BRPI0707097A2 - método de alìvio de um ou mais sintomas de uma disfunção neuropsiquiátrica em um indivìduo - Google Patents

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Abstract

MéTODO DE ALìVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMA DISFUNçAO NEUROPSIQUIáTRICA EM UM INDIVìDUO São descritos métodos de alívio de sintomas de disfunções neuropsiquiátricaS utilizando derivados de tetraidropiridina que contêm substituintes aromáticos. O método compreende a administração ao indivíduo de um derivado de tetraidropiridina que contém substituintes aromáticos em uma quantidade eficaz para aliviar os sintomas da disfunção neuropsiquiátrica.

Description

MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMADISFUNÇÃO NEUROPSIQUIÁTRICA EM UM INDIVÍDUO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, de forma geral, adisfunções do sistema nervoso central e, maisparticularmente, ao alívio de sintomas de disfunçõesneuropsiquiátricãs.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As disfunções neuropsiquiátricãs são econômica esocialmente devastadoras. Esquizofrenia, por exemplo, é aoitava principal causa de incapacidade em todo o mundo comincidência ao longo da vida de 0,6 a 1,3%, caracterizada poralta morbidez e mortalidade. Apenas menos de 15% das pessoascom esta incapacidade são empregadas competitivamente,enquanto cerca de 20% vivem independentemente. Menos de 50%se casarão ou terão um parceiro íntimo de longo prazo.
Os domínios de patologia em esquizofrenia sãosintomas positivos (delírios, alucinações, pensamentos e faladesorganizados, comportamento bizarro ou desorganizado),sintomas negativos (anedonia, falta de energia, instabilidadeafetiva, alogia, avolição-apatia), sintomas afetivos(disforia, falta de esperança, tendência ao suicídio,ansiedade, hostilidade, agressão) e déficits cognitivos(velocidade de processamento de informações, atenção,concentração, funções executivas, novo aprendizado ememória).
0 efeito primário dos antipsicóticos de primeirageração é o bloqueio de dopamina (receptor D2) . Eles sãoeficazes no tratamento dos sintomas positivos, masminimamente eficazes no tratamento dos sintomas negativos,com efeitos colaterais comuns que incluem sintomasextrapiramidais e disquinesia tardiva. Os antipsicóticos desegunda geração possuem afinidade mais baixa para receptoresde dopamina D2, mas afinidade mais alta para receptores deserotonina (5HT IA, 2A, 2C, 3, 6, 7) e norepinefrina (al ea2). Embora eles sejam eficazes no tratamento dos sintomaspositivos de esquizofrenia, eles exercem efeitos modestossobre os sintomas negativos e déficits cognitivos. Portanto,apesar da disponibilidade de algumas drogas para o tratamentode disfunções neuropsiquiátricas tais como esquizofrenia,existem muitas necessidades não atendidas de métodos ecompostos aprimorados para o tratamento de disfunçõesneuropsiquiátricas.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método de uso dederivados de tetraidropiridina para aliviar sintomas dedisfunções neuropsiquiátricas. O método compreende aadministração ao indivíduo de um derivado detetraidropiridina em uma quantidade eficaz para reduzir ossintomas da disfunção neuropsiquiátrica. Os compostos podemser geralmente classificados como compostos relativos aRitalina. As disfunções neuropsiquiátricas que apresentamsintomas apropriados para alívio segundo o método do presenteincluem, mas sem limitar-se a psicose de espectro amplo, talcomo esquizofrenia e disfunções bipolares, depressão,disfunções do humor, vícios, disfunções cognitivas e doençasassociadas à neurodegeneração, tais como mal de Alzheimer,mal de Parkinson e demência.
Em realizações específicas, as composiçõesadministradas segundo o método de acordo com a presenteinvenção compreendem um composto que possui a estruturageral:
<formula>formula see original document page 3</formula>em que R representa um ou mais substituintes, taiscomo hidrogênio, fenilas substituídos ou não substituídos,halogênios e/ou anéis adjacentes que compartilham um lado como grupo arila que contém R.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 fornece um resumo de alguns exemplos decompostos sintetizados para uso no método de acordo com apresente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método de alívio desintomas de disfunções neuropsiquiátricas. O métodocompreende a administração a um indivíduo de uma composiçãoque compreende tetraidropiridina ou um derivado detetraidropiridina em uma quantidade eficaz para reduzir ossintomas da disfunção neuropsiquiátrica.
O método conforme a presente invenção é apropriadopara aliviar um ou mais sintomas de uma série de disfunçõesneuropsiquiátricas. Indivíduos com uma disfunçãoneuropsiquiátrica freqüentemente exibem um ou mais sintomasque são característicos da disfunção específica. Também secontempla que uma série de sintomas de diversas disfunçõesneuropsiquiátricas no mesmo indivíduo pode ser aliviada pormeio do presente método. Neste particular, o reconhecimentode sintomas de disfunções neuropsiquiátricas e a determinaçãodo alívio dos mencionados sintomas durante ou após a práticado presente método encontra-se dentro da competência de umapessoa que detenha conhecimentos comuns no assunto e pode serrealizado utilizando qualquer método clínico, diagnóstico,observacional ou outro apropriado. Sintomas de esquizofreniaincluem, por exemplo, mas sem limitar-se a delírios,alucinações e comportamento catatônico. Uma redução emqualquer destes sintomas específicos resultante da prática dométodo conforme a presente invenção é considerada alívio dosintoma. Disfunções neuropsiquiátricas específicas queapresentam sintomas apropriados para alívio por meio dopresente método incluem, mas sem limitar-se a: psicose deespectro amplo, tal como esquizofrenia e disfunçõesbipolares, depressão, disfunções do humor, vícios, disfunçõescognitivas e doenças associadas à neurodegeneração, tais comomal de Alzheimer, mal de Parkinson, demência e suascombinações. Os sintomas de cada uma dessas disfunções sãobem conhecidos. 0 reconhecimento e a determinação de umaredução dos sintomas de qualquer uma dessas disfunções podemser facilmente realizados pelos técnicos no assunto.
As composições que compreendem uma quantidadeeficaz do composto podem ser administradas por meio dequalquer via convencional. Estas vias incluem, mas semlimitar-se a oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, damucosa e transdérmica. Em uma realização, a via deadministração é oral.
A determinação de um regime de dosagem doscompostos encontra-se bem dentro da competência dos técnicosno assunto. Como forma de exemplo, os níveis de dosagem podemser de 4 microgramas por quilograma de peso do corpo até 50miligramas por quilograma de peso do corpo. Como outroexemplo, a dose pode ser de 20 microgramas/kg até 15 mg/kg.Reconhecer-se-á que os parâmetros de dosagem, além do peso doindivíduo, também considerarão a idade do indivíduo e oestágio da doença e podem ser determinados de acordo comprocedimentos convencionais.
Outros componentes podem ser combinados com oscompostos para formar preparações farmacêuticas para uso nopresente método. Esses componentes podem ser selecionadosdependendo de fatores que incluem, mas sem limitar-se à formade dosagem, necessidades específicas do paciente e método defabricação, entre outros. Exemplos desses componentesincluem, mas sem limitar-se a aglutinantes, lubrificantes,cargas, aromatizantes, conservantes, corantes, diluentes etc.Informações adicionais com referência a componentes decomposições farmacêuticas para uso com o método do presentesão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences (18aEdição, A. R. Gennaro et al, Eds., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1990) . Conseqüentemente, a seleção de substânciasespecificas e suas compatibilidades com as composições deacordo com a presente invenção pode ser facilmentedeterminada pelos técnicos comuns no assunto. Detalhesadicionais são fornecidos na Patente Norte-Americana n°5.763.455, que é incorporada ao presente como referência.
As tetraidropiridinas e seus derivados utilizadosno método do presente podem funcionar como inibidores detransportadores de monoamina, que se demonstrou possuíremutilidade terapêutica significativa em seres humanos.Inibidores de transportador de serotonina seletivo (SERT) ,por exemplo, são alguns dos antidepressivos mais amplamenteutilizados. Ligantes não seletivos que se unem a SERT bemcomo ao transportador de norepinefrina (NET) também foramlançados como agentes antidepressivos. Inibidores detransportador de dopamina (DAT) são utilizados para otratamento de Disfunções de Déficit de Atenção (embora osinibidores de DAT, tais como cocaína, possam ter potencialpara abuso). Desta forma, inibidores de transportador demonoamina possuem efeitos reconhecidos em seres humanos.
Geralmente, sem pretender restrições a nenhumaclassificação específica, as tetraidropiridinas e seusderivados úteis no método de acordo com a presente invençãopodem ser amplamente classificados como compostos relativos aRitalina. Especificamente, treo-metilfenidato (1) na suaforma racêmica é vendido com o nome comercial Ritalina. 0método do presente compreende o uso de compostos relativos aRitalina que são estruturas eritro insaturadas (2)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Determinamos no presente que compostos da fórmula 2acima exibem atividade biológica favorável em estudosreceptores farmacológicos in vitro, bem como em um modeloanimal de uma disfunção neuropsiquiátrica.
Também descrevemos a síntese de N-Boc-tetraidropiridina (4a) por meio de uma etapa de ativação deC-H. Esta reação forma preferencialmente o produto eirtro comdiaestereo e enantiosseletividade razoavelmente altas.
<formula>formula see original document page 7</formula>
A síntese dos compostos foi atingida utilizando oprocedimento geral exibido acima. Uma série dearildiazoacetatos de metila reagiu com N- Boc-tetraidropiridina. A diaestereosseletividade dos produtosvaria de 57 a 82% de e as enantiosseletividades foram de 65 a95% ee. A Figura 1 fornece um resumo de alguns compostosrepresentativos sintetizados para uso no método de acordo coma presente invenção. Descobrimos que os compostos da fórmula2 acima podem exibir atividade biológica favorável.Conseqüentemente, os compostos de acordo com a presenteinvenção possuem a estrutura geral a seguir:
<formula>formula see original document page 7</formula>seu enantiômero, treo-diaestereômero (em que aestrutura é conforme exibido, exceto pela união tracejadaentre o hidrogênio e o anel de piridina, que é dirigida parafora da página em vez de para dentro da página) ou suasmisturas racêmicas ou diaestereoméricas. R pode ser tal que oanel que contém R seja mono, di ou tri-substituído, em que ossubstituintes consistem de hidrogênio, alquila, alquenila,alcóxi, halo, nitro, ciano, ceto, amino, carboxilato ou umade suas combinações. Preferencialmente, R representa um oumais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de hidrogênio, fenilas substituídos ou nãosubstituídos, halogênios e anéis adjacentes que compartilhamum lado com o grupo fenila que contém R.
São preferidos substituintes tais como hidrogênio,fenilas não substituídos, um ou mais cloros, bromo e anéisaromáticos adjacentes isolados que, junto com o anel quecontém R, compreendem um grupo naftila.
São de maior preferência grupos R na posição parado anel que contém R, tais como fenila não substituído naposição para sobre o anel que contém R; substituintes decloro nas posições meta e/ou para, um substituinte de bromona posição para; e um anel adjacente de tal forma que, juntocom o anel que contém R, compreenda um grupo para-2-naftila.Em uma realização, o composto 2 possui a estrutura:
Embora a presente invenção seja ilustrada por meiodos exemplos a seguir, os exemplos destinam-se apenas ailustrar realizações específicas da presente invenção e nãopretendem ser limitadores de nenhuma forma.
Exemplo 1Este Exemplo fornece procedimentos experimentaisrepresentativos de fabricação de compostos de acordo com a
presente invenção.
2-(4-Bromofenil)-2-((R)-1,2,5,6-tetraidropiridin-2-
il)acetato cloridrato de (S)-metila ((2S,2'R)-4a): 4-Bromo-f enildiazoacetato de metila (418 mg, 1,6 mmol) em 2,2-dimeti lbutano (10 ml) e tolueno (4 ml) foi adicionado emgotas por três horas e meia utilizando uma bomba de seringa auma solução de Rh2(S-DOSP)4 (31 mg, 0,016 mmol) e 5,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,82mmol) em 2,2-dimetilbutano (10 ml). Após completar-se aadição, a reação foi agitada por uma hora a 23 °C. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvidoem DCM (15 ml). Adicionou-se TFA (0,3 ml, 4,1 mmol) e areação foi agitada por 16 horas. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e o intermediário foi dissolvido em Et2O (30ml) e extraído com 10% HCl (3 χ 15 ml) . As camadas aquosascombinadas foram basifiçadas até pH 8-9 (NaHCO3, 1 M NaOH) eextraídas com EtOAc (3 χ 3 0 ml) . As camadas de EtOAccombinadas foram lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml) esecas em seguida sobre Na2SO4. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e foi obtida diaestereosseletividade de 82%(conforme determinado por meio de NMR 1H da mistura de reaçãobruta). 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia defIash (SiO2, Et20/pentano/TEA = 50/50/2) para gerar a aminalivre. A amina livre foi dissolvida em seguida em Et2O (20ml) e adicionou-se HCl (1 M em Et2O, 5 eq.). A reação foiagitada por uma hora e o solvente foi removido em seguida sobpressão reduzida para gerar o composto título (2S,2'R)-107(398 mg, 1,15 mmol, rendimento de 70%) na forma de sólidobranco. Ponto de fusão = 185-186 °C; [a] -74° (c 1,08,CHCl3); FTIR (puro): 2935, 2728, 2699, 1732, 1486, 1434,1357, 1254, 1165, 1068, 1011 cm"1; NMR 1H (500 MHz, aminalivre, CDCl3) 7,52-7,38 (m, 4H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,65-5,60(m, 1H) , 4,33-4,21 (m, 1H) , 3,70-3,59 m, 4H) , 3,06-2,97 (m,1H), 2,92-2,40 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H);NMR 13C (75 MHz, CDCl3) 170,6 (C)7 132,4 (CH) , 131,5 (C),131,2 (CH) , 128,2 (CH) , 123,0 (C), 121,9 (CH)i 54,5 (CH) ,53,1 (CH) , 52,8 (CH3), 41,5 (CH2), 21,6 (CH2), N-H próton nãoobservado; LRMS (ESI) m/z (intensidade relativa): 310 (100);HRMS (ESI) calculado para Ci4H17BrNO2 (MH+ - HCl) : 310.0437.
Encontrado: 310,0431.
O composto acima (2S,2'R)-107 foi convertido natrifluoroacetamida, a fim de medir o excesso enantiomérico.
Piridina (duas gotas) e TFAA (duas gotas) foram adicionadas auma solução da amina livre (5 mg) em DCM (1 ml). A mistura dereação foi agitada por três horas. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio decromatografia de flash (SiO2, EtOAC/pentano = 1:9) para gerara amida. Análise de HPLC (trifluoroacetamida): ee 95% (colunaR,R-Whelk column, 3,0% i-PrOH em hexanos, 0,6 ml/min, λ = 254nm, tR = 23,2, menor; 31,2, maior).
Exemplo 2
Este Exemplo demonstra propriedades de união dereceptores de composições de acordo com a presente invenção.Para este exemplo, a união de transportadores de aminabiogênica foi determinada utilizando estriado e córtexfrontal dissecado de cérebros de rato Sprague-Dawley (Pel-Freez, Rogers, AR) . As afinidades de análogos nos locais detransporte de dopamina foram determinadas por meio dedeslocamento da união de [125I]RTI-55 em membranas de estriadode rato, utilizando 0,5 mg (peso úmido original) de membranase 10 pM de [125I] RTI-55. A união não específica foideterminada na presença de 1 μΜ de WF-23 (análogo 3a) . Asafinidades de análogos nos locais de transporte 5-HT foramdeterminadas por meio de deslocamento da união de[3H]paroxetina em membranas de córtex frontal de rato,utilizando 50 mg (peso úmido original) de membranas e 0,4 nMde [3H] paroxetina. A união não específica foi determinada napresença de 10 μΜ de f luoxetina. A união de análogos emlocais de transporte de norepinefrina foi determinada pormeio de deslocamento da união de [3H]nisoxetina em membranasde cérebro frontal de rato, utilizando 0,7 nM de[3H] nisoxetina. A união não específica foi determinada napresença de 1 μΜ de desipramina.
Foram calculadas potências a partir de curvas dedeslocamento utilizando sete a dez concentrações de análogosnão marcados, conforme analisado por meio de encaixe decurvas não lineares. Como a união de tropanos emtransportadores de dopamina geralmente é consideradamultifásica, potências na inibição da união de [125I]RTI-55são relatadas como valores IC50- Para testes de união de[3H] paroxetina e [3H] nisoxetina, foram calculados valores K1utilizando a equação de Cheng-Prusoff. Todos os dados sãovalores médios ± desvio padrão de pelo menos trêsexperimentos separados, cada um dos quais foi conduzido emtrês vias.
As afinidades de união para transportadores dedopamina (DA), serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE) para asérie de compostos (4) são apresentadas na Tabela 1. Detalhesestruturais de exemplos de compostos são apresentados naFigura 1.
0 composto 4 exibiu atividade biológica eficaz comboas afinidades de união a transportadores de dopamina enorepinefrina. Demonstrou-se que compostos que se unem a maisde um transportador de monoamina são eficazes comoantidepressivos. Desta forma, os dados apresentados na Tabela1 demonstram que esses derivados de tetraidropiridina possuempropriedades funcionais consistentes com antidepressivos queforam demonstradas como sendo eficazes em seres humanos.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 3
Para analisar a atividade farmacológica, umcomposto representativo 2 foi analisado em testes de união deradioligantes. Para este Exemplo, R do composto 2 é um fenilapara-não substituído, ou seja, o composto 2 é:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os testes utilizaram neurorreceptores humanos eforam realizados com base nos parâmetros experimentaisestabelecidos na Tabela 2, utilizando métodos padrão. Osresultados dos testes são apresentados na Tabela 3.Tabela 2
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
Para a Tabela 3, valores IC50 foram determinadospor meio de análise de regressão de mínimos quadrados nãolineares utilizando Análise de Dados Toolbox® (MDLInformation Systems, San Leandro CA, Estados Unidos).Constantes de inibição (K1) foram calculadas utilizando aequação de Cheng e Prusoff (Cheng, Y. et al, Biochem.Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973), utilizando o IC50 observadodo composto testado, a concentração de radioligante empregadano teste e os valores do K0 do ligante. 0 coeficiente Hill(nH) , que define a inclinação da curva de união competitiva,foi calculado utilizando Análise de Dados Toolbox®. Osresultados de testes bioquímicos são apresentados como opercentual de inibição de união específica ou atividade amenos que indicado em contrário. Os experimentos resumidos naTabela 3 utilizaram dopamina humana Dl, D2s, D21, D3, D4.2,D4.4, serotonina 5HTIA, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7,transportador de dopamina (DAT), transportador de serotonina(SERT) e o transportador de -norepinefrina (NET), conformeindicado na Tabela 3.
Tabela 3
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Desta forma, um composto que possui a estrutura de
composto (2) , em que R é um para fenila não substituído e emque o composto possui a estrutura a seguir:
pode inibir a união de uma série de ligantes a umasérie de neurorreceptores humanos.
Exemplo 4
Este Exemplo demonstra a eficácia in vivo dascomposições reivindicadas no presente na redução dos sintomasde disfunções neuropsiquiátricas. A eficácia das composiçõesé demonstrada utilizando um modelo de camundongo descrito naPatente Norte-Americana n° 5.723.719, cujo relatóriodescritivo é incorporado ao presente como referência.Resumidamente, o modelo de camundongo chakragati (ckr) é umcamundongo transgênico que exibe atividade motora ecomportamentos sociais característicos de esquizofrenia. 0camundongo também apresenta ampliação ventricular lateral,que pode refletir observações neuropatológicas emesquizofrenia. Demonstrou-se que antipsicóticos atípicosclozapina e olanzapina reduzem o comportamento circulantecaracterístico dos camundongos (Torres et al (2004), BrainRes. Bull., Vol. 62, 315-326). Validamos ainda este modelopor meio de testes de risperidona, clozapina, haloperidol epimozida no camundongo ckr. 0 resultado de comportamento foitestado medindo-se a taxa de hiperatividade e circulação apósa administração. Os resultados demonstraram uma atenuaçãodependente de dosagem de hiperatividade em camundongos ckrpara risperidona, clozapina, haloperidol e pimozida emconcentrações relevantes para uso clínico humano. Destaforma, o modelo de camundongo ckr é adicionalmentedemonstrado no presente como sendo válido para avaliação decompostos para uso na redução dos sintomas de disfunçõesneuropsiquiátricas em mamíferos, incluindo seres humanos.
Para obter o modelo de camundongo ckr apresentadoneste Exemplo, um composto representativo 2 conforme definidono Exemplo 3 foi utilizado para investigar uma medida padrãode portal sensomotor do reflexo súbito. Portal sensomotor doreflexo súbito foi determinado por meio de medições dainibição pré-pulso (PPI), que é a redução da magnitude dasurpresa quando o estímulo súbito é precedido imediatamentepor um pré-pulso fraco. Esta medida é valiosa, pois a perdarelativa de PPI foi estabelecida em disfunções deneurodesenvolvimento hereditárias, tais como esquizofrenia emseres humanos, bem como em ratos após o tratamento com certasclasses de drogas, que incluem agonistas de serotonina (5-HT). Em modelos animais, o teste de PPI é considerado comosendo de boa face, previsão e validade de construção paradéficits de portais sensomotores em esquizofrenia.
A fim de testar o efeito das composições de acordocom a presente invenção no modelo ckr, foram realizadosexperimentos conforme segue:
Soluções de drogas
Uma solução padrão de composto 2 foi dissolvida emDMSO e diluída em seguida para 10 mg/10 ml com águadestilada, de forma que a concentração final de DMSO fosse de0,5%. Cada animal recebeu 10 mg/kg da droga de teste em umvolume de 0,1 ml por 10 g. Drogas adicionais foram testadasparalelamente de forma similar.Atividade motora
Vinte camundongos ckr (machos e fêmeas, três mesesde idade) foram determinados aleatoriamente para receber adroga de teste (composto 2) ou veículo 0,5% DMSO. A droga foitestada em cinco camundongos. Cada tratamento foi separadopor um período de lavagem mínimo de três dias. No dia doteste, os camundongos foram trazidos para a sala de testecomportamental e mantidos em aclimatação por pelo menos umahora. Eles receberam em seguida injeções intraperitoneais dos0,1 ml/10 g (10 mg/kg) da solução de droga de teste ouveículo. Eles retornaram para a sua gaiola e, vinte minutosmais tarde, foram colocados em uma câmara de registrocircular com 190 mm de diâmetro e 300 mm de profundidade.
Quatro camundongos foram testados simultaneamente em quatrocâmaras separadas. Entre cada sessão de teste, as câmarasforam limpas com etanol a 70% e mantidas para secar por pelomenos dez minutos. Os camundongos foram monitorados com umacâmara de vídeo superior por quinze minutos. 0 seucomportamento foi gravado e simultaneamente digitalizado erastreado (Ethovision Versão 2, Noldus). Foram calculados adistância total percorrida, a velocidade de movimento e otempo decorrido durante o movimento. Cada tratamento foiseparado por um período de lavagem mínimo de três dias.
Aparelho
A capacidade de reação súbita foi medida utilizandouma câmara de surpresa (SR-LAB, San Diego Instruments, SanDiego CA). A câmara consistiu de um cilindro de vidrotemperado transparente que repousa sobre uma plataforma nointerior de uma câmara ventilada à prova de som. Um alto-falante em alta freqüência no interior da câmara produziu umruído de fundo contínuo de 65 dB, bem como os váriosestímulos acústicos. Vibrações do cilindro de vidrotemperado, causadas pela reação súbita do corpo inteiro dosanimais, foram traduzidas em sinais analógicos (faixa de 0 a5000 mV) por uma unidade piezoelétrica fixada à plataforma.
Estes sinais foram digitalizados em seguida para análise.
Procedimento
O protocolo de medição de PPI foi adaptado a partirde métodos conhecidos. Havia oito camundongos em cada grupo.
Os camundongos foram aclimatados por sessenta minutos na salade teste comportamental antes da medição de PPI. Eles foramcolocados em seguida no cilindro de vidro temperado eexpostos a ruído branco de fundo de 65 dB. Após cincominutos, os camundongos foram expostos a uma série de cincotipos diferentes de testes que envolvem a exposição a pulsosde ruído branco: (1) testes de pulso isolado, durante osquais um estímulo de 120 dB foi apresentado para 40 ms; (2)testes pré-pulso de +3 dB, durante os quais um pré-pulso de20 ms, 68 dB (+3 dB acima do fundo de 65 dB) precedeu o pulsode 120 dB pelo intervalo entre o pré-pulso e o pulso; (3)testes com pré-pulsos de +6 dB, durante os quais um pré-pulsode 20 ms, 71 dB (+6 dB acima do fundo de 65 dB) precedeu opulso de 120 dB pelo intervalo entre o pré-pulso e o pulso;(4) testes com pré-pulsos de +12 dB, durante os quais um pré-pulso de 20 ms, 77 dB (+12 dB acima do fundo de 65 dB)precedeu o pulso de 120 dB pelo intervalo entre o pré-pulso eo pulso; e (5) sem testes de pulsos. Para a medição dediferenças de PPI entre os camundongos do tipo selvagem,heterozigóticos e ckr, o intervalo entre o pré-pulso e opulso foi definido em 100 ms. Uma característica da inibiçãopré-pulso é que o fenômeno desaparece em intervalos entrepré-pulso e pulso muito curtos. Nos camundongos ckr, oprotocolo foi repetido em seguida com intervalos entre pré-pulso e pulso de 25 ms, 100 ms e 175 ms em ordempseudoaleatória para confirmar que o efeito observado foi umainibição pré-pulso. Em uma sessão, foi conduzido um total de52 testes em ordem pseudoaleatória: 20 testes com pulsosisolados e oito de cada um dos outros quatro testes. Estesforam precedidos por quatro testes de pulsos isolados, queforam descartados. O intervalo médio entre os testes foi de15 s (faixa de 9 a 21 s) . A resposta súbita foi registradacomo o movimento médio detectado ao longo de 65 ms após opulso. Casos em que a amplitude de reação súbita sobre oteste pré-pulso excedeu 90% da amplitude de reação súbitamédia sobre os testes de pulsos isolados foram excluídos.
A amplitude súbita foi medida como a reação súbitamédia para os testes com pulsos isolados. A inibição pré-pulso foi calculada como PPI percentual, nomeadamente como (A- B) /Ax 100, em que A era a amplitude de reação súbitamédia em testes com pulsos isolados e B era a amplitude dereação súbita média em testes pré-pulsos. O uso desta medida,em preferência a avaliações de diferenças absolutas, minimizaos possíveis efeitos de diferenças individuais em amplitudesúbita em PPI (Mansbach et al (1988), Neuropsychopharm. Vol.2, págs. 299-308) .
0 efeito geral do composto 2 resultou em umatendência para a redução da velocidade. 0 composto 2 reduziusignificativamente o tempo gasto em movimentação e resultouem uma tendência de aumento de PPI sobre o controle ao longode todas as intensidades pré-pulsos. Desta forma, demonstra-se neste Exemplo que o composto 2 é eficaz na redução dossintomas de um modelo de disfunção neuropsiquiátrica.
Exemplo 5
Este Exemplo exibe uma comparação de programa decomputador (in silico) do composto 2 conforme descrito no
Exemplo 3 e as drogas antipsicóticas a seguir: Clorpromazina
(Torazina); Flufenazina (Prolixina); Perfenazina (Trilafon) ;Proclorperazina (Compazina); Tioridazina (Melaril) ;Trifluoperazina (Estelazina) ; Haloperidol (Haldol) ;Droperidol e Pimozida (Orap).
Todos estes compostos são antagonistas gerais dedopamina, especificamente antagonistas de dopamina D2. Nenhumé inibidor da absorção de dopamina. O composto 2, por outrolado, é um inibidor da absorção de dopamina. Todos osprincipais antipsicóticos relacionados são antagonista decanais de potássio hERG e antagonista adrenorreceptor Alfacom exceção de haloperidol (Haldol) . A afinidade de hERG éfreqüentemente, embora às vezes imprevisivelmente, ligada aarritmogênese. Estudos in silico com o Composto 2 conformedescrito no Exemplo 3 indicam que ele não interage com o hERGou adrenorreceptor Alfa. Desta forma, as propriedadesantipsicóticas deste composto são inovadoras em comparaçãocom os compostos comparadores e existe propensão à falta dealguns dos efeitos colaterais dos antipsicóticosrelacionados.
O composto 2 também exibe padrões de uniãoantidepressivos. Os compostos utilizados para comparaçãoincluíram: Venlafaxina (Effexor) Citalopram (Celexa)Paroxetina (Paxil/Seroxat) Bupropion (Wellbutrin) Fluoxetina(Prozac/Sarafem) Sertralina (Zoloft), Doxepina e Sulpirida(também um antipsicótico). Quase todas estas drogas sãoinibidores da absorção de 5-hidroxitriptamina. A maior partetambém é de inibidores da absorção de dopamina (tais comoDoxepinaf Sertralina, Bupropion e Venlafaxina). Desta forma,estudos in silico indicam que o composto 2 também possuipropriedades antidepressivas.
A partir da análise acima do composto 2, e sempretender restrições a nenhuma teoria específica, podem serrealizadas as observações a seguir.
O antagonismo de alto nível de 5-HT2A/5-HT2ctornaria o composto 2 similar a clozapina ou olanzapina. Comoo bloco de 5-HT2A/5-HT2c é ainda mais alto com relação areceptores de DA que para clozapina e olanzapina, estecomposto pode possuir efeitos estabilizantes do humor maisfortes e menos efeitos colaterais extrapiramidais que asterapias atuais.
A razão entre receptor de DA D2 e D1 é boa, tornaesta droga mais similar a risperidona e pode reduzir osefeitos extrapiramidais. Como um potencial antipsicótico, arazão entre D2s e D2l é boa e pode tornar esta droga maissimilar a clozapina e, portanto, mais eficaz contra déficitsde portais sensomotores (PPI) e menos propensa a apresentarefeitos colaterais extrapiramidais.
A atividade relativamente forte de SERT e DAT éinovadora. Considera-se que isso pode tornar a droga melhorpara estabilização do humor ou apresentação de esquizofreniaem combinação com disfunções do humor. Pode também ajudar areiniciar a atividade de DA em outros subtipos receptores deDA menos bloqueados pela droga (tais como Di, D4 ou D5 nocórtex pré-frontal), ajudando a restaurar a função cognitiva.Como um potencial antidepressivo, vêm à mente indicaçõessecundárias em enxaqueca, hipertensão (especialmente relativaà tensão) e tratamento de vícios.
Os nosos testes de união in vitro apresentados nopresente para o composto 2 conforme descrito no Exemplo 3indicaram que este composto é um antagonista receptor dedopamina D2. Isso é consistente com um perfil de atividadeantipsicótico. Comparações in silico independentes comantipsicóticos típicos de primeira geração confirmaram que operfil de afinidade do composto 2 não coincide com o deantipsicóticos típicos que se unem com afinidade mais alta areceptores D2 e causam efeitos colaterais extrapiramidais. Osantipsicóticos atípicos mais novos produzem menos efeitoscolaterais extrapiramidais. Consistente com um perfilantipsicótico atípico, o composto 2 possui alta afinidade emreceptores de 5-HT2, particularmente o receptor de 5-HT2a-Como olanzapina e clozapina, o composto 2 também possuiantagonismo de receptores de 5-HT2c e 5-HT6. Prevê-se que oantagonismo nesses receptores aumente os efeitosestabilizantes do humor e ofereça vantagens na melhoria dedisfunções cognitivas. Análise de previsão in silico e testesde união in vitro identificaram independentemente que ocomposto 2 possui um perfil de inibição de reabsorção denoradrenalina, dopamina e 5-HT que é exclusivo entre osantipsicóticos. Este perfil de união indica que o composto 2possuirá efeitos pré-cognitivos, antidepressivos eestabilizantes do humor adicionais e é propenso a serparticularmente eficaz na psicose com depressão e melhoria dedisfunções cognitivas. Este padrão de atividade também sugereeficácia em depressão e disfunções bipolares.
Conforme indicado acima, análise in silico tambémprevê que o composto 2 não interage com o canal hERG e, destaforma, não possui o risco associado de arritmia cardíacainduzida por drogas e morte súbita compartilhado por muitosdos antipsicóticos e antidepressivos atuais. Além disso, aanálise in silico não previu nenhuma interação com receptoresde histamina, o que sugere que o composto 2, ao contrário dosantipsicóticos atípicos atuais improvavelmente causa sedação,ganho de peso e diabete induzida por drogas associada.
A afinidade do composto 2 é razoavelmentecomparável com o antipsicótico atípico clozapina e não sepreveria que fosse problemática, pois não há indicação detoxicidade que evitasse a administração em doses apropriadaspara atingir bloqueio de receptor e transportador adequado.
A descrição acima das realizações específicasdestina-se a fins de ilustração e não deve ser consideradarestritiva. A partir dos ensinamentos da presente invenção,os técnicos no assunto reconhecerão que diversas modificaçõese alterações podem ser realizadas sem abandonar o espírito dapresente invenção.
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Claims (20)

1. MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMADISFUNÇÃO NEUROPSIQUIÁTRICA EM UM INDIVÍDUO, caracterizadopor compreender a administração ao indivíduo de umacomposição que compreende um composto em quantidade eficazpara aliviar os sintomas da disfunção neuropsiquiátrica, emque o composto possui a estrutura (2) a seguir: <formula>formula see original document page 28</formula> seu enantiômero ou suas misturas racêmicas; em queR pode ser tal que o anel que contém R seja mono, di ou tri-substituído, em que os substituintes consistem de hidrogênio,alquila, alquenila, alcóxi, halo, nitro, ciano, ceto, amino,carboxilato ou uma de suas combinações, e em que aadministração da composição alivia um ou mais sintomas dadisfunção neuropsiquiátrica.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R é um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio,fenilas substituídos ou não substituídos, halogênios e anéisadjacentes que compartilham um lado com o grupo fenila quecontém R.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R é um p-bromo.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R é um p-cloro.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R é um p-fenila nãosubstituído.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R consiste de substituintes decloro nas posições 3 e 4.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R é um ρ-2-naftila.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto 2 é:
9. MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMADISFUNÇÃO NEUROPSIQUIÁTRICA EM UM INDIVÍDUO, caracterizadopor compreender a administração ao indivíduo de umacomposição que compreende um composto em uma quantidadeeficaz para aliviar os sintomas da disfunçãoneuropsiquiátrica, em que a composição compreende (1) umcomposto que possui a estrutura treo-diaesteromérica daestrutura (2) a seguir:<formula>formula see original document page 29</formula>ou uma mistura diaestereomérica do mencioando treo-diaestereômero e seu eritro diaestereômero; em que R pode sertal que o anel que contém R seja mono, di ou tri-substituído,em que os substituintes consistem de hidrogênio, alquila,alquenila, alcóxi, halo, nitro, ciano, ceto, amino,carboxilato ou uma de suas combinações, e em que aadministração da composição alivia um ou mais sintomas dadisfunção neuropsiquiátrica.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R é um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio,fenilas substituídos ou não substituídos, halogênios e anéisadjacentes que compartilham um lado com o grupo fenila quecontém R.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R é um p-bromo.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R é um p-cloro.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R é um p-fenila nãosubstituída.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R consiste de substituintes decloro nas posições 3 e 4.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o composto 2 é:
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a composição compreende aindaum veículo farmaceuticamente aceitável.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a composição é administradapor meio de uma via selecionada a partir do grupo queconsiste de oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, viamucosa e transdérmica.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a composição é administradaoralmente.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a disfunção neuropsiquiátricaé selecionada a partir do grupo de disfunções que consistemde esquizofrenia e disfunção bipolar, depressão, disfunçõesdo humor, vícios, disfunções cognitivas, mal de Alzheimer,mal de Parkinson, demência e suas combinações.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a disfunção neuropsiquiátricaé esquizofrenia.
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