BRPI0706781A2 - 7h-pirido[3,4-d]pirimidin-8-onas, sua fabricação e uso como inibidores da proteìna quinase - Google Patents

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Abstract

7H-PIRIDO[3,4-d)PIRIMIDIN-8-ONAS, SUA FABRICAçãO E USO COMO INIBIDORES DA PROTEìNA QUINASE. seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoi- sómeros e racematos, o preparo dos compostos acima, medicamentos con- tendo os mesmos e sua fabricação, bem como o uso dos compostos acima no controle ou prevenção de enfermidades, tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "7H-PIRI-DO[3,4-d]PIRIMIDIN-8-ONAS, SUA FABRICAÇÃO E USO COMO INIBI-DORES DA PROTEÍNA QUINASE".
A presente invenção refere-se a novos derivados de 7H-piri-do[3,4-d]pirimidin-8-ona, a um processo para sua fabricação, composiçõesfarmacêuticas contendo os mesmos e sua fabricação, bem como ao usodesses compostos como agentes farmaceuticamente ativos.
Antecedentes da Invenção
Proteína quinase são enzimas que catalisam a transferência deum grupo fosfato de ATP para um resíduo de aminoácido, tal como tirosina,serina, treonina ou histidina sobre uma proteína. Regulação dessas proteínaquinase é essencial para o controle de uma ampla variedade de eventos ce-lulares, incluindo proliferação e migração.
Ativação inapropriada de tirosina quinase é conhecida por estarenvolvida em uma variedade de estados doentios, incluindo distúrbios Infla-matórios, imunológicos, do CNS ou distúrbios oncológicos ou doenças ós-seas. Vide, por exemplo, Susva, M. e colaboradores, Trends Pharmacol. Sei.21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S. e colaboradores, Adv. Câncer Res. 76(2000)61-119.
As tirosina quinase são uma classe de proteína quinase. A famí-lia Src consiste de pelo menos oito membros (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr,Hck e Blk) que participam em uma variedade de vias de sinalização, repre-sentando a principal família de tirosina quinase de proteína citoplasmáticas(Schwartzberg, P.L., Oncogene 17 (1998) 1463-1468). O membro protótipodessa família de quinase de tirosina é Src, o qual está envolvido em respos-tas de proliferação e migração em muitos tipos de células (Sawyer, T. e co-laboradores, Expert Opin. Investig. Drugs 10 (2001) 1327-1344). Foi mostra-do que a atividade de Src é elevada em diferentes cânceres, por exemplo,tumores de mama, cólon (>90%), pancreático (>90%) e de fígado (>90%).Atividade de Src altamente expressa também está associada à metástase(>90%) e pobre prognóstico. Mensagem anti-senso à Src impede crescimen-to de células de tumor de cólon em camundongos nus (Staley, C.A., CellGrowth Differ. 8 (1997) 269-274), sugerindo que inibidores de Src poderiamdiminuir o crescimento de tumor. Além disso, além de seu papel em prolife-ração celular, Src também atua em vias de resposta ao estresse, incluindo aresposta à hipóxia. Estudos em camundongos nus com células de tumor decólon expressando mensagem anti-senso à Src têm vascularização reduzida(Ellis, L.M. e colaboradores, J. Biol. Chem. 273 (1998) 1052-1057), o quesugere que inibidores de Src poderiam ser antiangiogênicos, bem como anti-proliferativos.
A Src rompe interações célula-célula associadas à E-caderina(Avizienyte, E. e colaboradores, Nature Cell Bio. 4 (2002) 632-638). Um ini-bidor de Src de baixo peso molecular impede essa ruptura, desse modo, re-duzindo a metástase de células cancerígenas (Nam, J.S. e colaboradores,Clin. Câncer Res. 8 (2002) 2430-2436).
Inibidores de Src podem impedir a lesão secundária que resultade um aumento VEGF-mediado na permeabilidade vascular, tal como aqueleobservado após derrame (Eliceiri, B.P. e colaboradores, Mol. Cell. 4 (1999)915-924; Paul, R. e colaboradores, Nat. Med. 7 (2001) 222-227)Bloqueio de Src impede dissociação do complexo envolvendoFlk, VE-caderina e β-catenina com a mesma cinética com a qual ela impedeVP/edema VEGF-mediado e responde pelo requisito de Src em permeabili-dade VEGF-mediada e proporciona uma base para inibição de Sre comouma opção terapêutica para pacientes com enfarte agudo do miocárdio(Weis, S. e colaboradores, J. Clin. Invest. 113 (2004) 885-894).
Src também exerce um papel em osteoporose. Descobriu-se quecamundongos geneticamente manipulados para serem deficientes em pro-dução de Src exibem osteopetrose, a falha em reabsorver osso (Soriano, P.e colaboradores, Cell 64 (1991) 693-702; Boyce, B.F. e colaboradores, J.Clin., Invest. 90 (1992) 1622-1627). Esse defeito foi caracterizado por umafalta de atividade de osteoclasto. Uma vez que osteoclastos normalmenteexpressam altos níveis de Src, inibição de atividade de quínase Src pode serútil no tratamento de osteoporose (Missbach, M. e colaboradores, Bone 24(1999) 437-449).Inibidores de baixo peso molecular para proteína quinase sãoamplamente conhecidos no estado da técnica. Para a inibição de src e ou-tras quínases, tais inibidores são baseados, isto é, em derivados de 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (vide, por exemplo, WO 96/34867, WO 96/15128,US 5.733.914, WO 02/018379, WO 02/018380, WO 2005/034869, Klutchko,S.R. e colaboradores, J. Med. Chem. 41 (1998) 3276-3292 ou Blankley, C.J.,J. Med. Chem. 41 (1998) 1752-1763) ou derivados de 3,4-diidro-1H-pirimido[4,5-d] pirimidin-2-ona (vide, por exemplo, WO 99/61444, WO 00/024744,WO 01/029041, WO 01/029042, WO 2004/011465, WO 2004/041821, WO2004/041823, WO 2004/075852, WO 2004/089955 OU WO 2005/011597).
Alguns derivados de pirido-pirimidinona são conhecidos de estudos de rea-ção de acoplamento cruzado (Sakamoto, T. e colaboradores, Chemical &Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 2410-2416).
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de 7H-pirido[3,4-d]pi-em que:
R1 é halogênio, alquila, alcóxi, alquila halogenada ou alcóxi halo-genado;
R2 é hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alquila halogenada oualcóxi halogenado;
R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes porciano, -OR, -NRR', -C(O)NRR', -NR-C(0)-alquila, -S(O)2NRR', -NR-S(O)2-alquila, heteroarila, heterociclila, fenila não-substituída ou fenila substituídauma ou várias vezes por halogênio, alquila, alcóxi ou dano;
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR';b) fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma ouvárias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila, -C(O)NRR', -NR-C(0)-alqui-la, -S(0)-alquila, -S(0)2NR-alquila ou -NR-S(0)2-alquila e em que todos osgrupos alcóxi e alquila são opcionalmente substituídos uma ou várias vezespor -OR ou -NRR'; ou
c) heterociclila;
ReR' são hidrogênio ou alquila;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de acordo com a presente invenção mostram ati-vidade como inibidores de quínase de proteína, em particular como inibido-res de quínase de tirosina da família src (especialmente como inibidores desrc e Ick) e, além disso, como inibidores de quínase de tirosina Abi, PDGFR,Raf e podem, portanto, ser úteis para o tratamento de doenças mediadaspelas referidas tirosina quinase.
A família de tirosina quinase exerce um papel importante na re-gulação de sinalização celular e proliferação celular através de fosforilaçãode resíduos de tirosina de peptídeos e proteínas. Ativação inapropriada detirosina quinase é conhecida por estar envolvida em uma variedade de esta-dos doentios, incluindo distúrbios inflamatórios, imunológicos, do CNS oudistúrbios oncológicos ou doenças ósseas. Vide, por exemplo, Susva, M. ecolaboradores, Trends Pharmacol. Sei. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S. ecolaboradores, Adv. Câncer Res. 76 (2000) 61-119.
Inibição de quínase Src, Abi, PDGFR e Raf exerce um efeito an-tiproliferativo em linhagens de células tumorígenas. Isso indica que inibido-res de quínase Src, Abi, PDGFR e Raf podem ser úteis no tratamento, porexemplo, de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e, em particular,cânceres de cólon-retal, mama, pulmão, próstata, pancreático, gástrico, be-xiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervical, rim ou renal, Ieucemiasou linfomas.
Quínases da família Src são ainda conhecidas por estarem en-volvidas em uma variedade de outros estados doentios. Compostos da pre-sente invenção podem ser ainda usados como inibidores de quínase da fa-mília Src, especialmente como inibidores de quínase Srci na prevenção etratamento, por exemplo, de rejeição a transplante, síndrome de intestinoinflamatório, artrite reumatóide, psoríase, restenose, asma alérgica, mal deAlzheimer, Parkinson, acidente vascular cerebral, osteoporose benigna.
Quínases da família Abl são ainda conhecidas por estarem en-volvidas em uma variedade de outros estados doentios. Compostos da pre-sente invenção podem ser ainda usados como inibidores de quínase da fa-mília Abi, especialmente como inibidores de quínase Abi, na prevenção eterapia, por exemplo, de doença neurodegenerativa, artrite reumatóide e di-abetes, incluindo diabetes do tipo I ou tipo II.
Quínases da família PDGFR são ainda conhecidas por estaremenvolvidas em uma variedade de outros estados doentios. Compostos dapresente invenção podem ser ainda usados como inibidores de quínase dafamília PDGFR, especialmente como inibidores de quínase PDGFR, na pre-venção e terapia, por exemplo, de diabetes, incluindo diabetes do tipo I outipo Il diabetes, restenose (por exemplo, restenose induzida através de lesãopor balão), aterosclerose ou fibrose pulmonar.
Objetivos da presente invenção são compostos de fórmula I e seus tautôme-ros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoi-sômeros e racematos, seu uso para a inibição de crescimento de tumor, opreparo dos compostos mencionados acima, medicamentos contendo osmesmos e sua fabricação, bem como o uso dos compostos mencionadosacima no controle ou prevenção de enfermidades, especialmente de cânce-res, tais como cânceres de cólon-retal, mama, pulmão, próstata, pancreático,gástrico, bexiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervical, rim ou renal,Ieucemias ou Iinfomas ou na fabricação de medicamentos correspondentes.
Descrição Detalhada da Invenção
1. Definições:
o termo "halogênio" significa flúor, cloro ou bromo, de preferên-cia flúor ou cloro e especialmente cloro.
O termo "alquila", conforme usado aqui, significa um hidrocarbo-neto de cadeia reta ou de cadeia ramificada saturado contendo de 1 a 4, depreferência 1 a 3, átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila inclu-em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila e t-butila, de preferên-cia metila.
O termo "alcóxi", conforme usado aqui, significa um grupo alqui-la-O- em que a alquila é definida conforme acima. Exemplos de tais gruposalcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, de preferência metóxi.
O termo "alquila halogenada", conforme usado aqui, significa umgrupo alquila conforme definido acima o qual é substituído uma ou váriasvezes, de preferência uma a seis e especialmente uma a três vezes, por ha-logênio, de preferência por flúor ou cloro, especialmente por flúor. Exemplossão difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, perfluoretila e similares,especialmente trifluorometila.
O termo "alcóxi halogenado", conforme usado aqui, significa umgrupo alcóxi conforme definido acima o qual é substituído uma ou várias ve-zes por halogênio, de preferência por flúor ou cloro, especialmente flúor. E-xemplos são difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, perfluoroetóxie similares, especialmente trifluorometóxi.
O termo "heteroarila" significa um anel aromático mono- ou bicí-clico com 5 a 10, de preferência 5 a 6, átomos no anel, o qual contém até 3,de preferência 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N,O ou S e os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Tais gru-pos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos uma a três, de prefe-rência uma ou duas vezes por alquila, de preferência por metila. Exemplosde tais grupos heteroarila incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, metilpirazo-lila, dimetilpirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tieni-la, metiltienila, tiazolila, metiltiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiofenila, benzofuranila, quinolila,isoquinolila, quinazolinila e similares, de preferência pirazolila, metilpirazolilaou dimetilpirazolila e especialmente dimetilpirazolila.
O termo "heterociclila" significa um anel de hidrocarboneto mo-nocíclico saturado com 5 a 6 átomos no anel o qual contém até 3, de prefe-rência 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de Ν, O ou Se os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Tal grupo hetero-cíclico saturado pode ser opcionalmente substituído uma a três, de preferên-cia uma ou duas vezes por alquila, de preferência por metila. Exemplos detais grupos heterocíclicos saturados são tetraidrofuranila, tetraidropiranila,morfolinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, piperidila, pirrolidinila e simila-res, de preferência tetraidrofuranila, tetraidropiranila, morfolinila ou N-metil-piperazinila.
Conforme usado aqui, o termo "uma quantidade terapeuticamen-te eficaz" de um composto significa uma quantidade de composto que é efi-caz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doenças ou prolongar asobrevivência de um indivíduo que está sendo tratado. Determinação daquantidade terapeuticamente eficaz está dentro da capacidade daquele ver-sado na técnica.
A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um com-posto de acordo com a presente invenção pode variar dentro de amplos limi-tes e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal do-sagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso em particular,incluindo o(s) composto(s) específico(s) que está(ão) sendo administrado(s),a via de administração, a condição que está sendo tratada, bem como o pa-ciente que está sendo tratado. Em geral, no caso de administração oral ouparenteral a seres humanos adultos pesando 70 Kg, uma dosagem diária decerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, de preferência de cerca de 200 mg acerca de 1.000 mg será apropriada, embora o limite máximo possa ser ex-cedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como umaúnica dose ou em doses divididas ou, para administração parenteral, ela po-de ser fornecida como uma infusão contínua.
2. Descrição Detalhada:
R1 é halogênio, alquila, alcóxi, alquila halogenada ou alcóxi ha-logenado, de preferência halogênio, alquila ou alcóxi e, mais preferivelmen-te, halogênio ou alquila.
R2 é hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alquila halogenada oualcóxi halogenado, de preferência hidrogênio.R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes, de preferência uma ou duas vezes, por ciano, -OR, -NRR', -C(O)NRR',-NR-C(0)-alquila, -S(O)2NRR', -NR-S(0)2-alquila, heteroarila, heterociclila,fenila não-substituída ou fenila substituída uma ou várias vezes, de prefe-rência uma ou duas vezes, por halogênio, alquila, alcóxi ou ciano. Se a alqui-la na definição de R3 é substituída, ela é, de preferência substituída por -OR,-C(O)NRR', heteroarila (de preferência dimetilpirazolila), heterociclila (de pre-ferência tetraidrofuranila) ou fenila substituída uma ou duas vezes por alcóxi.
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes, de preferência uma ou duas vezes, por -OR ou -NRR';b) fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma ou várias vezes,de preferência uma ou duas vezes, por alquila, alcóxi, heterociclila (de prefe-rência morfolinila ou N-metil-piperazinila), -C(O)NRR', -NR-C(0)-alquila, -S(O)-alquila, -S(0)2NR-alquila ou -NR-S(0)2-alquila, de preferência por alquila,alcóxi, heterociclila, -S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos osgrupos alcóxi e alquila, de preferência a alquila, alcóxi ou grupo -S(O)2NR-alquila, são opcionalmente substituídos uma ou várias vezes, de preferênciauma ou duas vezes, por -OR ou -NRR'; ou c) heterociclila, de preferênciatetraidrofuranila.
ReR' são hidrogênio ou alquila.
Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,
em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou várias
vezes por -OR, -C(O)NRR', heteroarila, heterociclila, fenila não-substituídaou fenila substituída uma ou várias vezes por alcóxi; e
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é alquíla.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ou b) heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R4 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída umaou várias vezes por-OR ou-NRR'.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes por -OR, -C(O)NRR', heteroarila, heterociclila, fenila não-substituídaou fenila substituída uma ou várias vezes por alcóxi; e
R4 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída umaou várias vezes por-OR ou-NRR'.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoconsistindo em:
2-(2-Hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-d\ pirimidin-8-ona;
7-(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetíl)-2-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-c/]pirimÍdin-8-ona; e
3-[6-(2-Cloro-fenil)-2-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-8-oxo-8H-pirido[3,4-cdpirimidin-7-il]-propionamida.Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,
em que:
R4 é fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma ouvárias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila, -S(O)-alquila ou -S(O)2NR-al-quila e em que todos os grupos alcóxi e alquila são opcionalmente substituí-dos uma ou várias vezes por-OR ou-NRR'.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes por -OR, -C(O)NRR', heteroarila, heterociclila, fenila não-substituídaou fenila substituída uma ou várias vezes por alcóxi; e
R4 é fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma ouvárias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila, -S(O)-alquila ou -S(O)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquila são opcionalmente substi-tuídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoconsistindo em:
7-Metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-d]piri-midin-8-ona;
2-(3-Hidroximetil-fenilamino)-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/lpiri-midin-8-ona;
7-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;
2-{2-[4-(2-Hidróxi-etil-sulfamoil)-fenilamino]-8-oxo-6-o-tolil-8H-pi-rido[3,4-cdpirimidin-7-il}-acetamida;
N-(2-Hidróxi-etil)-4-(7-metil-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino)-benzeno-sulfonamida;
2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;
2-[2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-acetamida;
2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-7-metil-6-(>tolil-7H-pirido[3,4-c(|pirimidin-8-ona;
7-(1,5-Dimetil-1H^irazol-3-ilmetil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-cdpirimidin-8-ona;
7-(3-Hidróxi^ropil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-o(lpirimidin-8-ona;
A/-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-(3-hidróxi-propil)-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-c/lpirimidin-2-ilamino]-benzeno-sulfonamida;
2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-hidróxi-propil)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-c(]piNmidin-8-ona;
7-(3-Hidróxi-propil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/]pinmidin-8-ona;
7-(3-Metóxi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-6-otolil-7/-/-pirido[3,4-c/lpirimidin-8-ona;
A/-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-(3-metóxi-benzil)-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-dlpirirriidin-2-ilamino]-benzeno-sulfonamida;
2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-metóxi-benzil)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-c/Ipirimidin-8-ona;
2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-7-(3-metóxi-benzil)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;
3-[2-(3-HidroximetιΊ-fenιΊamino)-8-oxo-6-o-tolίl-8H-pirido[3,4-cy|pirimidin-7-il]-propionamida;
3-{2-[4-(2-Hidróxi-etil-sulfamoil)-fenilamino]-8-oxo-6-o-tolil-8/-/-pirido[3,4-c/lpirimidin-7-il}-propionamidà;
3-[2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c/lpirimidin-7-il]-propionamida;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7/-/-pirido[3,4-c(lpirimidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dieíilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(1,5-di-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-7H^írido[3,4-c(lpirirriidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2- (3-metano-sulfinil-fenilamino)-7H-pirido[3,4-c^pirirnidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-hidróxi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7H^irido[3,4-aílpirimiclin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-metóxi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7/-/-pirido[3,4-c/lpirirnidin-8-ona;
4-[6-(2-Cloro4enil)-7-(3-metóxi-benzil)-8-oxo-7I8-diidro-pirído[3,4-c^pirimidin-2-ilamino]-A/-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida^
6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-me-tóxi-benzii)-7H^irido[3,4-c(Ipirimidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-7-(3-metóxi-benzil)-7H-pirido[3,4-c(lpinmidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-fenilamino)-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c(lpirimidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(tetrai-dro-furan^-ilmetilJ^H^iridotS^-c/lpirimidin-S-ona;
4-[6-(2-Cloro-fenil)-8-oxo-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7,8-diidro-pirido[3,4-cy|pirimidin-2-ilamino]-/V-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonam
6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c(lpiNinidin-8-ona; e
6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-7-(tetraidro-fu-ran-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R4 é heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio; -
R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes por -OR1 -C(O)NRR', heteroarila, heterociclila, fenila não-substituída
ou fenila substituída uma ou várias vezes por alcóxi; eR4 é heterociclila.Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoconsistindo em:
2-[8-Oxo-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c(]piri-midin-7-il]-acetamida;
7-Metil-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/|piri-midin-8-ona;
7-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H/-pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona;
7-(3-Hidróxi-propil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-piri-do[3,4-d]pirimidin-8-ona;
7-(3-Metóxi-benzil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-pi-rido[3,4-d]pirimidin-8-ona;
3-[8-Oxo-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-d|pirimidin-7-il]-propionamida;
2-[6-(2-Cloro-fenil)-8-oxo-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-8/-/-piri-do[3,4-c/lpirimidin-7-il]-acetamida;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-c/lpirimidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-hidróxi-propil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-dlpinmidin-8-ona;
6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-metóxi-benzil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-c(|pirimidin-8-ona; e
6-(2-Cloro-fenil)-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,
em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é alquila; e
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcionalmen-te substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila, -S(0)-alquilaou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquila são opcio-nalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ou c) hetero-ciclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por -OH.Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por -OH; e
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por-C(O)NRR'; eReR' são hidrogênio.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por -C(O)NRR';
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila; eReR' são hidrogênio.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por heteroarila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por heteroarila; eR4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(O)2NR^IquiIa e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por heterociclila; eR4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou :NRR'; ouc) heterociclila.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por fenila substituídauma ou várias vezes por alcóxi.
Outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,em que:
R1 é halogênio ou alquila;R2 é hidrogênio;
R3 é alquila a qual é substituída uma vez por fenila substituídauma ou várias vezes por alcóxi; e
R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila.
Outra modalidade da invenção é um processo para a fabricaçãoFórmula Vlll
em que R1, R2 e R3 têm o significado fornecido acima para a
fórmula I e L é um grupo de condução selecionado de alquil-sulfonila ou al-quil-sulfinila, de preferência L é alquil-sulfonila e, mais preferivelmente, metil-sulfonila,
com um composto de fórmula Vllla:
R4-NH2
Fórmula Vllla
em que R4 tem o significado fornecido acima para a fórmula I,para proporcionar o respectivo composto de fórmula I:
dos compostos de fórmula I, compreendendo as etapas de:
(a) reação de composto de fórmula VIII:<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula I
em que R11 R2, R3 e R4 têm o significado fornecido acima para afórmula I,
(b) o referido composto de fórmula I é isolado da mistura dereação e
(c) se desejado, convertido a um sal farmaceuticamente acei-tável.
Os derivados da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, podem ser preparados através de qualquer processoconhecido como sendo aplicável para o preparo de compostos quimicamen-te relacionados conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais proces-sos, quando usados para preparar derivados de fórmula I ou um sal farma-ceuticamente aceitável dos mesmos, são proporcionados como uma outracaracterística da invenção e são ilustrados pelos exemplos representativos aseguir do Esquema 1 no qual, a menos que de outro modo estabelecido, R1,R2, R3 e R4 têm o significado fornecido aqui acima antes para a fórmula I.Materiais de partida necessários podem ser obtidos através de procedimen-tos-padrão de química orgânica. O preparo de tais materiais de partida édescrito dentro do exemplos em anexo. Alternativamente, materiais de parti-da necessários são obteníveis através de procedimentos análogos àquelesilustrados, os quais estão dentro da capacidade comum de um químico or-gânico.Esquema 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
No esquema 1, R1, R2, R3 e R4 têm o significado conforme forne-cido acima para a fórmula I, X é bromo ou iodo e η é 1 ou 2.
Etapa 1
Metil éster de ácido 5-bromo-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxí-lico é um composto conhecido. O ácido carboxílico livre pode ser preparadoa partir de ácido mucobrômico e S-metilisotiouréia sob condições básicas.Ele pode ser ainda convertido ao metil éster através de procedimentos-padrão, por exemplo, através de condensação com metanol na presença deácido clorídrico anídrico.
Etapa 2
Fenilacetilenos substituídos de fórmula III são bem-conhecidosna técnica e podem ser preparados a partir de bromo- ou iodoarenos corres-pondentes de fórmula II e um etino protegido através da assim denominadareação de Sonogashira. Essa reação de acoplamento é realizada com umcatalisador de cobre, tal como Cul ou CuCI e um catalisador de paládio, talcomo PdCI2(PPh3)2 ou PdCI2(PhCN)2 / PtBu3 e uma base, tal como diisopro-pil amina, dietil amina ou trietil amina, a qual também serve como o solventeou em um solvente inerte tal como tetraidrofurano (THF), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF) ou acetonitrilo. A reação se processa em temperatu-ra ambiente ou maior, até 160°C. Um grupo de proteção adequado sobre oetino é o grupo trimetil-silila, o qual pode ser subseqüentemente clivado a-través de tratamento com um reagente contendo fluoreto, tal como fluoretode tetrabutil amônio, em um solvente aprótico inerte, tal como tetraidrofuranoou através de uma base forte, tal como hidróxido de potássio, em solventesalcoólicos, tal como metanol. Essa reação de desproteção é, de preferência,feita em temperaturas moderadas a baixas na faixa de -30°C a 5O0C.
Etapa 3
O acoplamento dos fenilacetilenos de fórmula Ill ao metil ésterde ácido 5-bromo-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxílico pode ser obtido sobcondições da assim denominada reação de Sonogashiro, conforme descritopara a etapa 2.
Alternativamente, o etinil-areno pode primeiro ser convertido aum derivado de alquinil-Zn ou -Sn mais reativo através de procedimentosconhecidos na técnica: o etinil-areno é desprotonado com uma base forte, talcomo butil lítio, para formar um intermediário de alquinil-Li, o qual é reagidocom ZnCfe ou Bu3SnCI para proporcionar o intermediário de zinco ou esta-nho desejado. Esse pode ser subseqüentemente acoplado ao metil éster deácido 5-bromo-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxílico sob condições-padrãode acoplamento cruzado, por exemplo, através de catálise por um complexode paládio/fosfina, tal como (PPh3)4 ou PdCI2(PPh3)2 ou Pd2(dba)3 / PtBu3em solventes tais como dimetil acetamida, THF ou tolueno.
Etapa 4
Ciclização dos derivados de etinilpirimidina de fórmula IV emderivados de piranona de fórmula V pode ser obtida sob condições ácidas,opcionalmente na presença de água. Isso pode ser realizado em um solven-te, tal como tetraidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidinona ou sulfolano. Áci-dos adequados para essa reação podem ser ácido trifluoroacético, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico ouácido polifosfórico. A reação pode, opcionalmente, ser catalisada por sais demercúrio, tal como HgO. Alternativamente, um ácido de Lewis, tal como Zn-Br2, é empregado em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano.
Etapa 5
Os derivados de piranona de fórmula V são reagidos com ami-nas R3NH2 de fórmula Va para proporcionar pirimidina carboxamidâs de anelaberto de fórmula VI. Isso pode ser obtido através de aquecimento dos par-ceiros de reação puros em um excesso da amina ou em um solvente inerte,tal como diclorometano, tetraidrofurano (THF), etanol, xileno ou N-metilpirrolidinona (NMP) para uma temperatura na faixa dé 40 0C a 170 0C.Opcionalmente, um ácido pode ser adicionado para facilitar a reação.
Etapa 6
As pirimidina carboxamidas de fórmula Vl são novamente cicli-zadas em pirimidopiridonas de fórmula Vll através de aquecimento na pre-sença de um ácido. Em princípio, as mesmas condições se aplicam confor-me descrito para a etapa 4.
Etapa 6a
Alternativamente, em determinados casos, a conversão direta decarboxilatos de pirimidina de fórmula IV às pirimidopiridonas de fórmula Vll épossível através de aquecimento com uma amina apropriada R3NH2 de fór-mula Va pura ou em um solvente inerte, tal como diclorometano, tetraidrofu-rano (THF), xileno, etanol ou N-metilpirrolidinona (NMP). Opcionalmente, umácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou um catalisador demetal de transição, tal como complexo de paládio/fosfina, pode ser adiciona-do para facilitar a reação.
Etapa 7
O grupo metiltio das pirimidopiridonas Vll é convertido em umgrupo de condução através de oxidação a um grupo metil-sulfinila ou metil-sulfonila. Oxidantes adequados para essa finalidade são ácido meta-cloroperbenzóico ou 3-Fenil-2-(tolueno-4-sulfonil)-oxaziridina em solventestais como diclorometano ou THF ou Oxona ou periodato de sódio em meta-nol ou misturas de THF / água. A reação de oxidação é realizada em tempe-raturas na faixa de -20°C a 60°C e as metil-sulfinil- ou metil-sulfonil-pirimi-dopiridonas resultantes de fórmula Vlll ( η = 1 ou 2) podem ser opcionalmen-te usadas diretamente sem isolamento na etapa 8.
Etapa 8
O grupo metil-sulfinila ou metil-sulfonila de compostos de fórmu-la Vlll é deslocado por uma amina R4NH2 de fórmula Vllla para proporcionaros produtos finais de fórmula I através de aquecimento dos reagentes purosou diluídos com um solvente inerte, tal como N-metilpirrolidionona, dimetila-cetamida, sulfolano, diclorometano, tetraidrofurano (THF) ou acetonitrilo. Umácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico anídrico, pode seradicionado para facilitar a reação. A reação é realizada em temperaturaselevadas na faixa de 60°C a 180°C. Alternativamente, as aminas R4NH2 po-dem ser desprotonadas através de uma base forte, tal como hexametildissi-lazida de lítio ou diisopropilamida de Iftio e reagidas com compostos de fór-mula Vlll em temperaturas entre -50°C e a temperatura ambiente em umsolvente inerte, tal como dietil éter ou THF.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existirna forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu-ticamente aceitável" se refere a sais de adição de ácido convencionais queretêm a eficácia biológica e propriedade dos compostos de fórmula I e sãoformados a partir das bases orgânicas ou inorgânicas ou dos ácidos orgâni-cos ou inorgânicos não-tóxicos. Exemplos de sais de adição de base inclu-em aqueles derivados de hidróxidos de sódio, potássio, amônio, amônioquaternário (tal como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio), especi-almente de sódio. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles de-rivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômi-co, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácidonítrico e aqueles derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, ácido metano-sulfôníco, ácido oxálico, ácido succí-nico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e similares. Amodificação química de um composto farmacêutico (isto é, um fármaco) emum sal é uma técnica bem-conhecida por químicos farmacêuticos para obterestabilidade física e química aperfeiçoadas, higroscopicidade, fluidez e solu-bilidade de compostos. Vide, por exemplo, Stahl, Ρ. H. e Wermuth, G. (edito-res), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA), Zurique, (2002) ou Bastin, R.J. e colaboradores, Organic Proc. Res.
Dev. 4 (2000) 427-435.
Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários centrosquirais e podem, então, estar presentes em uma forma racêmica ou umaopticamente ativa. Os racematos podem ser separados de acordo com mé-todos conhecidos nos enantiômeros. Por exemplo, sais diastereoméricos osquais podem ser separados através de cristalização são formados a partirdas misturas racêmicas através de reação com um ácido opticamente ativotal como, por exemplo, ácido D- ou L-cânfor-sulfônico. Alternativamente, se-paração de enantiômeros pode ser obtido usando cromatografia sobre fasesde HPLC quirais as quais estão comercialmente disponíveis.
Medicamentos contendo um composto da presente invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeutica-mente inerte são um objetivo da presente invenção, assim como um proces-so para sua produção, o qual compreende manter um ou mais compostos dapresente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado,um ou mais de outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma formade administração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamenteinertes.
Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêuticacontendo um ou mais compostos de acordo com formula I junto com excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis.
Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêuticacontendo um ou mais compostos de acordo com formula I para a inibição decrescimento de tumor.
Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêuticacontendo um ou mais compostos de acordo com formula I para o tratamentode câncer.
Outra modalidade da invenção é um medicamento contendo umou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativos junto com adjuvan-tes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de cânceres de cólon-retal, de mama, pulmão, próstata, pancreático, gástrico, bexiga, ovariano,melanoma, neuroblastoma, cervical, rim ou renal, Ieucemias ou linfomas.
Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a-cordo com formula I para a fabricação de medicamentos correspondentespara a inibição de crescimento de tumor.
Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a-cordo com formula I para a fabricação de medicamentos correspondentespara o tratamento de câncer.
Outra modalidade da invenção é o uso de os compostos de fór-mula I como agentes anti-proliferação.
Outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais compos-tos de fórmula I para o tratamento de câncer.
Atividade farmacolóqica
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Descobriu-se que osreferidos compostos mostram atividade como inibidores de quínase de tiro-sina da família src. Conseqüentemente, os compostos da presente invençãosão úteis na terapia e/ou prevenção de doenças proliferativas, tal como cân-cer. A atividade dos presentes compostos é conforme demonstrado, por e-xemplo, através do seguinte ensaio biológico.
Parâmetros do ensaio com inibidor de Src:
Mistura de reação:
ATP 5μΜ
Peptídeo (Ro +Ja133-Ro): 10μΜ
Ja 133-Ro 196 nM
Ro 9,8 μΜ
PT66 230 ng/ml
Tampão de ensaio: MgCl2 a 4 mM
TCEP a 2 mM
HEPES a 50 mMTween 20 a 0,1%pH de 7,3
Enzima: 2,5 U/ml
Inibidor: max. de 25 μΜ
min. de 0,42 nM
Material:
Anticorpo de fosfotirosina Eu-rotulado:
- para Lck Cisbio Mab PT66-K,
- para Src EG&G Wallac PT66 Eu-Wl024(todos comercialmente disponíveis).
Peptídeos:
Ro: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 eJa133-Ro: Ja133-G-ácido aminocaprílico-A-E-E-E-l-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, em que Ja133 é LightCicIer-Red 640-N-hidróxi succini-mida éster;
onde ambos os peptídeos foram sintetizados através de um pro-tocolo de síntese em fase sólida otimizado (Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer.Soe. Exp. Biol.. 21 (1962) 412) sobre um sintetizador de peptídeo ZinsserSMP350. Resumidamente, o peptídeo foi montado sobre 160 mg (escala de22,8 pmoles) de uma fase sólida de poliestireno modificada com Ligante deRink através de conjugação repetitiva de um excesso de vinte vezes de ami-noácidos, cada um protegido através de grupos Fmoc- sensíveis à piperidinatemporários e grupos terc-Bu-, BOC- e O-terc-Bu- sensíveis a ácido perma-nentes, dependendo da função da cadeia lateral. A seqüência de substratoAEEEIYGEFEAKKKK foi, adicionalmente, montada N-terminal com os ami-noácidos espaçadores ácido aminocaprílico e glicina. Após clivagem do gru-po de proteção N-terminal temporário, o peptídeo ainda preso e protegido foirotulado com uma quantidade de 1,5 vezes de LightCicIer-Red 640-N-hidróxisuccinimida éster (adquirido da Roche Diagnostics GmbH) e trietilamina. A-pós 3 horas, a resina foi lavada com Dimetilformamida e Isopropanol até queos eluatos da resina azul se tornassem incolores. O peptídeo totalmente pro-tegido e rotulado foi removido da fase sólida e liberado dos grupos de prote-ção permanentes através de tratamento com uma mistura de ácido trifluoro-acético a 80%, Etanoditiol a 10%, Tioanisol a 5% e 5% de Água. O substratofoi finalmente isolado através de purificação por HPLC preparativa em faseinvertida. A purificação proporcionou 12,2 mg de material azul puro com umúnico pico por RP-HPLC (liofilizado). A identidade foi provada através deespectroscopia de massa por MALDI [2720,0].
Enzimas: Upstate Lck (p56lck, ativa), Upstate Src (p60c'src, parci-almente purificada) foram adquiridas da UBI, Upstate Biotech, Inc.
Ensaio de fluorescência tempo-decomposta: Leitor: Perkin El-mer, contador multi-rótulo Wallac Viktor 1420-040; Sistema de manipulaçãode líquido: Beckman Coulter, Biomek 2000.
ATP, Tween® 20, ácido 4-(2-hidróxietil)-1-piperazina-etano-sulfô-nico (HEPES) foram adquiridos da Roche Molecular Biochemicals, MgCI2 eMnCI2 foram adquiridos da Merck Eurolab, hidrocloreto de tris(2-carbó-xietil)fosfina (TCEP ) foi adquirido da Pierce, lâminas de fluorescência com384 cavidades de baixo volume foram adquiridas da Falcon.Descrição do ensaio:
A princípio, a enzima é pré-incubada durante 15 min. a 15°C emsolução aquosa com quantidades correspondentes de inibidores de acordocom presente invenção. Então, a reação de fosforilação é iniciada através daadição de uma mistura de reação contendo ATP1 Peptídeo e PT66 e subse-qüente agitação. O progresso dessa reação é imediatamente monitoradousando espectroscopia por fluorescência tempo-decomposta em um leitorpara lâmina com cavidades adequado.
Os valores de IC5o podem ser obtidos a partir das taxas de rea-ção usando uma adaptação de curva não linear (software XLfit (ID BusinessSolution Ltda., Guilford, Surrey, Reino Unido)). Os resultados são mostradosna Tabela 1.<table>table see original document page 27</column></row><table>
Determinação de IC5fl para inibidores de auínase Abl
O ensaio de Abl foi feito usando proteína de fusão correspon-dendo à Abl de camundongo (27-extremidade) , substrato peptídico rotuladocom fluoresceína (com uma seqüência de EAIYAAPFAKKK) e quantificadoatravés da tecnologia de polarização por fluorescência IMAP da MolecularDevices. Compostos foram testados em concentrações serialmente diluídasem lâminas com 384 cavidades. Reação de quínase foi realizada em tampãoKAB (HEPES a 10 mM, pH de 7, NaCI a 50 mM, MgCI2 a 5 mM, DTT a 1mM, NaVO4 a 0,1 mM, BSA a 0,02%), na presença de ATP a 22,8 uM, incu-bada a 37°C durante 60 minutos. A reação foi cessada através da mistura deglóbulo IMAP (diluída a 1:400). Após incubação em temperatura ambientedurante 3 horas, o produto de reação foi analisado sobre LJL Acquest (exci-tação a 485 nM e Emissão a 530 nM).
Leitura FP (em mP) foi usada para calcular a taxa de reação. Oensaio foi semi-automatizado através da workstation Tomtec Quadra. Osresultados são mostrados na Tabela 2.
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Determinação de ICsc para inibidores de quínase de PDGFRPrincípio do ensaio
Ensaio de PDGFR foi realizado com PDGFR beta recombinantehumano, substrato peptídico rotulado com fluoresceína (com uma seqüênciapeptídica de ALTSNQEYLDLSMPL) e compostos de teste (em diluição seri-al) usando lâminas com 384 cavidades. Reação de quínase foi realizada emtampão MOPS (MOPS a 20 mM, pH de 7,1, Acetato de sódio a 5 mM, MgCI2a 6,25 mM, EDTA a 0,5 mM, DTT a 1 mM, NaVO4 a 0,04 mM, BSA a 0,02%),na presença de ATP a 48 uM, incubada em temperatura ambiente durante60 minutos. A reação foi cessada através do IMAP Bead Binding System(Molecular Devices). Após incubação em temperatura ambiente durante 2horas, o produto de reação foi analisada sobre um LJL Acquest.
Leitura FP (em mP) foi usada para calcular a taxa de reação. Oensaio foi semi-automatizado através da workstation Tomtec Quadra. Osresultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Atividade Anti-proliferativa
A atividade dos presentes compostos como agentes anti-pro-liferativos pode ser demonstrada através do seguinte ensaio biológico:
Ensaio CellTiter-GIo® em células HCT116
O ensaio CellTiter-GIo® Luminescent Cell Viability (Promega) éum método homogêneo de determinação do número de células viáveis emcultura baseado sobre a quantificação do ATP presente, a qual sinaliza apresença de células metabolicamente ativa.
Células HCT 116 (carcinoma de cólon humano, ATCC-Ns CCI-247) são cultivadas em meio RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, Cat-N2 61870-010), Soro Fetal de Bezerro a 5% (FCS, Sigma Cat-Ne F4135(FBS)); 100 Unidades/ml de penicilina/100 μg/ml de estreptomicina (= Pen/Strep da Invitrogen Cat. Nq 15140). Para o ensaio, as células são cultivadasem lâminas com 384 cavidades, 1000 células por cavidade, no mesmo meio.No dia seguinte, os compostos são adicionados em várias concentrações,oscilando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações, diluído a 1:3). Após 5dias, o ensaio CelITiter-Glo® é feito de acordo com as instruções do fabrican-te (CelITiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, da Promega). Em resu-mo: a lâmina com células é equilibrada para a temperatura ambiente duranteaproximadamente 30 minutos e, então, o reagente CelITiter-GIo® é adiciona-do. Os conteúdos são cuidadosamente misturados durante 15 minutos parainduzir à Iise de células. Após 45 minutos, o sinal Iuminescente é medido emum Victor 2 (espectrofotômetro de exploração com multi-cavidades, Wallac).
Detalhes:
1° dia:
- Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, Cat-N5 61870),FCS a 5% (Sigma Cat--Ne F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat N2 15140).
- HCT116 (ATCC-N5 CCI-247): 1000 células em 60 μΙ por cavi-dade de uma lâmina com 384 cavidades (Greiner 781098, pClear-Plate Whi-te).
- Após cultura, incubar as lâminas 24 h a 37°C, 5% de CO22° dia: Indução (Tratamento com compostos, 10 concentrações):
De forma a obter uma concentração final de 30 μΜ como a maiorconcentração, 3,5 μl de solução de estoque de composto a 10 mM são adi-cionados diretamente a 163 μΙ de meio. Então, a etapa e) do procedimentode diluição descrito abaixo é repetida.
De forma a obter a segunda maior das menores concentrações,uma diluição serial com etapas de diluição de 1:3 é seguida de acordo com oprocedimento (a-e), conforme descrito aqui abaixo:
a) para a segunda maior concentração, adicionar 10 μΙ de solução de estoque de composto a 10 mM a 20 μΙ de sul-fóxido de dimetila (DMSO).
b) diluir 8x 1:3 (sempre 10 μΙ a 20 μΙ de DMSO) nessa dilui-ção de série de diluições em DMSO (resulta em 9 cavida-des com concentrações de 3333,3 μΜ a 0,51 μΜ)
c) diluir cada concentração 1: 47,6 (diluição de composto de3,5 μl a 163 μl de meio)
d) adicionar 10 μl de cada concentração 60 μΙ de meio à lâ-mina de células, resultando em uma concentração final deDMSO: 0,3% em cada cavidade e resultando em 10 con-centrações finais de compostos, oscilando de 30 μΜ a0,0015 μΜ.
- Cada composto é testado em triplicata.- Incubar 120 h (5 dias) a 37°C, 5% de CO2
Análise:
- Adicionar 30 μΙ de Reagente CelITiter-GIo® (preparado a partirde Tampão CelITiter-GIo® e Substrato CelITiter-GIo® (IiofiIizado) adquirido daPromega) por cavidade.
- Agitar 15 minutos em temperatura ambiente
- Incubar mais 45 minutos em temperatura ambiente sem agita-ção.
Medição:
- Espectrofotômetro com multicavidades Victor 2 Scanning (Wal-íac), modo de luminescência (0,5 seg/leitura, 477 nm)
- Determinar a IC50 usando uma adaptação de curva não-linear(software XLfit (ID Business Solution Ltda., Guilford, Surrey, Reino Unido))
Os compostos de acordo com a presente invenção e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, porexemplo, na forma de composições farmacêuticas. As composições farma-cêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina moles e du-ras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo,também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios ouparenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
As composições farmacêuticas acima mencionadas podem serobtidas através de processamento dos compostos de acordo com a presenteinvenção com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes.Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ouseus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículospara comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo,óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares.Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo, contudo, éusualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina moles. Veículos ade-quados para a produção das soluções e xaropes são, por exemplo, água,polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositó-rios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poli-óis semilíquidos ou líquidos e similares.
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agéntes de umedecimento, emulsi-ficantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressãoosmótica, tampões, agentes de disfarce ou antioxidantes. Elas também po-dem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Uma composição farmacêutica compreende, por exemplo, o se-guinte:
a) Formulação de comprimido (Granulação úmida):
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Procedimento de fabricação:
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de um equipamento de trituraçãoadequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimirsobre uma prensa adequada.b) Formulação de cápsula:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Procedimento de fabricação:
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Encher em uma cápsula adequada.
Os exemplos a seguir são proporcionados para auxiliar na com-preensão da presente invenção, o verdadeiro escopo da qual é apresentadonas reivindicações em anexo. Deve ser compreendido que modificações po-dem ser feitas nos procedimentos apresentados sem se desviar do espíritoda invenção.
Procedimentos Experimentais:
Métodos Experimentais
Os espectros por 1H-RMN foram registrados usando um espec-trômetro Bruker 250 Avance. Os desvios químicos foram reportados em par-tes por milhão (ppm) sobre a escala δ com relação ao padrão interno trimetil-silano. Identificação e pureza foram determinados através de LC-MS Analíti-ca realizada sobre um sistema HP1100 usando uma coluna FenomenexGemini C18 (5 μηπ, 30 mm χ 2,0 mm), fase móvel acetonitrilo/água a 5-95%(contendo amônia a 0,05%) durante 4,5 min, manter durante 1,5 min, taxa defluxo de 1 ml/min, detecção com série de diodo a 210-220 nm. O espectrô-metro de massa era um Micromass Platform LC operando em modos de ele-tropulverização de íons comutáveis positivo e negativo. GC analítica foi rea-lizada sobre um sistema Agilent 6890N GC usando uma coluna Z5-5 (15 m,0,32 mm χ 0,25 mm), 50°C, manter durante 2,5 min, 50°C-275°C durante 10min, 1 ml/min, temperatura do injetor de 300°C, detecção por ionização emchama a 300°C.
Reações de microondas foram realizadas em frascos de proces-so de Smith de vidro com parede pesada com tampas de prender de alumí-nio adaptadas com um septo de silicone. Aquecimento por microondas foirealizado em um sistema Personal Chemistry Creator EXP para a temperatu-ra especificada e durante o período especificado. Todas as reações foramrealizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Síntese de intermediários-chave
Exemplo A
Metil éster de ácido 5-bromo-2-metil-sulfanilpirimidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Trietilamina (161,5 ml, 1,16 moles) foi adicionado gota a gotadurante 25 min a uma suspensão agitada de hidroiodeto de 5-metilisotiouréia(85,0 g, 0,39 moles) e ácido mucobrômico (100,0 g, 0,39 moles) em água(500 ml). Durante esse tempo, um exoterma foi observado (20°C a 50°C). Amistura foi agitada durante 18h em temperatura ambiente, então, ela foi aci-difiçada a 0-5°C para um pH de 2 usando ácido clorídrico a 10%. O precipi-tado resultante foi coletado através de filtração e seco in vácuo a fim de pro-porcionar ácido 5-bromo-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxílico (71,4 g) co-mo um sólido marrom, o qual foi usado sem outra purificação.
Cloreto de acetila (6,26 ml, 0,088 moles) foi adicionado gota agota a 0-5°C a metanol (100 ml). A mistura foi agitada a 0-5°C durante 5min. Ácido 5-Bromo-2-metil-sulfanilpirimidina-4-carboxílico (20 g, 0,08 moles)foi adicionado em porções a 0-5°C, então, a mistura foi aquecida sob refluxodurante 1 h, tempo durante o qual a pasta dissolveu, então, ela foi esfriadapara a temperatura ambiente e entornada em uma solução saturada aquosade hidrogen carbonato de sódio (100 ml). O produto foi extraído em dicloro-metano (3x100 ml), os extratos foram lavados com água (100 ml), secos(MgSO4) e evaporado in vácuo. O sólido residual foi cristalizado a partir dehexano a fim de proporcionar metil éster de ácido 5-bromo-2-metil-sulfa-nilpirimidina-4-carboxílico (12,27g) como um sólido cristalino acinzentado,ponto de fusão de 67-70°C; 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,6 (s, 3H)(-SCH3), 4,05 (s, 3H) (-OCH3), 8,7 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+ 249; Pureza porHPLC de 96%; Tempo de retenção por HPLC de 1,58 min.
Fenilacetilenos substituídos de fórmula II eram conhecidos daliteratura ou foram preparados de acordo com os exemplos B1 e B2 a seguir:
Exemplo B1
<formula>formula see original document page 34</formula>
2-lodotolueno (81,5 ml, 0,64 moles) e trimetil-sililacetileno (99 ml,0,71 moles) foram dissolvidos em trietilamina (250 ml). Trifenilfosfina (0,427 g,1,6 mmoles), iodeto de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmoles) e dicloreto de bistrifenil-fosfina paládio (II) (0,53 g, 0,71 mmoles) foram adicionados e a mistura foiaquecida sob refluxo durante 18h. A mistura foi esfriada para a temperaturaambiente e cuidadosamente adicionada a ácido clorídrico a 10% (480 ml) e oproduto foi extraído em hexano (3x200 ml). Os extratos foram lavados comácido clorídrico a 10% (200 ml) e água (2x200 ml), então, secos (MgSO4) eevaporados in vácuo a fim de proporcionar trimetil-(2-metilfenil)etinil-silano(114,06 g) como um óleo amarelo, o qual foi usado sem outra purificação.
Hidróxido de potássio (100 g, 1,8 moles) foi adicionado em 4porções a uma solução agitada de trimetil-(2-metilfenil)etinil-silano (114,0 g,0,61 moles) em metanol (400 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a O0C até quea reação estivesse completa (através de tlc em acetato de etila:hexano a1:1). A mistura foi neutralizada através da adição de ácido clorídrico a 10% eo produto foi extraído em diclorometano (2x150 ml). Os extratos combinadosforam secos (MgSO4) e evaporados in vácuo. O óleo residual foi purificadoatravés de destilação de trajeto curto (KugeIrohr) a fim de proporcionar 1-etinil-2-metilbenzeno (52,03 g) como um óleo claro. Ponto de ebulição de45°C/12mBar. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,35 (s, 3H) (ArCH3), 3,2(s, 1Η) (CH)1 7,0-7,2 (m, 3Η) (3 χ ArH), 7,4 (m, 1 Η) (ArH); pureza por GC de98%, tempo de retenção por GC de 7,94 min.
Exemplo B2
1 -cloro-2-etinilbenzeno
<formula>formula see original document page 35</formula>
2-Bromoclorobenzeno (54,1 ml, 0,46 moles) e trimetil-silila-cetileno (72 ml, 0,51 moles) foram dissolvidos em trietilamina (250 ml). Trife-nilfosfina (0,4 g, 1,5 mmoles), iodeto de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmoles) e diclo-reto de bistrifenilfosfina paládio (II) (0,5 g, 0,67 mmoles) foram adicionados ea mistura foi aquecida sob refluxo durante 18h. A mistura de reação foi esfri-ada para a temperatura ambiente e cuidadosamente adicionada a ácido clo-rídrico a 10% (480 ml). O produto foi extraído em hexano (3x200 ml), os ex-tratos foram lavados com ácido clorídrico a 10% (200 ml) e água (2x200 ml),então, secos (MgSO4) e evaporados in vácuo a fim de proporcionar (2-clorofeniletinil)-trimetil-silano (95,4 g) como um óleo laranja, o qual foi usadosem outra purificação.
Hidróxido de potássio (77,5 g, 1,38 moles) foi adicionado em 4porções a uma solução agitada de (2-clorofeniletinil)-trimetil-silano (95,0 g,0,46 moles) em metanol (250 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a O0C até quea reação estivesse completa (através de tlc em acetato de etila:hexano a1:1). A mistura foi neutralizada através da adição de ácido clorídrico a 10% eo produto foi extraído em diclorometano (2x150 ml). Os extratos combinadosforam secos (MgSO^ e evaporados in vácuo O óleo residual foi purificadoatravés de destilação de trajeto curto (KugeIrohr) a fim de proporcionar 1-cloro-2-etinilbenzeno (41,23 g) como um óleo claro. Ponto de ebulição de38°C/1 OmBar. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,25 (s, 1H) (CH), 7,1-7,5(m, 4H) (ArH); pureza por GC de 89%, tempo de retenção por GC de 2,67 min.
Exemplo C1
2-metil-sulfanil-6-(2-metilfenil-pirano[3,4-d]pirímidín-8-ona<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma mistura de 1-etinil-2-metilbenzeno (0,53 g, 4,6 mmoles),metil éster de ácido 5-bromo-2-metil-sulfanilpirimidina-4-carboxílico (1,0 g,3,8 mmoles), trietilamina (2,5 ml), trifenilfosfina (0,125 g, 0,48 mmoles), iode-to de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmoles), dicloreto de bistrifenilfosfina paládio(II) (0,10 g, 0,14 mmoles) e dimetilformamida (1 ml) foi agitada em um frascode processo de Smith com parede pesada e irradiada com microondas paramanter 100°C durante 20 min. A mistura gelada foi diluída com diclorometa-no (20 ml) e lavada com ácido clorídrico a 5% (20 ml), água (20 ml), soluçãosaturada aquosa de hidrogen carbonato de sódio (20 ml) e água (20 ml), en-tão, seca (MgS.O^e evaporada in vácuo. O óleo residual foi purificado atra-vés de cromatografia rápida em coluna sobre sílica usando uma mistura a1:4 de hexano e diclorometano como eluente. Frações apropriadas foramcombinadas e os solventes removidos in vácuo a fim de proporcionar metiléster de ácido 2-metil-sulfanil-5-(2-metilfenil)etinilpirimidina-4-carboxílico (0,9g) como um óleo laranja. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,45 (s, 3H)(ArCH3), 2,55 (s, 3H) (-SCH3), 3,95 (s, 3H) (CO2CH3), 7,05-7,25 (m, 3H) (3 χArH), 7,45 (m, 1H) (ArH), 8,7 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+· 299. Pureza por H-PLC de 96%, Tempo de retenção por HPLC de 4,15 min.
Uma mistura de metil éster de ácido 2-metil-sulfanil-5-(2-metil-fenil)etinilpirimidina-4-carboxílico (5,0 g, 16,8 mmoles) (preparado de umamaneira similar àquela descrita acima), ácido trifluoroacético em diclorome-tano a 50% (v/v) (15 ml) e água (1 ml) foi agitada em um frasco de processode Smith com parede pesada e irradiada para 120°C durante 45 min. A mis-tura foi evaporada in vácuo até secagem e o óleo residual foi purificado atra-vés de cromatografia rápida em coluna sobre sílica usando uma mistura a3:7 de hexano e diclorometano como eluente. Frações apropriadas foramcombinadas e os solventes removidos in vácuo a fim de proporcionar 2-metil-sulfanil-6-(2-metilfenil-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona (3,75 g) como umóleo laranja. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,45 (s, 3H) (ArCH3), 2,65(s, 3H) (-SCH3), 6,45 (s, 1H) (=CHAr), 7,15-7,45 (m, 4H) (4 χ ArH), 8,85 (s,1H) (ArH); m/z (M+H)+ 285. Pureza por HPLC de 98%, Tempo de retençãopor HPLC de 3,64 min.
Exemplo C2
6-(2-clorofenil)-2-metil-sulfanilpirano[3,4-d]pirimidin-8-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura de 1-cloro-2-etinilbenzeno (0,63 g, 4,6 mmoles),metil éster de ácido 5-bromo-2-metil-sulfanilpirimidina-4-carboxflico (1,0 g,3,8 mmoles), trietilamina (2,5 ml), trifenilfosfina (0,125 g, 0,48 mmoles), iode-to de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmoles), dicloreto de bistrifenilfosfina paládio(II) (0,10 g, 0,14 mmoles) e dimetilformamida (1 ml) foi agitada em um frascode processo de Smith com parede pesada e irradiada com microondas paramanter 100°C durante 20 min. A mistura foi diluída com diclorometano (20ml) e lavada com ácido clorídrico a 5% (20 ml), água (20 ml), solução satu-rada aquosa de hidrogen carbonato de sódio (20 ml) e água (20 ml), então,seca (MgSO4) e evaporada in vácuo. O óleo residual foi purificado atravésde cromatografia rápida em coluna sobre sílica usando uma mistura a 1:4 dehexano e diclorometano como eluente. Frações apropriadas foram combina-das e os solventes removidos in vácuo a fim de proporcionar metil éster deácido 5-(2-clorofeniletinil)-2-metil-sulfanilpirimidina-4-carboxílico (0,9 g) comoum óleo amarelo. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,5 (s, 3H) (-SCH3),3,9 (s, 3H) (,CO2CH3), 7,1-7,5 (m, 4H) (ArH), 8,65 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+·319. Pureza por HPLC de 91%, Tempo de retenção por HPLC de 4,08 min.
Uma mistura de metil éster de ácido 5-(2-cloro-feniletinil)-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxílico (5,0g, 9,4 mmoles) (preparada de uma ma-neira similar àquela descrita acima), ácido trifluoroacético em diclorometanoa 50% (v/v) (15 ml) e água (1 ml) foi agitada em um frasco de processo deSmith com parede pesada e irradiada para 120°C durante 45 min. A misturafoi evaporada in vácuo até secagem e o óleo residual foi purificado atravésde cromatografia rápida em coluna sobre sílica usando uma mistura a 3:7 dehexano e diclorometano como eluente. Frações apropriadas foram combina-das e os solventes removidos in vácuo a fim de proporcionar 6-(2-clorofenil)-2-metil-sulfanilpirano[3,4-d]pirimidin-8-ona (3,15 g) como um óleo amareloclaro. 250 MHz 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,65 (s, 3H) (-SCH3), 6,95 (s, 1H)(=CHAr), 7,25-7,4 (m, 3H) (ArH), 7,65 (m, 1H) (ArH), 8,85 (s, 1H) (ArH); m/z(M+H)+· 305. Pureza por HPLC de 100%, Tempo de retenção por HPLC de3,66 min.
Exemplo D
Amidas de ácido 2-Metil-suIfanil-5-(2-oxo-2-o-tolil-etil)-pirimi-dina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de 2-metil-sulfanil-6-(2-metilfenil)-pirano[3,4-c(]piri-midin-8-ona (0,5 g, 1,8 mmoles), a amina apropriada (3,6 mmoles) e diclo-rometano (3,5 ml) foi agitada em um frasco de processo de Smith com pare-de pesada e irradiada para 120°C durante 15 min. A mistura foi diluída comdiclorometano (10 ml), lavada com água (2x10 ml) então, seca (MgSO4) eevaporada in vácuo a fim de proporcionar a amida desejada como um óleoescuro, em cada caso, a qual foi usada sem outra purificação.Compostos sintetizados:
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo E
2-metil-sulfanil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-onas 7-substituídas
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura da amida apropriada (1,8 mmoles) (preparada em(D)) e ácido trifluoroacético em diclorometano a 10% (v/v) (4 ml) foi agitadaem um frasco de processo de Smith com parede pesada e irradiada para120°C durante 20 min. A mistura foi entornada em solução saturada aquosade hidrogen carbonato de sódio (20 ml) e o produto extraído em diclorome-tano (2x20 ml). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e evaporadosin vácuo a fim de proporcionar o Iactame desejado, o qual foi usado sem ou-tra purificação.Compostos sintetizados:
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo F
6-o-tolil-7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-onas 2-Metano-sulfonil-7-substituídas<formula>formula see original document page 42</formula>
O Iactame apropriado (0,7 mmoles) (preparado em (E)) foi dis-solvido em clorofórmio (4 ml). Ácido 3-cloroperóxibenzóico (mCPBA) (1,0mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 1h. Uma segunda porção de ácido 3-cloroperóxibenzóico foi adicionada ea mistura agitada durante mais 18h. A mistura foi entornada em solução sa-turada aquosa de sulfito de sódio (25 ml) e o produto foi extraído em diclo-rometano (2x15 ml). Os extratos combinados foram lavados com soluçãoaquosa a 2M de carbonato de sódio (25 ml), então, secos (MgSO4) e evapo-rados in vácuo. O óleo residual foi purificado através de cromatografia rápidaem coluna sobre sílica usando diclorometano como eluente. Frações apro-priadas foram combinadas e o solvente removido in vácuo a fim de propor-cionar a sulfona desejada.
Compostos sintetizados:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo G
Amidas de ácido 5-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-sulfa-nil-pirimÍdina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
A síntese foi realizada de acordo com o método descrito em (D)acima usando metil éster de ácido 5-(2-cloro-feniletinil)-2-metil-sulfanil-pirimidina-4-carboxílico e as aminas apropriadas.
Compostos sintetizados:
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo H
2-metil-sulfanil-7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-onas 6-(2-Cloro-fenil)-7-substituídas
<formula>formula see original document page 44</formula>
a sintese foi realizada de acordo com o metodo descrito em (E)acima usando a amida apropriada sintetizada em (G).
Compostos sintetizados:
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Exemplo I
7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-onas 6-(2-Cloro-fenil)-2-metano-
<formula>formula see original document page 45</formula>
A síntese foi realizada de acordo com o método descrito em (F)acima usando o Iactame apropriado sintetizado em (H).Compostos sintetizados:
<table>table see original document page 45</column></row><table><formula>formula see original document page 46</formula>
Síntese de produtos finais
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura da sulfona apropriada (0,4 mmoles) do exemplo Fou I, a amina R4NH2 designada (0,8 mmoles) e A/-metilpirrolidinona (0,1 ml)foi agitada em um frasco de processo de Smith com parede pesada. Ácidotrifluoroacético (0,12 mmoles) foi adicionado e a mistura foi irradiada para120°C durante 2h. O óleo resultante foi diluído em metanol e aplicado dire-tamente à purificação por HPLC/MS preparativa. Frações contendo produtoforam empoçadas e evaporadas e opcionalmente ainda purificadas atravésde cromatografia sobre sílica em misturas de acetato de etila / hexano a fimde proporcionar os derivados de 7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona apropriados.
Compostos sintetizados:Exemplos 1-47:
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>

Claims (9)

1. Composto de acordo com a fórmula I: <formula>formula see original document page 53</formula> Fórmula Iem que:R1 é halogênio, alquila, alcóxi, alquila haLogenada ou alcóxi ha-logenado;R2 é hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alquila halogenada oualcóxi halogenado;R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes por ciano, -OR, -NRR', -C(O)NRR', -NR-C(0)-alquila, -S(O)2NRR', -NR-S(0)2-alquila, heteroarila, heterociclila, fenila não-substituída ou fenila substi-tuída uma ou várias vezes por halogênio, alquila, alcóxi ou ciano;R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-C(O)NRR', -NR-C(0)-alquila, -S(0)-alquila, -S(0)2NR-alquila ou -NR-S(O)2-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquila são opcionalmente substi-tuídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ou c) heterociclila;ReR' são hidrogênio ou alquila;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é halogênio ou alquila;R2 é hidrogênio;R3 é alquila a qual é opcionalmente substituída uma ou váriasvezes por -OR, -C(O)NRR', heteroarila, heterociclila, fenila não-substituídaou fenila substituída uma ou várias vezes por alcóxi; eR4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; b) fenila, em que a fenila é opcio-nalmente substituída uma ou várias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila,-S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquilasão opcionalmente substituídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ouc) heterociclila.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 2, em que:R4 é a) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituídauma ou várias vezes por -OR ou -NRR'; ou b) heterociclila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 em que:R4 é fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma ouvárias vezes por alquila, alcóxi, heterociclila, -S(0)-alquila ou -S(0)2NR-alquila e em que todos os grupos alcóxi e alquila são opcionalmente substi-tuídos uma ou várias vezes por -OR ou -NRR'.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 selecionados dogrupo consistindo em:- 2-(2-Hidróxi-1 -hidroximetil-etilamino)-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-aflpírimidin-8-ona;- 7-(1,5-Dimetil-1 H-pirázol-3-ilmetil)-2-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona;- 3-[6-(2-Cloro-fenil)-2-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etilamino)-8-oxo-- 8H-pirido[3,4-<^pirimidin-7-il]-propionamida;- 7-Metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-d] pi-rimidin-8-ona;- 2-(3-Hidroximetil-fenilamino)-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c(| pi-rimidin-8-ona;- 7-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-6-otolil-7/-/-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;- 2-{2-[4-(2-Hidróxi-etil-sulfamoil)-fenilamino]-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c/]pirimidin-7-il}-acetamida;N-(2-Hidróxi-etil)-4-(7-metil-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-G(]pirimidin-2-ilamino)-benzeno-sulfonamida;2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-metil-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-cflpirimidin-8-ona;2-[2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c(|pirimidin-7-il]-acetamida;2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-7-metil-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-aí]pirimidin-8-ona;7-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona;7-(3-Hidróxi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-cGpirimidih-8-ona;N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-(3-hidróxi-propil)-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino]-benzeno-sulfonamida;2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-hidróxi-propil)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/lpirimidin-8-ona;7-(3-Hidróxi-propil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-c/lpirimidin-8-ona;7-(3-Metóxi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-a0pirimidin-8-ona;N-(2-Hidróxi-etil)-4-[7-(3-metóxi-benzil)-8-oxo-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[3,4-c/lpirimidin-2-ilamino]-benzeno-sulfonamida;2-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-metóxi-benzil)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-cflpirimidin-8-ona;2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-7-(3-metóxi-benzil)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-cdpirimidin-8-ona;3-[2-(3-Hidroximetil-fenilamino)-8-oxo-6-o-tolil-8/-/-pirido[3,4-c(]pirimidin-7-il]-propionamida;3-{2-[4-(2-Hidróxi-etil-sulfamoil)-fenilamino]-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c(lpirimidin-7-il}-propionamida;3-[2-(3-Metano-sulfinil-fenilamino)-8-oxo-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c/]pirimidin-7-il]-propionamida;6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7H-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(1,5-di-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c/]pinmiclin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-7H-pirido[3,4-c(lpirimiclin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-hidróxi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7/-/-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-metóxi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;4-[6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-metóxi-benzil)-8-oxo-7,8-diidro-pirido[3,4-c^pirimidin-2-ilamino]-/V-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida;6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(3-me-tóxi-benzil)-7/-/-pirido[3,4-c/jpirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-7-(3-metóxi-benzil)-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-fenilamino)-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-7-(tetrai-dro-furan-2-ilmetil)-7/-/-pirido[3,4-c/|pirimidin-8-ona;4-[6-(2-Cloro-fenil)-8-oxo-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7,8-diidro-pirido[3,4-c^pirimidin-2-ilamino]-/V-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida;6-(2-Cloro-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-c(lpirimidin-8-ona;6-(2-Cloro-fenil)-2-(3-metano-sulfinil-fenilamino)-7-(tetraidro-fu-ran-2-ilmetil)-7H-pirido[3,4-cdpirimidin-8-ona;2-[8-Oxo-2-(tetrãidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c(lpiri-midin-7-il]-acetamida;7-Metil-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c(lpiri-midin-8-ona;7-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7/-/-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona;7-(3-Hidróxi-propil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;-7-(3-Metóxi-benzil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-7H-pirido[3,4-cOpirimiclin-8-ona;-3-[8-Oxo-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6-o-tolil-8H-pirido[3,4-c(lpiri-midin-7-il]-propionamida;-2-[6-(2-Cloro-fenil)-8-oxo-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-8H-pirido-[3,4-d]pirimidin-7-il]-acetamida;-6-(2-Cloro-fenil)-7-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-aprimidin-8-ona;-6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-hidróxi-propil)-2-(tetraÍdro-piran-4-ilamino)--7H-pirido[3,4-c/]pirimidin-8-ona;-6-(2-Cloro-fenil)-7-(3-metóxi-benzil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)--7H-pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona; e-6-(2-Cloro-fenil)-7-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-7H-pirido[3,4-c(]pirimidin-8-ona.
6. Processo para a fabricação dos compostos de fórmula I comodefinidos na reivindicação 1 compreendendo as etapas de:(a) reação de um composto de fórmula VIII: <formula>formula see original document page 57</formula> em que R1, R2 e R3 têm o significado fornecido acima para a fór-mula I na reivindicação 1 e L é um grupo de condução selecionado de alquil-sulfonila ou alquil-sulfinila, <formula>formula see original document page 57</formula> Fórmula Vlllaem que R4 tem o significado fornecido acima para a fórmula I nareivindicação 1,para proporcionar o respectivo composto de fórmula I:Fórmula I<formula>formula see original document page 58</formula>em que R1, R2, R3 e R4 têm o significado fornecido acima para afórmula I na reivindicação 1,(b) o referido composto de fórmula I é isolado da mistura dereação e(c) se desejado, convertido em um sal farmaceuticamenteaceitável.
7. Composição farmacêutica contendo um ou mais compostoscomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 junto com adju-vantes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 pa-ra o tratamento de câncer.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações de n1 a 5 para a fabricação de medicamentos correspondentespara o tratamento de câncer.
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