BRPI0706921A2 - material para enxerto ósseo, arcabouço para aplicações de engenharia de tecido, composição farmacêutica para a recuperação da regeneração de tecidos - Google Patents
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Abstract
MATERIAL PAPA ENXERTO OSSEO, ARCABOUçO PARA APLICAçõES DE ENGENHARIA DE TECIDO, COMPOSIçAO FARMACEUTICA PARA A RECUPERAçAO DA REGENERAçAO DE TECIDOS A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um material para enxerto ósseo, um arcabouço para aplicações de engenharia de tecidos que têm um peptídeo promotor de calcificação óssea imobilizado na superfície e, mais particularmente, a um material para enxerto ósseo e um arcabouço para aplicações de engenharia de tecidos (doravante, denominado arcabouço), que têm peptídeos imobilizados na superfície que induzem especificamente a ligação do colágeno tipo 1, e uma composição farmacêutica para a recuperação da regeneração de tecidos contendo um peptídeo indutor de ligação de colágeno tipo 1. Este peptídeo induz a ligação de colágeno tipo 1 (principal ingrediente da matriz extracelular) no material inventivo para enxerto ósseo e no arcabouço para aplicações de engenharia de tecidos, o que aumenta a taxa de diferenciação das células relacionadas à regeneração aderidas à superfície e, portanto, promovem sua calcificação, último passo da regeneração óssea e que finalmente maximiza a regeneração dos tecidos.
Description
MATERIAL PARA ENXERTO ÓSSEO, ARCABOUÇO PARAAPLICAÇÕES DE ENGENHARIA DE TECIDO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAPARA A RECUPERAÇÃO DA REGENERAÇÃO DE TECIDOS
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um materialpara enxerto ósseo e um arcabouço para aplicações de engenharia de tecidos, que têm um peptideo promotor decalcificação óssea imobilizado em sua superfície e umacomposição farmacêutica compreendendo um peptideo indutor deligação de colágeno tipo I e, mais particularmente, a ummaterial para enxerto ósseo e um arcabouço para aplicações deengenharia de tecidos (doravante, denominado arcabouço), quetêm peptídeos que se ligam especificamente a colágeno tipo Iimobilizados em sua superfície, e uma composição farmacêuticapara promover a regeneração de tecidos contendo um peptideoindutor de ligação de colágeno tipo I.
HISTÓRICO DA TÉCNICA
0 tecido periodontal que sustenta os dentesgeralmente consiste do osso alveolar, o tecido do ligamentoperiodontal formando a membrana periodontal entre o ossoalveolar e os dentes, e o tecido conjuntivo. A perda do ossoalveolar causada pela progressão da periodontite envolve aperda de tecido do ligamento periodontal, e nos locais daperda do tecido do ligamento periodontal, o reparo normal doosso alveolar e do tecido do ligamento periodontal após otratamento da periodontite torna-se impossível devido aocrescimento excessivo do tecido conjuntivo. Ainda, mesmoquando se forma um novo osso, o tecido do ligamentoperiodontal não será normalmente diferenciado, de modo que épossível a perda da função dos dentes. Para resolver essesproblemas, uma tentativa de induzir a completa regeneração ounova formação do tecido, utilizando uma membrana de barreiraartificial juntamente com auto-enxerto em regeneraçãoperiodontal guiada é ativamente realizada. Também, para aregeneração do tecido ósseo, utiliza-se um arcabouço deengenharia de tecido como material para enxerto ósseo. Comocasos demonstrando a indução efetiva de tecido periodontal etecido ósseo através da introdução de materiais para enxertosósseos e arcabouços (Camelo, M. et. al. , International J.Periodont. Restorative Dent. 21 : 109, 2001) foram divulgadosdurante os últimos dez anos, vários materiais, incluindopartículas de pó de osso feito a partir de osso bovino, foramutilizado como materiais ósseos e arcabouços de engenharia detecidos para regeneração de tecidos.
Enquanto isso, a fim de melhorar a eficiênciadesses materiais para enxertos ósseos e arcabouços pararegeneração de tecidos, atualmente estão sendo realizadosestudos para ligar materiais, capazes de melhorar aregeneração de tecidos, aos materiais para enxertos ósseos eaos arcabouços. Primeiro, aderem-se os ingredientes proteicosde matrizes extracelulares à superfície dos materiais paraenxertos ósseos e arcabouços, e a seguir realiza-se acalcificação para finalmente formar tecidos ósseos. Aqui, ocolágeno, principal ingrediente de matrizes extracelulares,induz rapidamente uma reação precoce de regeneração do tecidoósseo, resultando no aumento da taxa de regeneração. Aindamais, divulgou-se que essas matrizes extracelulares sãoótimas na capacidade de reparo e regeneração do tecidodanificado, e sua ótima capacidade de regenerar tecido tambémfoi demonstrada nos resultados de testes clínicos.
Esses exemplos incluem material biocompatívelartificial compreendendo um corpo sinterizado poroso defosfato de cálcio e derivados de colágeno como adjuvantes demucosas (Patente de Registro Coreana 105511), um materialósseo artificial para substituir o osso natural que promove aadesão dos osteoblastos (KRP 487693), um arcabouço decolágeno para regeneração óssea (Patente de Registro Coreana1427557), etc. Contudo, o colágeno, principal material de queé composta a matriz extracelular, é uma proteína de elevadopeso molecular, tendo várias dezenas de kDa, e é extraídodiretamente de tecidos biológicos ou é preparado como umaproteína recombinante, sendo assim relativamente dispendiosoe termicamente instável, portanto, dificultando a preparaçãode várias composições farmacêuticas.
Conseqüentemente, os presentes inventoresfizeram um grande esforço para resolver os problemas acimadescritos que acontecem na técnica anterior e, emconseqüência, descobriram que a taxa regeneração de tecidosósseos aumenta ao imobilizar peptídeos capazes de induzir umarápida adesão de colágeno (principal ingrediente de matrizesextracelulares) na superfície de materiais para enxertosósseos e arcabouços; além disso, por causa de seus baixospesos moleculares, o risco de reação imunológica é baixa emsua aplicação no corpo e o efeito de drogas dura graçastambém a sua existência estável no corpo. Com base nestasdescobertas, a presente invenção foi concluída.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é fornecer ummaterial para enxerto ósseo para promover a regeneração detecidos ósseos e um arcabouço para aplicações de engenhariade tecidos que tenham um a peptídeo indutor de ligação decolágeno tipo I imobilizado em sua superfície.Outro objeto da presente invenção é forneceruma composição farmacêutica para promover a regeneração detecidos que contenha um peptideo indutor de colágeno.
Para atingir os objetos acima, a presenteinvenção fornece um material para enxerto ósseo e umarcabouço para aplicações de engenharia de tecidos, que têmum peptideo indutor de ligação de colágeno tipo I imobilizadoem sua superfície. Em um aspecto, a presente invenção forneceuma composição farmacêutica para promover a regeneração detecidos, que contém um peptideo indutor de ligação decolágeno tipo I.
Na presente invenção, de preferência, umpeptideo indutor de ligação de colágeno tipo I,essencialmente, compreende qualquer uma das seqüências deaminoácidos entre SEQ ID N°: Ia SEQ ID N°: 6 e, maispreferentemente, este peptideo tem adicionada uma cisteina naextremidade N- terminal da seqüência de aminoácidos escolhidaa partir de SEQ ID N°: Ia SEQ ID N°: 6.
Outras características e concretizações dapresente invenção tornar-se-ão mais claras a partir daseguinte "descrição detalhada" e as "reivindicações"anexadas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 ilustra a análise do grau de adesãoentre o colágeno e os peptídeos de acordo com a presenteinvenção.
A FIG. 2 ilustra imagens microscópicasconfocais por varredura a laser mostrando os padrões deadesão das células na presença dos peptideos inventivos. AFIG. 2, (a) ilustra o padrão de adesão das células àsuperfície não coberta com peptideos, e (b) (c) e (d)ilustram os padrões de adesão das células em superfícies deenxerto ósseo com peptideos imobilizados derivados dasialoproteína óssea 1 (BSP 1) de Oryctolagus cuniculus,respectivamente.
A FIG. 3 consta de imagens microscópicasconfocais por varredura a laser mostrando o grau de adesão docálcio marcado com calceína após o cultivo dos peptideosinventivos em um meio que forma um tecido duro apósdeterminados períodos, que foi adicionado com caldo dospeptideos inventivos. Na FIG. 3, (a) há um grupo semtratamento com peptideos, e (b) (c) e (d) ilustram aspectosda calcificação das células em superfícies de enxerto ósseocom peptideos imobilizados derivados da sialoproteína óssea 1(BSP 1) de Oryctolagus cuniculus, respectivamente.
A FIG. 4 consta de fotografias ilustrando osresultados de Western blot com a quantidade da proteína desinalização intracelular ERK nas células coletadas após exporos peptideos inventivos às células cultivadas por períodosdeterminados (NT: células não tratadas com peptideos; Cl:células tratadas com peptideos da SEQ ID N°: 1 ; C2: célulastratadas com peptideos da SEQ ID N°: 2; C3: células tratadascom peptideos da SEQ ID N°: 3).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO, ECONCRETIZAÇÕES RECOMENDADAS
Em um aspecto, a presente invenção refere-sea um material para enxerto ósseo para promover a regeneraçãode tecidos ósseos e um arcabouço para aplicações deengenharia de tecidos, que têm um peptideo indutor de ligaçãode colágeno tipo I imobilizado em sua superfície. Em outraspalavras, a presente invenção refere-se a um material paraenxerto ósseo e um arcabouço para regeneração de tecidos, nassuperfícies dos quais um peptideo indutor de ligação decolágeno é imobilizado de modo que o material para enxertoósseo e o arcabouço tenham atividade farmacológica, pelo qualé possível melhorar sua eficiência na regeneração de tecidoósseo ou outros tecidos.
De preferência, um peptideo indutor deligação de colágeno tipo I pode essencialmente compreenderqualquer uma das seqüências de aminoácidos entre SEQ ID N°: 1e SEQ ID N°: 6. Na presente invenção, um peptideo,essencialmente compreendendo a seqüência de aminoácidosespecífica, inclui peptídeos com função semelhante, ondeoutra seqüência de aminoácidos é adicionada à seqüência deaminoácidos da presente invenção. Ainda, o peptideo incluipeptídeos com a adição de cisteína na extremidade N-terminalda seqüência de aminoácidos, além de peptídeos com uma adiçãode outro grupo amina. Por exemplo, há um peptideo no qual acisteína é ligada na extremidade N-terminal da seqüência deaminoácidos escolhida a partir de SEQ ID N°: lá SEQ ID N°:6, via um espaçador consistindo de duas glicinas (CGG- eCGGGGG-) a fim de facilitar sua ligação química eimobilização a um material para enxerto ósseo ou umarcabouço. Na presente invenção, é possível utilizar todas asespécies e tipos de materiais para enxertos ósseos earcabouços de polímeros se forem utilizados no campo técnico.Exemplos recomendados desses materiais para enxertos ósseosincluem pós de minerais de osso derivados de organismos eblocos porosos originários de osso autógeno, como osso bovinoe osso suíno etc., pós de .hidroxiapatita sintética e seusblocos porosos, pós de trifosfato de cálcio e seus blocosporosos, pó de monofosfato de cálcio e seus blocos porosos,materiais para enxertos ósseos contendo dióxido de silício(sílica) como ingrediente principal, cimentos cirúrgicoscontendo uma mistura de sílica e polímero como ingredienteprincipal, quitosana, partículas finas contendo polímerosbiocompatíveis como ingrediente principal, titânio esimilares.
Outrossim, exemplos de arcabouços depolímeros incluem quitosana, arcabouços porosos contendopolímeros biocompatíveis como ingrediente principal earcabouços porosos tridimensionais de titânio. Aqui, asuperfície de materiais para enxertos ósseos e arcabouços é,de preferência, modificada para facilitar a ligação depeptídeos ativos.
O peptídeo indutor de ligação de colágeno, deacordo com a presente invenção, promove a ligação decolágeno, um dos principais ingredientes da matrizextracelular na diferenciação primária dos osteoblastos, pormeio dos quais se promove a calcificação, último passo dadiferenciação. Portanto, o peptídeo indutor de ligação decolágeno possui características adequadas para a regeneraçãode tecido ósseo e tecido periodontal.
O peptídeo indutor de ligação de colágeno, deacordo com a presente invenção, tem um grupo amina livre ouuma cisteína na extremidade N-terminal e é portanto fácil deimobilizar na superfície de materiais para enxertos ósseos earcabouços por agentes reticulantes. Os agentes reticulantesadequados para utilização na presente invenção incluem, masnão se limitam a 1 ,4-bis-maleimido butano (BMB), 1,11-bis-maleimido tetraetileneglicol (BM[PEO]4), hidrocloreto de 1-etil- [3-3- dimetilaminopropi1] carbodiimida (EDC),succinimidil-4-[N-maleimido metil ciclohexano-l-carboxilado-[6-amido caproato]] (SMCC) e sulfo-SMCC, succinimidil 6- [3-(2-piridilditio)-propionamida] hexanoato] (SPDP) e sulfo-SPDP), éster de m-maleimido benzoil-N-hidroxi succinimida(MBS) e sulfo-MBS, succinimidil [4-(p-maleimido fenil)butirato] (SMPB) e sulfo-SMPB.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para promover a regeneraçãode tecidos, onde um peptideo indutor de ligação de colágenoestá inserido na composição farmacêutica para promover aregeneração de tecidos a fim de ter atividade farmacológica,pelo qual é possível melhorar sua eficiência na regeneraçãodo tecido ósseo ou outros tecidos.
Na presente composição farmacêutica parapromover a regeneração de tecidos, é possível utilizar todasas espécies e tipos de formulações farmacêuticas se foremutilizados no campo técnico, especificamente, recomenda-se umtipo de pomada ou tipo de creme que possa ser aplicado napele. Para a pomada ou creme, podem-se utilizar veículosgerais como gordura, óleo graxo, lanolina, vaselina,parafina, chumbo, resina, plástico, glicóis, álcooissuperiores, glicerina, água, agente emulsificante, agente desuspensão ou aditivos apropriados.
Ainda, é possível utilizar-se a composiçãofarmacêutica na forma de um gel, e veículos gerais comoquitosana, alginato, propilenoglicol, alginato depropilenoglicol, poloxâmero, e sulfato de condroitina esimilares podem, de preferência, ser utilizados na composiçãodo gel.Doravante, a presente invenção será descritacom maiores detalhes referente a um material para enxertoósseo e um arcabouço para aplicações de engenharia detecidos, que têm a invenção um peptideo indutor de ligação decolágeno tipo I imobilizado na superfície, e uma composiçãofarmacêutica contendo um peptideo indutor de ligação decolágeno tipo I de acordo com a presente invenção
Obtém-se o peptideo indutor de ligação decolágeno, utilizado na presente invenção, isolando eextraindo a seqüência de aminoácidos ativa a partir dasproteínas constituindo a matriz extracelular e, a seguir,sujeitando-a a modificação química a fim de manter suaestrutura ativa.
Especificamente, o peptideo indutor deligação de colágeno essencialmente contém qualquer uma dasseqüências de aminoácidos entre as seqüências de aminoácidosna posição 85-105 da sialoproteína óssea 1 (BSP 1) deOryctolagus cuniculus: YRLKRSKS (SEQ ID N°: 1), KMFHVSNAQYPGA(SEQ ID N°: 2), YRLKRSKSKMFHVSNAQYPGA (SEQ ID N°: 3); eseqüências de aminoácidos na posição 149-169 da sialoproteínaóssea I humana: YGLRSKS (SEQ ID N°: 4), KKFRRPDIQYPDAT (SEQID N°: 5), YGLRSKSKKFRRPDIQYPDAT (SEQ ID N°: 6).
No processo de modificação química paraestabilizar a estrutura peptídica, adiciona-se uma cisteínana extremidade N-terminal da seqüência de aminoácidosescolhida dentre as seqüências de aminoácidos na forma de umespaçador CGG ou CGGGGG, e realiza-se a síntese química parapreparar o peptideo.
O processo de modificação da superfície de ummaterial para enxerto ósseo e um arcabouço de polímerosrealiza-se a fim de ligar o peptideo preparado acima a suasuperfície. Aqui, o material utilizado para enxerto ósseo earcabouço de polímeros é qualquer um escolhido a partir dogrupo que consiste de pós de minerais de osso derivados deorganismos e blocos porosos originários de osso autógeno,osso bovino e osso suíno, pós de hidroxiapatita sintética eseus blocos porosos, pós de trifosfato de cálcio e seusblocos porosos, pós de monofosfato de cálcio e seus blocosporosos, materiais para enxertos ósseos contendo dióxido desilício (sílica) como ingrediente principal, cimentoscirúrgicos contendo uma mistura de sílica e polímero como umingrediente principal, quitosana, partículas finas contendopolímeros biocompatíveis como ingrediente principal e seusarcabouços porosos, titânio e seus arcabouços tridimensionaisetc., e o processo de modificação pode ser ligeiramentediferente dependendo do tipo empregado.
O processo de modificação da superfícierealiza-se removendo as impurezas da superfície de ummaterial para enxerto ósseo e um arcabouço de polímeros e, aseguir, adicionando um agente reticulante para ligarquimicamente os peptídeos à superfície. Aqui, um grupofuncional capaz de ligar-se à cisteína localizada naextremidade do peptideo, por exemplo, um grupo -SH, éintroduzido na superfície ou a superfície é tratada paraformar uma amina (NH2), conseguindo, assim, a formaçãoeficiente de um reticulado pela ação do agente reticulante.Permite-se que as partículas de um material para enxertoósseo ou um arcabouço ligadas ao agente reticulante reajamcom o peptideo preparado acima que, a seguir, são lavadaspara obter o material para enxerto ósseo e o arcabouço comos peptídeos imobilizados. Os peptídeos são quimicamenteligados à superfície de materiais para enxertos ósseos earcabouços de modo a serem imobilizados na superfície em umaquantidade, de preferência, de 0,1-10 mg/cm2. Maispreferentemente, os peptideos consistem de 5-30 aminoácidos esão imobilizados na superfície em uma quantidade de 1-5mg/cm2.
Além disso, os peptideos podem ser usadospara preparar uma composição farmacêutica para promover aregeneração de tecidos, onde se prepara a composição em umaforma de um líquido, um gel, pomada, ou creme. Especialmente,prepara-se a pomada ou creme misturando de maneira uniforme opeptídeo com veículos como gordura, óleo graxo, lanolina,vaselina, parafina, chumbo, resina, plástico, glicóis,álcoois superiores, glicerina, água, agente emulsificante,agente de suspensão e aditivos apropriados, que geralmentesão utilizados ao prepara pomada ou creme na técnica.
Exemplos
Doravante, a presente invenção será descritaem maiores detalhes através de exemplos. Contudo, será óbviopara um perito na técnica que esses exemplos são fornecidosapenas com finalidade ilustrativa e não são construídos paralimitar o escopo da presente invenção.
Especialmente, os seguintes exemplos apenasilustram os peptideos induzindo a ligação de colágeno apartir da SEQ ID N°: 1 a 3, mas será óbvio para um perito natécnica que se poderia obter efeito semelhante com peptideosinduzindo a ligação de colágeno que contêm seqüências deaminoácidos na posição 149-169 da sialoproteína óssea Ihumana: YGLRSKS (SEQ ID N°: 4), KKFRRPDIQYPDAT (SEQ ID N°:5), YGLRSKSKKFRRPDIQYPDAT (SEQ ID N°: 6) que tiverem sidosintetizados e aos quais tiver sido adicionada uma cisteína esimilares a sua extremidade.Exemplo 1: Síntese de peptídeos contendo odomínio ativo para ligação de colágeno tipo I
Ligou-se uma cisteína em cada extremidade N-terminal de peptídeos com seqüências de aminoácidos a partirde SEQ ID N°: 1. 2 e 3 compreendendo um domínio ativo paraligação de colágeno tipo I da sialoproteína óssea 1 (BSP 1)de Oryctolagus cuniculus via um espaçador (GGG-, e CGGGGG),sintetizando, assim, um peptídeo indutor de ligação decolágeno tipo I.
Analisou-se a afinidade do peptídeosintetizado com o colágeno tipo I utilizando o Biacore X(Biacore Co., Suécia). Após o colágeno tipo I ser ligado aochip CM5, a quantidade de peptídeos ligados ao colágeno foiquantificada enquanto o peptídeo preparado na concentração de4 micromolar (μιη) fluía dentro dos micro-canais do Biacore X(FIG. 1) . Como resultado, conforme ilustração da FIG. 4, opeptídeo da SEQ ID N°: 3 mostrou a uma maior afinidade aocolágeno, e o peptídeo da SEQ ID N°: 2 mostrou a menorafinidade ao colágeno.
Exemplo 2: Imobilização do peptídeo indutorde ligação de colágeno tipo I em partículas de minerais deosso derivadas de osso bovino
Lavaram-se as partículas de minerais de ossoderivadas de osso bovino com etanol sob pressão reduzida,sendo a seguir deixadas em um forno a vácuo a IOO0C por 20horas de modo a remover as impurezas da superfície. Tratou-sea superfície das partículas de minerais de osso com umasolução de 3-aminopropil etóxi silano (APTES) dissolvido emhexano, seguido por lavagem. Isto teve como resultado aformação de grupamentos amina na superfície, à qual o agentereticulante BMB foi então adicionado e ligado. As partículasde minerais de osso ligadas com o agente reticulante foramdeixadas reagindo com cada peptídeo sintetizado no exemplo 1por 12 horas, seguido por lavagem, produzindo, assim, aspartículas de minerais de osso com peptídeos imobilizados emsua superfície.
Exemplo 3: Imobilização do peptídeo indutorde ligação de colágeno tipo I em hidroxiapatita sintética etrifosfato de cálcio
Lavaram-se pós de enxerto ósseo dehidroxiapatita sintética e trifosfato de cálcio com etanolsob pressão reduzida, que foram a seguir deixados em um fornoa vácuo a 100°C por 20 horas de modo a remover impurezas dasuperfície. Tratou-se a superfície das partículas de mineraisde osso com uma solução de 3-aminopropil etóxi silano (APTES)dissolvido em hexano, seguido por lavagem. Isto teve comoresultado a formação de grupamentos amina na superfície, àqual o agente reticulante BMB foi então adicionado e ligado.As partículas de minerais de osso com o agente reticulanteforam deixadas reagindo com cada peptídeo sintetizado noexemplo 1 por 12 horas, seguido por lavagem, produzindo,assim, as partículas de minerais de osso com peptídeosimobilizados em sua superfície.
Exemplo 4: Imobilização do peptídeo indutorde ligação de colágeno tipo I em material para enxerto ósseocom quitosana
Adicionou-se um material para enxerto ósseocom quitosana, preparado na forma de um arcabouço pulvéreo ouporoso a 2 ml de tampão de fosfato (pH 7,4) para hidratar asuperfície. A esta solução, adicionõu-se sulfo-SMCC, umagente reticulante, até uma concentração de 5 mg/ml, eagitou-se a mistura por 2 horas para introduzir gruposfuncionais na superfície do material para enxerto ósseo comquitosana. Após 2 horas de reação a temperatura ambiente,lavou-se o material para enxerto ósseo com quitosana epermitiu-se que reagisse com soluções de cada peptídeosintetizado no exemplo 1, na concentração de 10 mg por 100microlitros (μί) de tampão fosfato por 24 horas, seguido porlavagem, produzindo, assim, o material para enxerto ósseo comquitosana com o peptídeo imobilizado ali.
Exemplo 5: Imobilização do peptídeo indutorde ligação de colágeno tipo I em material para enxerto ósseocom ácido polilático
Adicionou-se um pó de enxerto ósseo ouarcabouço poroso de ácido polilático ao tampão fosfato CpH4,7) para hidratar a superfície, seguido por uma reação com20 mg/mL de solução de hidrocloreto de cistamina. A estasolução, adicionou-se EDC em gotas para ativar o ácidocarboxílico na superfície do material para enxerto ósseo. Amistura foi deixada reagindo por 24 horas, lavou-se, e foideixada reagindo com 1 mL de solução de ditiotreniol (DTT)(30 mg/ml) por 24 horas de modo a introduzir grupossulfidrila na superfície do ácido polilático. Misturou-se omaterial para enxerto ósseo de ácido polilático modificadocom cada peptídeo sintetizado no exemplo 1 de modo aimobilizar os peptídeos através de ligações S-S entre osgrupos sulfidrila do material de enxerto ósseo e ospeptídeos.
Exemplo 6: Teste de adesão celular àssuperfícies contendo os peptídeos de acordo com a presenteinvenção
Inocularam-se células de osteosarcoma humano(KCLB N0 21543) na superfície de materiais para enxertosósseos preparados no Exemplos 2, que foram a seguircultivadas por 2 horas. Fixaram-se os materiais para enxertosósseos com células cultivadas de osteosarcoma humano com umasolução de glutaraldeído 2%. Os materiais para enxertosósseos fixados foram tratados com triton X-IOO a 1% e, aseguir, com uma solução de faloidina fluorescente, marcando,assim, o citoplasma fixado. Então, após as amostras seremlavadas e fixadas, observaram-se as células aderidas aosmateriais para enxertos ósseos com um microscópio confocal devarredura a laser (FIG. 1).
A FIG. 2, (a) ilustra a adesão das células nasuperfície revestida com BSA (albumina de soro bovino), e(b) , (c) e (d) ilustram as adesões das células nassuperfícies revestidas com peptídeos onde se adicionoucisteína em cada extremidade N-terminal das seqüências deaminoácidos de SEQ ID N°: 1, 2 e 3, respectivamente. Comoresultado, observou-se, com referência à superfície revestidacom BSA, um aspecto esférico e de adesão instável dascélulas, enquanto nas superfícies revestidas com os peptídeosindutores de ligação de colágeno, observou-se a adesãoestável das células (incluindo o alongamento do citoplasma namaioria das células após 3 horas de cultura das células).
Exemplo 7: Teste da promoção da calcificaçãopor peptídeos de acordo com a presente invenção
O material para enxertos ósseos preparado nosExemplos 2 foi adicionado a· um meio para formar tecido duro,que continha calceína (marcador fluorescente de cálcio), ecélulas-tronco de mesênquima (C2C12: ATCC CRL-1772), e foideixado em cultivo por 14 dias. Os osteoblastos cultivadosforam fixados com uma solução de glutaraldeido 2% e tratadoscom triton X-IOO a 1%. A seguir, foi adicionada uma soluçãode faloidina fluorescente, marcando, assim, o citoplasmafixado. Então, após as amostras serem lavadas e fixadas,observou-se o cálcio aderido à matriz extracelular com ummicroscópio confocal de varredura a laser (FIG. 3), nasuperfície dos materiais para enxertos ósseos.
A FIG. 3, (a) ilustra o grupo sem peptídeosda presente invenção, e (b) , (c) e (d) ilustram a penetraçãodo cálcio dentro das células nos cultivos em que seadicionaram os peptídeos com uma cisteína em cada extremidadeN-terminal das seqüências de aminoácidos de SEQ ID N°: 1, 2 e3, respectivamente. Como resultado, os grupos com peptídeoindutor de ligação de colágeno apresentaram muito maisfluorescência do que (a) , o grupo sem os peptídeos, de modoque foi possível confirmar que os peptídeos indutores deligação de colágeno promovem uma calcificação das células.
Exemplo 8: Expressão de proteínas marcadorasda diferenciação de osteoblastos cultivados na superfície dematerial para enxerto ósseo com peptídeos imobilizados deacordo com a presente invenção
A fim de examinar a expressão de proteínasmarcadoras da diferenciação de osteoblastos cultivados nasuperfície do material para enxerto ósseo no qual seadicionaram os peptídeos com uma cisteína em cada extremidadeN-terminal das seqüências de aminoácidos de SEQ ID N°s: 1, 2e 3, preparados no exemplo 2 e que foram imobilizados deacordo com a presente invenção, os peptídeos foram expostos acélulas-tronco de mesênquima (C2C12) por 30 minutos; estascélulas foram então coletadas para medir a quantidade deproteína ERK, proteína envolvida na transdução de sinaisintracelulares, através de Western blot.
Transplantaram-se as células-tronco demesênquima para placas de petri de 60mm, tratadas compeptídeos por 30 min. Toda a proteína intracelular foiextraída e quantificada pelo método Bradford. Foi feita umaeletroforese em gel de poliacrilamida com 40 microgramas (μg)dessas proteínas, depois transferidas para uma membrana denitrocelulose. A ERK (proteína envolvida na transdução desinais intracelulares) presente dentro dessas células foidetectada com o uso de um anticorpo para a forma fosforiladada ERK (pERK), seguido por uma reação com anticorpo marcado.Após a exposição e revelação do filme, as bandas de proteínasforam observadas e tiveram suas densidades medidas (FIG. 4).
Como resultado, conforme ilustra a FIG. 4, aexpressão da ERK fosforilada (pERK) nas células tratadas comos peptídeos (C1, C2, C3) aumentou sensivelmente emcomparação com o grupo das células não tratadas com ospeptídeos (NT) . Isto sugere que se promoveu a diferenciação,em tecido ósseo, das células cultivadas ria superfície domaterial para enxerto ósseo com peptídeos indutores deligação do colágeno imobilizados.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Conforme descrito e provado acima emdetalhes, a presente invenção fornece material para enxertoósseo e arcabouço para aplicações de engenharia de tecidostendo uma superfície com peptídeo indutor de ligação decolágeno imobilizado, capaz de ter um efeito adequado naregeneração de tecidos com doses pequenas e de baixaconcentração. No material inventivo para enxerto ósseo earcabouço para aplicações de engenharia de tecidos, ascélulas relacionadas à regeneração aderem à superfície com opeptídeo indutor de ligação de colágeno imobilizado, que porsua vez promove a adesão do colágeno tipo I (principalingrediente da matriz extracelular), aumentando a taxa dediferenciação dos tecidos ósseos, último passo da regeneraçãoóssea e que finalmente maximiza a regeneração dos tecidos.Além disso, por causa de seus baixos pesos moleculares, orisco de reação imunológica é baixa na aplicação no corpo, eo efeito de drogas dura graças também a sua existênciaestável no corpo, sendo, assim, muito conveniente no caso deoperações de regeneração de tecidos periodontais, ossosalveolares e outros tecidos ósseos.
Embora a presente invenção foi detalhadamentedescrita com referência às características específicas, seráóbvio para os peritos na técnica que esta descrição é apenasreferente a uma concretização recomendada e não limita oescopo da presente invenção. Portanto, o escopo substancialda presente invenção será definido pelas reivindicaçõesanexas e suas equivalências.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
<110> Seoul National University Industry Foundation
<120> MATERIAL PARA ENXERTO ÓSSEO, ARCABOUÇO PARAAPLICAÇÕES DE ENGENHARIA DE TECIDO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA PARA A RECUPERAÇÃO DA REGENERAÇÃODE TECIDOS
<130> PF-B0629
<140> PCT/KR2007/000335<141> 2007-01-19
<150> 10-2006-0010712<151> 2006-02-03
<160> 6
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1<211> 8<212> PRT<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 1
Tyr Arg Leu Lys Arg Ser Lys Ser1 5
<210> 2<211> 13<212> PRT<213> Oryctolagus cuniculus<400> 2Lys Met Phe His Val Ser Asn Ala Gln Tyr Pro Gly Ala1 5 10
<210> 3<211> 21<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus<400> 3
Tyr Arg Leu Lys Arg Ser Lys Ser Lys Met Phe His Val SerAsn Ala
15 10 15
Gln Tyr Pro Gly Ala20
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Tyr Gly Leu Arg Ser Lys Ser1 5
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5Lys Lys Phe Arg Arg Pro Asp Ile Gln Tyr Pro Asp AlaThr
1 5 10
<210> 6
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Tyr Gly Leu Arg Ser Lys Ser Lys Lys Phe Arg Arg Pro AspIle Gln
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Ala Thr
20
Claims (21)
1. Material para enxerto ósseo, caracterizadopelo fato de ter um peptídeo indutor da ligação de colágenotipo I imobilizado em sua superfície.
2. Material para enxerto ósseo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o peptídeoindutor da ligação de colágeno tipo I essencialmentecompreender qualquer uma das seqüências de aminoácidos de SEQID N°: Ia SEQ IDN°: 6.
3. Material para enxerto ósseo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o peptídeoindutor da ligação de colágeno tipo I ter a adição decisteína na extremidade N-terminal da seqüência deaminoácidos escolhida a partir de SEQ ID N°: 1 a SEQ ID N°:6.
4. Material para enxerto ósseo de acordo coma reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a mencionadacisteína ser adicionada em um espaçador do tipo CGG ouCGGGGG.
5. Material para enxerto ósseo de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelofato de o material para enxerto ósseo ser qualquer umescolhido a partir do grupo consistindo de pós de minerais deosso derivados de organismos e blocos porosos originários deosso autógeno, osso bovino e osso suíno, pós dehidroxiapatita sintética e bloco porosos,, pó de fosfatotricálcio e bloco porosos, pós de fosfato de monocálcio ebloco porosos, material para enxerto ósseos contendo dióxidode silício (sílica) como ingrediente principal, cimentoscirúrgicos contendo mistura deingrediente principal, quitosana,polímeros biocompatíveis comotitânio.
6. Material para enxerto ósseo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o peptídeoindutor da ligação de colágeno tipo I ser imobilizado por umagente reticulante.
7. Material para enxerto ósseo de acordo coma reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o agentereticulante ser qualquer um, ou mais que um, escolhido apartir do grupo consistindo de 1 ,4-bis-maleimido butano(BMB), 1,11-bis-maleimido tetraetileneglicol (BM[PE0]4),hidrocloreto de 1- etil-[3-3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC)7 succinimidil-4-[N- maleimido metilciclohexano-l-carboxilado-[6-amido caproato]] (SMCC) e sulfo-SMCC, succinimidil 6-[3-(2-piridilditio)-propionamida]hexanoato] (SPDP) e sulfo-SPDP), éster de m-maleimidobenzoil-N-hydroxi succinimida (MBS) e sulfo-MBS, succinimidil[4-(p-maIeimido fenil) butirato] (SMPB) e sulfo- SMPB.
8. Arcabouço para aplicações de engenharia detecido, caracterizado pelo fato de ter um peptídeo indutor daligação de colágeno tipo I imobilizado em sua superfície.
9. Arcabouço para aplicações de engenharia detecido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de o peptídeo indutor da ligação de colágeno tipo Iessencialmente compreender qualquer uma das seqüências deaminoácidos de SEQ ID N°: Ia SEQ ID N°: 6.sílica e polímero comopartículas finas contendoingrediente principal e
10. Arcabouço para aplicações de engenhariade tecido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de o peptideo indutor de colágeno tipo I ter a adição decisteina na extremidade N-terminal da seqüência deaminoácidos escolhida a partir de SEQ ID N°: Ia SEQ ID N°:6.
11. Arcabouço para aplicações de engenhariade tecido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de a mencionada cisteina ser adicionada em um espaçadordo tipo CGG ou CGGGGG.
12. Arcabouço para aplicações de engenhariade tecido de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a11, caracterizado pelo fato de o arcabouço para aplicações deengenharia de tecido ser qualquer um, ou mais de um,escolhidos a partir do grupo consistindo de quitosana,arcabouços porosos contendo polímeros biocompatíveis comoingrediente principal e arcabouços de titâniotridimensionais.
13. Arcabouço para aplicações de engenhariade tecido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de o peptideo indutor de colágeno tipo I ser imobilizadopor um agente reticulante.
14. Arcabouço para aplicações de engenhariade tecido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de o agente reticulante ser qualquer um ou maisescolhidos a partir do grupo consistindo de 1 ,4-bis-maleimido butano (BMB), 1,11-bis-maleimido tetraetileneglicol(BM[PEO]4), hidrocloreto de 1- etil-[3-3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC), succinimidil-4-[N- maleimido metilciclohexano-1-carboxilado-[6-amido caproato]] (SMCC) e sulfo-SMCC, succinimidil 6-[3-(2-piridilditio)-propionamida]hexanoato] (SPDP) e sulfo-SPDP), éster de m-maleimidobenzoil-N-hydroxi succinimida (MBS) e sulfo-MBS, succinimidil[4-(p-maleimido fenil) butirato] (SMPB) e sulfo-SMPB.
15. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos, caracterizada pelofato de conter um peptideo indutor de colágeno tipo I.
16. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos, de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato de o peptideoindutor de colágeno tipo I essencialmente compreenderqualquer uma das seqüências de aminoácidos de SEQ ID N°: IaSEQ IDN°: 6.
17. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de o peptideoindutor de colágeno tipo I ter adicionada cisteina naextremidade N-terminal da seqüência de aminoácidos escolhidaa partir da SEQ ID N°: Ia SEQ ID N°: 6.
18. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de a mencionadacisteina ser adicionada em um espaçador do tipo CGG ouCGGGGG.
19. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato de a composição serqualquer tipo escolhido a partir do grupo consistindo deliquido, gel, pomada, e creme.
20. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos de acordo com areivindicação 19, caracterizada pelo fato de uma substânciado gel ser qualquer uma, ou mais tipos, escolhidos a partirdo grupo consistindo de quitosana, alginato, propilenoglicol,alginato de propilenoglicol, poloxâmero, e sulfato decondroitina.
21. Composição farmacêutica para arecuperação da regeneração de tecidos de acordo com areivindicação 19, caracterizada pelo fato de uma substânciada pomada ou creme ser qualquer uma, ou mais tipos,escolhidas a partir do grupo consistindo de gordura, óleograxo, lanolina, vaselina, parafina, chumbo, resina,plástico, glicóis, álcoois superiores, glicerina, água,agente emulsificante, e agente de suspensão.
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