BRPI0706897A2 - novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças, medicamentos para tratamento de doenças, uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos e processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos - Google Patents

novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças, medicamentos para tratamento de doenças, uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos e processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0706897A2
BRPI0706897A2 BRPI0706897-2A BRPI0706897A BRPI0706897A2 BR PI0706897 A2 BRPI0706897 A2 BR PI0706897A2 BR PI0706897 A BRPI0706897 A BR PI0706897A BR PI0706897 A2 BRPI0706897 A2 BR PI0706897A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
dioxane
butyl
ethylidenoaminooxy
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0706897-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Harikishore Pingali
Pankaj Maganlal Makadia
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Pankaj Ramanbhai Patel
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of BRPI0706897A2 publication Critical patent/BRPI0706897A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

NOVOS áCIDOS 1,3-DIOXANO CARBOXILICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENçAS, MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS, USO DOS NOVOS áCIDOS 1,3-DIOXANO CARBOXILICOS E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS NOVOS áCIDOS 1,3- DIOXANO CARBOXìLICOS A presente invenção se refere a novos ácidos 1,3- dioxano carboxílicos tendo a fórmula geral (1), suas formas tautoméricas, seus estereoisómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos para a preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos na medicina e os intermediários envolvidos na preparação dos mesmos.

Description

"NOVOS ÁCIDOS 1,3-DIOXANO CARBOXÍLICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENÇAS, MEDICAMENTO PARA OTRATAMENTO DE DOENÇAS, USO DOS NOVOS ÁCIDOS 1,3-DIOXANOCARBOXÍLICOS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS NOVOS ÁCIDOS 1,3-DIOXANO CARBOXÍLICOS"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos tendo a fórmula geral (I), suas formastautoméricas, seus estereoisômeros, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodospara a preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos namedicina e os intermediários envolvidos na preparação dos mesmos.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os compostos tendo a fórmula geral (I) reduzem aglicose sangüínea, reduzem ou modulam os níveis de triglicerídeose/ou níveis de colesterol e/ou lipoproteínas de baixa densidade(LDL) e elevam os níveis plasmáticos das lipoproteínas de altadensidade (HDL) e conseqüentemente são úteis no combate dediferentes condições médicas, onde a referida redução (e elevação)seja benéfica. Assim, os mesmos podem ser usados no tratamentoe/ou profilaxia de obesidade, hiperlipidemia, hipercolesteremia,hipertensão, eventos de doenças ateroscleróticas, restenosevascular, diabetes e muitas outras condições relacionadas.
Os compostos tendo a fórmula geral (I) são úteis paraevitar ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose, queleva a doenças e condições tais como doenças cardiovascularesateroscleróticas, derrame, doenças cardíacas coronarianas, doençascerebrovasculares, doenças dos vasos periféricos e desordensrelacionadas.
Os referidos compostos tendo a fórmula geral (I) sãoúteis para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens metabólicasvagamente definidas como Sindrome X. Os atributos característicosda Sindrome X incluem a resistência inicial à insulina seguido dehiperinsulinemia, dislipidemia e tolerância prejudicada à glicose.A intolerância à glicose pode levar a diabetes mellitus nãodependente de insulina (NIDDM, Diabetes do tipo 2), que écaracterizada por hiperglicemia, a qual se não for controlada podelevar a complicações diabéticas ou desordens metabólicasocasionadas por resistência à insulina. 0 diabetes não é maisconsiderado ser apenas associado com o metabolismo da glicose, maso mesmo afeta os parâmetros anatômicos e fisiológicos, aintensidade dos quais varia dependendo dos estágios/duração e dagravidade do estado diabético. Os compostos da presente invençãosão também úteis na prevenção, interrupção ou redução daprogressão ou redução do risco das desordens acima mencionadasassociadas às doenças secundárias resultantes tais como doençascardiovasculares, tais como arteriosesclerose, aterosclerose;retinopatia diabética, neuropatia diabética e doença renalincluindo nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroseglomerular, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva edoenças renais de estágio terminal, tais como microalbuminúria ealbuminúria, as quais podem ser resultados de hiperglicemia ouhiperinsulinemia.
Os compostos da presente invenção podem ser úteiscomo inibidores de redutase da aldose; para aprimorar as funçõescognitivas na demência, e no tratamento e/ou profilaxia dedesordens tais como psoríase, síndrome de ovário policístico(PCOS), câncer, osteoporose, resistência à leptina, inflamação edoenças inflamatórias dos intestinos, xantoma, pancreatite,distrofia miotônica, disfunção celular endotelial ehiperlipidemia.
Antecedentes da Invenção
A hiperlipidemia tem sido reconhecida como o fator demaior risco em causar doenças cardiovasculares em virtude deaterosclerose. A aterosclerose e outras referidas doençasvasculares periféricas afetam a qualidade de vida de uma grandepopulação no mundo. A terapia tem o objetivo de reduzir o nívelelevado de colesterol LDL plasmático, das lipoproteinas de baixadensidade e dos triglicerídeos plasmáticos de modo a evitar oureduzir o risco de ocorrência de doenças cardiovasculares. Aetiologia detalhada da aterosclerose e doenças da artériacoronária é discutida por Ross e Glomset [New Engl. J. Med., 295,369 - 377 (1976)]. 0 colesterol plasmático é em geral encontradoesterificado com diversas lipoproteinas do soro e numerososestudos sugeriram uma relação inversa entre o nível de colesterolHDL no soro e o risco de ocorrência de doença cardiovascular.Muitos estudos sugeriram um aumento de risco de doenças da artériacoronária (CAD) em virtude de níveis elevados de colesterol LDL eVLDL [ Stampfer et al.r N. Engl. J. Med., 325, 373 - 381 (1991)].Ainda outros estudos ilustram os efeitos protetores do HDL contraa progressão da aterosclerose. Assim, HDL se tornou um fatorcrucial no tratamento de doenças com níveis elevados de colesterol[Miller et. al., Br. Med. J. 282, 1741 - 1744 (1981); Picardo etal., Arteriosesclerosis, 6, 434 -441 (1986); Macikinnon et al., J.Biol. Chem. 261, 2548 - 2552 (1986)].
O diabetes está associado a uma série de complicaçõese também afeta uma grande população. A referida doença está emgeral associada a outras doenças tais como obesidade,hiperlipidemia, hipertensão e angina. Está bem estabelecido que otratamento inadequado pode agravar a tolerância prejudicada àglicose e a resistência à insulina, deste modo conduzindo adiabetes franca. Ademais, os pacientes com resistência à insulinae diabetes do tipo 2 com freqüência apresentam triglicerideoselevados e baixas concentrações de Colesterol HDL e, portanto,apresentam maior risco de doenças cardiovasculares. A terapiaatual para as referidas doenças inclui sulfonilureias e biguanidasjunto com insulina. Este tipo de terapia de droga pode levar ahipoglicemia branda ou severa, a qual pode conduzir a coma ou emalguns casos pode conduzir a morte, como um resultado de umcontrole glicêmico insatisfatório pelas referidas drogas. Asrecentes adições de drogas no tratamento do diabetes são astiazolidinedionas, drogas dotadas de uma ação de sensibilização àinsulina. As tiazolidinedionas como a troglitazona, rosiglitazonae pioglitazona são prescritas isoladamente ou em combinação comoutros agentes antidiabéticos.
Os referidos são úteis no tratamento do diabetes,metabolismo de lipideos mas são suspeitos de serem dotados depotencial indutor de tumor e de causar disfunção hepática, a qualpode conduzir a insuficiência hepática. Ademais, diversos efeitoscolaterais indesejáveis ocorreram em estudos em animais e/ou sereshumanos os quais incluíram hipertrofia cardíaca, hemodiluição etoxicidade hepática em testes com poucas glitazonas queprogrediram para avançadas. 0 inconveniente é considerado seridiossincrático. Atualmente, há necessidade de uma droga eficaz,para tratar resistência à insulina, diabetes e hiperlipidemia.[Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)]A obesidade é um outro problema de saúde importanteque está associado com o aumento da morbidade e da mortalidade. Amesma é uma desordem metabólica, na qual o excesso de gordura éacumulado no corpo. Embora a sua etiologia não seja clara, acaracterística geral inclui excesso de ingesta calórica superiorao que é consumido. Diversas terapias tais como dieta, exercícios,supressão de apetite, inibição de absorção de gordura etc., têmsido usadas para combater a obesidade. Entretanto, terapias maiseficientes para tratar a referida anormalidade são essenciais namedida em que está proximamente relacionada a diversas doençastais como doença cardíaca coronariana, derrame, diabetes, gota,osteoartrite, hiperlipidemia e fertilidade reduzida. A mesmatambém leva a problemas sociais e psicológicos [Nature Reviews:Drug Discovery: 1(4), 276 - 86 (2002)].
O receptor ativado a proliferador de Peroxisoma(PPAR) é iam membro da família de receptores de hormônio deesteróide/ retinóide/ tireóide. PPARoc, PPARy e PPAR5 foramidentificados como subtipos de PPARs. Extensas revisões relativasa PPAR, o papel das mesmas em diferentes condições de doenças sãoamplamente publicadas [Endocrine Reviews, 20(5), 649 - 688 (1999);J. Medicinal Chemistryf 43(4), 58 - 550 (2000); Cellt 55, 932 -943 (1999); Na ture, 405, 421 - 424 (2000); Trends emPharmacological Sci., 469 - 473 (2000)]. Foi observado que aativação da PPARy desempenha um papel central na iniciação eregulação da diferenciação de adipócitos [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] e hemóstase de energia, [Cell, 83, 803 - 812 (1995);Cell, 99, 239 - 242 (1999)]. Os agonistas de PPARy estimulam adiferenciação terminal dos precursores de adipócitos e ocasionamcaracterísticas de mudanças morfológicas e moleculares de umestado mais diferenciado e menos maligno. Durante a diferenciaçãodos adipócitos, diversas proteínas altamente especializadas sãoinduzidas, as quais estão envolvidas no armazenamento emetabolismo de lipideos. É aceito que a ativação da PPARy leva aexpressão do gene CAP [Cell Biology, 95, 14751 - 14756, (1998)],entretanto, a ligação exata a partir da ativação da PPARy àmudanças no metabolismo da glicose e redução na resistência àinsulina nos músculos não está clara. A PPARa está envolvida naestimulação da β-oxidação dos ácidos graxos [Trends Endocrine.Metabolismr 4, 291 - 296 (1993)] resultando em uma redução doácido graxo livre circulando no plasma [Current Biol., 5, 618 -621 (1995)]. Recentemente, o papel da ativação da PPARy nadiferenciação terminal dos precursores de adipócitos esteveimplicada no tratamento de câncer. [Cell, 79, 1147 - 1156 (1994);Cell, 377 -389 (1996); Molecular Cell, 465 - 470 (1998);Carcinogenesis, 1949 - 1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94,237 - 241 (1997); Câncer Research, 58, 3344 - 3352 (1998)]. Umavez que a PPARy é expressa em determinadas células comconsistência, os agonistas de PPARy levariam a uma quimioterapianão tóxica. Há evidências crescentes de que os agonistas de PPARpossam também influenciar o sistema cardiovascular através dosreceptores de PPAR assim como diretamente ao modular a função daparede celular [Med. Res. Rev., 20 (5), 350 - 366 (2000)].
Os agonistas de PPAR α foram observados ser úteis notratamento da obesidade (pedido de patente internacional publicadosob o No. WO 97/36579). Foi sugerido que agonistas duplos de PPARα e y são úteis para a Sindrome X (pedido de patente internacionalpublicado sob o No. WO 97/25042) . Os agonistas de PPAR y einibidores de HMG-CoA redutase exibiram sinergismo e indicaram ainutilidade da combinação no tratamento da aterosclerose e xantoma(EP 0753298).
A leptina é uma proteína que quando ligada aosreceptores de leptina está envolvida no envio do sinal desaciedade ao hipotálamo. A resistência à leptina poderia,portanto, levar ao excesso de ingesta de alimento, a uma reduçãodo gasto energético, a obesidade, a tolerância prejudicada àglicose e diabetes [Science, 269, 543 - 46 (1995)]. Foi reportadoque sensibilizadores de insulina reduzem a concentração de leptinaplasmática [Proc. Natl. Acad. Sei. 93, 5793 - 5796 (1996): pedidode patente internacional publicado sob o No. WO 98/02159)].
Diversos compostos foram reportados os quais sãoduplo agonistas de PPAR α e γ tais como os derivados do ácidoalcóxi fenil propanóico, derivados do ácido arilóxi propanóico,derivados de benzil glicina etc., foram reportados e se encontramem diversos estágios de desenvolvimento.
O pedido de patente norte-americana No. US 20030166697(Nippon Shinayaku) descreve compostos da fórmula geral a seguir:
R1-Het-D-E
onde
R1 representa arila (em)substituída, aromática,heterocíclica ou grupos cicloalquila;'Het' é um grupo opcionalmente substituído divalentearomático heterocíclico; W é -CH- ou N; m = 1 - 10; η = 0 - 9; ρ =0-2; Y = O ou S; R3 é H ou alquila; Z = carbóxi, alcóxicarbonila etc.
O pedido de patente internacional publicado sob o No.WO 2000004011 descreve compostos dotados da fórmula geral a seguirpara o tratamento de dislipidemia, aterosclerose e diabetes;
onde X, Y = CH2, O, S, NRa (Ra = H, alquila, arila,etc.); R=H, alquila, cicloalquila, etc.; R1 = H, alquila,hidróxialquila, -(CH2)t-COORc onde t = 0 - 6 & Rc representa H ougrupo alquila, etc.; R2 & R3 = H, alquila, cicloalquila, arila (C6-Cio), arila (C6-Ci0) alquila (Ci-C7) , grupo heterocíclicoopcionalmente substituído de 3 - 10 membros etc.; ou R2 & R3opcionalmente formam uma cadeia -(CH2)ri (rl = 2 - 5), etc.; R4 -R7= H, alquila, arila (em)substituída, etc.
Entretanto, o potencial terapêutico dos referidoscompostos para tratar doenças não foi ainda provado e entãopermanece a necessidade de se desenvolver novos medicamentos quesejam melhores ou de eficácia comparável com os presentes regimesde tratamento, apresentem menos efeitos colatorais e necessitem deum menor regime de dosagem.
Descrevemos aqui novos compostos tendo a fórmula (I)úteis como hipocolesterolêmicos, hipolipidêmicos,hipolipoproteinêmicos, agentes antiobesidade e antihiperglicêmicosque podem ser dotados de efeito adicional de redução de pesocorporal e efeito benéfico no tratamento e/ou profilaxia dedoenças ocasionadas por hiperlipidemia, doenças classificadas soba Sindrome X e aterosclerose, e métodos para a preparação dosmesmos.
Modalidades Preferidas da Presente Invenção
O principal objetivo da presente invenção éproporcionar novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos e seusderivados representados pela fórmula geral (I), suas formastautoméricas, seus estereoisômeros, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, e composições farmacêuticas contendo os mesmos ou asmisturas dos mesmos.
Em vima modalidade da presente invenção éproporcionado um processo para a preparação de novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos substituídos e seus derivados representadospela fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, seusestereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade adicional da presente invenção sãoproporcionadas composições farmacêuticas contendo compostos tendoa fórmula geral (I) , suas formas tautoméricas, seusestereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suasmisturas em combinação com veículos adequados, solventes,diluentes e outros meios normalmente empregados na preparação dasreferidas composições.
Descrição Detalhada da Realização Preferida
Desta forma, a presente invenção se refere acompostos tendo a fórmula geral (I) ,<formula>formula see original document page 11</formula>
suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas contendoos mesmos onde
'A' representa um grupo simples ou fundidoopcionalmente substituído selecionado a partir de grupos arila,heteroarila, heterociclila;
'B' representa um grupo alquila (Ci-C6) substituídoou insubstituído linear ou ramificado;
'm' representa um número inteiro a partir de 2-6;
R1 representa um grupo alquila (Ci-C3)
R2 representa hidrogênio, grupo alquila (C1-C3) linearou ramificado.
0 grupo arila pode ser um sistema aromático contendoum, dois ou três anéis onde os referidos anéis podem ser fixadosjuntos em uma maneira pendente ou podem ser fundidos; em umamodalidade preferida o referido grupo arila pode ser selecionado apartir de grupos fenila, naftila, tetrahidronaftila, indano,bifenila;
0 grupo heteroarila representa radicais aromáticos de5 a 8 membros, os quais podem ser únicos ou fundidos contendo umou mais heteroátomos selecionados a partir de 0, N ou S; em umamodalidade preferida os referidos grupos podem ser selecionados apartir dos grupos piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila,tiazolila, isotiazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila,tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, benzopiranila,benzopiranonila, benzofuranila, benzotienila, indolinila,indolila, azaindolila, azaindolinila, benzodihidrofuranila,benzodihidrotienila, pirazolopirimidinila, pirazolopirimidonila,azaquinazolinila, azaquinazolinoila, piridofuranila,
piridotienila, tienopirimidila, tienopirimidonila, quinolinila,pirimidinila, pirazolila, quinazolinila, quinazolonila,
pirimidonila, piridazinila, triazinila, benzoxazinila,
benzoxazinonila, benzotiazinila, benzotiazinonila, benzoxazolila,benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, ftalazinila,naftilaidinila, purinila, carbazolila, fenotiazinila,fenoxazinila;
O termo "heterociclila" representa radicaissaturados, parcialmente saturados e insaturados em forma de anel,os heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre eoxigênio; em uma modalidade preferida os referidos grupos podemser selecionados a partir de pirrolidinila, imidazolidinila,piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazolidinila,tiazolidinila, e semelhante; exemplos de radicais hetrociclicosparcialmente saturados incluem os grupos dihidrotiofeno,dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazola;
Quando A é substituído, os substituintes podem serselecionados a partir dos grupos hidroxila, oxo, halo, tio, amino,ou grupos substituídos ou insubstituídos selecionados a partir dealquila, haloalquila, aminoalquila, alcóxi, alcóxialquila,haloalcóxi, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, arila, arilóxi,aralquila, aralcóxi, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilóxi,acila, acilóxi, hidróxialquila, alcóxialquila, arilóxialquila,aralcóxialquila, alquiltio, tioalquila, aminocarbonila, ariltio,alquilsulfonilóxi, derivados de sulfenila, derivados de sulfonila.
Quando os substituintes em 'A' são adicionalmentesubstituídos, os referidos substituintes são selecionados a partirde hidroxila, oxo, halo, tio, ou grupos substituídos ouinsubstituídos selecionados a partir de alquila, haloalquila,alcóxi, haloalcóxi, acila, acilóxi, alquiltio, tioalquila,alquilsulfonilóxi, alcóxicarbonilamino, derivados de sulfenila,derivados de sulfonila.
Os diversos grupos, radicais e substituintes usadosem algum lugar na especificação são descritos nos parágrafos aseguir.
Em uma modalidade adicionalmente preferida, osgrupos, radicais descritos acima podem ser selecionados a partirde:
- o grupo "alquila" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, denota um radical linear ouramificado contendo de um a seis carbonos, selecionado a partir demetila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-jbutila, amila, t-amila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, iso-heptila, n-octila, iso-octil e semelhante;
- o grupo "cicloalquila", ou "alicíclico" usado ouisoladamente ou em combinação com outros radicais, é selecionado apartir de um radical cíclico contendo de três a seis carbonos,mais preferivelmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila e semelhante; o termo "bicicloalquila" significa maisdo que um grupo cicloalquila fundido junto;
o grupo "alcóxi" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, é selecionado a partir de gruposcontendo um radical alquila, como acima definido, fixadodiretamente a um átomo de oxigênio, mais preferivelmente gruposselecionados a partir de metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, t-butóxi, iso-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e semelhante;
- o grupo "haloalquila" é selecionado a partir de umradical alquila, como acima definido, adequadamente substituídocom um ou mais halogênios; tais como perhaloalquila, maispreferivelmente, perfluoro alquila (Ci-C6) tais como gruposfluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila,difluoroetila, trifluoroetila, mono ou polihalo metila, etila,propila, butila, pentila ou hexila substituídos;
- o grupo "haloalcóxi" é selecionado a partir dehaloalquila adequada, como acima definido, diretamente fixado a umátomo de oxigênio, mais preferivelmente grupos selecionados apartir de fluorometóxi, clorometóxi, fluoroetóxi, cloroetóxi esemelhante;
o grupo "arila" ou "aromático" usado ouisoladamente ou em combinação com outros radicais, é selecionado apartir de um sistema aromático adequado contendo um, dois ou trêsanéis onde os referidos anéis podem ser fixados juntos em umamaneira pendente ou podem ser fundidos, mais preferivelmente osgrupos são selecionados a partir de fenila, naftila,tetrahidronaftila, indano, bifenila, e semelhante;
- o grupo "heterociclila" ou "heterociclico" usado ouisoladamente ou em combinação com outros radicais, é selecionado apartir de radicais mono, bi ou tricíclicos, aromáticos ou nãoaromáticos saturados, parcialmente saturados ou insaturadosadequados, contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partirde nitrogênio, enxofre e oxigênio, mais preferivelmenteselecionados a partir de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila,imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopiperazinila, 3-oxopiperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxomorfolinila, azepinila,diazepinila, oxapinila, tiazepinila, oxazolidinila, tiazolidinila,dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazole,benzopiranila, benzopiranonila, benzodihidrofuranila,benzodihidrotienila, pirazolopirimidonila, azaquinazolinoila,tienopirimidonila, quinazolonila, pirimidonila, benzoxazinila,benzoxazinonila, benzotiazinila, benzotiazinonila, tienopiperidinila, e semelhante;
- o grupo "heteroarila" ou "heteroaromático" usado ouisoladamente ou em combinação com outros radicais, é selecionado apartir de radicais simples ou fundidos mono, bi ou triciclicosaromáticos heterociclicos adequados contendo iam ou maisheteroátomos selecionado a partir de 0, N ou S7 maispreferivelmente os grupos são selecionados a partir de piridila,tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila,imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila,tetrazolila, benzofuranila, benzotienila, indolinila, indolila,azaindolila, azaindolinila, pirazolopirimidinila,azaquinazolinila, piridofuranila, piridotienila, tienopirimidila,quinolinila, pirimidinila, pirazolila, quinazolinila,piridazinila, triazinila, benzimidazolila, benzotriazolila,phtalazynila, naftilaidinila, purinila, carbazolila,fenotiazinila, fenoxazinila, benzoxazolila, benzotiazolila esemelhante;
os grupos "heteroarilóxi", "heteroaralcóxi","heterociclóxi", "heterocililalcóxi" são selecionados a partir degrupos heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila,heterocililalquila respectivamente, como acima definido, fixados aum átomo de oxigênio;
- o termo "aralquila" se refere a um grupo arila comoacima definido, diretamente fixado a um grupo alquila como acimadefinido, em uma ou mais posições;
- o termo "aralcóxi" se refere a um grupo aralquila,como acima definido fixado diretamente a um átomo de oxigênio;- os termos "cicloalcóxi" e "arilóxi" se referem a umgrupo cicloalquila e um grupo arila respectivamente, como acimadefinido, fixado diretamente a um átomo de oxigênio;
o termo "heteroaralquila" usado aqui, sejaisoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um grupoheteroarila, como acima definido, fixado a cadeia de carbonosaturada retilinea ou ramificada contendo de 1 a 6 carbonos, taiscomo (2-furil)metila, (3-furil)metila, (2-tienil)metila, (3-tienil)metila, (2-piridil)metila, 1-metil-l-(2-pirimidil)etila esemelhante;
- o termo "arilóxialquila" usado aqui, isoladamenteou em combinação com outros radicais, inclui fenóximetila,naptilóximetila, e semelhante;
- o termo "aralcóxialquila" usado aqui, isoladamenteou em combinação com outros radicais, inclui C6H5CH2OCH2,C6H5CH2OCH2CH2, e semelhante;
- o termo "ariltio" usado aqui, seja isoladamente ouem combinação com outros radicais, se refere a um grupo arila,como acima definido, ligado através de um átomo de enxofredivalente, dotado de uma ligação de valência livre a partir doátomo de enxofre tais como feniltio, naptiltio e semelhante;
o grupo "acila" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, é selecionado a partir de umradical contendo de um a oito carbonos, mais preferivelmenteselecionado a partir de formila, acetila, propanoila, butanoila,iso-butanoila, pentanoila, hexanoila, heptanoila, benzoila esemelhante, que pode ser substituído;
o grupo "acilóxi" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, é selecionado a partir de um grupoacila adequado, como acima definido, diretamente fixado a um átomode oxigênio, mais preferivelmente os referidos grupos sãoselecionados a partir de acetilóxi, propionilóxi, butanoilóxi,
iso-butanoilóxi, benzoilóxi e semelhante;
- o grupo "oxo" ou "carbonila" usado ou isoladamente(-C=O-) ou em combinação com outros radicais tais como alquiladescritos acima, por exemplo, "alquilcarbonila", denota um radicalcarbonila (-C=O-) substituído com um radical alquila descritoacima tal como acila ou alcanoila;
- o grupo "ácido carboxílico", usado isoladamente ouem combinação com outros radicais, denota iam grupo -C00H, e incluiderivados do ácido carboxílico tais como ésteres e amidas;
- o grupo "éster" usado isoladamente ou em combinaçãocom outros radicais, denota um grupo -C00-, e inclui derivados deácido carboxílico, mais preferivelmente as frações éster sãoselecionadas a partir de alcóxicarbonila, tais comometóxicarbonila, etóxicarbonila, e semelhante, as quais podem seropcionalmente substituídas; grupo arilóxicarbonila tais comofenóxicarbonila, naptilóxicarbonila, e semelhante, os quais podemser opcionalmente substituídos; grupo aralcóxicarbonila tais comobenzilóxicarbonila, fenotilóxicarbonila, naptilmetóxicarbonila, esemelhante, as quais podem ser opcionalmente substituídas;heteroarilóxicarbonila, heteroaralcóxicarbonila, onde o grupoheteroarila, é como acima definido, os quais podem seropcionalmente substituídos; heterociclilóxicarbonila, onde o grupoheterocíclico, como definido anteriormente, os quais podem seropcionalmente substituídos;
- o grupo "aminocarbonila" usado ou isoladamente ouem combinação com outros radicais, pode ser selecionado a partirde "aminocarbonila", "aminocarbonilalquila", "n-alquilaminocarbonila", "N-arilaminocarbonila", "N, N-dialquilaminocarbonila", "N-alquila-N-arilaminocarbonila", wN-alquila-N-hidroxiaminocarbonila", e "N-alquila-N-hidroxiaminocarbonilalquila", cada um dos quais sendoopcionalmente substituído. Os termos "N-alquilaminocabonila" e"N,N-dialquilaminocarbonila" denotam radicais aminocarbonila, comoacima definidos, os quais foram substituídos com um radicalalquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Preferidossão "alquilaminocarbonila inferior" dotado de radicais alquilainferior como descritos acima fixados a um radical aminocarbonila.
Os termos "N-arilaminocarbonila" e "N-alquila-N-arilaminocarbonila" denotam radicais amiocarbonila substituída,respectivamente, com um radical arila, ou uma alquila, e umradical arila. O termo "aminocarbonilalquila" inclui radicaisalquila substituída com radicais aminocarbonila;
- o grupo "hidróxialquila" usado ou isoladamente ouem combinação com outros radicais, é selecionado a partir de umgrupo alquila, como acima definido, substituído com um ou maisradicais hidróxi, mais preferivelmente os grupos são selecionadosa partir de hidróximetila, hidróxietila, hidróxipropila,hidróxibutila, hidróxipentila, hidróxihexila e semelhante;
- o grupo "aminoalquila" usado isoladamente ou emcombinação com outros radicais, denota uma fração amino (-NH2)fixada a um radical alquila, como acima definido, que pode sersubstituído, tais como mono- e aminoalquila di-substituída. 0termo "alquilamino" usado aqui, isoladamente ou em combinação comoutros radicais, denota um radical alquila, como acima definido,fixado a um grupo amino, que pode ser substituído, tais como mono-e alquilamino di-substituído;
- o grupo "alcoxialquila" usádo isoladamente ou emcombinação com outros radicais, denota um grupo alcóxi, como acimadefinido, fixado a iam grupo alquila como acima definido, maispreferivelmente os grupos podem ser selecionados a partir demetóximetila, etóximetila, metóxietila, etóxietila e semelhante;
- o grupo "alquiltio" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, denota um substituinte monovalenteciclico retilineo ou ramificado compreendendo um grupo alquilacomo acima definido, ligado através de um átomo de enxofredivalente dotado de uma ligação de valência livre a partir doátomo de enxofre, mais preferivelmente os grupos podem serselecionados a partir de metiltio, etiltio, propiltio, butiltio,pentiltio e semelhante ou alquiltio ciclico selecionado a partirde ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexilatio esemelhante, que pode ser opcionalmente substituído;
- o grupo "tioalquila" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, denota um grupo alquila, comoacima definido, fixado a iam grupo de fórmula -SR' , onde R'representa hidrogênio, grupo alquila ou arila, por exemplo,tiometila, metiltiometila, feniltiometila e semelhante, que podeser opcionalmente substituído.
- o grupo "alcoxiamino" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, representa um grupo alcóxiadequado como acima definido, fixado a um grupo amino;
- o grupo "hidróxiamino" usado ou isoladamente ou emcombinação com outros radicais, representa uma fração -NHOH, e pode ser opcionalmente substituído com grupos adequadosselecionados a partir dos referidos descritos acima;
- o grupo "sulfenila" ou "derivados de sulfenila"usado isoladamente ou em combinação com outros radicais,representa um grupo bivalente, -SO- ou RxSO, onde Rx é um grupoalquila, arila, heteroarila, heterociclila opcionalmentesubstituído, selecionado a partir dos referidos descritos acima;
- o grupo "sulfonila" ou "derivados de sulfonas"usado ou isoladamente ou em combinação com outros radicais, comoutros termos tais como alquilsulfonila, representa um radicaldivalente-S02-, ou RxSO2-, onde Rx é como acima definido. Maispreferivelmente, os grupos podem ser selecionados a partir de"alquilsulfonila" onde radicais alquila adequados, selecionados apartir dos acima definidos, são fixados a um radical sulfonila,tais como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila esemelhante, "arilsulfonila" onde um radical arila, como acimadefinido, é fixado a um radical sulfonila, tais comofenilsulfonila e semelhante;
- o grupo "alquilsulfonilóxi" usado ou isoladamenteou em combinação, se refere a um grupo alquilsulfonila como acimadefinido, fixado diretamente a um átomo de oxigênio.
Grupos adequados e substituintes nos grupos podem serselecionados a partir dos referidos descritos em qualquer lugar naespecificação.
Compostos particularmente úteis podem serselecionados a partir de:
metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-(4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1- (4-cloro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-(2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-)-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-etil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4- [1- (4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1- (4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-[4-(l-bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(3,4-dimetil-fenil) -etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{5-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4- [1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-(5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-)- 2-carboxilato;
metil-{2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato;
metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato;
metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato;
metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato;
metil-5- [4- (1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-[5-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4- [1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-2-metil-5-{4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-metoximetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4- [1-(4-hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
metil-5-{4-[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
octil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;
ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 5-(4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5—{4—[1-(4-cloro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 5—{4—[1- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-etil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5—{5-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4- [1- (4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1- (4-metoxi-3-metil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[l,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-
etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico;
ácido 5—{4-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seussais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5—{4-[1- (4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 5-[4 - (1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-[4-(l-Bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1, 3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-[5-(1-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil] -[1, 3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;
ácido 2-metil-5-{4-[1-(5-metil-furan-2-il) -etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Os novos compostos da presente invenção podem serpreparados usando as reações e técnicas como mostradas no esquemaabaixo e descritos na presente seção. As reações são realizadas emsolventes apropriados aos reagentes e materiais empregados e sãoadequados para as transformações sendo efetuadas. É entendido poraqueles versados na técnica que a natureza e a ordem das etapassintéticas apresentadas pode ser variada com o objetivo deotimizar a formação dos compostos da presente invenção.Esquema:
<formula>formula see original document page 28</formula>
i. Reagir os compostos tendo a fórmula geral (II)onde todos os símbolos são como definidos anteriormente com ocompostos tendo a fórmula geral (III), onde todos os símbolos sãocomo definidos anteriormente e L representa um grupo de partidaadequado tal como halogênio, mesilato, tosilato, triflato esemelhante e R2 representa um grupo alquila para produzir ocomposto tendo a fórmula geral (I) onde todos os símbolos são comodefinidos anteriormente e R2 representa um grupo alquila.
ii. Hidrólise do composto tendo a fórmula geral (I)onde R2 é alquila e todos os outros símbolos são como definidosanteriormente para produzir um composto adicional de fórmula geral(I) onde R2 é H e todos os outros símbolos são como definidosanteriormente.
iii. Os compostos tendo a fórmula (I) podemopcionalmente ser convertidos em seus sais farmaceuticamenteaceitáveis por técnicas conhecidas na técnica.
Etapa I: O composto tendo a fórmula (I) pode serpreparado ao reagir o composto tendo a fórmula (II) com o compostotendo a fórmula (III) sob condições adequadas. A reação pode serrealizada na presença de solventes tais como acetona,tetrahidrofurano, sulfóxido dimetila, dioxano, acetonitrila,dimetil formamida, dimetóxi etano, benzeno, tolueno, éterpetróleo, heptano, hexano, 2-butanona, xileno, alcoóis tais comometanol, etanol, propanol, butanol, iso-butanol, terc-butanol,pentanol e semelhante ou misturas dos mesmos. Bases tais comocarbonatos de metal alcalino tais como K2CO3, Na2CO3, CsCO3, esemelhante; ou hidróxidos de metal alcalino tais como NaOH, KOH esemelhante, podem ser usadas durante a referida reação. Hidretosde metal alcalino tais como NaH, KH podem ser usados sempre que osolvente empregado não for prótico ou contenha um grupo carbonila.A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C àtemperatura de refluxo do(s) solvente(s) usado e o tempo de reaçãopode variar a partir de 1 a 48 horas.
Etapa II: O composto tendo a fórmula (I) pode serhidrolisado a um composto adicional de fórmula (I) usando uma baseadequada, por exemplo, NaOH, LiOH, KOH e semelhante. A reação podeser conduzida em solventes adequados, por exemplo, alcoóis taiscomo metanol, etanol e semelhante, TF, água ou as misturas dosmesmos. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de20°C à temperatura de refluxo do(s) solvente(s) usado e o tempode reação pode variar a partir de 1 a 48 horas.
A presente invenção é explicada em maiores detalhespelos exemplos oferecidos abaixo, os quais são proporcionadosapenas por ilustração e portanto não devem ser construídos de modoa limitar o âmbito da presente invenção.
Os dados espectrais de IH NMR oferecidos nos exemplos(vide abaixo) são registrados usando um espectrômetro de 300 MHz(Bruker AVANCE-300) e reportados em uma escala de δ. Até ou a nãoser que seja mencionado o contrário, o solvente usado para NMR éCDCl3 usando tetrametil silano como o padrão interno.
Exemplo 1
metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxilato
Uma mistura de 1-Fenil-etanona oxima (1.13 g), Metil-5-(4-cloro-butil)-2-metil- [1,3]dioxano-2-carboxilato (preparadopor processo conhecido) (2.5 g) e carbonato de césio (4.0 g) emdimetil formamida anidrica foi agitada a 60°C por 18 horas em umaatmosfera inerte. A mistura de reação foi resfriada a temperaturaambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila.O extrato orgânico combinado foi lavado com água, solução desalmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi flash cromatografado sobre sílicagel usando 7% de acetato de etila em éter petróleo como o eluentepara se obter 2.5 g do produto puro.
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m), 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.8(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 12.0 & 4.6 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.3 (3H, m), 7.6 (2H, m). Rendimento: 85 %
Os compostos a seguir são preparados porprocedimentos similares àqueles descritos no exemplo 1 comvariações apropriadas dos reagentes, das condições de reação e dasquantidades dos reagentes.
Exemplo 2
metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 0.9 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.0 (2H, m) , 1.4(4H, m) , 1.5 (5H, m) , 1.7 (2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.7 (2H, t, J =7.4 Hz), 3.4 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.8 (3H, s) , 4.0 (2H, dd, J =12.1 & 4.9 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.3 (3H, m), 7.6 (2H, m) .
Rendimento: 54 %
Exemplo 3
metil-5- (4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (2Η, m) , 1.4 (2Η, m) , 1.5 (3Η, s) , 1.73(2Η, πι), 2.0 (1Η, πι), 3.4 (2Η, t, J = 11.7 Hz), 3.8 (3Η, s) , 3.9(2Η, dd, J = 12.1 & 4.6 Hz), 4.1 (2Η, t, J = 6.4 Hz), 7.3 (3Η, m) ,7.5 (2Η, m) , 8.0 (1Η, s). Rendimento: 82 %
Exemplo 4
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}- [1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m) , 1.3 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.8(3H, s), 4.0 (2H, dd, J = 12.1 & 4.6 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.5 Hz),7.6 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.7 (2H, d, J = 8.2 Hz ). Rendimento: 47 %
Exemplo 5
metil-5-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.8(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 12.0 & 4.6 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.0 (2H, m), 7.6 (2H, m). Rendimento: 79 %
Exemplo 6
metil-5-{4-[1- (4-cloro-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.8(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 12.0 & 4.6 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.3 (2H, dd, J = 6.7 & 2.0 Hz), 7.6 (2H, dd, J = 6.7 & 1.9 Hz).Rendimento: 8 6 %
Exemplo 7
metil-5-{4- [1- (4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.12 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m), 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s), 3.0 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J =11.7 Hz), 3.8 (3H, s), 4.0 <2H, dd, J = 12.0 & 4.6 Hz), 4.2 (2H,t, J = 6.4 Hz), 7.8 (2H, dd, J = 6.9 & 1.8 Hz), 7.9 (2H, d, J =8.5 Hz). Rendimento: 66 %
Exemplo 8
metil-(2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-)-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.67(2H, m) , 2.06 (1H, m), 2.2 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.4 (2H, t, J =11.5 Hz),3.83 (3H, s), 3.98 (2H, dd, J = 4.38 & 11.7 Hz), 4.1 (2H,t, J = 6.43Hz), 7.1 (2H, m) , 7.4 (2H, m). Rendimento: 49 %
Exemplo 9
metil-5-{4- [1- (4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 0.91 (3H, t, J = 7.26 Hz), 1.07 (2H, m), 1.36(4H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.60 (2H, m) , 1.68 (2H, m) , 2.04 (1H, m) ,2.19 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.53 Hz), 3.40 (2H, t, J = 11.58Hz), 3.82 (3H, s), 3.97 (2H, dd, J = 11.88 & 4.5 Hz), 4.14 (2H, t,J = 6.39 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.07 Hz).Rendimento: 4 6 %
Exemplo 10
metil-2-metil-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.37 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) 2.09 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.35(3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.61 Hz), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J= 12.06 & 4.65 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.42 Hz), 7.16 (2H, d, J =6.27 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.13 Hz). Rendimento: 52%Exemplo 11
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-metilsulfanil-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.42 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.66 - 1.71 (2H, m) 2.08 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49(3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.67 Hz), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J= 12.03 & 4.56 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.42 Hz), 7.22 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). Rendimento: 58 %
Exemplo 12
metil-5-{4-[1-(4-etil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1/3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.06 - 1.11 (2H, m) , 1.23 (3H, t, J = 7.59Hz), 1.34 - 1.40 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.69 (2H, m) , 2.00 (1H,m), 2.20 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 15.18 & 7.62 Hz), 3.40 (2H, t,J= 11.76 Hz), 3.83 (3H, s), 3.97 (2H, dd, J = 12.09 & 4.68 Hz),4.14 (2H, t, J = 6.45 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.25 Hz), 7.55 (2H, d,J = 1.74 Hz). Rendimento: 54 %
Exemplo 13
metil-5-{4- [1- (4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.09 (2H, m) , 1.3 (2H, m) , 1.4 (3H, t, J =6.9 Hz), 1.51 (3H, m) , 1.68 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.18 (3H, s) ,3.40 (2H, t, J = 11.67 Hz), 3.82 (3H, s) , 3.96 (2H, dd, J = 12.03& 4.53 Hz), 4.04 (2H, q, J = 13.98 & 6.99 Hz), 4.13 (2H, t, J =6.42 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.76 Hz), 7.56 ( 2H, d, J = 8.76 Hz).Rendimento: 38 %
Exemplo 14
metil-5-{4- [1- (4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato1H NMR: 1.05 (2Η, m), 1.32 (3Η, s) , 1.34 (3Η, s) , 1.4(2Η, m) , 1.51 (3Η, s) , 1.66 (2Η, m) , 2.04 (1Η, m) , 2.18 (3Η, s) ,3.40 (2Η, t, J = 11.64 Hz), 3.82 (3Η, s) , 3.96 (2Η, dd, J = 11.94& 4.56 Hz), 4.13 (2Η, t, J = 6.42 Hz), 4.56 (IHf m), 6.86 (2Η, d,J= 8.76 Hz), 7.56 (2Η, d, J = 8.76 Hz). Rendimento: 47%
Exemplo 15
metil-2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.64 - 1.73 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.20 (3H, s) ,3.40 (2H, t, J = 11.61 Hz), 3.83 (3H, s) , 3.96 (2H, dd, J = 12.09& 4.65 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.42 Hz), 6.97 - 7.03 (4H, m) , 7.12(1H, m) , 7.32 - 7.37 (2H, m) , 7.60 (2H, dd, J = 6.81 & 2.01 Hz).Rendimento: 58 %
Exemplo 16
metil-5-{4-[1- (4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 0.88 (3H,s), 0.90 (3H, s) , 1.06 - 1.11 (2H,m), 1.37 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.84 (1H, m) ,2.04 (1H, m) , 2.20 ( 3H, s), 2.47 (2H, d, J = 7.17 Hz), 3.40 (2H,t, J = 11.67 Hz), 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, dd, J = 12.06 & 4.68Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.24 Hz), 7.12-7.15 (2H, d, J = 8.22 Hz),7.52 - 7.55 (2H, d, J = 8.22 Hz). Rendimento: 50 %
Exemplo 17
metil-5-{4- [1-(4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.40(2H, t, J = 11.61 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s) 3.96 (2H, dd, J= 12.06 & 4.68 Hz), 4.13 (2Η, t, J= 6.42 Hz), 7.87 - 6.91 (2Η,m), 7.56 - 7.60 (2Η, m). Rendimento: 43 %
Exemplo 18
metil-5-[4-(l-bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.8(3H, s), 4.0 (2H, dd, J = 12.1 & 4.7 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.3 (1H, m) , 7.4 (2H, m), 7.6 (4H, m), 7.7 (2H, m) . Rendimento: 67 %
Exemplo 19
metil-5-{4-[1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04- 1.12 (2H, m), 1.34 - 1.39 (2H, m), 1.51(3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 3.40(2H, t, J = 11.7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J = 12.03& 4.62Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.45 Hz), 7.1 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.47 -7.53 (1H, m), 7.69 - 7.72 (1H, dd, J= 7.17 & 2.4 Hz). Rendimento:39%
Exemplo 20
metil-5-{4-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.56 - 1.71 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.19 (3H, s) ,2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.73 Hz), 3.83 (3H,s), 3.96 (2H, dd, J = 12.27 & 4.68 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.45 Hz),7.12 (1H, d, J = 7.89 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.83 &1.71 Hz), 7.41(1H, s). Rendimento: 45 %
Exemplo 21
metil-5-{5-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.02 - 1.07 (2H, m) , 1.25 - 1.37 (4H, rti) ,1.51 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) , 2.02 (1H, m) , 2.19 (3H, s) ,2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.64 Hz), 3.83 (3H,s), 3.96 (2H, dd, J = 12.03 & 4.62 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.57 Hz),7.12 (1H, d, J = 7.86 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.41 (1H,s). Rendimento: 48 %
Exemplo 22
metil-5-{4-[1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.06 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.57 - 1.71 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.18 (3H, s) ,2.22 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.73 Hz), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H,s), 3.99 (2H, dd, J = 13.95 & 6.51 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.45 Hz),6.79 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.39 - 7.45 (2H, m). Rendimento: 54 %
Exemplo 23
metil-5-{4-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.12 (2H, m) , 1.33 - 1.40 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) 2.05 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.40(2H, t, J = 11.64 Hz), 3.83 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.92 (3H, s) ,3.97 (2H, dd, J = 12.06 & 4.68 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.42 Hz),6.85 (1H, d, J = 8.52 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.37& 2.04 Hz),7.27 (1H, d, J = 2.01Hz). Rendimento: 47 %
Exemplo 24
metil-5-{4- [1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.04 - 1.11 (2H, m) , 1.34 - 1.39 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.65 - 1.71 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.17 (3H, s) ,3.40 (2H, t, J = 11.67 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (2H,dd, J = 12.06 & 4.65 Hz), 4.14 (2Η, t, J = 6.45 Hz), 6.93 (1Η, t,J = 8.64 Hz), 7.31 - 7.35 (1Η, m), 7.42 - 7.47 (1Η, dd, J = 12.75& 2.13 Hz). Rendimento: 50 %
Exemplo 25
metil-(5—{4—[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-)- 2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (5H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.1 (1H, m) , 2.7 (2H, q, J = 7.59Hz), 3.4 (2H, t, J =11.67 Hz), 3.8 (6H, s) , 3.98 (2H, dd, J = 4.56 & 12.03 Hz), 4.1(2H, t, J = 6.36 Hz), 6.9 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.55 (2H, d, J =8.79 Hz). Rendimento: 35 %
Exemplo 26
metil-{2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (5H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 <1H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.7 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.4(2H, t, J = 11.56 Hz), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H, dd, J = 4.5 & 12.02Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.15 (2H, J = 8.0 Hz), 7.5 (2H, J =8.0 Hz).
Rendimento: 58 %
Exemplo 27
metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m) , 1.38 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.31 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.42), 3.83(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 4.56 & 12.15 Hz), 4.2 ( 2H, t, J =6.47), 7.22 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.6 (1H,d, J = 4.71 Hz).
Rendimento: 49 %Exemplo 28
metil-{2-me ti1-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.51 (3H, s), 1.7(2H, m), 2.0 (1H, m), 2.23 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.4Hz), 3.83(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 4.6 & 12.0 Hz), 4.2 ( 2H, t, J = 6.47),7.29 (1H, m) , 7.96 (1H, dd, J = 1.7 & 7.9 Hz), 8.57 (1H, d, J =4.7Hz), 8.86 (1H, s).
Rendimento: 39 %
Exemplo 29
metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-}-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.73 Hz),3.82 (3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 4.44 & 11.79 Hz), 4.2 (2H, t, J =6.4 Hz), 7.5 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.6 (2H, d, J = 6.0Hz).
Rendimento: 38 %
Exemplo 30
metil-5-[4- (1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.03 - 1.11 (2H, m) , 1.31 - 1.39 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.63 - 1.70 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.16 (3H, s) ,3.40 (2H, t, J = 11.61 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J = 12.06& 4.65 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.42 Hz), 5.97 (2H, s) 6.79 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1 & 2.22 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.65Hz). Rendimento: 54 %
Exemplo 31
meti1-2-meti1-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato1H NMR: 1.03 - 1.11 (2Η, m) , 1.34 - 1.42 (2Η, m) ,1.51 (3Η, s), 1.62 - 4.72 (2Η, m) 2.04 (1Η, m), 2.22 (3Η, s) , 3.40(2Η, t, J= 11.41 Hz), 3.83 (3Η, s) , 3.97 (2Η, dd, J = 12 & 4.62Hz), 4.21 (2Η, t, J = 6.39 Hz), 7.00 (IHf dd, J = 5.07 & 3.75 Hz),7.20 (IHf dd, J = 4.56 &1.05 Hz), 7.24 (IHf m). Rendimento: 46 %
Exemplo 32
metil-5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.8(3H, s), 4.0 (2H, dd, J = 12.1 & 4.6 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.5 Hz),6.9 (1H, s), 7.2 - 7.3 (2H, m), 7.5 (2H, m). Rendimento: 39 %
Exemplo 33
metil-5-[5-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.0 (2H, m) , 1.4 (4H, m) , 1.5 (3Hf s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.8(3H, s), 3.9 (2H, dd, J = 12.0 & 4.6 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.6 Hz),6.9 (1H, s), 7.2 - 7.3 (2H, m), 7.5 (2H, m). Rendimento: 62 %
Exemplo 34
Meti-5-{4-[1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.06 (2H, m) , 1.41 (2H, m) , 1.57 (3H, s) ,1.74 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.14 (3H, s) , 2.26 (3H, s), 2.38 (3H,s), 3.40 (2H, t, J = 11.53 Hz), 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, s) , 4.17(2H, t, J = 6.13 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J =8.01 Hz) , 7.62 (1H, s) .
Rendimento: 39 %Exemplo 35
metil-2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.05 - 1.13 (2H, m) , 1.35 - 1.46 (2H, m) ,1.50 (3H, s), 1.70 - 1.77 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.23 (3H, s) ,3.40 (2H, t, J = 11.46 Hz), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.97 (2H,dd, J = 11.95 & 4.032 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.42 Hz), 7.17 - 7.31(4H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.71 Hz).
Rendimento: 47 %
Exemplo 36
metil-2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.06 (2H, m), 1.25 - 1.41 (4H, m), 1.51 (3H,s), 1.73 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 3.40 (2H, t, J =11.76 Hz), 3.82 (3H, s ), 3.96 (2H, dd, J = 12.06 & 4.59 Hz), 4.21(2H, t, J = 6.57 Hz), 7.47 (2H, m), 7.78 - 7.92 (4H, m), 7.98 (1H,s). Rendimento: 33 %
Exemplo 37
metil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.06 - 1.14 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.51 (3H,s), 1.71 - 1.75 (2H, m) 2.06 (1H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.37 - 3.51(2H, t, J = 11.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 11.91 & 4.56Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.39 Hz), 7.48 (2H, m) , 7.79 - 7.92 (4H, m) ,7.99 (1H, m).
Rendimento: 52 %
Exemplo 38
metil-2-metil-5-{4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato1H NMR: 1.06 - 1.11 (2Η, m), 1.38 (2Η, m), 1.51 (3Η,s) , 1.68 (2Η, m), 1.76 - 1.81 (4Η, m), 2.04 (1Η, m), 2.18 (3Η, s) ,2.77 (4Η, m ), 3.40 (2Η, t, J = 11.61 Hz), 3.83 (3Η, s), 3.96 (2Η,dd, J = 11.91 & 4.47 Hz), 4.14 (2Η, t, J = 6.45 Hz), 7.03-7.06(1Η, d, J = 7.74 Hz), 7.32 - 7.35 (2Η, m). Rendimento: 50 %
Exemplo 39
metil-5-{4-[1- (4-metoximetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
1H NMR: 1.09 (2H, m), 1.34 - 1.39 (2H, m), 1.51 (3H,s), 1.66 - 1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.40 (2H, t, J= 11.8 Hz), 3.47 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J = 12.06 &4.65 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.45 Hz), 5.19 (2H, s), 6.99 -7.04 (2H,m) 7.54 - 7.58 (2H, m)
Rendimento: 47 %
Exemplo 40
metil-5-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
A uma solução de Metil-5-{4-[1-(4-metoximetoxi-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato (preparado como no exemplo 39) (1.5 g) em álcoolisopropilico foi adicionado ácido hidrocloridrico concentrado e amistura de reação foi agitada a 50 ° C por cerca de 20 horas. Δmistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida em um rotovapor. Águafoi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. Oextrato orgânico combinado foi lavado com água, solução desalmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida em iam rotovapor. O produto bruto foi flash cromatografadosobre sílica gel usando 15 % de acetato de etila em éter petróleocomo o eluente para se obter 200 mg do produto puro.1H NMR: 1.04 - 1.11 (2Η, m) , 1.32 - 1.42 (2Η, m) ,1.51 (3Η, s), 1.63 - 1.70 (2Η, m) 2.04 (IHf m), 2.18 (3Η, s), 3.40(2Η, t, J = 11.8 Hz), 3.83 (3Η, s), 3.96 (2Η, dd, J = 12.06 &4.68Hz), 4.13 (2Η, t, J = 6.42 Hz), 6.81 (2Η, dd, J = 6.69 & 2.01 Hz),7.54 (2Η, dd, J = 6.69 & 1.95 Hz). Rendimento: 15 %
Exemplo 41
metil-5-{4-[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato
A uma solução resfriada a gelo de Metil-5-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato (preparado como no exemplo 40) (200 mg) emdiclorometano anidrico foram adicionados trietil amina (82 mg) ecloreto de metano sulfonila (75 mg) e a mistura de reação foiagitada à mesma temperatura por cerca de uma hora. A mistura dereação foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobresulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida em um rotovapor.O produto bruto foi flash cromatografado sobre silica gel usando20 % de acetato de etila em éter petróleo como o eluente para seobter 200 mg do produto puro.
1H NMR: 1.04 - 1.12 (2H, m) , 1.34 - 1.42 (2H, m) ,1.51 (3H, s), 1.56 - 1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m) , 2.21 (3H, s) , 3.14(3H, s), 3.40 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd, J= 12.06 & 4.68 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.48 Hz), 7.27 - 7.29 (2H,m) , 7.67 - 7.70 (2H, m) .
Rendimento: 83 %
Exemplo 42
ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
A uma solução de Metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato (preparadocomo no exemplo 1) (1.38 g) em uma mistura de tetrahidrofurano emetanol foi adicionado uma outra solução de LiOH-H2O (332 mg) emágua e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente porcerca de 18 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida,água foi adicionada ao resíduo, acidifiçada com IN HCl a um pH 6 eextraída com acetato de etila. 0 extrato orgânico combinado foilavado com água, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódioe evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foicromatografado (flash) sobre sílica gel usando 25 % de acetato deetila em hexano como um eluente para se obter 1 g do produto puro.
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.0(2H, dd, J = 12.0 & 4.5 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.3 (3H, m) ,7.6 (2H, m). Rendimento: 79 %
Os compostos a seguir são preparados por umprocedimento similar àquele descrito no exemplo 42 com variaçõesapropriadas dos reagentes, das condições de reação e dasquantidades dos reagentes.
Exemplo 43
ácido 5- (4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.73(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 3.4 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.0 (2H, dd, J =11.9 & 4.5 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.3 (3H, m), 7.5 (2H, m) ,8.0 (1H, s). Rendimento: 96 %
Exemplo 44
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m), 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.0(2Η, dd, J = 12.0 & 4.7 Hz), 4.1 (2Η, t, J = 6.4 Hz), 7.6 (2Η, t,J = 8.2 Hz), 7.7 (2Η, d, J = 8.0 Hz). Rendimento: 97 %
Exemplo 45
ácido 5-{4- [1-(4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.0(2H, dd, J = 11.9 & 4.5 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.0 (2H, t,J = 8.6 Hz), 7.6 (2H, m) . Rendimento: 83 %
Exemplo 4 6
ácido 5-{4-[1-(4-cloro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.3 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.5 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.0(2H, m) , 4.1 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.3 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.6(2H, d, J = 8.5 Hz). Rendimento: 79 %
Exemplo 47
ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.0 (3H, s) , 3.4 (2H, t, J =11.6 Hz), 4.0 (2H, dd, J = 11.9 & 4.4 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.8 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.9 (2H, d, J = 8.5 Hz). Rendimento:80 %
Exemplo 48
ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.07 - 1.14 (2H, m) , 1.33 - 1.41 (2H, m) ,1.52 (3H, s), 1.64 - 1.72 (2H, m) 2.05 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.35(3H, s), 3.47 (2H, m) , 3.99 (2H, dd, J = 12.03 & 4.56 Hz), 4.15(2Η, t, J = 6.45 Hz), 7.16 (2Η, d, J =8.07 Hz), 7.52 (2H, d, J =8.19 Hz). Rendimento: 22 %
Exemplo 49
ácido 5—{4—[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.07 - 1.15 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.56 (3H,s), 1.65 - 1.71 (2H, m) , 2.05 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.43 - 3.57(2H, m), 3.99 (2H, dd, J = 11.48 & 4.56 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.42Hz), 7.12 (1H, m), 7.47 - 7.69 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.08 &2.16 Hz).
Rendimento: 89 %
Exemplo 50
ácido 5—{4—[1-(4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 0.91 (3H, t, J = 7.29 Hz), 1.12 (2H, m), 1.36(4H, m) , 1.56 - 1.61 (5H, s) , 1.69 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.17(3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.53 Hz), 3.46 (2H, t, J = 11.46 Hz),3.99 (2H, dd, J = 11.88 & 4.5 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.33 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.07 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.04 Hz). Rendimento: 98 %
Exemplo 51
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-metilsulfanil-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}- [1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.07 - 1.15 (2H, m) , 1.33 - 1.43 (2H, m) ,1.57 (3H, s) , 1.65 - 1.72 (2H, m) 2.06 (1H, m) , 2.19 (3H, s) ,2.49(3H, s) , 3.46 (2H, t, J = 11.52 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 12.06 &4.68 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.42 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.46 Hz),7.54 - 7.57 (2H, d, J = 8.43 Hz). Rendimento: 76 %
Exemplo 52
ácido 5-{4-[1-(4-etil-fenil) -etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico1H NMR: 1.09 - 1.14 (2Η, m) , 1.22 (3Η, t, J = 7.59Hz), 1.38 (2Η, m) , 1.56 (3Η, s) , 1.64 - 1.74 (2Η, m) , 2.05 (1Η,m), 2.20 (3Η, s), 2.63 (2Η, q, J = 15.06 & 7.53 Hz), 3.46 (2Η, t,J = 10.2 Hz), 3.99 (2Η, dd, J = 11.46 & 4.23 Hz), 4.15 (2Η, t, J =6.36 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.07 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.16 Hz).
Rendimento: 91 %
Exemplo 53
ácido 5—{4-[1—(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.07 - 1.14 (2H, m) , 1.35 - 1.42 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.67 - 1.71 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.19 (3H, s) ,2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.99 (2H,dd, J = 11.46 & 4.23 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.42 Hz), 7.12 (1H, d,J = 7.83 Hz), 7.32 - 7.36 (1H, m), 7.60 (1H, m). Rendimento: 84 %
Exemplo 54
ácido 5-{5-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.05 - 1.10 (2H, m) , 1.28 - 1.38 (4H, m),I.56 (3H, s), 1.69 (2H, m) , 2.03 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H,s), 2.27 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.99 (2H, dd, J =
II.96 & 4.53 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.51 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.86Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.98 Hz), 7.41 (1H, s). Rendimento: 89 %
Exemplo 55
ácido 5-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.06 - 1.14 (2H, m) , 1.25 - 1.43 (5H, m) ,1.56 (3H, s), 1.68 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.46 (2H,t, J = 11.52 Hz), 3.96 - 4.08 (4H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.39 Hz),6.86 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.79 Hz). Rendimento: 90%Exemplo 56
ácido 5—{4 —[1-(4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 0.86 (2H, m), 1.06 - 1.24 <8H, m), 1.56 (3H,s), 1.66 (2H, m), 2.04 (IHf m) , 2.18 (3H, s) , 3.46 (2H, t, J =10.59 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.70 & 4.56 Hz), 4.13 (2H, t, J =6.36 Hz), 4.56 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.56 (2H, d, J= 8.58 Hz). Rendimento: 87 %
Exemplo 57
ácido 5—{4—[1-(4-metoxi-3-metil-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.09 - 1.14 (2H, m) , 1.35 - 1.43 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1. 64 - 1.74 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.18 (3H, s) ,2.22 (3H, m) , 3.46 (2H, t, J = 10.32 Hz), 3.84 (3H, s), 3.99 (2H,dd, J = 11.88 & 4.50 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.39 Hz), 6.80 (1H, d,J = 8.46 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.46 & 2.06 Hz), 7.45 (1H, m) .Rendimento: 82 %
Exemplo 58
ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.09 - 1.14 (2H, m) , 1.36 - 1.41 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.65 - 1.74 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.20 (3H, s) ,3.46 (2H, m) , 3.99 (2H, dd, J = 12.03 & 4.59 Hz), 4.15 (2H, t, J =6.39 Hz), 6.97 - 7.035(4H, m) , 7.12 (1H, d, J = 7.35 Hz), 7.33(2H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.81 & 2.01 Hz). Rendimento: 78 %
Exemplo 59
ácido 5-{4-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.09 - 1.15 (2H, m) , 1.36 - 1.41 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.67 - 1.72 (2H, m) 2.05 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.46(2Η, t, J = 11.58 Hz), 3.89 (3Η, s) , 3.92 (3Η, s), 3.99 (2Η, dd, J= 12.06 & 4.50 Hz), 4.15 (2Η, t, J = 6.42 Hz), 6.85 (1Η, d, J =8.4 Hz), 7.13 (1Η, dd, J = 8.37& 2.04 Hz), 7.27 (1H, d, J =2.01Hz). Rendimento: 81 %
Exemplo 60
ácido 5-{4-[1-(4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 0.88 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.09 - 1.14 (2H,m) , 1.38 ( (2H, m) , 1.56 (3H, s) , 1.62 (2H, m) , 1.85 (1H, m) 2.01(1H, m) , 2.20 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 7.17 Hz), 3.46 (2H, t, J =9.48 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 12.06 & 4.56 Hz), 4.15 (2H, t, J =6.45 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.28 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.16 Hz).Rendimento: 97 %
Exemplo 61
ácido 5-{4-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.07 - 1.14 (2H, m) , 1.33 - 1.40 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.64 - 1.73 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.17 (3H, s) ,3.46 (2H, t, J = 11.51), 3.90 (3H, s) , 3.99 (2H, dd, J = 12.06 &4.59 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.42 Hz), 6.91 (1H, m) , 7.31 - 7.35(1H, m) , 7.42 - 7.47 (1H, dd, J = 12.75 & 2.13 Hz). Rendimento: 90%
Exemplo 62
ácido 2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.03 - 1.10 (2H, m) , 1.32 - 1.40 (4H, m) ,1.55 (3H, s), 1.71 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.49 (2H,t, J = 7.92 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 11.64 & 4.38 Hz), 4.21 (2H, t,J = 6.54 Hz), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.77 - 7.91 (4H, m), 7.98 (1H,s). Rendimento: 53 %Exemplo 63
ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.09 - 1.16 (2H, m) , 1.36 - 1.46 (2H, m) ,1.57 (3H, s), 1.69 - 1.78 (2H, m) 2.07 (1H, m), 2.33 (3H, s) , 3.47(2H, t, J = 11.16 Hz), 4.0 (2H, dd, J = 11.82 & 4.68 Hz), 4.21(2H, t, J = 6.36 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 6.12 & 3.21 Hz), 7.78 -7.91 (4H, m), 7.99 ( 1H, m).
Rendimento: 82%
Exemplo 64
ácido 2-metil-5-{4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.09 - 1.14 (2H, m) , 1.35 - 1.40 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m), 1.76 - 1.81 (4H,m), 2.05 (1H,m), 2.18 (3H, s) , 2.77 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 11.55 Hz), 3.99(2H, dd, J = 12.00 & 4.67 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.45 Hz), 7.03 -7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s) , 7.34 (1H, s) . Rendimento: 77%
Exemplo 65
ácido 5-{4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 0.85 (2H, m), 1.25 (2H, m),1.52 (3H, s), 1.67(2H, m), 2.04 (1H, m) , 2.16 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 11.70 Hz),3.94 (2H, dd, J = 11.88 & 4.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.42 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 ( 2H, m). Rendimento: 90 %
Exemplo 66
ácido 5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.06 - 1.14 (2H, m) , 1.33 - 1.43 (2H, m) ,1.56 (3H, s), 1.64 - 1.71 (2H, m) 2.05 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.46(2Η, t, J = 11.52 Hz), 3.82 (3Η, s) , 3.99 (2Η, dd, J = 12.06 &4.68 Hz), 4.13 (2Η, t, J = 6.42 Hz), 7.85 - 6.90 (2Η, m), 7.55 -7.60 (2Η, m). Rendimento: 94 %
Exemplo 67
ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.13 (2H, m), 1.33 - 1.43 (2H, m) , 1.56 (3H,s), 1.65 -1.72 (2H, m) 2.01 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 3.16 (3H, s) ,3.40 - 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, dd, J = 12.06 & 4.68 Hz), 4.18 (2H,t, J = 5.04 Hz), 7.29 - 7.39 (2H, m), 7.68 - 7.71 (2H, d, J = 6.78& 2.01 Hz).
Rendimento: 34 %
Exemplo 68
ácido 2-metil-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.09 - 1.12 (2H, m), 1.38 (2H, m) , 1.57 (3H,s), 1.65 - 1.70 (2H, m) 2.07 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.47(2H, t, J= 11.37 Hz), 4.0 (2H, dd, J = 11.85 & 4.05 Hz), 4.13 (2H, t, J =6.33 Hz), 7.01 (1H, m), 7.19 - 7.24 (2H, m). Rendimento: 85 %
Exemplo 69
ácido 5-[4-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.07 - 1.14 (2H, m) , 1.35 - 1.43 (2H, m) ,1.57 (3H, s), 1.60 - 1.71 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.17 (3H, s) ,3.47 (2H, t, J = 11.15 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 12.03 & 4.59 Hz),4.13 (2H, t, J = 6.39 Hz), 5.97 (2H, s) , 6.79 (1H, d,J = 8.16 Hz),7.08 (1H, dd, J = 8.1 & 1.77 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.68 Hz).Rendimento: 84 %
Exemplo 70
ácido 5-[4-(l-Bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1, 3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, πι), 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m), 2.0 (IHf m) , 2.2 (3H, s) , 3.5 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.0(2H, dd, J = 11.5 & 3.9 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.3 (1H, m) ,7.4 (2H, m), 7.6 (4H, m) , 7.7 (2H, m). Rendimento: 74 %
Exemplo 71
ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.1 (2H, m) , 1.4(4H, m) , 1.5 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.7 (2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.7(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.4 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.0 (2H, dd, J =11.8 & 4.5 Hz), 4.1 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.3 (2H, m), 7.6 (3H, m) .Rendimento: 96 %
Exemplo 72
ácido 5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi) -butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (2H, m) , 1.4 (2H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s) , 3.5 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.0(2H, dd, J = 11.9 & 4.5 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.9 (1H, s) ,7.2-7.3 (2H, m), 7.5 (2H, m). Rendimento: 50 %
Exemplo 73
5-[5-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-ácido carboxilico
1H NMR: 1.0 (2H, m) , 1.4 (4H, m) , 1.5 (3H, s) , 1.7(2H, m), 2.0 (1H, m) , 2.2 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 11.5 Hz), 4.0(2H, dd, J = 11.7 & 4.4 Hz), 4.2 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.9 (1H, s) ,7.2 - 7.3 (2H, m), 7.5 (2H, m). Rendimento: 95 %
Exemplo 74
ácido 5-{4-[1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico1H NMR: 1.10 - 1.154 (2Η, m) , 1.23 - 1.26 (2Η, m) ,1.56 (3Η, s) , 1.66 - 1.73 (2Η, m), 2.04 (IHf m), 2.14 (3Η, s), 2.26(3Η, s) , 2.38 (3Η, s), 3.47 (2Η, m), 4.00 ( 2Η, dd, J = 11.5028 &4.068 Hz), 4.17 (2Η, t, J = 6.13 Hz), 7.35 (lH,d,J = 8.1 Hz), 7.51(1Η, d, J = 8.01 Hz), 7.62 (1Η, s). Rendimento: 30 %
Exemplo 75
ácido 2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il) -etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.08 - 1.23 <2H, m) , 1.39 - 1.44 (2H, m) ,1.55 (3H, s), 1.70 - 1.77 (2H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.24 (3H, s) ,3.46 (2H, t, J = 11.52 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, dd, J = 11.95& 4.032 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.39 Hz), 7.17 - 7.36 (4H, m), 8.27(1H, d, J = 7.8 Hz).
Rendimento: 90 %
Exemplo 76
2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-ácido carboxilico
1H NMR: 1.10 (2H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.57 (3H, s) ,I.67 (2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 3.47 (2H,t, J = 11.03 Hz), 4.0 (2H, dd, J = 4.5 & 12.03 Hz), 4.16 (2H, t. J= 6.39 Hz), 7.15 - 7.27 (2H, m), 7.4 (2H, m). Rendimento: 75 %
Exemplo 77
ácido 5—{4—[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (5H, m), 1.38 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.68(2H, m), 2.05 (1H, m) , 2.71 (2H, q, J = 7.57 Hz), 3.46 (2H, t, J =
II.58 Hz), 3.82 (3H, s) , 4.0 (2H, dd, J = 4.5 & 11.92 Hz), 4.12(2H, t. J = 6.33 Hz), 6.89 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J =8.8 Hz).
Rendimento: 85 %Exemplo 78
ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.1 (5H, m), 1.38 (2H, m) , 1.57 (3H, s), 1.69(2H, m), 2.0 (1H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.7(2H, q. J = 7.5 Hz), 3.47(2H, t, J = 11.58 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 4.44 & 11.88 Hz), 4.13(2H, t. J = 6.33 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J =8.1 Hz).
Rendimento: 91 %
Exemplo 79
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 0.94 (2H, m) , 1.26 (3H, s) , 1.28 (2H, m) ,1.57 - 1.72 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 11.14Hz), 3.63(2H, dd, J = 4.9 & 11.18 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.41Hz), 7.39 (1H,m) , 7.8 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 4.66 Hz). Rendimento: 74 %
Exemplo 80
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico
1H NMR: 1.10 (2H, m) , 1.41 (2H, m) , 1.58 (3H, s),1.67 (2H, m), 2.07 (1H, m) , 2.22 (3H. s) , 3.58 (2H, t, J = 11.58Hz), 4.0 (2H, dd, J = 4.5 & 11.76 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.2 Hz),4.46 (1H, bs), 7.4 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7.95 Hz),8.60 (1H, m) , 8.95 (lH,s). Rendimento: 98 %
Exemplo 81
ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 1.10 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.7(2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.20 (3H, s) , 3.53 (2H, t, J = 11.64 Hz),3.97 (2Η, dd, J = 4.5 & 11.64 Hz), 4.2 (2Η, t. J = 6.27 Hz), 7.57(2Η, s) , 8.62 (2Η, s) . Rendimento: 67 %
Exemplo 82
ácido 2-metil-5-{4-[1-(5-metil-furan-2-il) -etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxílico
1H NMR: 0.57 - 1.13 (2H, m), 1.37 (2H, m) , 1.55 (3H,s), 1.67 (2H, m) , 2.00 (1H, m) , 2.01 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 3.46(2H, t, J = 9.27 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 11.61 & 4.5 Hz), 4.15 (2H,m) , 6.01 (1H, d, J = 2.37 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.18 Hz).
Rendimento: 55 %.
Exemplo 83
octil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato
Uma mistura de ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico (preparadocomo no exemplo 63) (0.9 g) , n-octil brometo (0.6 mL) e carbonatode potássio (0.64 g) em dimetil formamida anidrica (10 mL) foiagitada a 60 °C por cerca de 8 horas em uma atmosfera inerte. Amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, vertida emágua gelada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânicocombinado foi lavado com água, solução de salmoura, seco sobresulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O produto brutofoi flash cromatografado sobre sílica gel 8 % acetato de etila eméter petróleo como o eluente para se obter 1 g do produto puro.
1H NMR: 0.87 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.12 (2H, m), 1.27- 1.43 (12H, m) , 1.50 (3H, s) , 1.72 (4H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.33(3H, s), 3.42 (2H, t, J = 11.61 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 11.88 & 4.5Hz), 4.23 (4H, t, J = 1.71 Hz), 7.46 - 7.51 (2H, m) , 7.78 -7.92(4H, m), 7.98 (1H, s).
Rendimento: 86 %Exemplo 84
Sal de sódio de ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico
A uma solução de ácido 2-metil-5- [4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico (preparadocomo no Exemplo 63) (400 mg) em metanol foi adicionado metóxido desódio (56 mg) e agitado a 30 0C por 0.5 hora. O solvente foievaporado sob pressão reduzida em um rotovapor, o resíduo foitriturado com éter dietílico, filtrado e seco à vácuo a umrendimento de 180 mg de sal.
Exemplo 85
Sal L-Arginina de ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico
A uma suspensão de ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico (preparadoem exemplo 63) (1 g) em etanol foi adicionado uma solução de L-Arginina (451 mg) em água e a mistura de reação foi refluída por 8horas. A mistura de reação foi resfriada a 30 0C e o sólidoseparado foi filtrado e seco à vácuo para se obter 400 mg do sal.
Exemplo 86
Sal de cálcio de ácido 5-[4-(l-benzofuran-2-il-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico
A uma suspensao de ácido 5- [4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico (preparado como noexemplo 72) (3 g) foi adicionado a uma solução de metóxido desódio (preparado ao se adicionar 184 mg do metal sódio a 20 mL demetanol seco) e agitado por 0.5 hora. A isto foi adicionado umasolução de acetato de cálcio (632 mg) em água. O precipitadosólido foi filtrado e seco à vácuo a um rendimento 3 g do sal.De modo similar, os sais na tabela 1 foram preparadosseguindo os procedimentos descritos para os exemplos 84 - 86.Seguindo processos similares, os sais para os outros compostospodem também ser preparados.
Tabela 1
<table>table see original document page 56</column></row><table>
* Os pontos de fusão não foram corrigidos e podem variar na faixade + 4 °C.
Os compostos da presente invenção reduziram ostriglicerideos, colesterol total, LDL, VLDL e aumentaram HDL ereduziram os níveis de glicose no soro. Isto foi demonstrado porexperiências in vitro assim como in vivo em animais.
A) Demonstração da eficácia in vitro dos compostos:
As atividades in vitro hPPAR α & hPPARy foramdeterminadas como nos protocolos internos e os resultados doscompostos representativos são proporcionados na tabela 2 abaixocomo uma prova da eficácia da nova classe de compostos acimadescritos.
Tabela 2
<table>table see original document page 57</column></row><table>
B) Demonstração da eficácia in vivo dos compostos:i) atividade de redução de triglicerideos no soro emcamundongos suíços albinos:
Camundongos suíços albinos machos (SAM) foram criadosem gaiolas de animais Zydus. Todos os referidos animais forammantidos sob um ciclo de 12 horas de luz e escuro em 25 ± 1 °C.Aos animais foram dados ração de laboratório padrão (NIN,Hyderabad, índia) e água à vontade. SAM de 20 g - 30 g de faixa depeso corporal foi usado. O protocolo aprovado pelo InstitutionalAnimal Etics Committee está sendo usado.
Os compostos de teste foram administrados por viaoral aos camundongos suíços albinos a uma dose de 0.001 mg a 50 mg/ kg/ dia por 6 dias. O composto foi administrado após a suspensãodo mesmo em 0.25 % CMC ou dissolução do mesmo em água, quando ocomposto é solúvel em água. Os camundongos de controle foramtratados com veículo (0.25 % de Carbóximetil celulose; dose 10mL/kg).
As amostras de sangue foram coletadas no Ot dia e emestado alimentado 1 hora após a administração da droga no 6t diado tratamento. O sangue foi coletado em capilares nãoheparinizados e o soro foi analisado para triglicerideos (Wieland,0. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., 0., Ed., 1963.211 - 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24 - 27) . Amedição dos triglicerideos no soro foi realizada usando kitscomerciais (Zydus-Cadila, Patline, Ahmedabad, índia).
Fórmula para o cálculo:
A redução percentual nos triglicerideos foi calculadade acordo com a fórmula a seguir:Redução percentual (%) =
<formula>formula see original document page 59</formula>
OC = valor do grupo de controle no dia ZeroOT = valor do grupo tratado no dia ZeroTC = grupo de controle no dia do testeTT = grupo tratado no dia do teste
Tabela 3:
Atividade de redução de Triglicerideos em camundongossuíços albinos:
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
ii) atividade de redução de glicose no soro emmodelos de camundongos db/db
Animais homozigotos camundongos C57BL/KsJ-db/db sãoobesos, hiperglicêmicos, hiperinsulinêmicos e resistentes ainsulina {J. Clin. Invest., 85, 962 - 967, 1990), enquanto que osheterozigotos são magros e normoglicêmicos. Os animais homozigotosmuito proximamente mimetizaram a diabetes humana do tipo II quandoos niveis de açúcar no sangue não são suficientemente controlados.
Uma vez que este tipo de modelo se assemelha ao do diabetesmellitus humana do tipo II, os compostos da presente invençãoforam testados quando à sua atividade antidiabética no referidomodelo.
Os compostos da presente invenção apresentaramatividades de redução de glicose e de triglicerideos no soro.
Camundongos machos C57 BL/KsJ-db/db de 8 a 14 semanasde idade, dotados de uma faixa de peso corporal de 40 gramas a 60gramas, adquiridos do Jackson Laboratory, USA, foram usados noexperimento.
Os compostos de teste foram suspensos em 0.25 % decarbóximetil celulose ou dissolvidos em água quando o composto ésolúvel em água e administrados ao grupo de teste contendo 6animais a uma dose de 0.001 mg a 50 mg/kg através de alimentaçãoforçada diária por 6 dias. O grupo de controle recebeu veiculo(dose 10 mL/kg) . No 6fc dia, uma hora após a dosagem da droga, osangue foi coletado a partir do sinus retro-orbital e o soro foianalisado para glicose e os triglicerideos foram medidos usandokits comerciais (Zydus-Cadila, Patline, Ahmedabad, índia). Asatividades de redução de glicose do soro e de triglicerideos doscompostos de teste foram calculadas de acordo com a fórmula aseguir:
Atividade de redução de glicose/triglicerideos nosoro (%) =
<formula>formula see original document page 61</formula>
OC = valor do grupo de controle no dia ZeroOT = valor do grupo tratado no dia ZeroTC = grupo de controle no dia do testeTT = grupo tratado no dia do teste
Tabela 4
Atividade de redução de glicose/triglicerideos nosoro em camundongos db/db:
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Nao foram observados efeitos adversos para quaisquerdos compostos mencionados da presente invenção. Os compostos dapresente invenção apresentaram boa atividade de redução deglicose, lipideo e colesterol no soro nos animais experimentaisusados. Os referidos compostos são úteis para o teste/profilaxiadas doenças ocasionadas por hiperlipidemia, hipercolesterolemia,hiperinsulinemia, hiperglicemia tais como NIDDM, doençascardiovasculares, derrame, hipertensão, obesidade uma vez que asreferidas doenças são interligadas umas às outras.

Claims (17)

1. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos tendo afórmula geral (I),<formula>formula see original document page 63</formula>suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, caracterizados pelo fato que'A' representa um grupo simples ou fundidoopcionalmente substituído selecionado a partir dos grupos arila,heteroarila, heterociclila;'B' representa um grupo alquila (C1-C6) substituídoou insubstituído linear ou ramificado;'m' representa um número inteiro a partir de 2 - 6;R1 representa um grupo alquila (C1-C3) ; eR2 representa hidrogênio, grupo alquila (C1-C3) .
2. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o grupo arila éselecionado a partir do grupo arila monocíclico, bicíclico outricíclico.
3. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que o grupoarila é selecionado a partir dos grupos fenila, naftila,tetrahidronaftila, indano, bifenila.
4. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a heterociclilaé selecionada a partir de grupos mono, bi ou tricíclico, aromáticoou não aromático, saturado, parcialmente saturado ou insaturado,contendo um ou mais heteroátomos selecionado a partir de N, 0, S.
5. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato que o grupoheterociclcila é selecionado a partir de pirrolidinila,imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,oxazolidinila, tiazolidinila, e semilares; exemplos de radicaishetrociclicos parcialmente saturados incluindo gruposdihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazola.
6. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o grupoheteroarila é selecionado a partir de radicais aromáticos de 5 a 8membros, que podem ser simples ou fundidos contendo um ou maisheteroátomos selecionado a partir de 0, N ou S.
7. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos de acordocom a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato que o grupoheteroarila é selecionado a partir dos grupos de piridila,tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila,imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila,tetrazolila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila,benzotienila, indolinila, indolila, azaindolila, azaindolinila,benzodihidrofuranila, benzodihidrotienila, pirazolopirimidinila,pirazolopirimidonila, azaquinazolinila, azaquinazolinoila,piridofuranila, piridotienila, tienopirimidila, tienopirimidonila,quinolinila, pirimidinila, pirazolila, quinazolinila,quinazolonila, pirimidonila, piridazinila, triazinila,benzoxazinila, benzoxazinonila, benzotiazinila, benzotiazinonila,benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila,phtalazynila, naftilaidinila, purinila, carbazolila,fenotiazinila, fenoxazinila.
8. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos de acordocom de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,caracterizado pelo fato que quando Ά' é substituído, ossubstituintes podem ser selecionados a partir de hidroxila, oxo,halo, tio, ou grupos opcionalmente substituídos selecionados apartir de alquila, haloalquila, alcóxi, alcóxialquila, haloalcóxi,cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, arila, arilóxi, aralquila,aralcóxi, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilóxi, acila,acilóxi, hidróxialquila, alcóxialquila, arilóxialquila,aralcoxialquila, alquiltio, tioalquila, ariltio,alquilsulfonilóxi, derivados de sulfenila, derivados de sulfonila.
9. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom a reivindicação 1 ou 8, caracterizado pelo fato que quando ossubstituintes em Ά' são adicionalmente substituídos, os referidossubstituintes podem ser selecionados a partir de hidroxila, oxo,halo, tio, ou grupos substituídos ou insubstituídos selecionados apartir de alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, acila,acilóxi, alquiltio, tioalquila, alquilsulfonilóxi,alcoxicarbonilamino, derivados de sulfenila, derivados desulfonila.
10. Novos ácidos 1,3-dioxano carboxílicos de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de ser preferivelmente selecionado a partir de:metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5- (4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil} - [1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1-(4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-cloro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-(2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-)-2-carboxilato.metil-5-{4-[1-(4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;meti1-2-meti1-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-{4—[1—(4-metilsulfanil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1-(4-etil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1-(4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1- (4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-[4-(l-bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil] -- 2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{5-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1/3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1- (4-metoxi-3-metil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(3,4-dimetoxi-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-(5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-)-2-carboxilato;metil-{2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato;metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato;metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato;metil-{2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano}-2-carboxilato;metil-5- [4 - (1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5- [5- (l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil] -2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4- [1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-2-metil-5-{4-[1-(5,6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-metoximetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;metil-5-{4-[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilato;octil-2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilato;ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 5-(4-benzilidenoaminooxi-butil)-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5—{4—[1-(4-fluoro-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5—{4—[1-(4-cloro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-etilidenoaminooxi)-butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 5—{4—[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-butil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-meti1-5-{4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4- [1-(4-etil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{5- [1- (3,4-dimetil-fenil)-etilidenoaminooxi]-pentil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5—{4—[1-(4-isopropoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-{4-[1-(4-fenoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4- [1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-isobutil-fenil)-etilidenoaminooxi] -butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilicoácido 5-{4-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[5-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(l-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-{4-[1-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seussais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-Hidroxi-fenil) -etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5—{4—[1-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(l-tiofen-2-il-etilidenoaminooxi) -butil]-[1, 3]dioxano-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 5-[4-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-[4-(l-Bifenil-4-il-etilidenoaminooxi)-butil] -2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxíIico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(1-fenil-pentilidenoaminooxi)-butil] -[1, 3]dioxano-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 5-[4-(l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-[5- (l-benzofuran-2-il-etilidenoaminooxi)-pentil]-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 5-{4-[1-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico eseus sais farmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-{4-[1-(l-metil-lH-indol-3-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(1-m-tolil-etilidenoaminooxi)-butil] -[1, 3] dioxano-2-carboxilico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 5-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-propilidenoaminooxi]-butil}-2-metil-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(1-p-tolil-propilidenoaminooxi) -butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-2-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxílico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-3-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-[4-(l-piridin-4-il-etilidenoaminooxi)-butil]-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis;ácido 2-metil-5-{4-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilidenoaminooxi]-butil}-[1,3]dioxano-2-carboxilico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fatoque compreende os novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos tendo afórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordocom o reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentese um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipientes.
12. Método para prevenir ou tratar doençasocasionadas por hipe.rlipidemia, hipercolesteremia, hiperglicemia,obesidade, tolerância prejudicada à glicose, resistência àleptina, resistência à insulina, complicações diabéticas, ,caracterizado pelo fato que compreende administrar uma quantidadeeficaz não tóxica dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos tendoa fórmula (I) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou umacomposição farmacêutica adequada contendo os mesmos como definidoem qualquer uma das reivindicações precedentes a um paciente emnecessidade das mesmas.
13. Método de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato que a doença é diabetes do tipo 2,tolerância prejudicada à glicose, dislipidemia, hipertensão,obesidade, aterosclerose, hiperlipidemia, doença da artériacoronária, desordens cardiovasculares e outras doenças onde aresistência à insulina é o mecanismo fisiopatológico subjacente.
14. Medicamento para o tratamento de doençasocasionadas por hiperlipidemia, hipercolesteremia, hiperglicemia,obesidade, tolerância prejudicada à glicose, resistência àleptina, resistência à insulina, complicações diabéticas,caracterizado pelo fato que compreende os novos ácidos 1,3-dioxanocarboxilicos tendo a fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis ou uma composição farmacêutica adequada de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes.
15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato que a doença é diabetes do tipo 2,tolerância prejudicada à glicose, dislipidemia, hipertensão,obesidade, aterosclerose, hiperlipidemia, doença da artériacoronária, desordens cardiovasculares e outras doenças onderesistência à insulina é o mecanismo fisiopatológico subjacente.
16. Uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicostendo a fórmula (I) , de suas composições farmacêuticas emedicamentos contendo os mesmos, de acordo com o definido emqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelofato de ser para o tratamento das doenças mencionadas em qualqueruma das reivindicações precedentes.
17. Processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxilicos tendo a fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato quecompreende,a) reagir os compostos de fórmula geral (II) ondetodos os símbolos são como definidos na reivindicação 1 com oscompostos de fórmula geral (III), onde todos os símbolos são comodefinidos na reivindicação IeL representa um grupo de partidaadequado tais como halogênio, mesilato, tosilato, triflato &semelhante e R2 representa alquila para produzir o composto tendoa fórmula geral (I) onde todos os símbolos são como definidos nareivindicação 1 e R2 representa um grupo alquila (Ci-C3)b) a hidrólise do composto tendo a fórmula geral (I)onde R2 é um grupo alquila como definido anteriormente, e todos osoutros símbolos são como definidos anteriormente para produzir umcomposto adicional de fórmula geral (I) onde R2 é H e todos osoutros símbolos são como definidos na reivindicação 1.
BRPI0706897-2A 2006-02-27 2007-02-19 novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças, medicamentos para tratamento de doenças, uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos e processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos BRPI0706897A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN270MU2006 2006-02-27
IN270/MUM/2006 2006-02-27
PCT/IN2007/000066 WO2007099553A2 (en) 2006-02-27 2007-02-19 1,3-dioxane carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0706897A2 true BRPI0706897A2 (pt) 2011-04-12

Family

ID=38459441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0706897-2A BRPI0706897A2 (pt) 2006-02-27 2007-02-19 novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças, medicamentos para tratamento de doenças, uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos e processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8268867B2 (pt)
EP (1) EP1989192B1 (pt)
JP (1) JP5009314B2 (pt)
KR (1) KR101103025B1 (pt)
BR (1) BRPI0706897A2 (pt)
CA (1) CA2633440C (pt)
DE (1) DE602007001681D1 (pt)
DK (1) DK1989192T3 (pt)
EA (1) EA016629B1 (pt)
ES (1) ES2327187T3 (pt)
IL (1) IL192670A (pt)
NI (1) NI200800227A (pt)
UA (1) UA93393C2 (pt)
WO (1) WO2007099553A2 (pt)
ZA (1) ZA200805006B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2010119873A2 (ja) * 2009-04-13 2010-10-21 株式会社資生堂 皮下脂肪増加抑制による皮膚の弾性特性の低下の防止方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6065862B2 (ja) * 2013-04-10 2017-01-25 信越化学工業株式会社 パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781222A1 (fr) * 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
JP2004250460A (ja) * 2000-05-26 2004-09-09 Nippon Shinyaku Co Ltd 複素環誘導体
EA200601295A1 (ru) * 2004-01-09 2006-12-29 Кадила Хелзкэр Лимитед Производные 1,3-диоксана и их аналоги, применимые для лечения i.a. ожирения и диабета
JP2008510696A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 カディラ ヘルスケア リミティド 新規抗糖尿病化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA200870302A1 (ru) 2009-02-27
ZA200805006B (en) 2010-10-27
DK1989192T3 (da) 2009-11-02
EP1989192B1 (en) 2009-07-22
JP5009314B2 (ja) 2012-08-22
EA016629B1 (ru) 2012-06-29
IL192670A (en) 2013-05-30
US8268867B2 (en) 2012-09-18
KR20080080226A (ko) 2008-09-02
IL192670A0 (en) 2009-08-03
JP2009526837A (ja) 2009-07-23
KR101103025B1 (ko) 2012-01-05
DE602007001681D1 (de) 2009-09-03
CA2633440C (en) 2011-06-21
WO2007099553A2 (en) 2007-09-07
US20100311795A1 (en) 2010-12-09
UA93393C2 (uk) 2011-02-10
ES2327187T3 (es) 2009-10-26
CA2633440A1 (en) 2007-09-07
WO2007099553A3 (en) 2007-11-22
EP1989192A2 (en) 2008-11-12
NI200800227A (es) 2010-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0706897A2 (pt) novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças, medicamentos para tratamento de doenças, uso dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos e processo para a preparação dos novos ácidos 1,3-dioxano carboxìlicos
Kumar et al. 1, 3, 4-Oxadiazole/thiadiazole and 1, 2, 4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: synthesis and preliminary evaluation of biological properties
KR101471999B1 (ko) Ｇｓｋ-3 저해제
JP2019194253A (ja) タンパク質を標的とする化合物、その組成物、方法、および使用
ES2535244T3 (es) Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de dislipidemia
EA006858B1 (ru) Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине
US20070105847A1 (en) 1,3-Dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes
WO2000027792A1 (en) Novel compounds and medicinal use thereof
ES2403120T3 (es) Nuevos derivados de oxima
WO2014192023A1 (en) Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
CN101659659B (zh) 嘧啶衍生物及其医药用途
ES2319184T3 (es) Derivados de aralquil sustituidos.
ATE433970T1 (de) Medikamente gegen alzheimer-krankheit
TW546295B (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed ETA/ETB receptor antagonists
CN103087009A (zh) 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用
JPWO2006126541A1 (ja) ビタミンｋ類含有医薬組成物
MX2008008670A (en) 1,3-dioxane carboxylic acids
US20090012069A1 (en) Novel Antidiabetic Compounds
US20240116873A1 (en) Quinoline mercaptoacetate sulfonamide derivative, intermediate, pharmaceutical derivative or formulation, and preparation method and use therefor
CN102786517B (zh) Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]