WO2020171073A1 - ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 Download PDF

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halogen atom
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和包 長井
祐花 久野
齊藤　幸治
浩代 片岡
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an optically active benzazepine derivative and an intermediate thereof.
  • Patent Document 1 discloses that 4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide is a compound having a V2 receptor agonizing effect and is effective in preventing or treating nocturia. ing.
  • Patent Document 1 N-[(S)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-methyl-1-[2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl]-2,3
  • the method for producing 4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide is described in Patent Document 1.
  • the compound is characterized in that it has a methyl group at the carbon located at the ⁇ -position of the ester group at the 4-position of the benzoazepine ring.
  • (R)- An optical resolution method using Phenylglycinol is known. Further, intermediates of the above compounds are reported in Patent Document 2, Patent Document 3 and Non-Patent Document 1.
  • Patent Document 4 As a method for asymmetric methylation of the carbon located at the ⁇ -position of the ester group, a method of alkylating the ⁇ -carbon of ⁇ -ketoester stereoselectively is known (Patent Document 4).
  • the present inventors have conducted an optical resolution method using (R)-Phenylglycinol described in Patent Document 1 to obtain N-[(S)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-methyl-1-[2
  • An optically active form of -methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide was prepared.
  • there is a problem of inefficiency because half of the compound having an undesired three-dimensional structure is produced.
  • an object of the present invention is to provide an optically active N-[(S)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-methyl-1-[2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazole- It is to provide a novel production method capable of efficiently producing 1-yl)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide.
  • the main configuration of the present invention is as follows.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy optionally substituted with a group
  • C 7 Represents a C 12 aralkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, —COR 3 , — It represents SO 2 R 4 or —CO 2 R 5 .
  • R 3 is selected from the group consisting of a halogen atom, an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 5 is substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom. Also represents a C 7 to C 12 aralkyl group.
  • each R 6 independently represents a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or an aryl group optionally substituted by a halogen atom.
  • R 7's each independently represent a C 1 -C 4 alkylene group or a naphthalenediyl group.
  • R 8 represents a single bond hydrogen atom or together.
  • X ⁇ represents a halide anion.
  • Formula (V) [In formula, R ⁇ 2 > is synonymous with the above and * represents an asymmetric center. ] Or a method for producing a solvate of the optically active compound, which comprises recrystallizing the optically active compound with a solvent.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • R 2 is a hydrogen atom, an allyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a benzyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, —COR 3 , —SO 2 R 4 , or —CO 2 R Represents 5 .
  • R 3 is selected from the group consisting of a halogen atom, an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R 4 represents a phenyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 5 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 4 alkyl group, an allyl group, or a C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represent ]
  • a halogen atom C 1 ⁇ C 4 alkyl group, an allyl group, or a C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represent ]
  • an organic solvent the compound represented by
  • Formula (II-1) Methylated with a methylating agent in the presence of an asymmetric quaternary ammonium salt represented by, and a base, Formula (III): [In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and * represents an asymmetric center. ]
  • R 1 is a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is —COR 3 or —SO 2 R 4 , and R 3 is a halogen atom, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, and a halogen atom.
  • R 2 is —COR 3
  • R 3 is [In formula, R ⁇ 9 > means the aromatic heterocyclic group which may be substituted by the methyl group. ]
  • R 2 is —COR 3
  • R 3 is The production method according to [12], which is a substituted phenyl group represented by: and the steric acid at the 4-position of the benzazepine ring of the compound represented by formula (III) is R.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof [17] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [15] or [16], wherein R 1 is a methyl group or an ethyl group.
  • the optically active N-[(S)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-methyl-1-[2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazole-1- Il)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide preferably (S)-N-[(S)-1-hydroxypropan-2-yl]- 4-Methyl-1-[2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxamide (Hereinafter, referred to as compound A.
  • compound (I), compound (II) or the like a compound represented by formula (I), formula (II) or the like is hereinafter referred to as compound (I), compound (II) or the like). It can.
  • compound (V) and compound (VI) which are synthetic intermediates of compound A
  • the chemical purity and the yield of the optically active substance are improved, and the number of production steps is shortened in the production of compound A. can do.
  • the asymmetric methylation reaction can be accelerated.
  • compound A can be produced via the steps shown below.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy optionally substituted with a group C 7 Represents a C 12 aralkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, —COR 3 , — It represents SO 2 R 4 or —CO 2 R 5 .
  • R 3 represents a phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A, a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a hydrogen atom.
  • R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 5 is substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • a C 7 to C 12 aralkyl group also represents a C 7 to C 12 aralkyl group. * Represents an asymmetric center.
  • the substituent group A is composed of a halogen atom, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 1 to C 4 alkyl group, and a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom. It is a group. ]
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • aromatic heterocyclic group means a monocyclic to tricyclic aromatic ring group containing at least one hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur, and examples thereof include pyridyl group, thienyl group and furyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, and various branched chain isomers thereof.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, And various branched chain isomers thereof.
  • the “C 1 -C 4 alkoxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the above “C 1 -C 4 alkyl group”, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and these groups. And various branched chain isomers thereof.
  • the “C 7 -C 12 aralkyl group” means a group in which an aryl group is bonded to an alkyl group and has 7 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one double bond, for example, vinyl group. , Allyl group, 1-propenyl group and the like.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by formula (VI).
  • Compound (VI) is a novel synthetic intermediate of compound A.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents. ]
  • Compound (VI) can be obtained by the following first step. That is, R 2 of compound (I) is —COR 3 and R 3 is
  • the compound (VI) can be obtained by In the compound (VI), the stereo structure at the 4-position of the benzazepine ring is controlled to the R configuration.
  • the absolute configuration at the 4-position of the benzazepine ring of compound (VI) is determined by synthesizing compound A from compound (VI), converting it to an alcohol solvate, and performing single crystal X-ray structural analysis. be able to.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy optionally substituted with a group C 7 Represents a C 12 aralkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, —COR 3 , — It represents SO 2 R 4 or —CO 2 R 5 .
  • R 3 represents a phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A, a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a hydrogen atom.
  • R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 5 is substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom. Also represents a C 7 to C 12 aralkyl group.
  • the substituent group A is composed of a halogen atom, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 1 to C 4 alkyl group, and a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom. It is a group. ]
  • the first step is a step of asymmetrically methylating the compound (I).
  • Compound (I) can be produced according to a known method described in JP-A-2016-40338 or JP-A-2016-185993.
  • the R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably an ethyl group.
  • the R 2 is preferably —COR 3 or —SO 2 R 4 , and more preferably —COR 3 .
  • R 3 is preferably a phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A.
  • the substituent group A is preferably an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and C 1 An aromatic heterocyclic group which may be substituted with a to C 4 alkyl group is more preferable.
  • R 3 is a phenyl group shown below.
  • R 4 is preferably a phenyl group which may be substituted with a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • R 5 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a C 7 -C 12 aralkyl group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • the first step can be carried out, for example, by methylating the 4-position of the benzazepine ring of compound (I) with an methylating agent in the presence of a catalyst and a base in an organic solvent.
  • This methylation reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic salt in order to accelerate the reaction.
  • the crude product can be isolated and purified by a method well known to those skilled in the art. This method is excellent in stereoselectivity, and the compound (III) thus obtained has excellent optical purity. Furthermore, since the compound (III) can be obtained in good yield by this method, it is suitable for industrial production.
  • the catalyst used in the first step is the compound (II) of an asymmetric quaternary ammonium salt.
  • R 6's each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom or an aryl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R 7's each independently represent a C 1 -C 4 alkylene group or a naphthalenediyl group.
  • R 8 represents a hydrogen atom or together represents a single bond.
  • X ⁇ represents a halide anion.
  • R 6 is preferably a 3,5-bistrifluoromethylphenyl group or a 3,4,5-trifluorophenyl group, more preferably a 3,5-bistrifluoromethylphenyl group.
  • R 7 is preferably a normal butanediyl group or a naphthalenediyl group, more preferably a naphthalenediyl group. It is preferable that the R 8 s together form a single bond.
  • the compound (II) of the asymmetric quaternary ammonium salt include (R,R)-3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide and (R,R)-3,4 as follows. ,5-Trifluorophenyl-NAS bromide, (11bR)-( ⁇ )-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis(3,5-ditrifluoromethylphenyl-3H-dinaphtho[2 ,1-c:1′,2′-e]azepinium bromide, and (11bR)-( ⁇ )-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis(3,4,5) -Trifluorophenyl-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepinium bromide, preferably (R,R)-3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide.
  • the compound (II) of the asymmetric quaternary ammonium salt can be used in an amount of 0.0001 to 1 equivalent based on 1 equivalent of the compound (I), but 0.001 to 0.1 equivalent. It is preferably used, and more preferably 0.005 to 0.02 equivalent. Setting the amount of the compound (II) of the asymmetric quaternary ammonium salt to be within this range contributes to completion of asymmetric methylation and suppression of formation of a by-product of a methylated product.
  • the organic solvent used in the first step is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, for example, toluene, xylene, mesitylene, cumene, heptane, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl tertiary butyl ether, Tetrahydrofuran, methylene chloride, chlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene, anisole, 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate and the like can be mentioned. These solvents may be used alone, or two or more kinds may be mixed or used with water.
  • a highly soluble aromatic organic solvent is preferable, and toluene, xylene, chlorobenzene, or bromobenzene is more preferable. By using these solvents, generation of impurities can be suppressed and the asymmetric methylation reaction can be completed.
  • the amount of the solvent used is preferably 3 to 20 equivalents, and more preferably 5 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I).
  • the base used in the first step may be an organic base or an inorganic base.
  • the organic base include triethylamine, pyridine, N,N'-dimethylaminopyridine and the like.
  • the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, rubidium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, rubidium carbonate and the like.
  • An inorganic base is preferred, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, rubidium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or rubidium carbonate is preferred. More preferably potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or cesium hydroxide.
  • the methylating agent used in the first step is not particularly limited as long as it is a commonly used methylating agent, and is preferably trimethyloxonium tetrafluoroborate, methyl trifluoromethanesulfonate, dimethylsulfate, methyl bromide, or iodide. Methyl, more preferably methyl bromide or methyl iodide.
  • the amount of the methylating agent used is preferably 1 to 20 equivalents, and more preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I).
  • the inorganic salt used in the first step is preferably an alkali metal salt, for example, cesium fluoride, cesium chloride, cesium bromide, cesium iodide, lithium chloride, lithium bromide, potassium chloride, potassium bromide, potassium iodide. , Sodium chloride, sodium bromide, rubidium chloride, and rubidium bromide. More preferably, it is cesium fluoride, cesium chloride, potassium bromide, sodium bromide, rubidium chloride, or rubidium bromide.
  • the amount of the inorganic salt used is preferably 0.01 to 1 equivalent, and more preferably 0.05 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (I).
  • the reaction temperature in the first step is not particularly limited, but is preferably ⁇ 20 to 20° C., more preferably 1 to 10° C. By adjusting the reaction temperature within this range, it contributes to the completion of asymmetric methylation and the suppression of the formation of by-products in the methylated form.
  • the compound (III) obtained in the first step can be isolated by a conventional method. For example, it can be purified by recrystallizing the obtained crude product or by column chromatography.
  • the solvent used for recrystallization is preferably methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, toluene, or acetonitrile, and more preferably ethyl acetate or acetonitrile.
  • Compound (VII) is a novel synthetic intermediate of Compound A.
  • R 1 is optionally substituted by a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy benzyl group which may be substituted with a group Represents.
  • Compound (VII) can be obtained by the following second step.
  • R 2 is the same as the compound (VI) described above.
  • the stereo structure at the 4-position of the benzazepine ring does not change.
  • [Second step] [In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as those in the first step, and * represents an asymmetric center. ]
  • the second step is a step of reducing compound (III) to compound (IV).
  • it can be obtained by reducing the carbonyl group at the 5-position of the benzazepine ring of compound (III) using an reducing agent in an organic solvent or a mixed solvent with water.
  • the reducing agent used in the second step is preferably a borane compound, which allows selective reduction of carbonyl groups.
  • the borane compound is preferably sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, or a borane-ammonia complex, more preferably a borane-ammonia complex.
  • the borane-ammonia complex those prepared in advance by the method described in the literature (Inorganic Chemistry 2007, 46, 7810) can be used.
  • the amount of borane compound used is preferably 0.5 to 2 equivalents, and more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (III).
  • the organic solvent used in the reaction is preferably toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, or a mixed solution of these organic solvents and water, more preferably a mixed solution of toluene and water.
  • the reaction temperature in the second step is not particularly limited, but is preferably 20 to 100°C, more preferably 40 to 60°C. By adjusting the reaction temperature of the second step within this range, the reduction reaction proceeds smoothly and carbonyl group-selective reduction can be performed. Isolation and purification of the resulting compound (IV) can be carried out by a conventional method.
  • the compound A can be obtained as the compound (V) from the compound (IV) through the following third step to sixth step.
  • the steric structure at the 4-position of the benzazepine ring does not change.
  • the third step is a step of chlorinating the hydroxyl group at the 5-position of the benzazepine ring in an organic solvent.
  • the chlorination reaction can be carried out, for example, by dissolving the compound (IV) in an organic solvent and adding a chlorinating agent to cause the reaction.
  • a chlorinating agent an electrophilic chlorinating agent is preferable. It is also preferable to carry out chlorination in the presence of a base.
  • the chlorinating agent is preferably thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or N-chlorosuccinimide, more preferably thionyl chloride or phosphorus oxychloride.
  • the amount of the chlorinating agent used is preferably 0.5 to 3 equivalents, and more preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV).
  • the organic solvent used in the reaction is preferably toluene, methylene chloride, or chloroform, more preferably toluene.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 120°C, more preferably 60 to 100°C.
  • the compound (VIII) thus obtained can be isolated and purified by a conventional method.
  • the fourth step is a step of reductively dechlorinating the chloro group at the 5-position of the benzoazepine ring with hydrogen in an organic solvent in the presence of a metal catalyst.
  • the dechlorination can be carried out, for example, by dissolving the compound (VIII) in an organic solvent, adding a metal catalyst to the resulting solution, and further carrying out the reaction under a hydrogen gas atmosphere.
  • the metal catalyst is preferably a palladium catalyst, a platinum catalyst, or a nickel catalyst.
  • the palladium catalyst include palladium carbon and palladium hydroxide.
  • platinum catalysts include platinum carbon and platinum oxide hydrate.
  • the nickel catalyst include Raney nickel and nickel carbon.
  • the metal catalyst is more preferably a palladium catalyst.
  • the amount of the metal catalyst used is preferably 0.01 to 1 equivalent, and more preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (VIII).
  • the organic solvent used in the reaction is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or ethyl acetate, more preferably methanol or ethanol.
  • the hydrogen pressure is preferably 1 to 5 atm, more preferably 1 to 3 atm.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 20 to 100°C, more preferably 20 to 60°C.
  • Isolation and purification of the resulting compound (IX) can be carried out by a conventional method.
  • the carbonyl group at the 5-position of the benzazepine ring can be regioselectively reduced.
  • the reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (IX) is treated with a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in a suitable solvent (eg, alcohol solvent such as methanol, ethanol, etc., water), usually at room temperature to an organic solvent.
  • a base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • a suitable solvent eg, alcohol solvent such as methanol, ethanol, etc., water
  • the carboxylic acid compound of the compound (X) can be obtained by reacting at the boiling point of the solvent for 30 minutes to 1 day.
  • the obtained carboxylic acid compound is subjected to amidation with L-alaninol to obtain the compound (V).
  • a method using a condensing agent for example, the carboxylic acid compound and L-alaninol are condensed in a suitable organic solvent (chloroform, dimethylformamide, etc.) in the presence of a base (eg, diisopropylethylamine, triethylamine, etc.) (for example, 1 , 3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimide (EDC), etc.) alone or in combination with 1-hydroxybenztriazole (HOBt).
  • a base eg, diisopropylethylamine, triethylamine, etc.
  • a mixed acid anhydride for example, a carboxylic acid compound in an appropriate organic solvent (eg, dichloromethane, toluene, etc.) in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, etc.), an acid chloride (eg, pivaloyl chloride, Tosyl chloride, etc.) or an acid derivative (eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.), and the resulting mixed acid anhydride is reacted with L-alaninol usually at 0° C. to room temperature to give compound (V). Can be obtained.
  • an appropriate organic solvent eg, dichloromethane, toluene, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • an acid chloride eg, pivaloyl chloride, Tosyl chloride, etc.
  • an acid derivative eg, ethyl chloroformat
  • an acid chloride is obtained by using a chlorinating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.) in a suitable organic solvent (eg, toluene, xylene, etc.)
  • a chlorinating agent eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • a suitable organic solvent eg, toluene, xylene, etc.
  • Acid chloride in the presence of a base eg sodium carbonate, triethylamine etc.
  • a suitable organic solvent eg ethyl acetate, toluene etc.
  • L-alaninol usually at 0° C. to room temperature
  • Compound (V) can also exist as a solvate.
  • the solvate of compound (V) can be obtained by a conventional method for producing a solvate. Specifically, it can be obtained by mixing the compound (V) with a solvent while heating, if necessary, and then cooling the mixture while stirring or leaving it to crystallize. It is desirable that the cooling be carried out while adjusting the cooling rate as necessary in consideration of the influence on the crystal quality and grain size. For example, cooling at a cooling rate of 20 to 1° C./hour is preferable, and cooling at a cooling rate of 10 to 3° C./hour is more preferable.
  • the organic solvent used in these methods is preferably an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, normal propanol, and tertiary butanol.
  • the amount of the organic solvent used is preferably 3 to 20 times by weight, more preferably 5 to 10 times by weight, relative to the compound (V).
  • Compound A can be prepared as a pharmaceutical preparation by mixing with a pharmaceutically acceptable additive. These can be prepared by a known method (for example, the method described in the general rules for formulation of Japanese Pharmacopoeia 17th edition).
  • Compound A acts as a V2 receptor agonist, it is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of central diabetes insipidus, nocturnal enuresis, nocturia, overactive bladder, hemophilia, or von Willebrand disease. It is already known that can be used as.
  • Thermogravimetric measurement The TGA thermogram was performed using Perkin Elmer (Pyris1-TGA). The measurement conditions were 20 mL/min of nitrogen gas, isothermal for 1 minute at an initial temperature of 80° C., then increased to 170° C. at 5° C./minute, and isothermal for 1 minute at 170° C.
  • Example 12 1420 mL of acetonitrile was added to the crude wet crystals (72% ee), and the mixture was heated and dissolved at 60°C and then stirred at 5°C for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 230 mL of cooled acetonitrile, and then dried at 50° C. overnight to obtain 134 g of a white solid (99% ee).
  • the 1 H-NMR and LC-MS measurement results of the product obtained in Example 12 were the same as those shown in Example 1.
  • Example 13 4-Methyl-1-(2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Synthesis of benzo[b]azepine-4-carboxylic acid t-butyl ester (first step) [In the formula, * represents an asymmetric center. ]
  • Example 16 The asymmetric yield of Example 16 was found to be 1-t-butyl-4-ethyl-4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepinedicarboxylate obtained. Convert ester to 4-methyl-5-oxo-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxylic acid ethyl ester And measured by HPLC. As a result, the asymmetric yield was 63% ee.
  • Examples 17 to 30 are 1-(2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H of Example 1.
  • -Benzo[b]azepine-4-carboxylic acid ethyl ester was changed to the substrate shown in Table 3, and the reaction was performed according to the reaction conditions shown in Table 3.
  • the isolated yield and the asymmetric yield (% ee) are shown in Tables 3 and 4, and the data of the synthesized compounds are shown in Table 5.
  • the organic layer was washed with 0.5 L of 10% saline solution, 0.5 L of 10% sodium hydrogen carbonate solution and 0.5 L of 5% saline solution in this order, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 70 g of a pale yellow amorphous substance.
  • Example 36 Isopropanol solvate of compound A To 5.0 g of compound A obtained in Example 35, 65 mL of isopropanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated suspension was heated and dissolved, and then allowed to cool to room temperature and stirred overnight at 5°C. The suspension was collected by filtration, washed with cold isopropanol, and dried at 40° C. overnight to obtain 4.9 g of a white solid. When the obtained compound was analyzed by a thermogravimetric apparatus, the content of isopropanol was 8.2% with respect to the compound A, and the molar ratio was 0.7 times that of the compound A.
  • Example 37 Ethanol solvate of compound A To 0.15 g of compound A obtained in Example 35, 2 mL of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated suspension was heated and dissolved, and then allowed to cool to room temperature and stirred overnight at 5°C. The suspension was collected by filtration, washed with cold ethanol, and dried at 40° C. overnight to obtain 0.07 g of a white solid.
  • the obtained compound was analyzed by a thermogravimetric apparatus, the content of ethanol was 5.7% with respect to the compound A, and the molar ratio was 0.6 times the amount with respect to the compound A.
  • Example 38 Normal propanol solvate of compound A To 5.0 g of the compound A obtained in Example 35, 31 mL of normal propanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitated suspension was heated and dissolved, and then allowed to cool to room temperature and stirred overnight at 5°C. The suspension was collected by filtration, washed with cold normal propanol, and dried at 40° C. overnight to obtain 4.1 g of a white solid. When the obtained compound was analyzed by a thermogravimetric apparatus, the content of normal propanol was 8.1% with respect to the compound A, and the molar ratio was 0.7 times the amount of the compound A.
  • the method of the present invention is a method for industrially and safely producing compound (VI) and compound (VII) which are useful as pharmaceutical intermediates, and a compound A useful as a pharmaceutical is industrially safe and inexpensive. It is useful as a manufacturing method.

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Abstract

本出願には、１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルを、有機溶媒中で、特定の不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルを製造する方法が開示される。本製造方法によって、光学活性なＮ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド及びその中間体を効率的に製造することができる。

Description

ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
　本発明は、光学活性なベンゾアゼピン誘導体の新規製造方法及びその中間体に関する。
　Ｎ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミドは、Ｖ２受容体作動作用を有する化合物であり、夜間頻尿等の予防又は治療に有効であることが特許文献１に開示されている。
　Ｎ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミドの製造方法は、特許文献１に記載がある。前記化合物は、ベンゾアゼピン環の４位でエステル基のα位に位置する炭素にメチル基を有することが特徴であり、その光学活性体を得る方法として、特許文献１に記載の（Ｒ）－Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌを用いた光学分割法が知られている。また、前記化合物の中間体が特許文献２、特許文献３及び非特許文献１に報告されている。
　一方、エステル基のα位に位置する炭素の不斉メチル化法としては、β－ケトエステルのα炭素を立体選択的にアルキル化する方法が知られている（特許文献４）。
国際公開第２０１４／１０４２０９号 特開２０１６－０４０３３８号 特開２０１６－１８５９９３号 特開２００４－１７５７５８号
発明協会公開技報　公技番号２０１４－５０２２４０号
　本発明者らが、特許文献１に記載の（Ｒ）－Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌを用いた光学分割法により、Ｎ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミドの光学活性体を製造したところ、望まない立体構造の化合物が半量生成するため、非効率であるという課題があった。また、特許文献１に記載の製造方法においては、官能基の保護反応や脱保護反応を行う必要があり、製造工程数が多く非効率であるという課題があった。したがって、本発明の課題は、光学活性なＮ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミドを効率的に製造できる、新規な製造方法を提供することである。
　上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討したところ、ジベンゾアゼピン型４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いることで、非常に効率的に不斉メチル化を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の主な構成は以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
　Ｒ２は、水素原子、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。〕
で示される化合物を、有機溶媒中で、
式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、Ｒ６は、それぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を表す。
　Ｒ７は、それぞれ独立にＣ１～Ｃ４アルキレン基又はナフタレンジイル基を表す。
　Ｒ８は、水素原子又は一緒になって単結合を表す。
　Ｘ－は、ハロゲン化物アニオンを表す。〕
で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物を製造し、次いで当該化合物のカルボニル基を、有機溶媒中で還元剤により還元し、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物（ＩＶ）を製造し、次いで当該化合物のヒドロキシル基をクロル化剤を用いてクロル化し、得られた化合物を金属触媒存在下で水素を用いて還元的脱クロル化し、得られた化合物のベンゾアゼピン環第４位のカルボン酸エステルを塩基性溶液中で加水分解し、得られたカルボン酸をクロル化剤を用いて酸クロリドに変換し、更に塩基の存在下、Ｌ－アラニノールと反応させることを特徴とする、
式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、Ｒ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物を製造する方法、又は前記光学活性化合物を更に溶媒で再結晶することを特徴とする、前記光学活性化合物の溶媒和物を製造する方法。
［２］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、［１］における意義と同義である。〕
で示される化合物を、有機溶媒中で、
式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中、Ｒ６～Ｒ８及びＸ－は、［１］における意義と同義である。〕
で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、［１］における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物を製造する方法。
［３］　［２］に記載の製造方法により得られた前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のカルボニル基を、有機溶媒中で還元剤により還元し、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、［１］における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物（ＩＶ）を製造する方法。
［４］　［３］に記載の製造方法により得られた前記式（ＩＶ）で示される化合物のヒドロキシル基をクロル化剤を用いてクロル化し、得られた化合物を金属触媒存在下で水素を用いて還元的脱クロル化し、得られた化合物のベンゾアゼピン環第４位のカルボン酸エステルを塩基性溶液中で加水分解し、得られたカルボン酸をクロル化剤を用いて酸クロリドに変換し、更に塩基の存在下、Ｌ－アラニノールと反応させることを特徴とする、
式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 〔式中、Ｒ２は、［１］における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物を製造する方法又は前記光学活性化合物を更に溶媒で再結晶することを特徴とする、前記光学活性化合物の溶媒和物を製造する方法。
［５］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。
　Ｒ２は、水素原子、アリル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、アリル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
で示される化合物を、有機溶媒中で、
式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
で示される光学活性化合物を製造する方法。
［６］　前記不斉四級アンモニウム塩及び前記塩基とともに、無機塩の存在下でメチル化反応を行うことを特徴とする、［１］、[２]又は［５］に記載の製造方法。
［７］　前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、及びブロモベンゼンからなる群より選択される１種以上である、［１］、［２］又は［５］に記載の製造方法。
［８］　前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、及び水酸化セシウムからなる群より選択される１種以上である、［１］、［２］又は［５］に記載の製造方法。
［９］　前記無機塩が、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化カリウム、塩化ルビジウム、臭化ルビジウム、及び臭化ナトリウムからなる群より選択される１種以上である、［６］に記載の製造方法。
［１０］　前記還元剤がボラン化合物である、［１］又は［３］に記載の製造方法。
［１１］　前記Ｒ１がメチル基又はエチル基である、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３又は－ＳＯ２Ｒ４であり、前記Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は水素原子であり、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１３］　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、前記Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 〔式中、Ｒ９は、メチル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基を意味する。〕
で表される置換フェニル基である、［１２］に記載の製造方法。
［１４］　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、前記Ｒ３が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される置換フェニル基であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のベンゾアゼピン環の４位の立体がＲである、［１２］に記載の製造方法。
［１５］　式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］　式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１７］　前記Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、［１５］又は［１６］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　本発明によれば、光学活性なＮ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、好ましくは（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド（以下、化合物Ａという。また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物を、以下、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）等という。）の新たな製造方法を提供することができる。特に、化合物Ａの合成中間体である化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）の製造において、化学純度の向上、光学活性体の収率向上を達成し、化合物Ａの製造において、製造工程数を短縮することができる。また、本発明の好ましい態様によれば、不斉メチル化反応を加速することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本発明において化合物Ａは、以下に示す工程を介して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
　Ｒ２は、水素原子、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
　Ｒ３は、置換基群Ａから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
　＊は不斉中心を表す。
　尚、置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群である。〕
　本願明細書において用語の定義は以下の通りである。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
　「芳香族ヘテロ環基」とは、窒素、酸素、又は硫黄等のヘテロ原子を少なくとも一つ含んでいる単環～３環の芳香環基を意味し、例えば、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、キノリン基、キナゾリン基、プリン基、及びアクリジン基等が挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、及びこれらの各種分岐鎖異性体等が挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１～４個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びこれらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基」とは、前記の「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　「Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基」とは、アリール基がアルキル基に結合し、炭素数７～１２個となった基を意味し、例えば、ベンジル基、及びフェネチル基等が挙げられる。
　「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２～６個の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、及び１－プロペニル基等が挙げられる。
　本発明の一実施形態は、式（ＶI）で示される化合物である。化合物（ＶI）は、化合物Ａの新規な合成中間体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
　化合物（ＶI）は以下の第１工程により得ることができる。すなわち、化合物（Ｉ）のＲ２が－ＣＯＲ３であり、Ｒ３を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
とすることにより、化合物（ＶI）は得られる。化合物（ＶI）においては、ベンゾアゼピン環の４位の立体をＲ体に制御されている。また、化合物（ＶI）のベンゾアゼピン環の４位の絶対立体配置は、化合物（ＶI）から化合物Ａを合成し、更にアルコール和物に変換し、単結晶Ｘ線構造解析を行うことで決定することができる。
［第１工程］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
　Ｒ２は、水素原子、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
　Ｒ３は、置換基群Ａから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
　尚、置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群である。〕
　第１工程は、化合物（Ｉ）を不斉メチル化する工程である。化合物（Ｉ）は、特開２０１６－４０３３８号公報又は特開２０１６－１８５９９３号公報に記載の公知の方法等に従って製造することができる。
　前記Ｒ１は、メチル基又はエチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
　前記Ｒ２は、－ＣＯＲ３又は－ＳＯ２Ｒ４が好ましく、－ＣＯＲ３がより好ましい。
　前記Ｒ３は、前記置換基群Ａから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
　尚、前記置換基群Ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基がより好ましい。
　最も好ましいＲ３は、以下に示されるフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　前記Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
　前記Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基が好ましい。
　第１工程は、例えば、化合物（Ｉ）のベンゾアゼピン環の４位を、有機溶媒中で、触媒及び塩基の存在下、メチル化剤によりメチル化することで実施することができる。このメチル化反応は、反応を加速するために、更に無機塩の存在下で実施するのが好ましい。反応終了後、粗生成物を当業者に周知の方法で単離精製することができる。この方法は立体選択性に優れ、このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は優れた光学純度を有する。更に、この方法では化合物（ＩＩＩ）が収率よく得られるため、工業的生産に適している。
　第１工程で用いられる触媒は、不斉四級アンモニウム塩の化合物（ＩＩ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
〔式中、Ｒ６は、それぞれ独立に、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を表す。
　Ｒ７は、それぞれ独立にＣ１～Ｃ４アルキレン基又はナフタレンジイル基を表す。
　Ｒ８は水素原子又は一緒になって単結合を表す。
　Ｘ－はハロゲン化物アニオンを表す。〕
　前記Ｒ６は、３，５－ビストリフルオロメチルフェニル基又は３，４，５－トリフルオロフェニル基が好ましく、３，５－ビストリフルオロメチルフェニル基がより好ましい。
　前記Ｒ７は、ノルマルブタンジイル基又はナフタレンジイル基が好ましく、ナフタレンジイル基がより好ましい。
　前記Ｒ８は、一緒になって単結合を形成することが好ましい。
　前記不斉四級アンモニウム塩の化合物（ＩＩ）としては、具体的に以下のように、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，５－ジトリフルオロメチルフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、及び（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドが挙げられ、好ましくは（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミドである。これら触媒を相間移動触媒として用いることで、効率的に不斉メチル化することができる。
（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，５－ジトリフルオロメチルフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　前記不斉四級アンモニウム塩の化合物（ＩＩ）の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、０．０００１～１当量を用いることができるが、０．００１～０．１当量を用いることが好ましく、０．００５～０．０２当量を用いることがより好ましい。不斉四級アンモニウム塩の化合物（ＩＩ）の使用量をこの範囲とすることにより、不斉メチル化の完結及びメチル化体の副生成物の生成抑制に寄与する。
　第１工程で用いられる有機溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、アニソール、及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、２種以上を混合して又は水と混合して使用してもよい。好ましくは高溶解性の芳香族有機溶媒であり、より好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、又はブロモベンゼンである。これら溶媒を使用することにより、不純物の生成を抑制し、不斉メチル化反応を完結することができる。前記溶媒の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは３～２０当量であり、より好ましくは５～１０当量である。
　第１工程で用いられる塩基は、有機塩基でもよいし、無機塩基でもよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、及びＮ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化ルビジウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸ルビジウム等が挙げられる。無機塩基の方が好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化ルビジウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸ルビジウムが好ましい。より好ましくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は水酸化セシウムである。
　第１工程で用いられるメチル化剤は、通常用いられるメチル化剤であれば制限はなく、好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチル硫酸、臭化メチル、又はヨウ化メチルであり、より好ましくは臭化メチル又はヨウ化メチルである。前記メチル化剤の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは１～２０当量であり、より好ましくは１～１０当量である。
　第１工程で用いられる無機塩は、アルカリ金属塩が好ましく、例えば、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ルビジウム、及び臭化ルビジウム等が挙げられる。より好ましくはフッ化セシウム、塩化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、塩化ルビジウム、又は臭化ルビジウムである。前記無機塩の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．０１～１当量であり、より好ましくは０．０５～０．５当量である。これら無機塩を添加することにより、光学純度を保ったままで不斉メチル化反応を約５倍以上加速することができる。
　第１工程における反応温度は、特に制限はないが、好ましくは－２０～２０℃であり、より好ましくは１～１０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、不斉メチル化の完結及びメチル化体の副生成物の生成抑制に寄与する。
　第１工程で得られる化合物（ＩＩＩ）の単離は、常法により実施することができる。例えば、得られた粗体を再結晶することにより、又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。再結晶に用いる溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、トルエン、又はアセトニトリルであり、より好ましくは酢酸エチル又はアセトニトリルである。
　本発明の一実施形態は、式（ＶＩＩ）で示される化合物である。化合物（ＶＩＩ）は、化合物Ａの新規な合成中間体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
　化合物（ＶＩＩ）は以下の第２工程により得ることができる。Ｒ２については、前述の化合物（ＶＩ）と同様である。なお、第２工程では、ベンゾアゼピン環の４位の立体は変化しない。
［第２工程］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記第１工程のそれと同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
　第２工程は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）に還元する工程である。例えば、化合物（ＩＩＩ）のベンゾアゼピン環５位のカルボニル基を、有機溶媒中あるいは水との混合溶媒中で、還元剤を用いて還元することにより得ることができる。
　第２工程で用いられる還元剤としては、ボラン化合物が好ましく、これにより、カルボニル基選択的な還元を行うことができる。
　前記ボラン化合物としては、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、又はボラン・アンモニア錯体であり、より好ましくはボラン・アンモニア錯体である。ボラン・アンモニア錯体は、文献（Inorganic Chemistry 2007，46，7810）に記載の方法で予め調整したものを用いることができる。ボラン化合物の使用量は、１当量の化合物（ＩＩＩ）に対して、０．５～２当量を用いることが好ましく、１．０～１．５当量を用いることがより好ましい。反応に使用する有機溶媒は、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はこれら有機溶媒と水との混合溶液であり、より好ましくはトルエンと水との混合溶液である。
　第２工程の反応温度は特に制限はないが、好ましくは２０～１００℃であり、より好ましくは４０～６０℃である。第２工程の反応温度をこの範囲に調整することで、還元反応がスムーズに進行するとともに、カルボニル基選択的な還元を行うことができる。得られる化合物（ＩＶ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。
　化合物Ａは、化合物（Ｖ）として前記化合物（ＩＶ）から以下の第３工程～第６工程を経ることにより、得ることができる。なお、第３工程～第６工程では、ベンゾアゼピン環の４位の立体は変化しない。
［第３工程］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記第１工程のそれと同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
　第３工程は、ベンゾアゼピン環５位のヒドロキシル基を、有機溶媒中でクロル化する工程である。当該クロル化反応は、例えば、化合物（ＩＶ）を有機溶媒に溶解し、クロル化剤を加えて反応させることで行うことができる。クロル化剤としては、求電子的クロル化剤が好ましい。また、塩基存在下でクロル化を行うことが好ましい。
　クロル化剤としては、好ましくは塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、又はＮ－クロロスクシンイミドであり、より好ましくは塩化チオニル又はオキシ塩化リンである。クロル化剤の使用量は、１当量の化合物（ＩＶ）に対して、０．５～３当量を用いることが好ましく、１～２当量を用いることがより好ましい。反応に使用する有機溶媒は、好ましくはトルエン、塩化メチレン、又はクロロホルムであり、より好ましくはトルエンである。反応温度は、好ましくは２０～１２０℃であり、より好ましくは６０～１００℃である。得られる化合物（ＶＩＩＩ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。
［第４工程］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記第１工程のそれと同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
　第４工程は、ベンゾアゼピン環５位のクロル基を、金属触媒存在下において、有機溶媒中で水素を用いて還元的脱クロル化する工程である。当該脱クロル化は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒に溶解し、得られた溶液に金属触媒を加え、更に水素ガス雰囲気下で反応を行うことができる。
　金属触媒としては、好ましくはパラジウム触媒、白金触媒、又はニッケル触媒である。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素及び水酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒としては、例えば、白金炭素及び酸化白金水和物等が挙げられる。ニッケル触媒としては、例えば、ラネーニッケル及びニッケル炭素等が挙げられる。前記金属触媒として、より好ましくはパラジウム触媒である。金属触媒の使用量は、１当量の化合物（ＶＩＩＩ）に対して、０．０１～１当量を用いることが好ましく、０．０５～０．２当量を用いることがより好ましい。反応に使用する有機溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチルであり、より好ましくはメタノール又はエタノールである。水素圧は、好ましくは１～５気圧であり、より好ましくは１～３気圧である。反応温度は、特に制限はないが、好ましくは２０～１００℃であり、より好ましくは２０～６０℃である。得られる化合物（ＩＸ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。第２工程～第４工程により、ベンゾアゼピン環５位のカルボニル基の位置選択的な還元を行うことができる。
［第５工程］～［第６工程］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記第１工程のそれと同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
　第５工程及び第６工程は、常法に従い反応を行うことができる。
　第５工程では、化合物（ＩＸ）を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、水等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて、通常室温から有機溶媒の沸点の温度で３０分間から１日間反応させることによって、化合物（Ｘ）のカルボン酸体を得ることができる。次に第６工程では、得られたカルボン酸体を、Ｌ－アラニノールとアミド化を行うことで化合物（Ｖ）を得ることができる。アミド化には縮合剤を用いる方法や、カルボン酸を混合酸無水物や酸クロリドとした後で、Ｌ－アラニノールを反応させる方法等を用いることができる。縮合剤を用いる方法では、例えば、カルボン酸体とＬ－アラニノールを適当な有機溶媒（クロロホルム、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）の存在下、縮合剤（例えば、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）等）を単独で、又は１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせて用いることで化合物（Ｖ）を得ることができる。また、混合酸無水物を用いる方法では、例えば、カルボン酸体を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、酸クロリド（例えばピバロイルクリド、トシルクリド等）又は酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と反応させ、得られた混合酸無水物をＬ－アラニノールと、通常、０℃から室温で反応させることで化合物（Ｖ）を得ることができる。また、酸クロリドを経由する方法では、例えば、適当な有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）中、クロル化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル等）を用いて酸クロリドとした後、得られた酸クロリドを塩基（例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）存在下で適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）中、Ｌ－アラニノールと、通常、０℃から室温で反応させることで化合物（Ｖ）を得ることができる。
　化合物（Ｖ）は、溶媒和物として存在することもできる。化合物（Ｖ）の溶媒和物は、溶媒和物を製造するための通常の方法によって得ることができる。詳細には、必要に応じて加熱しながら化合物（Ｖ）と溶媒とを混和した後、撹拌又は放置しながらそれを冷却して結晶化させることにより得ることができる。冷却は、結晶の品質、粒度等への影響を考慮し、必要に応じて冷却速度を調節しながら実施することが望ましい。例えば、２０～１℃／時間の冷却速度で冷却するのが好ましく、１０～３℃／時間の冷却速度で冷却するのがより好ましい。これらの方法で使用される有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ノルマルプロパノール、及びターシャリーブタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。使用する有機溶媒の量は、化合物（Ｖ）に対し、３～２０倍重量が好ましく、５～１０倍重量がより好ましい。
　化合物Ａは、薬学的に許容される添加剤と混合することによって、医薬製剤として調製することができる。これらは、公知の方法（例えば日本薬局方第１７版の製剤総則に記載されている方法）によって調製することができる。
　化合物Ａは、Ｖ２受容体作動薬として作用することから、中枢性尿崩症、夜尿症、夜間頻尿、過活動膀胱、血友病、あるいはフォンウィルブランド病の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができることが既に知られている。
　以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　核磁気共鳴スペクトル、ＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ、及び熱重量測定は、以下の測定条件で行った。
［核磁気共鳴スペクトル］
　以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製（４００‐ＭＲ）を使用して行った。スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）で記載した。分裂パターンは、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、四重線を「ｑ」、五重線を「ｑｕｉｎ」、多重線を「ｍ」、幅広い線を「ｂｒ」で示した。
［ＬＣ－ＭＳ］
　質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ製（Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ）を使用し、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。測定条件は、カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｓ３．５ １．０×１５０ｍｍ (Ｗａｔｅｒｓ製)、カラム温度５０℃、移動相０．１％ギ酸水溶液及び０．１％ギ酸アセトニトリル溶液、流速５０μＬ／分、抽出波長２１０～４００ｎｍとした。
［ＨＰＬＣ］
　以下の実施例における不斉収率は、Ｗａｔｅｒｓ製（Ａｌｌｉａｎｃｅ２）を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。測定条件は、カラムＩＣ、ＩＥ、ＡＳ、ＡＤ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ(ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ製)、カラム温度４０℃、移動相ヘキサン及びエタノール、流速０．１～２．０ｍＬ／分、抽出波長２５４ｎｍとした。
［熱重量測定］
　ＴＧＡサーモグラムは、パーキンエルマー製（Ｐｙｒｉｓ１－ＴＧＡ）を使用して行った。測定条件は、窒素ガス２０ｍＬ／分、初期温度８０℃で１分等温後、５℃／分で１７０℃まで昇温し、１７０℃で１分等温とした。
［実施例１］（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　２０ｍＬフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１０８ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド５．４ｍｇ、炭酸セシウム４０７ｍｇ、水０．０２ｍＬ及びブロモベンゼン１．６ｍＬを加え、５℃に冷却した。３．５ｍｏｌ／Ｌ臭化メチル－ブロモベンゼン溶液０．５ｍＬを５℃で加え、そのまま１９時間撹拌した。反応終了後、水２ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体５６ｍｇを得た（８０％ｅｅ）。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.70 (s，1H)，7.48 (s，2H)，7.25-6.98 (m，3H)，6.79 (brs，1H)，6.66 (brs，1H)，6.23-6.17 (m，1H)，4.19-4.06 (m，2H)，2.46 (s，4H) ，2.33 (s，3H)，2.07 (s，1H)，1.66-1.55 (m，5H)，1.19 (s，3H).
　ESI/MS(m/z)446 (M+H) +.
［不斉四級アンモニウム塩の検討］
　実施例２～４は、実施例1の不斉メチル化反応に用いる触媒を（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミドから表１に示す触媒に置き換え、実施例１と同様の条件にて反応を行った。反応後、上澄み溶液２０μＬをアセトニトリル１ｍＬに希釈しＨＰＬＣ分析を行った。目的とする生成物が表１に示す不斉収率で得られ、実施例２～４で得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳの測定結果は実施例1で示したものと同様であった。実施例２～４で用いた触媒を使用した場合は（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミドを用いた場合と比べ、不斉収率は低下するものの、不斉メチル化は進行し、４０～５０％ｅｅで不斉メチル化生成物が得られることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
［無機塩添加による反応の加速］
　実施例１から、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミドを用いた不斉メチル化では良好な不斉収率でメチル化生成物が得られることが分かった。次に、無機塩の添加による反応の加速への影響について検討を行った。
　２０ｍＬフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１０８ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド３．８ｍｇ、炭酸セシウム４０７ｍｇ、表２の無機塩０．０２５ｍｍｏｌを加えアルゴン置換した。トルエン１．６２ｍＬ及びヨウ化メチル１０１μＬを加え、５℃で３０分撹拌後、水２２．５μＬを加えた。そのまま２４時間撹拌後、撹拌を停止し、上澄み溶液２０μＬをアセトニトリル１ｍＬに希釈しＨＰＬＣ分析を行った。結果を表２に示す。
　表２における実施例５～１１の転化率は以下の式により計算を行った。
　　　転化率＝生成物面積値／（原料面積値＋生成物面積値）×１００（％）
　表２に示す無機塩添加物を加えた場合、全ての場合において、無機塩を加えない場合と比べ約５倍以上の反応の加速が見られ、その中でも特にフッ化セシウムを用いた場合にその効果は顕著であった。実施例５～１１で得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳの測定結果は実施例1で示したものと同様であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
［実施例１２］（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　２Ｌフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１８０ｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド０．９ｇ、炭酸セシウム５４４ｇ、フッ化セシウム６．３ｇ、水６８ｍＬ、及びブロモベンゼン６３０ｍＬを加え、５℃に冷却した。臭化メチル１９８ｇを０℃で加え、そのまま２０時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン２７１ｍＬ及び水５４０ｍＬを加え、１５℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及びアセトンを加えて分液後、有機層を減圧濃縮した。粗液にヘプタン２７００ｍＬを加え、室温で２時間撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、ヘプタン及びアセトニトリルを用いて洗浄した。粗体の湿結晶（７２％ｅｅ）にアセトニトリル１４２０ｍＬを加え、６０℃で加熱溶解した後、５℃で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却したアセトニトリル２３０ｍＬで洗浄後、５０℃で一晩乾燥することで、白色固体１３４ｇを得た（９９％ｅｅ）。実施例１２で得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳの測定結果は実施例1で示したものと同様であった。
［実施例１３］４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 〔式中、＊は不斉中心を表す。〕
　３０ｍＬフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸ｔ－ブチルエステル１５０ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド４．９ｍｇ、５０％水酸化カリウム水溶液１２３μＬ、及びトルエン１．３ｍＬを加え、５℃に冷却した。２．５Ｍ臭化メチル－トルエン溶液を加え、０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、水１．３ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体１２７ｍｇを得た（５０％ｅｅ）。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.71 (s，1H)，7.50 (s，2H)，7.19-7.03 (m，2H)，6.93-6.49 (m，2H)，6.20 (s，1H)，4.12 (q，J = 7.1 Hz，1H)，3.90 (brs，1H)，2.45 (s，3H)，2.34 (s，2H)，2.14-1.93 (m，1H)，1.60-1.48 (m，3H)，1.48-1.29 (m，6H)，1.29-1.20 (m，1H).
　ESI/MS(m/z)475(M+H) +.
［実施例１４］４－メチル－１－（４－ブロモベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 〔式中、＊は不斉中心を表す。〕
　１５ｍＬ試験管に１－（４－ブロモベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル４３３ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド２．３ｍｇ、炭酸セシウム１．３６ｇ、５℃に冷却した３．２７ｍｏｌ／Ｌ臭化メチル－ブロモベンゼン溶液１．５９ｍＬ、及び水０．１７１ｍＬを加え、そのまま５℃で２４時間撹拌した。反応終了後、アセトン０．６９ｍＬ及び水１．３５ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗体（７８％ｅｅ）にアセトニトリル２．２４ｍＬを加え、６０℃で加熱溶解した後、５℃で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却したアセトニトリルで洗浄後、５０℃で一晩乾燥することで、白色固体２７９ｍｇを得た（９５％ｅｅ）。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.85-7.61 (m，1H)，7.59-7.40 (m，1H)，7.35-7.26 (m，2H)，7.25-7.15 (m，1H)，7.10 (d，J = 8.3 Hz，2H)，6.65 (m，1H)，4.40-4.14 (m，1H)，4.14-4.00 (m，2H)，3.84 (m，1H)，2.55 (dd，J = 14.9，5.8 Hz，1H)，2.01 (dt，J = 14.4，6.8 Hz，1H)，1.55 (d，J = 7.2 Hz，3H)，1.26-1.07 (m，3H).
　ESI/MS(m/z)430(M+H) +.
［実施例１５］４－メチル－１－ベンゾイル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 〔式中、＊は不斉中心を表す。〕
　１５ｍＬ試験管に１－ベンゾイル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル３５１ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド２．３ｍｇ、炭酸セシウム１．３６ｇ、フッ化セシウム１５．８ｍｇ、５℃に冷却した３．２７ｍｏｌ／Ｌ臭化メチル－ブロモベンゼン溶液１．５９ｍＬ、及び水０．１７１ｍＬを加え、そのまま５℃で２４時間撹拌した。反応終了後、アセトン０．６９ｍＬ及び水１．３５ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗体（７５％ｅｅ）にアセトニトリル１．８２ｍＬを加えて６０℃で加熱溶解した後、５℃まで冷却して析出した結晶懸濁液を一晩撹拌した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、無色オイル１９７ｍｇを得た（９４％ｅｅ）。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.67 (brs，1H)，7.34-7.05 (m，6H)，6.66 (d，J = 6.7 Hz，1H)，4.27 (d，J = 7.1 Hz，1H)，4.10 (qq，J = 10.8，7.1 Hz，2H)，3.86 (m，1H)，2.56 (dt，J = 14.8，6.0 Hz，1H)，2.03 (dt，J = 14.3，6.1 Hz，1H)，1.57 (s，3H)，1.15 (t，J = 7.1 Hz，3H). 
　ESI/MS(m/z)352(M+H) +.
［実施例１６］４－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１，４－ジカルボン酸－１－ｔ－ブチル－４－エチルエステルの合成（第１工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 〔式中、＊は不斉中心を表す。〕
　１５ｍＬ試験管に５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１，４－ジカルボン酸－１－ｔ－ブチル－４－エチルエステル３４６．７ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド２．３ｍｇ、５０％水酸化カリウム水溶液４６６．８ｍｇ、３．２７ｍｏｌ／Ｌヨウ化メチル－ブロモベンゼン溶液１．５９ｍＬ、及び水０．１７１ｍＬを加え、そのまま室温で４０時間、４０℃で８時間撹拌した。反応終了後、アセトン０．６９ｍＬ及び水１．３５ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、黄色固体６１１ｍｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.38 (dd，J = 7.8，1.7 Hz，1H)，7.31 (ddd，J = 8.8，7.2，1.7 Hz，1H)，6.91-6.89 (m，2H)，4.27 (q，J = 7.1 Hz，2H)，3.51 (t，J = 6.2 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，2.59 (t，J = 6.2 Hz，2H)，1.47 (s，9H)，1.34 (t，J = 7.1 Hz，3H).
　ESI/MS(m/z)348(M+H) +.
　実施例１６の不斉収率は、得られた４－メチル－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンジカルボン酸－１－ｔ－ブチル－４－エチルエステルを４－メチル－５－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルに変換し、ＨＰＬＣで測定した。その結果、不斉収率は６３％ｅｅであった。
　実施例１７～３０は実施例１の１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルを表３に示す基質に変更し、表３に示す反応条件に従い反応を行った。単離収率、及び不斉収率（％ｅｅ）を表３及び表４に、合成した化合物のデータを表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
［実施例３１］（４Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第２工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　３Ｌフラスコに水素化ホウ素ナトリウム５３ｇ、硫酸アンモニウム４６２ｇ、及びテトラヒドロフラン１５７５ｍＬを加え、４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水５７７ｍＬを加え分液した。水２９４ｍＬを用いて分液洗浄後、有機層を減圧濃縮しテトラヒドロフランを除去した。残渣に（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１０５ｇ、トルエン１５７５ｍＬを加え、６０℃で９時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル５００ｍＬを加え分液し、水５２５ｍＬ及び１０％食塩水５２５ｍＬを用いて順に分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、無色アモルファス体１０５ｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.88-7.29 (m，3H)，7.21-6.75 (m，5H)，6.61-6.52 (m，1H)，6.31-6.15 (m，4H)，5.55-4.06 (m，2H)，3.58 (6H)，2.55-2.33 (m，6H)，2.04-1.62 (m，2H)，1.40-1.20 (m，3H)，1.16-1.00 (m，3H).
　ESI/MS(m/z)448(M+H) +.
［実施例３２］（４Ｓ）－５－クロロ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第３工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　３Ｌフラスコに（４Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１０５ｇのトルエン溶液を加え、室温でオキシ塩化リン２６１ｇ及びピリジン４５１ｇを加えた。反応液を６０℃で１９時間撹拌した後、酢酸エチル１Ｌ、１Ｎ塩酸水溶液１Ｌを室温で加えて分液した。有機層を１０％食塩水０．５Ｌ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液０．５Ｌ、及び５％食塩水０．５Ｌで順に洗浄後、有機層を減圧濃縮し、淡黄色アモルファス７０ｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.84-7.33 (m，2H)，7.19-6.53 (m，6H)，6.19 (d，J = 2.5 Hz，1H)，5.42-2.72 (m，6H)，2.53-1.92 (m，8H)，1.43 (m，3H)，1.17-0.98 (m，3H).
　ESI/MS(m/z)466(M+H) +.
［実施例３３］（Ｓ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第４工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　２Ｌフラスコに（４Ｓ）－５－クロロ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル７０ｇのメタノール溶液を加え、室温で１０％パラジウム－炭素７ｇ及びメタノール７７０ｍＬを加えた。水素ガスを微加圧の条件下で吹き込み、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、メタノール７０ｍＬで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、無色アモルファス６５ｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.95-7.41 (m，2H)，7.19-6.53 (m，7H)，6.19 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4.94-4.50 (m，2H)，3.56-2.77 (m，2H)，2.46 (m，6H)，1.09 (m，5H).
　ESI/MS(m/z)432(M+H) +.
［実施例３４］（Ｓ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸の合成
（第５工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　２Ｌフラスコに３０％水酸化ナトリウム６０ｍＬ、水１８８ｍＬ、メタノール１３０ｍＬ、及び（Ｓ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル６５ｇのメタノール溶液を６０℃で加え、そのまま２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水２３０ｍＬ及びトルエン３２５ｍＬを加え、分液した。有機層を３５％塩酸水溶液６０ｍＬ及び１０％食塩水３３０ｍＬで順に洗浄後、有機層を減圧濃縮し、白色固体５９ｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.98-7.30 (m，4H)，7.22-6.84 (m，3H)，6.69-6.38 (m，1H)，6.33-6.11 (m，1H)，5.40-4.92 (m，1H)，4.50-4.19 (m，1H)，4.00 (qq，J = 7.1，3.7 Hz，1H)，3.63-2.66 (m，2H)，2.56 (q，J = 6.9，6.0 Hz，3H)，2.47-2.28 (m，3H)，1.58-1.28 (m，3H)，1.20-0.98 (m，3H).
　ESI/MS(m/z)404(M+H) +.
［実施例３５］（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－４－メチル－１－［２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成（第６工程）
（第６工程）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　０．５Ｌフラスコに（Ｓ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸５９ｇ、トルエン３００ｍＬを加え、塩化チオニル１２．５ｍＬを６０℃で加えた。反応液を４５℃で１時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル４８ｍＬを加え、酸クロリド体の酢酸エチル溶液を調整した。１Ｌフラスコに炭酸ナトリウム３０．５ｇ、水１９６ｍＬ、酢酸エチル５９ｍＬ、Ｌ－アラニノール１１．９ｇを加え、５℃以下まで冷却後、別途調整した酸クロリド体の酢酸エチル溶液を滴下した。反応液を５℃以下で３０分間撹拌後、１０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１９６ｍＬ、水１９６ｍＬを加えて分液後、水層を酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧濃縮し、淡黄色アモルファス状の化合物Ａ７０ｇを得た。
　得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
　1H-NMR(400Hz，CDCl3) δ7.98 (br，1H)，7.50 (br，1H)，7.30-6.90 (m，4H)，7.21 (d，1H)，6.73-6.69 (m，1H)，6.25 (br，1H)，4.70-2.80 (m，2H)，4.07-3.80 (m，1H)，3.60-3.20 (m，2H)，3.17 (m，2H)，2.47 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.40-1.60 (m，2H)，1.41-1.04 (m，6H).
　ESI/MS(m/z)461(M+H) +.
［実施例３６］化合物Ａのイソプロパノール和物
　実施例３５で得られた化合物Ａ５．０ｇに対し、イソプロパノール６５ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ取し、冷却したイソプロパノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体４．９ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、イソプロパノールの含有量は、化合物Ａに対して８．２％であり、モル比で化合物Ａに対して０．７倍量であった。
［実施例３７］化合物Ａのエタノール和物
　実施例３５で得られた化合物Ａ０．１５ｇに対し、エタノール２ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ取し、冷却したエタノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体０．０７ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、エタノールの含有量は、化合物Ａに対して５．７％であり、モル比で化合物Ａに対して０．６倍量であった。
［実施例３８］化合物Ａのノルマルプロパノール和物
　実施例３５で得られた化合物Ａ５．０ｇに対し、ノルマルプロパノール３１ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ取し、冷却したノルマルプロパノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体４．１ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、ノルマルプロパノールの含有量は、化合物Ａに対して８．１％であり、モル比で化合物Ａに対して０．７倍量であった。
　今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなく特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味、及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
　本発明方法は、医薬品合成中間体として有用な化合物（ＶＩ）及び化合物（ＶＩＩ）を安全且つ安価に工業的に製造する方法として、また、医薬品として有用な化合物Ａを安全且つ安価に工業的に製造する方法として有用である。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。
    　Ｒ２は、水素原子、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
    　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
    　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
    　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す。〕
    で示される化合物を、有機溶媒中で、
    式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ６は、それぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を表す。
    　Ｒ７は、それぞれ独立にＣ１～Ｃ４アルキレン基又はナフタレンジイル基を表す。
    　Ｒ８は、水素原子又は一緒になって単結合を表す。
    　Ｘ－は、ハロゲン化物アニオンを表す。〕
    で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物を製造し、次いで当該化合物のカルボニル基を、有機溶媒中で還元剤により還元し、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物（ＩＶ）を製造し、次いで当該化合物のヒドロキシル基をクロル化剤を用いてクロル化し、得られた化合物を金属触媒存在下で水素を用いて還元的脱クロル化し、得られた化合物のベンゾアゼピン環第４位のカルボン酸エステルを塩基性溶液中で加水分解し、得られたカルボン酸をクロル化剤を用いて酸クロリドに変換し、更に塩基の存在下、Ｌ－アラニノールと反応させることを特徴とする、
    式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物を製造する方法、又は前記光学活性化合物を更に溶媒で再結晶することを特徴とする、前記光学活性化合物の溶媒和物を製造する方法。
  2. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１における意義と同義である。〕
    で示される化合物を、有機溶媒中で、
    式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Ｒ６～Ｒ８及びＸ－は、請求項１における意義と同義である。〕
    で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物を製造する方法。
  3. 　請求項２に記載の製造方法により得られた前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のカルボニル基を、有機溶媒中で還元剤により還元し、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物（ＩＶ）を製造する方法。
  4. 　請求項３に記載の製造方法により得られた前記式（ＩＶ）で示される化合物のヒドロキシル基をクロル化剤を用いてクロル化し、得られた化合物を金属触媒存在下で水素を用いて還元的脱クロル化し、得られた化合物のベンゾアゼピン環第４位のカルボン酸エステルを塩基性溶液中で加水分解し、得られたカルボン酸をクロル化剤を用いて酸クロリドに変換し、更に塩基の存在下、Ｌ－アラニノールと反応させることを特徴とする、
    式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     〔式中、Ｒ２は、請求項１における意義と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物を製造する方法、又は前記光学活性化合物を更に溶媒で再結晶することを特徴とする、前記光学活性化合物の溶媒和物を製造する方法。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。
    　Ｒ２は、水素原子、アリル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表す。
    　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又は水素原子を表す。
    　Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
    　Ｒ５は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、アリル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
    で示される化合物を、有機溶媒中で、
    式（ＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で示される不斉四級アンモニウム塩、及び塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、＊は不斉中心を表す。〕
    で示される光学活性化合物を製造する方法。
  6. 　前記不斉四級アンモニウム塩及び前記塩基とともに、無機塩の存在下でメチル化反応を行うことを特徴とする、請求項１、２又は５に記載の製造方法。
  7. 　前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、及びブロモベンゼンからなる群より選択される１種以上である、請求項１、２又は５に記載の製造方法。
  8. 　前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、及び水酸化セシウムからなる群より選択される１種以上である、請求項１、２又は５に記載の製造方法。
  9. 　前記無機塩が、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化カリウム、塩化ルビジウム、臭化ルビジウム、及び臭化ナトリウムからなる群より選択される１種以上である、請求項６に記載の製造方法。
  10. 　前記還元剤がボラン化合物である、請求項１又は３に記載の製造方法。
  11. 　前記Ｒ１がメチル基又はエチル基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３又は－ＳＯ２Ｒ４であり、前記Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から選択される１若しくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は水素原子であり、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、前記Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     〔式中、Ｒ９は、メチル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基を意味する。〕
    で表される置換フェニル基である、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　前記Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、前記Ｒ３が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される置換フェニル基であり、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のベンゾアゼピン環の４位の立体がＲである、請求項１２に記載の製造方法。
  15. 式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルキル基若しくはＣ１～Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す。〕
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 　前記Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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