BRPI0707093A2 - composto e método de alìvio de um ou mais sintomas de uma disfunção do sistema nervoso central em um indivìduo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO E MéTODO DE ALìVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMA DISFUNçãO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM UM INDIVìDUO. São descritos compostos de pró-drogas com base em tropano que contêm substituintes aromáticos e ésteres graxos. Os compostos podem ser utilizados para aliviar sintomas de disfunções do SNC.

Description

COMPOSTO E MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMASDE UMA DISFUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM UM INDIVÍDUO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, de forma geral, adisfunções do sistema nervoso central e, maisparticularmente, ao alívio de sintomas de disfunções doSistema Nervoso Central.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As disfunções do Sistema Nervoso Central sãoeconômica e socialmente devastadoras. Esquizofrenia, porexemplo, é uma das principais causas de incapacidade em todoo mundo com incidência ao longo da vida de 0,6 a 1,3%,caracterizada por alta morbidez e mortalidade. Apenas menosde 15% das pessoas com esta incapacidade são empregadascompetitivamente, enquanto cerca de 20% vivemindependentemente.
Esquizofrenia geralmente é caracterizada porsintomas positivos (tais como delírios, alucinações,comportamento desorganizado), sintomas negativos (tais comofalta de energia), sintomas afetivos (tais como disforia,falta de esperança, ansiedade, hostilidade, agressão) e/oudéficit cognitivo.
O tratamento típico para essas disfunções incluidrogas que afetem os sistemas receptores de monanina. 0efeito primário dos antipsicóticos de primeira geração, porexemplo, é o bloqueio de dopamina (receptor D2). Embora elessejam eficazes no tratamento dos sintomas positivos deesquizofrenia, eles exercem efeitos modestos sobre ossintomas negativos e déficits cognitivos. Portanto, apesar dadisponibilidade de algumas drogas para o tratamento dedisfunções do sistema nervoso central tais comoesquizofrenia, existem muitas necessidades não atendidas demétodos e compostos aprimorados para o tratamento dedisfunções do sistema nervoso central.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos de pró-drogascom base em tropano que contêm substituintes aromáticos eésteres graxos. Os compostos de acordo com a presenteinvenção possuem geralmente a fórmula a seguir:
em que Rl é um grupo alcano ou alqueno com trêscarbonos ou menos; R2 é um grupo alcano com três carbonos oumenos, p-metila ou um anel adjacente nas posições 2 e 3 queformam um grupo 2-naftila; R3 é um grupo alcano com trêscarbonos ou menos; e R4 é um alcano ou alqueno.
Também é fornecido um método de utilização das pró-drogas com base em tropano para aliviar os sintomas dedisfunções do SNC. 0 método compreende a administração aoindivíduo de uma pró-droga de tropano em uma quantidadeeficaz para reduzir os sintomas da disfunção do SNC. Essasdoenças incluem, mas sem limitar-se a psicose de espectroamplo, tal como disfunções bipolares, depressão, disfunçõesdo humor, vícios, disfunções cognitivas e doençasneurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer e mal deParkinson.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos "pró-drogas"de tropano que podem ser utilizados para aliviar sintomas dedisfunções do SNC por meio de um método também apresentado nopresente.
As pró-drogas de tropano descritas no presentepodem funcionar como inibidores de transportadores demonoamina, que se demonstrou possuírem utilidade terapêuticasignificativa em seres humanos. Inibidores de transportadorde serotonina seletivos (SERT), por exemplo, são alguns dosantidepressivos mais amplamente utilizados. Ligantes nãoseletivos que se unem a SERT bem como o transportador denorepinefrina (NET) também foram lançados como agentesantidepressivos. Inibidores de transportador de dopamina(DAT) são utilizados para o tratamento de Disfunções deDéficit de Atenção (embora os inibidores de DAT, tais comococaína, possam ter potencial para abuso). Desta forma,inibidores de transportador de monoamina possuem efeitosbenéficos reconhecidos em seres humanos.
Química
A cicloadição [3 + 4] entre diazoacetatos de vinilae pirróis é um método direto de síntese de tropanos e foiextensamente utilizada para a síntese de vários 3β-ariltropanos (Esquema 1). A extensão desta química permite asíntese de pró-drogas de tropano conforme segue.
(1) Esquema 1
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os compostos de acordo com a presente invençãopossuem geralmente a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Rl é um grupo alcano ou alqueno com trêscarbonos ou menos; R2 é um grupo alcano com três carbonos oumenos, p-metila ou um anel adjacente nas posições 2 e 3 queformam um grupo 2-naftila; R3 é um grupo alcano com trêscarbonos ou menos; e R4 é um alcano ou alqueno.
São preferidos compostos em que Rl e R3 são gruposetila e metila, respectivamente, e em que R4 é um grupometila ou um grupo alcano linear que contém onze carbonos, emque R2 é um grupo p-metila ou um anel adjacente nas posições2 e 3, de tal forma que um anel que contém R2 compreende umgrupo 2-naftila.
Também são incluídos na presente invenção compostoscorrespondentes aos compostos tais como descrito acima, emque a funcionalidade éster foi substituída com um álcool (eseus enantiômeros e suas misturas racêmicas), conformeindicado abaixo:
Em outra realização, a presente invenção fornece ummétodo de alívio dos sintomas de disfunções do SNC. 0 métodocompreende a administração a um indivíduo de uma composiçãoque compreende uma pró-droga de tropano em uma quantidadeeficaz para reduzir os sintomas da disfunção do SNC.
O método conforme a presente invenção é apropriadopara aliviar um ou mais sintomas de uma série de disfunçõesdo SNC. Indivíduos com uma disfunção do SNC freqüentementeexibem um ou mais sintomas que são característicos dadisfunção específica. Também se contempla que uma série desintomas de diversas disfunções do SNC no mesmo indivíduopode ser aliviada por meio do presente método. Nesteparticular, o reconhecimento de sintomas de disfunções do SNCe a determinação da redução dos mencionados sintomas duranteou após a prática do presente método encontra-se dentro dacompetência de uma pessoa que detenha conhecimentos comuns noassunto e pode ser realizado utilizando qualquer métodoclínico, diagnóstico, observacional ou outro apropriado.
Sintomas de esquizofrenia incluem, por exemplo, mas semlimitar-se a delírios, alucinações e comportamentocatatônico. Uma redução em qualquer destes sintomasespecíficos resultante da prática do método conforme apresente invenção é considerada alívio do sintoma. Asdisfunções do SNC específicas que apresentam sintomasapropriados para alívio segundo o método do presente incluem,mas sem limitar-se a psicose de espectro amplo, tal comodisfunções bipolares, depressão, disfunções do humor, vícios,disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas, tais comomal de Alzheimer, mal de Parkinson e suas combinações. Ossintomas de cada uma dessas disfunções são bem conhecidos. 0reconhecimento e a determinação de uma redução dos sintomasde qualquer uma dessas disfunções específicas podem serfacilmente realizados pelos técnicos no assunto.
As composições que compreendem uma quantidadeeficaz do composto podem ser administradas por meio dequalquer processo convencional. Estas vias incluem, mas semlimitar-se a oral, parenteral, intramuscular, intravenosa eda mucosa. Em uma realização, a via de administração é oral.
A determinação de um regime de dosagem dos compostosencontra-se bem dentro da competência dos técnicos noassunto. Como forma de exemplo, os níveis de dosagem podemser de 4 microgramas por quilograma de peso do corpo até 50miligramas por quilograma de peso do corpo. Como forma deoutro exemplo, a dose pode ser de 20 microgramas/kg até 15mg/kg. Reconhecer-se-á que os parâmetros de dosagem, além dopeso do indivíduo, também consideram a idade do indivíduo e oestágio da doença e podem ser determinados de acordo comprocedimentos convencionais.
Outros componentes podem ser combinados com oscompostos para formar preparações farmacêuticas para uso nopresente método. Esses componentes podem ser selecionadosdependendo de fatores que incluem, mas sem limitar-se à formade dosagem, necessidades específicas do paciente e método defabricação, entre outros. Exemplos desses componentesincluem, mas sem limitar-se a aglutinantes, lubrificantes,cargas, aromatizantes, conservantes, corantes, diluentes etc.
Informações adicionais com referência a componentes decomposições farmacêuticas para uso com o método do presentesão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences (18aEdição, A. R. Gennaro et al, Eds., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1990). Conseqüentemente, a seleção de substânciasespecíficas e suas compatibilidades com as composições deacordo com a presente invenção podem ser facilmentedeterminadas pelos técnicos comuns no assunto. Detalhesadicionais são fornecidos na Patente Norte-Americana n°5.763.455, que é incorporada ao presente como referência.
Embora a presente invenção seja ilustrada por meiodos exemplos a seguir, os exemplos destinam-se apenas ailustrar realizações específicas da presente invenção e nãopretendem ser limitadores de nenhuma forma.
Exemplo 1
Este Exemplo demonstra propriedades de união dereceptores de composições de acordo com a presente invenção.A união de transportadores de amina biogênica foi determinadautilizando estriado e córtex frontal dissecado de cérebros derato Sprague-Dawley (Pel-Freez, Rogers, AR). As afinidades deanálogos nos locais de transporte de dopamina foramdeterminadas por meio de deslocamento da união de [125I] RTI-55em membranas de estriado de rato, utilizando 0,5 mg (pesoúmido original) de membranas e 10 pM de [125I] RTI-55. A uniãonão específica foi determinada na presença de 1 μΜ de WF-23(análogo 3a). As afinidades de análogos nos locais detransporte de 5-HT foram determinadas por meio dedeslocamento da união de [3HJparoxetina em membranas decórtex frontal de rato, utilizando 50 mg (peso úmidooriginal) de membranas e 0,4 nM de [3H] paroxetina. A uniãonão específica foi determinada na presença de 10 μπι defluoxetina. A união de análogos em locais de transporte denorepinefrina foi determinada por meio de deslocamento daunião de [3H] nisoxetina em membranas de cérebro frontal derato, utilizando 0,7 nM de [3H] nisoxetina. A união nãoespecífica foi determinada na presença de 1 μΜ dedesipramina.
Foram calculadas potências a partir de curvas dedeslocamento utilizando sete a dez concentrações de análogosnão marcados, conforme analisado por meio de encaixe decurvas não lineares. Como a união de tropanos emtransportadores de dopamina geralmente é consideradamultifásica, potências na inibição da união de [125I] RTI-55são relatadas como valores IC50- Para testes de união de[3H] paroxetina e [3H] nisoxetina, foram calculados valores Kiutilizando a equação de Cheng-Prusoff.Todos os dados sãovalores médios ± desvio padrão de pelo menos trêsexperimentos separados, cada um dos quais foi conduzido emtrês vias.
As estruturas para afinidades de união in vitropara DAT e SERT para pró-drogas relativas a PTT e WF- 23encontram-se resumidas na Tabela 1. Estes compostos exibemboas afinidades de união aos transportadores e, portanto,espera-se que funcionem como drogas de liberação lenta e ajamcomo agonistas de longa atuação.
Tabela 1
<table>table see original document page 9</column></row><table>
A descrição acima das realizações especificasdestina-se a fins de ilustração e não deve ser consideradarestritiva. A partir dos ensinamentos da presente invenção,os técnicos no assunto reconhecerão que diversas modificaçõese alterações podem ser realizadas sem abandonar o espírito dapresente invenção.
REFERÊNCIAS
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Claims (9)

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir uma dasestruturas a seguir: <formula>formula see original document page 11</formula> ou seus enantiômeros e/ou suas misturas racêmicas;em que RI, R3 e R4 são hidrogênio ou alcanos e R2 éum alcano ou um anel adjacente.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:Rl é um grupo alcano ou alqueno com trêscarbonos ou menos;R2 é um grupo alcano com três carbonos oumenos, p-metila ou um anel adjacente nas posições 2 e 3 queforma um grupo 2-naftila;R3 é um grupo alcano com três carbonos oumenos; eR4 é um alcano ou alqueno.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R4 é um alcano ou alqueno comtrês carbonos ou mais.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R4 é um alcano ou alqueno comseis carbonos ou mais.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que:Rl é etila;R2 é p-metila;R3 é metila; e- R4 é hidrogênio ou um alcano linear com 11carbonos.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:Rl é etila;R2 é um anel adjacente nas posições 2 e 3 queforma um grupo 2-naftila;R3 é metila; eR4 é um hidrogênio ou metila.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que:Rl é etila;R2 é p-metila;R3 é metila; eR4 é hidrogênio ou um alcano linear com 11carbonos.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:Rl é etila;R2 é um anel adjacente nas posições 2 e 3 queforma um grupo 2-naftila;R3 é metila; eR4 é um hidrogênio ou metila.
9. MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMADISFUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM UM INDIVÍDUO, quecompreende a administração ao indivíduo de uma composição quecompreende uma formulação que compreende o composto conformea reivindicação 1.
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