ES2560102T3 - Estabilización de vitamina B12 - Google Patents
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Abstract
Preparación que contiene vitamina B12 y butanol así como adicionalmente un derivado de ácido fosfónico farmacológicamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Estabilizacion de vitamina B12
La invencion se refiere a preparaciones que contienen vitamina B12 y un butanol, as^ como al uso de butanol para la estabilizacion de vitaminas.
Se sabe en general que las vitaminas no son muy estables y, por ejemplo, se observa en almacenamiento una degradacion. Esto es asf tambien para las denominadas vitaminas B, expUcitamente la vitamina B12. De ad que haya muchos trabajos relativos al tema de la estabilizacion de vitaminas o de vitamina B12. Una solucion sencilla de esta problematica es, por ejemplo, la separacion de la vitamina B12 de sustancias que fomentan esta degradacion. De este modo se describen, por ejemplo, en el documento JP200612486 3 soluciones parciales en las que estan presentes algunas formulaciones parciales. La vitamina B12 no solo se estabiliza en formulaciones lfquidas, tambien en comprimidos o granulos como, por ejemplo, como se describe en el documento EP416773. La mayor proporcion de trabajos para la estabilizacion de vitamina B12 se encuentra no obstante en formulaciones Kquidas. Tales soluciones se pueden rellenar tambien en capsulas (documento FR1472901) o las soluciones se liofilizan para la estabilizacion adicional (documento JP63313736). En las soluciones listas para uso de vitamina B12 hay algunas que se estabilizan mediante la adicion de sales de hierro (documentos FR 1285213, GB902377). En las soluciones puede estar contenido igualmente EDTA (acido etilendiamintetraacetico, documentos US2939821 o GB822127). Tambien sales alcalinas o sales alcalinoterreas deben provocar estabilizacion en la vitamina B12 (documento US2566123). Las vitaminas se pueden preparar tambien con uso de aminoacidos (documento US2748054) o mediante ciclodextrinas (documento JP4049239), asf como tambien mediante sulfato de amonio (documento US2778771), mediante yoduro de sodio (documento JP41007474), cianuro de potasio (documento GB692968), acido maleico (documento JP64011864), acido tiopropionico (documento US2579679), gluconolactona (documento ES247522), lecitinas (documento JP55049313), urea (documento JP 43010862) o tambien mediante esteres de acido graso con cisterna (documento US2662048) o mediante antioxidantes (documento DE25222187) y los denominados formadores de quelatos (documento WO97/31620). Incluso se describen en el documento DE3337304 soluciones en N-metilpirrolidona, en las que la vitamina B12 debe ser estable. En algunos trabajos se estabiliza la vitamina B12 con el uso de alcoholes polihidroxflicos (documentos JP2311417, JP63313736, JP05124967, FR1263794, JP04-235925, JP2000-319186 o HU150885). En general se propone el uso de alcoholes para la estabilizacion de vitamina B12 en los documentos JP2005247800, WO2005/094842, WO02/02145, BE576619 o JP02145521. En el documento US2005074443 se describen alcoholes de cadena larga para la estabilizacion de vitamina B12. Pero tambien se usa la vitamina B12 propiamente para estabilizar a su vez otras sustancias (documentos JP2001-048780, JP2005-015368).
De este modo se usa en el documento JP46-15320 propilenglicol para la isotonizacion y alcohol bendlico como analgesico. La estabilizacion en si se consigue mediante dextrano y gelatinas (macromoleculas hidrofilas). En el documento JP45-011919 se describen los alcoholes propilenglicol, alcohol bendlico, manitol o glicerol para la estabilizacion de coenzimas de 5,6-dimetilbencimidazolilcobamida.
Se ha encontrado una posibilidad de estabilizar la vitamina B12 con el uso de butanol. En el documento JP2005247800 se citan concretamente alcoholes para la estabilizacion de vitamina B12 pero, por ejemplo, el clorobutanol ad contenido no es adecuado para la solucion usada en este caso, sino que es perjudicial. Igualmente el alcohol bendlico contenido en los documentos JP46-15320 o JP45-011919 para la formulacion aqd descrita es claramente desventajoso, ya que el alcohol bendlico no puede ser metabolizado por todos los animales (EMEA, Committee for veterinary medicinal products, summary report, benzyl alcohol, 1997) y por tanto las formulaciones con alcohol bendlico no se pueden usar tanto como las formulaciones con butanol.
La invencion se refiere a:
• una preparacion que contiene vitamina B12 y butanol.
• el uso de una preparacion de este tipo para la preparacion de un medicamento.
• el uso de butanol para la estabilizacion de vitamina B12.
• el uso de butanol para la preparacion de preparaciones de vitamina B12 con mejor estabilidad para la vitamina B12.
Por vitamina B12 en sentido estricto se entiende frecuentemente cianocobalamina, sin embargo hay tambien otros compuestos que se encuentran igualmente en el termino general de vitamina B12; estos se designan tambien como cobalaminas. Aqrn debe entenderse con el termino vitamina B12 en general todos los compuestos que actuan en el cuerpo humano y/o animal como coenzima o que se pueden transformar en las correspondientes formas de coenzima. Estos compuestos de vitamina B12 tienen en comun el esqueleto de corrina con un cobalto trivalente como atomo central y un resto 5,5-dimetilbencimidazol unido alfa-glicosfdicamente por D-ribofuranosa-3-fosfato. La mayor parte de las cobalaminas se diferencian unas de otras unicamente en un sustituyente axial. Ejemplos de compuestos que se pueden usar como vitamina B12 son: cianocobalamina (sustituyente axial = CN), acuocobalamina
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(Bi2a, sustituyente axial = -O+H2), hidroxocobalamina (Bi2b, sustituyente axial = -OH), nitritocobalamina (Bi2c, sustituyente axial = -NO2), 5'-desoxiadenosilcobalamina (coenzima B12, sustituyente axial = 5'-desoxiadenosilo) y metilcobalamina (metil B12, sustituyente axial = -CH3). La adenosilcobalamina y metilcobalamina son las formas propiamente activas (formas de coenzima), la acuocobalamina e hidroxicobalamina son formas de reserva, que se encuentran igualmente en el cuerpo.
Segun una forma de realizacion preferida, las preparaciones de acuerdo con la invencion contienen adicionalmente un derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptable. Normalmente son derivados de acido fosfonico farmacologicamente aceptables que se pueden usar de acuerdo con la invencion compuestos organicos que son adecuados como estimulantes del metabolismo y tonicos, de forma particular para animales de produccion y domesticos. Como ejemplos preferidos son de citar los compuestos ya conocidos desde hace tiempo butafosfano y toldimfos, que sirven entre otros de complemento de sustancias minerales (fosforo).
El butafosfano tiene la designacion qmmica acido (1-butilamino-1-metil)etilfosfonico y tiene la formula estructural
El butafosfano se usa normalmente como acido libre.
El toldimfos tiene la designacion qmmica acido (4-dimetilamino-o-tolil)fosfonico y tiene la siguiente formula estructural
El toldimfos se usa normalmente como sal sodica.
En la presente invencion esta comprendido tanto el uso de los principios activos libres como de sus sales farmaceuticamente aceptables asf como el uso de hidratos y solvatos correspondientes de los compuestos o de sus sales.
En los medicamentos de acuerdo con la invencion se usa la vitamina B12 de forma tfpica en una proporcion de 0,00001 a 0,1 %, preferentemente de 0,0001 a 0,05 % y con especial preferencia de 0,001 a 0,01 %. Aqm y en lo sucesivo -en tanto no se indique de otra forma- con los datos de porcentaje se entiende por ciento (en m/v). Esto significa: masa de la sustancia en cuestion en gramos por 100 ml de solucion preparada.
Butanol se refiere a alcoholes alifaticos isomericos que presentan una cadena de alquilo con cuatro atomos de carbono, pueden estar presentes linealmente o ramificados y concretamente como n-butanol, sec-butanol, terc- butanol e iso-butanol. Se prefieren iso-butanol y n-butanol y de forma particular n-butanol.
El butanol se usa normalmente en concentraciones de 0,1 a 10 %, preferentemente de 0,5 a 7 % y con especial preferencia de 1 a 5 %. Los datos en porcentaje significan % (en m/v).
En los medicamentos de acuerdo con la invencion se usan los acidos fosfonicos farmacologicamente activos como, por ejemplo, toldimfos o de forma particular butafosfano, en una proporcion de 0,1 a 40 %, preferentemente de 1 a 30 % y con especial preferencia de 5 a 20 %.
Las preparaciones de acuerdo con la invencion son preferentemente lfquidas y contienen normalmente agua o una sustancia miscible con agua como disolvente. Como ejemplos son de citar glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles, alcoholes aceptables como etanol o alcohol bendlico, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, glicofurol, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, o glicerinformal. Los disolventes se pueden usar tambien en mezclas o combinaciones. Se prefieren formulaciones basadas en agua, en las que evidentemente pueden estar
contenidos otros disolventes y codisolventes.
Como disolvente, la formulacion Uquida puede contener ademas de agua o sustancias miscibles con agua tambien aceites en forma de una emulsion. A este respecto son de citar los aceites vegetales, animales y sinteticos como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de soja, trigliceridos de cadena media de una longitud de 5 cadena de C12-C18, octanoato-decanoato de propilenglicol o tambien parafina.
El disolvente (o la mezcla de disolventes) se encuentra contenido normalmente en concentraciones de hasta el 98 %, preferentemente hasta el 90 %, con especial preferencia hasta el 87 %. Por lo general, las concentraciones del disolvente se encuentran por encima del 65 %, preferentemente por encima del 75 %, con especial preferencia por encima del 85 %. Los datos de porcentaje significan % (en m/v).
10 Las formulaciones de acuerdo con la invencion pueden contener tambien codisolventes y en concreto preferentemente si las formulaciones contienen agua; los codisolventes pueden mejorar la solubilidad de determinados componentes de la formulacion. Los codisolventes se usan normalmente en proporciones de 0,1 a 30 %, preferentemente de 1 a 10 % (datos en porcentaje respectivamente en m/v). Como codisolventes son de citar, por ejemplo: alcoholes farmaceuticamente aceptables, dimetilsulfoxido, lactato de etilo, acetato de etilo, triacetina. 15 Tambien se pueden usar mezclas de los disolventes citados previamente como codisolvente. En determinadas circunstancias se pueden usar tambien como disolventes codisolventes individuales. Normalmente se usan en las preparaciones de acuerdo con la invencion solo aquellos codisolventes que no se usaron ya como disolvente o en mezcla de disolventes.
Pueden estar contenidos agentes conservantes en la formulacion lfquida. Como ejemplos de agentes conservantes 20 de utilidad son de citar: alcoholes alifaticos como alcohol bendlico, etanol, n-butanol, fenol, cresol, clorobutanol, ester de acido para-hidroxibenzoico (de forma particular los esteres medicos y propflicos), sales o los acidos libres de acidos carboxflicos como acido sorbico, acido benzoico, acido lactico o acido propionico. Igualmente los compuestos de amonio cuaternario como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetilpiridinio. Se usan agentes conservantes normalmente en proporciones de 0,001 a 5 %, preferentemente de 0,01 25 a 4 %. En tanto las preparaciones de acuerdo con la invencion ya contengan en cantidad suficiente un componente que puede servir como agente conservante (por ejemplo, n-butanol), no se anade por lo general proporcion adicional alguna mas para fines de conservacion. Sin embargo, se pueden anadir dado el caso otros agentes conservantes.
Segun tipo de formulacion y forma de administracion, los medicamentos de acuerdo con la invencion pueden contener aditivos y coadyuvantes usuales, farmaceuticamente aceptables, adicionales. Como ejemplos son de citar
30 • Antioxidantes como, por ejemplo, sulfitos (sulfito de Na, metabisulfito de Na), sulfuros organicos (cistina, cistema,
cisteamina, metionina, tioglicerol, acido tioglicolico, acido tiolactico) fenoles (tocoferoles, como tambien vitamina E y derivados de la misma, por ejemplo, vitamina-E-TPGS (succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol-1000)), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de octilo y de dodecilo), acidos organicos (acido ascorbico, acido dtrico, acido tartarico, acido lactico) y sus sales y esteres. Normalmente se usan 0,01-5, preferentemente 0,05-1 35 %.
• Humectantes como, por ejemplo, sales de acido graso, alquilsulfatos grasos, alquilsulfonatos grasos, alquilbencenosulfonatos lineales, alquilpolietileno-glicoletersulfatos grasos, alquilpolietilenglicoleteres grasos, alquilfenolpolietilenglicoleteres, alquilpoliglicosidos, acido graso-N-metilglucamidas, polisorbatos, esteres de acido graso y sorbitan y poloxameros. Normalmente se usan 0,01-10 %, preferentemente 0,1-5 %.
40 • Sustancias para la isotonizacion como, por ejemplo, cloruro de sodio, glucosa o glicerina. Normalmente se usan
0,01-5 %, preferentemente 0,1-1 %.
• Sustancias que pueden impedir una formacion de partmulas; por ejemplo, poloxameros, lecitinas, polivinilpirrolidonas, codisolventes, antioxidantes como, por ejemplo, disulfito de sodio o formadores de complejos como, por ejemplo, la sal sodica de acido edetico. Normalmente se usan 0,01-5 %, preferentemente 0,05-1 %.
45 • Las formulaciones lfquidas pueden contener sustancias que mejoran la tolerancia local en la administracion.
Como ejemplos son de citar: captadores de radicales o antioxidantes como, por ejemplo, vitamina E o vitamina C, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, cisteamina, cistema, glutation, tioglicol, acido tiolactico, disulfuro de sodio o tambien acetilcistema. Formadores de complejos como, por ejemplo, ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil- ciclodextrina), EDTA sodico (acido etilendiamintetraacetico), polivinilpirrolidona, dexpantenol, sales de acidos 50 grasos como, por ejemplo, caprilato de sodio, sales de cationes metalicos multivalentes (por ejemplo, Me2+ o
Me3+), de forma particular de metales alcalinoterreos, aminoacidos y en estos especialmente arginina o lisina, poloxameros, poloxaminas, disolventes o codisolventes como, por ejemplo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol o dimetilacetamida, dextranos, creatina, creatinina, acidos como, por ejemplo, el acido gluconolactonico, acido lactico, acido embonico, acido dtrico, acido tartarico, acido mucico o acido hialuronico, 55 lecitinas con un contenido en fosfatidilcolina de 70 a 100 % de soja o albumina de gallina. Normalmente se usan
0,01-20 %, preferentemente 0,1-10 %.
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• Colorantes farmaceuticamente aceptables como, por ejemplo, oxidos de hierro, carotinoides, etc. Normalmente se usan 0,01-10 %, preferentemente 0,1-5 %.
El valor de pH de las preparaciones Ifquidas es de 2-11, preferentemente de 3-8 y con especial preferencia de 4-7. El valor del pH se ajusta dado el caso mediante adicion de acidos o bases farmaceuticamente aceptables. En caso de que las preparaciones contengan un acido fosfonico farmacologicamente activo se anade preferentemente una base para el ajuste de los valores de pH dados anteriormente.
Como bases se pueden usar, por ejemplo: hidroxidos alcalinos o alcalinoterreos (por ejemplo, NaOH, KOH; dado el caso en forma de sus soluciones acuosas: sosa caustica, potasa caustica) o fosfatos basicos, por ejemplo, fosfato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, aminoacidos basicos como, por ejemplo, lisina, arginina, histidina, ornitina, citrulina, hidroxilisina, colina, meglumina, etanolaminas como trietanolamina o tambien tampones (tris(hidroximetil)aminometano, acido ciclohexilamino-1-propanosulfonico). Se prefiere usar como base: NaOH, KOH o arginina; se prefiere especialmente NaOH dado el caso como sosa caustica acuosa.
Como acidos se pueden usar, por ejemplo: acidos inorganicos como, por ejemplo, acido clorlddrico, acido sulfurico, acido fosforico o acidos organicos como, por ejemplo, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido malonico, acido adfpico, acido tartarico, acido oxalico, acido fumarico, acido malico, acido dtrico, acido sucdnico, acido aspartico, acido glutamico, acido gluconico, acido glucuronico, acido galacturonico, acido glutarico, acido lactobionico, acido mandelico, acido salidlico, acido ascorbico, acido benzoico, acido maleico, acido dtrico, acido octanoico, acido linoleico, acido linolenico.
La cantidad necesaria de acido o base resulta del valor de pH pretendido. Normalmente se usa el acido o base en una proporcion de 0,0001 a 20 %, preferentemente de 0,001 a 10 %.
Los acidos se pueden usar en una proporcion de 0,0001 a 20 %, preferentemente de 0,01 a 10 %.
Los medicamentos de acuerdo con la invencion se pueden preparar dispersando la vitamina en el disolvente. La vitamina se puede dispersar directamente o para la transformacion cuantitativa mediante uso de una solucion madre en el disolvente. Como solucion madre se pueden usar ademas del propio disolvente tambien otros disolventes. Dado el caso se dispersa el derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptable igualmente en el disolvente. Se completan el butanol o mezclas de butanol y disolvente. Se pueden anadir codisolventes asf como otros ingredientes como, por ejemplo, antioxidantes ya al disolvente o mezclarse posteriormente. Se ajusta el valor del pH, por ejemplo, con una base. Para la proteccion de la vitamina B12 pueden tener lugar partes de la preparacion y carga de las soluciones en atmosfera de gas protector, por ejemplo, gasificacion con nitrogeno.
Como alternativa se pueden disolver butanol y dado el caso tambien el derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptable en primer lugar en el disolvente y a continuacion completarse ya la vitamina B12.
Las preparaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son adecuadas por lo general para la aplicacion en seres humanos y animales. Se prefiere usar las mismas en la tenencia de animales y cna de animales en animales de produccion, de cna, de zoologico, de laboratorio, de experimentacion y de comparMa.
A los animales de produccion y cna pertenecen mairnferos como, por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, bufalos arni, asnos, conejos, gamos, renos, animales peleteros como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches asf como aves como, por ejemplo, codornices, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas y especies de aves para hogar y zoologico.
A los animales de laboratorio y de experimentacion pertenecen ratones, ratas, cobayas, hamsteres dorados, conejos, monos, perros y gatos.
A los animales de comparMa pertenecen conejos, hamsteres, ratas, cobayas, ratones, caballos, reptiles, especies de aves correspondientes, perros y gatos.
Adicionalmente son de citar peces y en concreto peces de produccion, de cna, de acuario y ornamentales de todas las edades que viven en agua dulce y salada.
Con animales de comparMa se prefiere usar las preparaciones de acuerdo con la invencion en caballos, conejos, gatos y perros, De forma particular son adecuadas para el uso en gatos y perros.
En animales de produccion se prefiere usar las preparaciones de acuerdo con la invencion en ganado vacuno, oveja, cerdo, cabra, pavo y gallina. Son animales de produccion especialmente preferidos ganado vacuno y cerdo.
La aplicacion se puede realizar tanto profilacticamente, metafilacticamente como terapeuticamente.
Formulaciones lfquidas de acuerdo con la invencion son preferentemente emulsiones o de forma particular soluciones.
Las formulaciones aqrn descritas se pueden administrar de distintas formas al organismo diana (ser humano o
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animal). Estas pueden administrate, por ejemplo, por via parenteral, de forma particular mediante inyeccion (por ejemplo, por v^a subcutanea, intramuscular, intravenosa, intramamaria, intraperitoneal), dermica, oral, rectal, vaginal o nasal, se prefiere la administracion por via oral y la parenteral - de forma particular mediante inyeccion. Se prefiere especialmente la administracion por via parenteral mediante inyeccion.
El uso con las sustancias citadas conduce a medicamentos con buena estabilidad de la vitamina B12, de forma particular frente a luz.
Ejemplos
Se preparan las formulaciones de los ejemplos siguientes mezclando o disolviendo las sustancias de uso dadas en agua para inyeccion o agua destilada o agua desmineralizada. Para la incorporacion cuantitativa de la cianocobalamina en la mezcla principal se recomienda usar una solucion madre. Sin embargo, esto no se requiere obligatoriamente. El valor del pH de las soluciones se puede ajustar mediante adicion de acidos o bases. Las soluciones se preparan y envasan con proteccion de nitrogeno. Las soluciones para inyeccion se esterilizan por filtracion y se transfieren a recipientes adecuados. Los datos porcentuales en porcentaje en peso se refieren al volumen total de la preparacion acabada (en m/v).
Ejemplo 1
10 % de butafosfano
0,005 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de hidroxido de sodio Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0005 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 1,0 g de butafosfano y 0,3 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con hidroxido de sodio a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 10 ml.
Ejemplo 2
0,005 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de hidroxido de sodio Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0010 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 0,6 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con hidroxido de sodio a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 20 ml.
Ejemplo 3
10 % de butafosfano
0,005 % de cianocobalamina (vitamina B12)
2.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de hidroxido de sodio Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0025 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 5,0 g de butafosfano y 1,0 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con hidroxido de sodio a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 50 ml.
Ejemplo 4
20 % de butafosfano
0,010 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de hidroxido de potasio Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0010 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 2,0 g de butafosfano y 0,3 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 10 ml.
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Ejemplo 5
10 % de butafosfano
0,005 % de cianocobalamina (vitamina B12)
4.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de hidroxido de sodio Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,005 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 10,0 g de butafosfano y 4,0 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con hidroxido de sodio a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 100 ml.
Ejemplo 6
15 % de butafosfano
0,0075 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3.0 % de n-butanol
Cantidad suficiente de meglumina Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0075 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 1,5 g de butafosfano y 0,3 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con meglumina a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 10 ml.
Ejemplo 7
30 % de butafosfano
0,015 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3.0 % de n-butanol Cantidad suficiente de arginina Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disuelven 0,0015 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se disuelven 3,0 g de butafosfano y 0,3 g de n-butanol en agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con arginina a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 10 ml.
Ejemplo 8
0,010 % de cianocobalamina (vitamina B12)
3,0% de n-butanol
Cantidad suficiente de arginina
Hasta 100 % de agua para inyeccion
Se disolvieron 0,0010 g de vitamina B12 en una cantidad parcial de agua para inyeccion en caliente. Se mezclan 0,3 g de n-butanol con agua para inyeccion y se completa la solucion madre con cianocobalamina. El valor del pH se ajusta con arginina a 5,6 (+/- 0,2) y se ajusta el peso final con agua para inyeccion hasta 10 ml.
Estabilidad frente a la luz
Las formulaciones aqrn descritas han mostrado una estabilidad frente a la luz mejorada frente a otras formulaciones. En la siguiente tabla se enumeran ejemplos seleccionados a tal fin. En la figura 1 se representan nuevamente los resultados de forma grafica (figura 1: comparacion de las estabilidades frente a la luz de una formulacion sin n- butanol [A] frente a una formulacion con n-butanol [B, segun ejemplo 1]).
Tabla 1: comparacion de las estabilidades frente a la luz de una formulacion sin n-butanol (A) frente a una
formulacion con n-butanol (B).
- Contenido inicial de vitamina B12 en mg/100 ml Contenido en vitamina B12 en mg/100 ml despues de 3 h de exposicion
- Formulacion A
- 5,50 3,99
- Formulacion B segun el ejemplo 1
- 5,53 4,91
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Preparacion que contiene vitamina B12 y butanol asf como adicionalmente un derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptable.
- 2. Preparacion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque es lfquida.5 3. Preparacion segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el butanol se selecciona de: n-butanol o iso-butanol.
- 4. Preparacion segun una de las reivindicaciones anteriores que contiene n-butanol.
- 5. Preparacion segun una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene un derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptable, seleccionado de butafosfano y toldimfos.10 6. Preparacion segun la reivindicacion 5, que contiene el derivado de acido fosfonico farmacologicamente aceptablebutafosfano.
- 7. Uso de una preparacion segun una de las reivindicaciones anteriores para la preparacion de un medicamento.
- 8. Uso de butanol para la estabilizacion de vitamina B12.
- 9. Uso de butanol para la preparacion de preparaciones de vitamina B12 con estabilidad de vitamina B12 mejorada.15
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|---|---|---|---|---|
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| DE2522187C2 (de) | 1975-05-17 | 1977-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B tief 12 und nichtsteroidal Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln |
| CH630532A5 (de) | 1977-08-18 | 1982-06-30 | Tmc Corp | Skibremse. |
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| ZA837627B (en) * | 1982-10-15 | 1984-06-27 | Procter & Gamble | Storage stable topical pharmaceutical composition containing low dielectric solvents |
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| US5976555A (en) * | 1994-09-07 | 1999-11-02 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Topical oil-in-water emulsions containing retinoids |
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