BRPI0706992A2 - composto, formulação farmacêutica, e uso de um composto, sal ou estereoisÈmero - Google Patents

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Moshe Laudon
Tal Peleg-Shulman
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Neurim Pharma 1991
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Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, E USO DE UM COMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÈMERO. A presente invenção refere-se a novos derivados de pirona-indol, às formulações farmacêuticas que contêm os mesmos e à utilização dos compostos na manufatura de medicamentos para o tratamento ou a prevenção de várias doenças.

Description

COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DE UMCOMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÔMERO
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Foi verificado que as alfa e gama-pironas sãoclasses de compostos que são ligados a diversascaracterísticas comportamentais e farmacológicas que incluemos efeitos sedativos, antiansiolíticos, neuroprotetores eantioxidantes. Especificamente, um derivado de gama-pironachamado maltol foi isolado da flor do maracujá, e foiverificado que causa a sedação do sistema nervoso central(SNC) e uma redução na agitação induzida por cafeína e namotilidade espontânea em animais; estes efeitos são mediadosatravés da ativação dos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) (Soulimani et al. , J. Ethnopharmacology57:11, 1997; Dhawan et al. , J. Ethnopharmacology 78:165-70,2001). Foi mostrado que outros elementos desta família, osácidos gama-pironas comênico, inecônico e quelidônico exercemefeitos sedativos através da interação com os receptoresopióides (Pedido de Patente Norte-americano N°.2003/0181516).
A superfamília do receptor de GABAa representa umadas classes de receptores através da qual o neurotransmissorinibitório principal, GABA, age. Extensamente, emboradesigualmente distribuídos através do cérebro de mamífero,estes receptores e, em particular, um complexo de proteínaschamado de receptor de GABAa, causa alterações na condutânciade cloreto e na polarização da membrana (Mehta e Ticku, BrainRes. BrainRev. 29:196-217, 1999).
As drogas de benzodiazepina exercem as suas açõeshipnótica, analgésica e antiansiolítica ao interagirem com ossítios de ligação de benzodiazepina no receptor de GABAa.Além do sítio de ligação à benzodiazepina, o receptor deGABAa contém diversos sítios de interação distintos comoutras classes de drogas que modulam as atividadesGABAérgicas, que incluem agentes hipnóticos que não debenzodiazepina (por exemplo, zolpidem, zaleplon, indiplon,zopiclone) (Sanger, CNS Drugs 18 (Suppl. 1):9-15, 2004),esteróides, pictrotoxina e barbituratos. Os sítios de ligaçãode benzodiazepina e que não de benzodiazepina no complexo doreceptor de GABAa não são sobrepostos ao GABA ou a quaisqueroutros sítios de ligação de drogas (consultar, por exemplo,Cooper, et al. , The Biochemical Basis of Neuropharmacology,6a ed., pp. 145-148, Oxford University Press, New York,1991). Os estudos eletrofisiológicos indicam que a açãoprincipal das benzodiazepinas e que não de benzodiazepinas éa intensificação da inibição GABAérgica de excitabilidadeneuronal. Isto se dá devido à potenciação do influxo decloreto induzido por GABA nas células e subseqüentemente ahiperpolarização da membrana. A modulação alossetéricaclinicamente importante dos receptores de GABA porbenzodiazepinas e por não-benzodiazepinas foi uma área dedescoberta farmacológica intensa nos últimos anos. Osagonistas que agem no sítio da benzodiazepina são conhecidospor exibir efeitos antiansiolíticos, sedativos e hipnóticos,sendo que os compostos que agem como agonistas inversos nestesítio provocam efeitos ansiogênicos, intensificadores dacognição e pró-convulsivantes (Dawson et al., CNS Spectr.10:21-7, 2005).
Os principais distúrbios para os quais osreceptores de GABAa representam alvos terapêuticosimportantes incluem distúrbios de ansiedade, distúrbioscognitivos, epilepsias, distúrbios do humor, esquizofrenia,dor e distúrbios do sono. Os moduladores do receptor de GABAsão conhecidos por desempenhar um papel importante no sono, eos moduladores alostéricos positivos dos receptores de GABAasão extensamente utilizados para promover e manter o sono emuma variedade de distúrbios primários e secundários do sono(Sanger, CNS Drugs, 18 (Suppl. 1): 9-15, 2004).
Embora as benzodiazepinas tenham um longo históricode utilização farmacêutica como antiansiolíticos, estescompostos freqüentemente exibem uma série de efeitoscolaterais não desejados. Estes podem incluir a dificuldadecognitiva, sedação, ataxia, potenciação de efeitos do etanol,risco de quedas aumentado e uma tendência à tolerância e àdependência de drogas. Um aspecto importante destasatividades é o efeito diário residual que tem por resultado adificuldade de vigilância durante o dia. Portanto, novosmoduladores do receptor de GABA com efeitos colaterais menosrefratários são procurados.
Os compostos de indol, especificamente aquelesrelacionados à serotonina (5-hidróxi triptamina; 5-HT) e àmelatonina (N-acetil-5-metóxi-triptamina) têm efeitosprofundos no SNC e afetam, desse modo, o sono, a vigília, oapetite e o humor. Há uma série extensa de áreas clinicamenterelevantes em que a participação do sistema da melatonina foidemonstrada (Bubenik et al., Biol. Signals Recept. 7:195-219,1998). Estas incluem a regulação da temperatura corpóreacentral (Strassman et al., J. Appl. Physiol. 71:2178-2182,1991; Krauchi et al., J. Appl. Physiol. 83:134-9, 1997),respostas imunológicas, (Maestroni e Conti, J. Neuroimmun.28:167-176 1990; Fraschini et al. , Acta Oncol. 29:775-776,1990; Guerrero e Reiter, Endocr. Res. 18:91-113, 1992), odesenvolvimento puberal, a ovulação, a reprodução sazonal, agordura retroperitoneal e epididimal, bem como os níveis deinsulina do plasma, leptina, hormônio do crescimento egrelina (Rasmussen et al. , Endocrinology 140:1009-12, 1999;Cramer et al., Arzeneim-Forsch 26:1076-1078, 1976; Wright etal., Clin. Endocrinol. 24:375-382, 1986, Paccotti et al.,Chronobiology 15:279-288, 1988; Valcavi et al., Clin.Endocrinol. 39:139-199, 1993; Mustonen et al. , Endocrine16:43-6, 2001), ritmos do cortisol, pressão ocular (Sampes etal. Curr. Eye Res. 7:649-653, 1988; Rhode et al., OphthalmicRes. 25:10-15, 1993), pressão sangüínea (Scheer et al. ,Hypertension 43-192-7, 2004), metabolismo da glicose,grelina, leptina e massa de gordura corpórea, vasopressina eexcreção de urina (Song et al. , FASEB J. 11:93-100, 1997;Yasin et al. , Brain Res. Buli. 39:1-5, 1997). Em algunscasos, os distúrbios psiquiátricos podem ter etiologiascronobiológicas subjacentes (por exemplo, distúrbio afetivosazonal) e são candidatos definitivos para a terapia demelatonina (Miller, Altern. Med. Rev. 10:5-13, 2005). Amelatonina também age como um removedor de radicais livres eum antioxidante (Pooggeler et al., J. Pineal Res. 14:151-168,1993) .
Há uma forte evidência que a melatonina regulaespecificamente o sono e a vigília nos seres humanos. Amelatonina foi administrada para re-sincronizar os ritmoscircadianos que estão fora da fase com o ciclo fotoperiódicolocal. Por exemplo, os distúrbios do sono/vigília causadospelo cruzamento rápido de zonas de tempo (tontura de fusohorário), pacientes com a síndrome da fase do sono atrasada(DSPS), turno de trabalho e cegueira total, podem sertratados com a melatonina ou com análogos de melatonina(consultar as Patentes Norte-americanas N°. 4.600.723 e4.666.086 de Short et al. e 5.242.941 de Lewy et al. ) . Alémdisso, a melatonina tem propriedades sedativas/hipnóticasdiretas em indivíduos humanos normais e insones (por exemplo,Luboshizslcy et al. , Sleep Med. Rev. 2:191-202, 1998; PatenteNorte-americana N°. 5.403.851 de DOrlando et al. ) . Foidemonstrado que os distúrbios do sono em pessoas idosasrespondem ao tratamento com melatonina (Garfinkel et al. ,Lancet 346:541-543, 1995; Pandi-Perumal et al., Exp.Gerontol. 40:911-25, 2005; Patente Norte-americana N°.5.498.423 de Zisapel). A melatonina e seus análogos reduzem alatência ao início do sono nos pacientes com insônia (Roth etal., Sleep, 28:303-7, 2005, Zhdanova et al., Clin. Pharmacol.Ther. 57:552-8, 1995) ou a depressão (Pape et al.,Neuropsychopharmacology 28:694-703, 2003) e intensificamparticularmente o valor reparador do sono em pacientes cominsônia, tendo por resultado a vigília intensificada duranteo dia (Zisapel, Pedido de Patente PCT WO N°. 03/015690).
Há um amplo espectro de respostas sintomáticas aostratamentos com melatonina em distúrbios diferentes. Estesincluem a ansiedade (Loiseu et al., Eur.
Neuropsychopharmacol. 2005), crises convulsivas (Munoζ-Hoyoset al., J. Child. Neurol. 13:501-9, 1998), dor (Ray et al. ,J. Indian Med. Sei. 58:122-30, 2004), cefaléia em salvas eenxaqueca (Peres, Cephalalgia 25:403-11, 2005), depressão,mania e esquizofrenia (consultar Dobocovich "AntidepressantAgents", Patente Norte-americana N°. 5.093.352; Shamir etal., J. Clin. Psychopharmacol. 20:691-4, 2000), glaucoma,envelhecimento, estresse (Armstrong e Redman, Med. Hypotheses34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays 14:169-175, 1992),hipertensão (Scheer et al., Hypertension 43:192-7, 2004,Zisapel, Pedido de Patente Norte-americano N°. 10/169.467),síndrome da abstinência de drogas (Zisapel, Patente Norte-americana N°. 6.469.044), osteoporose (Cardinali et al. , J.Pineal Res. 34:81-7, 2003), vários cânceres (Gonzalez et al. ,Melanoma Res. 1:237-243, 1991; Lissoni et al., Eur. J. Câncer29A:185-18 9, 1993; Blask et al. , Endocrine 27:179-88, 2005;Patente Norte-americana N°. 5.196.435 de Clemens et al. e5.272.141 de Fraschini et al.), tumores benignos e doençasproliferativas tais como a Hiperplasia Prostática Benigna(BPH) (Patente Norte-americana N°.5.750.557 e PatenteEuropéia N°. 0565296B de Zisapel), psoríase, contracepção efertilidade, puberdade precoce, síndrome pré-menstrual ehiperprolactinemia (Pevre et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.47:1383-1388, 1978; Purry et al., Ain. J. Psychiatry 144:762-766, 1987; Waldhauser et al., Clin. Endocrinol. Metab.73:793-796, 1991; Bispink et al. , J. Pineal Res. 8:97-106,1990; Cagnacci et al. , J. Clin. Endoerinol. Metab. 73:210-220, 1991; Voordouw et al. , J. Clin. Endoerinol. Metab.74:10-108, 1992; vide as Patentes Norte-americanas N°.4.855.305 e 4.945.103 de Cohen et al. e 5.272.141 de Fraschini et al.).
A melatonina é benéfica para o tratamento e aprevenção de distúrbios neurodegenerativos (Skene et al. ,Brain Rev. 528:170-174, 1990; Feng et al. , J. Pineal Res.37:129-36, 2004), acidente vascular cerebral isquêmico (Choet al., Brain Research 755:335-338, 1997; Reiter et al., Exp.Biol. Med. 230:104-17, 2005), doença de Alzheimer (Pappola etal., J. Neurosci. 17:1683-90, 1997; Feng e Zhang, Free Radie.Biol. Med. 37:1790-801, 2004) e síndrome da morte infantilrepentina (SIDS) (Patente Norte-americana N°. 5.500.225 deLaudon et al.).
Três subtipos de receptores de melatonina foramidentificados até agora: MT-1, MT-2 e reductase de ribosídeo-quinona de diidronicotinamida 2 que é denominado algumasvezes como receptores de melatonina MT-3 ou ML2 (Dubocovichet al., I-UPHAR media, Londres, Reino Unido, 187-93, 1998;Maillet et al. , FEBS Lett. 3:578-116-20, 2004). 0 MT-I ficalocalizado no SNC e em órgãos periféricos tais como os rins eo trato urogenital, sendo que o MT-2 fica localizadoprincipalmente no sistema nervoso central. Não há nenhumaatividade fisiológica atribuída (ML2) aos sítios MT-3. Alémdisso, a melatonina interage com as proteínas intracelularestais como a calmodulina (Anton-Tay et al. , J. Pineal Res.24:35-42, 1998) e proteínas associadas à tubulina (Cardinaleet al., J. Pineal Res. 23:32-9, 1997). Os padrões de retençãoda melatonina radioativa injetados em camundongos demonstrama acumulação de melatonina no cérebro, na pituitária, nospulmões, no coração, nas gônadas e nos órgãos sexuaisacessórios (Withyachumnarnkul et al. , Life Sei. 12:1575-65, 1986).
É evidente que existe uma ampla faixa deutilizações terapêuticas para a melatonina e seus análogos.Conseqüentemente, é de interesse contínuo a identificação denovos compostos que interagem com o sistema melatoninérgicocomo agentes terapêuticos potenciais (Zlotos, Arch. Pharm.Chem. Life Sei. 338:229-247, 2005). Estes compostos podempropiciar uma duração mais longa, localização seletiva e umaeficácia maior em relação àqueles de melatonina.
A serotonina (5-HT) é conhecida agora comomoduladora de numerosos sistemas fisiológicos ecomportamentais de modo que explicam muitas drogas à base de5-HT utilizadas como tratamentos em condições clínicas muitodiferentes. Há terapêuticas extensivas direcionadas paraaumentar ou diminuir a função de 5-HT em sítios selecionados,em condições clínicas extensamente diferentes. As sondas deturnover de 5-HT no SNC e no tecido periférico demonstraramque as alterações no metabolismo de 5-HT estão associadas comuma ampla série de condições clínicas e foi demonstrado quemuitas drogas, tais como os antidepressivos, antipsicóticos eantiansiolíticos alteram a função de 5-HT em diversosdistúrbios. 0 desenvolvimento e a utilização clínicadifundida dos inibidores seletivos da recaptação de 5-HT(SSRI) e a delineação pré-clínica dos subtipos múltiplos doreceptor de 5-HT e de seus acoplamentos a sistemas domensageiro intracelular e ao desenvolvimento de drogas queagem seletivamente nestes sistemas, catalisaram uma explosãode novas informações sobre pesquisa neste campo. Está agoraclaro que os sistemas de 5-HT são extremamente diversos e queestão envolvidos em uma pluralidade de processos fisiológicose comportamentais. Por outro lado, o desenvolvimento deagonistas e antagonistas específicos do receptor de 5-HTconduziram a intervenções terapêuticas alvejadas maisespecíficas, tais como a utilização do agonista de 5-HT, asumatriptina, na enxaqueca e na cefaléia em salvas e doantagonista de 5-HT3, o ondansetron, no controle da náusea eda emese.
Há um número extensivo de áreas clinicamenterelevantes em que a participação do sistema de 5-HT foidemonstrada. Estes incluem a regulação do humor, do medo e daansiedade, aprendizagem e memória, controle cognitivo eregulação de apetite e da alimentação, do sono, da funçãosexual, o controle dos impulsos, a regulação comportamentaldesenvolvimental, o envelhecimento e a neurodegeneração, amotivação e a recompensa, a sensibilidade à dor, a emese, omioclônus, a regulação neuroendócrina, a regulação do ritmocircadiano, a resposta ao estresse e a síndrome carcinóide.
Há um amplo espectro de respostas sintomáticas aostratamentos seletivos do inibidor de recaptação de serotonina(SSRI) em distúrbios diferentes. A disponibilidade aumentadade uma série de SSRI para a utilização clínica conduziu àsexperimentações de tratamento em uma ampla variedade decondições clínicas diferentes. Os estudos controlados complacebo demonstraram resultados positivos no tratamento com oSSRI em: depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC),síndrome do pânico, síndrome pré-menstrual, bulimia nervosa,distúrbio autístico, neuropatia diabética e obesidadediabética. 0 amplo espectro de condições clínicas diferentesque foram relatadas para demonstrar uma resposta sintomáticaapós o tratamento com SSRI inclui a depressão profunda,depressão secundária à condição médica, depressão pós-derrame, distimia, distúrbio afetivo sazonal, TOC, síndromedo pânico, fobia social, distúrbio da personalidadelimítrofe, síndrome da despersonalização, síndrome corporaldismórfica, síndrome pré-menstrual, distúrbios do pós-parto,bulimia nervosa, distúrbio do estresse pós-traumático,distúrbio autístico, déficit de atenção, distúrbio dehiperatividade, síndrome de Tourette, tricotilomania,onicofagia, síndrome de Prader-Willi, parafilias e compulsõessexuais, ejaculação precoce, profilaxia da enxaqueca,neuropatia diabética, síndromes de dor, obesidade, ganho depeso em fumantes, alcoolismo, risco emocional após lesão nocérebro, paralisia do sono, ciúme patológico, esquizofreniacrônica, comportamento autodestrutivo, artrite, fenômeno deRaynaud, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, síndromedo intestino irritável, síncope da inclinação à direita,mioclônus intencional e regulação neuroendócrina.
Os dados pré-clínicos em 5-HT indicam que ossistemas de 5-HT são predominantemente modulatórios e que amaioria dos efeitos da 5-HT interagem com o status crescentede outros sistemas de neurotransmissor envolvidos. Aneuroanatomia do sistema de 5-HT sugere que até 60% ou maisda 5-HT liberada pode não estar nas sinapses. Desse modo, nãose esperaria que os efeitos da 5-HT estivessem localizados ouque demonstrassem as propriedades associadas com os sistemasque mais diretamente mediam a neurotransmissão. A naturezamodulatória dos sistemas de 5-HT pode ser vista em nívelclínico através das interações com outros sistemas deneurotransmissores. Em animais que se comportam, a atividadedos neurônios serotonérgicos do cérebro está intimamenteligada ao ciclo de dormir-acordar-levantar: a taxa maiselevada de ativação ao acordar ou levantar ativo, nívelintermediário de descarga durante estados em repouso e sonode ondas lentas, e o silêncio virtual durante o sono domovimento rápido dos olhos. Alguns compostos de SSRI sãoassociados com a perda de peso refratária ou o ganhoexcessivo de peso, a insônia e a disfunção sexual.
A participação difundida dos sistemas de 5-HT namodulação de funções fisiológicas de um grande número desistemas biológicos diferentes e importantes, acoplados com oprogresso rápido de abordagem biológica molecular nodescobrimento de novos subtipos de receptor de 5-HT devepromover a atividade de pesquisa aumentada direcionada aodesenvolvimento de moduladores de 5-HT clinicamenteaplicáveis que podem ser dotados com outras propriedadesfarmacológicas a fim de otimizar os parâmetros de utilizaçãode drogas para o efeito clínico.
Os novos compostos relacionados à melatonina ou àserotonina e às pironas, mas com perfis farmacológicos oufarmacocinéticos diferentes destas moléculas, sãoprovavelmente novos produtos farmacêuticos importantes. Porexemplo, vide a Patente Norte-americana N°. 5.403.851, quedescreve a utilização de triptaminas substituídas,fenilalquilaiminas e compostos relacionados, a fim de trataruma série de indicações farmacêuticas que incluem distúrbiosdo sono, indicações endócrinas, distúrbios do sistemaimunológico, etc. 0 Pedido de Patente PCT WO N°. 87/00432descreve as composições para o tratamento ou a prevenção de apsoríase que contêm melatonina ou compostos relacionados. APatente Norte-americana 5.122.535 descreve a produção demelatonina e de análogos desta para várias finalidadesterapêuticas, que incluem a administração de melatonina emcombinação com uma azidotimidina para o tratamento da AIDS.
Os análogos de melatonina à base das propriedadesbioisostéricas do anel naftalênico e do anel de indol foramdescritos em J. Med. Chem. 1992, 35:1484-1485, Pedido dePatente Europeu 662471 A2 950712 de Depreux et al. , WO9529173 AI 951102 de Ladlow et al., Patentes Norte-americanasN°. 5.151.446 de Horn et al. , 5.194.614 de Adrieux et al. e5.276.051 de Lesieur et al. A melatonina e seus análogospodem potencializar os efeitos de moduladores do receptor deGABA (Zisapel, Pedido de Patente Norte-americano N°.US20055175692, Zisapel, Patente Norte-americana N°.6.469.044).
0 diabetes resistente à insulina e o diabetes não-dependente da insulina são predominantes em até 35% dapopulação, dependendo da idade e da natureza do subconjunto.
Nos Estados Unidos' somente, 16 milhões de pessoas têm odiabetes tipo 2 e 13 milhões tem a tolerância a glicoseprejudicada. Realmente, o diabetes tipo 2 atingiu proporçõesepidêmicas em todo o mundo. Por volta de 2025, estima-se que300 milhões de pessoas terão diabetes, sendo que a maioriairá habitar a China, a índia e os Estados Unidos. Por causade uma população obesa, envelhecendo e cada vez maissedentária com dietas insalubres e que se alteram, aresistência à insulina também está aumentando de modoalarmante (já é duas a três vezes mais predominante do que odiabetes tipo 2).
A resistência à insulina ocorre geralmente cedo nodesenvolvimento do diabetes tipo 2. Um equilíbrio alterado nosistema nervoso autônomo e em determinados trajetosendócrinos e inflamatórios poderia contribuir para odesenvolvimento de resistência à insulina. No diabetes, ahiperglicemia agrava adicionalmente a resistência à insulinabem como a disfunção das células beta, mas os mecanismos quecausam este fenômeno, isto é, a glicotoxicidade, não sãointeiramente compreendidos. A resistência à insulina pode serdemonstrada em parentes saudáveis de primeiro grau depacientes que sofrem de diabetes tipo 2, parentes estes quetambém têm um risco elevado de desenvolver o diabetes tipo 2.A hiperglicemia de jejum do diabetes tipo 2 existena presença de hiperinsulinemia; isto reflete a presença deresistência à insulina no fígado com glicogenólise egliconeogênese resultantes. Além da supressão de insulinaprejudicada da produção de glicose hepática, uma diminuiçãoda captação de glicose mediada pela insulina pelas célulasmusculares contribui (em aproximadamente 50%) à hiperglicemiaresultante.
A tolerância à glicose declina com a idade porcausa de: 1) resistência à insulina aumentada do receptor decélulas; 2) distúrbios do pós-receptor intracelular e 3)sensibilidade diminuída à insulina e à glicose das célulasbeta de ilhotas pancreáticas. A resistência à insulina, comhiperinsulinemia e/ou hiperglicemia secundárias, contribuipara muitos distúrbios associados com o envelhecimento, istoé, a hipertensão, a obesidade, a aterosclerose, anomalias delipídeos, coagulopatias e perturbações metabólicas crônicasque incluem o diabetes tipo 2. A insulina é um dos hormôniosanabólicos mais importantes no corpo e é essencial para ocontrole do metabolismo de carboidratos, lipídeos eproteínas. A insulina é secretada das células beta nopâncreas endócrino. Ela age ao se ligar ao receptor deinsulina de transmembrana nas células alvo, e este ativa odomínio de cinase de tirosina na parte intracelular doreceptor, conduzindo à fosforilação de substratos do receptorde insulina (IRS). Isto inicia uma cascata de reações desinalização na célula, conduzindo a efeitos metabólicos. Ostecidos alvo principais de ação metabólica da insulina são osmúsculos, o fígado e o tecido adiposo. A insulina estimula acaptação de glicose em tecidos sensíveis à insulina,principalmente no músculo esqueletal, e inibe a produção deglicose no fígado e promove a armazenagem de glicogênio nofígado e no músculo esqueletal. Ela promove a distribuição deácidos graxos não-esterifiçados (NEFA) ao tecido adiposo,onde eles são armazenados como triglicerídeos, e a lipólisenas células de gordura é inibida. Em geral, a síntese deproteína total é aumentada.
Pesquisas recentes sugerem que há uma expressãoelevada do fator-α de necrose de tumor de citocina (TNF-a)nos adipócitos de indivíduos obesos e que este TNF-a é umcontribuinte principal para a resistência à insulina e aosubseqüente diabetes tipo 2 da obesidade. 0 TNF-a é umregulador importante dos processos de apoptose e, modula,desse modo, o volume do tumor, de tecidos adiposos emusculares. Ele é produzido não somente pelas célulasimunocompetentes, mas também pelos adipócitos e pelas célulasmusculares. Esta citocina é ativada nos tumores e naobesidade, entre outras condições. Ao agir na fosforilação deIRS-I e na 3-cinase de fosfatidilinositol (PI-3), aomodificar a resistência através da regulação da síntese dotransportador de glicose responsivo à insulina GLUT4 eatravés da interferência com a sinalização de insulina(talvez através da leptina), o TNF-a promove a resistência àinsulina e a anorexia.
Independentemente da causa, a resistência àinsulina é associada com os efeitos difundidos e adversos àsaúde. Isto é verdadeiro até mesmo quando a tolerância àglicose é prejudicada apenas ligeiramente, mas não ainda naescala diabética aberta. São marcantes entre os efeitosadversos a predisposição à doença vascular que afeta grandesvasos sangüíneos e uma associação com a hipertensão e adislipidemia (triglicerídeos elevados e HDL diminuído). Defato, esta combinação de 1) intolerância à glicose, 2)resistência à insulina, 3) hipertensão e 4) dislipidemia ésuficientemente comum para ter adquirido o nome de SíndromeX, síndrome de resistência à insulina ou síndrome de Reaven.Clinicamente, ela define centenas de milhões de pessoas emtodo o mundo.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
Em vista da discussão acima, os derivados depirona-indol devem ser de utilização terapêutica para umavariedade de doenças e condições, particularmente aquelasassociadas com a melatonina, a 5-HT, a insulina e adesregulação GABAérgica. A presente invenção refere-se ànecessidade de compostos terapeuticamente mais avançados doque aqueles visados para modular uma destas classes sozinha.
Tal agente que age como MT-I e MT-2 ou agonistas/antagonistasdo receptor de serotonina com propriedades de modulação doreceptor de GABA adicionais pode prover novas drogas com, massem ficar a ela limitada, a eficácia sedativa com benefíciosclínicos adicionais, tal como a melhoria do sono com efeitosbenéficos na vigília durante o dia. Devido a este modo deação exclusivo, estes agentes não irão exibir efeitoscolaterais típicos relacionados às benzodiazepinas, tais comoa tolerância e os sintomas da interrupção de drogas.
Além disso, a presente invenção refere-se ànecessidade de novos derivados melatoninérgicos que afetam aresistência à insulina e o diabetes tipo II.
Supõe-se que todo o conteúdo das patentes, dospedidos de patente e dos artigos de literatura citados acimasão incorporados na presente invenção a título de referência.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
A invenção refere-se aos compostos que têm afórmula (I):
Ar-B-Ar' (I)
em que:
B representa:
- X-Y-Z-, em que
X representa -(CH2)n (em que η é 0-6) em que a porção alquilaé linear ou ramificada,
Y representa oxigênio, enxofre, >NH ou está ausente,Z representa >C = O, >0, >C00 ou está ausente,em que pelo menos um de X, YeZ deve estar presente;Ar representa um sistema de anel de núcleo de indol:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Ar' representa um sistema de anel do núcleo de alfa, beta ougama-pirona:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que cada um de Ri-4 substitui o anel Ar em qualquer posiçãodisponível (incluindo a posição N) e cada um de Ri--2-substitui o anel Ar' em qualquer posição disponível e em quecada um de Rx-4 e Ri.-2· representa independentementehidrogênio, oxigênio, halo, halo-Ci-5 alquila, arila, acila,um grupo heterocíclico Ci-7 que contêm um a três heteroátomosselecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio eenxofre; um grupo heteroarila C6-8 que contém um a trêsheteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio,oxigênio ou enxofre; alquila Ci-5, alquenila C2-s,arilalquinila C2-5# alquilarila Ci-5, alquenilarila C2-5,alquinila C2-5, hidróxi alquila Ci-5, nitro, amino, ciano,cianamido, guanidino, amidino, acilamido, alquilamina Ci-5,alquilamido Ci-5/ hidróxi, tiol, acilóxi, azido, alcóxi Ci-5,carbóxi, carbonilamido ou estirila; em que os ditos gruposarilalquila, arilalquenila, aralalquinila ou estirila podemser opcionalmente substituídos por anel por um a quatrosubstituintes selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, halo, halo-alquila C1-S, arila, umgrupo heterocíclico C5-7 que contém um a três heteroátomosselecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio ouenxofre; um grupo heteroarila que contém um a trêsheteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio,oxigênio e enxofre; alquila Ci-5, alquenila C2-5, alquinila C2-5, alquilarila Ci-5, arilalquenila Ci-5, arilalquinila C2-5alquinila, hidróxi alquila Ci-5, nitro, amino, ciano,cianamido, guanidino, amidino, acilamido, hidróxi, tiol,acilóxi, azido, alcóxi, carbóxi, carbonilamido, S-alquila oualquiltiol; e R3 ou R4 pode incluir ou representaradicionalmente uma ligação a B;
em que Ar pode ser ligado a B em qualquer posição no anel deAr não substituído por Ri e R2, incluindo a posição N e Ar'pode ser ligado a B em qualquer carbono no anel de Ar' nãosubstituído por Ri ou por R2;
ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
Tal como utilizado na presente invenção, "arila"representa fenila ou naftila.
Sem detrimento da generalidade dos compostos dapresente invenção, um subgrupo de compostos presentementepreferidos é definido de modo que na fórmula (I) , X é -(CH2)2-, Y é >NH ou >0, Z é >C = 0, Ar é um indol que contémuma ligação, R3, a X na posição 3 do anel de indol, Ri émetóxi na posição 5 do anel de indol, sendo que cada um de R2e R4 é hidrogênio e (a) Ar' é uma gama-pirona ligada a Z naposição 2 do anel de pirona, R1., é hidrogênio ou um grupohidróxi na posição 5 do anel de pirona, e R2. é hidrogênio ouum grupo carbóxi na posição 6 do anel de gama-pirona ou (b)Ar' é um anel de alfa-pirona ligado a Z na posição 5 do anelde pirona, cada um de Ri. e R2. é hidrogênio nas posições 3, 4ou 6 do anel de pirona; ou um sal ou um estereoisômerofarmaceuticamente aceitável destes.
A presente invenção também inclui em seu âmbito ascomposições farmacêuticas que contêm como substância ativauma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste bemcomo qualquer estereoisômero, englobado pela fórmula (I), emassociação com um ou mais diluentes, conservantes,solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes, excipientes ouveículos farmaceuticamente aceitáveis utilizadosconvencionalmente nas formulações farmacêuticas eveterinárias. As presentes formulações farmacêuticas podemser adotadas para a administração a seres humanos e/ou aanimais.
Os compostos da fórmula (I) são úteis para otratamento e/ou a prevenção e/ou a minimização da resistênciaà insulina e ao diabetes tipo II, a perda neuronal associadacom o acidente vascular cerebral, a isquemia, o trauma dosistema nervoso central (SNC), distúrbios do SNC incluindodoenças neurodegenerativas (tais como o mal de Alzheimer,esclerose lateral amiotrófica (ELA), o mal de Huntington, omal de Parkinson e a síndrome de Down); para o tratamento oua prevenção das conseqüências adversas da superestimulaçãodos aminoácidos excitatórios; para o tratamento ou aprevenção de distúrbios psiquiátricos, epilepsia e outrosdistúrbios convulsivos, ansiedade, distúrbios do sonoincluindo a insônia, doenças psiquiátricas (por exemplo,depressão, psicose) , dor crônica (analgesia), glaucoma,retinite por citomegalovírus (CMV) e incontinência urinária eindução à anestesia, bem como intensificação da cognição eimpedimento e tratamento de sintomas da tolerância e daabstinência de opiatos.
Por meio de uma elaboração ou de uma explanaçãoadicional, as condições que são contempladas presentementepodem ser receptivas ao tratamento pela administração dospresentes compostos, tais condições incluem impotência;distúrbios cardiovasculares (incluindo a hipertensão);distúrbios de coagulação sangüínea; distúrbios inflamatórios;neuropatia; distúrbios com base cronobiológica (por exemplo,tontura de fuso horário); distúrbios do sono circadianos(tais como a síndrome do sono atrasado, os problemas comturnos de trabalho e distúrbios relacionados às estações, porexemplo, o distúrbio afetivo sazonal (SAD)); indicaçõesendócrinas (por exemplo, contracepção e infertilidade,puberdade precoce, síndrome pré-menstrual, hiperprolactinemiae deficiência do hormônio do crescimento); doençasneoplásticas (incluindo câncer e outras doençasproliferativas (benignas e crescimento de tumor da próstata);distúrbios do sistema imunológico incluindo a AIDS; condiçõesassociadas com a senescência; doenças oftalmológicas;cefaléia em salvas; enxaqueca; proteção da pele; distúrbiosda estabilização do diabetes e de ganho de peso (leptina,obesidade); para prover a proteção da pele e como um auxílioà criação de animais (por exemplo, regulação da fertilidade,puberdade e cor da pelagem).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA presente invenção refere-se aos compostos que têma fórmula (I): Ar-B-Ar' (I)
em que:
-B- representa:
X-Y-Z
em que
X representa -(CH2)2- (em que η é 0-6), em que a porçãoalquila é linear ou ramificada,
Y representa oxigênio, enxofre, >NH ou está ausente;
Z representa >C = 0 ou > 0 ou >C00 ou está ausente;em que pelo menos um de X, YeZ deve estar presente;
o sistema de anel de Ar representa um núcleo de indol:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ar' representa um sistema de anel do núcleo de alfa, beta ougama-pirona:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que cada um de Ri-4 substitui os sistemas de anel de Ar emqualquer posição disponível (incluindo a posição N) e cada umde Ri-Z substitui o sistema de anel de Ar' em qualquer posiçãodisponível e em que cada um de Ri-4 e Ri--2- representaindependentemente hidrogênio, oxigênio, halo, halo-C1-Salquila, arila, acila, um grupo heterocíclico C5-7 que contémum a três heteroátomos selecionados independentemente entrenitrogênio, oxigênio e enxofre; um grupo heteroarila C6.8 quecontém um a três heteroátomos selecionados independentementeentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; alquila Ci-5, alquenilaC2-S, alquinila C2-S, alquilarila C1^, arilalquenila C2-5,arilalquinila C2-5/ hidróxi alquila Ci-5, nitro, amino, ciano,cianamido, guanidino, amidino, acilamido, alquilamina Ci.5,alquilamido Cx-5, hidróxi, tiol, acilóxi, azido, alcóxi Ci-5,carbóxi, carbonilamido ou estirila; em que os ditos gruposarilalquila, arilalquenila, arilalquinila ou estirila podemser opcionalmente substituídos em anel por um a quatrosubstituintes selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, halo, haloalquila Ci. 5, arila, umgrupo heterocíclico C5-7 que contém de um a três heteroátomosselecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio eenxofre; um grupo heteroarila que contém de um a trêsheteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio,oxigênio e enxofre; alquila C1-S, alquenila C2-5, alquinila C2-5alquenilarila C2-5, arilalquinila C2-S, hidróxi alquila C1-5,nitro, amino, ciano, cianamido, guanidino, amidino,acilamido, hidróxi, tiol, acilóxi, azido, alcóxi, carbóxi,carbonilamido, S-alquila ou alquiltiol; e R3 ou R4 podeincluir ou representar adicionalmente uma ligação a B;em que Ar pode ser ligado a B em qualquer posição no anel deAr não substituído por Ri e por R2 incluindo a posição N eAr' pode ser ligado a B em qualquer carbono no anel de Ar'não substituído por Ri- ou R2- ;
ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
Tal como utilizado na presente invenção, "arila"representa fenila ou naftila.
Também Tal como utilizado na presente invenção, areferência a "um" composto, sal ou estereoisômero da fórmula(I) se presta a englobar "um ou mais" tais compostos, sais ouestereoisômeros. Além disso, a referência a um "composto" dafórmula (I) , tal como na discussão abaixo de formulaçõesfarmacêuticas, também se presta a incluir um sal ou umestereoisômero do composto.
Em uma realização preferida, X é -(CH2)n-, em que ηé qualquer um de 0 a 6, e preferivelmente qualquer um de 1 a6, Y é >NH ou >0 e Z é >C0.
Sem detrimento da generalidade dos compostos dapresente invenção, em uma realização preferida dos compostosdefinida pela fórmula (I), X é -(CH2)2-, Y é >NH ou >0, Z é>C = 0, Ar é um indol que contém uma ligação, R3 a X naposição 3 do anel de indol, Ri é metóxi na posição 5 do anelde indol, sendo que cada um de R2 e R4 é hidrogênio, Ar' éuma gama-pirona ligada a Z na posição 2 do anel de pirona,R1, é hidrogênio ou ura grupo hidróxi na posição 5 do anel depirona e R2- é hidrogênio ou um grupo carbóxi na posição 6 doanel de gama-pirona; ou um sal ou um estereoisômerofarmaceuticamente aceitável destes. Em uma segunda realizaçãopreferida, Ar é tal como definido acima e Ar' é um anel dealfa-pirona ligado a Z na posição 5 do anel de alfa-pirona eR1. e R2- são hidrogênios; ou um sal ou um estereoisômerofarmaceuticamente aceitável destes.
A presente invenção também inclui dentro de seuâmbito a preparação das composições que contêm um composto dafórmula (1) em que as composições são úteis comomedicamentos. As composições farmacêuticas contêm comosubstância ativa uma quantidade terapeuticamente eficaz de uracomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste bem como qualquer estereoisômero abrangido pela fórmula(I); em associação com um ou mais diluentes, conservantes,solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes, excipientes eveículos farmaceuticamente aceitáveis utilizadosconvencionalmente nas formulações farmacêuticas eveterinárias. As presentes formulações farmacêuticas podemser adaptadas para a administração a seres humanos e/ou aanimais.
Formulação farmacêutica, de acordo com a invenção,é caracterizada pref erivelmente por pelo menos uma dasseguintes características:
(i) é adaptada para ser administrada pelas vias deadministração oral, parenteral (por exemplo, injeçãointramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea ouimplante), nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e podeser formulada nas formas de dosagem apropriadas para cada viade administração;
(ii) está na forma de dosagem unitária, sendo que cadadosagem unitária compreende uma quantidade de pelo menos umcomposto da fórmula (I) que está na faixa de aproximadamente2,5 pg a 25 mg/kg de peso corpóreo;
(iii) é uma formulação de liberação prolongada, em que pelomenos um composto da fórmula (I) é liberado a uma taxacontrolada predeterminada.
As formulações adicionais podem ser caracterizadaspelo fato de que podem ser administradas sozinhas ou emcombinação com ou conjuntamente com outros compostos que sãoconhecidos no estado da técnica como sendo úteis para aprevenção e o tratamento de distúrbios do sistema nervosocentral (SNC) e de distúrbios metabólicos, incluindo, mas semficar a elas limitados, doenças neurodegenerativas,distúrbios do sono, resistência à insulina e diabetes tipo II.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis apropriadosdos compostos da fórmula (1) de utilização na presenteinvenção incluem os sais que podem, por exemplo, ser formadosao misturar uma solução do composto com uma solução de umácido não-tóxico farmaceuticamente aceitável, tais como oácido clorídrico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácidosuccínico, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácidotartárico, o ácido carbônico, o ácido fosfórico ou o ácidosulfúrico. Os grupos sais de amina também podem compreenderos sais de amônio quaternário em que o átomo de aminonitrogênio contém um grupo alquila, alquenila, alquinila ouaralquila. Onde o composto contém um grupo ácido, porexemplo, um grupo ácido carboxílico, a presente invençãotambém contempla os sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, preferivelmente os sais atóxicos destes, tais como ossais de sódio, de potássio e de cálcio dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administradosaos mamíferos para o tratamento e/ou a prevenção daresistência à insulina e o diabetes tipo II; a perda neuronalassociada com acidente vascular cerebral; isquemia; trauma dosistema nervoso central (SNC); distúrbios do SNC que incluemdoenças neurodegenerativas (tais como o mal de Alzheimer,esclerose lateral amiotrófica (ELA), mal de Huntington, malde Parkinson e síndrome de Down); as conseqüências adversasda superestimulação dos aminoácidos excitatórios; doençaspsiquiátricas; epilepsia e outros distúrbios convulsivos;ansiedade; distúrbios do sono incluindo a insônia; doençaspsiquiátricas (por exemplo, depressão, psicose); dor crônica(analgesia); glaucoma; retinite por citomegalovirus (CMV);incontinência urinária; e sintomas da tolerância e daabstinência de opiatos. Os compostos também podem seradministrados para induzir a anestesia, bem como paraintensificar a cognição.
Além disso, os compostos da invenção podem seradministrados a um mamífero para o tratamento e/ou aprevenção da impotência; distúrbios cardiovasculares(incluindo a hipertensão, distúrbios de coagulaçãosangüínea); distúrbios inflamatórios; neuropatia; distúrbioscom base cronobiológica (por exemplo, tontura de fusohorário); distúrbios do sono circadianos (tais como asíndrome do sono atrasado, os problemas com turnos detrabalho e distúrbios relacionados às estações do ano (porexemplo, distúrbio afetivo sazonal (SAD)); indicaçõesendócrinas (por exemplo, contracepção, infertilidade,puberdade precoce, síndrome pré-menstrual, hiperprolactinemiae deficiência do hormônio do crescimento); doençasneoplásticas (incluindo câncer e outras doençasproliferativas (benignas e crescimento de tumor da próstata);distúrbios do sistema imunológico incluindo a AIDS; ascondições associadas com a senescência; doençasoftalmológicas; cefaléia em salvas; enxaqueca; distúrbios doganho do peso (leptina, obesidade); para prover a proteção àpele e como um auxílio à criação de animais, por exemplo,regulação da fertilidade, da puberdade e da cor da pelagem.
Tal como utilizado na presente invenção, "tratar"significa aliviar ou curar uma doença, um distúrbio ou umacondição ou facilitar pelo menos um sintoma da doença, dodistúrbio ou da condição.
Em realizações preferidas, a doença ou o distúrbioé sofrido por seres humanos e os compostos da invenção sãoadministrados aos seres humanos.
Os compostos da invenção podem ser administradossozinhos ou em combinação com outros agentes conhecidos comobenéficos no tratamento da doença, do distúrbio ou dacondição a ser tratada. Tal como utilizado na presenteinvenção, "em combinação" significa que o composto da fórmula(I) e outro agente pode ser co-administrado, em terapiaconcomitante ou em uma combinação física fixa ou pode seradministrado em períodos separados, mas para complementar umao outro.
Em uma realização preferida, os compostos dafórmula (1) podem ser administrados para alterar os ritmoscircadianos ou para melhorar a qualidade do sono ou para otratamento ou a prevenção de distúrbios do sono ou distúrbiosdo sono em um mamífero, especialmente um ser humano. Alémdisso, os compostos da fórmula (I) podem ser administradospara aumentar a eficiência do sono e para aumentar amanutenção do sono. Os distúrbios e as perturbações do sonoque podem ser tratados ou impedidos através da administraçãodos compostos da fórmula (I) incluem os problemas do sonoassociados com a insônia, hipersônia, apnéia do sono,narcolepsia, mioclônus noturno, interrupções do sono REM,tontura de fuso horário, distúrbios do sono relacionados aturnos de trabalho, dissonias, terror noturno, insôniasassociadas com a depressão ou com os distúrbios emocionais esonambulismo e enurese, bem como os distúrbios do sono queacompanham o envelhecimento, as condições associadas com aritmicidade circadiana, os distúrbios mentais e físicosassociados com viagens através dos fusos-horários e comprogramações de turnos de trabalho rotatórias ou síndrome talcomo a fibromialgia que é manifestada pelo sono não-reparadore por dor muscular ou a apnéia do sono que é associada com osdistúrbios respiratórios durante o sono.
No tratamento ou na prevenção das condiçõesantecedentes, definidas amplamente como distúrbios do ritmocircadiano ou distúrbios do sono, o composto da fórmula (I)pode ser administrado sozinho ou em combinação com outroscompostos conhecidos no estado da técnica como sendo úteispara intensificar a qualidade do sono e para a prevenção e otratamento de distúrbios e perturbações do sono, incluindo,por exemplo, sedativos, hipnóticos, antiansiolíticos,antipsicóticos, agentes antiansiedade, tranqüilizantes leves,agonistas e antagonistas de melatonina, melatonina,benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5-HT-2 eoutros ainda, como: adinazolam, alobarbital, alonimida,alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina,bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona,butabarbital, butalbital capurida, carbocloral, betaínacloral, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina,cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam,desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona,divalproex, difenidramina, doxepin, estazolam, eszopiclona,etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam,fluvoxaimina, fluoxetina, forazepam, gaboxadol, glutetimida,halazepam, hidroxizine, imiprainine, indiplon, lítio,lorazepam, lormetazepam, maprotiline, mecloqualona,melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur,midazolam, nefazodona, nisobainato, nitrazepam,nortriptilina, oxazepam, paraldeído, paroxetina,pentobarbital, perlapine, perfenazina, fenelzina,fenobarbital, prazepam, prometazine, propofol, protriptilina,quazepam, raraelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital,sertralina, suproclona, temazepam, tioridazine, tracazolato,tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipain,tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina,trimipramina, uldazepam, valproato, venlafaxina, zaleplon,zolazepam, zolpidem, zopiclona e os sais e combinações dosmesmos, e outros ainda.
As combinações de um ou de mais destes agentesterapêuticos conhecidos com um composto da fórmula (I) irãoconferir efeitos adicionais, complementares e freqüentementesinergísticos para intensificar as propriedades desejáveis doagente terapêutico conhecido.
O composto da fórmula (I), sozinho ou em combinaçãocom um dos agentes terapêuticos conhecidos acima mencionadospode ser administrado adicionalmente em combinação a métodosde tratamento físicos, tais como a terapia de luz (tal comodescrito nas Patentes Norte-americanas N°. 5.447.527 e5.562.719, sendo que ambas são incorporadas na presenteinvenção a título de referência).
Em uma outra realização, os compostos da fórmula(I) podem ser administrados em combinação com um agenteantidiabético, tal como a insulina, sulfoniluréias,biguanidas (tais como a metformina), inibidores de alfa-glicosidase (tais como a acarbose), agonistas do gamareceptor ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARgama)tais como tiazolidinedionas, que incluem a pioglitazona erosiglitazona, agentes para a diminuição do colesterol taiscomo inibidores da reductase de HMG-CoA (lovastatina,sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atoivastatina,rivastatina, itavastatina e outras estatinas), seqüestrantes(derivados de colestiramina, colestipol edialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), álcoolnicotinílico, ácido nicotínico ou um sal deste, os agonistasde PPARalfa (genfibrozil, clofibrato, fenofibrato ebezafibrato), probucol, agonistas de PPARalfa/gama, tais comoKRP-297, agentes antiobesidade, tais como fenfluramina,dexfenflurainina, fentiramina, subitramina, orlistat,inibidores do neuropeptideo Y5, agonistas do receptor betaadrenérgico, inibidores da dipeptidil peptidase-4 einibidores de PTP-IB.
Quando um composto da fórmula (I) é administrado emcombinação com um outro agente terapêutico, tal como umagente antidiabético ou um agente para tratar um distúrbio dosono ou distúrbio do ritmo circadiano, o composto da fórmula(I) e o agente terapêutico conhecido podem ser administradosindependentemente em uma dosagem diária que varia de umcentésimo a uma vez os níveis de dosagem que são eficazesquando os compostos são administrados sozinhos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados nacomposição farmacêutica apropriada para as vias deadministração oral, parenteral (por exemplo, injeçãointramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea, ouimplante) nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. Ascomposições podem compreender um ou mais diluentes,conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes,excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As formas de dosagem sólidas para a administraçãooral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos.Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo émisturado com pelo menos um veículo farmaceuticamenteaceitável inerte tal como a sacarose, a lactose ou o amido.Tais formas de dosagem também podem compreender, como é aprática normal, substâncias adicionais com exceção dosdiluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes taiscomo o estearato de magnésio. Os exemplos de adjuvantes quepodem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e outrosainda são os seguintes: um aglutinante tal como a goma detragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipientetal como a celulose microcristalina; um agente desintegrantetal como o amido de milho, amido pré-gelatinizado, ácidoalginico, e outros ainda; um lubrificante tal como oestearato de magnésio; um agente adoçante tal como asacarose, a lactose ou a sacarina; um agente flavorizante talcomo hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou cereja. No caso decápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem tambémpodem compreender agentes de tamponamento. Quando a forma dedosagem unitária é uma cápsula, pode conter, além dosmateriais do tipo acima, um portador líquido tal como um óleograxo. Vários outros materiais podem estar presentes comorevestimento ou então modificam a forma física da dosagemunitária. Os comprimidos e as pílulas também podem serpreparados com revestimentos entéricos e os comprimidos podemser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.
As formas de dosagem líquidas para a administraçãooral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes eelixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm os diluentesinertes utilizados geralmente no estado da técnica, como aágua. Além de tais diluentes inertes, as composições tambémpodem incluir agentes adjuvantes, tais como os agentes deumidificação, emulsificação e suspensão e agentes adoçantes,flavorizantes e perfumantes. Um xarope ou um elixir podeconter o composto ativo, sacarose como um agente adoçante,metil e propil parabenos como conservantes, um corante e umflavorizante tal como o sabor de cereja ou de laranja.
Os preparados de acordo com a presente invençãopara a administração parenteral incluem soluções, suspensõesou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis. As composiçõesestéreis para a injeção podem ser formuladas de acordo com aprática farmacêutica convencional ao dissolver ou suspender asubstância ativa em um veiculo tal como a água para injeção,um óleo vegetal natural como o óleo de gergelim, óleo decoco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc., ouum veiculo gorduroso sintético tal como o oleato de etila ououtros ainda. Os tampões, conservantes, antioxidantes eoutros ainda podem ser incorporados conforme necessário. Osexemplos de solventes ou de veículos não-aquosos incluem opropileno glicol, o polietileno glicol, óleos vegetais, taiscomo o azeite de oliva e o óleo de milho, gelatina e ésteresorgânicos injetáveis, tal como o oleato de etila. Tais formasde dosagem também podem conter adjuvantes tais como agentesde conservação, umidificação, emulsificação e dispersão. Elespodem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração atravésde um filtro de retenção de bactérias, ao incorporar osagentes esterilizantes nas composições, ao irradiar ascomposições, ou ao aquecer as composições. Eles também podemser manufaturados na forma de composições sólidas estéreisque podem ser dissolvidas em água estéril ou em algum outromeio injetável estéril imediatamente antes do uso.
As composições para a administração retal ouvaginal são preferivelmente supositórios que podem conter,além da substância ativa, excipientes tais como a manteiga decacau ou uma cera para supositório. As composições para aadministração nasal ou sublingual também são preparadas comos excipientes padrão bem conhecidos no estado da técnica.
A dosagem do agente ativo nas composições dapresente invenção pode variar, contanto que uma quantidadeterapêutica seja administrada. O agente ativo é administradodesej avelmente a um paciente (humano ou animal) comnecessidade de tal tratamento nas dosagens que irão propiciara eficácia farmacêutica mais favorável. A dosagem selecionadadepende da natureza e da gravidade da doença ou do distúrbioa ser tratado, do efeito terapêutico desejado, da via deadministração e da duração do tratamento. Uma quantidade dedosagem também pode variar dependendo do peso do paciente ede outros fatores. Por exemplo, o efeito de um composto dafórmula (I) que induz um deslocamento de fase em um marca-passo circadiano central pode ser dependente do ambiente e daépoca circadiana da administração. O mesmo composto podeinduzir um avanço de fase, um atraso de fase ou tem um efeitomenor em um ritmo circadiano particular, dependendo do tempode administração circadiana. A dose irá variar de pacientepara paciente, dependendo da natureza e da gravidade dadoença, do peso do paciente, das dietas especiais queestiverem sendo seguidas pelo paciente, de medicaçãosimultânea, da biodisponibilidade do composto quando daadministração e de outros fatores que um técnico no assuntoirá reconhecer.
No tratamento de uma condição de acordo com apresente invenção, um nível diário de dosagem apropriado serágeralmente de aproximadamente 2,5 pg a 25 mg/kg do pesocorpóreo do paciente. A quantidade de dosagem diária pode seradministrada em uma dose única ou em doses múltiplas por dia.
Preferivelmente, o nível de dosagem será de aproximadamente2,5 pg de aproximadamente 20 mg/kg de peso corpóreo dopaciente; com mais preferência, de aproximadamente 2,5 pg aaproximadamente 10 mg/kg de peso corpóreo do paciente. Porexemplo, para obter um efeito de deslocamento de fase doritmo circadiano, a restauração do relógio circadianointerno, encurtando o tempo de retomada de ritmoscircadianos, aliviando um distúrbio do ritmo circadiano ouintensificando a qualidade do sono, um nível de dosagemapropriado varia de aproximadamente 2,5 pg a aproximadamente25 mg/kg do peso corpóreo do paciente, preferivelmente deaproximadamente 2,5 pg a aproximadamente 2 0 mg/kg do pesocorpóreo do paciente, e especialmente de aproximadamente 2,5pg a 10 mg/kg do peso corpóreo do paciente. Em mamíferosmaiores, por exemplo, seres humanos, uma dose diária indicadatípica para a administração oral é de aproximadamente 0,2 aaproximadamente 1000 mg. Preferivelmente, a dosagem oraldiária fica compreendida na faixa de aproximadamente 0,5 aaproximadamente 50 mg, e com mais preferência na faixa deaproximadamente 2,5 a aproximadamente 20 mg. Ao utilizar umaformulação injetável ou tópica, um nível de dosagem preferidovaria de aproximadamente 2,5 pg a 5 mg/kg do peso corpóreo dopaciente e especialmente de aproximadamente 2,5 pg a 1 mg/kgdo peso corpóreo do paciente. Em mamíferos maiores, porexemplo, os seres humanos, uma dose indicada típica é deaproximadamente 100 pg a 100 mg i.v. Um composto pode seradministrado em um regime de uma vez a diversas vezes pordia, por exemplo, uma a quatro vezes por dia, preferivelmenteuma vez ou duas vezes por dia.
As formulações da presente invenção podem estar naforma de liberação imediata, ou, onde apropriado, comoformulações sólidas para a administração oral, podem estar emformas de liberação prolongada. As formulações de liberaçãoprolongada incluem formulações de liberação retardada,sustentada, pulsada ou controlada. As formulações deliberação prolongada apropriadas úteis para as finalidades dapresente invenção incluem os tipos de formulação descritosnas Patentes 6.106.864; 7.053.122 e 7.118.762, incorporadasna presente invenção a título de referência. Os detalhes deoutros tipos de tecnologias de liberação apropriadas, taiscomo dispersões de energia elevada e partículas osmóticas erevestidas podem ser encontrados, por exemplo, em Verma, R. eS. Garg, Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14(2001), também incorporado na presente invenção a título dereferência.
0 período de tempo em que uma formulação deliberação prolongada libera o composto varia com base naindicação e nos níveis terapêuticos alvo. Para a insônia, porexemplo, é desejável limitar os efeitos farmacológicos docomposto administrado ao período noturno, por exemplo,aproximadamente oito horas. Para o tratamento antidiabetes, édesejável que o composto tenha efeito continuamente, porexemplo, uma eficácia de doze horas com administração daformulação duas vezes ao dia, de manhã e à noite.
A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos.Deve ficar compreendido que os seguintes exemplos sãoilustrativos somente e não se prestam a limitar o âmbito dapresente invenção de maneira alguma.
Exemplo 1
N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema de reacao para a sintese da sintese de N- (2-(5-metoxi-indol-3-i1)-etil)-comenamida
<formula>formula see original document page 33</formula>Procedimento geral da síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il) -etil]-comenamida
Sob uma atmosfera de argônio, um frasco com trêsgargalos de fundo arredondado de 100 ml foi carregado comácido comênico (560 mg, 1 equivalente) e 5-metóxi-triptamina(750 mg, 1,1 equivalente), dissolvido em DMF (20 ml) ecolocado a 0°C por meio de um banho de gelo. HOBt (1-monoidrato de hidróxi benxotriazol, 535 mg, 1,1 equivalente),EDC (cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 760 mg, 1,1 equivalente) e trietilamina (1,25ml, 2,5 equivalentes) foram então adicionados com agitaçãomagnética. A mistura foi agitada por mais quinze minutos a0°C e colocada para reagir subseqüentemente por 4 8 horas àtemperatura ambiente. Água (25 ml) foi então adicionada e amistura foi extraída completamente com diclorometano (6 χ 30ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4e o solvente foi removido por evaporação giratória. 0componente bruto foi submetido à cromatografia sobre umacoluna em gel de sílica ao eluir com diclorometano/metanol95/5. 0 produto foi recuperado como um óleo grosso, o qualfoi separado três vezes com éter dietílico para se obter umsólido marrom (180 mg, rendimento de 15%).
Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comenamida
MS (ESI POS): 329 (Μ + Η), 351 (M + Na), 392 (M + Na + CH3CN)
Ensaio de HPLC: 97%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,06 (t,j = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2NH),3,76-3,79 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,84 (s, 3H OCH3), 6,32 (br s,1H, OH), 6,76 (br s, 1H, CH2CH2NH), 6,9 (dd, Ji = 2,3 Hz, J2 =8,8 Hz, 1H, H aromático) , 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Haromático) , 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H aromático), 7,27 (s,1H, CH), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H aromático), 7,73 (s, 1H,CH) , 7, 96 (br s, 1H, NH).Exemplo 2
Ester O-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comênico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema de Reação para a síntese do éster O-(2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil-comênico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Sob uma atmosfera de argônio, um frasco de trêsgargalos de fundo arredondado de 100 ml foi carregado comácido comênico (300 mg, 1 equivalente) e 5-metóxi triptofol(365 mg, 1 equivalente) dissolvido em CH2C12/DMF (10/5 ml,respectivamente). DDC (diciclohexil carbodiimida, 435 mg, 1,1equivalente) e DMAP (4-dimetilaminopiridina, 45 mg, 0,2equivalente) foram então adicionados com agitação magnética.Depois que a mistura foi agitada por dezesseis horas àtemperatura ambiente, o precipitado branco que se formou foidescartado por meio de filtração através de um funil Buchner.Do material filtrado claro, o solvente foi removido porevaporação giratória. 0 produto bruto foi então foi submetidoà cromatografia sobre uma coluna em gel de sílica ao eluircom 250 ml de CH2Cl2 seguido por diclorometano/metanol 97/3.As frações que contêm o produto foram combinadas econcentradas e o sólido resultante foi recristalizado apartir do cicloexano/acetato de etila. O éster O-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comênico puro foi obtido como umsólido amarelo claro (250 mg, rendimento de 4 0%).Dados experimentais para o éster 0-[2-(5-metóxi-indol-3-il) -etil]-comênico
MS (ESI POS): 330 (Μ + Η), 352 (M + Na), 393 (M + Na +CH3CN)Ensaio de HPLC: 97%
IH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,18-3,22 (m, 2H, CH2CH2O), 3,87 (s,3H, OCH3), 4,60-4,64 (m, 2H, CH2CH2O), 6,40 (br s, 1H, OH) ,6,88 (dd, J, =2,2 Hz, J2 = 8,8 Hz, IHf H aromático) , 7,06-7,08 (m, 2H, H aromático + CH), 7,22 (s, 1H, H aromático),7,25-7,28 (m, 1H, H aromático), 7,96-8,0 (s + br s, 2H, NH+ CH).
Exemplo 3
N-[2-5-metóxi-indol-3-il)-etil]-quelidonamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema de Reação para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-3-etil]-quelidonamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
i) DMF, HOBt 1,1 equivalentes, EDC 1,1 equivalentes, NEt3 2,5equivalentes, temperatura ambiente, 24 horas.
Procedimento geral para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-quelidonamida
Em um frasco de quatro gargalos de fundoarredondado de 100 ml mantido sob uma atmosfera de argônio,5-metóxi-triptamina (350 mg, 1,1 equivalente) foi dissolvidaem 10 ml de DMF. Sob agitação magnética, ácido quelidônico(310 mg, 1,1 equivalente) foi adicionado. A soluçãoresultante foi colocada a 0°C por meio de um banho de gelo eHOBt (1-monoidrato de hidróxi benxotriazol, 250 mg, 1,1equivalente), EDC (cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodi imida, 350 mg, 1,1 equivalente) e trietilamina(0,6 ml, 2,5 equivalentes) foram então adicionados sobagitação magnética. A mistura permaneceu sob agitação pormais quinze minutos a 0°C e foi colocada subseqüentementepara reagir por 4 8 horas à temperatura ambiente. 0 curso dareação foi seguido por HPLC-MS. Os materiais precipitadosforam removidos por meio de filtração. Água (100 ml) foiadicionada ao material filtrado e a mistura foi extraída comdiclorometano (3 χ 50 ml) . As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido porevaporação giratória. 0 produto bruto foi então foi submetidoà cromatografia sobre uma coluna em gel de sílica pelaeluição inicial com diclorometano/etanol 8/2. Após a eluiçãode um produto lateral, a polaridade do eluente foi aumentada(diclorometano/etanol l/l) e o produto foi recuperado como umsólido amarelo pálido (70 mg, rendimento de 11%).
Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -quelidonamida
MS (ESI POS): 357 (Μ + Η), 374 (M + Na), 398 (Μ + H + CH3CN)Ensaio de HPLC: 97%
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 2,91(t,J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2NH),3,50-3,55 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,76 (s, 3H, OCH3), 6,64-6,71 (m,3H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,29 (s, 1H, NH), 8,92 (br t, J = 5,8Hzi IH, CH2CH2NH), 10,62 (br s, 1H, COOH).
Exemplo 4
N-[2-(5-metóxi-indol-3 -il)-etil]-cumalilamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Procedimento geral para a síntese de N-[2-(5-metoxiindol-3il)-etil]-cumalilamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Sob uma atmosfera de argônio, um frasco de trêsgargalos de fundo arredondado de 100 ml foi carregado comácido cumálico (600 mg, 1 equivalente) e 5-metóxi-triptamina(900 mg, 1,1 equivalente), dissolvido em DMF (25 ml) etrazido a 0°C por meio de um banho de gelo. HOBt (1-monoidrato de hidróxi benxotriazol, 640 mg, 1,1 equivalente),EDC (cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi imida, 900 mg, 1,1 equivalente) e trietilamina (1,5ml, 2,5 equivalentes) foram então adicionados sob agitaçãomagnética. A mistura foi agitada por mais quinze minutos a0°C e colocada para reagir subseqüentemente por 4 8 horas àtemperatura ambiente. O curso da reação foi seguido por HPLC-MS. Água (40 ml) foi então adicionada e a mistura foiextraída completamente com diclorometano (6 χ 3 0 ml) . Asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre NA2SO4 e osolvente foi removido por evaporação giratória. O produtobruto foi então foi submetido à cromatografia sobre umacoluna em gel de silica ao eluir com diclorometano/metanol9515 e o produto foi recuperado (130 mg, rendimento de 9,5%).Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cuma1i1amida
MS (ESI POS): 313 (Μ + Η), 335 (M + Na), 376 (M + Na + CH3CN)Ensaio de HPLC: 95%
< 10 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH7NH),3,70-3,74 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,87 (s, 3H, OCH) , 5,58 (d, J =8,8 Hz, 1H, CH), 6,88-7,04 (m, 5H, 4 H aromático + 1 CH),7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 8,03 (br s, 1H, NH), 9,65 (brs, IH, CH2CH2NH) .
Exemplo 5
N-[2-(2-bromo-5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema de Reação para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida<formula>formula see original document page 40</formula>
a) anidrido ftálico, TEA, tolueno, refluxo, até a manhãseguinte b) tribrometo de piridínio, THF/clorofórmio, -IO0C730 min. c) metilamina, EtOH, temperatura ambiente, 3 horas,d) ácido cumálico, NMM, TBTU, DMF, temperatura ambiente, 5horas
a. 5-metóxi-triptamina e anidreto ftálico foram refluxados emtolueno por dezesseis horas. A concentração da reação sobpressão reduzida resultou no produto bruto que foi utilizadona etapa seguinte sem purificação adicional.
b. A ftaloiltriptamina bruta foi dissolvida em THF:CHCl3(1:1) e a solução resultante foi resfriada até -IO0C e entãotratada com perbrometo de brometo de piridínio. A reação foiverificada por TLC e foi colocada para aquecer até atemperatura ambiente; CH2Cl2 foi adicionado. A solução foilavada com Na2S2O3 aquoso saturado e as camadas aquosas foramextraídas com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4), filtradas, concentradas sob pressãoreduzida, e o produto bruto foi utilizado na etapa seguintesem purificação adicional.
c. O grupo ftalimido foi removido pelo tratamento commetilamina aquosa em etanol à temperatura ambiente,d. N-metilmorfolina foi adicionada a uma solução de ácidocumálico em dimetil formamida seguida por tetrafluoroboratode 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (TBTU)sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois que a mistura dereação foi agitada por vinte minutos à temperatura ambiente,5-metóxi-triptamina foi adicionada lentamente e a mistura foiagitada por cinco horas. A DMF da mistura de reação foiremovida sob vácuo elevado. 0 produto sólido foi dissolvidoem CH2Cl2 e a fração orgânica resultante foi lavada com HCl0, 2N, NaHCO3 0,2N e água, e então secada (MgSO4), filtrada econcentrada sob pressão reduzida. 0 produto resultante foipurificado por meio de cromatografia de coluna.
Dados experimentais para N-[2-(2-bromo-5-metóxi-indol-3-il) -etil]-cumalilamida
1H NMR(CDC13, 300 MHz) δ 10,00 NMR (s, 1H, NH), 8,00 (s, 1H,COOCH aromático), 7,06 (t, 1H, J = 9 Hz, CONH), 6,78-6,67 (m,4H, H aromático), 5,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz, COCH aromático),3,67 (s, 3H, OCH3), 3,52 (q, 2H, J = 6,24 Hz), 2,87 (t, 2H, J= 6,3 Hz)
Exemplo 6
N-[2-(5-metóxi-indol-3 -i1)-etil]-comanilamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema de Reação para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida<formula>formula see original document page 42</formula>
i. DMF, HOBt 1,1 equivalente, EDC 1,1 equivalentes, NEt3 2,5equivalentes, temperatura ambiente, 6 horas.
Procedimento geral para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida
Sob uma atmosfera de argônio, um frasco com trêsgargalos de fundo arredondado de 100 ml foi carregado comácido comânico (500 mg, 1 equivalente) e 5-metóxi-triptamina(760 mg, 1,1 equivalente), dissolvido em DMF (25 ml) ecolocado a 0°C por meio de um banho de gelo. HOBt (1-monoidrato de hidróxi benxotriazol, 530 mg, 1,1 equivalente),EDC (cloridreto de 1-(3-dimetilininopropil)-3-etilcarbodiimida, 750 mg, 1,1 equivalente) e trietilamina (1,25ml, 2,5 equivalentes) foram então adicionados sob agitaçãomagnética. A mistura foi agitada por mais quinze minutos a0°C e colocada para reagir subseqüentemente por seis horas àtemperatura ambiente. 0 curso da reação foi seguido por HPLC-MS. Água (50 ml) foi então adicionada e a mistura foiextraída com diclorometano (3 χ 50 ml) . As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foiremovido por evaporação giratória. 0 produto bruto foi entãofoi submetido à cromatografia sobre uma coluna em gel desílica ao eluir com diclorometano/metanol 95/5. 0 produto foirecuperado como um sólido amarelo brilhante (235 mg,rendimento de 21%).
Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comanilamidaMS (ESI POS) : 313 (Μ + Η) , 330 (Μ + Η20), 335 (Μ + Na), 376(Μ + Na + CH3CN)
Ensaio de HPLC: 98%
1H NMR (DMSO-d6í 400 MHz) δ 2,88-2,92 (m, 2Η, CH2CH2NH), 3,48-3,53 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,75 (s, 3H, OCH) , 6,42 (dd, Ji = 2,3Hzf J2 5,9 Hz, 1H, CH = CH), 6,71 (dd, J1 = 2,1 Hzi J2 = 8,8Hzi 1H, H aromático) , 6,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H aromático) ,7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H, CH), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H, Haromático), 7,22(d, J = 8,8 Hz, IHi H aromático), 8,21 (d, J=5,9 Hz, 1H, CH = CH-CO) , 9,04 (br t, J = 5,8 Hz, 1H,CH2CH2NH), 10,65 (br s, 1H, NH).
Exemplo 7
N-[2-(5-metóxi-indol-3 -il)-etil]-2-metóxi-comenamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema de Reação para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida<formula>formula see original document page 44</formula>
i) CH3I 2,2 equivalentes, CH3ONa 1,1 equivalente, CH3OH,temperatura ambiente, 72 horas.
ii) MnO2 16 equivalentes, CH3OH, refluxo, 1,5 hora; Ag2O 1equivalente, H2O, NaOH IN, temperatura ambiente, 1 hora.
iii) HOBt 1,1 equivalente, EDC 1,1 equivalente, NEt3 5equivalentes, temperatura ambiente, 16 horas.
Procedimento geral para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida
i. Em um frasco de quatro gargalos de fundo arredondado de250 ml mantido sob uma atmosfera de argônio, 3,2 g de ácidokójico (1 equivalente) foram dissolvidos em 80 ml de metanol.Metóxido de sódio em solução metanólica (4,6 ml, 1,1equivalente; Fluka, 5,4 M) foi então adicionado sob agitaçãomagnética em uma porção. Após quinze minutos, uma solução de2,95 ml (1,1 equivalente) de iodeto de metila em 10 ml deCH3OH foi adicionada por gotejamento e a solução resultantefoi colocada para reagir à temperatura ambiente. 0 curso dareação foi seguido por TLC (diclorometano/metanol 9/1 como oeluente). Após sete horas, a conversão era de aproximadamente50%; assim sendo, outro 1,1 equivalente de CH3I (2,95 ml em10 ml de CH3OH) foi adicionado. A mistura de reação foi entãoreagida sob agitação à temperatura ambiente por mais 65horas, depois do que água (4 00 ml) foi adicionada. A soluçãofoi concentrada até um volume residual de aproximadamente 25-30 ml e foi deixada em 40C por catorze horas. O precipitadoresultante foi coletado por meio de filtração, lavado cométer dietílico e secado sob o vácuo a 50°C. 2-hidroximetil-5-metóxi-4-piranona foi recuperada como um sólido cristalinoamarelo (2,2 g, rendimento de 63%).
ii. Em um frasco de fundo arredondado de 250 ml, 2-hidroximeti1-5-metóxi-4-piranona (2,2 g, 1 equivalente) foidissolvida em 85 ml de metanol e 19,6 g de dióxido demanganês ativo foram adicionados (16 equivalentes). A misturade reação foi aquecida sob o refluxo por uma hora e meia, e aseguir resfriada até a temperatura ambiente. A parteinsolúvel foi filtrada e a solução do material filtradorestante foi concentrada até aproximadamente um terço dovolume inicial. A isto, 30 ml de água, 10 ml de NaOH IN e3,3g de óxido de prata (1 equivalente) foram adicionados. Amistura resultante foi reagida por uma hora à temperaturaambiente e então filtrada sobre um chumaço de Celite paraeliminar os sais. O material filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para remover o metanol do mesmo e foi entãolavado com diclorometano. HCl 2N (12 ml) foi adicionadosubseqüentemente à fase solúvel em água para formar umprecipitado, o qual foi coletado por meio de filtração,lavado com éter dietílico e secado sob vácuo a 50°C. 0 ácido5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico foi obtido como umsólido branco (1,2 g, rendimento de 50%).ii. Sob uma atmosfera de argônio, um frasco de três gargalosde fundo arredondado de 100 ml foi carregado com ácido 5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (340 mg, 1 equivalente) ecloridreto de 5-metóxi-triptamina (500 mg, 1,1 equivalente),dissolvidos em DMF (15 ml) e colocados a 0°C por meio de umbanho de gelo. HOBt (1-monoidrato de hidróxi benxotriazol,300 mg, 1,1 equivalente), EDC (cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida, 425 mg, 1,1equivalente) e trietilamina (0,98 ml, 3,5 equivalentes) foramentão adicionados sob agitação magnética. A mistura foiagitada por mais quinze minutos a 0°C e colocada para reagirsubseqüentemente por dezesseis horas à temperatura ambiente.0 curso da reação foi seguido por HPLC-MS. Água (25 ml) foientão adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano(2 χ 3 0 ml) . Após um tempo, uma suspensão apareceu nas fasesorgânicas combinadas. 0 sólido assim formado foi entãocoletado por meio de filtração, lavado com diclorometano esecado a 50°C. O produto foi recuperado como um sólido branco(210 mg) . Do material filtrado, o solvente foi removido porevaporação giratória. O resíduo sólido obtido foi trituradocom diclorometano/éter de petróleo e colocado em repouso àtemperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi entãofiltrada para prover N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -2-metóxi-comenamida adicional (70 mg, rendimento de 42%) .
Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida
MS (ESI POS): 343 (Μ + Η), 365 (M + Na), 406 (M + Na + CH3CN)Ensaio de HPLC: 98%
1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,87-2,91 NMR (m, 2H, CH2CH2NH),3. 47-3,52 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,70 (s, 3H, OCH) , 3,74 (s, 3H,OCH) , 6,70 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, H aromático) ,6,83 (s, 1H, CH), 7,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H, H aromático), 7,12(d, J = 2,2 Hz, 1H, H aromático), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Haromático) , 8,12 (s, IH, CH), 9,02 (br t, J = 5,7 Hz, 1H,CH7CH2NH), 10,64 (br s, 1H, NH).
Exemplo 8
N-[2-(5-metóxi-indol-3 -il)-etil]-2-pirona-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema de Reação para a síntese de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-pirona-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
KOEt 0,998 equivalente, tolueno, temperatura ambiente,18 horas; H20/HC1 37%, temperatura ambiente, 30 minutos.
ii HCl 37%, 100°C, 6 horas.
iii DME, HOBt 1,1 equivalente, EDC 1,1 equivalente, Py 2,2equivalentes, NEt3 1,4 equivalente, temperatura ambiente, 3horas.
Procedimento geral para a síntese de N- [2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-pirona-6-carboxamida
Etapas 1 e 2 - em um frasco de quatro gargalos defundo arredondado de 100 ml mantido sob uma atmosfera deargônio, 5,0 g de oxalato de dietila (1 equivalente) foramdissolvidos em 3 5 ml de tolueno seco. Etóxido de potássio(2,9 g, 0,998 equivalente) foi então adicionado sob agitaçãomagnética em pequenas porções. A temperatura interna atingiu400C e a suspensão inicial se transformou lentamente em umasolução alaranjada. Após duas horas, a solução foi colocada a0°C por meio de um banho de gelo e o crotonato de etila (4,3ml, 1 equivalente) foi adicionado por gotejamento durante umperíodo de dez minutos. Após quinze minutos do final daadição, foi observada a formação de um precipitado amarelo dosal de potássio de 2,4-hexadieno-5-hidróxi-l,6-dioato. Asuspensão foi colocada para reagir até a manhã seguinte àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi filtradasubseqüentemente e o precipitado amarelo obtido foi lavadocom cicloexano e éter dietílico e secado sob o vácuo a 500Cpara resultar em 4,9 g de um sólido amarelo. Este último foidissolvido então em 70 ml de água, à qual 5 ml de HCl a 37%foram adicionados. Após alguns minutos, um precipitadoamarelo foi formado. A suspensão foi agitada à temperaturaambiente por mais trinta 3 0 minutos e foi então armazenada a40C até a manhã seguinte. O intermediário de 2,4-hexadieno-5-hidróxi-1,6-dioato de dietila foi coletado por meio defiltração e lavado com água.
O éster bruto obtido dessa maneira foi aquecido a100°C com 6 ml de ácido clorídrico concentrado. A suspensãoinicial se transformou em uma solução quando a temperaturaalcançou 60°C. Após uma hora, um sólido amarelo começou a seformar. Após seis horas, a suspensão foi resfriada e o ácidode pirona foi filtrado. O volume do material filtrado foireduzido por meio de evaporação; o líquido mãe residual foiresfriado e éter dietílico foi adicionado a fim de precipitaruma quantidade adicional de ácido, o qual foi entãorecuperado por meio de filtração.
O ácido 2-pirona-6-carboxíIico foi obtidojuntamente com um sólido amarelo pálido (1,5 g, rendimento de31%).
Etapa 3 - Em um frasco de três gargalos de fundoarredondado de 100 ml mantido sob uma atmosfera de argônio,cloridreto 5-metóxi-triptamina (430 mg, 1,1 equivalente) foisuspenso em 1,2-dimetoxietano (DME, 15 ml). Piridina foiadicionada (0,34 ml, 2,2 equivalentes) e a suspensão foiagitada à temperatura ambiente por trinta minutos. O ácido 2-pirona-6-carboxíIico (250 mg, 1 equivalente) foi entãoadicionado e a temperatura interna foi colocada a 0°C pormeio de um banho de gelo. HOBt (1-monoidrato de hidróxibenxotriazol, 260 mg, 1,1 equivalente), EDC (cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida, 370 mg, 1,1equivalente) e trietilamina (0,34 ml, 1,4 equivalente) foramentão adicionados sob agitação magnética. A mistura foiagitada por mais quinze minutos a O0C e colocada para reagirsubseqüentemente por três horas à temperatura ambiente. Ocurso da reação foi seguido por HPLC-MS. A solução obtida foiconcentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado porcromatografia de coluna, ao eluir com diclorometano/metanol98/2. N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-pirona-6-carboxamidafoi recuperado como um sólido amarelo (4 00 mg, rendimento de72%).Dados experimentais para N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -2-pi rona- 6 -c arboxami da
MS (ESI POS) : 313 (Μ + Η) , 330 (M + H2O), 376 (M + Na +CH3CN) Ensaio de HPLC: 97%
1H NMR (DMS0-d6/ 400 MHz) δ 2,87-2,91 (m, 2H, CH2CH7NH), 3,47-3,52 (m, 2H, CH2CH2NH), 3,75 (s, 3H, OCH) , 6,55 (d, J = 9,4Hz, 1 H, CH), 6,70 (dd, Ji = 2,9 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, Haromático), 7,02 (Br d, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 7,06 (d, J = 2,1Hz, 1H, H aromático), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H aromático),7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H aromático), 7,67 (dd, J, = 6,6 Hz,J2 = 9,4 Hz, 1H, CH), 8,87 (br t, J = 5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH),10, 65 (br s, 1H, NH).
Teste Biológico dos Compostos da Invenção
Experiência 1
Potenciação do Tempo de Sono em Camundongos com Hexobarbital-Na
Camundongos CDl foram divididos aleatoriamente emgrupos de sete camundongos cada um. Os camundongos em cadagrupo receberam intraperitonealmente uma dose de um dosseguintes: 100 mg/kg de uma das substâncias de teste de éster0-[2-(5-metóxi-indol-3 -il)-etil]-comênico, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida, N-[2-(5-1-3 metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -quelidonamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamidaou N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida emsolução salina (0,1 ml/10 g do peso corpóreo) ou soluçãosalina sozinha. Quinze minutos depois, os camundongosreceberam uma dose de 50 mg/kg de hexobarbital-Naintravenosamente. 0 tempo de sono foi medido em cada animalcomo o tempo de perda à recuperação do reflexo de ficar em pé.
Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, 100 mg/kgi.p. de éster O-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comênico, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida aumentaram significativamente otempo de narcose com hexobarbital-Na e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-quelidonamida e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida aumentaram moderadamente o tempo de narcose comhexobarbital-Na. Os resultados demonstram a potênciahipnótica dos compostos através de um mecanismo de ligaçãoalostérica positivo de GABAa.
Tabela 1. Efeitos de 100 mg/kg dos compostos de teste notempo de sono induzido por hexobarbital-Na em camundongos
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Experiência 2
Ligação da 125I-melatonina nas Membranas de Células de CHO-Kl
Alíquotas das membranas suspensas de célulasrecombinantes humanas CHO-Kl (ovário de hamster chinês) queexpressam estavelmente os receptores de melatonina-1 ou demelatonina-2 (MT-1 ou MT-2) humanos ou de cérebro de hamster(MT-3) foram incubadas a 25°C com 0,05 nM de 125I-melatoninaem tampão (25 mM de HEPES, pH 7,4, 5 mM de MgCl2, 1 mM deCaCl2, 0,5% de BSA) ou com 0,1 nM, para MT-3 sozinho ou napresença de 1 nM, 10 nM, 0,1 μΜ, 1 μΜ e 10 μΜ das substânciasde teste N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida, N- [2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida, N- [2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -quelidonamida, éster O-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comênico, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-pirona-6-carboxamida e N-[2-(2-bromo-5-metóxi-indol-3-il)-etil] -cumalilamida por três horas para MT-I, quatro horas para MT-2e trinta minutos para MT-3. A reação de ligação foicompletada e as membranas foram lavadas com 4 ml de tampãoHEPES gelado por meio de filtração a vácuo. As membranasforam então coletadas, e os filtros contendo a 125I-melatoninaligada foram testados quanto à quantidade de radioatividadeem um ε-contador. A ligação não-específica foi avaliadautilizando uma reação com 1 μΜ de 6-cloromelatonina (MT-1 eMT-2) ou 30 μΜ de melatonina (MT-3).
Os resultados, mostrados nas Tabelas 2 e 3,demonstram a competição dos compostos na ligação especificade 125I-melatonina aos receptores de MT-1, MT-2 e MT-3. Foimostrado que N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida se ligam com umaafinidade elevada aos três subtipos de receptor demelatonina, sendo que foi mostrado que o restante doscompostos se liga com uma afinidade pelo menos moderada aosreceptores de melatonina.
Tabela 2. Efeitos dos compostos de teste na ligação aosreceptores de MT-I ou MT-2
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Experiência 3
Subtipos de Receptor de Serotonina que se Ligam às Membranasdas Células CHO-Kl
Alíquotas das membranas suspensas das células CHO-
Kl recombinantes humanas que expressam estavelmente osreceptores de 5-HTia, 5-HT2A; 5-HTi8, 5-HT2B/ 5-HT2C, 5-HT4/ 5-HT6 ou 5-HT7 humanos foram pré-incubadas a 250C com 1,5 nM de[3H] 8 -OH-DPAT (5-ΗΤια) , 1,5 nM de [3H] Ketanserin (5-HT2A) ,0,01 nM de [125I] Cyanopindolol (S-HTi8) , 1 nM de [3H]Mesulergine (5-HT2c) , 0,7 nM de [3H] GR-113808 (S-HT4) ou a37 °C, 1,2 nM de [3H] LSD (5-HT2B, 5-HT6 e 5-HT7) em tampão(50mM de Tris-HCl, pH 7,7) sozinho ou na presença de 1 nM, 10ηΜ,Ο,Ι μΜ, 1 μΜ e 10 μΜ de N- [2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comenamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida, N- [2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida ou N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-quelidonamida por sessenta minutos. Areação de ligação foi terminada e lavada com 4 ml de tampãogelado de 50 mM de Tris-HCl por filtração a vácuo. Asmembranas foram então coletadas, e os filtros contendo osligandos ligados foram testados quanto à quantidade deradioatividade em um b-contador. A ligação não-específica foiavaliada utilizando uma reação com 10 μΜ de Metergoline (5-HTla), 1 μΜ de Mianserin (5-HT2A e 5-HT2C) ou 10 μΜ deserotonina (5-HT1B, 5-HT2B, 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7) .
Os resultados, mostrados na Tabela 4 abaixo,demonstram a competição dos compostos na ligação dereceptores de 5-HT específicos. Foi mostrado que N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida se liga com uma afinidademoderada aos receptores de 5-HT1A, 5-HT2B e 5-HT7, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida se liga com umaafinidade moderada aos receptores de 5-HT2b e 5-HT7, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida se liga com umaafinidade moderada ao receptor de 5-HT1B, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-2-metóxi-comenamida se liga com umaafinidade moderada aos receptores de 5-HT2B e 5-HT7 e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-quelidonamida se liga com umaafinidade moderada aos receptores de 5-HTia e 5-HTib.
Tabela 4. Efeitos dos compostos de teste na ligação aosreceptores de 5-HT
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Experiência 4
Os compostos hipnóticos causam uma depressão daatividade Iocomotoraf capacidade de elevação sobre as patastraseiras reduzida, hipotermia e ataxia avaliada em uma barragiratória em camundongos (Crabbe et al., Psychopharmacology,161; 408-416, 2002).
Ensaio de Motímetro
Os camundongos ficaram sem comer por dezesseishoras antes do tratamento. Os camundongos CDl machos, pesando25-30 g, foram tratados intraperitonealmente com melatonina,N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida ou N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida em uma dose de 100 mg/kg.
Os movimentos horizontal (isto é, a locomoção) e vertical(isto é, elevação sobre as patas traseiras) foram medidos porcinco minutos duas vezes, trinta e sessenta minutos após otratamento. Oito camundongos/grupo foram utilizados. 0medidor da atividade do canal 4 é uma armação em formato dequadrado que contém gaiolas acrílicas permeáveisinfravermelhas transparentes. As armações apresentam doispares de tiras de feixe de luz para medir os movimentoshorizontais, e dois pares para medir a elevação sobre aspatas traseiras. Cada tira é equipada com dezesseis sensoresinfravermelhos.
No ensaio de motímetro, a melatonina, N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida na dose intraperitoneal de 100 mg/kgnão alteraram significativamente a atividade motora e aelevação sobre as patas traseiras medidas entre 30 e 35minutos e 60 e 65 minutos após o tratamento (Tabela 5).
N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida nadose intraperitoneal de 100 mg/kg diminuiu significativamentea atividade motora e de elevação sobre as patas traseiras nosdois intervalos de tempo mencionados acima. Estes resultadosdemonstram os efeitos hipnótico e sedativo de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida.
Ensaio de Roda Giratória
As incidências de animais correndo mais de 120minutos na roda giratória foram anotadas e as significânciasforam calculadas pelo teste x2 não-paramétrico. Oitocamundongos/grupo foram utilizados.
O aparelho de roda giratória é dividido em cincozonas de teste, de modo que até cinco camundongos podem sertestados ao mesmo tempo. A roda foi especialmente usinadapara prover uma alça apropriada para o animal. O diâmetro daroda é de 3,5 cm. A velocidade de rotação é de 15 rpm. Quandoo animal cai da roda giratória, ele pressiona um botão paragravar automaticamente o tempo gasto na roda. No dia antes daexperiência, os camundongos foram treinados a correr na rodagiratória com 15 rpm. Diazepam foi administrado oralmentesessenta minutos antes do ensaio da roda giratória, e assubstâncias de teste foram administradas intraperitonealmentequinze minutos antes do teste.
No teste da roda giratória, a dose de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comanilamida e de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamida prejudicou de maneira dependenteo desempenho dos camundongos na velocidade de rotação de 15rpm (Tabela 6).Diazepam na dose oral de 1,5 mg/kg potencializousignificativamente o desempenho da roda giratória,prejudicando os efeitos de ambos os compostos em todas astrês doses aplicadas. Estes resultados demonstram os efeitoshipnóticos sinergisticos de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comanilamida e N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-comenamidaadministrados com diazepam do agente hipnótico debenzodiazepina.
Tabela 5: Efeitos da melatonina e de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil]-cumalilamida na atividade motora em camundongos(movimento horizontal)
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 6: Efeitos da interação de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il) -etil]-comanilamida e de N-[2-(5-metóxi-indol-3-il)-etil] -comenamida com diazepam no ensaio de roda giratória emcamundongos
<table>table see original document page 57</column></row><table>**** ρ < 0,0001
Experiência 5
Adipócitos ficaram sem glicose por uma hora emtampão de HEPES-sal contendo 2% de BSA livre de AGL. Os AGL(ácidos graxos livres) foram então adicionados às células nasconcentrações indicadas (3 00 μΜ) pelos tempos indicados (trêshoras). Dez minutos antes do final do tratamento com AGL, ascélulas foram estimuladas com insulina (20 nM)/melatonina (10nM) /compostos de teste (10 nM) a 37°C. 2-[3H]-deoxi-d-glicoseem 1 pCi/mL e 0,1 mM de 2-deoxiglicose não-etiquetada emtampão de KRP-HEPES foram adicionados e as células foramincubadas por dez minutos à temperatura ambiente. A captaçãode glicose não-especifica foi medida por incubações paralelasna presença de 10 μΜ de citocalasina B, bloqueando a captaçãode glicose mediada pelo transportador, e foi subtraída dacaptação total em cada ensaio. As células foram então lavadastrês vezes com solução salina tamponada com fosfato gelado(STF) e solubilizadas em NaOH IM por vinte minutos. A amostrafoi então contada utilizando um contador de cintilação. Acaptação de 2-[3H]-deoxi-d-glicose foi testada em triplicataspara cada condição em pelo menos três experiênciasindependentes. A captação de 2-[3H]-deoxi-d-glicose(contagens por minuto-cpm) é apresentada como média + SE detriplicatas em uma experiência representativa ou resultadosde três experiências independentes. 0 teste ANOVA foiutilizado com significância de P < 0,05 (Tabela 7).
Tabela 7
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
(a:P < 0,05 versus grupo C, b:P < 0,05 versus grupo D, c:P <O,05 versus grupo da raelatonina, d:P < 0,05 versus todos osoutros grupos, ANOVA).
Adipócitos 3T3-L1 foram utilizados como um modeloin vitro para avaliar o efeito celular de derivados depirona-indol e de melatonina na resistência à insulinainiciada pelo tratamento com AGL elevados. Nos adipócitos3T3-L1, o tratamento com AGL prejudicou a sinalização deinsulina e os derivados de melatonina/pirona-indolaprimoraram o transporte da glicose. Portanto, a melatonina eos derivados de pirona-indol poderiam incrementar aresistência à insulina iniciada por AGL.

Claims (36)

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato deapresentar a fórmula:Ar-B-Ar' (I)em que:-B- representa:- X-Y-Z- em queX representa -(CH2)n (em que η é 0-6), em que a porçãoalquila é linear ou ramificada;Y representa oxigênio, enxofre, >NH ou está ausente;Z representa >C = O, >0 ou está ausente;em que pelo menos um de X, YeZ deve estar presente;Ar representa um sistema de anel de núcleo de indol:<formula>formula see original document page 60</formula>Ar' representa um sistema de anel do núcleo de alfa, beta ougama-pirona:<formula>formula see original document page 60</formula>em que cada um de R1-4 substitui o sistema de anel de Ar emqualquer posição disponível (incluindo a posição N) e cada umde R1-R2- substitui o sistema de anel de Ar' em qualquerposição disponível e em que cada um de R1-4 e de R1-2,representa independentemente hidrogênio, oxigênio, halo,halo-C1-5 alquila, arila, acila, um grupo heterocíclico C5-7que contém um a três heteroátomos selecionadosindependentemente entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; umgrupo heteroarila C6-8 que contém um a três heteroátomosselecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio ouenxofre, alquila Ci_5, alquenila C2-Sf alquinila C2-S,arilalquila Ci-5/ arilalquenila C2.5, arilalquinila Ci-5,hidróxi alquila Ci-5, nitro, amino, ciano, cianamido,guanidino, amidino, acilamido, alquilamida Ci-5, alquilamidoC1-5, hidróxi, tiol, acilóxi, azido, alcóxi Ci-5, carbóxi,carbonilamido ou estirila; em que os ditos gruposarilalquila, arilalquenila, aralalquinila ou estirila podemser opcionalmente substituídos em anel por um ou quatrosubstituintes selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, halo, halo-Ci-5 alquila, arila, umgrupo heterocíclico Cx.-, que contém um a três heteroátomosselecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio eenxofre; um grupo heteroarila que contém um a trêsheteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio,oxigênio e enxofre; alquila C1-S, alquenila C2.5, alquinila C2--5, alquilarila Ci-5, arilalquenila C2-5, arilalquinila C2-S,hidróxi alquila C1-S, nitro, amino, ciano, cianamido,guanidino, amidino, acilamido, hidróxi, tiol, acilóxi, azido,alcóxi, carbóxi, carbonilamido, S-alquila ou alquiltiol;e R3 ou R4 pode incluir ou representar adicionalmente umaligação a B;em que Ar pode ser ligado a B em qualquer posição no anel deAr não substituído por Ri e R2, incluindo a posição N, e Ar'pode ser ligado a B em qualquer carbono no anel de Ar' nãosubstituído por Ri e R2;ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X é -(CH2)n, em que η é 0-6, Yé >NH ou >0 e Z é >C0.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Ar' é um sistema do anel dealfa-pirona.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Ar' é um sistema do anel debeta-pirona.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Ar' é um sistema do anel degama-pirona.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queχ é -(CH2)2-, Y é >NH ou >0 e Z é >C0,Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do grupo do anel de indol ecada um de R2 e R4 é hidrogênio;Ar' é um anel de gama-pirona ligado a Z na posição 2 do anelde pirona; Ri é hidrogênio ou um grupo hidróxi na posição 5do grupo do anel de pirona; e R2 é hidrogênio ou um grupocarbóxi na posição 6 do anel de gama-pirona;ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queχ é -(CH2)2-, Y é >NH ou >0 e Z é >C0;Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do anel de indol e cada umde R2 e R4 é hidrogênio;Ar' é um anel de alfa-pirona substituído por Z na posição 5do anel de pirona;e cada um de Ri e R2 é hidrogênio;ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queX é -(CH2)2-, Y é >NH; e Z é >CO;Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do anel de indol e cada umde R2 e R4 é H;Ar' é um anel de gama-pirona substituído por Z na posição 2do anel de pirona; Ri. é um grupo hidróxi na posição 5 doanel de pirona; e R2- é hidrogênio; ou um sal ou umestereoisômero destes.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queX é -(CH2)2-, Y é >0 e Z é >C0;Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do anel de indol e cada umde R2 e R4 é H;Ar' é um anel de gama-pirona substituído por Z na posição 2do anel de pirona;R1 é um grupo hidróxi na posição 5 do anel de pirona; e R2 éhidrogênio; ou um sal ou um estereoisômero destes.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queX é -(CH2)2-, Y é >NH e Z é >C0;Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do anel de indol e cada umde R1 e R4 é hidrogênio;Ar' é um anel de gama-pirona substituído por Z na posição 2do anel de pirona;cada um de R1 e R2 é hidrogênio;ou um sal ou um estereoisômero destes.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X é -(CH2)2-, Y é >NH e Z é>CO;Ar é um anel de indol;R3 é uma ligação a X na posição 3 do anel de indol;R1 é um grupo metóxi na posição 5 do anel de indol e cada umde R2 e R4 é H;Ar' é um anel de alfa-pirona substituído por Z na posição 5do anel de pirona; eR1- e R2- são hidrogênio;ou um sal ou um estereoisômero destes.
12. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto, de um sal ou de um estereoisômero de acordo coma reivindicação 1 em combinação com um ou mais diluentes,conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes,excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
13. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 12, caracterizado pelo fato de ter pelo menosuma das seguintes características:(i) é adaptada para a administração oral, retal,parenteral, nasal, vaginal, sublingual ou tópica;(ii) está na forma de dosagem unitária, sendo quecada dosagem unitária compreende uma quantidade de pelo menosum composto, sal ou estereoisômero de acordo com areivindicação 1, que fica compreendida na faixa deaproximadamente 2,5 pg a aproximadamente 25 mg/kg;(iii) é uma formulação de liberação prolongada, emque pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 éliberado a uma taxa controlada predeterminada.
14. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser adaptadapara a administração oral e está na forma de dosagemunitária, em que cada forma de dosagem unitária compreendeuma quantidade de pelo menos um composto, sal ouestereoisômero de acordo com a reivindicação 1, na faixa deaproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 500 mg.
15. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de que cada formade dosagem unitária compreende uma quantidade de pelo menosum composto, sal ou estereoisômero de acordo com areivindicação 1, na faixa de aproximadamente 0,5 mg aaproximadamente 500 mg.
16. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de que cada formade dosagem unitária compreende uma quantidade de pelo menosum composto, sal ou estereoisômero de acordo com areivindicação 1, na faixa de aproximadamente 2,5 mg aaproximadamente 20 mg.
17. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser adaptadapara a administração parenteral ou tópica e está na forma dedosagem unitária, em que cada forma de dosagem unitáriacompreende uma quantidade de pelo menos um composto, sal ouestereoisômero de acordo com a reivindicação 1, na faixa deaproximadamente 2,5 pg a aproximadamente 5 mg/kg.
18. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser adaptadapara a administração parenteral ou tópica e está na forma dedosagem unitária, em que cada forma de dosagem unitáriacompreende uma quantidade de pelo menos um composto, sal ouestereoisômero de acordo com a reivindicação 1, na faixa deaproximadamente de 10Opg a aproximadamente 100 mg.
19. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 12, caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento útil para o tratamento ou a prevenção deresistência à insulina, diabetes tipo II, perda neuronalassociada com o acidente vascular cerebral, isquemia, traumado sistema nervoso central, um distúrbio do sistema nervosocentral, conseqüências adversas da superestimulação dosaminoácidos excitatórios, distúrbios psiquiátricos, epilepsiaou outro distúrbio convulsivo, ansiedade, distúrbios do sono,dor crônica, glaucoma, retinite por CMV, incontinênciaurinaria ou sintomas da tolerância ou da abstinência deopiatos; indução de anestesia ou para intensificar a cogniçãoou para induzir a anestesia, em que a dita formulaçãoconsiste em uma forma de dosagem unitária e em que a ditaforma de dosagem unitária provê uma quantidade eficaz de pelomenos um composto, sal ou estereoisômero tal comoreivindicado em 1.
20. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 12, caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento útil para o tratamento ou a prevenção deimpotência, um distúrbio cardiovascular, distúrbio decoagulação sangüínea, neuropatia, um distúrbio com basecronobiológica, um distúrbio inflamatório, um distúrbio dosono circadiano, um distúrbio endócrino, uma doençaneoplástica, um distúrbio do sistema imunológico, umacondição associada com a senescência, uma doençaoftalmológica, cefaléia em salvas, enxaqueca, estabilizaçãodo diabetes ou distúrbio do ganho de peso ou como um auxíliopara a criação de animais, em que a dita formulação consisteem uma forma de dosagem unitária e em que a dita forma dedosagem unitária provê uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto, sal ou estereoisômero de acordo com a reivindicação 1.
21. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 12, caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento útil para o tratamento ou a prevenção de umdistúrbio do sono ou uma perturbação do sono, ou paraaprimorar a qualidade do sono ou para alterar um ritmocircadiano, em que a dita formulação consiste em uma forma dedosagem unitária e em que a dita forma de dosagem unitáriaprovê uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, sal ouestereoisômero de acordo com a reivindicação 1.
22. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 21, caracterizado caracterizada pelo fato decompreender adicionalmente um sedativo, hipnótico,antiansiolítico, antipsicótico, agente antiansiedade,tranqüilizante, agonista ou antagonista de melatonina,melatonina, benzodiazepina, barbiturato ou antagonista de 5-HT-2.
23. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 12, caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento útil para o tratamento ou a prevenção dodiabetes, em que a dita formulação consiste em uma forma dedosagem unitária e em que a dita forma de dosagem unitáriaprovê uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, sal ouestereoisômero tal como reivindicado em 1.
24. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreenderadicionalmente um agente antidiabético.
25. USO DE UM COMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÔMERO,caracterizado por ser na preparação de uma formulaçãofarmacêutica útil na prevenção ou no tratamento deresistência à insulina, diabetes tipo II, perda neuronal dasuperestimulação dos aminoácidos excitatórios, uma doençapsiquiátrica, epilepsia ou outro distúrbio convulsivo,ansiedade, distúrbio do sono, dor crônica, glaucoma, retinitepor cmv, incontinência urinária ou sintomas da tolerância ouabstinência de opiatos, ou para indução da anestesia; ou paraintensificar a cognição, dito composto, sal ouestereoisômero, tal como reivindicado na reivindicação 1.
26. USO DE UM COMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÔMERO,caracterizado por ser na preparação de uma formulaçãofarmacêutica útil no tratamento ou na prevenção deimpotência, um distúrbio cardiovascular; neuropatia, umdistúrbio inflamatório, distúrbio com base cronobiológica, umdistúrbio do sono circadiano, um distúrbio endócrino, umadoença neoplástica, um distúrbio do sistema imunológico, umacondição associada com a senescência, uma doençaoftalmológica, cefaléia em salvas, enxaqueca, distúrbio doganho do peso; ou para a regulação da fertilidade, dapuberdade ou da cor da pelagem como um auxílio para a criaçãode animais ou para proteção da pele, dito composto, sal ouestereoisômero, tal como reivindicado na reivindicação 1.
27. USO DE UM COMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÔMERO,caracterizado por ser na preparação de uma formulaçãofarmacêutica para alterar um ritmo circadiano, para aprimorara qualidade do sono ou para o tratamento ou a prevenção de umdistúrbio do sono ou uma perturbação do sono em um ser humanoou em um animal com necessidade do mesmo, dito composto, salou estereoisômero, tal como reivindicado na reivindicação 1.
28. USO, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a dita formulação éadministrada em combinação com um agente conhecido por serútil para intensificar a qualidade do sono ou impedir outratar um distúrbio do sono ou uma perturbação do sono.
29. USO, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que o dito agente compreende umsedativo, hipnótico, antiansiolítico, antipsicótico, agenteantiansiedade, tranqüilizante, agonista ou antagonista demelatonina, melatonina, benzodiazepina, barbiturato ouantagonista de 5-HT-2.
30. USO, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de ser administrado em combinação coma terapia de luz.
31. USO DE UM COMPOSTO, SAL OU ESTEREOISÔMERO,caracterizado por ser na preparação de uma formulaçãofarmacêutica útil no tratamento ou na prevenção de diabetesem um ser humano com necessidade do mesmo, dito composto, salou estereoisômero, tal como reivindicado na reivindicação 1.
32. USO, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que a dita formulação éadministrada em combinação com um agente antidiabetesconhecido.
33. USO, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que a dita formulação está em umaforma apropriada para a administração oral, parenteral,nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica.
34. USO, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que a dita formulação está em umaforma apropriada para a administração oral, parenteral,nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica.
35. USO, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que a dita formulação está em umaforma de dosagem oral de liberação prolongada.
36. USO, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que a dita formulação está em umaforma de dosagem oral de liberação prolongada.
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