ES2403120T3 - Nuevos derivados de oxima - Google Patents
Nuevos derivados de oxima Download PDFInfo
- Publication number
- ES2403120T3 ES2403120T3 ES09828422T ES09828422T ES2403120T3 ES 2403120 T3 ES2403120 T3 ES 2403120T3 ES 09828422 T ES09828422 T ES 09828422T ES 09828422 T ES09828422 T ES 09828422T ES 2403120 T3 ES2403120 T3 ES 2403120T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxime
- isopropyl
- oxadiazol
- piperidin
- ethanone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 benzopyranonyl groups Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 14
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BMHMKWXYXFBWMI-UHFFFAOYSA-N 3,4-Methylenedioxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 BMHMKWXYXFBWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C)=CC2=C1 YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- JTDJURJSECMOON-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1F JTDJURJSECMOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEPUKHYQNXSSKV-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 VEPUKHYQNXSSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MOEXTBIPPMLEFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MOEXTBIPPMLEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 2-acetylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- HHAISVSEJFEWBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HHAISVSEJFEWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 claims description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006484 halo alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 10
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710198928 Gamma-glutamyl phosphate reductase Proteins 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229940080349 GPR agonist Drugs 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 5-[4-[(2r)-4-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)butan-2-yl]piperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)[C@H](C)CCOC=2C=C(F)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- MBXMTEBIYCAIMW-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=NOC(C2CCNCC2)=N1 MBXMTEBIYCAIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUEYDUKUIXVKNB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=CN=C1Cl NUEYDUKUIXVKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOIKORGOSXJNGD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(6-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(C2CCN(CC2)C=2C(=C(Cl)N=CN=2)C)=N1 HOIKORGOSXJNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125633 GPCR agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 101710159101 Green-light absorbing proteorhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 101001133924 Homo sapiens Gamma-glutamyl phosphate reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KIVRIXOXGWFDIA-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1-benzofuran-6-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=C2C=COC2=C1 KIVRIXOXGWFDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037469 Protein DEPP1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QBYFLLGLNOLAPE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methylsulfonylphenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QBYFLLGLNOLAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 230000000406 opioidergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009892 regulation of energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos con la fórmula (I) **Fórmula** sus formCompuestos con la fórmula (I) **Fórmula** sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales faas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y composicionesfarmacéurmacéuticamente aceptables y composicionesfarmacéuticas que los contienen, en la que cada uno de "A"ticas que los contienen, en la que cada uno de "A" y "B" representan independientemente, un grupo al y "B" representan independientemente, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo únicoquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo único o condensado seleccionado entre grupos arilo, het o condensado seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo,cicloalquilo, pudiendo adeeroarilo, heterociclilo,cicloalquilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sumás estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados; R1 representaun grupo alquistituyentes adecuados; R1 representaun grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un lo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalgrupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo,arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendoquilo,arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido co además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentesadecuados. n sustituyentesadecuados.
Description
Nuevos derivados de oxima
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxima de la fórmula general (I), a sus formas tautoméricas, a sus esteroisómeros, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para su preparación, al uso de estos compuestos en medicina y a los compuestos intermedios implicados en su preparación.
La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que son útiles para el tratamiento de obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados.
Los compuestos de la fórmula general (I) reducen la glucosa en sangre, regulan la saciedad periférica, reducen o modulan los niveles de triglicéridos y/o niveles de colesterol y/o lipoproteínas de baja densidad (LDL) e incrementan los niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y por tanto, son útiles para combatir distintas afecciones médicas, en las que dicha reducción (e incremento) es beneficiosa. Así, pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, episodios de enfermedad ateroesclerótica, restenosis vascular, diabetes y otras afecciones relacionadas.
Los compuestos de la fórmula general (I) son útiles para prevenir o reducir los riesgos de desarrollar ateroesclerosis, que da lugar a enfermedades y afecciones tales como enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, ictus, enfermedades cardiacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos y trastornos relacionados.
Estos compuestos de la fórmula general (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos definidos en líneas generales como Síndrome X. Los rasgos característicos del Síndrome X incluyen resistencia inicial a la insulina seguido por hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia alterada a la glucosa. La intolerancia a la glucosa puede dar lugar a diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, diabetes tipo 2), que se caracteriza por hiperglicemia que, si no se controla, puede conducir a complicaciones diabéticas o a trastornos metabólicos producidos por la resistencia a la insulina. La diabetes ya no se considera una enfermedad únicamente asociada al metabolismo de la glucosa, sino que afecta a parámetros anatómicos y fisiológicos, cuya intensidad varía dependiendo de las fases/duración y gravedad del estado diabético.
Antecedentes de la invención
El incremento de la frecuencia de la diabetes y la obesidad se considera la epidemia del siglo XXI y se estima que actualmente afecta a más de 300 millones de personas.
La diabetes está asociada a una serie de complicaciones y también afecta a un gran número de personas. Normalmente, esta enfermedad está asociada a otras enfermedades, tales como la obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y angina de pecho. Los dos tipos más comunes conocidos de diabetes son la diabetes de Tipo I (también denominada diabetes mellitus insulinodependiente o IDDM) y diabetes de Tipo II (también denominada diabetes mellitus no insulinodependiente o NIDDM).
La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todas las personas que padecen diabetes tienen dos cosas en común: la superproducción de glucosa por el hígado y poca o ninguna capacidad para pasar la glucosa del torrente sanguíneo al interior de las células donde se convierte en la fuente de energía primaria del organismo.
La obesidad es otro problema de salud importante asociado con un aumento de morbilidad y mortalidad. Es un trastorno metabólico en el que se acumula exceso de grasa en el organismo. A pesar de que su etiología no está clara, la característica general incluye un exceso de ingesta de calorías en comparación con las calorías que quema el organismo.
Se han realizado estrategias farmacológicas para el tratamiento de la obesidad, principalmente en cuanto a reducir la masa adiposa alterando el equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la relación entre la adiposidad y el conjunto de circuitos cerebrales implicados en la regulación de la homeostasis energética. Pruebas directas e indirectas sugieren que las rutas serotonérgicas, dopaminérgicas,
adrenérgicas, colinérgicas, endocannabioides, opioides e histaminenérgicas, además de muchas rutas neuropeptídicas (por ejemplo, el neuropéptido Y y las melanocortinas), están implicadas en el control central de la ingesta y gasto de energía. Los centros hipotalámicos también pueden detectar hormonas periféricas, tales como insulina y leptina, implicadas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, y péptidos derivados del tejido adiposo.
Los fármacos dirigidos a la patofisiología asociada a la diabetes de Tipo I insulinodependiente y diabetes Tipo II no insulinodependiente tienen muchos efectos secundarios potenciales y una proporción elevada de pacientes no abordan adecuadamente la dislipidemia e hiperglicemia. Con frecuencia el tratamiento se centra en las necesidades del paciente individual con el uso de la dieta, el ejercicio, agentes hipoglicémicos e insulina, pero persiste la necesidad de nuevos agentes antidiabéticos, en particular aquellos que puedan tolerarse mejor con menos efectos adversos.
De manera similar, el síndrome metabólico (Síndrome X), que se caracteriza por hipertensión y está asociado a patologías que incluyen la ateroesclerosis, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, se ha asociado con una menor sensibilidad a la insulina que puede dar lugar a niveles anómalos de azúcar en sangre cuando se ponen a prueba. La isquemia de miocardio y la enfermedad microvascular es un estado de morbilidad establecido asociado al síndrome metabólico sin tratar o mal controlado.
Persiste la necesidad de nuevos agentes antiobesidad y antidiabéticos, en particular aquellos que se toleren bien y presenten pocos efectos adversos.
La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR). En particular, la presente invención se refiere a agonistas del GPR 119 que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de la saciedad, y para el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a agonistas del receptor acoplado a la proteína G, GPR 119, que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de la saciedad, y para el tratamiento de la diabetes. El GPR 116 es un GPCR identificado como SNORF25 en el documento WO00/50562 que describe receptores tanto humanos como de rata. El documento US 6.468.756 también describe el receptor de rata (números de acceso: AAN95194 (humano), AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón)).
En seres humanos, el GPR 119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. Se ha demostrado un papel del receptor acoplado a la proteína G, GPR 119, expresado en células � en control glicémico mejorando la liberación de insulina dependiente de glucosa al utilizar un agonista de GPR 119 (Endocrinology 148(6):2601-2609). Además también se han demostrado los efectos antiobesidad del agonista de GPR 119 que suprime la ingesta de alimento en ratas y reduce el aumento de peso corporal y la deposición de tejido adiposo blanco tras la administración oral subcrónica a ratas alimentadas con una dieta con alto contenido en grasa (Cell Metabolism 3, 167-175). Por tanto, el GPR 119 representa una posible diana, nueva y atractiva, para el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados.
Las solicitudes de patente internacional WO2005061489, WO2007GPR 116230, WO2007GPR 116229, WO2007003964, WO2007003962, WO2007003961, WO2006070208 desvelan derivados heterocíclicos como agonistas del receptor GPR 119. Sin embargo, aún no se ha demostrado el potencial terapéutico de estos compuestos para tratar enfermedades y por tanto persiste la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos que sean mejores o que tengan una eficacia comparable con la de los regímenes de tratamiento actuales, que tengan menos efectos secundarios y requieran un régimen de dosificación inferior. El documento WO2008081207 desvela compuestos de piperidina sin ningún grupo oxima como agonistas del GPCR.
En la presente memoria descriptiva los autores de la invención desvelan nuevos compuestos de la fórmula (I) útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, y antihiperglicémicos que pueden tener efectos adicionales en la reducción del peso corporal y otros efectos beneficiosos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades producidas por hiperlipidemia, enfermedades clasificadas como Síndrome X y ateroesclerosis, y procedimientos para su preparación.
Realizaciones preferidas de la invención
El objetivo principal de la presente invención es proporcionar nuevas oximas sustituidas y sus derivados representados por la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que las contienen o sus mezclas.
En una realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas oximas sustituidas y sus derivados representados mediante la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional de la presente invención se proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas, junto con vehículos, disolventes, diluyentes y otros medios empleados
habitualmente en la preparación de dichas composiciones.
Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
a sus formas tautoméricas, sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas que los contienen en la que "A" y/o "B" representan independientemente un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo sencillo o condensado seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, pudiendo estar cada uno de los mismos adicionalmente sustituido con sustituyentes adecuados; R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar cada uno de los mismos adicionalmente sustituido con sustituyentes adecuados.
En una realización, cuando "A" representa un alquilo lineal o ramificado, "B" representa grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, y R1 y X son como se ha definido anteriormente.
En una realización preferida, los grupos alquilo pueden seleccionarse entre grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo.
El grupo arilo puede ser un sistema aromático que contenga uno, dos o tres anillos, en el que dichos anillos pueden estar unidos por grupos intermedios o pueden estar condensados; en una realización preferida, dicho grupo arilo puede seleccionarse entre grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El grupo heteroarilo representa radicales aromáticos de 5 a 8 miembros, que pueden ser simples o condensados y que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S; en una realización preferida, dichos grupos pueden seleccionarse entre grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoílo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridacinilo, triacinilo, benzoxacinilo, benzoxacinonilo, benzotiacinilo, benzotiacinonilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalacinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo. El término "heterociclilo" representa radicales con forma de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados, y en los que los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en una realización preferida estos grupos pueden seleccionarse entre grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 2oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperacinilo, 3-oxopiperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo y similares; los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
En una realización preferida, los grupos heterociclilo pueden seleccionarse entre grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperacinilo, 3oxopiperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, y similares; los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Cuando cualquiera de A, B o X está sustituido con uno o más grupos, los sustituyentes pueden seleccionarse entre los grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos sin sustituir o sustituidos, seleccionados entre los grupos amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, derivados de sulfoniloxi, ácido sulfónico y sus derivados.
Los sustituyentes preferidos sobre cualquiera de "A" o "B" pueden seleccionarse entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, alquilo, alquenilo, haloalquilo alcoxi, haloalcoxi arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo alquiltio, tioalquilo, ariltio, sulfenilo, derivados de sulfonilo, derivados de sulfoniloxi, ácido
5 sulfónico y sus derivados, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas.
Los sustituyentes preferidos sobre X pueden seleccionarse entre grupos alquilo, halo, nitro, y alcoxi.
Cuando los sustituyentes sobre cualquiera de "A", "B" o "X" están adicionalmente sustituidos, esos sustituyentes se seleccionan entre los grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sin sustituir o sustituidos, seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, 10 cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino,
15 alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, derivados de sulfoniloxi, ácido sulfónico y sus derivados.
Los diversos grupos, radicales y sustituyentes usados en cualquier parte de la memoria descriptiva se describen con más detalle en los siguientes párrafos.
20 - el grupo "alquilo" usado solo o junto con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a seis átomos de carbono, seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo y similares;
- -
- el grupo "alquenilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un radical que contiene de dos a seis átomos de carbono, más preferentemente grupos seleccionados entre vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2
25 pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y similares; el grupo "alquenilo" incluye dienos y trienos de cadenas lineales y ramificadas siempre que sea aplicable;
- -
- el grupo "alquinilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un radical lineal o ramificado que contiene de dos a seis átomos de carbono, más preferentemente tinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, y similares. El término "alquinilo"
30 incluye di- y tri-inos siempre que sea aplicable;
- -
- el grupo "cicloalquilo" o "alicíclico" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un radical cíclico que contiene de tres a seis átomos de carbono, más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "bicicloalquilo" significa más de un grupo cicloalquilo condensado;
- -
- el grupo "cicloalquenilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona preferentemente entre
35 ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo y similares. El término "bicicloalquenilo" se refiere a más de un grupo cicloalquenilo condensado;
- -
- el grupo "alcoxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente
40 grupos seleccionados entre metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares;
- -
- el grupo "cicloalcoxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y
45 similares;
- -
- el grupo "ariloxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical arilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre fenoxi, naftiloxi, tetrahidronaftiloxi, bifeniloxi y similares;
- -
- el grupo "aralquilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical
50 arilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, más preferentemente grupos seleccionados entre bencilo, fenetilo y similares;
- -
- el grupo "aralcoxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical aralquilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre benciloxi, fenetiloxi y similares;
55 -el grupo "heteroaralquilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical heteroarilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, más preferentemente grupos seleccionados entre piridinalquilo, tiofenalquilo, quinolinalquilo y similares;
- -
- el grupo "alquenoxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre grupos que contienen un radical
60 alquenilo, como se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre viniloxi, aliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi y similares;
- -
- el grupo "haloalquilo" se selecciona entre un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, adecuadamente sustituido con uno o más halógenos, tales como perhaloalquilo, más preferentemente, perfluoroalquilo (C1-C6)
tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, mono o polihalo sustituidos;
- -
- el grupo "haloalcoxi" se selecciona entre grupos haloalquilo adecuados, como se ha definido anteriormente,
unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre fluorometoxi, 5 clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y similares;
- -
- el grupo "perhaloalcoxi" se selecciona entre un radical perhaloalquilo adecuado, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente grupos seleccionados entre trifluorometoxi, trifluoroetoxi y similares;
- -
- los grupos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterocicloxi", "heterociclilalcoxi" se seleccionan entre grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo adecuados, respectivamente, como se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno;
- -
- el grupo "acilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un radical que contiene de uno a ocho átomos de carbono, seleccionados más preferentemente entre formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, isobutanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, benzoílo y similares, que pueden estar sustituidos;
15 -el grupo "aciloxi" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un grupo acilo adecuado, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, más preferentemente dichos grupos se seleccionan entre acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, benzoiloxi y similares;
- -
- el grupo "acilamino" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un grupo acilo adecuado como se ha definido anteriormente, unido a un radical amino, más preferentemente, dichos grupos se seleccionan entre CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH y similares, que pueden estar sustituidos;
- -
- el grupo "amino mono-sustituido" usado solo o junto con otros radicales, representa un grupo amino sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo, grupos arilo o arilalquilo sustituidos, como se ha definido anteriormente, más preferentemente dichos grupos se seleccionan entre metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y similares;
25 -el grupo "amino disustituido" usado solo o junto con otros radicales, representa un grupo amino, amino sustituido con dos radicales que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o grupos arilalquilo, como se ha definido anteriormente, más preferentemente los grupos se seleccionan entre dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetilamino y similares;
- -
- el grupo "arilamino" usado solo o junto con otros radicales, representa un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno, más preferentemente los grupos se seleccionan entre fenilamino, naftilamino, N-metilanilino y similares;
- -
- el grupo "oxo" o "carbonilo" usado solo (-C=O-), o junto con otros radicales, tales como alquilo como se ha descritos anteriormente, por ejemplo, "alquilcarbonilo", denota un radical carbonilo (-C=O-) sustituido con un radical alquilo como se ha descrito anteriormente, tal como acilo o alcanoílo;
35 -el grupo "ácido carboxílico" usado solo o junto con otros radicales, denota un grupo -COOH, e incluye derivados de ácido carboxílico, tales como ésteres y amidas;
- -
- el grupo "éster" usado solo o junto con otros radicales, denota el grupo -COO-, e incluye derivados de ácidos carboxílicos, más preferentemente los restos éster se seleccionan entre alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos; un grupo ariloxicarbonilo, tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares, que puede estar opcionalmente sustituidos; un grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo y similares, que puede estar opcionalmente sustituido; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, que puede estar opcionalmente sustituido; heterocicliloxicarbonilo, en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido anteriormente, y que puede
45 estar opcionalmente sustituido;
- -
- el grupo "amida" usado solo o junto con otros radicales, representa un radical aminocarbonilo (H2NC=O), en el que el grupo amino está mono- o di-sustituido o no sustituido, más preferentemente, los grupos se seleccionan entre metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida y similares;
- -
- el grupo "aminocarbonilo" usado solo o junto con otros radicales, puede seleccionarse entre "aminocarbonilo", "aminocarbonilalquilo", "n-aminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,Ndialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-Nhidroxiaminocarbonilalquilo", cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Los términos "N-alquilaminocabonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo, como se ha definido anteriormente, que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren
55 "alquilaminocarbonilo inferiores" que tienen radicales alquilo inferiores como se ha descrito anteriormente, unidos a radicales aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" se refieren a radicales amiocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo, y un radical arilo. El término "aminocarbonilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo;
- -
- el grupo "hidroxialquilo" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales hidroxi, más preferentemente los grupos se seleccionan entre hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo y similares;
- -
- el grupo "aminoalquilo" usado solo o junto con otros radicales, denota un resto amino (-NH2) unido a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que puede estar sustituido, tal como aminoalquilo mono- y disustituido. El término "alquilamino" usado en el presente documento, solo o junto con otros radicales, denota un
65 radical alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo amino, que puede estar sustituido, tal como alquilamino mono-y di-sustituido;
- -
- el grupo "alcoxialquilo" usado solo o junto con otros radicales, denota un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, más preferentemente, los grupos pueden seleccionarse entre metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares;
- -
- el grupo "alquiltio" usado solo o junto con otros radicales, denota un sustituyente monovalente lineal o ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre del átomo de azufre, más preferentemente los grupos pueden seleccionarse entre metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares, o el grupo alquiltio cíclico puede seleccionarse entre ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos;
- -
- el grupo "tioalquilo" usado solo o junto con otros radicales, denota un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo de fórmula –SR', en la que R' representa hidrógeno, o un grupo alquilo o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
- -
- el grupo "alcoxicarbonilamino" usado solo o junto con otros radicales, se selecciona entre un grupo alcoxicarbonilo adecuado, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo amino, más preferentemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino y similares;
- -
- los grupos "aminocarbonilamino", "alquilaminocarbonilamino", "dialquilaminocarbonilamino" usados solos o junto con otros radicales, representan un grupo carbonilamino (-CONH2), unidos a un grupo amino (NH2), un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino, respectivamente, en los que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente;
- -
- el grupo "amidino" usado solo o junto con otros radicales, representa un radical -C(=NH)-NH2; el grupo "alquilamidino" representa un radical alquilo, como se ha descrito anteriormente, unido a un grupo amidino;
- -
- el grupo "alcoxiamino" usado solo o junto con otros radicales, representa un grupo alcoxi adecuado como se ha definido anteriormente, unido a un grupo amino;
- -
- el grupo "hidroxiamino" usado solo o junto con otros radicales, representa un resto -NHOH, y puede estar opcionalmente sustituido con grupos adecuados seleccionados entre los descritos anteriormente;
- -
- el grupo "sulfenilo" o "derivados de sulfenilo" usado solo o junto con otros radicales, representa un grupo bivalente, -SO-o RxSO, en el que Rx es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido y seleccionado entre los descritos anteriormente;
- -
- el grupo "sulfonilo" o "derivados de sulfonas" usado solo o junto con otros radicales, con otros términos, tales como alquilsulfonilo, representa un radical divalente -SO2- o RxSO2-, en el que Rx es como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, los grupos pueden seleccionarse entre "alquilsulfonilo" en el que los radicales alquilo adecuados, seleccionados entre los grupos definidos anteriormente, están unidos a un radical sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y similares, "arilsulfonilo" en el que el radical arilo, como se ha definido anteriormente, está unido a un radical sulfonilo, tal como fenilsulfonilo y similares.
- -
- el grupo "sulfoniloxi" usado solo o junto con otros radicales, con otros términos tales como alquilsulfoniloxi, representa un radical divalente -SO3- o RxSO3-, en el que Rx es como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, los grupos pueden seleccionarse entre "alquilsulfonilo" en el que los radicales alquilo adecuados, seleccionados entre los grupos definidos anteriormente, están unidos a un radical sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanesulfoniloxi y similares, "arilsulfonilo" en el que el radical arilo, como se ha definido anteriormente, está unido a un radical sulfonilo, como bencenosulfoniloxi y similares.
Los grupos y sustituyentes adecuados en los grupos pueden seleccionarse entre los que se describen en cualquier
parte de la memoria descriptiva.
Pueden seleccionarse compuestos particularmente útiles entre
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il
oxima;
1-(4-metoxifenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-p-toliletanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima,
1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazo(-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il
oxima;
1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il
oxima;
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il
oxima;
1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
Benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
Bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima;
Acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima;
Acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-S-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando las reacciones y técnicas descritas
en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados, y
son adecuados para las transformaciones a realizar. Los expertos en la materia entienden que la naturaleza y el
orden de las etapas sintéticas presentadas puede modificarse con el fin de optimizar la formación de los compuestos
de la presente invención y que además determinadas etapas pueden modificarse, alterarse, o pueden añadirse o
eliminarse etapas obvias con el fin de optimizar tanto como sea necesario para la preparación de los compuestos de
la presente invención. Estos cambios obvios deben considerarse como parte de la presente invención. Esquema 1:
Compuestos de la fórmula general (I) en la que A, B, X y R1 se han definido anteriormente y que pueden prepararse
de acuerdo con el esquema descrito en el presente documento.
El procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) que consta de
i. Hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (II), en la que L representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares, y X se ha definido anteriormente, con los compuestos de la fórmula general (III), en la que R1 es como se ha definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula general (IV), en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente.
ii. Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV), en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, con el compuesto de la fórmula general (V), en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, para dar el compuesto de la fórmula general (I).
Procedimiento A: La reacción de los compuestos con la fórmula (II) con los compuestos con la fórmula (III) para obtener los compuestos (IV), y además la reacción de los compuestos con la fórmula (IV) y (V) para obtener los compuestos con la fórmula (I) puede realizarse en condiciones similares usando una base, un disolvente y unas condiciones de reacción adecuados. La reacción puede realizarse en presencia de disolventes, tales como acetona, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetoxietano, benceno, tolueno, éter de petróleo, heptano, hexano, 2-butanona, xileno, alcoholes, tales como como metanol, etanol, propanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, pentanol y similares, o sus mezclas. En esta reacción también pueden utilizarse bases, tales como carbonatos de metales alcalinos como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 y similares, o hidróxidos de metales alcalinos como NaOH, KOH y similares, o alcóxidos de metales alcalinos como NaOMe, terc-butóxido de potasio y similares. Pueden utilizarse hidruros de metales alcalinos, tales como NaH o KH siempre que el disolvente utilizado no sea
prótico o contenga un grupo carbonilo. La reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre 0 ºC y la temperatura de reflujo del disolvente o disolventes utilizados, y el tiempo de reacción puede estar comprendido entre 1 y 48 horas.
Los datos del espectro de RMN 1H proporcionados en los ejemplos (véase a continuación) se registraron usando un espectrómetro a 400 MHz (Bruker AVANCE-400) y se representan en la escala o. A menos que se diga lo contrario, el disolvente utilizado para la RMN es DMSO-d6.
Ejemplo 1
1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima
Etapa I: Preparación de 5-(1-(6-cloro-5-nitropirimidin-4-il]-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol.
Una solución de clorhidrato de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (3,1 g, 0,01339 mol) y diisopropiletilamina (4,3 ml, 0,3347 mol) en diclorometano (30 ml) se añadió a una solución enfriada en hielo de 4,6-dicloro-5nitropirimidina (2,3 g, 0,01205 mol) en diclorometano (10 ml). La reacción se agitó a 27 ºC durante 4 horas y la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 12 % en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (62 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,95-2,05 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 14 y 3,6 Hz), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,35 (3H, m), 4,07-4,11 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Etapa II: Preparación de 1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5nitropirimidin-4-il oxima.
Se añadió carbonato de cesio (692,5 mg, 0,00212 mol) a una solución de 5-(1-(6-cloro-5-nitropirimidin-4-il]-3isopropil-1,2,4-oxadiazol (500 mg, 0,001418 mol) y 1-(benzofuran-6-il)etanona oxima (248,2 mg, 0,001418 mol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 30 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (55 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,35 (3H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,37-7,52 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,45 (1H, s).
Ejemplo 2
Preparación de 1-p-toliletanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima
Se añadió carbonato de cesio (692,5 mg, 0,00212 mol) a una solución de 5-(1-(6-cloro-5-nitropirimidin-4-il]-3isopropil-1,2,4-oxadiazol (500 mg, 0,001418 mol) y 1-p-toliletanona oxima (211,2 mg, 0,001418 mol) en DMF (10 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a 30 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15 % en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (55 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,97-2,07 (2H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s),
3,04-3,14 (1H, m), 3,23-3,34 (3H, m), 4,04-4,09 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H,
s).
Ejemplo 3
1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima
Etapa I: 5-(1-(6-cloro-5-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol.
Una solución de clorhidrato de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (2,0 g, 0,008369 mol) y diisopropiletilamina (2,78 g, 0,0215 mol) en diclorometano (30 ml) se añadió a una solución enfriada en hielo de 4,6dicloro-5-metilpirimidina (2,1 g, 0,001295 mol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a 27 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15 % en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (43 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,34 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,99-2,08 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 13,2 y 2,8 Hz), 2,25 (3H, s), 3,05-3,22 (4H, m), 4,34-4,37 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Etapa II: 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
Se añadió carbonato de cesio (1,1 g, 0,00352 mol) a una solución de 5-(1-(6-cloro-5-metilpirimidin-4-il]-3-isopropil1,2,4-oxadiazol (755 mg, 0,002348 mol) y 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona oxima (500 mg, 0,002348 mol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 30 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y el producto sólido separado se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (85 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,05-2,11 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,23 (2H, d, J = 3,2 Hz), 2,54 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07-3,21 (4H, m), 3,86 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,99 (4H, m), 8,46 (1H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar a los descritos en los ejemplos 1-3 con las variaciones adecuadas de reactivos, condiciones de reacción y cantidades de reactivos.
Ejemplo 4
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,07 (2H, m), 2,18-2,22 (2H, dd, J = 14 y 13,2 Hz), 2,43 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,34 (3H, m), 4,04-4,13 (2H, m), 6,01 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0 Hz), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 5
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,07-2,11 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,22 (2H, s), 2,45 (3H, s), 3,01-3,09 (3H, m), 3,103,19 (1H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 6,00 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,46 (1H, s).
Ejemplo 6
1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,20 (5H, s), 2,53 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,09-3,15 (3H, m), 3,163,21 (1H, m), 3,83-3,86 (2H, m), 7,725 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, t, J = 14,8 Hz), 8,44 (1H, s).
Ejemplo 7
1-(4-metoxifenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,97-2,07 (2H, m), 2,18-2,22 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,22-3,34 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,02-4,09 (2H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,70-7,74 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 8
1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (2H, d, J = 3,2 Hz), 2,49 (3H, s), 3,04-3,20 (4H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,77-7,80 (2H, m), 8,47 (1H, s).
Ejemplo 9
1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,97-2,04 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,22-3,34 (3H, m), 4,04-4,12 (2H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 10
1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,35
(3H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,96 (1H,
s).
Ejemplo 11
1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,19-2,24 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,04-3,10 (4H, m), 3,24-3,36 (3H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 7,94-7,96 (2H, m), 8,00-8,02 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 12
1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 8,0 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,23-2,24 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,06-3,21 (4H, m), 3,83-3,87 (m, 2H), 7,34-7,38 (1H, m), 8,13-8,16 (1H, m), 8,47 (1H, s), 8,67-8,68 (1H, dd, J = 4,8 y 1,6 Hz), 8,96-8,97 (1H, dd, J = 2,0 y 1,2 Hz).
Ejemplo 13
1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 8,0 Hz), 1,98-2,07 (2H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,35 (3H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 7,26-7,27 (2H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 14
1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il
oxima.
RMN 1H: 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,17-2,24 (2H, m), 2,51 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,03-3,15 (4H, m),
3,24-3,36 (3H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 7,72-7,86 (3H, m), 8,36 (1H, s).
Ejemplo 15
1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (2H, d, J = 2,8 Hz), 2,52 (3H, s), 3,05-3,21 (4H, m), 3,83-3,86 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,47 (1H, s).
Ejemplo 16
1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,05-2,11 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,23 (2H, d, J = 3,2 Hz), 2,54 (3H, s), 3,07-3,13 (3H, m), 3,17-3,21 (1H, m), 3,84-3,86 (2H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,81-7,84 (2H, m) 8,46 (1H, s).
Ejemplo 17
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,78-1,81 (4H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 (2H, d, J = 3,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,78-2,79 (4H, m), 3,03-3,07 (3H, m), 3,09-3,17 (1H, m), 3,81-3,84 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5 (1H, s), 8,47 (1H, s)
Ejemplo 18
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,77-1,81 (4H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,18-2,22 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,78-2,79 (4H, m), 3,04-3,11 (1H, m), 3,22-3,35 (3H, m), 4,04-4,09 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,43-7,46 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 19
1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,2-2,23 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,05-3,09 (3H, m), 3,11-3,21 (1H, m), 3,84-3,87 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 20
Benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,83 (3H, s), 1,99-2,05 (2H, m), 2,14-2,18 (2H, m), 2,99-3,02 (3H, m), 3,04-3,16
(1H, m), 3,76-3,79 (2H, m), 7,35-7,48 (8H, m), 7,63-7,65 (2H, dd, J = 8 Hz), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 21
Benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,32 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,95-2,02 (2H, m), 2,13-2,17 (2H, m), 3,03-3,10 (1H, m), 3,19-3,28 (3H, m), 3,994,04 (2H, m), 7,26-7,40 (4H, m), 7,45-7,49 (4H, m), 7,60-7,62 (2H, dd, J = 8,0 Hz), 8,40 (1H, s)
Ejemplo 22
1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,22-2,24 (5H, m), 2,61 (3H, s), 3,05-3,09 (3H, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,83-3,87 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,84-7,87 (2H, m), 7,89-7,91 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 23
1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,19-2,24 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,05-3,12 (1H, m), 3,24-3,35 (3H, m), 4,06-4,11 (2H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,84-7,96 (4H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H, s).
Ejemplo 24
1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,12 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,2-2,24 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,05-3,09 (3H, m),
3,11-3,21 (1H, m), 3,83-3,86 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 7,61-7,68 (4H, m), 7,88 (2H, d, J =
6,0 Hz), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 25
1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,22-3,35
(3H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 7,60-7,66 (4H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,40
(1H, s).
Ejemplo 26
1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 0,96 (3H, t, J = 7,26), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41-1,48 (2H, m), 1,55-1,60 (2H, m), 2,00-2,07 (2H, m),
2,18-2,22 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 3,23-3,34 (3H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 7,39-7,45 (3H,
m), 7,70 (2H, dd, J = 6,4 y 1,6 Hz), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 27
1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03-2,08 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,18-2,23 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,03-3,09 (3H, m),
3,10-3,16 (1H, m), 3,81-3,84 (2H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,44-7,45 (1H, m), 8,46 (1H, s).
Ejemplo 28
1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
RMN 1H:1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,07 (2H, m), 2,19-2,22 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,04-3,09 (1H, m), 3,23-3,33
(3H, m), 4,03-4,08 (2H, m), 7,09 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 29
bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,87 (3H, s), 1,97-2,07 (2H, m), 2,16-2,20 (2H, m), 3,02-3,09 (3H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,76-3,82 (2H, m), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,40-7,44 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 30
1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 0,96 (3H, t, J = 7,26), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41-1,52 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m),
2,19-2,22 (5H, m), 2,94-2,98 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04-3,09 (3H, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 7,38-7,43
(3H, m), 7,73-7,76 (2H, m), 8,46 (1H, s).
Ejemplo 31
bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,96-2,03 (2H, m), 2,14-2,18 (2H, m), 3,03-3,10 (1H, m), 3,20-3,29 (3H, m), 4,004,05 (2H, m), 7,07 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 32
Acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,2-2,24 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,04-3,09 (3H, m),
3,11-3,20 (1H, m), 3,82-3,85 (2H, m), 7,38-7,45 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,47 (1H, s).
Ejemplo 33
Acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima.
RMN 1H: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,07 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 3,23-3,34
(3H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Actividad biológica:
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en los siguientes modelos in vitro e in vivo mencionados en el presente documento.
Ensayo de AMPc: Se estableció una línea celular estable que expresaba el receptor GPR 119 humano recombinante y se utilizó para investigar la eficacia de los compuestos de la invención en base a los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc) utilizando kits de AMPc disponibles en el comercio. Los compuestos de la invención produjeron un incremento dependiente de la concentración en el nivel de AMPc y en las Tablas 1 y 2 se proporcionan, respectivamente, los valores de CE50 de los compuestos representativos.
Tabla 1
- Ejemplo
- % de actividad a 1 M
- 1
- 62,46
- 2
- 37,75
- 3
- 73,40
- 4
- 47,28
- 5
- 58,37
- 6
- 49,55
- 7
- 88,99
- 8
- 64,11
- 9
- 104,77
- 10
- 31,37
- 11
- 103,98
- 12
- 20,32
- 13
- 93,76
- 14
- 89,97
- 15
- 79,21
- 16
- 78,54
- 17
- 29,24
- 18
- 31,37
- 19
- 40,68
- 20
- 24,55
- 21
- 19,43
- 22
- 18,5
- 23
- 17,7
- 24
- 8,7
- 25
- 32,0
- 26
- 10,2
- 28
- 33,4
- 29
- 13,7
- 30
- 24,65
- 31
- 12,18
- 32
- 32,16
- 33
- 59,34
Tabla 2
- Ejemplo
- CE50 (nM)
- 1
- 802
- 9
- 746
- 13
- 242
Estudios de eficacia in vivo:
Ingesta de alimento en ratas Sprague Dawley
Para realizar este experimento, se utilizaron ratas Sprague Dawley de 6-8 semanas de vida y para su aclimatación se mantuvieron en un ciclo invertido de luz/oscuridad durante 15 días. Los animales tuvieron libre acceso a una dieta de pienso convencional y a agua durante el periodo de aclimatación. Después de 15 días de aclimatación al ciclo invertido de luz/oscuridad, los animales se acostumbraron durante 5 días a la ingesta de alimento inducida por ayuno hasta que mostraron una ingesta de alimento consistente. Los grupos se formaron en base a la ingesta de alimento controlada los días del entrenamiento. El día del tratamiento a cada grupo de animales se le administró la dosis del compuesto de ensayo o del vehículo mediante vías de administración apropiadas (oral o intraperitoneal). Exactamente 30 minutos después del tratamiento, se proporcionó una cantidad medida de dieta de pienso convencional y se registró como alimento ofrecido al minuto 0. Posteriormente, tras el minuto 0, se medió la ingesta de alimento a las 2, 4, 6 y 24 h y se calcularon las ingestas de alimento acumuladas. Para el compuesto de ensayo se calculó la variación en la ingesta de alimento acumulada en comparación con el grupo control tratado con vehículo en cada punto de tiempo y los resultados se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2
- Ejemplo
- Dosis (mg/kg) % de reducción en la ingesta de alimento
- 2 horas
- 4 horas 6 horas 24 horas
- 4
- 25 (i.p) 45,3 29 14,1 0
- 5
- 25 (i.p) 39 40 31 8,2
- 6
- 25 (i.p) 57 52 33,3 15,1
- 7
- 25 (i.p) 53,5 42 36 12,9
- 8
- 25 (i.p) 32 17 12 4
- 9
- 25 (i.p) 41 31 23 12
- 10
- 25 (i.p) 38 31 25,4 10
- 11
- 25 (i.p) 76,2 43,1 36 17
- 14
- 25 (i.p) 53 48 37 16
- 15
- 25 (i.p) 41 27 24 11
- 16
- 25 (i.p) 43 25 16 4,5
- 22
- 25 (i.p) 30 43 44 14
- 23
- 25 (i.p) 38 26 26 4
Ensayos de Tolerancia a Glucosa Oral (OGTT) en ratones C57/BL6
Para este experimento se utilizaron ratones C57/BL6 de 6-8 semanas de vida. Los animales se agruparon en base a los niveles de glucosa séricos en estado de no ayuno y se mantuvieron en ayunas durante toda la noche (el día antes de la OGTT). El día del experimento, a cada animal se le administró, por vía oral, una sola dosis de vehículo/compuestos de ensayo (30 mg/kg), 30 minutos después de la dosificación se obtuvo una muestra de sangre de los animales para estimar el nivel de glucosa basal y al mismo tiempo se administró, por vía oral, una carga de glucosa (3 g/kg). Se extrajeron muestras de sangre en los puntos de tiempo correspondientes a 20, 40, 60 y 120 minutos después de la administración de la carga de glucosa. Se separó el suero para determinar los niveles de glucosa y se calculó la variación del área bajo la curva para la glucosa y en la Tabla 3 se proporciona como % de reducción en el ABC.
Tabla 3
- Ejemplo
- % de reducción en el ABC a 30 mg/kg
- 6
- 20
- 14
- 20
- 15
- 23,4
Por tanto, los compuestos de la presente invención son selectivos al receptor GPR 119 y muestran potencial para reducir la ingesta de alimento y de esta forma tienen potencial para ayudar a controlar/reducir la obesidad. Además, tienen efectos potenciales para reducir la glucosa en varios grados. Por tanto, estos compuestos pueden ser útiles como posibles tratamientos de la diabetes y/o la obesidad.
Los nuevos compuestos de la presente invención (I) pueden formularse en composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas combinándolos con excipientes adecuados mediante técnicas y procedimientos y a concentraciones bien conocidas.
Los compuestos con la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen son adecuados para seres humanos y otros animales de sangre caliente, y pueden administrarse por vía oral, tópica o parenteral para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones asociadas con dislipidemia, obesidad, etc.
La composición farmacéutica se proporciona empleando técnicas convencionales. Preferentemente la composición 5 está en forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad eficaz del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y en sus formas de dosificación unitarias puede modificarse o ajustarse en gran medida dependiendo del procedimiento de aplicación particular, de la fuerza del compuesto particular y de la
10 concentración deseada. En general, la cantidad de componente activo variará entre el 0,5 % y el 90 % en peso de la composición.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos con la fórmula (I)sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen, en la que cada uno de "A" y "B" representan independientemente, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo único o condensado seleccionado entre grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados; R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; "X" representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo además estar cada uno de los mismos sustituido con sustituyentes adecuados.
-
- 2.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando "A" representa un grupo alquilo lineal o ramificado, "B" representa grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo arilo.
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo heteroarilo.
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que "B" representa un grupo heterociclilo.
-
- 6.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que el grupo arilo se selecciona entre grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
-
- 7.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo se selecciona entre grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoílo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridacinilo, triacinilo, benzoxacinilo, benzoxacinonilo, benzotiacinilo, benzotiacinonilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalacinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiacinilo y fenoxacinilo.
-
- 8.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los grupos heterociclilo se seleccionan entre grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2oxopiperacinilo, 3-oxopiperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
-
- 9.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cuando cualquiera de A, B o X está sustituido con uno
o varios grupos, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sin sustituir o sustituidos, seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, sulfenilo, sulfonilo, sulfoniloxi y ácido sulfónico. -
- 10.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes en cualquiera de "A" o "B" se seleccionan independientemente entre grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, alquilo, alquenilo, haloalquilo alcoxi, haloalcoxi arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo alquiltio, tioalquilo, ariltio, sulfenilo, sulfonilo, sulfoniloxi, ácido sulfónico, ácido carboxílico, ésteres y amidas.
-
- 11.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes en X se seleccionan entre grupos alquilo, halo, nitro y alcoxi.
-
- 12.
- Los compuestos de la reivindicación 1, seleccionados entre
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(benzo[d](1,3]dioxol-5-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(4-metoxifenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(4-fluorofenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-p-toliletanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(piridin-3-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-l-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(benzofuran-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; benzofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(naftalen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(bifenil-4-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; 1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-(tiofen-2-il)etanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; 1-fenilpentan-1-ona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; bis(4-fluorofenil)metanona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima; acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-4-il oxima; acetofenona O-6-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il oxima. -
- 13.
- Una composición farmacéutica que comprende compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes adecuados.
-
- 14.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 adecuada para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
-
- 15.
- Los compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
-
- 16.
- Un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) que comprende las etapas de
- (i)
- hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (II), en la que L representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares y X es como se ha definido anteriormente, con compuestos de la fórmula general (III), en la que R1 es como se ha definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula general (IV) en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente.
- (ii)
- hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV), en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (V), en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente para, producir el compuesto de la fórmula general (I)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2692MU2008 | 2008-12-24 | ||
| INMU26922008 | 2008-12-24 | ||
| PCT/IN2009/000733 WO2010084512A1 (en) | 2008-12-24 | 2009-12-22 | Novel oxime derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2403120T3 true ES2403120T3 (es) | 2013-05-14 |
Family
ID=42237351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09828422T Active ES2403120T3 (es) | 2008-12-24 | 2009-12-22 | Nuevos derivados de oxima |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8742117B2 (es) |
| EP (1) | EP2379542B1 (es) |
| ES (1) | ES2403120T3 (es) |
| WO (1) | WO2010084512A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR077214A1 (es) | 2009-06-24 | 2011-08-10 | Neurocrine Biosciences Inc | Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AU2010264720A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
| EP2625177B1 (en) | 2010-10-08 | 2015-07-29 | Cadila Healthcare Limited | Novel gpr 119 agonists |
| US9018249B2 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-28 | Panacea Biotec Limited | SGLT inhibitors |
| US10307917B2 (en) * | 2014-09-22 | 2019-06-04 | Worktools, Inc. | Cutting blade for oscillating tool |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221660B1 (en) | 1999-02-22 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding SNORF25 receptor |
| JP4958560B2 (ja) | 2003-12-24 | 2012-06-20 | プロシディオン・リミテッド | Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体 |
| GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
| JP2008545010A (ja) | 2005-06-30 | 2008-12-11 | プロシディオン・リミテッド | Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト |
| US20090325924A1 (en) * | 2005-06-30 | 2009-12-31 | Stuart Edward | GPCR Agonists |
| MX2007016508A (es) | 2005-06-30 | 2008-03-04 | Prosidion Ltd | Agonistas del receptor acoplado a la proteina g. |
| US20090221644A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-03 | Stuart Edward Bradley | Gpcr Agonists |
| NZ571869A (en) | 2006-04-06 | 2011-11-25 | Prosidion Ltd | Heterocyclic GPCR agonists |
| GB0607196D0 (en) | 2006-04-11 | 2006-05-17 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor agonists |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
| PE20081659A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-10-24 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
| WO2009125434A2 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cadila Healthcare Limited | Oxime derivatives |
-
2009
- 2009-12-22 EP EP09828422A patent/EP2379542B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-22 US US13/141,757 patent/US8742117B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-22 WO PCT/IN2009/000733 patent/WO2010084512A1/en not_active Ceased
- 2009-12-22 ES ES09828422T patent/ES2403120T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8742117B2 (en) | 2014-06-03 |
| US20120028996A1 (en) | 2012-02-02 |
| WO2010084512A1 (en) | 2010-07-29 |
| EP2379542A1 (en) | 2011-10-26 |
| EP2379542B1 (en) | 2013-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2327187T3 (es) | Acidos 1,3-dioxano carboxilicos. | |
| JP5538528B2 (ja) | 新規なｇｐｒ１１９アゴニスト | |
| ES2537652T3 (es) | Compuestos para el tratamiento de la Dislipidemia y enfermedades relacionadas | |
| US10246470B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| ES2403120T3 (es) | Nuevos derivados de oxima | |
| WO2009125434A2 (en) | Oxime derivatives | |
| JP2009542752A (ja) | 置換イソオキサゾリン、それを含有する医薬組成物、それを調製する方法、及びその使用 | |
| AU2005213545B2 (en) | 1 , 3 - Dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of I.A. obesity and diabetes | |
| BRPI0615968A2 (pt) | uso de um composto, composto, composição farmacêutica e método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição mediada pela gsk-3 com um inibidor de gsk-3 | |
| ES2551183T3 (es) | Nuevos agonistas de GPR 119 | |
| JP6470408B2 (ja) | Ｇｐｒ１１９作用活性を有する化合物、その製造方法およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物 | |
| JP2015509525A (ja) | 脂質異常症および関連疾患の治療のための新規な化合物 | |
| WO2004069788A1 (ja) | カルボン酸化合物 | |
| KR20070041717A (ko) | 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들 | |
| ES2319184T3 (es) | Derivados de aralquil sustituidos. | |
| JP2008510696A (ja) | 新規抗糖尿病化合物 | |
| CN102947280A (zh) | 作为治疗肥胖有用的dgat-1抑制剂的羧基*唑或噻唑化合物 |