinas quirais diterciárias com uma estrutura principal de fer-rocenila. De preferência, esses Iigantes correspondem à fórmula XIV ou Xl-Va,
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R9 e R10 possuem os significados e as preferências apresenta-dos acima;
ou
da fórmula XV
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R11 e R12 e também X3 e X4 possuem os significados e as preferên-cias apresentados acima;
ligantes da fórmula XV, em que R11 e R12 representam metóxi em e ρ representam 1, com os substituintes R11 e R12 na posição 6,6', sendo,da mesma forma, muito particularmente preferidos.Os complexos metálicos usados como catalisadores nos está-gios do processo (1d), (2e) e (3d) podem ser adicionados como os compos-tos isolados preparados separadamente, ou também podem ser formados insitu antes da reação, e depois misturados com o substrato a ser hidrogena-do. Pode ser vantajoso, na reação que utiliza complexos metálicos isolados,acrescentar adicionalmente Iigantes ou, na preparação in situ, usar um ex-cesso dos ligantes. O excesso pode ser, por exemplo, de até 10 mol é, depreferência, de 0,001 a 5 mol, com base no composto metálico usado para apreparação.
Os estágios do processo (1 d), (2e) e (3d) podem ser realizadosem pressão padronizada ou, de preferência, sob pressão em excesso. Apressão pode ser, por exemplo, de 105 a 2 χ 107 Pa (pascais).
Os catalisadores usados para a hidrogenação nos estágios doprocesso (1d), (2e) e (3d) são usados, de preferência, em quantidades de0,0001 a 10% em mol, particularmente, de preferência, de 0,001 a 10% emmol e, especialmente, de preferência de 0,01 a 5% em mol, com base nocomposto a ser hidrogenado.
A preparação dos catalisadores, bem como os estágios do pro-cesso (1 d), (2e) e (3d) e os outros estágios do processo, podem ser realiza-dos com ou sem a presença de um solvente inerte, sendo possível o uso deum solvente ou misturas de solventes. Solventes adequados são, por exem-plo, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos (pentano, hexano,éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno),hidrocarbonetos alifáticos halogenados (cloreto de metileno, clorofórmio, di-cloroetano e tetracloroetano), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, benzonitrila),éteres (éter dietílico, éter dibutílico, éter t-butil metílico, éter dimetílico de eti-Ieno glicol, éter dietílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol,tetrahidrofurano, dioxano, éter monometílico ou monoetílico de dietileno gli-col), cetonas (acetona, metila isobutila cetona), carboxilatos e Iactonas (ace-tato de etila, acetato de metila, valerolactona), Iactamas N-substituídas (N-metilpirrolidona), carboxamidas (dimetilformamida), uréias acíclicas (dimeti-limidazolina), sulfóxidos e sulfonas (sulfóxido de dimetila, dimetila sulfona,sulfóxido de tetrametileno, tetrametileno sulfona), álcoois (metanol, etanol,propanol, butanol, éter monometílico de etileno glicol, éter monoetílico deetileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol) e água. Os solventes po-dem ser usados isoladamente ou em uma mistura de pelo menos dois sol-ventes.
A reação dos estágios do processo (1 d), (2e) e (3d) pode serrealizada na presença de co-catalisadores, por exemplo, haletos de amônioquaternário (iodeto de tetrabutilamônio), e/ou pode ser realizada na presen-ça de ácidos próticos, por exemplo, ácidos inorgânicos.
Os estágios do processo (1e) e (2d) são realizados, de preferên-cia, em temperaturas baixas, por exemplo, de -40°C a O0C e, favoravelmen-te, em um solvente. Solventes adequados são, por exemplo, éteres (tetrahi-drofurano ou diõxano). De forma aconselhável, são usados hidretos metáli-cos em quantidades pelo menos eqüimolares para a redução, por exemplo,BH3-S(CH3)2, LiAIH4, NaBH4 + TiCI4, NaBH4 + AICI3, NaBH4 + BF3-Et2O, LiA-IH(OMe)3 ou AIH3, e também hidretos de alquil-metal, por exemplo, hidretode diisobutilalumínio.
O estágio do processo (3c) é realizado, de preferência, em tem-peraturas baixas, por exemplo, de -40°C a O0C e, favoravelmente, em umsolvente. Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos (pentano,ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno e xileno). De forma aconse-lhável, são usados hidretos metálicos em quantidades pelo menos eqüimola-res para a redução, por exemplo, NaBH4, LiAIH4 ou AIH3, e também hidretosde alquil-metal como, por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio e hidretotributilestanho.
É possível, com o processo com especificidade e seletividaderegional e seletividade enantiomérica de acordo com a invenção, produzir osintermediários para a preparação do composto da fórmula (B) ao longo detodos os estágios do processo em rendimentos elevados. Os altos rendimen-tos globais tornam o processo adequado para uso industrial.
Outro objeto da invenção consiste nos compostos (intermediá-rios) da fórmula V,<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Het, R'1, R'2, R'3 e R'7 possuem os significados apresentados acimae em que, para a fórmula VII, o átomo de carbono ao qual o radical R13 estáligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R).
Outro objetivo da invenção consiste no composto (intermediário)da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Het, R11, R12, R13 e R17 possuem os significados apresentados acima.
As modalidades e preferências descritas acima são válidas paraHet, R11, R12, R13 e R17.
Os exemplos seguintes explicam a invenção com mais detalhes.Gradiente de HPLC em Hypersila BDS C-18 (5 μιτι); coluna: 4 χ 125 mm
(I) água 90%7acetonitrila 10%* até água 0%7acetonitrila100%* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)(II) água 95%7acetonitrila 5%* até água 0%7acetonitrila
100%* em 40 minutos (0,8 ml/min)Gradiente de HPLC em Synergi PoIar-RP 80A (Phenomenex) (4μιτι); coluna: 4,60 χ 100 mm
(III) água 90%7acetonitrila 10%* até água 0%*/acetonitrila100%* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)(IV) água 95%*/acetonitrila 5%* até água 0%*/acetonitrila100%* em 40 minutos (0,8 ml/min)* compreende 0,1 % de ácido trifluoracéticoExemplo A:
Processo para a preparação de (R)-2-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutan-1 -ol (A6)
<A1)
Exemplo A1:
Preparação de 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-car-
baldeído
Uma solução de 10,0 g de 6-bromo-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol (WO 2005/090305 A1) em 70 ml de tetrahidrofurano é resfriadaaté -78°C e tratada com 3,76 ml de N-metilmorfolino. Resfria-se novamenteaté -78°C, e 23 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano) são adicionados gota agota de forma que a temperatura interna não se eleve acima de -70°C. Agita-se a -70°C por mais 2 minutos. Subseqüentemente, 5,18 ml de N,N-dimetil-formamida são adicionados gota a gota dê forma que a temperatura internanão se eleve acima de -70°C. Agita-se a -70°C por mais 5 minutos. 70 ml deuma solução aquosa de 1 M de cloreto de amônio são adicionados à misturade reação, e essa última é aquecida até a temperatura ambiente. A misturade reação é diluída com 50 ml de água e subseqüentemente extraída cométer terc-butila métílico (2 x 100 ml). As fases orgânicas são lavadas comsolução salina aquosa (1 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas são se-cas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em um evaporador rotató-rio. O composto do título bruto A1 é obtido a partir do resíduo como um óleoamarelo. Teor (NMR): 90% (compreende 10% de 1 -(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol). (7,80 g, 90,4%). Rf = 0,27 (éster acético/heptano 1:1); Rt = 3,67(Gradiente I).
<formula>formula see original document page 25</formula>
Exemplo A2:
Preparacao de 2-{hidroxi[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-inda-aol-6-il]metil}-3-metilbutirato de etila
drofurano é resfriada até -20°C, e 11,508 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano)são adicionados gota a gota ao longo de 7 minutos. A agitação é feita a-20°C por mais 10 minutos. Subseqüentemente, uma solução de 2,62 ml deisovalerato de etila em 15 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota aolongo de 10 minutos a -20°C. Após mais 5 minutos, uma solução de 3,60 gde 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-carbaldeído (A1) em 15 ml de te-trahidrofurano é adicionada gota a gota, e a agitação continua a -20°C pormais 30 minutos. 30 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amôniosão então adicionados gota a gota, e a extração é subseqüentemente feitacom éter terc-butila metílico (2 x 100 ml). As fases orgânicas são sucessiva-mente lavadas com 0,5 N de ácido clorídrico (1 x 100 ml) e solução salinaaquosa (1 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfatode sódio, filtradas e evaporadas em um evaporador rotatório. O composto dotítulo bruto A2 é obtido a partir do resíduo como um sólido branco (4,98 g,89,6%, syn:anti = 67:33). Rf = 0,08 (éster acético/heptano 1:2); Rt = 15,96,16,75 (Gradiente II).
<formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplo A3:
Preparação de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-iIideno]-3-metiIbutirato de etila
Uma solução de 2,80 g de 2-{hidróxi[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]metil}-3-metilbutirato de etila (A2) e 47 mg de 4-dimetilami-nopiridina em 20 ml de tetrahidrofurano é resfriada até 0°C. É adicionado0,79 ml de anidrido acético gota a gota ao longo de 2 minutos, e a mistura dereação é agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução de 2,63 g de terc-butóxidode potássio em 20 ml de tetrahidrofurano é então adicionada gota a gota a0°C ao longo de 1 hora, e a agitação é subseqüentemente realizada a O0Cpor 1 hora. A mistura de reação é derramada sobre 100 ml de água gelada eextraída com éter terc-butila metílico (2 χ 80 ml). As fases orgânicas são su-cessivamente lavadas com 80 ml de água e 80 ml de solução salina aquosa,secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em um evaporador rota-tório. O composto do título A3 puro é obtido a partir do resíduo através decromatografia instantânea (S1O2 60F, éster acético/hexano 1:6) como umóleo claro amarelado (1,83 g, 70%). Rf = 0,28 (éster acético/heptano 1:2);Rt = 22,42 (Gradiente II).<formula>formula see original document page 27</formula>
Exemplo A4:
Preparação de ácido 2-[1 -[1 -(3-metoxipropil)-3-metil-1 H-inda-zol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutírico
Uma solução de 2,80 g de 2-{hidróxi[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-il]metil}-3-metilbutirato de etila (A2) e 47 mg de 4-dimetilamino-piridina em 20 ml de tetrahidrofurano é resfriada até 0°C. É adicionado 0,79ml de anidrido acético gota a gota ao longo de 2 minutos, e a mistura de rea-ção é agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução de 2,63 g de terc-butóxido depotássio em 20 ml de tetrahidrofurano é então adicionada gota a gota a O°Cao longo de 1 hora, e a agitação é subseqüentemente realizada a O°C por 1hora. 10 ml de água gelada são adicionados gota a gota à mistura de reaçãoao longo de 1 minuto, e o tetrahidrofurano é evaporado em um evaporadorrotatório. A emulsão aquosa é tratada com 28 ml de etanol e 3,8 ml de umasolução aquosa de 2 M de hidróxido de potássio, e aquecida no refluxo por13,5 horas. O etanol é evaporado da mistura de reação em um evaporadorrotatório (35°C). A solução aquosa resultante é lavada com éter terc-butilametílico (2 χ 15 ml). A fase aquosa é acidificada com 10 ml de uma soluçãoaquosa de 2 M de ácido clorídrico, e extraída com éter terc-butila metílico (2χ 30 ml). As fases orgânicas são sucessivamente lavadas com 15 ml de á-gua e 15 ml de solução salina aquosa, secas sobre sulfato de sódio, filtradase evaporadas em um evaporador rotatório. O composto do título A4 puro éobtido como cristais brancos do resíduo através de cristalização por umamistura quente de éster acético/heptano (1,44 g, 60,1%). Rf = 0,27 (ésteracético/heptano 3:1); Rt = 16,41 (Gradiente II).<formula>formula see original document page 28</formula>
Exemplo A5:
Ácido (R)-2-[1 -(3-Metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutírico
O composto do título pode ser obtido na forma de cristais bran-cos por hidrogenação assimétrica catalítica de ácido 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutírico (A4) e purificação doresíduo através de cromatografia instantânea (S1O2 60F, éster acético). Rf =0,32 (éster acético/heptano 2:1); Rt = 4,03 (Gradiente I).
As hidrogenações assimétricas de ácido 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazoi-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutírico (A4) são realizadas emuma unidade de varredura de alto rendimento totalmente automatizada de-senvolvida por Symyx.
A mistura de reação foi investigada quanto à conversão e ao ex-cesso enantiomérico com o uso do método de HPLC mencionado abaixo.Para isso, 80 μl da solução de reação são dissolvidos em 1.000 μΙ de etanol.São obtidos os seguintes resultados:<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>Condições: 41,66 μηιοΙ de ácido 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilidenòJ-3-metilbutírico (A4); 500 μl de solvente; 1,2 equivalentede Iigante por metal; p(H2): 2 mPa (20 bar); T: temperatura ambiente; tempode reação: 16 horas.
* Sob condições de outro modo idênticas, é obtido o produtocom a configuração (R) com o Iigante enantiomérico.
Condições de HPLC:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
<formula>formula see original document page 31</formula>
25 Exemplo A6:
(R)-2-[1 -(3-Metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutan-1 -ola) Preparação partindo de ácido (fí)-2-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutírico (A5)
Uma solução de 8,55 g de ácido (R)-2-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutírico (A5) em 85 ml de tetrahidrofurano éresfriada até 0°C e tratada com 81,4 ml de complexo de borano-tetrahi-drofurano (1 M em tetrahidrofurano). A mistura de reação é agitada em tem-peratura ambiente por 17 horas. A mistura de reação é resfriada até 0°C esubseqüentemente tratada lentamente com 100 ml de metanol. A mistura éevaporada em um evaporador rotatório e seca sob alto vácuo. O compostodo título A6 puro é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo atravésde cromatografia instantânea (SiO2 60F, éster acético/hexano 2:1) (8,05 g,98%). Rf = 0,28 (éster acético/heptano 2:1); Rt = 4,13 (Gradiente I).
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo A6:
(R)-2-[1-(3-Metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-ilmetil]-3-metilbutan-1-ol
b) Preparação partindo de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7)
O composto do título pode ser obtido como um óleo rosa-claropor hidrogenação assimétrica catalítica de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7) e purificação do resí-duo através de cromatografia instantânea (SiO2 60F, éster acético). Rf =0,32 (éster acético/heptano 2:1); Rt = 4,13 (Gradiente I).
As hidrogenações assimétricas de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7) são realizadasem uma unidade de varredura de alto rendimento totalmente automatizadadesenvolvida por Symyx.Condições: 41,66 μηιοΙ de substrato, 500 μl de solvente, 1,2 equivalente deligante por metal. A mistura de reação foi investigada quanto à conversão eao excesso enantiomérico com o uso do método de HPLC mencionado abai-xo. Para isso, 80 μΙ da solução de reação são dissolvidos em 1.000 μΙ deetanol. São obtidos os seguintes resultados:<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>Condições: 41,66 μιτιοΙ de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7); 500 μΙ de solvente; 1,2 equivalentede Iigante por metal; P(H2): 8 mPa (80 bar); T: 40°C; tempo de reação: 14horas.
* Sob condições de outro modo idênticas, é obtido o produto com a configu-ração (R) com o Iigante enantiomérico.
Condições de HPLC:
Instrumento SFC Berger Instruments
Coluna CHIRALPAK-AD (250 mm * 0,46 cm)
Modificador Etanol
Pressão de saída 10 mPa (100 bar)
Gradiente EtOH 15% 8', 60%/min 40%, 2' 40%, 60%/min15%, 15% 6',
Total 17'
Taxa de fluxo 1,5 ml/min
Detecção UV (210 nm)
Temperatura 40°C
Concentração da amostra 2 mg de produto em 1,0 ml de MeOH
Volume de injeção alça de 5,0 μl
Tempo de execução 12 min'
Tempo de retenção:
- (S)-(A6) 6,1 min
- (R)-(A6) 7,5 min
- (A7) 8,2 min
Descrição representativa da implementação da reação em grande escala:
Uma solução de 1,65 mmol de 2-[1 -[1 -(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7) em 4 ml de solventeseco desgaseificado é preparada em um tubo de Schlenk, e agitada emtemperatura ambiente por 10 minutos. Uma solução da quantidade apropria-da do Iigante e do precursor metálico (1,05 equivalente de Iigante por metal)em 4 ml de solvente seco desgaseificado é preparada em um segundo tubode Schlenk sob uma atmosfera de argônio, e a mistura é agitada em tempe-ratura ambiente por 10 minutos. As duas soluções são transferidas atravésde uma agulha oca em uma autoclave de 50 ml feita de um aço inoxidávelespecial que foi colocada de antemão sob uma atmosfera de argônio. A au-toclave é fechada e injeta-se argônio (4 vezes, e uma pressão de 1 a 1,2mPa (10-12 bar) é imposta em cada ocasião, e é novamente relaxada emcada ocasião até 1 mPa (1 bar)). Subseqüentemente, o argônio é substituídopor hidrogênio, e a injeção é feita com hidrogênio (4 vezes, e uma pressãode 1 a 1,2 mPa (10-12 bar) é imposta em cada ocasião, e é novamente rela-xada em cada ocasião até 1 mPa (1 bar)). A autoclave é subseqüentementecolocada sob uma pressão de 8 mPa (80 bar) com hidrogênio, e aquecidaaté 40°C. Após 20 horas, é feito o resfriamento até a temperatura ambiente,e a pressão é removida.
A mistura de reação foi investigada quanto à conversão e ao ex-cesso enantiomérico com o uso do método de HPLC mencionado acima.Para isso, 80 μΙ da solução de reação são dissolvidos em 1.000 μΙ de etanol.São obtidos os seguintes resultados:<table>table see original document page 38</column></row><table>Condições: 1,65 mmol de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7); 10 ml de solvente; p(H2): 8 mPa (80bar); T: 40°C; tempo de reação: 17 horas.
* Sob condições de outro modo idênticas, é obtido o produtocom a configuração (R) com o Iigante enantiomérico.
Alternativamente, o composto do título (A6) pode ser obtido porredução de ácido 2-[1-[1(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilide-no]-3-metilbutírico (A4) para gerar 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-inda-zol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7) e subseqüente hidrogenaçãocatai ítica assimétrica.
Exemplo A7:
2-[1 -[1 -(3-Metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metil-butan-1-ol
a) Preparação partindo de ácido 2-[1-[1 -(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutírico (A4)
Uma solução de 470 mg de ácido 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutírico (A4) em 2 ml de tetrahi-drofurano é resfriada até 0°C, e tratada com uma solução de 56,4 mg de hi-dreto de alumínio lítio em 2,5 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reação éagitada em temperatura ambiente por 19 horas. Subseqüentemente, 50,0 mgde hidreto de alumínio lítio sólido são adicionados em temperatura ambiente,e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Amistura de reação é tratada lentamente com 3 ml de ácido acético glacial. Amistura é lavada com solução de tartarato de potássio sódio, as fases aquo-sas são extraídas com éter terc-butila metílico, e as fases orgânicas combi-nadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em um eva-porador rotatório, e o resíduo é seco sob alto vácuo. O composto do título A7puro é obtido como um sólido amarelo a partir do resíduo através de croma-tografia instantânea (SiO2 60F, éster acétíco/hexano 2:1) (252,7 mg, 56%).Rf = 0,29 (éster acético/heptano 2:1); Rt = 3,96 (Gradiente I).
Alternativamente, o composto do título (A6) pode ser obtido porredução catalítica de 2-[1-[1 (3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutirato de etila (A3) para gerar 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol (A7) e subseqüentehidrogenação catalítica assimétrica.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo A7:
2-[1-[1-(3-Metoxipropil)-3-metil-1 H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutan-1-ol
b) Preparação partindo de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutirato (A3) de etila
Uma solução de 19,68 g de 2-[1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]met-(E)-ilideno]-3-metilbutirato de etila (A3) em 433 ml de toluenoé resfriada até -20°C e tratada com uma solução de 115,2 ml de hidreto dediisobutilalumínio (1,7 M em tolueno), mantendo-se a temperatura a -20°C. Amistura de reação é subseqüentemente aquecida até a temperatura ambien-te e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Subseqüentemente, amistura de reação é tratada lentamente com 1 litro de 1 M de HCI, manten-do-se a temperatura abaixo de 30°C. As fases são separadas, e a fase a-quosa é extraída com éter dietílico (1 χ 1 L, 2 χ 300 ml). As fases orgânicascombinadas são sucessivamente lavadas com 1 L cada de água, soluçãoaquosa saturada de carbonato de sódio e solução salina aquosa, secas so-bre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em um evaporador rotatório, e oresíduo é seco sob alto vácuo. O composto do título A7 puro é obtido comoum óleo amarelo a partir do resíduo através de cromatografia instantânea(SiO2 60F, diclorometano/metanol/amônia concentrada 200:5:1) (14,24 g,82%). Rf = 0,29 (diclorometano/metanol/ amônia concentrada 200:5:1); Rt =3,96 (Gradiente I).Os composto seguintes podem ser preparados analogamente deacordo com o processo descrito no Exemplo A:
<formula>formula see original document page 41</formula>
B) (R)-2-[3-(3-Metóxi-propil)-1 -metil-imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-3-metil-butan-1 -ol
Claims (10)
1. Processo para a preparação de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 42</formula>em que Het representa uma heterociclila bicíclica insaturada unida atravésde um átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamenteà molécula residual sendo substituído por R'1 e R12, R'1 e R12 representam,independentemente um do outro, H, C-1-C8-alquila, halogênio, polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,óu C1-C8-alcóxi-C1-C8-alcòxi, R11 e R12 não representando simultaneamente H, e R13representa CrCe-alquila, e em que o átomo de carbono ao qual o radical R13está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R),caracterizado pelo fato de que:a) um composto da fórmula II<formula>formula see original document page 42</formula>em que Het, R'1 e R12 possuem os significados apresentados acima, é reagi-do com um composto da fórmula III,<formula>formula see original document page 42</formula>em que R13 possui o significado apresentado acima, para gerar uma misturadiastereomérica da fórmula IV,<formula>formula see original document page 42</formula>em que R17 é C1-C12-alquila, C3-C8-cicloalquila, fenila ou benzila,b) o grupo OH da mistura diastereomérica da fórmula IV éconvertido em um grupo abandonador, e o grupo abandonador é eliminadona presença de uma base forte, para gerar um acrilato da fórmula V,<formula>formula see original document page 43</formula>subseqüentemente de acordo com a variante do processo 1:1c) o acrilato da fórmula V é convertido por saponificação paragerar um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 43</formula>1d) o ácido da fórmula Vl é hidrogenado na presença de hidro-gênio e quantidades catalíticas de um complexo metálico como catalisadorde hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo que consisteem rutênio, ródio e irídio aos quais ligantes quirais bidentados estão ligados,para gerar um composto da fórmula VII,<formula>formula see original document page 43</formula>1e) o ácido da fórmula Vll é reduzido, para gerar um compostoda formulai;ou de acordo com a variante do processo 2:2c) o acrilato da fórmula V é convertido por saponificação paragerar um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 43</formula>2d) o ácido da fórmula Vl é reduzido, para gerar um compostoda fórmula VIII(VIII),2e) o álcool da fórmula Vlll é hidrogenado na presença de hi-drogênio e quantidades catalíticas de um complexo metálico como catalisa-dor de hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo queconsiste em rutênio, ródio e irídio aos quais Iigantes quirais bidentados estãoligados, para gerar um composto da fórmula I;ou de acordo com a variante do processo 3:-3c) o acrilato da fórmula V é reduzido, para gerar um compostoda fórmula VIII,<formula>formula see original document page 44</formula>-3d) o álcool da fórmula Vlll é hidrogenado na presença de hi-drogênio e quantidades catalíticas de um complexo metálico como catalisa-dor de hidrogenação assimétrico, que compreende metais do grupo queconsiste em rutênio, ródio e irídio aos quais Iigantes quirais bidentados estãoligados, para gerar um composto da fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçãode um composto da fórmula I, R'i representando metóxi- ou etóxi-C1-C4-alquila,e R12 representando metila, etila, metóxi ou etóxi.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindi-cação 2, para a preparação de um composto da fórmula I, Het representan-do um radical bicíclico heterocíclico insaturado com 1 a 4 átomos de nitrogê-nio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio, que consiste, em cada caso,em anéis com 5 e/ou 6 membros.
4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para apreparação de um composto da fórmula I Het substituído com RS e R12 re-presentando 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indol-6-ila ou 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-ila e R'3 representando isopropila.
5. Composto da fórmula V,<formula>formula see original document page 44</formula>em que Het representa um heterociclo bicíclico insaturado unidoatravés de um átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado dire-tamente à molécula residual sendo substituído por R'i e R'2, R'i e R12 repre-sentam, independentemente um do outro, H, C1-Cralquila, halogênio, poli-halo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila.ou Ci-C8-alcóxi-CrC8-alcóxi, R'i e R12 não representando simultane-amente H, R13 representa C1-C8-alquila e R'7 é C1-C12-alquila, C3-C8-Cido-alquila, fenila ou benzila.
6. Composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 33</formulaem que Het representa um heterociclo bicíclico insaturado unido através deum átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamente àmolécula residual sendo substituído por R11 e R12, R'i e R12 representam, in-dependentemente um do outro, H, C1-C8-alquila, halogênio, Polihalo-C1-C8-alcóxi, Polihalo-C1-C8-alquila, C1Ce-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,oü C1-C8-alcóxi-CrC8-alcóxi, R'i e R12 não representando simultaneamente H, e R13representa C1-C8-alquila.
7. Composto da fórmula VII,<formula>formula see original document page 45</formula>em que Het representa um heterociclo bicíclico insaturado unido através deum átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamente àmolécula residual sendo substituído por R11 e R12, R11 e R12 representam, in-dependentemente um do outro, H, CrCs-alquila, halogênio, Polihalo-C1-C8-alcóxi, Polihalo-C1-C8-alquila, CrCs-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,ou C1-Cralcoxi-C1-C8-alcóxi, R11 e R12 não representando simultaneamente H, e R13representa CrCe-alquila.e em que o átomo de carbono ao qual o radical R13está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R).
8. Composto da fórmula VIII<formula>formula see original document page 46</formula>em que Het representa um heterociclo bicíclico insaturado unido através deum átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamente àmolécula residual sendo substituído por R'1 e R'2, R'1 e R12 representam, in-dependentemente um do outro, H, C1-C8-alquila, halogênio, polihalo-CrC8-alcóxi, polihalo-CrC8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,ou C1-C8-alcóxi-C1--C8-alcóxi, R'1 e R12 não representando simultaneamente H, e R13representa C1-C8-alquila.
9. Composto da fórmula IV,<formula>formula see original document page 46</formula>em que Het representa um heterociclo bicíclico insaturado unido através deum átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamente àmolécula residual sendo substituído por R11 e R12, R'1 e R12 representam, in-dependentemente um do outro, H, C1-C8-alquila, halogênio, Polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alcóxi, R11 e R12 não representando simultaneamente H, R13representa C1-C8-alquila,e R'7 é CrCi2-alquila, C3-C8-cicloalquila, fenila oubenzila.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula A<formula>formula see original document page 46</formula>em que Het representa uma heterociclila bicíclica insaturada unida atravésde um átomo de carbono à molécula residual, o anel não ligado diretamenteà molécula residual sendo substituído por R11 e R12, R'1 e R12 representam,independentemente um do outro, H, C1-C8-alquila, halogênio, Polihalo-C1-C8-alcóxi, polihalo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila,ou C1-C8-Hlcoxi-C1-C8-alcóxi, R11 e R12 não representando simultaneamente H, R13representa C1-C8-alquila, R'4 é CrC8-alquila, R15 representa C1-C8-alquila,ouC1-C8-alcóxi, R16 representa C1-C8-alquila.ou R15 e R'6 juntos são tetrametile-no, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentileno ou -CH2CH2O-C(O)- opcionalmentesubstituído por C1-C4-alquila, fenila ou benzila, e em que o átomo de carbo-no ao qual o radical R13 está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferin-do-se a configuração (R)1 caracterizado pelo fato de que um composto dafórmula B<formula>formula see original document page 47</formula>é reagido com um composto da fórmula C,em que Het e R'i a R^ possuem os significados apresentados acima, Y re-presenta Cl, Br ou I e Z representa Cl, Br ou I e em que o átomo de carbonoao qual o radical R13 está ligado exibe a configuração (R) ou (S), preferindo-se a configuração (R), na presença de um metal alcalino ou de um metalalcalino-terroso, o composto da fórmula B sendo preparado por halogenaçãode um composto da fórmula I preparado de acordo com a reivindicação 1.
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