BRPI0706956A2 - solução antiinfecciosa e seu uso - Google Patents

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Vetoquinol Sa
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Abstract

SOLUçãO ANTIINFECCIOSA E SEU USO A presente invenção refere-se a uma solução antiinfecciosa que compreende pelo menos um composto do tipo pirido (3r, 2, 1-ij) benzoxadiazina de fórmula (1), ou pelo menos um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um agente de solubilização, em um suporte farmaceuticamente aceitável.

Description

"SOLUÇÃO ANTIINFECCIOSA E SEU USO"
Campo da Invenção
O campo técnico da presente invenção se refere a soluçõesantiinfecciosas destinadas a tratar os animais.
A presente invenção se refere, mais precisamente, a uma soluçãoantiinfecciosa que compreende pelo menos um composto pirido (3, 2, 1-ij)benzoxadiazina, e em particular a uma solução concentrada.
Antecedentes da Invenção
Nos animais criados para fins comerciais, como os bovinos,suínos, caprinos, ovinos, aves e/ou eqüinos, bem como nos animais decompanhia, a administração por injeção de produtos com fins terapêuticos,profiláticos ou metafiláticos com propósito antiinfeccioso é freqüente.
O volume de produto administrado por via parenteral, bem como onúmero de locais de injeção são critérios import antes na escolha de umaformulação. Um objetivo da realização de uma fórmula concentrada é diminuiro volume e/ou o número de administrações, em particular a fim de reduzir, paraos animais criados para fins comerciais, as regiões musculares nãoaproveitáveis após o abate. Outro critério importante, que pode ser tambémlevado em conta na realização de fórmulas concentradas, é a tolerância local,no local de injeção, em particular para reduzir as perdas no abate.
Entretanto, alguns dos produtos antiinfecciosos, por exemplo, aMarbofloxacina, apresentam baixa solubilidade na água. Isso pode levar ao usodas tecnologias que permitem aumentar sua solubilidade, como a salificação, ouso de complexos mais solúveis que a própria molécula, por exemplo, emcombinação com uma ciclodextrina, de modificadores de pH, de sistemasdispersados (emulsões, lipossomas, sistemas vetoriais), os co-solventes, ou ostensoativos.
Entretanto, as técnicas mencionadas acima podem apresentaruma eficácia muito relativa em relação a certos compostos específicos.
Entre as soluções comercializadas, podem-se citar soluçõesestáveis que contêm até 10% de Marbofloxacina. Entretanto, para certasindicações terapêuticas, profiláticas ou metafiláticas, em particular nos animaiscriados para fins comerciais, a dose terapêutica é elevada. Assim, o uso dassoluções atualmente comercializadas requer a administração de grandesvolumes de injeção, em particular superiores ou iguais a 40 ml, distribuídos emvários locais de injeção. Essas condições podem provocar problemas detolerância.
O documento EP 0 868 183 descreve soluções aquosasfarmacêuticas concentradas de danofioxacina que compreendem saismetálicos, cuja tolerância no local de injeção, seria melhorada.
Entretanto, esse tipo de formulação, descrita anteriormente paraas tetraciclinas pode se mostrar não aplicável ou, pelo menos, nãosuficientemente eficaz diante de todo tipo de molécula, em particular emrelação a certas quinolonas.
Ora, por diferentes motivos, entre os quais a melhora do bemestar animal, um ganho de tempo, e/ou a melhora do rendimento de carne,pode ser desejável diminuir o volume do produto administrado por viaparenteral, o número de locais de injeção e/ou melhorar a tolerância.
Existe ainda uma necessidade de fórmulas concentradas decompostos antiinfecciosos, em particular de tipo quinolona, que permitamdiminuir o volume, o número de administrações e/ou que apresentem umatolerância melhorada, que possam assim, para os animais criados para finscomerciais, diminuir as regiões musculares não aproveitáveis.
Descrição Resumida da Invenção
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção tempor objeto uma solução que compreende de 10 a 30% em peso em relação aovolume total da solução de pelo menos um composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij)benzoxadiazina, ou pelo menos um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis,e pelo menos um agente de solubilização ou agente solubilizante, em umsuporte farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Por "composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina", entende-se um composto que corresponde à fórmula (I) indicada a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
- X representa um átomo de hidrogênio, de halogênio ou umafunção hidróxi, e em particular um átomo de flúor,
- R1 representa:
- um radical 1-piperazinila, que pode ser substituído na posição 4por um grupo metila, acetila ou 4-aminobenzila;
- um radical morfolino;
- um radical 1-pirrolidinila substituído na posição 3 por um átomode cloro ou por um grupo amino, aminometila, (metilamino) metila, (etilamino)metila ou metóxi;
- um radical 1-imidazolila que pode ser substituído na posição 4pelo grupo metila ou
- um radical 1-piperidila substituído na posição 4 por um grupohidróxi ou metóxi, e
- R2 representa um radical alquila, linear, ramificado ou cíclico, quecompreende de 1 a 10 átomos de carbono, em particular um grupo metila, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.O composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina podeparticularmente corresponder à formulação (I) na qual R1 representa um radical1-piperazinila substituído na posição 4 por um grupo metila, R2 representa umgrupo metila e X representa um átomo de flúor. Esse composto pode emparticular ser obtido pelos processos descritos no documento EP 0 259 804.Esse composto corresponde em particular à Denominação ComumInternacional de Marbofloxacina.
A solução pode compreender um teor de composto do tipo pirido(3, 2, 1-ij) benzoxadiazina que varia de 10 a 30% em peso, em particular de 11a 28% em peso, em particular de 12 a 27% em peso, e mais particularmente de13 a 25% em peso, e mais preferencialmente de 14 a 23% em peso, e mesmode 15 a 20% em peso em relação ao volume total da solução.
A solução compreende pelo menos um agente de solubilização.Esse agente de solubilização pode formar um complexo com o composto dotipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina. Em particular, quando esse agente desolubilização for um ácido, ele pode formar um sal com o composto do tipo
pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina.
A formação desses complexos permite melhorar a solubilizaçãodo composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina em solução, e emparticular em solução aquosa.
Entre os agentes de solubilização, pode-se citar:
- os ácidos minerais, em particular o ácido clorídrico, bromídrico,sulfúrico, fosfórico e nítrico, e
- os ácidos orgânicos, como os ácidos carboxílicos, os ácidossulfônicos e os ácidos fosfônicos, em particular o ácido fórmico, acético,propiônico, succínico, glicólico, láctico ou poliláctico, málico, tartárico, cítrico,ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico,antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicílico, amino-salicílico, nicotínico, metanosulfônico, etano sulfônico, hidroxietano sulfônico, benzeno sulfônico, p-toluenossulfônico; os ácidos policarboxílicos como o ácido glucônico, o ácidoglucurônico, o ácido galacturônico, o ácido isoftálico e o ácido lactobiônico; osácidos aminados, como o ácido aspártico e glutâmico, a metionina, o triptofano,a lisina, a arginina; seus ésteres, entre os quais se pode citar a gluconolactona;e seus sais, e
suas misturas.
Entre os agentes de solubilização dos compostos do tipo pirido (3,2, 1-ij) benzoxadiazina, e em particular a Marbofloxacina, pode-se citarparticularmente o ácido láctico, o ácido glucônico e a gluconolactona.
A solução pode compreender um teor de agente de solubilizaçãoque varia de 4 a 58% em peso, em particular de 5 a 35% em peso, emparticular de 6 a 25% em peso, e mesmo de 7 a 20% em peso em relação aovolume total da solução.
Particularmente, a solução de acordo com a presente invençãocompreende uma relação molar agente de solubilização/composto do tipopirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina que varia de 0,9 a 4, em particular de 1 a 3, eem particular de 1,1 a 2,4.
A solução pode compreender um teor de agente de solubilizaçãotal que o pH da solução varie de 2 a 7, em particular de 2,8 a 5.
As soluções descritas acima podem apresentar uma estabilidadelimitada, em particular quando compreendem uma concentração elevada decomposto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina e uma pequenaconcentração de agente de solubilização.
Os inventores desenvolveram que era possível melhorar aconfiabilidade de certas soluções concentradas e/ou sua estabilidade pelaadição de pelo menos um agente solubilizante e/ou de pelo menos um agenteestabilizante.O agente estabilizante pode ser escolhido no grupo quecompreende os alcoóis, os propileno glicol, o polietileno glicol, a glicerina. Maisparticularmente, o agente estabilizante é um álcool, em particular aromático,alquila, arilalquila ou alquilarila, em particular que compreende de 8 a 15átomos de carbono, e em especial o álcool benzílico e seus derivados.
Entende-se por "derivado de álcool benzílico" no sentido dapresente invenção os compostos que correspondem â fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (II)
na qual R3, R4, R5, Re, R7, R8 e R9 representamindependentemente um átomo de hidrogênio, de halogênio, uma função álcool,éter, amina, eventualmente substituída, tioéter, éster, amida, eventualmentesubstituída, um radical alquila, arila, aralquila, alcarila.
Em particular, a solução compreende um teor de agente deestabilização que varia de 0,2 a 20% em peso, sobretudo de 0,3 a 10% empeso, em particular de 0,4 a 5% em peso, e mais particularmente de 0,5 a 3%em peso, em relação ao volume total da solução.
Além disso, a solução pode compreender uma relação molaragente estabilizante/composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina quevaria de 0,02 a 7, sobretudo de 0,05 a 5, em particular de 0,1 a 1,5, e mesmode 0,2 a 1.
Em particular, as soluções podem compreender uma relaçãomolar agente solubilizante/agente estabilizante que varia de 1 a 15, sobretudode 1,5 a 10, em particular de 2 a 8, e mesmo de 2,5 a 7.As soluções de acordo com a presente invenção podem aindacompreender pelo menos um aditivo, escolhido em particular no grupo quecompreende:
- um solvente, por exemplo, escolhido entre os solventes nãoaquosos utilizáveis por via parenteral, ou seja, os solventes não miscíveis naágua, por exemplo, os óleos vegetais, o oleato de etila, ou os solventesmiscíveis na água, em particular os alcoóis, como o etanol; as amidas, como aΝ,Ν-dimetilacetamida; os ésteres de poliol, como o glicerídeo poliglicosado; oséteres, como o dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, o éter monoetílico do dietilenoglicol, o glicerol formal, os polietileno glicol, em particular PEG 300 e PEG 400;os polióis, como o glicerol, o propileno glicol; o dimetilsulfóxido; a 2-pirrolidona;ou suas misturas,
- um tensoativo, por exemplo, não iônico, aniônico, catiônico, ouuma mistura de tensoativos, e particularmente um tensoativo não iônico,
- um agente quelante, por exemplo, o EDTA
- um conservante, em particular um antioxidante, ou umantimicrobiano, e
- suas misturas.
A solução pode em particular ser uma solução aquosa.
O pH da solução pode variar de 2 a 7, em particular de 2,8 a 5.
Particularmente, a solução de acordo com a presente invençãoestá em forma de uma solução injetável, em particular por via intramuscular,subcutânea, intraperitonial e/ou intravenosa. A referida solução pode ainda seruma infusão ou uma perfusão. Essa solução pode se destinar aos animaiscriados para fins comerciais, como os ovinos, bovinos, suínos, caprinos,eqüinos e/ou aves, e/ou aos animais de companhia como os cachorros e osgatos.
Particularmente, a solução apresenta uma viscosidade que variade 10"4 a 10"2, em particular de KT3 a 5.1 (T3 Pa.s a 20°C.
A solução pode ser límpida, em particular não compreenderpartículas de suspensão.
De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção tempor objeto o uso de pelo menos um composto do tipo pirido (3, 2, 1-ij)benzoxadiazina, tal como descrito acima na preparação de uma soluçãodestinada a tratar ou a prevenir infecções, em particular nos animais, e essecomposto do tipo pirido (3, 2, 1-ij) benzoxadiazina está presente em um teorque varia de 10 a 30% em peso, em sobretudo de 11 a 28% em peso, emesmo de 10 a 27% em peso, em particular de 13 a 25% em peso, maisparticularmente de 14 a 23% em peso, e mesmo de 15 a 20% em peso emrelação ao volume total da solução.
De acordo com mais um de seus aspectos, a presente invençãotem ainda por objeto o uso de uma solução de acordo com a presente invençãopara a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir asinfecções, em particular nos animais.
Entre as infecções suscetíveis de serem tratadas, pode citar asinfecções do sistema respiratório, do sistema reprodutivo, do sistemareprodutivo, do sistema urinário, do sistema digestivo, do sistema locomotor,cardiovascular, do tipo cutâneo, otite, oftálmico, em particular nos animais.
De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção tempor objeto um método de tratamento, de prevenção e de metafilaxia dasinfecções nos animais. O referido método de tratamento pode compreender ainjeção de 0,01 a 0,5 ml de solução concentrada por kg, em particular de 0,01 a0,1 ml/kg de animal a ser tratado. Em particular, o tratamento podecompreender uma única injeção em um único ponto.
Por exemplo, para um animal de 300 kg, o tratamento de umainfecção respiratória pode ser realizado com "Marbocyl S" com um volume de24 ml, administrado em dois pontos de injeção, e com a solução da presenteinvenção, com um volume de 15 ml injetado em um único ponto.
Por "tratamento" no sentido da presente invenção, entende-se otratamento em si, e também a profilaxia e a metafilaxia.
De acordo com mais um de seus aspectos, a presente invençãotem por objeto o uso de pelo menos um composto escolhido entre os alcoóis,os propilenos glicol, o polietileno glicol, a glicerina, como agente estabilizantede uma solução de um composto de Fórmula (I). Mais particularmente, oagente estabilizante é um álcool, em particular aromático, alquila, arilaquila oualquilarila, em particular que compreende de 5 a 15 átomos de carbono, eparticularmente o álcool benzílico e seus derivados, como agente estabilizantede uma solução que compreende pelo menos um composto de fórmula (I), emparticular em uma concentração elevada, especialmente superior a 10% empeso em relação ao volume total da solução, e eventualmente um agente desolubilização.
A presente invenção trata ainda do uso de pelo menos umcomposto escolhido entre:
- os ácidos minerais, em particular o ácido clorídrico, bromídrico,sulfúrico, fosfórico e nítrico, e
- os ácidos orgânicos, como os ácidos carboxílicos, os ácidossulfônicos e os ácidos fosfônicos, em particular o ácido fórmico, acético,propiônico, succínico, glicólico, láctico ou poliláctico, málico, tartárico, cítrico,ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico,antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicílico, amino-salicílico, nicotínico, metanosulfônico, etano sulfônico, hidroxietano sulfônico, benzeno sulfônico, p-toluenossulfônico; os ácidos policarboxílicos como o ácido glucônico, o ácidoglucurônico, o ácido galacturônico, o ácido isoftálico e o ácido lactobiônico; osácidos aminados, como o ácido aspártico e glutâmico, a metionina, o triptofano,a lisina, a arginina; seus ésteres, entre os quais se pode citar a gluconolactona;e seus sais, e
suas misturas,
Como agente de solubilização de uma solução de um compostode Fórmula (I)1 em particular em uma concentração elevada, em particularsuperior a 10% em peso em relação ao volume total da solução, quecompreende eventualmente ainda um agente estabilizante.
O uso de um agente estabilizante, e em particular de álcoolbenzílico, pode permitir ainda que as soluções concentradas de composto defórmula (I), em particular de Marbofloxacina, e que compreendem pelo menosum agente de solubilização, em particular a gluconolactona, apresentem um pHe/ou uma osmolaridade menor do que as soluções que compreendem umaconcentração equivalente de composto de fórmula (I) e eventualmente umagente de solubilização. Isso pode em particular permitir que as soluçõesconcentradas compreendam pelo menos um composto de fórmula (I), umagente de solubilização e um agente estabilizante apresentem um pH e/ou umaosmolaridade próxima das composições menos concentradas, em particular emcomposto de fórmula (I) e/ou em agente de solubilização. Isso está ligado àpresença de um agente estabilizante que pode permitir utilizar menos agentede solubilização.
Em outras palavras, a adição de agente estabilizante tornatambém possível a fabricação de certas soluções muito concentradas emcomposto de formula (I) apropriadas à injeção que não o seriam, o que oseriam dificilmente, sem a adição desse agente. Efetivamente, o efeitoestabilizante pode aumentar com o teor de agente estabilizante.
Particularmente, a presente invenção tem por objeto o uso daassociação, de um lado, de álcool benzílico e, de outro lado, do ácido láctico, oácido glucônico e/ou a gluconolactona como agente solubilizante eestabilizante de uma solução de composto de fórmula (I), em particular umaconcentração superior a 10%, sobretudo superior a 11%, em particular superiora 12% em peso, e mais particularmente superior a 13% em peso, e mesmosuperior a 14% em peso em relação ao volume da solução.
Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo e não podemde forma alguma servir para limitar o alcance da presente invenção.
Exemplos
Exemplo 1
Foram preparadas as soluções descritas na tabela 1 a seguir
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Porcos de 70-80 kg receberam uma injeção única de solução decontrole na parte direita do pescoço e de uma solução do lote 1 na parteesquerda do pescoço, por via intramuscular, na dose de 9 mg/lg. A tolerâncialocal (lesões pós-mortem) foi examinada 1 semana após a administração.
A injeção com o lote 1 apresenta um volume de lesão de cerca de 9cm3 ao passo que a injeção com o controle mostra um volume de lesão de 32 cm .
Isso mostra melhor tolerância local da solução concentrada emMarbofloxacina, em relação à solução de controle.
Exemplo 2
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
* Após 7 dias, não foi observado nenhum precipitado.
Por "estabilidade a frio", entende-se o tempo para que umprecipitado se forme quando os lotes são deixados imóveis entre +4 e +8°C.
Isso mostra realmente uma melhora da estabilidade das soluçõesde acordo com a presente invenção.

Claims (12)

1. SOLUÇÃO ANTIINFECCIOSA, caracterizada pelo fato decompreender:(i) de 10 a 30% em peso em relação ao volume total da soluçãode pelo menos um composto que corresponde à fórmula (I) indicada a seguir:<formula>formula see original document page 14</formula>na qual:- X representa um átomo de hidrogênio, de halogênio ou umafunção hidróxi,- R1 representa:- um radical 1-piperazinila, que pode ser substituído na posição 4por um grupo metila, acetila ou 4-aminobenzila;- um radical morfolino;- um radical 1-pirrolidinila substituído na posição 3 por um átomode cloro ou por um grupo amino, aminometila. (metilamino) metila , (etilamino)metila ou metóxi;- um radical 1-imidazolila que pode ser substituído na posição 4pelo grupo metila ou- um radical 1-piperidila substituído na posição 4 por um grupohidróxi ou metóxi, e- R2 representa um radical alquila, linear, ramificado ou cíclico,que compreende de 1 a 10 átomos de carbono, ou- pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,(ii) álcool benzílico como agente estabilizante, e(III) pelo menos um agente de solubilização escolhido do grupoque compreende os ácidos carboxílicos e seus ésteres, em um suportefarmaceuticamente aceitável.
2. SOLUÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato do composto corresponder à fórmula (I) na qual R1 representa umradical 1-piperazinila substituído na posição 4 por um grupo metila, R2representa um grupo metila e X representa um átomo de flúor.
3. SOLUÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de compreender um teor de composto de formulação (I)que varia de 11 a 28% em peso em relação ao volume total da solução.
4. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,caracterizada pelo fato do agente de solubilização ser escolhido do grupo quecompreende o ácido láctico, o ácido glucônico e a gluconolactona.
5. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,caracterizada pelo fato de compreender um teor de agente de solubilização quevaria de 4 a 58% em peso, em relação ao volume total da solução.
6. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5,caracterizada pelo fato da relação molar agente de solubilização/composto defórmula (I) variar de 0,9 a 4.
7. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizada pelo fato do agente de solubilização estar presente em um teortal que o pH da solução varia de 2 a 7.
8. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizada pelo fato de compreender um teor de agente estabilizante quevaria de 0,2 a 20% em peso em relação ao volume total da composição.
9. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8,caracterizada pelo fato de compreender uma relação molar agenteestabilizante/composto de fórmula (I) que varia de 0,02 a 7.
10. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9,caracterizada pelo fato de apresentar um pH que varia de 2 a 7.
11. SOLUÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,caracterizada pelo fato de ser para uso como medicamento antiinfeccioso.
12. USO DE UMA SOLUÇÃO, conforme descrita em uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a obtenção de ummedicamento destinado a tratar ou a prevenir infecções nos animais.
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