BRPI0706863A2 - composição de fármacos, uso de uma composição de fármacos e embalagem comercial - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçAO DE FARMACOS, USO DE UMA COMPOSIçAO DE FARMACOS E EMBALAGEM COMERCIAL Combinação compreendendo pelo menos dois componentes selecionados de: (1) Compostos de Fórmula 1, onde R~1~, R~2~ e R~3~ são os mesmos ou diferentes e significam hidrogênios, halogênios, grupos alquila, alquilarila, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino ou dialquilamino; R~4~ significa hidrogênio, grupo alquila ou alquilarila; X significa CH~2~, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; n é 1, 2 ou 3, com a condição que quando n for 1, X não será CH2; e os enantiómeros (R) e (5) individuais ou misturas de enantiómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; sendo que o termo alquila significa cadeias de hidrocarbonetos, normais ou ramificadas, contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituidas por grupos arila, alcoxi, halogênio, alcoxicarbonila ou hidroxicarbonila; o termo arila significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por grupoalquiloxi, halogênio ou nitro; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; e (II) pelo menos um composto das seguintes classes de compostos: diuréticos, antagonistas beta-adrenérgicos, agonistas alfa1-adrenérgicos, antagonistas alfal-adrenérgicos, antagonistas beta- e alfa-adrenérgicos duplos; bloqueadores dos canais de cálcio; ativadores de canais de potássio; antiarrítmicos; inibidores de ACE; antagonistas de receptor de ATl, inibidores de renina; abaixadores de lipídeos; inibidores de vasopeptidase; nitratos; antagonistas de endotelina, inibidores de endopeptidase neutros; vacinas anti-angiotensina; vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase; glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; e agentes ativadores de CNS.

Description

"COMPOSIÇÃO DE FÁRMACOS, USO DE UMA COMPOSIÇÃO DEFÁRMACOS E EMBALAGEM COMERCIAL"
Descrição
Esta invenção refere-se a combinações de fármacos, maisparticularmente combinações de fármacos cardiovasculares.
0 Composto 1 (cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-ila)-1,3-diidroimidazol-2-tiona) é umanova entidade química que integra uma série de potentesinibidores de dopamina β-hidroxilase (DBH) que foramconcebidos e sintetizados incorporando modificações naestrutura-núcleo de nepicastat. O objetivo foi provernovos inibidores de DBH exercendo efeitos mínimos sobreos níveis de dopamina (DA) e noradrenalina (NA) nocérebro. O Composto 1 é de fato um inibidor de DBHperifericamente seletivo e potente. Em experimentos emcamundongos e ratos em Tmáx (9 h após administração), oComposto 1 reduziu níveis de NA de uma maneira dependentede dose tanto no átrio esquerdo como no ventrículoesquerdo, com o efeito inibidor máximo atingido numa dosede 100 mg/kg. Ao contrário do que se encontrou nocoração, o Composto 1 falhou em afetar níveis de tecidode NA e DA no cérebro. Assim, o Composto 1 apresenta-secomo um candidato para avaliação clínica para otratamento de incapacidade cardíaca crônica ehipertensão. Descreve-se o Composto 1, juntamente com umasérie de compostos relacionados em WO 2004/033447.
0 fundamento lógico para o uso de inibidores de DBHbaseia-se em sua capacidade de inibir a biossíntese denoradrenalina (NA), que é atingida via hidroxilaçãoenzimática de dopamina (DA). A ativação de sistemasneuroumorais, basicamente o sistema nervoso simpático, éa principal manifestação clínica de hipertensão eincapacidade cardíaca congestiva. Indivíduos hipertensose pacientes com insuficiência cardíaca congestiva têmelevadas concentrações de NA plasmática, derramesimpático central aumentado e derrame de NA cardiorrenalaumentado. A exposição prolongada e excessiva domiocárdio a NA pode levar a baixa regulação de alfa-adrenoceptores cardíacos, remodelação do ventrículoesquerdo, arritmias e necrose, todas as quais podendodiminuir a integridade funcional do coração. Pacientescom insuficiência cardíaca congestiva que têm elevadasconcentrações de NA no plasma também têm prognóstico delongo prazo muitíssimo desfavorável. De maior importânciaé a observação de que concentrações de NA no plasma jásão elevadas em pacientes assintomáticos sem nenhumainsuficiência cardíaca aberta, que pode ser usada parapredizer morbidade e mortalidade subseqüente. Istoimplica que o impulso simpático ativado não é meramenteum marcador clínico de hipertensão e insuficiênciacardíaca congestiva, mas pode contribuir para a pioraprogressiva de ambas as doenças.
Considerando a complexidade de mecanismosfisiopatológicos que intervém na hipertensão e nainsuficiência cardíaca congestiva, isto é a atividadeaumentada do sistema nervoso simpático e a atividadeaumentada do sistema renina-angiotensina-aldosterona, éde interesse terapêutico considerar a administraçãocombinada do Composto 1 e fármacos agindo em diferentesníveis dos sistemas acima mencionados. Devido ao seumecanismo de ação único (inibição periférica seletiva deDBH) o Composto 1 potenciará os efeitos exercidos porfármacos que agem em diferentes níveis no sistema nervososimpático e no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
De maneira geral, a presente invenção refere-se acombinações de fármacos envolvendo a seguinte classe decompostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e significamhidrogênios, halogênios, grupos alquila, alquilarila,alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino,alquilamino ou dialquilamino; R4 significa hidrogênio,grupo alquila ou alquilarila; X significa CH2, átomo deoxigênio ou átomo de enxofre; η é 1, 2 ou 3, comacondição que quando η for 1, X não será CH2; e osenantiômeros (R) e (S) individuais ou misturas deenantiômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos; sendo que o termo alquila significa cadeias dehidrocarbonetos, normais ou ramificadas, contendo de um aseis átomos de carbono, opcionalmente substituídas porgrupos arila, alcoxi, halogênio, alcoxicarbonila ouhidroxicarbonila; o termo arila significa um grupo fenilaou naftila, opcionalmente substituído por grupoalquiloxi, halogênio ou nitro; o termo halogêniosignifica flúor, cloro, bromo ou iodo. Prefere-se o salcloridrato.
Mais particularmente, a invenção refere-se a combinaçõesde fármacos envolvendo os seguintes compostos específicosde Fórmula I: (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2 , 3 , 4 -tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (S) -5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-
tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R) -5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3-diidroimidazol-2-tiona;(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-
fluorocroman-3 -il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-
(acetilamino)croman-3-il]-1,3-diidroimidazol-2-tiona;(R)-5-aminometil-l-croman-3-il-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R) -5-aminometil-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; (R)-5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;(R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il) -1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6-hidroxicroman-3 -il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona ou (R)-I-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditoscompostos.
Mais particularmente, a invenção refere-se a combinaçõesde fármacos envolvendo os seguintes compostos específicosde Fórmula I: cloridrato de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-3 5 1,2,3,4 -tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-
tiona; cloridrato de (R) -5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;
cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3 -il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridratode (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il) -1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3 -il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridratode (R)-5-(2-aminoetil)-1- [6-(acetilamino)croman-3-il] -1/3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-aminometil-1-croman-3 -i1-1,3-diidroimidazol-2 -tiona;cloridrato de (R)-5-aminometil-l-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-aminometil-l-(6, 8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (R)-5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de(S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1, 2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de(R, S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-I-(6,8-difluoro-croman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona ou cloridrato de (R)-1-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona.Muitíssimo particularmente, a invenção refere-se acombinações de fármacos incluindo o seguinte compostoespecífico de Fórmula I: Composto 1 (cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona). O Composto 1 pode ser formuladocom um ou mais compostos selecionados das classes abaixodescritas.
Em particular, os compostos de Fórmula I podem sercombinados com um ou mais das seguintes classes decompostos: diuréticos, antagonistas beta-adrenérgicos,antagonistas alfa2-adrenérgicos, antagonistas alfal-adrenérgicos, antagonistas beta e alfa-adrenérgicosduplos; bloqueadores dos canais de cálcio; ativadores decanais de potássio; antiarrítmicos; inibidores de ACE;antagonistas de receptor de ATI, inibidores de renina;abaixadores de lipídeos; inibidores de vasopeptidase;nitratos; antagonistas de endotelina, inibidores deendopeptidase neutros; vacinas anti-angiotensina;vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase;glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; eagentes ativadores de CNS.
Os diuréticos muitíssimo úteis incluem: (1) Diuréticos dealça, em particular, furosemida, bumetanida, ácidoetacrínico, torasemida, azosemida, muzolimina,piretanida, tripamida; (2) Diuréticos de tiazida, emparticular, bendroflumetiazol, clorotiazida,hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metil-clorotiazida,politiazida, tricloro-metiazida; (3) Diuréticos comotiazida, em particular, clorotalidona, indapamida,metozalona, quinetazona; (4) diuréticos poupadores depotássio, em particular, amilorida, triantereno; (5)Antagonistas de aldosterona, em particular,espirolactona, canrenona, eplerenona; (6) Combinações dosdiuréticos acima descritos.Pode-se usar mais do que um dos diuréticos acimamencionados.
Os antagonistas beta-adrenérgicos muitíssimo úteisincluem: timolol, metropolol, atenolol, propranolol,bisoprolol, nebivolol. Pode-se usar mais do que um dosantagonistas beta-adrenérgicos acima mencionados.Os agonistas alfa2-adrenérgicos muitíssimo úteis incluem:clonidina, guanabenz, guanfacina. Pode-se usar mais doque um dos antagonistas alfa2-adrenérgicos acimamencionados.
Os antagonistas alfal-adrenérgicos muitíssimo úteisincluem: prazosina, doxazosina, fentolamina. Pode-se usarmais do que um dos antagonistas alfal-adrenérgicos acimamencionados.
Os antagonistas beta- e alfa-adrenérgicos duplosmuitíssimo úteis incluem: carvedilol, labetalol. Pode-seusar mais do que um dos antagonistas beta- e alfa-adrenérgicos duplos acima mencionados. Alguns doscompostos mencionados em outros lugares deste pedido depatente também podem ser usados como antagonistas beta- ealfa-adrenérgicos duplos em vez dos, ou além doscompostos listados imediatamente acima.
Os ativadores de canais de potássio incluem nicorandil.Os bloqueadores de canais de cálcio incluem: anlodipina,bepridila, diltiazem, pelodipina, isradipina,nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina,verapamil. Pode-se usar mais do que um dos bloqueadoresde canais de cálcio acima mencionados.
Os antiarrítmicos incluem: bloqueadores de canais desódio tais como quinidina, procainamida, disopiramida,lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, encainida,flecainida, moricizina, e propafenona; bloqueadores decanais de potássio tais como: amiodarona, bretílio,ibutilida, dofetilida, azimilida, clofílio, tedisamila,sematilida, sotalol; e esmolol, propranolol, metoprolol.
Pode-se usar mais do que um dos antiarrítmicos acimamencionados. Alguns dos compostos mencionados em outroslugares deste pedido de patente também podem ser usadoscomo antiarrítmicos em vez dos, ou além dos compostoslistados imediatamente acima.
Os inibidores de ACE muitíssimo úteis incluem: benzepril,captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, imidapril,moexipril, perindopril, quinapril, ramipril,trandolapril. Pode-se usar mais do que um dos inibidoresde ACE acima mencionados.
Os antagonistas de receptor ATl incluem: candesartan,irbesartan, losartan, temisartan, valsartan, eprosartan.Pode-se usar mais do que um dos antagonistas de receptorATl acima mencionados.
Os abaixadores de lipídeos incluem: estatinas tais comoatorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina,mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina,sinvastatina; seqüestradores de ácido biliar tais comocolestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores deabsorção de colesterol tal como ezetimibe; fibratos taiscomo fenofibrato, genfibrozil, niacina. Pode-se usar maisdo um dos abaixadores de lipídeos acima mencionados.
Os nitratos muitíssimo úteis incluem, nitratos orgânicostais como: nitrato de amila, nitroglicerina, dinitrato deiso-sorbida, mononitrato de 5-iso-sorbida, tetranitratode eritritila. Pode-se usar mais do que um dos nitratosacima mencionados.
Os antagonistas de endotelina incluem: bosentan,sitaxsentan. Pode-se usar mais que um dos antagonistas deendotelina acima mencionados.
Os vasodilatadores muitíssimo úteis incluem: hidralazina,minoxidil, nitroprussiato de sódio, diazóxido. Pode-seusar mais que um dos vasodilatadores acima mencionados.
Alguns dos compostos mencionados em outros lugares destepedido de patente também podem ser usados comovasodilatadores em vez dos, ou além dos compostoslistados imediatamente acima.
Os inibidores de fosfodiesterase muitíssimo úteisincluem: milrinona, inanrinona. Pode-se usar mais que umdos inibidores de fosfodiesterase acima mencionados.Os glicosídeos cardíacos incluem: alocar, corramedan,digitoxin, digoxin, lanoxin, purgoxin, cedilanid-D,cristodigin, lanoxicaps. Pode-se usar mais que um dosglicosídeos cardíacos acima mencionados.
Os antagonistas de serotonina incluem: clozapina,loxapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona,ritanserina, cetancerina, amoxapina. Pode-se usar maisque um dos antagonistas de serotonina acima mencionados.
Os agentes ativadores de CNS incluem agonistas deimidazolina tal como moxonidina. 0 agente ativador de CNSmuitíssimo importante é metildopa. Alguns dos compostosmencionados em outros lugares deste pedido de patentetambém podem ser usados como agentes ativadores de CNS emvez dos, ou além dos compostos listados imediatamenteacima.
Os inibidores de renina muitíssimo úteis incluem:alisquiren, enalquiren, ditequiren, terlaquiren,remiquiren, zanquiren, ciproquiren. Pode-se usar mais queum dos inibidores de renina acima mencionados.
Os inibidores de vasopeptidase muitíssimo úteis incluem:omapatrilat, sampatrilat, gemopatrilat. Pode-se usar maisque um dos inibidores de vasopeptidase acima mencionados.
Outros fármacos usados no tratamento de insuficiênciacardíaca também podem ser combinados com o Composto 1.
Estes incluem sensibilizadores de cálcio; inibidores deredutase CoA HMG; antagonistas de vasopressina;antagonistas de receptor Al adenosina; antagonistas depeptídeo natriurético atrial (ANP); agentes quelantes;receptor de fator de liberação de corticotrofina;agonistas de peptídeo-1 como glucagon; inibidores deadenosina trifosfatase de sódio e de potássio;interruptores de reticulação de produtos finais deglicosilação avançada (AGE); inibidores de enzimaconversora de endotelina/neprilisina (NEP/ECE) mista;agonistas de receptor de nociceptina (ORL-I) (porexemplo, alprazolam); inibidores de oxidase xantina;agonistas de benzodiazepina; ativadores de miosinacardíaca; inibidores de quimase; intensificadores detranscrição de sintase de oxido nítrico endotelial(ENOS); inibidores de endopeptidase neutra tal comotiorfan.
A invenção também considera o uso de nepicastat com asclasses de compostos acima descritas.
Portanto, a invenção considera a combinação dos compostosde Fórmula I com os compostos adicionais acima descritos.
As combinações podem ser formuladas numa composiçãofarmacêutica, opcionalmente com pelo menos umtransportador farmaceuticamente aceitável. As formulaçõesfarmacêuticas podem assumir qualquer forma apropriada,incluindo composições orais, tais como comprimidos,cápsulas, pós e suspensões.
A invenção também se refere a um método para tratardoença incluindo a etapa de administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma das combinações acimadescritas usando-a num indivíduo necessitando da mesma.
Doenças e distúrbios que podem ser utilmente tratadosusando uma combinação da invenção incluem, mas não selimitam a: hipertensão; insuficiência cardíaca tal comoinsuficiência cardíaca congestiva ou crônica; arritmias;distúrbios circulatórios tais como fenômeno de Raynaulds;distúrbios de enxaqueca e ansiedade.
Quando aqui usado, o termo tratamento e variações taiscomo "tratar" ou "tratando" referem-se a qualquer regimeque possa beneficiar um ser humano ou animal. Assim, otratamento pode dizer respeito a uma condição existenteou pode ser profilático (tratamento preventivo). Otratamento pode incluir efeitos curativos, de alívio ouprofiláticos.
De acordo com outro aspecto da invenção prove-se o uso deuma combinação acima descrita na fabricação de ummedicamento para tratar distúrbios onde o benefícioterapêutico é uma redução na hidroxilação de dopamina emnoradrenalina.
De acordo com um outro aspecto da invenção provê-se o usode uma combinação acima descrita na fabricação de ummedicamento para tratar um indivíduo afligido pordistúrbios cardiovasculares.
De acordo com um outro aspecto da invenção provê-se o usode uma combinação acima descrita na fabricação de ummedicamento para tratar hipertensão ou insuficiênciacardíaca crônica.
De acordo com um outro aspecto da invenção provê-se o usode uma combinação acima descrita na fabricação de ummedicamento para se usar para inibir dopamina-β-hidroxilase.
A invenção refere-se também a uma embalagem farmacêuticacompreendendo uma combinação acima descrita juntamentecom instruções para uso simultâneo, separado ouseqüencial da mesma. As instruções podem descrever o usoem qualquer uma das terapias acima mencionadas.
Compreender-se-á que a invenção pode ser modificadadentro dos limites da abrangência das reivindicações.

Claims (39)

1. Combinação de fármacos, caracterizada pelo fato decompreender pelo menos dois componentes selecionados de:(I) Compostos de Fórmula I: <formula>formula see original document page 13</formula> onde R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e significamhidrogênios, halogênios, grupos alquila, alquilarila,alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino,alquilamino ou dialquilamino; R4 significa hidrogênio,grupo alquila ou alquilarila; X significa CH2, átomo deoxigênio ou átomo de enxofre; η é 1, 2 ou 3, com acondição que quando η for 1, X não será CH2; e osenantiômeros (R) e (S) individuais ou misturas deenant iômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos; sendo que o termo alquila significa cadeias dehidrocarbonetos, normais ou ramificadas, contendo de um aseis átomos de carbono, opcionalmente substituídas porgrupos arila, alcoxi, halogênio, alcoxicarbonila ouhidroxicarbonila; o termo arila significa um grupo fenilaou naftila, opcionalmente substituído por grupoalquiloxi, halogênio ou nitro; o termo halogêniosignifica flúor, cloro, bromo ou iodo; e (II) pelo menosum composto das seguintes classes de compostos:diuréticos, antagonistas beta-adrenérgicos, agonistasalfa2-adrenérgicos, antagonistas alfal-adrenérgicos,antagonistas beta- e alfa-adrenérgicos duplos;bloqueadores dos canais de cálcio; ativadores de canaisde potássio; antiarrítmicos; inibidores de ACEantagonistas de receptor de ATI, inibidores de reninaabaixadores de lipídeos; inibidores de vasopeptidasenitratos; antagonistas de endotelina, inibidores deendopeptidase neutros; vacinas anti-angiotensina;vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase ;glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; eagentes ativadores de CNS: (III) opcionalmente, pelomenos um transportador farmaceuticamente aceitável, sendoque se formula a dita combinação de (I) e (I) para usosimultâneo, separado ou seqüencial.
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser(S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)--1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5 , 7-difluoro-1,2,3,4 -tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-l-croman-3-il-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hi droxi c roman-3 -i1)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1, 3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6, 7-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3 -il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-l-croman-3 -il-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R) -5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-l-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(3-aminopropil)-1-(5, 7-difluoro-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona;(R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R) -5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6, 8-difluoro-croman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona ou (R)-l-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I sercloridrato de (S)-5 -(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4 -tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (S) -5- (2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro--1,2,3 , 4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-l-croman-3-il--1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridratode (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluoro-croman-3-il) -1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridratode (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il] --1, 3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-aminomet i1-1-croman-3 -i1-1,3-di idroimidazol-2 -1 iona;cloridrato de (R)-5-aminometil-l-(6-hidroxicroman-3-il)--1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-aminometil-l-(6, 8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (R) -5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluoro-croman-3 -il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de(S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona;cloridrato de (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de(R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-tiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2 -1iona; cloridrato de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-1-(6-hidroxicroman-3 -il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridrato de (R)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona ou cloridrato de (R)-l-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-1iona.Muitíssimo particularmente, a invenção refere-se acombinações de fármacos incluindo o seguinte compostoespecífico de Fórmula I: Composto 1 (cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona).
4. Combinação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I sercloridrato de (R) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluoro-croman--3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona.
5. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético ser um diurético de alça.
6. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético de alça ser furosemida, bumetanida, ácidoetacrínico, torasemida, azosemida, muzolimina, piretanidae/ou tripamida.
7. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético ser um diurético de tiazida.
8. Combinação, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de o diurético de tiazida serbendroflumetiazol, clorotiazida, hidroclorotiazida,hidroflumetiazida, metil-clorotiazida, politiazida,tricloro-metiazida.
9. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético ser um diurético como tiazida.
10. Combinação, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de o diurético como tiazida serclorotalidona, indapamida, metozalona e/ou quinetazona.
11. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético ser um diurético poupador de potássio.
12. Combinação, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de o diurético poupador depotássio ser amilorida e/ou triantereno.
13. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato deo diurético ser um antagonista de aldosterona.
14. Combinação, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de o antagonista de aldosteronaser espirolactona, canrenona e/ou eplerenona.
15. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de oantagonista beta-adrenérgico ser: timolol, metropolol,atenolol, propranolol, bisoprolol e/ou nebivolol.
16. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de oagonista alfa2-adrenérgico ser: clonidina, guanabenz e/ouguanfacina.
17. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de oantagonista alfal-adrenérgico ser: prazosina, doxazosinae/ou fentolamina.
18. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de oantagonista beta- e alfa-adrenérgico duplo ser:carvedilol e/ou labetalol.
19. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de oativador de canais de potássio ser nicorandil.
20. Combinaç ao, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de obloqueador de canais de cálcio ser: anlodipina,bepridila, diltiazem, pelodipina, isradipina,nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e/ouverapamil.
21. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de oantiarrítmico ser: um bloqueador de canais de potássiotais como: amiodarona, bretílio, ibutilida, dofetilida,azimilida, clofílio, tedisamila, sematilida, sotalol;quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína,mexiletina, tocainida, fenitoína, encainida, flecainida,moricizina, propafenona, esmolol, propranolol e/oumetoprolol.
22. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de oinibidor de ACE ser: benzepril, captopril, enalapril,fosinopril, lisinopril, imidapril, moexipril,perindopril, quinapril, ramipril e/ou trandolapril.
23. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de oantagonista de receptor de ATl ser: candesartan,irbesartan, losartan, temisartan, valsartan e/oueprosartan.
24. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de oabaixador de lipídeo ser: uma estatina tais comoatorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina,mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina,e sinvastatina; um seqüestrador de ácido biliar tais comocolestiramina, colestipol e colesevelam; um inibidor deabsorção de colesterol tal como ezetimibe; um fibratotais como fenofibrato e genfibrozil; e/ou niacina.
25. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de onitrato ser: nitrito de amila, nitroglicerina, dinitratode iso-sorbida, mononitrato de 5-iso-sorbida e/outetranitrato de eritritila.
26. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de oantagonista de endotelina ser: bosentan e/ou sitaxsentan.
27. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de ovasodilatador ser: hidralazina, minoxidil, nitroprussiatode sódio e/ou diazóxido.
28. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de oinibidor de fosfodiesterase ser: milrinona e/ouinanrinona.
29. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de oglicosídeo cardíaco ser: alocar, corramedan, digitoxin,digoxin, lanoxin, purgoxin, cedilanid-D, cristodigin e/oulanoxicaps.
30. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de oantagonista de serotonina ser: clozapina, loxapina,olanzapina, risperidona, ziprasidona, ritanserina,cetancerina, e/ou amoxapina.
31. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de oagente ativador de CNS ser: moxonidina e/ou metildopa.
32. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 31, caracterizada pelo fato de oinibidor de renina ser: alisquiren, enalquiren,ditequiren, terlaquiren, remiquiren, zanquiren e/ouciproquiren.
33. Combinação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 32, caracterizada pelo fato de oinibidor de vasopeptidase ser: omapatrilat, sampatrilate/ou gemopatrilat.
34. Uso de uma composição de fármacos, conforme definidapor qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizadopelo fato de ocorrer na fabricação de um medicamento paratratar distúrbios onde uma redução na hidroxilação dedopamina a noradrenalina é de benefício terapêutico.
35. Uso de uma composição de fármacos, conforme definidapor qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizadopelo fato de ocorrer na fabricação de um medicamento paratratar um indivíduo afligido por distúrbioscardiovasculares.
36. Uso de uma composição de fármacos, conforme definidapor qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizadopelo fato de ocorrer na fabricação de um medicamento paratratar hipertensão ou insuficiência cardíaca crônica.
37. Uso de uma composição de fármacos, conforme definidapor qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizadopelo fato de ocorrer na fabricação de um medicamento paratratar uma ou mais das seguintes indicações: angina,arritmias, distúrbios circulatórios, enxaqueca edistúrbios de ansiedade.
38. Uso de uma composição de fármacos, conforme definidapor qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizadopelo fato de ocorrer na fabricação de um medicamento parauso em inibir dopamina-P-hidroxilase.
39. Embalagem comercial, caracterizada pelo fato decompreender a combinação, conforme definida por qualqueruma das reivindicações 1 a 33, juntamente com instruçõespara uso simultâneo, separado ou seqüencial da mesma.
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