BRPI0707185A2 - imidazóis substituìdos e sua utilização como pesticidas - Google Patents

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BRPI0707185A2
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Jerome Sebastien Dauvergne
Richard Andrew Ewin
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Abstract

IMIDAZóIS SUBSTITUìDOS E SUA UTILIZAçãO COMO PESTICIDAS.Esta invenção está relacionada a uma faixa de compostos 2-benzil imidazóis alfa-substituìdos e seus sais e solvatos desses mencionados, para composições compreendendo tais compostos, processos para a sua síntese e a utilização deles como parasiticidas.

Description

"IMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO PESTICIDAS"
Esta invenção está relacionada a imidazóis quepossuem propriedades parasiticidas. Os compostos deinteresse são imidazóis substituídos e, maisparticularmente, a invenção está relacionada a 2-benzilimidazóis alfa-substituidos.
Existe uma necessidade quando a aprimoradosagentes antiparasitários para uso com mamíferos, incluindohumanos e animais, e em particular existe uma necessidadequanto a aprimorados inseticidas e acaricidas. Além disso,existe uma necessidade quanto a aprimorados produtos de usotópico com conveniente administração e os quais contenham umou mais de tais agentes antiparasitários os quais possam serusados para tratar respectivamente ectoparasitos, tais comoinsetos e acarídeos, e particularmente acarídeos tais comoacarinos e carrapatos. Tais produtos podem serparticularmente úteis para o tratamento de animais decompanhia, tais como gatos, cães e cavalos, e animais decriação, tais como gado. Existe igualmente uma necessidadequanto a agentes para controlar infestações parasíticas emhospedeiros animais outros que mamíferos, incluindo insetostais como abelhas os quais sejam suscetíveis a parasitastais como acarídeos.
Os compostos atualmente disponíveis para otratamento inseticida e acaricida de animais de companhia ede criação nem sempre demonstram boa atividade, boavelocidade de ação, ou uma ação de longo prazo. As maioriasdos tratamentos contêm substâncias químicas perigosas quepodem ter sérias conseqüências ou quando usadas muitofreqüentemente ou quando usadas acima das quantidadesrecomendadas. Muitos produtos possuem efeitos colateraistóxicos e alguns são letais a cães quando ingeridosacidentalmente. Eles não são sempre adequados para uso comouma formação tópica ou de uso pontual e algumas formulaçõestópicas ou de uso pontuais são desvantajosas em vista dosusuais efeitos colaterais em animais e proprietários.
Indivíduos que aplicam esses agentes inseticidas eacaricidas são alertados a limitar a sua exposição aosprodutos químicos mediante utilizar luvas e evitar ainalação dos vapores químicos. Coleiras e etiquetas para usoem animais de estimação têm sido utilizadas para solucionaralguns problemas, mas estes são suscetíveis à mastigação e,portanto são desvantajosos uma vez que o composto pode seracidentalmente ingerido de forma oral. Desse modo, ostratamentos atualmente conseguem graus variados de sucessodependendo de uma variedade de fatores que incluem atoxicidade e o método de administração. Em alguns casos, atoxicidade pode ser atribuída às suas atividades nãoseletivas nos diversos receptores. Adicionalmente foirecentemente demonstrado que parte dos agentes usuais estãose tornando ineficazes à medida que os parasitos desenvolvemresistência.
A presente invenção supera uma ou mais dasdiversas desvantagens, ou apresenta melhorias sobre aspropriedades dos compostos existentes. Em particular apresente invenção desenvolve alguns dos novos 2-benzilimidazóis alfa-substituídos os quais demonstram taispropriedades.
Os derivados heterociclicos foram revelados naarte já existente como possuindo atividade inseticida eacaricida contra pragas agrícolas, por exemplo, napublicação do pedido da Patente U.S. No. WO 03/092374.
Revelações genéricas também existem na arte dosderivados heterociclicos as quais opcionalmente abrangem 2-benzil imidazóis alfa-substituídos. Por exemplo, apublicação do pedido internacional de Patente U.S. No.2005/007188 descreve uma estrutura genérica, a qualopcionalmente abrange 2-benzil imidazóis alfa-substituídospara a inibição da incubação de ovas de ectoparasitos; apublicação do pedido internacional de Patente U.S. No. WO2004/103959 descreve uma estrutura genérica queopcionalmente abrange 2-benzil imidazóis alfa-substituídospara uso como agentes antibacterianos; as publicações dospedidos internacionais de Patentes U.S. Nos. WO 01/00586 eWO 99/28300 descrevem ambas uma estrutura genérica as quaisopcionalmente abrangem 2-benzil imidazóis alfa-substituídose revelam suas atividades adrenérgicas; e a Patente U.S. No.US 6.103.733 descreve uma estrutura genérica queopcionalmente abrangem 2-benzil imidazóis alfa-substituídospara aumentar os níveis de soro e do colesterol HDL nosangue. Todavia, nenhum desses da arte existente exemplificaquaisquer 2-benzil imidazóis alfa-substituídos, nem a arteexistente indica que tais compostos poderiam ser úteiscontra um espectro de parasitas de importância para osanimais de companhia e de criação ou contra uma faixa deestágios no ciclo de vida dos ectoparasitos.
Desse modo, é um objetivo da presente invençãosuperar uma ou mais das diversas desvantagens, ou melhorar apropriedades de compostos conhecidos. Em particular é umobjetivo da invenção desenvolver alguns dos novos 2-benzilimidazóis alfa-substituidos. É um objetivo adicional quetais novos compostos possuam a mesma ou aprimorada atividadequando comparados com os compostos já existentes contraparasitas. É um outro objetivo da presente invençãodesenvolver compostos os quais possuam um perfil detoxicidade similar ou mais reduzido quando comparado com oscompostos já existentes na arte. É ainda um outro objetivodesenvolver compostos os quais demonstrem seletividadequanto ao receptor octopaminérgico, um conhecidoneurotransmissor de invertebrados, sobre o onipresentereceptor adrenérgico animal. Além disso, é um objetivo dainvenção reduzir a exposição tanto de humanos e de animaisao tratamento mediante desenvolver compostos os quais possamser dosados como uma aplicação tópica aplicada mínimasquantidades. Os compostos da presente invenção capacidadeespecialmente boa para controlar artrópodes como mostradospelos resultados dos testes que demonstram sua potência eeficácia. Em particular, os compostos da presente invençãosão ativos contra carrapatos e eles são capazes de impediros carrapatos de aderirem ao animal, e de se alimentarem doanimal hospedeiro. É ainda um outro objetivo da presenteinvenção fornecer compostos que possuem boa velocidade deação quando comparados com aqueles já existentes e,portanto, apresentem uma aprimorada eficácia contra atransmissão de doenças transmitidas por carrapatos.
É também desejável que os compostos da presenteinvenção tenham um ou mais duração de ação igual ouaprimorada, um aprimorado perfil farmacocinético, aprimoradasegurança, aprimorada ação residual, aprimorada solubilidadeou outras aprimoradas propriedades fisico-quimicas e deformulação tais como bom poder de difusão após a aplicaçãotópica comparada com aqueles conhecidos na arte.
Desse modo, de acordo com a presente invenção, éFórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde:
R1, R2, R3, R4, R5 são independentementeselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,ciano, nitro, halo, hidroxila, alquila C1-4 opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos hidroxila, cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída com um ou mais grupos alquilaC1-4 ou halo, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, fenila, amino, NRxRy, e S(O)nR10;
R6 é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, -C0-2alquileno-R7, -C1-2alquileno-OR7, -C0-2alquileno-C (O) R7, -Ci-2alquileno-0-C (0) R7, -Ci_2alquileno-0-C(O)-OR7, -C0-2alquileno-C (0)-OR7, -Ci_2alquileno-N (H) C (0) R7,-Ci_2aIquiIeno-N (R7) C (0) R7-C0-2alquileno-C (0) NHR7, -C0-2alquileno-C (O)NR15R16, -Ci_2alquileno-NHC (0) NR15R16, -CX-2alquileno-NR7C (0) NR15R16, -Ci-2alquileno-0-C (0) NHR7, -C^2alquileno-O-C (O) NR15R16, -C0-2alquileno-CH=N (R7) , -Ci_2alquileno-P (=0) (NR15R16) (NR15R16) , -C0-2alquileno-Si (R7) 3, e-C0-2 alquileno-S (0) nR10;
onde o alquileno C0-2 ou alquileno Ci_2 de R6 podem,onde quimicamente possível, estar opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque compreende alquila Ci-6, cicloalquila C3_5, -Ci-4alquileno (C3-6 cicloalquila), alquilenof enila Co-β, cujossubstituintes alquileno Co-2 ou alquileno Co-2 podem por suavez estarem também opcionalmente substituídos, ondequimicamente possível, com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,ciano, nitro, halo, formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, C1-4 alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, C1-4alquileno-Ci-4 alquiloxila, -C (0) 0-alquila C1-4, haloalquilaC1-4, C1-4 haloalcoxila, amino, alquilamino C1-4, dialquilaminoC1-4, e S(O)nR10;
onde cada R7, R15 e R16, onde quimicamente possível,é independentemente selecionado a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinilaC2_6, cicloalquila C3_8, C1-4 alquileno (C3_6 cicloalquila), C1-4alquileno-Ci-4 alcoxila, haloalquila C1-6, alquilenof enilaC0-e, alquilenonaftila C0-6, C0-6 alquileno (tetraidronaftil) , eC0-2 alquileno(Het), onde Het é selecionado de oxetanila,tetraidropiranila, piperidinila, morfolinila, furila,piridil, benzofuranila, benzotiazolila, indolila, 2,3-benzodioxolila, 2,3-diidro-l,4-benzodioxinila, indolila e1,5-naftiridinila;
ou R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qualeles estão ligados podem formar um anel heterociclicosaturado ou insaturado de três a sete membros opcionalmentecontendo um ou mais átomos de Ν, 0 ou S ou grupos SO2adicionais;
onde cada um dos grupos R7, R15 ou R16 acima podeindependentemente incluir um ou mais substituintes opcionaisonde quimicamente possível selecionados de hidrogênio,ciano, nitro, halo, formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, C1-4alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, Ci-4 alquileno-C1-4alquiloxila, C1-4 alcoxila-C1-4 alcoxila, alcanoil C1-4,C(O) O-C1-4 alquila, haloalquila C1-4, halocicloalquila C3-6,haloalcoxila C1-4, haloalcanoil C1-4, -C (0) 0-haloalquila C1-4,fenila, 4-halofenila, 4-alcoxifenila, 2-cianofenila, fenoxi,4-halofenoxi, benziloxi, 4-halobenziloxi, benzoil,pirazolila, triazolila, 2-halo-4-pirimidinila, 2-feniletila,amino, alquilamino Ci_4, dialquilamino Ci_4, C(0)N(Ci_4alquil) 2, N (alquileno Ci_4) C (0) (alquil Ci_4) e S(O)nR10;25 R8 e R9 são independentemente selecionados a partir
do grupo que compreende hidrogênio, alquila Ci_4, alcoxilaCi_4, haloalquila Ci_4, haloalcoxi Ci_4 e alquilenof enil C0-4mas com a condição de que R8 e R9 não sejam amboshidrogênio;
onde cada um de R8 e R9 pode independentementeincluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamentepossível selecionados de hidrogênio, ciano, halo, hidroxila,alquila Ci_4, cicloalquila C3-6, alcoxila Ci_4, -C (0) 0-alquilaCi_4, haloalquila Ci-4, haloalcoxila Ci-4, e S(O)nR10;
ou R8 e R9 juntamente com o carbono ao qual elesestão ligados podem formar um anel carbocíclico saturado detrês a seis membros, cujo anel está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que compreende halo, alquila Ci_2, alcoxilaCi_2, haloalquila Ci-2, haloalcoxila Ci-2;
R11 e R12 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende hidrogênio, halo, ciano,alquila Ci_4, alcoxila Ci-4, haloalquila Ci-4, e haloalcoxilaCi-4;
onde Rx e Ry são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila Ci_4, haloalquila Ci_4, e S(O)nR10;cada η é independentemente 0, 1 ou 2;
e cada R10 é independentemente hidrogênio,hidroxila, Ci_4 alquila, haloalquila Ci-4, 4-halofenila,amino, alquilamino Ci_6 e di-alquilamino Ci_6;
ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldesses mencionados.
Em particular, é provido um composto de fórmula (!) :<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (I)
onde:
R1, R2, R3, R4, R5 são independentementeselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,ciano, nitro, halo, hidroxila, alquila C1-4, cicloalquilaC3-6, alcoxila C1-4, C1-4 haloalquila, haloalcoxila C3.-4, amino,NRxRy, e S(O)nR10;
R6 é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, -C0-2alquileno-R7, -Ci_2alquileno-OR7, -C0-2alquileno-C (0) R7, -Ci-2alquileno-0-C (0) R7, -Ci_2alquileno-0-C(O)-OR7, -C0-2alquileno-C (0)-OR7, -Ci-2alquileno-N (H) C (0) R7, -Ci_2alquileno-N (R7) C (0) R7, -C0-2alquileno-C (0) NHR7, -C0-2alquileno-C (0) NR15R16, -Ci_2alquileno-NHC (0) NR15R16, -Ci_2alquileno-NR7C (O)NR15R16, -C1^alquileno-OC (0) NHR7, -C1-2alquileno-O-C (O)NR15R16, -C0-2alquileno-CH=N (R7) , -Ci_2alquileno-P (=0) (NR15R16) (NR15R16) , -C0.2alquileno-Si (R7) 3, e -Co-2aIquiIeno-S (0) nR10;
onde o alquileno C0-2 ou alquileno Ci_2 de R6 podem,onde quimicamente possível, estarem opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que compreende alquila Ci_6, cicloalquilaC3-6, C1-4 alquileno (cicloalquil C3_6) , alquilenofenila C0-6, emque o substituinte alquileno Ci-2 ou di-alquileno podem estarpor sua vez opcionalmente substituídos, onde quimicamentepossível, com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo que compreende hidrogênio, ciano, nitro, halo,formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquila C1-4, C1-4 alquileno-C3_6 cicloalquila, alcoxila C1-4, C1-4 alquileno-alcoxila C1-4,-C(0)0-C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxila,amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, e S(O)nR10;
onde cada R7, R15 e R1-6, onde quimicamentepossível, é independentemente selecionado a partir do grupoque compreende hidrogênio, alquila C2-8, alquenila C2-6,10 alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, C1-4 alquileno-(C3-6cicloalquil) , C1-4 alquileno-C1-4 alcoxila, haloalquila C1-6,alquilenofenil C0-6;
ou R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qualeles estão ligados podem formar um anel heterocíclicosaturado ou insaturado de três a sete membros opcionalmentecontendo um ou mais átomos de N, 0 ou S adicionais;
onde cada um dos grupos R7, R15 ou R16 acima podeindependentemente incluir um ou mais substituintes opcionaisonde quimicamente possível selecionados de hidrogênio,ciano, nitro, halo, formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, C1-4alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, C1-4 alquileno-alquiloxila C1-4, alcanoil C1-4, -C (0) 0-alquila C1-4,haloalquila C3-4, halocicloalquila C3-6, haloalcoxila C1-4,haloalcanoil C1-4, -C (0) 0-haloalquila C1-4, fenila, 4-halofenila, 4-alcoxif enila, amino, alquilamino C1-4,dialquilamino C1-4, C(0)N(alquil C1-4)2, N (alquileno C1-4)C(0)(alquil C1-4) e S(O)nR10;R8 e R9 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende hidrogênio, alquila C1-4, alcoxilaCi_4, haloalquila Ci_4, haloalcoxi C1-4 e alquilenof enil C0-4mas com a condição de que R8 e R9 não sejam amboshidrogênio;
onde cada um de R8 e R9 pode independentementeincluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamentepossível selecionados de hidrogênio, ciano, halo, hidroxila,alquila Cx_4, cicloalquila C3-6, alcoxila Ci-4, -C (0) O-alquilaC1-4, C1-4 haloalquila, haloalcoxila C1-4, e S(O)nR10;
ou R8 e R9 juntamente com o carbono ao qual elesestão ligados podem formar um anel carbocíclico saturado detrês a seis membros, anel esse que está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que compreende halo, alquila Ci_2, alcoxilaC1-2, haloalquila Ci_2, haloalcoxi Ci-2;
R11 e R12 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende hidrogênio, halo, ciano,alquila C1-4, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, e haloalcoxiCi-4;
onde Rx e Ry são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila C1-4, haloalquila C1-4, e S(O)nR10;cada η é independentemente 0, 1 ou 2;e cada R10 é independentemente hidrogênio,hidroxila, alquila Ci_4, haloalquila Ci_4, amino, Ci_6alquilamino e di-alquilamino C1-6;
ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldesses mencionados.Na definição de R1, R2, R3, R4 e R5, "alquila Ci_4opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidroxila"significa um grupo alquila com entre um e quatro átomos decarbono, que podem estar não substituídos ou podem estarsubstituídos em qualquer posição disponível com um grupohidroxila. Por questões de estabilidade química, é preferidoque não exista átomo de carbono substituído com mais que umgrupo hidroxila. Conseqüentemente, grupos alquila com atéquatro substituintes hidroxila são previstos. São preferidosgrupos alquila com não mais que dois substituinteshidroxila. Exemplos incluem hidroximetila, 1-hidroxietila,2-hidroxietila, 1,2-diidroxietila e 2,3-diidroxipropila.
Na definição de R1, R2, R3, R4 e R5, "cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituídos com um ou mais grupos alquilaC1-4 ou halo" significa um grupo cicloalquila com entre trêse seis átomos de carbono no anel, que podem estar que podemestar não substituídos ou substituídos em qualquer posiçãodisponível com um grupo alquila de entre um e quatro átomosde carbono ou um átomo de halogênio. No caso dossubstituintes alquila, é preferido que não mais que quatrode tais substituintes estejam presentes, e mais preferidoque não mais que dois tais substituintes estejam presentes.
Exemplos incluem 1-metilciclopropila, 2,5-dimetilciclopentila e 4-ter-butilcicloexil. No caso desubstituintes halo, qualquer grau de substituição até asubstituição completa é previsto. No caso de cicloexila,portanto, até onze substituintes halo podem estar presentes.
Embora cada grupo halo possa ser independentementeselecionado, é preferido que os substituintes halo sejamtodos iguais. Preferivelmente o halo é cloro ou flúor. Adistribuição geminada em qualquer posição metileno pode serpreferida que a mono-substituição. Exemplos incluem 2,2-diclorociclopropila e perfluorcicloexila. A substituição comambos os grupos alquila e halo é também prevista. Um exemploé 2,2-difluor-l-metilciclobutila.
Preferivelmente, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, halo, porexemplo, cloro ou flúor, alquila Ci_4, por exemplo, metila ouetila, cicloalquila C3_4, por exemplo, ciclopropila, alcoxilaCi-4, por exemplo, metoxila ou etoxila, haloalquila Ci_4, porexemplo, trifluormetila, trifluoretila, haloalcoxi Ci-4, porexemplo, trifluormetoxi ou trifluoretoxi, e S(O)nR10 onde η éOe R10 é preferivelmente selecionado de alquila Ci-4 talcomo metila ou etila ou haloalquila Ci-4 tal comotrifluormetila ou trifluoretila para formar por exemplotrifluormetiltio ou trifluoretiltio. Mais preferivelmentecada um de R1, R2, R3, R4, R5 são independentementeselecionados de hidrogênio, halo, por exemplo, cloro,alquila, por exemplo, metila ou etila, alcoxila Ci-4, porexemplo, metoxila ou etoxila, e haloalquila Ci_4, porexemplo, trifluormetila, trifluoretil. Muito preferivelmentecada um de R1, R2, R3, R4, R5 são independentementeselecionados de hidrogênio, e alquila Ci_4, por exemplo,metila ou etila.
Muito preferivelmente dois de R1, R2, R3, R4, e R5são independentemente selecionados de alquila Ci-4, porexemplo, metila ou etila, preferivelmente metila, e três deR1, R2, R3, R4, e R5 são H. Ainda mais pref erivelmente R1 e R2são selecionados de alquila Ci-C4 , por exemplo, metila ouetila, preferivelmente metila, e R3, R4 e R5 são H.
Compostos adequados adicionais incluem aqueles emque pelo menos um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentementeselecionado de haloalquila Ci_4, por exemplo, trifluormetila,trifiuoroetila, preferivelmente trifluormetila, com osoutros de de R1, R2, R3, R4, e R5 sendo H. Preferivelmente R2é haloalquila Ci-4, por exemplo, trif luormetila,trifiuoroetila preferivelmente trifiuoroetila, com os outrosde R1, R3, R4, e R5 sendo H.
Outros compostos adequados incluem aqueles em quepelo menos um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentementeselecionado de alcoxila Ci-4, por exemplo, metoxila ouetoxila preferivelmente metoxila, com os outros de R1, R2,R3, R4, e R5 sendo H. Preferivelmente R2 e R3 sãoselecionados de alcoxila Ci-C4, por exemplo, metoxila ouetoxila preferivelmente metoxila, e R1 , R4 e R5 são H.
Other compostos adequados incluem aqueles em quepelo menos um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentementeselecionado de halo, por exemplo, cloro ou flúor, com osoutros de R1, R2, R3, R4, e R5 sendo H.
Outros compostos adequados incluem aqueles em quepelo menos um de R1, R2, R3, R4, e R5 é independentementeselecionado de halo, por exemplo, cloro ou flúor, e um outrode R1, R2, R3, R4, e R5 é independentemente selecionado dealquila Ci-C4, por exemplo, metila ou etila, com os outrosde R1, R2, R3, R4, e R5 sendo H.
Compostos muito preferidos são aqueles em que R1 eR2 são metila e R3, R4, e R5 são hidrogênios.
Preferivelmente R6 é selecionado a partir do grupoque compreende hidrogênio; -C0-2alquileno-R7; -Ci_2alquileno-OR7; -Ci-2alquileno-0-C (0) R7; -C, . 2alquileno-0-C (0)-OR7; -C0-2alquileno-C (0) -OR7; -Ci_2alquileno-0-C (0) NHR7; -Ci_2alquileno-OC(O)NR15R16; e -C0-2alquileno-S (0) nR10. Mais preferivelmenteR6 é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio; -C0-2alquileno-R7; -C0-2alquileno-OR7; -C^2alquileno-0-C (0) R7; -Ci_2alquileno-0-C (0)-OR7; e -C0-2alquileno-C(0)-OR7. Ainda mais preferivelmente R6 éselecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio; -Co-2aIquiIeno-R7; -Ci_2alquileno-OC (0) R7 e -C0-2alquileno-C (0)-OR7. Muito preferivelmente R6 é hidrogênio.
Preferivelmente R7, R15 e Ri_6 are, ondequimicamente possível, independentemente selecionados apartir do grupo que compreende hidrogênio; alquila Ci-C8,por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, butila,isobutila, ter-butila, n-pentila, n-hexil; cicloalquila C3_8por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexil; Ci_4alquileno (cicloalquil C3-6) por exemplociclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetii,ciclobutiletila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila,cicloexilmetila, cicloexiletil; haloalquila Ci-C6 porexemplo fluormetila, trifluormetila, clorometila,fluoretila, cloroetila, trifiuoroetila e trifluorpropil; ealquilfenil C0-6 por exemplo fenila, fenilmetila e feniletil.Mais preferivelmente R7, R15 e R16 são, onde quimicamentepossível, independentemente selecionados a partir do grupoque compreende hidrogênio; alquila Ci_4 por exemplo metila,etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila, n-pentila,n-hexil; C1-4 alquileno (cicloalquil C3-6) por exemplociclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetii,ciclobutiletila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila,cicloexilmetila, cicloexiletil. Ainda mais preferivelmenteR7, R15 e R16 são, onde quimicamente possível,independentemente selecionados a partir do grupo quecompreende hidrogênio e alquila Ci_4 por exemplo metila,etila, propila, isopropila, n-butila e ter-butila.
Compostos adequados adicionais incluem aqueles emque R7, R15 e R16 são, onde quimicamente possível,opcionalmente substituídos com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que compreende halo porexemplo flúor ou cloro, alquila Ci_4 por exemplo metila ouetila preferivelmente metila, cicloalquila C3-6, por exemplociclopropila, ciclobutila ou ciclopentil preferivelmenteciclopentila, alcoxila Ci_4 por exemplo metoxila ou etoxila,haloalquila C1-4 por exemplo fluormetila, clorometila,trifluormetila, fluoretila, cloroetila ou trifluoretila,preferivelmente trifluoretila ou trifluormetila, e S(O)nR10por exemplo metilsulfonila ou dimetil amido sulfonila.
Exemplos de grupos R7, R15 e R16 que tenham sido assimsubstituídos incluem, por exemplo, grupos alquilaramificados tais como 2-metilbutila, 3-metilbutila, grupossulfonil substituídos tais como metilsulfonilmetila,metilsulfoniletila, dimetilamidosulfonilmetila edimetilamidosulfoniletila e grupos fenil substituídos taiscomo 4-clorofenila, 4-nitrofenila, 4-fluorfenila, 4-metoxifenila, 2,4-diclorofenila, 4-clorofenilmetila, 4-nitrofenilmetila, 4-fluorfenilmetila, 4-metoxifenil metila,2,4-diclorofenilmetila, 4-clorofeniletila, 4-nitro feniletila, 4-fluorfeniletila, 4-metoxifeniletila, e 2,4-diclorofeniletila.
De modo adequado quando R15 e R16 juntamente com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelheterocíclico saturado ou insaturado de três a sete membrosopcionalmente contendo um ou mais átomos de Ν, 0 ou Sadicionais é preferido que o anel seja um anel de cinco aseis membros, seja saturado e compreenda um heteroátomoadicional selecionado a partir de Ν, 0 ou S. Exemplosadequados de tais anéis incluem pirrolidinila,pirazolidinila, imidazolinila, tiazolidinila,isoxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, outiomorfolinila. Anéis preferidos incluem pirrolidinila,tiazolidinila, morfolinila, ou tiomorfolinila. Tais anéispodem estar adicionalmente substituídos com um ou maisgrupos, preferivelmente selecionados a partir do grupo quecompreende oxo, C(O)OH, halo por exemplo flúor ou cloro, ealquila C1-4 por exemplo metila ou etila preferivelmentemetila. Por exemplo, quaisquer átomos de enxofreheterocíclico pode estar opcionalmente substituído com um oumais grupos oxo para formar, por exemplo, substituintes 1,1-dioxotiazolidinila ou 1,1-dioxotiomorfolinilaCompostos adequados incluem aqueles em que, quandoo grupo R6 grupo compreende uma fração carbônica alquileno,essa referida fração alquileno está opcionalmentesubstituída com um ou dois substituintes. Compostosadequados adicionais também incluem aqueles em que, quando ogrupo R6 compreende uma fração alquileno de dois átomos decarbono, essa referida fração alquileno está opcionalmentesubstituída com um, dois, três ou quatro substituintes quepodem estar independentemente orientados numa ou outraposição de carbono alfa ou beta com respeito ao nitrogênioimidazol ao qual o substituinte R6 está ligado.
De modo adequado, quando o alquileno C0-2 oualquileno C1-2 de R6 está substituído com um ou maissubstituintes é preferido que tais substituintes sejamindependentemente selecionados a partir do grupo quecompreende hidrogênio; alquila Ci-4 por exemplo metila ouetila; cicloalquila C3_6 por exemplo ciclopropila; C3.-4alquileno-C3-6 cicloalquila por exemplo ciclopropilmetila ouciclopropiletila; alcoxila Ci_4 por exemplo metoxila ouetoxila; C1-4 alquileno-Ci_4 alquiloxila por exemplo metoxilametila, metoxila etila, etoxila metila ou etoxila etila;haloalquila C1-4 por exemplo fluormetila, trifluormetila,fluoretila ou 1,1,1-trifluoretila; fenila, benzila e 4-trifluormetilbenzil. Mais preferivelmente tais substituintessão independentemente escolhidos a partir do grupo quecompreende hidrogênio; alquila Ci-C4, por exemplo, metila ouetila; cicloalquila C3-C6, por exemplo, ciclopropila; Ci_4alquileno-C3_6 cicloalquila por exemplo ciclopropilmetila ouciclopropiletila; haloalquila C1-4 por exemplo fluormetila,triflurometila, fluoretila ou 1,1,1-trifluoretila; e fenila.
Compostos adequados incluem aqueles em que R6 éselecionado a partir do grupo que compreende -C0-2alquileno-R7, preferivelmente onde R6 é CH2R7, e onde R7 é selecionadoa partir do grupo que compreende alquila C1-8 por exemplometila, etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila;cicloalquila C3-8 por exemplo ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila; haloalquila C1-6 por exemplo trifluormetila, etrifluoretila; e C0-6 alquileno-fenila por exemplo fenila queestão opcionalmente substituídos para formar por exemplo 4-metoxila fenila, 4-trifluormetilfenil. Compostos adequadosadicionais também incluem aqueles em que R6 é selecionado apartir do grupo que compreende -C0-2 alquileno-R7,preferivelmente onde R6 não compreende uma fração alquilenoadicional (isto é C0alquileno-R7) , e onde R7 é selecionado apartir do grupo que compreende alquila C1-C8 por exemplometila, etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila,preferivelmente metila e etila; cicloalquila C1-C8 porexemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,preferivelmente ciclopropila; haloalquila C1-6 por exemplotrifluormetila, e trifluoretila; e alquilenofenila C0-6 porexemplo fenila que estáo opcionalmente substituídos paraformar por exemplo 4-metoxifenila, 4-trifluormetilfenila.
Um grupo adicional de compostos adequados incluiaqueles em que R6 é selecionado a partir do grupo quecompreende Ci-2alquileno-0-R7, preferivelmente onde R6 éCH2OR7, e onde R7 é selecionado a partir do grupo quecompreende alquila Ci-C8, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila. Exemplos de taisgrupos R6 assim substituídos incluem metoximetila,etoximetila, metoxietila, etoxietila, propoximetila,propoxietila, isopropoxietila, butoximetila, sec-butoxioximetila, isobutoximetila, ter-butoximetila, butoxi-etila, sec-butoxioxietila, isobutoxietila, ter-butoxietila,pentiloximetila, pentiloxietila, hexiloxi-metila,hexiloxietila.
Um grupo ainda adicional de compostos adequadosincluem aqueles em que R6 é selecionado a partir do grupoque compreende -Ci-2alquileno-0-C (0) R7, preferivelmente ondeR6 é CH2OC(O)R7, e onde R7 é alquila Ci_8, por exemplo,metila, etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila, emque R7 por sua vez pode estar opcionalmente tambémsubstituído. Exemplos de tais grupos R6 substituídos incluemacetiloximetila, acetiloxietila, propioniloximetila,propioniloxietila, butiriloximetila, butiriloxietila,isobutiriloximetila, isobutiriloxietila, pentanoil-oximetila, pentanoiloxietila, 2-metilbutiriloximetila, 2-metilbutiriloxietila, 3-metilbutiriloxi-metila, 3-metilbutirilcarboniloxi)-etila, 2,2-dimetilpropioniloximetila, 2,2-dimetilpropioniloxietilahexanoiloximetila, hexanoiloxietila, heptanoiloximetila,heptanoiloxietil. Exemplos adequados adicionais de compostosonde R6 é selecionado a partir do grupo que compreende -Ci-2alquileno-0-C (0) R7, pref erivelmente onde R6 é CH2OC(O)R7,também incluem aqueles em que R7 é Ci-4alquileno (cicloalquilC3-6) por exemplo ciclopropilmetila, ciclopropiletila,ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ciclopentilmetila,ciclopentiletila, ciclopentilpropila, cicloexilmetila, eciclcohexiletila. Exemplos de tais grupos R6 assimsubstituídos incluem ciclopropilacetiloximetila,ciclopropilpropioniloximetila, ciclobutil-acetiloximetila,ciclobutilpropioniloximetila, ciclopentilacetiloximetiIa,ciclopentilpropioniloxi-metiIa, ciclopentiIbutiriloximetiIa,cicloexilacetiloximetila, e ciclcohexilpropioniloximetila,ciclopropilacetiloxietila, ciclopropilpropioniloxietila,ciclobutilacetiloxietila, ciclobutilpropioniloxi-etiIa,ciclopentilacetiloxietila, ciclopentilpropioniloxietiIa,ciclopentilbutiriloxietila, cicloexil-acetiloxietila, eciclcohexilpropioniloxietila. Preferivelmente R8 é 3-ciclopentilpropioniloximetila. É preferido que em taiscompostos R7 seja preferivelmente alquila Ci-C8, maispreferivelmente etila ou ter-butila, e muito preferivelmenteter-butila.
Um grupo ainda adicional de compostos adequadosincluem aqueles em que R6 é selecionado a partir do grupoque compreende -Ci_2alquileno-0-C (O)-OR7, preferivelmenteonde R6 é CH2OC (O)-OR7, e onde R7 é alquila Ci-C8, por exemplometila, etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila, osquais também podem estar opcionalmente substituídos.
Exemplos de tais grupos R6 assim substituídos incluemmetoxicarboniloximetila, metoxicarboniloxi-etila,etoxicarboniloximetila, etoxicarboniloxietila,propoxicarboniloximetila, propoxicarbonil-oxietila,isopropoxicarboniloximetila, isopropoxicarboniloxietila,butoxicarboniloximetila, butoxicarboniloxietiIa,isobutoxicarboniloximetiIa, isobutoxicarboniloxietiIa,pentiloxicarboniloxi-metila, pentiloxicarboniloxietila, 2-metilbutoxicarboniloximetila, 2-metilbutoxicarboniloxietila,3-metiIbutoxicarboniloximetila, 3-metiIbutoxicarboni1-oxietila, 2,2-dimetilpropoxicarboniloxi-metila, 2,2-dimetilpropoxicarboniloxietiIa, hexiloxicarboniloximetiIa,hexiloxicarboniloxietila. Exemplos adequados adicionais decompostos onde R6 é selecionado a partir do grupo quecompreende -C1-2 alquileno-O-C (O)-OR7, preferivelmente onde R6é CH2OC (O)-OR7, também incluem aqueles em que R7 éselecionado a partir do grupo que compreende cicloalquilaC3-6 por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila; C1-4 alquileno (cicloalquil C3-6) por exemplociclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila,ciclobutil-etila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila,cicloexilmetila, cicloexiletil; haloalquila C1-6 por exemplotrifluormetila, e 2,2,2-trifluoretila; e alquilfenil C1-6 porexemplo fenil que está opcionalmente também substituído paraformar por exemplo 4-metoxifenila, 4-trifluormetilfenil4-metoxibenzil. Exemplos de tais grupos R6 assim substituídosincluem ciclopropiloxicarboniloximetila, ciclobutiloxi-carboniloxi-metila, ciclopentiloxicarboniloximetila oucicloexiloxicarboniloximetila ciclopropiloxicarboniloxi-etila, ciclobutiloxicarboniloxietila, ciclopentiloxi-carboniloxietila ou cicloexiloxicarboniloxietil; C1-4alquileno (cicloalquil C3-6) por exemplociclopropilmetiloxicarboniloxim etila, ciclopropiletiloxi-carboniloximetila, ciclobutilmetiloxi- carboniloximetila,ciclobutiIetiloxicarboniloximetila, ciclopentilmetil-oxicarboniloximetila, ciclopentiletil-oxicarboniloximetila,cicloexilmetiloxi-carboniloximetila, cicloexiletiloxi-carboniloximetila, ciclopropilmetiIoxi-carboniloxietila,ciclopropiIetiloxicarboniloxietila, ciclobutilmetiloxi-carboni loxieti Ia , ciclobutiIetiloxi-carboniloxietila,ciclopentilmetiloxicarboniloxietiIa, ciclopentiletiloxicarboniloxietila, cicloexilmetil-oxicarboniloxietila,cicloexiletiloxicarboniloxietil; haloalquila Ci-e porexemplo trifluormetiloxi-carboniloximetila, e 2,2,2-trifluoretiloxicarboniloximetila, trifluormetiIoxi-carboniloxietila, e 2,2,2-trifluoretiloxicarboniloxietil; ealquilfenil Co-6 por exemplo feniloxicarboniloximetila queestá opcionalmente também substituído para formar porexemplo 4-metoxifeniloxicarboniloximetila, 4-trifluormetilfeniloxi- carboniloximetila, 4-metoxibenziloxi-carboniloximetila.
Um grupo ainda adicional de compostos adequadosincluem aqueles em que R6 é selecionado a partir do grupoque compreende -C0-2alquileno-C (O) -OR7, preferivelmente ondeR6 é C(O)-OR7, e onde R7 é alquila Ci-Cs, por exemplo metila,etila, n-propila, isopropila, butila, ter-butila, os quaistambém podem estar opcionalmente substituídos. Exemplos detais grupos R6 assim substituídos incluem metoxicarbonila,metoxicarbonil-metila, metoxicarboniletila, etoxicarbonila,etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, propoxi-carbonila,propoxicarbonilmetila, propoxicarboniletila, isopropoxi-carbonila, isopropoxicarbonilmetila, isopropoxicarbonil-etila, butoxicarbonila, butoxicarbonilmetila, butoxi-carboniletila, isobutoxicarbonila, isobutoxicarbonilmetila,isobutoxicarboniletila, pentiloxicarbonila, pentiloxi-carbonilmetila, pentiloxicarboniletila, 2-metilbutoxi-carbonila, 2-metilbutoxicarbonilmetila, 2-metilbutoxi-carboniletila, 3-metilbutoxicarbonila, 3-metilbutoxi-carbonilmetila, 3-metilbutoxicarboniletila, 2,2-dimetil-propoxicarbonila, 2,2-dimetilpropoxicarbonilmetila, 2,2-dimetilpropoxicarboniletila, hexiloxicarbonila, hexiloxi-carbonilmetila, hexiloxicarboniletil. Exemplos adequadosadicionais de compostos incluem aqueles em que R6 éselecionado a partir do grupo que compreende -Co-2alquileno-C(O)-OR7, preferivelmente onde R6 é C(O)-OR7, também incluemaqueles em que R7 é selecionado a partir do grupo quecompreende alquilfenil C0-6 por exemplo fenila que por suavez está opcionalmente substituída para formar por exemplo4-metoxifenila, 4-trifluormetilfenila. Exemplos de taisgrupos R6 assim substituídos incluem feniloxicarbonila,feniloxicarbonilmetila, feniloxicarboniletila.
Um grupo ainda adicional de compostos adequadosinclui aqueles em que R6 é selecionado a partir do grupo quecompreende -Ci_2alquileno-0-C (0) NHR7, preferivelmente onde R6é CH2OC (0) NHR7, e onde R7 é selecionado a partir do grupo quecompreende alquila Cx_g por exemplo metila, etila, n-propila,isopropila, butila, ter-butila; cicloalquila C3_6 por exemplociclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila;haloalquila C1-4 por exemplo trifluormetila, e trifluoretila;e alquilfenila C0-6 por exemplo fenila, fenilmetila oufeniletila em que a alquilfenila C0-6 está opcionalmentesubstituída para formar por exemplo 4-metoxifenila, 4-trifluormetil-fenila, 2, 4-diclorofenila, 4-metoxi-fenilmetila, 4-trifluormetilfenilmetila, 2, 4-diclorofenil-metila, 4-metoxifeniletila, 4-trifluormetilfeniletila, ou 2,4-diclorofeniletila.
Compostos preferidos são aqueles compostos onde R6é selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, -C0-2alquileno-R7 e -C1-2alquileno-0-C (0) R7 e onde R7 éselecionado a partir do grupo que compreende alquila C1-8.Compostos ainda mais preferidos são aqueles em que R6 éhidrogênio.
Preferivelmente, cada R8 e R9 são independentementeselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio;alquila C1-4, por exemplo, metila ou etila, preferivelmentemetila; haloalquila C1-4 por exemplo trifluormetila,triclorometila, tricloroetila ou trifluoretila,preferivelmente trifluormetila; alcoxila C1-4 por exemplometoxila ou etoxila, preferivelmente metoxila; ealquilenofenil Co-4 por exemplo fenila, fenilmetila oufeniletila, mas com a condição de que R8 e R9 não sejamambos hidrogênio. Mais preferivelmente cada R8 e R9 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo quecompreende hidrogênio e alquila C1-4, por exemplo, metila ouetila, preferivelmente metila porém novamente com a condiçãode que R8 e R9 não sejam ambos hidrogênio. Muitopreferivelmente R8 é metila e R9 é hidrogênio.
De modo adequado quando um ou mais de R8 ou R9 sãofenila, o grupo fenila está opcionalmente substituído com umou mais substituintes selecionados a partir do grupo quecompreende flúor, cloro, metoxila ou trifluormetila.
De modo adequado quando R8 e R9 juntamente com ocarbono ao qual eles estão ligados podem formar um anelcarbocíclico saturado de três a seis membros é preferido queo anel seja um anel de três membros.
Preferivelmente cada um de R11 e R12 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila Ci_2, por exemplo, metila ouetila, preferivelmente metila, e Ci_2 alcoxila por exemplometoxila ou etoxila, preferivelmente metoxila. Maispreferivelmente pelo menos um de R11 e R12 é hidrogênio.Muito preferivelmente ambos de R11 e R12 são hidrogênios.
Um grupo adicional de compostos adequados dapresente invenção are aqueles de fórmula (LV) onde: cada umde R1, R2, R3, R4, R5 são independentemente selecionados dehidrogênio e alquila Ci_4, por exemplo, metila ou etila,preferivelmente metila;
cada R8 e R9 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende hidrogênio e alquila Ci-C4,por exemplo, metila ou etila, preferivelmente metila; e
cada R11 e R12 são hidrogênios ou um sal ouprodroga farmaceuticamente aceitável desses mencionados.
Preferivelmente, nos compostos de fórmula (LV) : R1, R2 e R8são selecionados de alquila Ci_4, por exemplo, metila ouetila, preferivelmente metila, R3, R4, R5 e R9 são H.
Será entendido no transcurso desta que todas asreferências à fórmula (I) se aplicam igualmente aoscompostos de fórmula (LV).
Além disso, será entendido que a totalidade dosgrupos e das prefs adequadas aplicadas a R1-R12, Ra, Rb e ηpara a fórmula (I) se aplicam igualmente aos compostos dafórmula (LV).
Um grupo adicional de compostos preferidos são osFórmula (XXXX)
onde R1 a R5 são selecionados de hidrogênio, halo,alquila C1-4, haloalquila Ci_4 e CN, e R8 é alquila Ci_3.Preferivelmente, pelo menos dois de R1 a R5 são hidrogênios,e mais preferivelmente pelo menos três de R1 a R5 sãohidrogênios. Preferivelmente, os grupos de R1 a R5 que nãosejam hidrogênio são selecionados de cloro, flúor, metila,etila, difluormetila e trifluormetila, e maispreferivelmente a partir de flúor, cloro e metila.
Preferivelmente R8 é metila ou etila, e mais preferivelmenteR8 é metila.
Um grupo adicional de compostos preferidos são oscompostos de fórmula (XXXXI)<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1 a R5 são selecionados de hidrogênio, halo,alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e CN, R7 é fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionadosde ciano, nitro, halo, formila, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, C2-4 alquenila, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, C1-4alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, -C (0) 0-alquilaC1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, pirazolila,triazolila, amino, alquilamino C1-4, e dialquilamino C1-4, eR8 é alquila C1-3. Preferivelmente, pelo menos dois de R1 a R5são hidrogênios, e mais preferivelmente pelo menos três deR1 a R5 são hidrogênios. Preferivelmente, os grupos de R1 aR5 que não sejam hidrogênio são selecionados de cloro,flúor, metila, etila, difluormetila e trifluormetila, e maispreferivelmente a partir de flúor, cloro e metila.
Preferivelmente R7 é fenila opcionalmente substituída com umou dois grupos selecionados de ciano, cloro, flúor,hidroxila, alquila C1-3, alcoxila C1-C3, e haloalquila C1-2.Preferivelmente R8 é metila ou etila, e mais preferivelmenteR8 é metila.
Um grupo adicional de compostos preferidos são oscompostos de fórmula (XXXXII)Fórmula (XXXXII)
onde R1 a R5 são selecionados de hidrogênio, halo,alquila Ci_4, haloalquila C1-4 e CN, R7 é selecionado dealquileno C1-3 fenil opcionalmente substituído com no anelfenila com um ou mais grupos selecionados de ciano, halo,hidroxila, C(O)OH, alquila C1-4, cicloalquila C3_6, C1-4alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, -C (0) 0-alquilaC1-C4, haloalquila C1-4, e haloalcoxila Ci_4, alquila Ci-C8,opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alcoxilaC1-4, cicloalquila C3_6, Ci-3alquileno-C3-6cicloalquila, ehaloalquila Ci_6, e R8 é alquila C1-3. Preferivelmente, pelomenos dois de R1 a R5 são hidrogênios, e maispreferivelmente pelo menos três de R1 to R5 são hidrogênios.
Preferivelmente, os grupos de R1 a R5 que não sejamhidrogênio são selecionados de cloro, flúor, metila, etila,difluormetila e trifluormetila, e mais preferivelmente apartir de flúor, cloro e metila. Preferivelmente R7 éalquila Ci-C6, ou haloalquila Ci-C6. Preferivelmente R8 émetila ou etila, e mais preferivelmente R8 é metila.
Um grupo adicional de compostos preferidos são os20 compostos de fórmula (XXXXIII)onde R1 a R5 são selecionados de hidrogênio, halo,alquila Ci-C4, haloalquila Ci_4 e CN, R7 é selecionado dealquilenofenila C1-C3, opcionalmente substituída com no anelfenila com um ou mais grupos selecionados de ciano, halo,hidroxila, C(O)OH, alquila Ci_4, cicloalquila C3_6, Ci_4alquileno-C3_6 cicloalquila, alcoxila Ci_4, -C (0) 0-alquilaCi_4, haloalquila Ci_4, e haloalcoxila Ci-4, alquila Ci_8opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alcoxilaCi_4, cicloalquila C3_6, Ci-3alquileno-C3-6CÍcloalquila, ehaloalquila C1-6, e R8 é alquila Ci_3.
Pref erivelmente, pelo menos dois de R1 a R5 sãohidrogênios, e mais preferivelmente pelo menos três de R1 aR5 são hidrogênios. Preferivelmente, os grupos de R1 a R5 quenão sejam hidrogênio são selecionados de cloro, flúor,metila, etila, difluormetila e trifluormetila, e maispreferivelmente a partir de flúor, cloro e metila.Preferivelmente R7 é alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Ce.Preferivelmente R8 é metila ou etila, e mais preferivelmenteR8 é metila.
Um grupo adicional de compostos preferidos são oscompostos de fórmula (XXXXIV)Fórmula (XXXXIV)
onde R1 a R5 são selecionados de hidrogênio, halo,alquila C1-4, haloalquila Ci-C4, e CN, R7 é selecionado dealquileno Ci-C3-fenila opcionalmente substituído com no anelfenila com um ou mais grupos selecionados de ciano, halo,hidroxila, C(O)OH, alquila Ci_4, cicloalquila C3_6, Ci_4alquileno-cicloalquila C3-6, alcoxila Ci_4, -
C (0) 0-alquila Ci-4, haloalquila Ci_4, e haloalcoxilaCi_4, alquila Ci-C8, opcionalmente substituída com um ou doisgrupos alcoxila C1-C4, cicloalquila C3_6, e haloalquila Ci-4,e R8 é alquila Ci-C3. Preferivelmente, pelo menos dois de R1a R5 são hidrogênios, e mais preferivelmente pelo menos trêsde R1 a R5 são hidrogênios. Preferivelmente, os grupos de R1a R5 que não sejam hidrogênio são selecionados de cloro,flúor, metila, etila, difluormetila e trifluormetila, e maispreferivelmente a partir de flúor, cloro e metila.
Preferivelmente R7 é alquila Ci-C8 ou haloalquilaCi-C6, e mais preferivelmente R7 é isobutila. PreferivelmenteR8 é metila ou etila, e mais preferivelmente R8 é metila.
Compostos individuais preferidos da invenção sãoselecionados a partir dos compostos dos Exemplos descritosaqui.
Mais compostos individuais preferidos da invençãosão selecionados de:
2-[(2,3-dimetilfenil)(metoxila)metil]-ΙΗ-imidazol;2-[1-(2,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;2-[1-(2,4-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;2-[1-(3,4-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol;
2-{1-[2-(trifluormeti1)fenil]-etila}-ΙΗ-imidazol;(2,3-dimetilfenil)(lH-imidazol-2-il)-metanol;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol;
pivalato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;
propionato de {2-[ 1- (2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;
3-metilbutanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;
butirato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;
3-ciclopentilpropanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;
heptanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;
pentanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;
2-[1-(4-cloro-3-metilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;2-[1-(3,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;l-benzil-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;
4-metoxibenzil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;
1-(ciclopropilmetil)-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-metil-lH-imidazol;carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-ilJmetil ciclopropilmetila;carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila 3-metilbutila;
{2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metilaisopropila carbonato ciclobutila;
carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;
carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila 2,2,2-trifluoretila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-etila-lH-imidazol;2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1- (4-metoxibenzil)-ΙΗ-imidazol;2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(metoximetil)-ΙΗ-imidazol ;2-[1-(2,3-dimeti[fenil)etil]-1-[4-(trifluormetil)benzila]-ΙΗ-imidazol;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-carboxilato de 4-fluorfenila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-carboxilato deisobutila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato deisopropila;
2-[1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
ou um seu sal ou prodroga farmaceuticamenteaceitável.
Compostos individuais mais preferidos da presenteinvenção são selecionados de:2-[1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;
2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;
2-[(IR)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol;
pivalato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}metila;
pivalato de {2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol1-il}-metila;
pivalato de {2-[(IR)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol1-il}-metila;
propionato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil}-lH-imidazol-1il}-metila;
3-metilbutanoato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IHimidazol-l-il}-metila;
butirato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}metila;
3-ciclopentilpropanoato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IHimidazol-l-il}-metila;
heptanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1il}-metila;
pentanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1il}-metila;
2—{1—[2—(trifluormetil)fenil]-etila}-lH-imidazol;2-[1-(2,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;
2-[1-(4-cloro-3-metilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;2-[1-(3,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;
1-benzil-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol;
4-metoxibenzil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]1Η-imidazol-l-il}-metila;1-(ciclopropilmetil)-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-metil-lH-imidazol;carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}metil ciclopropilmetila;
3-metilbutil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;
isopropil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;ciclobutil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;
2,2,2-trifluoretil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-etila-lH-imidazol;2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(4-metoxibenzil)-ΙΗ-imidazol;2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(metoximetil)-ΙΗ-imidazol;2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-[4-(trifluormetil)benzila]-ΙΗ-imidazol;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-carboxilato de 4-fluorfenila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato deisobutila;
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato deisopropila;
2-[1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
ou um seu sal ou prodroga farmaceuticamenteaceitável desses mencionados.
Compostos ainda mais preferidos da presenteinvenção são 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol, epivalato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila, ou um seu sal ou prodroga f armaceuticamenteaceitável.
0 composto mais preferido da presente invenção é2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol, ou um seu sal ouprodroga farmaceuticamente aceitável.
Incluído no escopo da presente invenção estãotodos os estereoisômeros tais como enantiômeros ediastereômeros, todos os isômeros geométricos e formastautoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindocompostos que apresentam mais que um tipo de isomerismo, emisturas de um ou mais deles. Também incluídos estão sais deadição ácida ou básica onde o contra-íon é oticamente ativo,por exemplo, D-Iactato ou L-lisina, ou racemico, porexemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.
É para ser entendido que os compostos da fórmula(I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétrico, edesse modo os compostos da invenção podem existir como doisou mais estereoisômeros. Em particular, será entendido quequando R3 e R9 são substituintes diferentes existe umestereocentro no átomo de carbono ao qual eles estão ligados- carbono benziIico. Compostos adequados para uso nessainvenção incluem aqueles em que a estereoquímica absoluta nocarbono benzílico possui a "configuração S". Compostosadequados adicionais para uso nessa invenção incluem aquelesem que a estereoquímica absoluta no carbono benzílico possuia "configuração R". Tais estereoisômeros podem serresolvidos e identificados por aqueles usualmente versadosna técnica utilizando técnicas conhecidas.
A presente invenção inclui os estereoisômerosindividuais dos compostos de fórmula (I) juntamente com suasmisturas. Compostos preferidos de fórmula (I) incluemaqueles de fórmula (IA) e fórmula (IB) os quais possuam aestereoquimica apresentada adiante.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Será entendido que no transcurso do pedido todasas referências à fórmula (I) se aplicam igualmente aoscompostos das fórmulas (IA) e (IB).
Além disso, será entendido que todos os gruposadequados e preferências aplicadas a R1-R12, Ra, Rb e η paraa fórmula (I) se aplicam igualmente aos compostos dasfórmulas (IA) e (IB).
Em uma modalidade particular da invenção compostospreferidos são aqueles da fórmula (IA).
Em uma modalidade particular da invenção compostospreferidos são aqueles da fórmula (IB).
Compostos preferidos da presente invenção incluem2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol, 2-[(l fl)-l-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol, pivalato de {2-[(IS)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila, pivalatode {2-[(1 R)-1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila ou um seu sal ou prodroga farmaceuticamenteaceitável.
Compostos ainda mais preferidos da presenteinvenção são 2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol,2-[(IR)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol, ou um seu salou prodroga farmaceuticamente aceitável com as fórmulasapresentadas abaixo.
Muito preferido é 2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol.
Isômeros geométricos podem ser separados por meiode técnicas convencionais bem conhecidas por aquelesusualmente versados na técnica, por exemplo, cromatografia ecristalização fracionada.
Técnicas convencionais para a preparação/separaçãodos enantiômeros individuais incluem a síntese quiral apartir de um adequado precursor oticamente puro, sínteseestéreo-seletiva a partir de um precursor pro-quiral ouresolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado)utilizando, por exemplo, cristalização fracionada oucromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC). É feitaaqui referência a "Enantiomers, Racemates e Resolutions" J.Jacques e A. Collet, published by Wiley, NY, 1981 ; e"Handbook de Chiral Chemicals" chapter 8, Eds D. Ager e M.Dekker, ISBN:0-8247-1058-4.
De modo alternativo, o racemato (ou um precursorracêmico) pode ser reagido com um adequado compostooticamente ativo, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde ocomposto de fórmula (I) contenha uma fração de caráter ácidoou básico, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante podeser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionadae um ou ambos dos diastereômeros convertidos ao(s)correspondente(s) enantiômero(s) puro(s) através de meiosbem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Compostos quirais da invenção (e seus precursoresquirais) podem ser obtidos em forma enantiomericamenteenriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, sobreuma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de umhidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de Oa 50% isopropanol, tipicamente de a partir de 2 a 20%, e dea partir de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamentedietilamina 0,1%. A concentração do eluente permite amistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem serseparados por meio de técnicas convencionais conhecidas poraqueles usualmente versados na técnica - ver, por exemplo,"Stereochemistry de Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley,New York, 1994).
Nos compostos de acordo com a fórmula (I) o termo^alo' significa um grupo selecionado de flúor, cloro, bromoou iodo.
Grupos alquila, alquileno, alquenila, alquinila ealcoxila, contendo o número exigido de átomos de carbono,podem ser ramificados ou não. Exemplos de alquila incluemmetila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila e t-butil. Exemplos de alcoxila incluem metoxila,etoxila, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxie t-butoxi. Exemplos de alquileno incluem-CH2-, -CH(CH3)-e-C2H4-. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexil e cicloheptil.
Para evitar dúvidas, será entendido que notranscurso desse pedido todas as referências aos compostosfarmaceuticamente aceitáveis incluem referências a compostosaceitáveis de uso veterinário ou compostos aceitáveis de usoagrícola. Além disso será entendido que no transcurso dessepedido todas as referências à atividade farmacêutica incluemreferência à atividade veterinária ou atividade agrícola.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos defórmula (I) incluem os seus sais de adição ácida e básica.
Sais de adição ácida adequados são formados a partir deácidos, que não formem sais tóxicos. Exemplos incluem ossais acetato, aspartato, benzoato, besilato,bicarbonate/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,gluconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato,hidrocloride/cloride, hidrobromide/bromide, hidroiodide/iodide, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,fosfate/hidrogênio fosfato/diidrogeno fosfato, sacarato,estearato, succinato, tartarato, tosilato e saistrifluoracetato. Sais básicos adequados são formados apartir de base que formem sais não tóxicos. Exemplos incluemos sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina,dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio,meglumina, olamina, potássio, sódio, tometamina, e sais dezinco.
Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveisde uso veterinário e agrícola de alguns dos compostos dafórmula (I) podem ser também preparados em um modoconvencional. Por exemplo, uma solução de uma base livrepode ser tratada com o ácido apropriado, ou puro ou em umsolvente adequado, e o sal resultante separado ou porfiltração ou por evaporação sob pressão reduzida do solventereacional. Para uma pesquisa acerca dos sais adequados, ver"Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, eUse" by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany,2002) .
Os compostos da invenção podem existir em ambas asformas solvatada e não solvatada. 0 termo ^olvato' é usadoaqui para descrever um complexo molecular compreendendo ocomposto da invenção e uma ou mais moléculas de solventefarmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. 0 termo'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com ainvenção incluem aqueles nos quais os solvente decristalização pode ser isotopicamente substituído, porexemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMS0.
Daqui em diante, no transcurso do pedido todas asreferências aos compostos de fórmula (I) incluem referênciasaos seus sais, solvatos e complexos e aos solvatos ecomplexos dos seus sais.
Como mencionado, a invenção inclui todos ospolimorfos dos compostos de fórmula (I) como até agoradefinidos.
Incluídos no escopo da invenção estão complexostais como clatrados, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro nos quais, em contraste com os solvatos até agoramencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentesquantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Tambémincluídos estão complexos do fármaco contendo dois ou maiscomponentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar emquantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Oscomplexos resultantes podem estar ionizados, parcialmenteionizados, ou não ionizados. Para uma pesquisa de taiscomplexos, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian(Agosa 1975).
A presente invenção inclui todos os compostos defórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis marcadosisotopicamente nos quais um ou mais átomos são substituídospor átomos que possuem o mesmo número atômico, mas uma massaatômica ou número de massa diferente da massa atômica ounúmero de massa usualmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão noscompostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, talcomo 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, talcomo 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I,nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 150, 170 e180, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Inseridos no escopo da invenção estão as assimchamadas prodrogas' dos compostos de fórmula (I) . Dessemodo alguns derivados dos compostos de fórmula (I) quepossam ter pouca ou nenhuma atividade farmacológicapropriamente podem, quando administrados ao organismo ou aocorpo de um animal, ser convertido pelo hospedeiro ouparasita nos compostos de fórmula (I) que possuem aatividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolitica ouenzimática.
Tais derivados são referidos como 'prodrogas'.Será notado que certos compostos de fórmula (I) podempropriamente atuar como prodrogas de outros compostos defórmula (I). Informações adicionais acerca do uso dasprodrogas podem ser encontradas em λPro-drugs as NovelDelivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi eW Stella) e Bioreversible Carriers em Drug Design', PergamonPress, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrogas de acordo com a invenção podem, porexemplo, ser produzidas mediante substituição dasapropriadas funcionalidades presentes nos compostos defórmula (I) com certas frações conhecidas por aquelesusualmente versados na técnica, como descrito, por exemplo,em "Design de Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de prodrogas de acordo com ainvenção incluem:(i) onde o composto de fórmula contém umafuncionalidade ácido carboxilico (-COOH), um seu éster, porexemplo, substituição do hidrogênio com alquila Ci-C8;
(ii) onde o composto de fórmula (I) contém umafuncionalidade álcool (-0H), um seu éter, por exemplo,substituição do hidrogênio com alcanoiloximetila Ci-C6; e
(iii) onde o composto de fórmula (I) contém umafuncionalidade amina primária ou secundária (-NH2 ou -NHRonde R Φ Η), uma sua amida, por exemplo, substituição de umou ambos os hidrogênios com alcanoila Ci-Cio.
Prodrogas de acordo com a invenção podem, porexemplo, ser produzidos mediante reagir os compostos defórmula (I) onde R6 é H com certas frações conhecidas poraqueles usualmente versados na técnica como 'fraçõesprodrogas', como descrito, por exemplo, em "Design deProdrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985); "Design eapplication de prodrugs," Textbook de Drug Design eDiscovery, (3rd Edition), 2002, 410-458, (Tailor e FrancisLtd., London); e referências ali contidas. Exemplos desubstituintes incluem: alquilaminas, arilaminas, amidas,uréias, carbamatos, carbonatos, iminas, enaminas, imidas,sulfenamidas, e sulfonamidas. A parte hidrocarboneto dessesgrupos contêm alquila Ci-Ce, fenila, heteroarila tal comopiridila, alquenila C2-C6, e cicloalquila C3-C8; onde cada umdos grupos acima pode incluir um ou mais substituintesopcionais, onde quimicamente possível, independentementeselecionados de: halo; hidroxila; alquila Cx_6, haloalquilaCi-C6 e alcoxila Ci_6.Exemplos adicionais de grupos de substituição deacordo com o exemplo mencionado e exemplos de outros tiposde prodrogas podem ser encontrados nas referênciasmencionadas.
Uma prodroga que seja administrada a um animal deteste e metabolizada pelo hospedeiro de acordo com ainvenção pode ser facilmente identificada pela amostragem dofluido corpóreo com o composto de fórmula (I).
Finalmente, certos compostos de fórmula (I) podempropriamente atuar como prodrogas de outros compostos defórmula (I).
Em um aspecto adicional, a presente invençãoproporciona processos para a preparação de um composto defórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deuso veterinário ou agrícola, ou um solvato farmaceuticamenteaceitável de uso veterinário ou agrícola (incluindo hidrato)de uma ou outra entidade, como ilustrado adiante.
Os processos apresentados a seguir sãoilustrativos dos procedimentos sintéticos gerais que podemser adotados a fim de obter os compostos da invenção.
Será evidente por aqueles usualmente versados natécnica que grupos funcional sensível podem precisar serprotegidos e desprotegidos durante síntese de um composto deuma invenção. Isto pode ser alcançado através de métodosconvencionais, por exemplo, como descrito em "ProtectiveGroups em Organic Synthesis" por TW Greene e PGM Wuts, JohnWiley & Sons Inc. (1999), e referências ali mencionadas.
Assim, quando um ou mais de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,R10, R11, R12, R15 e R16 contêm grupos funcionais reativosentão proteção adicional pode ser provida de acordo com osprocedimentos padrões durante a síntese dos compostos defórmula (I). Nos processos descritos adiante, para atotalidade dos precursores sintéticos usados nos compostosda fórmula (I), as definições de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11, R12, R15 e R16, onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11, R12, R15 e R16 são como definidos para afórmula (I), são pretendidos opcionalmente incluir variantesadequadamente protegidas P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9,P10, P11, P12, P15 e P16. Tais adequados grupos protetores paraessas funcionalidades são descritos nas referências listadasadiante e o uso desses grupos protetores onde necessário peespecificamente pretendido a se inserir no escopo dosprocessos descritos na presente invenção para produzir oscompostos de fórmula (I) e seus precursores. Quando gruposprotetores adequados são usados, então estes irão necessitarserem removidos para produzir compostos de fórmula (I) . Adesproteção pode ser efetuada de acordo com os procedimentospadrões incluindo aqueles descritos nas referências listadasadiante. Quando R6 é um grupo protetor é preferido que eleseja escolhido a partir de benzila, p-metoxibenzila,dietoximetila, alila e tritila.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos apartir de outros compostos de fórmula (I) através deprocedimentos padrões tais como substituição eletrofílica ounucleofilica, reações de acoplamento cruzado catalisadas pororganometálicos e interconversões do grupo funcionalconhecidas por aqueles usualmente versados na técnica. Porexemplo, compostos de fórmula (I) nos quais um ou mais deR1, R2, R3, R4 e R5 são CO2Rc onde Rc = alquila, podem sertransformados nos compostos de fórmula (I) nos quais um oumais de R1, R2, R3, R4 e R5 sejam CO2Rd onde Rd = NH2 quando dotratamento com hidróxido de amônio a 85 0C por 2 h. De modosimilar compostos de fórmula (I) onde um ou mais de R1, R2,R3, R4 e R5 sejam CO2Rd onde Rd = NH2 quando do tratamento comum agente desidratante tal como cloreto de tionila em baixastemperaturas e em um solvente anidro tal como N,N-dimetilformamida produzem o correspondente composto nitrila.
Compostos de fórmula (I), onde R8 é alquila Ci-C4,R9, R11 e R12 são hidrogênios e R6 é hidrogênio ou alquila eR1 , R2, R3, R4 e R5 são como definidos anteriormente
Fórmula (I)
podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula(II) utilizando procedimentos padrões de hidrogenação. Porexemplo, os compostos de fórmula (II) onde Ra é hidrogênio,e Rb é hidrogênio ou alquila podem ser reduzidos a compostosde fórmula (I) num adequado solvente prótico tal comometanol ou propan-2-ol sob uma atmosfera de hidrogênio emtemperaturas até 60 0C e pressão elevada até 2,07 kPa (300psi) em presença de paládio 10% sobre carvão oul0% e paládiosobre carvão ativado por Freiborg por até 72 horas.Os compostos de fórmula Compostos de fórmula (I)nos quais um ou mais de R1, R2, R3, R4 e Rs são opcionalmentehalo, e o restante de R1, R2, R3, R4 e R5 são comoanteriormente definidos, podem ser acessados a partir doscompostos de fórmula (II) nos quais um ou mais de R1, R2, R3,R4 e R5 são opcionalmente halo por meio de procedimentos dehidrogenação. Desse modo, os compostos de fórmula (II) podemser reduzidos para produzir os compostos de fórmula (I) sobatmosfera de hidrogênio em temperaturas de até 60 0C epressão elevada até 1.139 kPa (200 psi) em presença de 10%paladio sobre carvão e um agente quelante tal como brometode zinco num solvente prótico padrão tal como metanol oupropan-2-ol.
De modo alternativo, os compostos de fórmula (I)podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (II)através da transferência das condições de hidrogenação. Porexemplo, formiato de amônio ou ácido fórmico ou formiato deamônio em presença de ácido fórmico pode ser usado paragerar uma fonte de hidrogênio em situ a qual quando napresença de um catalisador de hidrogenação tal como 10%paládio em carvão em um solvente alcoólico tal como opropan-2-ol, por 2-3 horas em temperaturas até 80°C podeser usada para efetuar a transformação dos compostos defórmula (II) a compostos de fórmula (I). Opcionalmentereações usando ácido fórmico como a fonte de hidrogêniopodem ser realizadas sem solventes alcoólicos.
Hidrogenações estéreo-seletivas podem serrealizadas para produzir um estereoisômero preferido usandocatalisadores quirais, de acordo com a literatura padrão daquímica orgânica ou literatura anterior. Por exemplo,existem muitos métodos catalíticos homogêneos e heterogêneosconhecidos utilizando metais de transição tais como paládio,ródio e rutênio. Um catalisador particularmente preferido éo tetrafluorborato de bis(norbornadieno)ródio(I). Ligandosenantio-puros que têm sido utilizados para efetuarhidrogenações enantio-seletivas têm sido referidos naliteratura e exemplos ilustrativos de ligandos homo-quiraisincluem fosfolanos tais ■ como Duphos e seus análogos,ligandos ferrocenila tais como Josiphos, l-[(R)-2-difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ter-butilfosfina, ligandosbifenila, tal como ( + /-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1' -binaftaleno (BINAP) e ligandos mistos tais como Prophos,Diamp, Bicp, Monophos. Referências que fornecem detalhes dehidrogenações enantio-seletivas incluem Y. Yamanori, T.Imamoto, Reviews on Heteroatom Chemistry, 1999, 20, 227; T.Clark, C. Landis, Tetrahedron : Asymmetry, 2004, 15, 14,2123; H. Blaser, Topics em Catalysis, 2002, 19, 1, 3; H.Blaser et al, Synthetic Métodos de organometallic einorganic chemistry, 2002, 10, 78; Pure e Applied Chemistry,1999, 71, 8, 1531 ; Pure e Applied Chemistry, 1998, 70, 8,1477; U. Berens et al, Speciality Chemicals, 2000, 20,6, 210; Μ. T. Reetz, Pure e Applied Chemistry,1999, 71 , 8, 1503; D. J. Bayston et al, SpecialityChemicals, 1998, 18, 5, 224; C. Saluzzo e M. Lemaire,Advanced Synthesis e Catalysis, 2002, 344, 9, 915; H.Kumobayashi, Synlett, 2001, (Spec Issue) 1055.Desse modo, compostos enantiomericamenteenriquecidos de fórmula (I) podem ser obtidos a partir decompostos aquirais de fórmula (II) por meio de hidrogenaçãoestéreo-seletiva. Por exemplo, compostos de fórmula (II)onde Ra é hidrogênio, e Rb é hidrogênio ou alquila podem serreduzidos a compostos de fórmula (I) em um adequado solventeprótico tal como metanol sob uma atmosfera de hidrogênio nastemperaturas ambientes e pressão elevada de até 413,7 kPa(60 psi) em presença de um catalisador ródio tal comotetrafluorborato de bis(norbornadieno)ródio(I)) e ligandoquiral tal como 1-[(R)-2-difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ter-butilfosfina para produzir compostos de fórmula (I)oticamente enriquecidos.
A resolução quiral pode ser utilizada paramelhorar a pureza enantiomérica dos compostos de fórmula(I) . Por exemplo, um sal ácido pode ser formado de modoenantio-seletivo por efeito da adição de um ácido quiralenantiomericamente puro tal como o ácido di-p-toluoil-L-tartárico em um adequado solvente prótico tal como metanol.Utilizando esse processo um enantiômero preferivelmenteforma um sal cristalino que pode ser removido por filtraçãoenquanto que o outro enantiômero permanece no licor mãe.Quando tornando básico separadamente o sal e o licor mãe emuma base adequada tal como hidróxido de sódio (IN), osenantiômeros são separados para produzir compostos defórmula (I) oticamente enriquecidos.
Alternativamente, compostos racêmicos de fórmula(I) podem ser resolvidos usando procedimentos HPLC quiral,conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica, paraproduzir compostos de fórmula (I) enantiomericamente puros.
Compostos de fórmula (II) onde R6 é um grupoprotetor tal como benzila ou benzila substituída, porexemplo, p-metoxibenzila, podem ser desprotegidos ereduzidos sob condições de hidrogenação para produzircompostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogênio.
<formula>formula see original document page 52</formula>
A formação do anel imidazol pode ser tambémutilizada para acessar os compostos de fórmula (I), outrosmétodos sintéticos são apresentados na literatura. Umexemplo ilustrativo é proveniente de reagentesfenilacetonitrila adequadamente substituídos, por exemplo,um composto tal como 2-(2,3-dimetilfenil)propanonitrila podeser reagido com um etilenodiamina adequadamente substituída,por exemplo, o sal de ácido p-tolueno-sulfônico deetilenodiamina em temperaturas elevadas na faixa de 140 0C a180 0C para formar o composto de fórmula (I) onde R1, R2 e R8são metila e R3, R4, R5, R6 e R9, R11 e R12 são hidrogênios.
Um outro exemplo de formação de anel imidazol é apartir da reação 2-aril-l,1-dibromoetenos 2-substituídosadequadamente e uma etilenodiamina apropriadamentesubstituída na temperatura ambiente para produzir ointermediário 2-arilmetilimidazolina 2-substituído.
Procedimentos padrões de oxidação tais como oxidação deSwern podem transformar o intermediário 2-arilmetilimidazolina 2-substituido nos compostos de fórmula(I) .
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparadospela química de Wittig através da reação de um composto defórmula (X) com o apropriado sal alquilfosfônio derivado defósforo. Por exemplo, o tratamento de um haleto demetiltrifenilfosfônio com uma base forte em um solventeadequado, seguido pela adição de (X), irá produzir umcomposto de fórmula (II) onde ambos Ra e Rb são hidrogênios.Preferivelmente o reagente base é uma solução de n-butil-litio em hexano, o solvente é éter ou tetraidrofurano e areação é conduzida desde a temperatura ambiente até cerca de35 °C.
Os compostos de fórmula (II) podem experimentarinterconversão do grupo funcional nos outros compostos defórmula (II). Por exemplo, onde um ou mais de R1, R2, R3, R4e R5 são bromo ou iodo, e R6 está protegido com um grupoprotetor adequado, tal como benzila, e reações deacoplamento catalisadas por paládio tal como reações deacoplamento de Stille, Heck e Suzuki podem ser efetuadas.Por exemplo, o tratamento de tais compostos organo-haleto defórmula (II) com um adequado ácido borônico tal como umalquil ou aril ácido borônico, em um solvente inerte talcomo tolueno, em presença de uma base adequada tal comofosfato de potássio, um adequado ligando fosfina tal comotricicloexilfosfina e acetato de paládio sob uma atmosferainerte em temperaturas elevadas até 120 0C por até 18 hproporciona o correspondente composto alquilado ou ariladode fórmula (II). De modo similar, compostos de fórmula (II)onde um ou mais de R1, R2, R3, R4 e R5 são bromo ou iodo, e R6está protegido com um adequado grupo protetor, tal comobenzila, podem experimentar reação de transmetalação com umcatalisador paládio, tal como cloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) seguido por umacoplamento cruzado com um adequado anidrido borônico, talcomo trialquilboroxina sob uma atmosfera inerte, em presençade uma base branda tal como carbonato de sódio e um adequadosolvente inerte tal como dioxano e água em temperaturaselevadas até 120 °C. Alternativamente, os compostos defórmula (II) onde um ou mais de R1, R2, R3, R4 e R5 são bromoou iodo, e R6 está protegido com um adequado grupo protetor,tal como benzila, pode experimentar reações de substituiçãonucleofilica. Por exemplo, compostos nitrila podem serformados quando do tratamento de um tal composto halo defórmula (II) em um solvente polar tal como N, N-dimetilacetamida com uma fonte cianeto tal como cianeto decobre em temperaturas até 150°C por 3 dias para produzir ocorrespondente composto de fórmula (II) onde um ou mais deR1, R2, R3, R4 e R5 são ciano, e R6 está protegido com umadequado grupo protetor tal como benzila. Compostos nitrilade fórmula (II) podem ser também formados a partir docorrespondente composto halo de fórmula (II) quando dotratamento com uma fonte cianeto tal como cianeto de sódioem presença de um adequado agente de transmetalação tal comobrometo de níquel em um solvente polar tal como N-metilpirrolidinona e aquecimento em um forno microondas de150 W até 150 0C pro 5 minutos. Os compostos nitrila defórmula (II) podem ser também formados a partir docorrespondente composto halo de fórmula (II) a partir dareação de uma adequada fonte cianeto tal comohexacianoferrato de potássio, um agente de transmetalaçãotal como iodeto de cobre, um sal tal como iodeto depotássio, e um agente de coordenação tal comodimetilenodiamina em um solvente polar tal como N-metilporrolidinona sob uma atmosfera inerte em temperaturaselevadas até 140 0C por até 60 horas.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparadosa partir dos compostos de fórmula (III) através de condiçõespadrões de desidratação, opcionalmente R6 pode ser umadequado grupo protetor, por exemplo, benzila, ou benzinasubstituída.
Desse modo, a desidratação pode ser efetuada sobcondições ácidas. Por exemplo, os compostos de fórmula (III)podem ser tratados com um ácido inorgânico tal como o ácidoclorídrico (4-6N) ou ácido sulfúrico concentrado, porexemplo, até 72 h, opcionalmente num solvente orgânicomiscível em tal como acetonitrila, opcionalmente emtemperaturas elevadas até 60 °C. De modo alternativo, adesidratação pode resultar do aquecimento dos compostos defórmula (III) em refluxo com um ácido orgânico tal comoácido trifluoracético ou ácido p-tolueno-sulfônico em umsolvente aprótico tal como tolueno. De outro modo, oscompostos de fórmula (III) podem ser desidratados usandoreagente de Eaton, tipicamente com agitação na temperaturaambiente por várias horas puro ou em um solvente polar talcomo metanol. A desidratação pode ser também efetuadamediante tratamento de um composto de fórmula (III) comcloreto de tionila em um solvente polar tal comoacetonitrila.
Os compostos de fórmula (III) podem ser usadospara acessar diretamente os compostos de fórmula (I) quandodo tratamento com catalisador de Pearlman em um adequadosolvente prótico tal como metanol sob uma atmosfera dehidrogênio, nos casos em que R6 é um grupo protetorbenzilico um composto desprotegido de fórmula (I) seráobtido onde R6 é hidrogênio. De modo alternativo, compostosde fórmula (III) onde R6 é um grupo protetor tal comobenzila pode ser desprotegido, desidratado e reduzidosimultaneamente através da hidrogenação sob condiçõesácidas. Por exemplo, quando do tratamento dos compostos defórmula (III) com uma fonte de hidrogênio, tal como formiatode amônio em presença de um ácido tal como ácido fórmico e10% paládio sobre carvão, opcionalmente por até 72 h,compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogênio são obtidos.
Compostos de fórmula (II) podem ser obtidos pormeio de procedimentos de desidro-halogenação, conhecidos poraqueles usualmente versados na técnica a partir doscompostos de fórmula (III) por exemplo através de cloraçãopadrão seguido por procedimentos de desidrocloração.
De modo alternativo, compostos de fórmula (II)podem ser obtidos através de reações de acoplamento cruzadocatalisadas por metal de transição mediante utilizar métodosconhecidos na literatura. Para essas reações, pode sernecessário proteger o imidazol básico, opcionalmente R6 podeincluir um adequado grupo protetor tal como dietoximetila.
Assim, organozincatos adequadamente protegidos tais como oscompostos de fórmula (V), onde X é halo por exemplo cloro oubromo, podem ser acoplados com estirenos adequadamentesubstituídos tais como os compostos de fórmula (IV) onde Y éum grupo adequado para a transmetalação tal como OTf, Cl, Brou I em presença de um catalisador paládio tal comoPd(PPh3)3-
A desproteção padrão de compostos de fórmula (II)onde R6 é um grupo protetor adequado proporciona compostosde fórmula (II) nos quais R6 é hidrogênio. Por exemplo,quando R6 é dietoximetila o tratamento com um ácido orgânicotal como o ácido trifluoracético ou um ácido inorgânico talcomo o ácido clorídrico proporciona o composto (II) onde R6é hidrogênio. De modo similar, a desproteção de compostos defórmula (II) onde R6 é um grupo protetor fração benzila podeser facilmente efetuada por hidrogenação.<formula>formula see original document page 58</formula>
Os compostos de fórmula (III) onde R6 é um grupoprotetor podem ser formados pela adição-1,2 de um composto(VI) organometálico adequadamente protegido à correspondentecetona (VII) onde quimicamente factível, por exemplo, ondeR1, R2, R3, R4 e R5 possam ser independentemente escolhidosde a partir de alquila, cloro, e Ra e Rb possam serescolhidos de alquila.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Por exemplo, composto (VI) pode ser reagido comcetona (VII) em um solvente aprótico tal comotetraidrofurano em temperaturas variando tipicamente nafaixa de -80 a 0°C para produzir compostos de fórmula(III), os quais podem ser facilmente desprotegidos paraproduzir um composto de fórmula (III) onde R6 é H sedesejado.
A química organometálica alternativa pode serutilizada para produzir um composto de fórmula (III), ondeR6 é um grupo protetor adequado tal como benzila, quando umcomposto organometálico de fórmula (VIII), onde X pode serum halo, por exemplo, cloro ou bromo, é acrescentado a umacetona de fórmula (IX) onde R6 é um grupo protetor.
<formula>formula see original document page 59</formula>
De modo similar, compostos de fórmula (III) ondeR6 é opcionalmente um grupo protetor adequado tal comobenzila podem ser também alcançados pela adiçãoorganometálica a uma cetona (X) protegida, reagentesorganometálicos adequados incluem reagentes de Grignard ereagentes organo-litio. Por exemplo, um reagente deGrignard, tal como cloreto de metilmagnésio, pode seracrescentado a uma solução do composto (X) num solventeaprótico, anidro, tal como tetraidrofurano, tolueno ou éterdietilico a -10 0C por até 4 h para proporcionar compostosde fórmula (III) onde Ra e Rb são H.
Os compostos de fórmula (III) onde R6 é um grupoprotetor tal como benzila podem ser desprotegidos usandocondições padrões de hidrogenação, tais como 10% paládiosobre carvão em um solvente prótico em pressão e temperaturaelevadas para produzir compostos desprotegidos de fórmulafórmula (III) em um modo por etapas, antes da desidrataçãopara produzir os compostos de fórmula (II), permite aos(III) onde R6 é hidrogênio. A desproteção dos compostos decompostos de fórmula (II) serem reduzidos de modo estéreo-seletiva para produzir os compostos de fórmula (I) sedesejado.
Os Compostos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII),(VIII), e (IX) podem ser facilmente alcançados através dautilização dos métodos da literatura ou através de simplesmodificações neles como seria- usualmente empregado poraqueles usualmente versados na técnica. Por exemplo,compostos de fórmula (V) podem ser preparados através daagitação de imidazol 1-protegido com n-butil-litio numatemperatura reduzida, tipicamente de -60 a -20°C seguidopor adição de cloreto de zinco e deixando aquecer até atemperatura ambiente.
Por exemplo, o composto (VI) pode ser obtido emsitu através do tratamento de um reagente imidazolprotegido, com um reagente organo-litio, tal como o n-butil-litio em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano emtemperaturas reduzidas tipicamente variando na faixa de -80a 0 °C. Grupos protetores adequados incluem dietoximetila.
Por exemplo, compostos de fórmula (IX) podem sersintetizados mediante acilação de um imidazol adequadamentesubstituído usando cloretos ácidos. Desse modo, oaquecimento por várias horas de um adequado cloreto ácidocom um imidazol 1-protegido em presença de uma base brandatal como trietilamina proporciona compostos de fórmula (IX).
Os compostos de fórmula (VII) podem ser alcançadosem um número de modo. Alguns métodos utilizam precursoressimples como detalhado adiante.<formula>formula see original document page 61</formula>
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparadospela adição de um agente quelante tal como Fe(acac)3 e umreagente de Grignard tal como brometo de metil-magnésio a umadequadamente substituído cloreto ácido (XI) em temperaturasreduzidas, tipicamente -20 0C num solvente prótico adequado.Cloretos ácidos (XI) podem ser preparados através da reaçãodo correspondente ácido benzóico (XII) com cloreto detionila ou cloreto de oxalila, em temperaturas elevadas,tipicamente IOO0C por várias horas.
Compostos de fórmula (VII) podem ser tambémpreparados através da reação de um anidrido ácido tal comoanidrido acético, com um reagente fenil Grignard (XIII) emum solvente aprótico. De modo alternativo, amidas, oucloretos ácidos podem ser usados em lugar do anidrido ácido.
Os compostos de fórmula (XIII) podem ser formados em sitomediante reagir um adequado derivado bromo-benzeno comciclos de magnésio em um solvente aprótico anidro, tal comotetraidrofurano.
De modo similar, compostos de fórmula (VIl) podemser preparados pela reação de um reagente de Grignard, porexemplo, brometo de metil-magnésio com uma amida, porexemplo, uma benzolilmorfolina (XIV) adequadamentesubstituída em refluxo em um solvente adequado tal comotetraidrofurano.
Compostos de fórmula (VII) podem ser tambémobtidos a partir da reação de um adequado ácido benzóico(XII) com reagente organo-lítio, por exemplo metil-lítio, emtemperaturas reduzidas em um solvente aprótico anidro talcomo tetraidrofurano.
Compostos de fórmula (VII) podem ser obtidosatravés de acilação de Friedel Crafts de frações fenilaadequadamente funcionalizadas. Por exemplo, um reagentefuncionalizado fenila pode ser tratado com um ácido de Lewistal como cloreto de alumínio, em presença de um adequadoagente de acilação tal como cloreto de acetila, em umsolvente aprótico tal como diclorometano na temperaturaambiente por até 18 h para produzir os desejados compostosde fórmula (VII).
De modo alternativo compostos de fórmula (VII)podem ser obtidos em um procedimento em duas etapas a partirde um halobenzendo adequadamente substituído,preferivelmente bromo ou iodo benzeno. Por exemplo umcomposto bromobenzeno pode ser transmetalizado com umreagente organo-metálico tal como n-butil-litio em umsolvente apoiar, anidro, tal como tetraidrofurano em baixastemperaturas abaixo de -80°C seguido por inativaçãoeletrofilica com um aldeido para produzir o correspondenteálcool secundário que pode ser oxidado sob condiçõespadrões, por exemplo, utilizando periodinano de Dess Martin,para produzir os compostos de fórmula (VII) onde Ra éselecionado de H, alquila C1-C4, ou alquilenofenila C1-C4, oualquilenofenila C0-4 e e Rb alquila C1-C4, oualquilenofenila C0-4.
Compostos de fórmula (VII) podem ser tambémformados a partir dos correspondentes aril-iodetos e ácidosborônicos usando a química do paládio em uma atmosfera demonóxido de carbono. Desse modo, o aquecimento de aril-iodetos com monóxido de carbono, ácido metil-borônico etetraquis trifenilfosfino paládio proporciona os compostosde fórmula (VII) onde Ra e Rb são H.
Compostos de fórmula (VII) podem experimentarreações químicas padrões e reações de interconversão dogrupo funcional conhecidas por aqueles usualmente versadosna técnica para produzir outros compostos de fórmula (VII).Desse modo, os compostos de fórmula (VII) podem ser cloradosutilizando reagentes padrões tais como o Selectafluor™ ecloreto de sódio. Também, compostos halo de fórmula (VII)adequadamente substituídos podem experimentar reaçõespadrões de acoplamento cruzado catalisadas por paládio, talcomo reações de Suzuki, Stille, Heck, para produzir avariedade de produtos padrões. Por exemplo, compostos debromo ou iodo de fórmula (VII) podem experimentar reações dealquilação e arilação através das reações de acoplamentoSuzuki quando do tratamento com organoborano, por exemplo,borano trietila em presença de cloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), e carbonato depotássio em um solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida para produzir compostos alquil ou aril-substituidos de fórmula (VII).
Compostos de fórmula (X) podem ser obtidos apartir da reação de cloretos ácidos de fórmula (XI) eimidazóis de fórmula (XV) onde R6 é um adequado grupoprotetor num solvente prótico adequado tal como tolueno ouacetonitrila em presença de uma base branda tal comotrietilamina em temperaturas variando na faixa de -10 0C -130 °C.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Cloretos ácidos adequadamente funcionalizados defórmula (XI) podem ser sintetizados a partir docorrespondente ácido por tratamento com cloreto de tionila a80 0C por 1 hora. De modo alternativo, cloretos ácidos podemser sintetizados a partir de ácidos carboxilicos portratamento com cloreto de oxalila em um solvente apróticotal como tolueno na temperatura ambiente por até 4 horas.
Ácidos adequadamente funcionalizados podem ser obtidosmediante utilizar procedimentos padrões na literaturadisponíveis aos versados na técnica, desse modo ossubstituintes podem ser introduzidos através de substituiçãoeletrofilica ou nucleofilica ou reações de acoplamentocruzado ou através da interconversão do grupo funcional.
Compostos de fórmula (X) podem ser tambémsintetizados por oxidação de compostos de fórmula (XVI)através de agentes oxidantes adequados, onde R6 é hidrogênioou um grupo protetor adequado.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma tal oxidação pode incluir condições deoxidação de Dess Martin. Por exemplo, um composto de fórmula(X), pode ser preparado através da agitação docorrespondente composto de fórmula (XVI) na temperaturaambiente com Periodinano de Dess-Martin em um solvente polaradequado tal como diclorometano.
Compostos de fórmula (XVI) podem ser formadosatravés da adição-1,2 de um composto organometálicoadequadamente protegido a um aldeido adequado. Assim areação de um composto organo-lítio de fórmula (VI) e umcorrespondente aldeido de fórmula (XVII), em um solventeaprótico, anidro tal como tetraidrofurano em temperaturasvariando na faixa de -80°C - O0C proporciona compostos defórmula (XVI).
É para ser entendido que precursores aos compostosde fórmula (I) e compostos de fórmula (I) propriamente podemexperimentar interconversão de grupo funcional a fim deproduzir compostos alternativos de fórmula (I). Por exemplocompostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogênio podem serreagidos com agentes de alquilação de fórmula L-C0-2alquileno-R7, L-Ci-2alquileno-OR7, L-Ci-2alquilenoC (0) R7, L-C1-2alquileno-°C (0) R7, L-C1-2alquileno-0-C (0)-OR7, L-C1-2alquileno-C (0)-OR7, L-C1-2alquileno-N (H) C (0) R7, L-C1-2alquileno-N (R7) C (0) R7, L-C1-2alquileno-C (0) NHR7, L-C1-2alquileno-NHC (0) NR15R16, L-C1-2alquileno-NR7C(O)NR15R16, L-C1-2alquileno-C (O) NR15R16, L-C1-2alquileno-OC (0) NHR7, L-C1-2alquileno-O-C (0) NR15R16, para proporcionar compostos onde R6é -C0-2alquileno-R7, -C1-2alquileno-OR7, -C1-2alquileno-C (0) R7,-C1-2alquileno-0-C (0) R7, -C1-2alquileno-0-C (0) -OR7, -C1-2alquileno-C (0)-OR7, -C1-2alquileno-N (H) C (0) R7, -C1-2alquileno-N(R7)C(O)R7, -C1-2alquileno-C (0) NHR7, -C1-2alquileno-NHC(O)NR15R16, -C1-2alquileno-NHC (0) NR15R16, -C1-2alquileno-C(O)NR15R16, -C1-2alquileno-OC (O)NHR7,-C1-2alquileno-OC(O)NR15R16. L é um grupo abandonador adequado tal como Cl,Br, I, ou um sulfonato tal como trifluormetano-sulfonato.Por exemplo compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com agentes de alquilação na presença deuma base branda tal como carbonato de césio, carbonato depotássio, trietilamina, ou diisopropiletilamina, em umsolvente aprótico tal como acetona, l-metil-2-pirrolidinona,diclorometano, tetraidrofurano, acetonitrila ou NfN-dimetilformamida opcionalmente em presença de um sal talcomo iodeto de sódio. Geralmente a reação de alquilaçãoprossegue por até 72 h na temperatura ambiente,opcionalmente a reação pode ser aquecida ao refluxo ou podeser colocada em microondas a 200W por até 1 h.
Agentes de alquilação da forma Cl-CH2OC(O)R7 podemser produzidos a partir da reação do cloreto ácido ClC(O)R7com paraformaldeido em presença de um ácido de Lewis talcomo cloreto de zinco em temperaturas até 80 0C por 2-3horas. Sob condições de alquilação tais reagentes produzemcompostos de fórmula (I) onde R6 é CH2OC(O)R7.
Agentes de alquilação da forma L-CH2OC(O)-OR7 podemser produzidos a partir da reação do álcool HOR7 comcloroformiato de clorometila em um solvente aprótico talcomo diclorometano em temperaturas variando na faixa de 0 0Caté a temperatura ambiente. Sob condições de alquilação taisreagentes produzem compostos de fórmula (I) onde R6 éCH2OC (0) -OR7.
Agentes de alquilação da forma L-CH2OC(O)NHR7,podem ser produzidos a partir da reação da amina R7NH2 comcloroformiato de clorometila em um solvente aprótico talcomo diclorometano em temperaturas variando na faixa de -100C até a temperatura ambiente. Sob condições de alquilaçãotais reagentes produzem compostos de fórmula (I) onde R6 éCH2OC(O) NHR7.
Agentes de alquilação da forma L-CH2OC(O)NR15R16,podem ser produzidos a partir da reação da amina R15R16NH comcloroformiato de clorometila em um solvente aprótico talcomo diclorometano opcionalmente em presença de uma basebranda tal como diisopropiletilamine em temperaturasvariando na faixa de -0 0C até a temperatura ambiente. Sobcondições de alquilação tais reagentes produzem compostos defórmula (I) onde R6 é CH2OC(O)NR15R16.
Compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com agentes de acilação da fórmulaClC(O)R7, 0[0C(0)R7]2, ClC(O)-OR7, ClC(O)NHR7, CIC(O)NR15R16,para proporcionar compostos onde R6 é -C(O)R7, -O-C(O)R7, -C(O)-OR7, -C(O)NHR7, -C(O)NR15R16. Por exemplo compostos defórmula (I) onde R8 é hidrogênio podem ser reagidos comagentes de acilação em presença de uma base branda tal comotrietilamina, ou piridina em um solvente aprótico tal comodiclorometano, tetraidrofurano ou acetonitrila emtemperaturas variando na faixa de temperatura ambiente a 1000C por entre 1 e 36 h.
É possivel formar o agente de acilação ClC(O)-OR7em situ. Assim, um composto de fórmula (I) onde R6 éhidrogênio, pode ser reagido com fosgênio ou difosgênio emum solvente anidro tal como diclorometano ou acetonitrila empresença de uma base branda tal como piridina em presença deum álcool R7OH na temperatura ambiente para produzir ocomposto de fórmula (I) onde R6 é C(O)-OR7.
Compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com agentes de fosforilação de fórmulaCl-P (=0) [N (R7) 2 (R7) 2] para produzir compostos de fórmula (I)onde R6 é P (=0) [N (R7) 2 (R7) 2] . Por exemplo a reação com umcorrespondente cloreto de bis(dialquilamino)fosforila, porexemplo, cloreto de bis(dimetilamino)fosforila em umsolvente aprótico tal como diclorometano.
Compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com agentes de sililação de fórmula Cl-Si(R7) para produzir compostos de fórmula (I) onde R6 éSi(R7) 3. Por exemplo, a reação com um correspondente alquil-silano ou aril-silano, por exemplo, clorotrimetil-silano emum solvente aprótico tal como diclorometano outetraidrofurano.
Compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com agentes de sulfonação de fórmula Cl-S (=CO2R10 para produzir compostos de fórmula (I) onde R6 éS(=0)2R10· Por exemplo, a reação com um correspondentecloreto de sulfonila, por exemplo, cloreto de metano-sulfonila em um solvente aprótico tal como diclorometano,opcionalmente com uma base fraca tal como trietilamina.
Compostos de fórmula (I) onde R6 é hidrogêniopodem ser reagidos com brometo de cianogênio em um solventeaprótico tal como diclorometano, opcionalmente com uma basefraca tal como diisopropiletilamina para produzir compostosde fórmula (I) onde R6 é CN.
Compostos de fórmula (III) podem ser alquiladospara produzir compostos de fórmula (I) onde R9 é alcoxilaCi-C4. desse modo, o tratamento de compostos de fórmula(III) com uma base forte tal como hidreto de sódio em umsolvente aprótico tal como tetraidrofurano seguido pelaadição de um agente de alquilação irá produzir compostos defórmula (I) onde R9 é alcoxila Ci-C4.
Compostos de fórmula (II) podem serciclopropanados para produzir compostos de fórmula (I) ondeR8 e R9 juntos formam um anel ciclopropila. Compostos defórmula (II) podem ser reagidos com uma espécie carbenóidea,CRdRe. Por exemplo, quando Rd=Re=F, uma espécie reativa talcomo acetato de trimetilsilil difIuor(fluorsulfonil) (TFDA)pode ser reagida com um composto de fórmula (II) , com umsolvente apoiar opcional em temperatura elevada em presençade fluoreto de sódio para produzir um produto de fórmula (I)após desproteção, onde o anel ciclopropila está substituídocom flúor.
Outros métodos específicos incluem o tratamento declorofórmio com base, preferivelmente sob condições decatálise de transferência de fase, termólise de um adequadoprecursor organo-metálico tal como uma aril trifluormetila,triclorometila, ou derivado fenil(trifluormetil)mercúrio ouo tratamento com um diazoalcano em presença de umcatalisador metal de transição e tratamento com umdiazoalcano em ausência de um catalisador metal de transiçãoseguido por termólise do intermediário pirazolina, ougeração a partir de ilida de enxofre.
Além disso, aqueles versados na técnica estarãoatentos quanto às variações de, alternativas a, aosprocessos descritos os quais permitam os compostos definidospela fórmula (I) a serem obtidos.
Será também notado por aqueles usualmente versadosna técnica que, contido em alguns dos processos descritos, aordem das etapas sintéticas empregada pode ser variada edependerá entre outros fatores tal como da natureza dosoutros grupos funcionais presentes em um substratoparticular, da disponibilidade de intermediáriosimportantes, e da estratégia do grupo protetor (se houver) aser adotada. De modo evidente, tais fatores irão tambéminfluenciar a escolha do reagente par uso nas referidasetapas sintéticas.
Aqueles usualmente versados na técnica irão notarque os compostos da invenção podem ser produzidos através demétodos outros que aqueles descritos aqui, mediante aadaptação dos métodos descritos e/ou adaptação de métodosconhecidos na arte, por exemplo, a arte descrita aqui ouutilizando livros texto padrões, tais como "ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou latereditions).
É para ser entendido que os métodos sintéticos detransformação mencionados aqui são apenas representativos eeles podem ser realizados em diversas seqüências diferentesa fim de que os compostos desejados possam ser obtidos demodo eficiente. Aqueles usualmente versados na técnica irãoexercitar seu critério e experiência no sentido a obter amais eficiente seqüência de reações para a síntese de umdado composto alvo.
Exemplos adicionais de grupos de substituição deacordo com os exemplos mencionados até agora e exemplos deoutros tipos de prodrogas podem ser encontrados nasreferências já mencionadas.
A presente invenção também está relacionada aintermediários de fórmula (LX) adiante:<formula>formula see original document page 72</formula>
Fórmula (LX)
onde:
R1-R12, Ra, Rb, e η são todos como definido para afórmula (I) acima ou um seu sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável. Com referência à fórmula (LX) ,R1 e R2 são adequadamente selecionados de alquila C1-4 e R3,R4 e R5 são hidrogênios.
A presente invenção também está relacionada aintermediários de fórmula (LXV) adiante:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Fórmula (LXV)
onde:
R1-R12, Ra, Rb, e η são todos como definido para afórmula (I) acima e onde Pg é um grupo químico protetor ouum sal farmacêutico ou uma prodroga desse mencionado. Comreferência à fórmula (LXV) , de modo adequado R1 e R2 sãoselecionados de alquila Ci_4 e R3, R4 e R5 são hidrogênios.
A presente invenção também está relacionada aintermediários de fórmula (LXX) adiante:<formula>formula see original document page 73</formula>
Fórmula (LXX)
onde:
R1-R12, Ra, Rb, e η são todos como definido para afórmula (I) acima e onde Pg é um grupo químico protetor ouum sal farmacêutico ou uma prodroga desse mencionado. Comreferência à fórmula (LXX) , de modo adequado R1 e R2 sãoselecionados de alquila Ci_4 e R3, R4 e R5 são hidrogênios.
Será entendido que no transcurso desse pedidotodas as referências à fórmula (I) se aplicam igualmente aoscompostos da fórmulas (LX), (LXV) e (LXX) acima.
Além disso, será entendido que todos os gruposadequados e preferências aplicadas a R1-R12, Ra, Rb, e η paraa fórmula (I) se aplicam igualmente aos compostos dafórmulas (LX), (LXV) e (LXX) acima.
Finalmente, certos compostos de fórmula (I) podematuar como intermediários na preparação de outros compostosde fórmula (I).
Aqueles usualmente versados na técnica irãocompreender que Pg nas fórmulas (LX) , (LXV) e (LXX) acimapodem representar uma ampla faixa de grupos protetorespossíveis e o grupo específico requerido irá depender doscompostos finais a serem produzidos e pode ser facilmenteselecionado por aqueles usualmente versados na técnica.Grupos protetores preferidos incluem benzila, para-metoxibenzila, alila, tritila, ou 1,1-dietoximetila,preferivelmente benzila.
Esta invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula(I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou umsolvato farmaceuticamente aceitável de uma ou outraentidade, juntamente com um diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável, que possa ser adaptado paraadministração oral, parenteral ou tópica.
Composições farmacêuticas adequadas para produzircompostos da presente invenção e métodos para sua preparaçãoserão facilmente evidentes por aqueles usualmente versadosna técnica. Tais composições e métodos para a preparaçãodelas podem ser encontradas, por exemplo, em 'Remington'sPharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack PublishingCompany, 1995).
Compostos da invenção pretendidos para usofarmacêutico podem ser administrados como produtoscristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo,como blocos sólidos, pós ou filmes através de métodos comoprecipitação, cristalização, secagem por congelamento, ousecagem por aspersão, ou secagem por evaporação. A secagempor microondas ou radiofreqüência pode ser usada para estepropósito.
Os métodos por meio dos quais os compostos podemser administrados incluem administração oral através decápsulas, bolus, comprimidos, pós, pastilhas, gomas demascar, multi e nanoparticulados, géis, solução sólidas,filmes, borrifos, ou formulações líquidas. As formaslíquidas incluem suspensões, soluções, xaropes, baseslíquidas e elixires. Tais formulações podem ser empregadascomo cargas em cápsulas macias ou duras e compreendemtipicamente um velocidade, por exemplo, água, etanol,polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou umóleo adequado, e um ou mais agentes emulsif icantes e/ouagentes de suspensão. As formulações líquidas podem sertambém preparadas através da reconstituição de um sólido,por exemplo, a partir de um sache. Bases líquidas de usooral são comumente preparada mediante dissolver ou suspendero ingrediente ativo em um meio adequado.
Os compostos da presente invenção podem seradministrados sozinhos ou em combinação com ou mais outroscompostos da invenção ou em combinação com uma ou maisoutras drogas (ou como qualquer combinação desses). Oscompostos podem ser administrados sozinhos ou numaformulação apropriada para o uso específico objetivado, daespécie em particular do mamífero hospedeiro que está sendotratado e do parasita envolvido. Geralmente, eles serãoadministrados como uma formulação em associação com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo"excipiente" é usado aqui para descrever qualqueringrediente outro que o composto(s) da invenção. A escolhado excipiente irá depender em grande parte de fatores taiscomo o modo particular de administração, do efeito doexcipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e danatureza da forma de dosagem.
Desse modo, composições úteis para administraçãooral podem ser preparadas através da mistura do ingredienteativo com um adequado finamente dividido diluente e/ouagente desintegrante e/ou aglutinante, e/ou lubrificante,etc. outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes,corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentesmascaradores de sabor.
Para formas de dosagem oral, dependendo da dose, ofármaco pode constituir de l%p a 80%p da forma de dosagem,mais tipicamente de 5%p a 60%p da forma de dosagem. Exemplosde desintegrantes incluem amido glicolato de sódio,carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica,croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado, e alginato de sódio. Geralmente odesintegrante irá compreender de l%p a 25%p, preferivelmentede 5%p a 20%p da forma de dosagem.
Aglutinantes são geralmente usados para conferirqualidades coesivas a uma formulação de comprimido.Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina,gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas sintéticas enaturais, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado,hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose.Exemplos de diluentes incluem lactose (monoidrato,monoidrato secada por aspersão, anidro, e semelhantes),manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulosemicrocristalina, amido e fosfato de cálcio dibásicodiidratado.Formulações orais podem também opcionalmentecompreender agentes ativos de superfície, tais como laurilsulfato de sódio e polisorbato 80, e deslizantes tais comodióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentesativos de superfície podem compreender de 0-2%p a 5%p docomprimido, e os deslizantes podem compreender de 0-2%p al%p do comprimido.
Os lubrificantes incluem estearato de magnésio,estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumaratode sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Lubrificantes compreendem geralmente de0,25%p a 10%p, preferivelmente de a partir de 0,5%p a 3%p docomprimido.
Comprimidos representativos contêm até cerca de80% de fármaco, de cerca de 10%p até cerca de 90%p deaglutinante, de cerca de 0%p até cerca de 85%p de diluente,de cerca de 2%p até cerca de 10%p de desintegrante, e decerca de 0,25%p até cerca de 10%p de lubrificante.
A formulação de comprimidos é discutida em"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H.Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Os compostos podem ser administrados tipicamente àpele ou mucosa, isto é, de modo dérmico ou transdérmico.Este é um método preferido de administração e como tal, édesejável desenvolver compostos ativo, os quais sejamparticularmente adaptados a tais formulações. Formulaçõestípicas para isto incluem aplicações para derramar no local,aplicação local, imersão, aspersão, musse, xampu, formulaçãoem pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas,pós de limpeza, curativos, espumas, filmes, ataduras,bolachas, implantes, esponjas, fibras, bandagens, emicroemulsões. Liposomas podem ser também utilizados.
Veículos típicos incluem, álcool, água, óleo mineral,vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e polipropileno glicol. Melhoradores de penetraçãopodem ser incorporados - ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88(10), 955-958 by Finnin e Morgan (October 1999). Formulaçõespara derramar no local ou de aplicação local podem serpreparadas mediante dissolver o ingrediente ativo numveículo portador líquido aceitável tal como butil diglicol,parafina líquida ou um éster não volátil, opcionalmente coma adição de um componente volátil tal como propan-2-ol. Demodo alternativo, formulações para derramar no local ou deaplicação local podem ser preparadas por encapsulação, paradeixar um resíduo do agente sobre a superfície do animal,esse efeito pode assegurar que os compostos de fórmula (I)possuam aumentada persistência de ação e sejam maisduráveis, por exemplo, eles podem ser mais resistentes àágua e à luz.
Os agentes podem ser acrescentados às formulaçõesda presente invenção para melhorar a persistência de taisformulações sobre a superfície do animal ao qual eles sãoaplicados, por exemplo, para melhorar a sua persistênciasobre o dorso do animal. É particularmente preferido incluirtais agentes numa formulação a qual seja para ser aplicadacomo uma formulação para derramar sobre o local ou deaplicação local. Exemplos de tais agentes são copolimerosacrílico e em particular copolimeros acrílico fluorados. Umreagente particularmente adequado é Foraperle™ (RedlineProducts Inc, Texas, USA).
Certas formulações de uso tópico podem incluiraditivos desagradáveis ao paladar para minimizar a exposiçãoacidental.
Formulações injetáveis podem ser preparadas naforma de uma solução estéril, as quais podem conter outrassubstâncias, por exemplo, quantidades suficientes de sais oude glicose para tornar a solução isotônica ao sangue.Veículos líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais taiscomo óleo de gergelim, glicerídeos tais como triacetina,ésteres tais côo benzoato de benzila, miristato deisopropila, e derivados ácidos graxos de propileno glicol,bem como solventes orgânicos tais como pirrolidin-2-ona eglicerol formal. As formulações são preparadas mediantedissolver ou suspender o ingrediente ativo no veículolíquido tal que a formulação final contenha de 0,01 a 10% empeso do ingrediente ativo.
De modo alternativo, os compostos podem seradministrados de modo parenteral, ou por injeção diretamentena corrente sangüínea, músculo ou em um órgão interno. Meiosadequados para administração parenteral incluem intravenosa,intraarterial, intraperitoneal, intratecal,intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial,intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados paraadministração parenteral incluem agulhas (incluindomicroagulhas) injetores, injetores sem agulha e técnicas deinfusão. Formulações parenterais são tipicamente soluçõesaquosas as quais podem conter excipientes tais como sais,carboidratos, e agentes de tamponamento (preferivelmente aum pH de 3 a 9) , mas, para algumas aplicações, elas podemser formuladas de modo mais adequado como uma soluçãoestéril não aquosa ou como uma forma em pó seco para serusada em conjunto com um veiculo adequado tal como águaestéril livre de pirogênios. A preparação de formulaçõesparenterais sob condições estéreis, por exemplo, porIiofilização, pode ser facilmente conseguida utilizandotécnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aquelesusualmente versados na técnica. A solubilidade dos compostosde fórmula (I) usados na preparação das soluções parenteraispode ser aumentada pelo uso de apropriadas técnicas deformulação, tais como a incorporação de agentesintensificadores de solubilidade.
Tais formulações são preparadas em um modoconveniente de acordo com a prática medicinal ou veterináriapadrão.
Essas formulações irão variar com respeito ao pesodo composto ativo contido, dependendo da espécie do animalhospedeiro a ser tratado, da gravidade e do tipo de infecçãoe do peso corporal do hospedeiro. Para administração tópicae oral, faixas típicas de dose do ingrediente ativo estãoentre 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal do animal.Preferivelmente na faixa de 0,1 a 10 mg por kg.As formulações podem ser de liberação imediatae/ou modificada controlada. Formulações de liberaçãocontrolada incluem formulações de liberação modificada queincluem retardada, sustentada, pulsada, controlada,direcionada ao alvo, ou liberação programada. Formulações deliberação modificada adequadas para os propósitos dainvenção são descritas na Patente U.S. No. 6.106.864.
Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas taiscomo dispersões de alta energia e partículas osmóticas erevestidas podem ser encontradas em Verma e outros,Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O usode goma de mascar para conseguir liberação controlada édescrito em WO 00/35298. De modo alternativo, os compostosda invenção podem ser formulados como sólido, semi-sólido,ou líquido tixotrópico para administração como um depósitoimplantado que proporciona liberação modificada do compostoativo. Exemplos de tais formulações incluem 'stents'revestidos com fármacos e microesferas de PGLA.
Como uma alternativa, os compostos podem seradministrados a um animal não humano com a ração e para essepropósito um aditivo ou pré-mistura alimentícia concentradapodem ser preparados com a alimentação normal do animal.
Todas as dispersões ou emulsões aquosas oumisturas de aspersão mencionadas podem ser aplicadas, porexemplo, a culturas de colheita através de quaisquer meiosadequados, principalmente por aspersão, em taxas as. quaissão geralmente da ordem de cerca de 100 até cerca de 1200litros da mistura de aspersão por hectare, mas podem serquantidades maiores ou menores (por exemplo, volume baixo ouultra-baixo) dependendo da necessidade ou da técnica deaplicação. Os compostos ou composições de acordo com a em νsão convenientemente aplicados à vegetação e em particularàs raízes ou folhas que possuem as pragas a seremeliminadas. Um outro método de aplicação dos compostos oucomposições de acordo com a invenção é por meio dachemigação, isto é, a aplicação da formulação contendo oingrediente ativo na água de irrigação. Essa irrigação podeser irrigação por sprinkler para pesticidas foliares ou elapode ser irrigação de solo ou irrigação do sub-solo parasolos ou para pesticidas sistêmicos.
As suspensões concentradas, que pode seraplicadas, por exemplo, por aspersão, são preparadas de modoa produzir um produto fluido estável o qual não sedimenta(granulação fina) e contém usualmente de cerca de 10 atécerca de 75% em peso do ingrediente ativo, de cerca de 0,5até cerca de 30% de agentes ativos de superfície, de cercade 0,1 até cerca de 10% em peso de agentes tixotrópicos, de0 até cerca de 30% de aditivos adequados, tais como agentesantiespumantes, inibidores de corrosão, estabilizantes,agentes de penetração, aderentes, como veículo, água ou umlíquido orgânico no qual o ingrediente ativo sela fracamentesolúvel ou insolúvel. Alguns sais sólidos orgânicos ouinorgânicos podem estar dissolvidos no veículo para ajudar aprevenir sedimentação ou como anti-congelantes para a água.
Pós umectáveis (ou pó para aspersão) sãousualmente preparados tal que eles contenham de cerca de 10até cerca de 80% em peso do ingrediente ativo, de cerca de20 até cerca de 90% em peso de um veiculo sólido, de cercade 0 até cerca de 5% de . um agente umectante, de cerca de 3até cerca de 10% de um agente dispersante e, quandonecessário, de cerca de 0 até cerca de 80% em peso de um oumais estabilizantes e/ou outros aditivos, tais como agentesde penetração, aderentes, agentes anti-aglomerantes,corantes, ou semelhantes. Para obter esses pós umectáveis,o(s) ingrediente ativo(s) são amplamente misturados nummisturador adequado com substâncias adicionais as quaispodem estar impregnadas na carga porosa e ser(em) trituradasusando um moinho ou outro triturador adequado. Isto produzpós umectáveis, a capacidade de molhar e de suspensão dosquais são vantajosas. Eles podem ser suspensos em água paraproduzir qualquer concentração desejada e esta suspensãopode ser empregada de modo muito vantajoso em particularpara aplicação às folhagens da planta.
Os ^gránulos dispersáveis em água (WG)' (grânulosque são facilmente dispersos em água) possuem composições asquais são substancialmente próximas daquelas dos pósumectáveis. Eles podem ser preparados por granulação dasformulações descritas para os pós umectáveis, ou por meio derota úmida (contatando o ingrediente ativo finamentedividido com a carga inerte e um pouco de água, por exemplo,de 1 a 20% em peso, ou com uma solução aquosa de um agentedispersante ou aglutinante, seguido por secagem eclassificação), ou por meio de uma rota seca (compactaçãoseguido por trituração e classificação).Dependendo do método de aplicação ou da naturezada composição ou de sua utilização, as taxas e concentraçõesdas composições formuladas podem variar de acordo. De modogeral, as composições para aplicação para controlarartrópodos, nematódeos de plantas, helminticos ou pragasprotozoárias contêm usualmente de cerca de 0,00001% atécerca de 95%, mais particularmente de cerca de 0, 0005% atécerca de 50% em peso de um ou mais compostos de fórmula (I),ou seus sais aceitáveis de uso pesticida, ou de ingredientesativos totais (isto é dizer do composto de fórmula (I), oude um seu sal aceitável de uso pesticida, juntamente com:outras substâncias tóxicas ao artrópodos ou nematódeos deplantas, anti-helminticos, anticoccidais, sinérgicos,elementos traço ou estabilizantes). As composições atuaisempregadas e suas taxas de aplicação serão selecionadas paraconseguir os desejados efeitos ao fazendeiro, criador,profissional médico ou veterinário, operador de controle depragas ou outra pessoa versada na técnica.
Os compostos podem estar combinados com entidadesmacromolares solúveis, tais como ciclodextrina e seusderivados adequados ou polímeros contendo polietilenoglicol, a fim de melhorar sua taxa de solubilidade,dissolução, mascarar paladar, biodisponibilidade e/ouestabilidade para uso em qualquer dos modos de administraçãoacima mencionados.
Complexos fármaco-dextrina, por exemplo, sãodescobertos serem geralmente úteis para a maioria das formasde dosagem e rotas de administração. Ambos os complexos deinclusão e de não inclusão podem ser usados. Como umaalternativa à complexação direta com o fármaco, aciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, istoé, como um veiculo, diluente, ou solubilizante. Muitocomumente usados para esses propósitos são alfa-, beta-, egama-ciclodextrinas, exemplos dos quais podem serencontrados nos pedidos de patente internacionais Nos. WO91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Os compostos da invenção podem ser tambémmisturados com um ou mais compostos ou agentesbiologicamente ativos, incluindo inseticidas, acaricidas,anti-helminticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoários,reguladores de crescimento, bactéria entomopatogênica, virusou fungos para formar um pesticida multi-componente queproduza um espectro mais amplo de uso farmacêutico,veterinário ou agrícola. Desse modo, a presente invençãotambém está relacionada a composições compreendendo umaquantidade biologicamente eficaz de compostos da invenção euma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou agentebiologicamente ativo adicional e pode ainda compreender umou mais de tensoativo, um diluente sólido ou um diluentelíquido. Compostos ativos específicos adicionais incluemaqueles descritos no Pedido de Patente Internacional No. WO2005/090313, nas páginas 39 a 44.
Pode ser desejável administra uma combinação decompostos ativos, por exemplo, para o propósito de trataruma doença ou condição particular, está inserido no escopoda presente invenção que duas ou mais composiçõesfarmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo um compostode acordo com a invenção, possam ser convenientementecombinadas na forma de um kit para a co-administração dascomposições.
Desse modo o kit da invenção compreende duas oumais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma dasquais contém um composto de fórmula (I) de acordo com ainvenção, e meios para acondicionar separadamente asreferidas composições, tais como um recipiente, frascodividido, ou embalagem em lâmina dividida. Um exemplo de umtal kit é a conhecida embalagem ^blister' de comprimidos,cápsulas e semelhantes.
0 kit da invenção é particularmente adequado paraa administração de diferentes formas de dosagem, porexemplo, oral e parenteral, para administrar as composiçõesem separado em diferentes intervalos de dosagem, ou paratitular as composições em separado uma contra a outra. Paraajudar na aceitação, o kit compreende tipicamenteorientações a respeito da administração e podem ser providoscom um assim chamado auxiliar de memória.
Os compostos da invenção, isto é, aqueles defórmula (I), possuem atividade parasiticida em humanos,animais, insetos e plantas. Eles são particularmente úteisno tratamento de ectoparasitas.
Esta invenção também está relacionada a umcomposto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de umaou outra entidade, ou uma composição farmacêutica contendoqualquer dos mencionados, para uso como um medicamento.
Um aspecto adicional dessa invenção estárelacionada ao uso de um composto de fórmula (I), ou um seusal farmaceuticamente aceitável, ou um solvatofarmaceuticamente aceitável de uma ou outra entidade, para afabricação de um medicamento para o tratamento de ainfestação de parasitas.
Em uma modalidade essa invenção é útil para afabricação de um medicamento para o tratamento de ainfestação de parasitas em humanos.
Em uma modalidade essa invenção é útil para afabricação de um medicamento para o tratamento de ainfestação de parasitas em animais.
Em uma modalidade essa invenção é útil para afabricação de um medicamento para o tratamento de ainfestação de parasitas em insetos.
Em uma modalidade essa invenção é útil para afabricação de um medicamento para o tratamento de ainfestação de parasitas em plantas.
Um aspecto ainda adicional dessa invenção estárelacionado a um método de tratar uma infestação deparasitas em um mamífero que compreende tratar o referidomamífero com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou umsolvato farmaceuticamente aceitável de uma ou outraentidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquerdos mencionados anteriormente.
Um aspecto ainda adicional dessa invenção estárelacionado a um método de prevenir uma infestação deparasitas em um mamífero que compreende tratar o referidomamífero com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou umsolvato farmaceuticamente aceitável de uma ou outraentidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquerdos mencionados anteriormente.
Uma modalidade ainda adicional desta invençãotambém está relacionada a um método de controlar atransmissão de doença em um mamífero que compreende tratar oreferido mamífero com uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,ou um solvato farmaceuticamente aceitável de uma ou outraentidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquerdos mencionados anteriormente.
De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é provido um método para o controle de artrópodos,nematódeos de planta ou pragas helmínticas em um local quecompreende o tratamento do local (por exemplo, medianteaplicação ou administração) com uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula geral (I), ou um seu sal adequado de usopesticida.
Para evitar dúvidas, as referências aqui a'tratamento' como usadas aqui incluem referências atratamento curativo, paliativo e profilático; referências a'controle' (de parasitas e/ou pragas etc.) incluemaniquilar, repelir, expelir, incapacitar, deter, eliminar,aliviar, minimizar e erradicar.Os compostos da invenção possuem utilidade nocontrole de pragas de artrópodos. Eles podem ser emparticular, usados nos âmbitos da medicina veterinária,administração de rebanhos e na manutenção da saúde pública:contra artrópodos que são parasitas internamente ouexternamente em vertebrados, preferivelmente vertebrados desangue quente, incluindo o homem e animais domésticos taiscomo cães, gatos, gado, ovinos, caprinos, eqüinos, aves epeixes, por exemplo, Acarina, incluindo carrapatos (porexemplo, o ticks (por exemplo Ixodes spp., Boophilus spp.por exemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalommaspp., Rhipicephalus spp. por exemplo Rhipicephalusappendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp.,Ornitodorus spp. (por exemplo Omitodorus moubata), mites(por exemplo Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptesspp. por exemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp.,Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.), pragas deartrópodos especificas adicionais incluem aquelas descritasno Pedido de Patente Internacional No WO 2005/090313;Diptera (por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Muscidaespp. por exemplo Stomoxis calcitrans e Haematobia irritans,Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera(por exemplo Triatoma spp.); Ftiraptera (por exemploDamalinia spp., Linognathus spp.); Sifonaptera (por exemploCtenocephalides spp.); Dictyoptera (por exemplo Periplanetaspp., Blatella spp.) e Hymenoptera (por exemplo Manomoriumpharaonis). Os compostos da presente invenção também possuemutilidade no âmbido do controle de pragas vegetais, pragasque habitam solo e outras pragas ambientais.
A presente invenção é particularmente útil nocontrole de pragas de artrópodos em mamíferos, em particularhumanos e animais. Preferivelmente esta invenção é útil nocontrole de pragas de artrópodos em animais os quais incluemrebanhos, tais como ovinos, caprinos, eqüinos, suínos,animais de companhia tais como cães e gatos.
Os compostos da invenção são de valor particularno controle artrópodos os quais sejam prejudiciais a, ou seespalhem ou atuem como vetores de doenças no homem e emanimais domésticos, por exemplo, aqueles mencionados atéagora, e mais especialmente no controle de carrapatos,ácaros, piolhos, pulgas, mosquitos, moscas varejeiras elarvas. Eles são particularmente úteis no controle deartrópodos que estejam presentes em animais hospedeirosdomésticos os quais se alimentem da pele ou sugam o sanguedo animal, para cujo propósito eles podem ser administradosde modo oral, parenteral, percutâneo ou tópico.
Os compostos da invenção são valiosos para otratamento e controle dos diversos estágios do ciclo de vidade parasitas incluindo ovas, ninfas, larvas, estágios jovense adultos.
De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é provido um método para o controle de artrópodesde insetos que compreende o tratamento do inseto com umaquantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), ou umseu sal aceitável para uso pesticida. Os compostos dapresente invenção podem ser também usados para o tratamentode infecções provocadas por ácaros, e em particular ácarosvaroa. Em particular, os compostos da presente invençãopodem ser também usados para o tratamento de infecções deacaro varoa em abelhas.
De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é provido um método para o controle de pragas deartrópodos de plantas que compreende o tratamento da plantacom uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral(I), ou um seu sal aceitável para uso pesticida. Oscompostos da invenção também possuem utilidade e controle depragas de artrópodos de plantas. O composto ativo égeralmente aplicado no local no qual a infestação deartrópodos é para ser controlada a uma taxa de cerca de0, 0005 kg até cerca de 25 kg do composto ativo por hectare(ha) do local a ser tratado, pref erivelmente de 0,02 a 2kg/ha. Sob condições ideais, dependendo da praga a sercontrolada, a taxa mais baixa oferece proteção adequada. Poroutro lado, condições adversas de tempo e outros fatorespodem exigir que o ingrediente ativo seja usado emproporções maiores. Para aplicação foliares, uma taxa de0,01 a 1 kg/dia pode ser usada. Preferivelmente, o local é asuperfície da planta, ou o solo ao redor da planta a sertratada.
De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é provido um método para a proteção de madeirasque compreende o tratamento da madeira com uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula geral (I), ou um seu salaceitável para uso pesticida. Os compostos da presenteinvenção são também valiosos para a proteção de madeira (empé, derrubada, convertida, armazenada ou estrutural) doataque de mosca de serra, insetos de carapaça ou cupins.
Eles possuem aplicação na proteção de produtos armazenadostais como grãos, frutas, castanhas, especiarias, e tabaco,seja integral, moido ou compostos na forma de produtos, doataque de traças, insetos de carapaça e ácaros. Também sãoprotegidos produtos animais estocados tais como peles, peloslã ou penas na forma natural ou convertida (por exemplo,tapetes ou produtos têxteis) do ataque de traças e deinsetos de carapaça; também carne e peixe armazenados,contra o ataque de insetos de carapaça, ácaros e moscas. Ascomposições sólidas ou líquidas para aplicação tópica emmadeira, produtos armazenados ou artigos de uso domésticocontêm usualmente de cerca de 0,00005% até cerca de 90%,mais particularmente de cerca de 0,001% até cerca de 10% empeso de um ou mais compostos de fórmula (I) ou seus saisaceitáveis para uso pesticida.
As composições líquidas dessa invenção podem, emadição às aplicações usuais para fins agrícolas, seremusadas, por exemplo, para tratar substratos ou locaisinfestados ou propensos de infestação por artrópodos (ououtras pragas controladas pelos compostos desta invenção)incluindo dependências de armazenamento interno ou externoou áreas de processamento, recipientes ou equipamento ouágua parada ou corrente.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de limpeza de animais em bom estado de saúdecompreendendo a aplicação ao animal do composto de fórmula(I) ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável para usoveterinário. O propósito da limpeza é o de reduzir oueliminar a infestação de humanos com parasitas transportadospelo animal e melhorar os ambientes nos quais os sereshumanos habitam.
A atividade biológica dos compostos foi testadautilizando um ou mais dos métodos de teste delineadosadiante.
Ensaios de Carrapatos em Vitro
A aplicação de agonistas octopamina a acarideostais como, por exemplo, carrapatos, provoca distintasalterações comportamentais comparados aos carrapatoscontrole não tratados. Os carrapatos tratados se tornam maisagitados e se movimentam constantemente, impedindo dessemodo os carrapatos de se fixarem e de se alimentarem em umanimal hospedeiro ao qual o composto foi aplicado. Ocomportamento normal dos carrapatos é de se tornaremestáticos quando todos os outros estímulos externos sãoremovidos. A agitação e a movimentação podem ser medidas emvitro no laboratório para prever a eficácia e a potência emvivo.
O ensaio foi realizado usando Rhipicephalussanguineus (carrapato marrom de cachorro).e frascos de vidropré-revestidos com uma área interna de superfície de 34,5m2. Cada composto foi testado em duplicata.
O composto (345 μς) foi dissolvido em álcoolisopropílico (500 μΐ^ e transferido para cada frasco. Osfrascos foram colocados em um rolete de inclinação em umacapela por 2 horas para permitir a evaporação do álcoolproduzindo um composto concentrado para cada frasco de 10μg/cm2. Cinco R. sanguineus (macho e fêmea) foramacrescentados ao frasco revestido e o frasco vedado com umapequena bucha de lã de algodão. Os frascos foram mantidos emrepouso sobre a bancada na temperatura ambiente. Asobservações e leitura da atividade foram tomadas a 24, 48, e72 horas após a adição dos carrapatos aos frascos. O valorda EDioo foi determinado como a dose mais baixa na qual cincocarrapatos eram vistos se movimentarem dentro do frasco.
Atividade Octopamina
Aqueles versados na técnica poderão determinar aatividade agonista contra receptores octopamina em insetosexpressos em células CHO mediante adaptar os métodosdescritos em B. Maqueira, H. Chatwin, P. D. Evans, J.Neurochemistry, 2005, 94, 2, 547. A atividade do compostopode ser medida como um aumento na cAMP através de diversosmétodos conhecidos por aqueles usualmente versados natécnica e podem ser registrados como IVmax (Vmax = respostamaximal de octopamina) e EC50.
Atividade Adrenérgica
Os métodos provenientes dos procedimentos deliteratura foram simplesmente adaptados, como pode serfacilmente realizado por aqueles usualmente versados natécnica, a fim de determinar a atividade adrenérgica a2 doscompostos. Procedimentos adequados incluem aqueles descritosem J J. Meana, F. Barturen, J. A. Garcia-Sevilla, Journal deNeurochemistry, 1989, 1210; e D. J. Loftus, J. M. Stolk, D.C. U1Pritchard, Life Sciences, 1984, 35, 610.
EXEMPLOS
Os Exemplos apresentados a seguir ilustram apreparação de compostos de fórmula (I).
Nos Exemplos seguintes, as estruturas sãodescritas como a seguir:
A menos que de outro modo especificado, asligações de inserção e tracejadas indicam a estereoquimicaabsoluta como desenhada nesse centro quiral, uma ligaçãoondulada indica que a estereoquimica absoluta édesconhecida, mas o composto é um estereoisômero único nessecentro quiral. Ligações retas que emanam de um centro quiralindicai que os estereoisômeros não estão resolvidos e umamistura de estereoisômeros está presente.
Quando a fonte de um precursor único não estáespecificada esses compostos podem ser obtidos a partir defornecedores comerciais ou de acordo com procedimentos daliteratura. Em seguida está uma lista de fornecedorescomerciais para tais compostos:
Sigma-Aldrich, P 0 Box i_4508, St. Louis, MOi63178, USA.
Lancaster Synthesis Ltd., Newgato, White Lund,Morecambe, Lancashire, LA3 3BN, UK.
Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34OHW, UK.
Fluorchem Ltd., Wesley Street, Old Glossop,Derbyshire, SK13 7RY, UK.
ASDI Inc, 601 Interchange Blvd., Newark, DE,19711, USA.
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA,01835, USA.
Bionet Research Ltd., Highfield Industrial Estate,Camelford, Cornwall, PL32 9QZ, UK.
Acros Organics, Janssens Pharmaceuticalaan 3A,Geel, 2440, Belgium.
Apin Chemicals Ltd., 3D Milton Park, Abingdon,Oxfordshire, 0Xi_44RU, UK.
Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street,Waterbury, CT 06708, USA.
Trans World Chemicals, Inc., i_4674 Southlawn Lane,Rockville, MD 20850, USA.
Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park,Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak, SK23.OPG, UK.
TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland,OU 97203, USA.
Fluka Chemie GmbH, lndustriestrasse 25, P.O. Box260, CH-9471 Buchs, Switzerland.
JRD Fluorchemicals Ltd., Unit 11, Mole BusinessPark, Leatherhead, Surrey, KT22 7BA, UK.
Instrumentos Utilizados
Em seguida aos detalhes experimentais, dados doespectro de ressonância magnética nuclear foram obtidosutilizando espectrômetros Varian Inova 300, Varian Inova400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC300MHz, Bruker AM 250MHz ou Varian T60 MHz, os deslocamentosquímicos sendo consistentes com as estruturas propostas. Osdeslocamentos químicos por RMN são cotados em ppm a partirde tetrametil-silano. Os dados espectrais foram obtidos apartir de um espectrômetro Finnigan ThermoQuest Aqa, aWaters micromass ZQ, Bruker APEX Il FT-MS ou umespectrômetro Hewlett Packard GCMS System Model 5971. Osions calculados e observados cotados se referem à composiçãoisotópica da massa mais baixa. HPLC significa cromatografialíquida de alta performance. Os dados analíticos de HPLCforam coletados em um sistema HPLC Série HP1100. Os dados deHPLC preparativos foram coletados usando um sistema HPLCGilson.
Os dados de microanálise CHN foram coletadosusando instrumentos Exeter Analytical CE 440 por WarwickAnalytical Service, (University de Warwick Science Park,Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry,CV4 7EZ).
Os dados de rotação ótica foram coletados usandoum Polarimetro Perkin Elmer 341 pela Warwick analyticalService, (University de Warwick Science Park, BarclaysVenture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry, CV4 7EZ).
Exemplo 1
2-[1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazolUma solução do composto da preparação 194 (11,0 g,38,1 mmol) e hidróxido de paládio (II) (1,10 g, 7,83 mmol) emmetanol (100 mL) foi aquecida a 60°C numa pressão de 2,07MPa (300 psi) sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 h. Amistura reacional foi em seguida filtrada e concentrada emvácuo e o resíduo foi re-cristalizado a partir deacetonitrila (50 mL) ) para produzir o composto título (3.27g).
Experimental MH+ 201,3; esperado 201,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 50 - 1, 55 (3H), 2,15 - 2,20(3H), 2,20 - 2,25 (3H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,80 - 685 (1H),6, 90 - 6, 92 (2H) , 6, 95 - 7, 00 (2H) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,1.
Síntese Alternativa
Uma solução do composto da Preparação 1 (72 mg,0,36 mmol) em metanol (5 mL) foi hidrogenada a 689, 5 kPa(100 psi) e 60°C usando paládio (10 %p em carvão, 10 mg),de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtradoconcentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (1mL) e dietilamina (2-3 gotas, 1 mL) e purificado através decromatografia líquida preparativa automatizada (sistemaGilson, 150 mm χ 30 mm LUNA C18(2) coluna 10 μm, 40 mL /min) usando um gradiente água:acetonitrila [30:70 a 98:2].As frações apropriadas foram concentradas em vácuo paraproduzir o composto título (26 mg).Experimental MH+ 201,2; esperado 201,1.
RNM-1H (Cl6-DMSO) : 1, 65 - 1, 72 (3H), 2,13 - 2,18(3H) , 2,24 - 2,31 (3H), 4, 43 - 4, 52 (1H), 6, 89 - 6, 92 (2H),7,00 - 7,03 (1H), 7,03 - 7,11 (2H).
Síntese Alternativa
A uma mistura do composto da Preparação 1 (1,0 g,3,26 mmol) e amônio formate (1,0 g, 15,9 mmol) em ácidofórmico (20 mL) foi acrescentado paládio (10% %p em carvão,1,0 g). A mistura reacional foi aquecida a 100 0C por 72 h,filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado commetanol:acetato de etila [1:9] para produzir o compostotítulo (200 mg).
Experimental MH+ 201,3; esperado 201,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 65 - 1, 70 (3H), 2,20 - 2,25(3H), 2, 25 - 2, 30 (3H), 4, 80- 4, 90 (1H), 6, 80 - 6, 85 (1H),7,00 - 7,10 (2H), 7,35 - 7,40 (2H).
Síntese Alternativa
Uma mistura do composto em bruto da Preparação 13(500 mg, 2,3 mmol) e paládio (10 %p em carvão, 223 mg) emácido fórmico (10 mL) foi aquecida ao refluxo por 36 h. Amistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentradoem vácuo para produzir o composto título em bruto.
Experimental MH+ 201,3; esperado 201,1.
Exemplo 2
2 - {1-[2-Metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-lH-imidazol<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura do composto da Preparação 148 (2,0 g,5,8 mmol) e paládio (10 %p em carvão, 500 mg) em metanol (25mL) foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de hidrogênio1.034 kPa (150 psi) por 24 h. A mistura foi filtrada atravésde Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi purificado através de cromatografiaflash (silica), eluindo com metanol. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotítulo (11 mg).
RNM-1H (CD3OD): 1, 58 - 1, 62 (3H), 2,40 - 2,43(3H), 4,56 - 4,62 (1H), 6,90 - 6,94 (2H), 7,21 - 7,29 (2H),7,47 - 7,51 (IH).
Experimental MH+ 255,3; esperado 255,1.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 3
2-[1-(lH-Imidazol-2-il)etil]-6-metilbenzonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução do composto da Preparação 167 (50mg, 0,17 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi acrescentadoformiato de amônio (105 mg, 1,67 mmol) e paládio (10 %p emcarvão, 36 mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C, sobnitrogênio, por 2 h e em seguida resfriada. A mistura foifiltrada através de Arbocel®, lavando abundantemente com 2-propanol, e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila:água(9:1, 4 mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mmLUNA C18(2) 10 pm coluna, 40 mL / min) usando um gradienteágua: acetonitrila [30:70 (20 min) a 95:5 (21 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (8 mg).
Experimental MH+ 212,1; esperado 212,1.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,64 - 1,66 (3H), 2,50 - 2,51(3H), 4,59 - 4,61 (1H), 6,90 - 7,05 (2H), 7,19 - 7,21 (1H),7,23 - 7,25 (1H), 7,42 - 7,45 (1H).
Rhip. Funct. EDi00 mg/cm2 = 0,3.
De modo similar foram preparados:
<formula>formula see original document page 101</formula>
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 4
RNM-1H (CDCl3): 1,14 - 1,21 (3H), 1, 62 - 1, 70 (3H) ,2, 53 - 2, 62 (2H), 4,15 - 4,22 (IH), 6, 80 - 6, 85 (2H) , 6,97 -7,02 (2H), 7,02 - 7,07 (IH), 7,15 - 7,21 (IH).
Exemplo 5RNM-1H (d6-DMSO) : 0, 58 - 0, 62 (2Η) , 0,83 - 0,87(2Η), 1, 50 - 1, 54 (3Η) , 1, 80 - 1, 84 (1Η), 4, 03 - 405 (1Η),6, 80 - 6, 88 (3Η), 6, 95 - 6, 98 (3Η), 7,10 - 7,14 (1Η).
Exemplo 6
RNM-1H (CD3OD): 1, 68 - 1, 74 (3Η), 4, 25 - 4, 34 (IH) ,6,95 - 6,97 (2Η), 7,19 - 7,21 (1Η), 1 7,27 - 7,45 (6Η), 7,55- 759 (2Η).
Exemplo 7
RNM-1H (de-DMSO) : 1, 42 - 1, 50 (3Η), 2,15 - 2,20(3Η) , 4,37 - 4,41 (IH)f 6,71 - 6,75 (IH) , 6, 89 - 6, 98 (3Η),7,03 - 7,06 (IH).
Exemplo 8
RNM-1H (CD3OD): 1,61 - 1,65 (3Η), 2, 39 - 2, 42 (3Η),4,51 - 4,58 (IH) , 6, 94 - 6, 98 (2Η) , 7, 32 - 7, 36 (2Η) , 7,37 -7,41 (IH).
Exemplo 9
RNM-1H (de-Acetona): 1,11 - 1,19 (3Η), 1,55 - 1,59(3Η), 2,26 - 2, 28 (3Η) , 2, 60 - 2, 68 (2Η), 4, 45 - 4, 52 (IH) ,6, 89 - 6, 93 (2Η), 6,97 - 7,01 (3Η).
Exemplo 10
RNM-1H (CDCl3): 1,65 - 1,71 (3Η), 2, 35 - 2, 38 (3Η) ,4,19 - 4,24 (IH), 6,98 - 7,00 (2Η), 7,28 - 7,34 (3Η).
Exemplo 11
RNM-1H (d6-Acetona): 1,60 - 1,63 (3Η), 2,58 - 2,59(3Η) , 4, 55 - 4, 50 (IH) , 6, 90 - 6, 95 (2Η) , 7,29 - 7, 33 (IH) ,7,50 - 7,60 (2Η).
Exemplo 12
RNM-1H (CDCl3): 1, 70 - 1, 75 (3Η), 2, 32 - 2, 34 (3Η),4, 54 - 4, 60 (1Η) , 6,91 - 6,93 (2Η) , 7,21 - 7,25 (3Η).
Exemplo 13
1 - Benzil -2-{1-[3-(difluormetil)fenil]etil}-1H-imidazol
A uma solução do composto da Preparação 142 (100mg, 0,32 mmol) em 2-propanol (4 mL) foi acrescentadoformiato de amônio (406 mg, 6,44 mmol) e paládio (10 %p emcarvão, 137 mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C,sob nitrogênio, por 18 h e em seguida resfriada. A misturafoi filtrada através de Arbocel®, lavando abundantemente com2-propanol, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduofoi dissolvido em acetonitrila:água (9:1, 4 mL) e purificadoatravés de cromatografia líquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 100 mm χ 30 mm LUNA C18(2) coluna 5 μπι, 40mL / min) usando um gradiente água:acetonitrila [40:60 (20min) a 95:5 (25 min)]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o composto título (8mg).
Experimental MH+ 313,4; esperado 313,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,58 - 1,61 (3H) , 4,25- 4,31(1H), 4,99 - 5,03 (1H), 5,10 - 5,14 (1H), 6,80 - 6,82 (1H),6,94 - 6,98 (3H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,20 - 7,25 (3H), 7,38 -7,41 (4H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
De modo similar foi preparado:<formula>formula see original document page 105</formula>
<table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 14
RNM-1H (CD3OD): 1, 59 - 1, 62 (3H) , 2,30 - 2,31 (3H),4,54 - 4,59 (1H), 6,80 - 6,83 (3H), 6,88 - 6,90 (1H), 7,00 -7,02 (2H), 7,15 - 7,17 (1H), 7,18 - 7,20 (2H) , 7,26 - 7,27(1H) .
Exemplo 15
2-[1-(2-metil-3-propilfenil)etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução do composto da Preparação 136 (720mg, 2,3 mmol) em 2-propanol (20 mL) foi acrescentadoformiato de amônio (1,0 g, 20 mmol) e paládio (10 %p emcarvão, 300 mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C,sob nitrogênio, por 72 h e em seguida resfriada. A misturafoi filtrada através de Arbocel®, lavando abundantemente com2-propanol, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduofoi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e dietilamida (2-3gotas) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 50 mmLUNA C18(2) AX coluna 5 μπι, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [40:60 (15 min) a 95:5 (15,5 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (74 mg).
Experimental MH+ 229,3; esperado 229,2.
RNM-1H (d6-Acetona): 0,95 - 1,00 (3H), 151 - 1,60 (5H), 2,13- 2,15 (3H), 2,58 - 2,61 (2H), 4,47 - 4,52 (1H), 6,85 - 6,90(2H), 6,96 - 7,00 (3H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = <=10.
Exemplo 16
2-{1-[2-(Trifluormetil)fenil]etil}-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura do composto da Preparação 51 (212 mg,0,88 iratiol) e paládio (10 %p em carvão, 500 mg) em metanol(10 mL) foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de hidrogênio(150 psi) por 60 h. A mistura foi filtrada através deArbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL)dietilamina (2-3 gotas) e purificado através decromatografia líquida preparativa automatizada (sistemaGilson, 150 mm χ 50 mm LUNA C18(2) coluna 10 um, 40 mL /min) usando um gradiente água:acetonitrila [35:65 a 95:5].As frações apropriadas foram concentradas em vácuo paraproduzir o composto titulo (58 mg).
Experimental MH+ 241,3; esperado 241,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 60 - 1, 66 (3H) , 4,53 - 4,61 (IH) ,6,88 - 6,95 (2H), 7,31 - 7,39 (2H), 7,48 - 7,53 (1H), 7,62 -7, 68 (IH) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 3.
De modo similar foram preparados:
<formula>formula see original document page 107</formula>
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Exemplo 17
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 60 - 1, 70 (3H), 2,08 - 2,15(3H) , 2,21 - 2,30 (3H), 4, 40 - 4, 50 (IH)I 6,81 - 6,92 (2H) ,6,93 - 6, (1 Η), 7, 00 - 7, 08 (2H) .
Exemplo 18
RNM-1H (CDCl3): 1, 68 - 1, 72 (3H), 2,04 - 2,12 (6H),4, 49 - 4, 55 (1H), 6,68 - 6,91 (2H) , 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,00 -7,05 (IH).
Exemplo 19
RNM-1H (CD3OD): 1, 55 - 1, 60 (3H) , 2,19 - 2,21 (6H),4,05 - 4,15 (1H), 6,75 - 7,80 (3H), 6,85 - 6,90 (2H).
Exemplo 20
RNM-1H (CDCl3): 1,67 - 1,71 (3H) , 2,28 -2, 30 (3H),4,12 -4,18 (1H), 6, 90 - 6, 93 (2H) , 7, 00 - 7, 06 (2H) , 7,17 -7,23 (2H).
Exemplo 21RNM-1H (CDCl3): 1,67 - 1,72 (3Η), 4,14 - 4,21 (IH),6,89 - 6,94 (2Η), 7,18 - 7,25 (3Η), 7,26 - 7,33 (2Η).
Exemplo 22
RNM-1H (CDCl3): 1,67 - 1,70 (3Η), 2,29 - 2,31 (3Η),4, 12 - 4, 18 (IH), 6,89 - 6,92 (2Η), 7,10 - 7,12 (4Η).
Exemplo 23
RNM-1H (CD3OD): 1,55 - 1, 65 (3Η) , 2, 00 - 2, 10 (3Η) ,2, 14 - 2,17 (3Η), 2,18 - 2,20 (3Η), 4,40- 4,50 (IH), 6,80-6, 90 (IH) , 6, 90 - 6, 95 (3Η) .
Exemplo 24
RNM-1H (CDCl3): 1,69 - 1,73 (3Η), 4,23 - 4,30 (IH),6, 92 - 8, 97 (2Η), 7,31 - 7,35 (2Η), 7,52 - 7,56 (2Η).
Exemplo 25
RNM-1H (CDCl3): 1,69 - 1,74 (3Η), 4,22 - 4,30 (IH),6, 92 - 6, 97 (2Η) , 7,31 - 7,35 (2Η), 7,52 - 7,56 (2Η).
Exemplo 26
RNM-1H (CDCl3): 1,64 - 1,68 (3Η), 2,09- 2,13 (3Η),3,77 -3,81 (3Η), 4,38 - 4,45 (IH) , 6, 72 - 6, 77 (2Η), 6,87 -6.89 (2Η), 7,09 - 7,15 (IH) .
Exemplo 27
RNM-1H (CD3OD): 1,03 - 1,09 (3Η), 1,58 - 1,63 (3Η),2,29 - 2,31 (3Η), 2,65 - 2,75 (2Η), 4, 42 - 4, 48 (IH) , 6,82 -6,85 (2Η), 6,92 - 7,00 (3Η).
Exemplo 28
RNM-1H (CD3OD): 1,60 - 1,65 (3Η), 4,20 - 4,26 (IH),6.90 - 6,93 (2Η), 7,03 - 7,06 (2Η), 7,18 - 7,20 (IH), 7,33 -7,37 (IH) .
Exemplo 29RNM-1H (CDCl3): 1, 68 - 1, 72 (3Η) , 2,17 - 2,20 (3Η),4,60 - 4, 65 (1Η) , 6, 70 - 6, 75 (IH)f 6, 90 - 6, 93 (2Η) , 6,95 -7,00 (1H).
Exemplo 32
2-[1-(2,3,5-Trimetilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma mistura do composto da Preparação 64 (150 mg,0,52 itimol) e paládio (10 %ρ em carvão, 15 mg) em 2-propanol(5 mL) foi aquecida a 60 0C sob uma atmosfera de hidrogênio1.379 kPa (200 psi) por 18 h. A mistura foi filtrada atravésde Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuofoi dissolvido em acetonitrila (1,22 mL) e dietilamina (2-3gotas) e purificado através de cromatografia liquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 50 mmLUNA C18(2) coluna 5 μπι, 40 mL / min) usando um gradienteágua: acetonitrila [32:68 (20 min) a 95:5 (21 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (30 mg).
Experimental MH+ 215,4; esperado 215,2.
RNM-1H (CD3OD): 1, 57 - 1, 60 (3H) , 2,15 - 2,19 (6H),2,20 - 2,22 (3H), 4,35 - 4,39 (1H), 6,80 - 6,82 (1H), 6,87 -6,90 (3H) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 33
2-[1-(2,3-Dimetilfenil)propil]-lH-imidazol<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura do composto da Preparação 47 (255 mg,1,2 mmol) e paládio (10 %p em carvão, 50 mg) em 2-propanol(50 mL) foi aquecida a 40°C sob uma atmosfera de hidrogênio1,379 kPa (200 psi) por 18 h. A mistura foi filtrada atravésde Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduofoi recristalizado a partir de éter dietílico aquecido (5mL) e o sólido foi triturado com mais éter dietílico (5 mL)para produzir o composto título (175 mg).
Experimental MH+ 215,3; esperado 215,2.
RNM-1H (CDCl3): 0, 87 - 0, 95 (3H) , 1, 90 - 2, 03 (IH) ,2,11 - 2,16 (3H), 2,23 - 2,27 (3H), 2,28 - 2,38 (1H), 4,19 -4,25 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 7,01 - 7,07 (3H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 1
Exemplo 34
2-[1-(2-Cloro-3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura oi o composto da Preparação 67 (1.51g, 6.8 mmol) e hidróxido de paládio (20 %p Pd em carvão, 500mg) em 2-propanol (100 mL) foi aquecida a 50°C sob umaatmosfera de hidrogênio 1.379 kPa (200 psi) por 18 h. Amistura foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foiconcentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido emacetonitrila (1 mL) e dietilamina (2-3 gotas) e purificadoatravés de cromatografia líquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 100 mm χ 30 mm LUNA C18(2) 10 um coluna, 40mL / min) usando um gradiente água:acetonitrila [35:65 (15min) a 95:5 (15,5 min)]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o composto título(21 mg).
Experimental MH+ 221,3; esperado 221,1.
RNM-1H (d6,DMSO): 1, 49 - 1, 53 (3H), 2,34 - 2,37(3H), 4, 58 - 4, 62 (1H), 6,79 - 6,81 (1H), 6, 95 - 7, 00 (2H) ,7,10-7,13 (1H), 7,18 - 7,20 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,1.
De modo similar foram preparados:
<formula>formula see original document page 113</formula>
<table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table> Exemplo 36
RNM-1H(CD3OD): 1, 53 - 1, 62 (3H), 2,20 - 2,28 (3H),4,10 -4,20 (1H), 6, 83 - 6, 92 (2H) , 6, 92-6, 99 (1H), 7,06 -7, 11 (IH) , 7, 14 - 7, 21 (IH) .
Exemplo 38
RNM-1H (CD3OD): 1, 60 - 1, 65 (3H) , 4, 20 - 4, 30 (IH) ,6,90 -7,00 (2H), 7,10 - 7,15 (1H), 7,36 - 7,40 (1H), 7,40 -7,44 (IH).
Exemplo 39
RNM-1H (CD3OD): 1, 60 - 1, 63 (3H) , 4, 20 - 4,24 (IH) ,6, 95 - 6, 97 (2H), 7,14 - 7,16 (1H), 7,19 -7,27 (3H) .
Exemplo 40
RNM-1H (d6-Acetona): 1,55 - 1,65 (3H), 3,75 - 3,81(3H), 5,18 - 5,25 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,95 - 6,98 (1H),7,10 -7,20 (2H), 7,35 - 7,40 (1H).
Exemplo 43
RNM-1H (CD3OD) 1,58 - 1,61 (3H), 4, 60 - 4, 64 (IH) ,6,95 - 6,97 (2H), 7,07 - 7,08 (1H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,37 -7,39 (IH).
Exemplo 44
RNM-1H (CD3OD): 1,58 - 1,61 (3H) , 2, 24 - 2,26 (3H) ,4,15 - 4,20 (1H), 6,89 - 6,91 (2H), 7,00 - 702 (IH), 7,17 -7,19 (2H).
Exemplo 46
RNM-1H (CD3OD): 1, 57 - 1, 60 (3H), 3, 62 - 3, 63 (3H) ,4, 60 - 4, 65 (1Η) , 6,60 - 6,61 (1Η), 6, 72 - 6, 75 (1Η), 6,91 -6,93 (2Η), 7,21 - 7,24 (IH).
Exemplo 48
2-[1-(2,3-Difluorfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução do composto da Preparação 2 (320 mg,1,55 mmol) em 2-propanol (20 mL) foi acrescentado formiatode amônio (147 g, 23,3 mmol) e paládio (10 %p em carvão, 495mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 18 h e emseguida resfriada. A mistura foi filtrada através deArbocel®, lavando abundantemente com 2-propanol (10 mL), e ofiltrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 50 mm LUNA C18(2) 10μm coluna, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [30:70 (20 min) a 95:5 (21 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (10 mg).
Experimental MH+ 209,4; esperado 209,1.
RNH-1H (CD3OD): 1, 62 - 1, 65 (3H), 4,54 - 4,61 (IH) ,6, 90 - 6, 96 (2H), 7, 02 - 7, 25 (3H) .
Rhip. Funct. EDi0Q mg/cm2 = 3
De modo similar foram preparados:<formula>formula see original document page 117</formula>
<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Exemplo 49
RNM-1H (Cl6-DMSO) : 1, 45 - 1, 49 (3H), 2,00- 2,02(3K) , 2,19 - 2,21 (3H), 3,60 - 3,61 (3H), 4,23 - 4,27 (1H),6,70 - 6,72 (1H), 6,77 - 6,79 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,92 -6,95 (IH).
Exemplo 50
RNM-1H (CDCl3): 1, 62 - 1, 67 (3H), 2,15 - 2,20 (3H) ,4,19 - 4,24 (1H), 6,82 - 6,87 (3H), 6,97 - 7,01 (2H).
Exemplo 51
RNM-1H (CDCl3): 1, 75 - 1, 80 (3H), 4, 68 - 4, 73 (IH) ,6, 82 - 6, 87 (2H), 6, 94 - 6, 96 (2H) , 7,17 - 7,21 (1H).
Exemplo 52
RNM-1H (CDCl3): 1, 63 - 1, 66 (3H), 2,18 - 2,20 (3H),4,39 - 4,44 (1H), 6,90 - 7,00 (4H), 7,10 - 7,15 (1H).
Exemplo 53
RNM-1H (CDCl3): 1, 70 - 1, 74 (3H), 4,18 - 4,23 (IH) ,6,90 - 7,00 (4H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,17 - 7,20 (1H).
Exemplo 54
RNM-1H (CDCl3): 1, 69 - 1, 74 (3H), 4, 79 - 4, 85 (IH) ,6,94 - 6,98 (2H), 7,26 - 7,31 (1H), 7,41 - 7,44 (1H), 7,55 -7,58 (1H).Exemplo 55
RNM-1H (d6-Acetona): 1,60 - 1,64 (3H), 2,25 - 2,27(3H), 4,19 - 4,24 (1H), 6, 75 - 6, 82 (2H), 6, 85 - 6, 98 (3H) .
Exemplo 56
RNM-1H (CD3OD): 1, 60 - 1, 64 (3H) , 2, 50 - 2, 54 (3H),4, 63 - 4, 67 (IH) 6, 90 - 6, 93 (2H) , 7,07 - 7,10 (1H), 7,18 -7,20 (IH), 7, 30 - 7, 34 (IH) .
Exemplo 57
2-[1-(2-Flúor-5-metilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura do composto da Preparação 3 (74 mg,0,31 mmol) , paládio (10 %p em carvão, 140 mg) e formiato deamonio (394 mg, 6,4 mmol) em 2-propanol (20 mL) foi aquecidaa 80°C por 24 h. A mistura foi filtrada através de Arbocel®e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila:metanol(1 mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mmLUNA Cl8 (2) 10 μm coluna, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [50:50 (20 min) a 98:2 (20,5 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (49 mg).
Experimental MH+ 205,1; esperado 205,1.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,60 - 1,63 (3H), 2,20 - 2,22(3H), 4, 43 - 4, 47 (1H), 6, 84 - 6, 86 (1H), 6, 90 - 7, 00 (2H) ,7,00 - 7,07 (2H).Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 58
O composto do Exemplo 1 (750 mg, 3,75 mmol) foidissolvido em etanol (4 mL) e os enantiômeros foramseparados por cromatografia liquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 50 χ 50 mm ID Chiralcel OD, 20 μm coluna,50 mL / min) usando etanol:hexano [10:90] como a fase móvel.
As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (370 mg).
Tempo de retenção = 5,79 min Chiralcel OD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL/ min.
Experimental MH+ 201,3; esperado 201,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 56 - 1, 60 (3H), 2,18 - 2,20 (3H),2,22 - 2,24 (3H), 4,45 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,86 (3H), 6,95 -6,99 (2H).
Rotação ótica, (25 0C, metanol, 5.035 mg/mL,comprimento do caminho 100 mm): 365 nm = +266, 93, 546 nm =+88,43, 589 nm = + 73,58.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,1.
Síntese Alternativa
A uma solução do composto da Preparação 1 (600 g,3 mol) em metanol (6,0 L) foi acrescentado tetrafluorboratode bis(norbornadieno)ródio(I) (1,50 g) e S(+)-1-[(R)-2-difenil fosfinoferrocenil]etil-diter-butilfosfina (2,61 g) ea mistura reacional foi aquecida a 25°C, sob uma atmosferade hidrogênio 310,3-413,7 kPa (45-60 psi), por 10 h. Areação foi monitorada por HPLC, (depois de completa:materialde partida <0,1%, pureza ótica 93-94%). À mistura foiacrescentado carvão vegetal (60 g) e a solução foi agitadapor 30 min. A mistura foi filtrada através de Hyflo SuperCel® , lavando abundantemente com metanol (2 χ 300 mL) . Aofiltrado foi acrescentado ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1-2 kg, 3,08 mol). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por Iheo material sólido formado foicoletado por filtração. Ao sal sólido foi acrescentadodiclorometano (6,0 L) e solução aquosa de hidróxido de sódio(IN, 6,0 L) e a mistura reacional foi agitada por 30 min. Acamada orgânica foi separada e foi lavada com solução aquosade hidróxido de sódio (1 N, 2 χ 3,0 L). A camada orgânicafoi extraída com ácido clorídrico (IN, 3 χ 2,0 L) . A camadaaquosa ácida combinada foi ajustada a pH 10 pela adição desolução aquosa de hidróxido de sódio (IN) e o precipitadoresultante foi coletado por filtração e secado em vácuo, a50°C, para produzir o composto título (pureza ótica98, 58%). 0 processo de formação de sal de ácido di-p-toluoil-L-tartárico e a geração da base livre foi repetidouma vez mais para produzir o composto título (0,359kg,pureza ótica 99,66%) após segunda resolução.
Exemplo 59
2-[(1R)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazolO composto do Exemplo 1 (750 mg, 3,75 mmol) foidissolvido em etanol (4 mL) e os enantiômeros foramseparados por cromatografia liquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 50 χ 50 mm ID Chiralcel OD, coluna 20 μιη,50 mL / min) usando etanol:hexano [10:90] como a fase móvel.
As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (370 mg).
Tempo de retenção = 7,84 min Chiralcel OD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μιη, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Experimental MH+ 201,3; esperado 201,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 56 - 1, 60 (3H), 2,15 - 2,20 (3H),2,22 - 2,24 (3H), 4,43 - 4,48 (1H), 6,80 - 6,86 (3H), 6,95 -6,99 (2H) .
Rotação ótica, (25 0C, metanol, 5,24 mg/mL,comprimento do caminho 100 mm): 365 nm = -262,79, 546 nm = -86,26, 589 nm = -72,23.
Rhip. Funct. EDi0Q mg/cm2 = >10.
Exemplo 60
2-[(R*)-1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do Exemplo 20 (40 mg, 0,22 mmol) foidissolvido em etanol (1 mL) e os enantiômeros foramseparados por cromatografia liquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 250 χ 20 mm ID Chiralpak AD-H, coluna 5 μπι,15 mL / min) usando etanol: hexano [5:95] como a fase móvel.As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (16 mg).
Tempo de retenção = 7,93 min Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Experimental MH+ 187,2; esperado 187,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 58 - 1, 62 (3H) , 2, 23 - 2,27 (3H),4,12 - 4,18 (1H), 6,87 - 6,89 (2H), 6,94 - 7,01 (3H), 7,09 -7, 14 (IH) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,3.
Exemplo 61
2-[(R*)-1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do Exemplo 20 (40 mg, 0,22 mmol) foidissolvido em etanol (1 mL) e os enantiômeros foramseparados por cromatografia liquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 250 χ 20 mm ID Chiralpak AD-H, coluna 5 μπι,15 mL / min) usando etanol: hexano [5:95] como a fase móvel.As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (15 mg) .
Tempo de retenção = 6,06 min Chiralpak AD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Experimental MH+ 187,2; esperado 187,1.
RNM-1H (CD3OD): 1, 58 - 1, 62 (3H), 2,23 - 2,27 (3H),4,12 - 4,18 (1H), 6,87 - 6,90 (2H), 6,94 - 7,00 (3H), 7,09 -7,14 (IH) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,1.
Exemplo 62
1 - Benzil-2-[(IR*)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do Exemplo 76 (540 mg, 1,8 mmol) foidissolvido em etanol (2 mL) e hexano (2 mL) e osenantiômeros foram separados por cromatografia liquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 50 χ 50 mm IDChiralcel OD, 20 pm coluna, 40 mL / min) usandoetanol:hexano [5:95] como a fase móvel. As fraçõesapropriadas foram combinadas e concentradas para produzir ocomposto titulo (240 mg).
Tempo de retenção = 5,82 min Chiralcel OD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μπ\, etanol: hexano [10:90], ImL / min.Experimental MH+ 291,3; esperado 291,1.
RNM-1H (de-Acetona) 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,19 - 2,26(6H), 4,31 - 4,36 (1H), 4,68 - 4,72 (1H), 4,90 - 4,94 (1H),6, 70 - 6, 72 (1H), 6, 90 - 7, 00 (6H), 7,20 - 7,25 (3H) .
Exemplo 63
1-Benzil-2-[1-(IR*)-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do Exemplo 76 (540 mg, 1,8 mmol) foidissolvido em etanol (2 mL) e hexano (2 mL) e osenantiômeros foram separados por cromatografia liquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 50 χ 50 mm IDChiralcel OD, 20 μπι coluna, 40 mL / min) usandoetanol:hexano [5:95] como a fase móvel.
As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto titulo (260 mg).
Tempo de retenção = 8,80 min Chiralcel OD-H, 250 χ4,6 mm ID, coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Experimental MH+ 2 91,3; esperado 2 91,1.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >3.
Exemplo 64
2-[(R*)-1-(2-Flúor-3-metilfenil)etil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do Exemplo 7 (18 mg, 0,09 mmol) foidissolvido em etanol:hexano (1:1, 2 mL) e os enantiômerosforam separados por cromatografia liquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD-H,coluna 5 μπ\, 15 mL /min) usando etanol: hexano [5:95] como afase móvel. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto titulo (6 mg). Tempode retenção = 6,15 min Chiralcel OD-H, 250 χ 4,6 mm ID,coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,3.
Exemplo 65
2-[(IR*)-1-(2-Flúor-3-metilfenil)etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do Exemplo 7 (18 mg, 0,09 mmol) foidissolvido em etanol:hexano (1:1, 2 mL) e os enantiômerosforam separados por cromatografia liquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 250 χ 20 mm ID Chiralcel OD-H,coluna 5 μm, 15 mL / min) usando etanol: hexano [5:95] como afase móvel. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto titulo (7 mg).
Tempo de retenção = 6,90 min Chiralcel OD-H, 250 χ4,6 mm ID coluna 5 μπι, etanol: hexano [10:90], 1 mL / min.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2= 1.
Exemplo 66
Pivalato de 2-[(IR*)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il]-metila
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma suspensão do composto do Exemplo 1 (120 mg,0,6 mmol) e carbonato de potássio (246 mg, 1,8 mmol) emdimetilformamida (4 mL) foi acrescentado pivalato declorometila (215 pL, 1,5 mmol) e a mistura reacional agitadana temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (10 mL)foi acrescentado e a mistura em seguida extraída com acetatode etila (2 χ 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , secadas (MgSO4)e concentradas em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 21-2 mm LUNA C18(2)5μm coluna) usando um gradiente água: acetonitrila [50:50 a95:5]. As frações apropriadas foram concentradas em vácuopara produzir o composto título (136 mg).
Experimental MH+ 315,4; esperado 315,2.
RNM-1H (CD3OD): 0, 96 - 0, 99 (9H) 1,58 - 1,61 (3H) ,2,28 - 2,30 (3H), 2,35 - 2,38 (3H), 4,82 - 4,72 (1H), 5,53 -5,66 (2H), 6, 60 - 6, 64 (1H), 6, 90 - 7, 00 (3H) , 7,18 - 7,19(IH) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03
Exemplo 67
Propionato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-
A uma suspensão do composto do Exemplo 1 (120 mg,o-6 mmol) e carbonato de césio (731 mg, 1,8 mmol) em acetona(4 mL), sob nitrogênio, foi acrescentado propionato declorometila (Eur. J. Pharm. Sei: 24; 5; 2005; 433-440, 183mg, 1,5 inmol) e a mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 18 h.
A mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado em vácuo, O resíduo foi dissolvido emacetonitrila (1,5 mL) e purificado através de cromatografialíquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ21-2 mm LUNA C18(2) 5mm coluna) usando um gradienteágua:acetonitrila [50:50 a 95:5]. As frações apropriadasforam concentradas para produzir o composto título (137 mg).
Experimental MH+ 287,4; esperado 287,2.
RNM-1H (CD3OD): 0,84 - 0,11 (3H) , 1, 53 - 1, 59 (3H),1,82- 2,02 (2H), 2,22 - 2,30 (3H), 2,31 - 2,38 (3H), 4,60 -4,68 (1H), 5,41 - 5,48 (1H), 5,64 - 5,69 (1H), 6,50 - 6,56(1H), 6,83 - 6,99 (3H), 7,13 - 7,16 (1H).
Rhip. Funct. EDi00 mg/cm2 = 0,01.
Preparados de modo similar a partir do Exemplo 1foram:
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>
Ref. 1 : Acta Chem. Scand. Ser. Β; ΕΝ; 36; 7; 1982; 467-474. Ref. 2 : J.Am. Chem. Soe; 43; 1921; 665
Ref. 3 : EP-79782, Exemplo 6
Exemplo 68
3-Metilbutanoato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil] -1H-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 75 - 0, 80 (6H), 1, 54 - 1, 58 (3H) ,1,70- 1,80 (1H), 1,80, 1,84 (2H), 2,23 - 2,30 (3H), 2,31 -2,34 (3H), 4,60 - 4,68 (1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,61 - 5,68(1H), 6,51 - 6,58 (1H), 6, 83 - 8, 95 (2H) , 6, 95 - 6, 99 (1H),7,12-7,18 (IH).
Exemplo 69
Heptanoato de {2-[1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 82 - 0, 89 (3H), 1,08 - 1,3 (6H),1,3 - 1,4 (2H), 1, 52 - 1, 59 (3H) , 1, 88 - 1, 98 (2H) , 2,24 -2.30 (3Η), 2,30 - 2,35 (3Η), 4,60 - 4,69 (1Η), 5,42 - 5,51(1Η) , 5,62 - 5,71 (1Η), 6, 50 - 6, 56 (1Η), 6, 86 - 6, 99 (3Η),7, 12 - 7,18 (IH).
Exemplo 70
Butirato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 78 - 0, 83 (3H) , 1, 35 - 1, 47 (2H) ,1,55 - 1,61 (3H), 1,90 - 1,98 (2H), 2,28 - 2,32 (3H), 2,33 -2,37 (3H), 4,61 - 4,70 (1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,84 - 5,72(1H), 6, 53 - 6, 59 (1H), 8, 90 - 6, 96 (2H) , 6,97 - 7,01 (1H),7,16 7,20 (IH).
Exemplo 71
3-Ciclopentilpropanoato_de_{2- [1- (2, 3-il)metilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 92 - 1, 06 (2H) , 1, 35 - 1, 45 (2H) ,1,47 - 1, 55 (2H), 1, 56 - 1, 63 (6H), 1, 63 - 1, 73 (2H) , 1,91 -2,00 (2H), 2,28 - 2,33 (3H), 2,33 - 2,38 (3H), 4,62 - 4,71(1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,68 - 5,73 (1H), 6,52 - 6,59 (1H),6,88-7,01 (3H), 7,18-7,19 (1H).
Exemplo 72
Pentanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 82 - 0, 86 (3H) , 1,13 - 1,24 (2H) ,1.31 - 1,40 (2H), 1,56 - 1,61 (3H), 1,87 - 2,00 (2H), 2,26 -2,31 (3H), 2,32 - 2,36 (2H), 4,61 - 4,89 (1H), 5,46 - 5,52(1H), 5,66 - 5,72 (1H), 6,52 - 6,58 (1H), 6,88 - 7,00 (3H),7,15- 7,17 (IH) .
Exemplo 733,3-Dimetilbutanoato de {2-[ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,89 - 0,92 (9H), 1,58 - 1,60(3H), 1,96 - 1,97 (2H), 2,29 - 2,31 (3H), 2,38 - 2,40 (3H),4,60 - 4,64 (1H), 5,50 - 5,54 (1H), 5,70 - 5,74 (1H), 6,67 -6,69 (1H), 6, 90 - 6, 96 (2H) , 6,99 - 7,01 (1H), 7,12 - 7,14(IH).
Exemplo 74
2-Metilpropanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0,91 - 0,94 (6H), 1,58 - 1,60(3H), 2,20 - 2,24 (1H), 2,24 - 2,26 (3H), 2,36 - 2,38 (3H),4,60 - 4,64 (1H), 5,66 - 5,70 (1H), 5,68 - 5,70 (1H), 6,90 -6,95 (2H), 6, 98 - 7, 00 (1H), 7,12 - 7,14 (1H).
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foi:
<table>table see original document page 131</column></row><table>
Ref. 4 : J. Am. Chem. Soe; 43; 1921; 660
Exemplo 75
Propionato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-l-il}-metilaRNM-1H (de-Acetona): 0,89 - 0,95 (3H), 1,57 - 1,60(3H), 2, 03 - 2, 08 (2H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,32 - 2,35 (3Η) ,4, 60 - 4, 65 (1Η) , 5, 44 - 5, 50 (1Η), 5,71 - 5,76 (1Η), 6,62 -6,64 (IH)f 6, 90 - 7, 00 (3Η) , 7,14 - 7,16 (IH) .
Exemplo 76
A uma suspensão do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,50 mmol) e carbonato de césio (407 mg, 1,25 mmol) emacetona (4 mL) foi acrescentado brometo de benzila (171 mg,1,00 mmol). A mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente, sob nitrogênio, por 18 h e em seguida concentradaem vácuo. O resíduo foi particionado entre água (10 mL) eacetato de etila (10 mL) e as duas camadas foram separadas.A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL) eas fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) econcentradas em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol:água (9:1 ,2mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mmLUNA C18(2) coluna 10 μπ\, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [60:40 a 95:5]. As frações apropriadasforam concentradas em vácuo para produzir o composto título(100 mg).
Experimental MH+ 2 91,0; esperado 2 91,2.RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 45 - 1, 55 (3H), 2,15 - 2,20(3H), 2,20 - 2,24 (3H), 4,26 - 4,35 (1H), 4,65 - 4,70 (1H),4,85 - 4,93 (1H), 6,66 - 6,70 (1H), 6,82 - 7,00 (6H), 7,17 -7,28 (3H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,01
Preparados de modo similar a partir do Exemplo 1foram:
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplo 77
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(3-metoxibenzil)-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 56 (3H) , 2,19 - 2,28(6H), 3,66 - 3,72 (3H), 4,30 - 4,39 (1H), 4,66 - 4,71 (1H),4,86 -4,94 (1H), 6,40 - 6,44 (1H), 6,48 - 6,52 (1H), 6,71 -6,80 (2H), 6,90 - 6,99 (3H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,14 - 7,20(1H).
Exemplo 78
2 - [1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(1-feniletil)-IH-imidazolRNM-1H (d6-Acetona) : 1, 72 - 1, 79 (3H) , 1,80 - 1,90(3H) , 2,23 - 2,31 (6Η), 5,05 - 5,11 (1Η), 5, 48 - 5, 58 (1Η),6,64 - 6, 70 (1H), 6, 70 - 6, 80 (2H) , 6, 88 - 6, 95 (1H), 6,95 -7,00 (1H), 7,04-7,20 (4H), 7,66-7,70 (1H).
Exemplo 79
1 - [4-({2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil] -1H-imidazol-l-il}metil)fenil]-1H-1,2,4-triazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (90 mg,0,45 mmol) e carbonato de césio (244 mg, 0,75 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) foi acrescentado l-[4-(bromometil) fenil]-1H-1,2,4-triazol (83 uL, 0,5 mmol). Amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 18h e em seguida concentrada em vácuo. 0 resíduo foidissolvido em l-metil-2-pirrolidinona (0,8 mL) e purificadoatravés de cromatografia líquida preparativa automatizada(sistema Gilson, 150 mm χ 22-4 mm LUNA C18(2) coluna 5 pm,20 mL / min) usando um gradiente água:acetonitrila [15:85 (3min) a 98:2 (11 min)]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o composto título(57 mg).
Experimental MH+ 358,5; esperado 358,2.
RNM-1H (CDCl3): 1,61 - 1,66 (3H), 2,13 - 2,21 (6H),4,20 - 4,26 (1H), 4,60 - 4,80 (2H), 6,63 - 6,66 (1H), 6,80 -6,82 (1H) , 6, 87 - 6, 98 (4Η) 7,11 - 7,13 (1H) , 7,47 - 7,51(2Η), 8,04 - 8,06 (IH), 8,43 - 8,45 (IH).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 <=10.
Exemplo 80
1 - [3 - (Benziloxi)benzil) - 2 - [(IS) - 1 -(2,3-dimetilfenil(etil]-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (90 mg,0,45 mmol) e carbonato de césio (244 mg, 0,75 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) foi acrescentado 1-(benziloxi)-3-(bromometil)benzene (139 mg, 0,50 mmol). A misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 48 h e mseguida filtrada através de um tubo de filtro Whatman PTFE(5 μm) .
O filtrado foi purificado por cromatografialíquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ22,4 mm LUNA C18(2) coluna 5 μπι, 20 mL / min) usando umgradiente água:acetonitrila [50:50 (15 min) a 98:2 (20min)]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (31 mg).
Experimental MH4 397,5; esperado 397,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H), 2,19 - 2,25(6H), 4,33 - 4,38 (1H), 4,65 - 4,70 (1H), 4,90 - 4,95 (1H),4,98 - 5,00 (2H), 6,46 - 6,51 (2H), 6,74 - 6,78 (1H), 8,84 -6,98 (4Η), 7,00 - 7,01 (1Η), 7,15 - 7,20 (1Η), 7,31 - 7,42(5Η).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 <=10.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foram:
<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table>
Exemplo 81
2 - [(1S) - 1 - 1(2,3-dimetilfennil)etil]-1-[4-(metilsulfonil)benzil]-1H-imidazol
RNM-1H (CDCl3): 1, 60 - 1, 64 (3H) , 2,09 - 2,11 (3H),2, 18 2,20 (3H), 2, 97 - 3,00 (3H), 4,19 - 4,23 (1H), 4,70 -4,76 (1H), 4,79 - 4,85 (1H), 6,61 - 6,65 (1H), 6,80 - 6,81(1H), 6,84 - 6,95 (4H), 7,14 - 7,17 (1H), 7,72 - 7,78 (2H).
Exemplo 82
[4-({2-[(IS)-I-(2,3-Dimetilfenil)etil-lH-imidazol-1-il}metil)fenil](fenil)-metanona
RNM-1H (CDCl3): 1, 64 - 1, 70 (3H), 2,17 - 2,19 (3H) ,2,22 - 2,24 (3H), 4,23 - 4,29 (1H), 4,70 - 4,77 (1H), 4,80 -4,86 (1H), 6, 80 - 6, 84 (1H), 6, 85 - 6, 92 (3H) , 6,94 - 7,00(2H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,45 - 7,52 (2H), 7,59 - 7,62 (1H),7, 68 - 7, 72 (2H), 7, 75 - 7, 79 (2H) .
Exemplo 83
4-({2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il)-metila)benzoato de metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,53 - 1,61 (3H) , 2,15 - 2,22(6H), 3, 83 - 3, 85 (3H), 4,28 - 4, 35 (1H), 4, 80 - 4, 86 (1H),5,02 - 5,10 (1H), 6,70 - 6,74 (1H), 6,86 - 6,98 (5H), 7,05 -7,07 (IH), 7,80 - 7, 84 (2Η).
Exemplo 84
4-({2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}metil)piridina
RNM-1H (CDCl3): 1,61 - 1,64 (3H), 2,10 - 2,12 (3H),2,21 - 2,23 (3H), 4,12 - 4,20 (1H), 4,60 - 4,66 (1H), 4,75 -4,80 (1H), 6,65 - 6,71 (3H) , 6, 82 - 8, 83 (1H), 6,89 - 6,96(2H), 7,12 - 7,13 (1H), 8, 40 - 8, 44 (2H) .
Exemplo 85
3-({2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}metil)benzonitrila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,55 - 1,58 (3H), 2,17 - 2,20(6H), 4,38 - 4,41 (1H), 4,93 - 4,98 (1H), 5,05 - 5,09 (1H),6, 63 - 8, 65 (1H), 6, 80 - 6, 87 (2H) , 6, 97- 7, 00 (2H) , 7,12 -7,13 (1H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,37 - 7,40 (1H), 7,52 - 7,54(1H).
Exemplo 86
2-({2-[(IS)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}metil)benzonitrila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,38 (3H), 2,16 - 2,20(6H), 4,29 - 4,33 (1H), 4,93 - 4,98 (1H), 5,10 - 5,14 (1H),6, 66 - 6, 68 (1H), 6, 80 - 6, 86 (2H) , 6, 95 - 7, 00 (3H), 7,10 -7,11 (IH), 7,57 - 7,59 (2H).
Exemplo 87
3-((2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}metil]-4-fluorbenzonitrila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 57 - 1, 60 (3H) , 2,16 - 2,18(3H), 2,20 - 2,22 (3H), 4,42 - 4,46 (1H), 5,01 - 5,05 (1H),5,06 - 5,11 (IH) , 6, 60 - 6, 68 (2Η) , 6, 80 - 6, 82 (2Η) , 7,00 -7,01 (IH), 7,16 - 7,16 (1Η), 7,21 - 7,25 (IH)f 7,60 - 7,62(1H) .
Exemplo 88
1 - (3,5 - Dimetoxibenzil) - 2 - [(IS) - 1 - (2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,20 - 2,25(6H), 3,62 - 3,66 (6H), 4,33 - 4,38 (1H), 4,60 - 4,64 (1H),4,81 - 4,85 (1H), 6,02 - 6,05 (2H), 6,36 - 8,38 (1H), 6,76 -6, 79 (1H), 6, 90 - 6, 98 (3H) , 7,00 - 7,01 (1H).
Exemplo 89
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil] -1-(4-metoxibenzil)-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,20 - 2,25(6H), 3,76 - 3,78 (3H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,60 - 4,64 (1H),4,80 - 4,84 (1H), 6,68 - 6,70 (1H), 6,79 - 6,85 (4H), 6,90 -7,00 (4H).
Exemplo 90
2 - [(IS) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(3-metoxibenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H) , 2,20 - 2,25(6H), 3,65 - 3,67 (3H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,62 - 4,66 (1H),4,90 - 4,94 (1H), 6,40 - 6,42 (1H), 6,48 - 6,50 (1H), 6,72 -6,74 (1H), 6,79 - 6,81 (1H), 6, 95 - 7, 00 (3H) , 7,00 - 7,01(1H), 7,17 - 7,20 (1H).
Exemplo 91
4-({2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}metil)-3-metoxibenzoato de metilaRNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,16 - 2,18(3H), 2,20 - 2,22 (3H), 3,84 - 3,90 (6H), 4,32 - 4,38 (1H),4,81 - 4,86 (2H) , 6, 46 - 6, 48 (1H), 6,71 - 6,73 (1H), 6,85 -6,90 (2H), 6,97 - 6,98 (1H), 7,01 - 7,02 (1H), 7,39 - 7,41(1H) , 7, 50 - 7, 51 (1H) .
Exemplo 92
1 - [4 - ({2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}metil)fenil]-lH-pirazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,52 - 1,55 (3H), 2,20 - 2,24(6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,78 - 4,82 (1H), 4,96 - 5,00 (1H),6,44 - 6,46 (1H), 6,70 - 6,72 (1H), 6,90 - 7,00 (5H), 7,04 -7,06 (1H), 7,63 - 7,69 (3H), 8,21 - 8,23 (1H).
Exemplo 93
2 - [(IS) - 1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-1-(4-fluorbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,53 - 1,56 (3H), 2,19 - 2,24(6H), 4,32 - 4,36 (1H), 4,71 - 4,75 (1H), 4,90 - 4,94 (1H),6, 65 - 6, 67 (1H), 6, 89 - 6, 95 (3H), 6, 95 - 7, 00 (4H), 7,00 -7,01 (IH).
Exemplo 94
1-(3,4-Difluorbenzil)-2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,55 - 1,58 (3H), 2,20 - 2,23(6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,80 - 4,84 (1H), 4,97 - 5,01 (1H),6, 62 - 6, 70 (3H), 6, 82 - 6, 90 (2H) , 6, 96 - 6, 98 (1H), 7,04 -7, 05 (1H), 7,06- 7,10 (1H).
Exemplo 95
2 - [(IS) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(2-fluorbenzil)-1Η-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,59 (3H), 2,20 - 2,24(6H), 4,38 - 4,42 (1H), 4,80 - 4,90 (2H), 6,60 - 6,63 (1H),6, 64- 6, 66 (1H), 6, 88 - 6, 96 (3H), 7, 00 - 7, 03 (2H) , 7,06 -7,09 (1H), 7,25 - 7,28 (1H).
Exemplo 96
1 - [3 - (difluormetosi)benzil]-2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,19 - 2,23(6H), 4, 32 - 4, 38 (1H), 4, 79 - 4, 83 (1H), 4,97 - 5,01 (1H),6,61 - 6,63 (1H), 6, 70 - 6, 79 (2H) , 6,81 - 6,82 (1H), 6,88 -6,99 (2H), 7, 00 - 7, 05 (2H) , 7,25 - 7, 30 .(IH) .
Exemplo 97
1-(2,3-Difluorbenzil)-2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)fenil]-lH-imidazol
RNM-1H (dg-Acetona): 1,56 - 1,59 (3H), 2,20 - 2,24(6H), 4,39 - 4,43 (1H), 4,89 - 4,93 (1H), 5,00 - 5,04 (1H),6,39 - 6,41 (1H), 6,61 - 6,63 (1H), 6,81 - 6,90 (2H) , 6,95 -7,00 (2H), 7,06 - 7,07 (1H), 7,14 - 7,19 (1H).
Exemplo 98
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-1-(3-fluorbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,19 - 2,23(6H), 4,32 - 4,36 (1H), 4,76 - 4,80 (1H), 4,96 - 5,00 (1H),6, 53 - 6, 55 (1H), 6, 70 - 6, 75 (2H) , 6, 89 - 6, 99 (4H), 7,02 -7,04 (IH), 7,22 - 7,25 (IH).
Exemplo 99
1-(2-4-Difluorbenzil)-2-[(IS)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,59 (3H), 2,20 - 2,24(6H), 4, 39 - 4, 43 (1H), 4,81 - 4,91 (2H) , 6, 60 - 6, 65 (2H) ,6, 77 - 6, 80 (1H), 6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 89 - 6, 99 (3H), 7,01 -7,03 (1H).
Exemplo 100
1 - (3,5-Difluorbenzil)-2-[(1S) -(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 56 - 1, 59 (3H), 2,19 - 2,23(6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,81 - 4,85 (1H), 5,00 - 5,04 (1H),6,40 - 6, 44 (2H), 6,69 - 6,71 (1H), 6, 78 - 6, 82 (1H), 6,83 -8,90 (2H) , 6, 98 - 6, 99 (1H), 7,09 - 7,10 (1H).
Exemplo 101
1-(2, 6-Difluorbenzil)-2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,26 - 2,28(3H), 2, 37 - 2, 39 (3H) , 4, 60 - 4, 64 (1H), 4, 72 - 4, 77 (1H),5,05 - 5,10 (1H), 6, 57 - 6, 59 (1H), 6, 85 - 6, 84 (3H), 6,97 -7,05 (3H) , 1,39 - 7,43 (IH) .
Exemplo 102
1 - (2 - Cloro - 4 - fluorbenzil)-2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,59 (3H), 2,16 - 2,20(6H), 4,32 - 4,37 (1H), 4,81 - 4,85 (1H), 4,96 - 5,00 (IH),6, 29 - 6, 32 (1H), 6,69 - 6,71 (1H), 6, 82 - 6, 88 (3H), 6,99 -7, 03 (2H) , 7, 20 - 7, 22 (IH) .
Exemplo 103
1 - (2,5 - Difluorbenzil) - 2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,19 - 2,24(6H), 4,40 - 4,44 (1H), 4,87 - 4,91 (1H), 4,96 - 5,00 (1H),6,16 - 6,20 (1H), 6, 67 - 6, 70 (1H), 6, 82 - 6, 88 (2H) , 6,96 -7,00 (2H), 7,06- 7,09 (2H).
Exemplo 104
1 - (4 - Cloro - 2 - fluorbenzil)-2-[(1S)-1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 56 - 1, 59 (3H) , 2,19 - 2,23(6H), 4,39 - 4,44 (1H), 4,82 - 4,86 (1H), 4,96 - 5,00 (1H),6, 49 -6, 53 (1H), 6, 65 - 6, 68 (1H), 5, 80 - 6, 90 (2H) , 6,96 -6,99 (2H), 7,07- 7,08 (1H), 7,16 - 7,19 (1H).
Exemplo 105
2 - [(IS) - 1 - (2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(2, 3, 6-trifluorbenzil)-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,21 - 2,23(3H), 2, 36 - 2, 38 (3H) , 4,57 - 4,61 (1H), 4, 85 - 4, 89 (1H),4,97 - 5,01 (1H), 6,47 - 6,50 (1H), 6,81 - 6,89 (2H), 6,90 -7,01 (3H), 7,23 - 7,28 (IH).
Exemplo 106
2 - [(1SH - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(2,4,5-trifluorbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,18 - 2,20(3H), 2,21 - 2,23 (3H), 4,40 - 4,45 (1H), 4,90 - 4,94 (1H),4, 95 - 5, 01 (1H), 6,27 - 6, 32 (1H), 6,61 - 6,63 (1H), 6,80 -6,88 (2H), 6,99 - 7,00 (1H), 7,10 - 7,11 (1H), 7,11 - 7,15(1H).
Exemplo 1072 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(4-metilbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,55 (3H), 2,20 - 2,22(3H), 2,22 - 2,26 (6H), 4,30 - 4,36 (1H), 4,61 - 4,65 (1H),4,80 -4,85 (1H), 6,70 - 6,72 (1H), 6,78 - 6,81 (2H), 6,90 -6,99 (4H), 7,03 - 7,06 (2H).
Exemplo 108
2 - [(1S) -IH- (2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(2,4,6-trifluorobenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1, 57 - 1, 60 (3H) , 2,21 - 2,23(3H), 2,30 - 2,32 (3H), 4,57 - 4,61 (1H), 4,76 - 4,80 (1H),4,84 - 4,88 (1H), 6,47 - 6,49(1H), 6,81 - 6,92 (5H), 6,97 -6,99 (IH) .
Exemplo 109
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(2-metilbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,55 - 1,58 (3H), 2,02 - 2,04(3H), 2,10- 2,12 (3H), 2,21 - 2,23 (3H), 4,21 - 4,36 (1H),4,65 - 4,69 (1H), 4,78 - 4,82 (1H), 6,47 - 6,49 (1H), 6,75 -6,77 (1H), 6,80 - 6,82 (1H), 6,95 - 7,00 (3H), 7,04 - 7,07(1H), 7,18 - 7,20 (2H).
Exemplo 110
2 - [(lS)-l-(2,3-dimetilfenil)etil]-l-[4-flúor-2-(trifluormetil)benzi1-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 57 - 1, 60 (3H) , 2,07 - 2,09(3H), 2,15 - 2,17 (3H) , 4,28 - 4, 32 (1H), 5, 00 - 5, 04 (1H),5,16 - 5,20 (1H), 6,38 - 6,41 (H), 6,78 - 6,80 (1H), 6,85 -6,88 (2H), 7,00 - 7,04 (2H), 7,16 - 7,19 (1H), 7,41 - 7,43(1H) .
Exemplo 111
2 - (IS) - (2,3-dimetilfenil)etil]-1-(2-flúor-3-metilbenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,57 - 1,59 (3H), 2,20 - 2,25(9H), 4,38 - 4,42 (1H), 4,80 - 4,86 (2H), 8,44 - 6,48 (1H),6, 64 - 6, 66 (1H), 6, 87 - 6, 97 (4H), 7,00 - 7,01 (1H), 7,10 -7,14 (1H).
Exemplo 112
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-[3-(trifluormetil)benzil]-lH-imidazol
RNM-1H (dg-Acetona): 1,52 - 1,56 (3H), 2,18 - 2,21(6H), 4, 36 - 4, 40 (1H), 4, 90 - 4, 95 (1H), 5,08 - 5,12 (IH) ,6, 67 - 6, 70 (1H), 6,81 - 6,90 (2H) , 6, 98 - 6, 99 (1H), 7,10 -7,16 (3H), 7,40 - 7,44 (1H), 7,50 - 7,52 (1H).
Exemplo 113
1 - (4-Clorobenzil)-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,18 - 2,22(6H), 4,31 - 4,38 (1H), 4,86 - 4,91 (1H), 4,95 - 4,99 (1H),6,67 - 6,70 (1H), 6,81 - 6,97 (5H), 7,03 - 7,04 (1H), 7,20 -7,23 (IH).
Exemplo 114
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-[4-(trifluormeti1)benzil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,52 - 1,58 (3H), 2,17 - 2,20(6H), 4,31 - 4,39 (1H), 4,90 - 4,96 (1H), 5,07 - 5,12 (1H),6, 67 - 6, 70 (1H), 6, 83 - 6, 89 (2H) , 6, 99 - 7, 04 (3H), 7,09 -7,10 (IH), 7,49 - 7,53 (2Η).
Exemplo 115
1-(3-Clorobenzil)-2-[(1S) -(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,56 - 1,58 (3H), 2,00 - 2,05(6H), 4,34 - 4,39 (1H), 4,78 - 4,82 (1H), 4,98 - 5,02 (1H),6,69 - 6,71 (1H), 6, 79 - 6, 83 (2H) , 6, 87 - 6, 97 (3H) , 7,04-7,05 (IH), 7,19 - 7,23 (2H).
Exemplo 116
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-[2-(trifluormetil)benzil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,58 (3H), 2,01 - 2,03(3H), 2,16 - 2,18 (3H), 4,22 - 4,28 (1H), 4,99 - 5,03 (1H),5,15- 5,20 (1H), 6,40 - 6,42 (1H), 6,78 - 6,80 (1H), 6,89 -6,92 (2H) , 7,01 - 7,04 (2H) , 7, 40 - 7, 44 (2H) , 7,70 - 7,72(1H) .
Exemplo 117
2 - [(1S)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-[3-flúor-4-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 54 - 1, 58 (3H), 2,10 - 2,17(6H), 4,38 - 4,42 (1H), 5,00 - 5,05 (1H), 5,12 - 5,18 (1H),6,60 - 6,70 (2H), 6,80 - 6,85 (3H), 7,00 - 7,01 (1H), 7,16 -7,17 (IH), 7,45 - 7,52 (IH).
Exemplo 118
2 - [(1S)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-[5-flúor-2-(trifluormetil)benzill-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 57 - 1, 60 (3H) , 2,09 - 2,15(6H), 4,31 - 4,38 (1H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,10 - 5,15 (1H),5, 95 - 5, 98 (IH) , 6, 78 - 6, 80 (1Η), 6,81 - 6,88 (2Η) 7,04 -7,05 (1Η), 7,10 - 7,16 (2Η), 7, 72 - 7, 76 (1H) .
Exemplo 119
1 - (3 - Cloro - 2 - fluorbenzil}-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 55 - 1, 58 (3H), 2,20 - 2,23(6H) , 4, 39 - 4, 44 (1H), 4, 90 - 4, 95 (1H), 5, 00 - 5, 05 (1H),6, 50 - 6, 54 (1H), 6,61 - 6,63 (1H), 6, 80 - 6, 90 (2H) , 6,95 -7,09 (2H), 7,09 - 7,10 (1H), 7,30 - 7,35 (1H).
Exemplo 120
1-(3,5-Dimetilbenzil)-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1, 52 - 1, 55 (3H), 2,17 - 2,19(6H) , 2,21 - 225 (6H), 4, 35 - 4, 40 (1H), 4, 60 - 4, 85 (1H),4,80 - 4,85 (1H), 6,42 - 6,45 (2H), 6,71 - 6,73 (1H), 6,81 -6,82 (IH), 6,90 - 7,00 (4H).
Exemplo 121
2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(2-etilbenzil)-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 98 - 1, 02 (3H), 1,56 - 1,59(3H), 2,16 - 2,17 (3H), 2,21 - 2,22 (3H), 2, 30 - 2, 38 (2H) ,4,25 - 4,34 (1H), 4,71 - 4,77 (1H), 4,80 - 4,85 (1H), 6,57 -6,59 (1H), 6, 73 - 6, 80 (2H) , 6, 94 - 7,00 (3H), 7,05 - 7,09(1H), 7, 20 - 7,23 (2H) .
Exemplo 122
2- [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-[2-(trifluormetoxi)benzil]-1-imidazol
RNM-1H (dg-Acetona): 1,55 - 1,59 (3H), 2,16 - 2,22(6Η), 4,31 - 4,38 (1Η), 4,82 - 4,87 (1Η), 4,99 - 5,02 (1Η),6, 58 - 6, 60 (1Η) , 6, 67 - 6, 70 (1Η), 6,84 - 8,91 (2Η) , 6,97 -6,99 (1H), 7,01 - 7,02 (1H), 7,16 - 7,20 (1H), 7,30 - 7,40(2Η) .
Exemplo 123
2 - [(1S) - (2,3 - Dimetilfenil)etil] - 1 - [3-trifluormetoxi)benzil]-1Η-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,56 - 1,59 (3H), 2,19 - 2,22(6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,80 - 4,85 (1H), 5,00 - 5,05 (1H),6,70 - 6,72 (1H), 6,78 - 6,80 (1H), 6,82 - 6,94 (3H), 6,99 -7,00 (1H), 7,06 - 7,08 (1H), 7,16 - 7,19 (1H), 7,35 - 7,38(1H).
Exemplo 124
4 ' - { (2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il)metil)bifenil-2-carbonitrila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,20 - 2,21(6H), 4,38 - 4,42 (1H), 4,81 - 4,85 (1H), 5,00 - 5,05 (1H),6,76 - 6,78 (1H), 6,90 - 7,02 (5H), 7,07 - 708 (1H), 7,42 -7,45 (2H), 7,58 - 7,61 (2H), 7,78 - 7,80 (1H), 7,82 - 7,84(1H) .
Exemplo 125
2-[(1S)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(4-iodobenzil)-lH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1, 50 - 1, 53 (3H), 1,97 - 1,99(3H), 2, 00 - 2, 02 (3H), 4, 30 - 4, 35 (1H), 4, 75 - 4, 80 (1H),4, 96 - 5, 00 (1H), 6,61 - 6,64 (2H) , 6, 68 - 6, 70 (1H), 6,86 -6,95 (3H), 7,01 - 7,02 (1H), 7, 58 - 7, 60 (2H) .
Exemplo 1262 - [(1S) - 1 - (2,3 - dimetilfenil)etil] - 1 -{4-trifluormetil)tio]benzil}-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,53 - 1,56 (3H), 2,17 - 2,20(8H), 4,31 - 4,38 (1H), 4,83 - 4,88 (1H), 5,03 - 5,08 (1H),6,67 - 6,69 (1H), 6,82 - 6,88 (2H), 6,95 - 7,00 (3H), 7,07 -7,08 (1H) , 7, 50 - 7, 54 (2H) .
Exemplo 127
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-[3-(4-fluorfenoxi)benzil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,19 - 2,23(6H), 4,33 - 4,38 (1H), 4,67 - 4,71 (1H), 4,89 - 4,93 (1H),6, 50 - 6, 52 (1H), 6, 64 - 6, 68 (2H) , 6, 80 - 6, 82 (1H), 6,86 -7,00 (6H), 7,14 - 7,19 (2H), 7,22 - 7,25 (1H).
Exemplo 128
1-(4-ter-Butilbenzil)-2-[(IS)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,13 - 1,15 (9H), 1,51 - 1,53(3H), 2,20 - 2,26 (6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,66 - 4,70 (1H),4,82 - 4,87 (1H), 6,70 - 6,73 (1H), 6,80 - 6,82 (2H), 6,90 -7,00 (4H), 7,25 - 7,28 (2H).
Exemplo 129
1-(2,5-Diclorobenzil)-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,55 - 1,59 (3H), 2,11 - 2,20(6H), 4,37 - 4,41 (1H), 4,89 - 4,93 (1H), 5,02 - 5,06 (1H),6,19 - 6,21 (1H), 6, 76 - 6, 79 (1H), 6, 80 - 6, 82 (1H), 6,82 -6,84 (1H), 7,00 - 7,01 (1H), 7,09 -7,10 (1H), 7,19 - 7,22(1H) , 7, 37 - 7, 39 (1H) .Exemplo 130
1-[2-Cloro-5-(trifluormetil)benzill-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1,58 - 1,60 (3H), 2,10 - 2,12(3H) , 2,18 - 2,20 (3H), 4, 39 - 4, 44 (1H) 4, 99 - 5, 05 (1H),5,12 - 5,18 (1H), 6,57 - 6,59 (1H), 6,71 - 6,80 (3H), 7,01 -7,03 (1H), 7,10 - 7,12 (1H), 7,50 - 7,53 (1H), 7,58 - 7,60(1H) .
Exemplo 131
1 - (5 - Cloro - 2 - metilbenzil] -2-[ (1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 56 - 1, 60 (3H) , 2,02 - 2,04(3H), 2,10 - 2,12 (3H), 2,20 - 2,21 (3H) , 4,24 - 4, 28 (1H),4,71 -4,78 (1H), 4,88 - 4,93 (1H), 6,32 - 6,34 (1H), 6,78 -6,80 (1H), 6,90 - 7,00 (4H), 7,13 - 7,17 (1H).
Exemplo 132
2 - [(1S) - 1 - (2,3 - Dimetilfenil)etil]-1-(2-naftilmetil)-1H-imidazol
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,17 - 2,21(6H) , 4,38 - 4,41 (1H), 4,87 - 4,91 (1H), 5,10 - 5,14 (1H),6,74 - 6, 78 (1H), 6, 90 - 6, 93 (2H) , 6, 98 - 6, 99 (1H), 7,01 -7,08 (2H), 7,22 - 7,29 (1H), 7,43 - 7,46 (2H), 7,70 - 7,80(2H), 7,81- 7,84 (IH).
Exemplo 133
1-(3,4-Diclorobenzil)-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona): 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,19 - 2,22(6H), 4,35 - 4,40 (1H), 4,85 - 4,90 (1H), 5,00 - 5,06 (1H),4, 98 - 5, 00 (2Η) , 6, 63 - 6, 66 (IH) , 6, 78 - 6, 80 (1Η), 6,81 -6,87 (3Η), 6, 99 - 7, 00 (IH), 7,10 - 7,11 (IH), 7,30 - 7,33(IH) .
Exemplo 134
1-(2, 6-diclorobenzil)-2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 60 - 1, 63 (3H) , 2,30 - 2,32(3H), 2,40 - 2,42 (3H), 4,66 - 4,72 (2H), 5,06 - 5,09 (1H),6,41 - 6,43 (1H), 6, 67 - 6, 70 (1H), 6,81 - 6,82 (1H), 6,96 -7,01 (2H), 7,40 - 7,46 (3H).
Exemplo 135
1 - (Bifenil-4-ilmetil)-2-[(1S) -(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol
RNM-1H (de-Acetona): 1,54 - 1,56 (3H), 2,20 - 2,22(6H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,80 - 4,84 (1H), 4,97 - 5,00 (1H),6,71 - 6,73 (1H), 6,93 - 6,99 (4H), 7,06 - 7,07 (1H), 7,36 -7,37 (1H), 7,42 - 7,46 (3H), 7,55 - 7,58 (2H), 7,60 - 7,63(2H) .
A uma mistura do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,50 mmol) e carbonato de césio (407 mg, 1,25 mmol) emacetona (5 mL) e sob nitrogênio foi acrescentado a
Exemplo 136
Ciclopropilmetil_carbonato_de_{2- [1- (2, 3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il)-metilaPreparação 119 (205 mg, 1,25 ramol) . A mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 60 h e em seguidaconcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado água (10mL) e acetato de etila (20 mL) e as duas camadas foramseparadas. A fase orgânica foi em seguida secada (MgSO4) econcentrada em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,8 mL)e purificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mm LUNA C18(2) 10μιη coluna, 40 mL / min) usando um gradienteacetonitrila:água [55:45 (20 min) a 98:2 (20,1 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (74 mg).
Experimental MH+ 329,4; esperado 329,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 20 - 0, 30 (2H) , 0,50 - 0,60(2H), 1,05 - 1,15 (1H), 1, 55 - 1, 60 (3H) , 2, 30 - 2, 40 (6H),3,80 - 3,95 (2H), 4,60 - 4,70 (1H), 5,40 - 5,45 (1H), 5,70 -5,80 (1H), 6, 65 - 6, 70 (1H), 6, 90 - 6, 95 (2H) , 6,95 - 7,00(1H) , 7, 17 - 7, 20 (1H) .
Rhip. Funct. EDi00 mg/cm2 = 0,01.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 1foram:
<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
Exemplo 137
4-metoxibenzil_carbonato_de_2-[1- (2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metiIa
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 60 (3H), 2,25 - 2,35(6H), 3, 80 - 3, 85 (3H), 4, 60 - 4, 65 (1H), 4,95 - 5,10 (2H),5,40 - 5,50 (1H), 5,70 - 5,80 (1H), 6,60 - 6,65 (1H), 6,90 -7,00 (5H) , 7,15-7,18 (1H), 7, 25 - 7, 35 (2H).
Exemplo 138
2,2,2-trifluoretil carbonato de {2-[l-(2,3-Dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 60 (3H), 2,20 - 2,30(6Η), 4,50 - 4,70 (3Η), 5,50 - 5,55 (1Η), 5,80 - 5,85 (1Η),8, 60 - 6, 64 (1Η) , 6, 85 - 7, 00 (3Η) , 7,14 - 7,18 (IH) .
Exemplo 139
3-metilbutil carbonato de (2-[1- (2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metiIa
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 80 - 0, 90 (6H), 1,40 - 1,50(2H), 1,55 - 1,60 (3H), 1,60 - 1,65 (1H), 2,20 - 2,30 (6H),4,00 - 4,10 (2H), 4,60 - 4,65 (1H), 5,40 - 5,45 (1H), 5,70 -5,75 (1H), 6, 60 - 6, 65 (1H), 6, 85 - 6, 90 (2H) , 6,95 - 7,00(IH), 7,10- 7,15 (IH).
Exemplo 140
Isopropil carbonato de {2-[1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metiIa
RNM-1H (de-Acetona) : 1,10 - 1,20 (6H), 1,50 - 1,60(3H), 2,20 - 2, 30 (6H), 4, 60 - 4, 65 (1H), 4, 70 - 4, 75 (IH) ,5,38 - 5,42 (1H), 5,85 - 5,70 (1H), 6,60 - 6,64 (1H), 8,85 -6,90 (2H), 6, 95 - 7, 00 (1H), 7,10 - 7,14 (1H).
Exemplo 141
Ciclobutil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 60 (3H), 1,60 - 1,75(2H) , 1, 90 - 2, 00 (2H), 2,20 - 2,24 (2H) , 2,25 - 2, 30 (6H),4,55 - 4,60 (1H), 4,70 - 4,80 (1H), 5,38 - 5,41 (1H), 5,65 -5,70 (1H), 6, 60 - 6, 64 (1H), 6, 85 - 6, 90 (2H) , 6,95 - 7,00(IH) , 7, 10 - 7, 13 (IH) .
Exemplo 142
(2, 4-diclorobenzil) carbamato_de_{ 2- [ 1- (2, 3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metiIa<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 1 (100 mg,
0,5 mmol) e carbonato de césio (163 mg, 0,5 mmol) em acetonaanidra (2 mL) foi acrescentado gota a gota o composto daPreparação 125 (134 mg, 0,5 mmol) em acetona anidra (1 mL) .
A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por4 dias e em seguida acetato de etila (5 mL) e água (5 mL)foi acrescentado. As duas camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) econcentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mm LUNA C18(2) 10μm coluna, 40 mL / min) usando um gradienteágua: acetonitrila [55:45 (20 min) a 95:5 (21 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (106 mg).
Experimental MH+ 432,3; esperado 432,1.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,48 - 1,55 (3H), 2,23 - 2,27(3H), 2,29 - 2,33 (3H), 4,22 - 4,30 (2H), 4,60 - 4,65 (1H),5,38 - 5,41 (1H), 5, 59 - 5, 62(1H), 6, 60 - 6, 63 (1H), 6,81 -6,95 (3H), 7,08 - 7,10 (1H), 7,20 - 7,26 (1H), 7,41 - 7,50(IH) .
Rhip. Funct. ED100 mg/cm2 = 1.
Exemplo 143metila[2-(metilsulfoniltetil]carbamato de 1-{2-[1-
A uma mistura do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,5 mmol) e carbonato de césio (163 mg, 0,5 mmol) em acetonaanidra (2 mL) foi acrescentado gota a gota a Preparação 133(230 mg, 0,5 mmol) em acetona anidra (1 mL) . A misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 14 dias eem seguida diclorometano (5 mL) e água (5 mL) foiacrescentado. As duas camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com diclorometano (2x5 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada emvácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 21,4 mm LUNA C18(2)coluna 5 μηι, 20 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [20:80 (3 min) a 98:2 (16 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (7 mg).
Experimental MH+ 408,4; esperado 408,2.
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,3.
Preparados de modo similar a partir do Exemplo 1foram:<formula>formula see original document page 161</formula>
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
Exemplo 14 4
Morfolin-4-carboxilato_de_l-{2- [1- (2, 3-
Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}etila
RNM-1H (CD3OD): 1, 06 - 1, 09 (3H), 1, 58 - 1, 60 (3H),2,30 - 2,31 (3H), 2,40 - 2,41 (2H), 3,39 - 3,46 (4H), 3,50 -3,43 (4H), 4, 88 - 4, 92 (1H), 6,17 - 6,20 (1H), 6,38 - 6,40(1H), 6,89 - 6,92 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,23 - 7,24 (1H).
Exemplo 14 5
1,1-dióxido de tiomorfolin-4-carboxilato de {2-[1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il)-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,25 - 2,27(3H), 2, 37 - 2, 39 (3H), 2, 75 - 2, 85 (2H), 2, 90 - 3, 00 (2H) ,3,35 - 3,42 (2H), 3,78 - 3,80 (2H), 4,61 - 4,65 (1H), 5,68 -5,69 (2H), 6, 62 - 6, 64 (1H), 6, 89 - 6, 95 (2H) , 6,98 - 7,01(IH), 7,09- 7,10 (IH) .
Exemplo 14 6
2-metil-(2S)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de l-({2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}metil)
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 55 (3H), 1,78 - 1,89(3H), 2,10 - 2,20 (1H), 2, 22 - 2,27 (3H), 2, 34 - 2, 39 (3H) ,3, 58 - 3, 63 (3Η), 4,59 - 4,64 (1Η), 6,59 - 6,61 (1Η), 6,82 -8,90 (3Η), 7,01 - 7,06 (IH) .
Exemplo 147
Cicloexilcarbamato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,02 - 1,20 (3H), 1,20 - 1,30(2H), 1,51 - 1,54 (3H), 1, 54 - 1, 57 (1H), 1,61 - 1,68 (2H) ,1,75 - 1,82 (2H), 2,22 - 2,24 (3H), 2,30 - 2,33 (3H), 3,22 -3,30 (1H), 4,60 - 4,64 (1H), 5,31 - 5,34 (1H), 5,54 - 5,57(1H), 6,60 - 6,62 (1H), 6,82 - 6,83 (1H), 6,83 - 6,87 (1H),6,95 - 6,98 (1H), 7,03 - 7,04 (1H).
Exemplo 148
[2- (2,4-diclorofeniltetil)carbamato de {2-[l-(2,3-Dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metilaRNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 56 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2, 30 - 2, 32 (3H), 2, 85 - 2, 90 (2H) , 3, 30 - 3, 35 (2H) ,4,60 - 4,64 (1H), 5,30 - 5,33 (1H), 5,55 - 5,58 (1H), 6,60 -6,62 (1H), 6, 82 - 6, 90 (2H) , 6, 96 - 6, 98 (1H), 7,03 - 7,04(2H), 7,19 - 7,24 (2H) , 7,40 - 7,41 (1H).
Exemplo 14 9
Cicloexil (metil) carbamato_de_{2- [1- (2, 3-
Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-1-i1}-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,00 - 1,10 (IH) , 1,20 - 1,40(4H), 1,41 - 1,60 (6H), 1, 70 - 1, 80 (2H), 2,10 - 2,16 (3H),2,30 - 2,42 (6H), 4,61 - 4,70(1H), 5,40 - 5,60 (2H), 6,62 -6,65 (1H), 6,81 - 6,82 (1H), 6, 83 - 6, 98 (2H) , 7,10 - 7,15(1H) .
Exemplo 150Benzil(metil)carbamato de {2-[ 1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (de-Acetona): 1,41 - 1,59 (3H), 2,18 - 2,26(3H), 2,30 - 2,40 (3H), 2,70 - 2,80 (3H), 4,00 - 4,05 (1H),4,25 - 4,38 (1H), 4,60 - 4,73 (1H), 5,59 - 5,69 (2H), 0,60 -6,70 (1H), 6,80 - 7,00 (3H), 7,01 - 7,06 (1H), 7,10 - 7,19(2H), 7,20 - 7,33 (3H).
Exemplo 151
metil (2-feniletil) carbamato_de_{2- [1- (2, 3-Dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,33 - 1,41 (3H), 1,50 - 1,56(3H), 2,17 - 2,20 (1H), 2, 20 - 2, 22 (3H), 2,22 - 2,26 (2H) ,2, 36 - 2, 39 (3H), 2, 45 - 2, 55 (1H), 4, 62 - 4, 70 (1H), 5,60 -5,70 (2H) , 6, 67 - 6, 70 (1H), 6, 82 - 6, 92 (3H), 7,10 - 7,18(2H), 7,18 - 7,24 (2H), 7,24 - 7,27 (2H).
Exemplo 152
(2S)-pirrolidin-l-2-dicarboxilato de {2-[l-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 1,10 - 1,13 (3H) , 1, 56 - 1, 60 (3H) ,1,85 -1,90 (3H), 2,20 - 2,24 (1H), 2,30 - 2,32 (3H), 2,39 -2,41 (3H), 3,40 - 3,50 (2H), 3,60 - 3,63 (1H), 3,70 - 3,75(2H), 4,29 - 4,33 (1H), 4,79 - 4,63 (1H), 6,10 - 6,13 (1H),6,37 - 6,40 (1H), 6,90 - 9,93 (1H), 7,00 - 7,03 (1H), 7,20 -7,23 (1H).
Exemplo 153
2 - [(IS) - 1 -(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-metil-lH-imidazol<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (100 mg,0,5 mmol) e carbonato de césio (407 mg, 1,25 mmol) emacetona (4 mL) foi acrescentado iodometano (78 μΐϋ, 1,25mmol). A mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente, sob nitrogênio, por 4 h e em seguida concentradaem vácuo, ao resíduo foi acrescentado água (10 mL) e asolução foi extraída com acetato de etila (2 χ 10 mL) . Osextratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrada emvácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 21,4 mm LUNA C18(2)coluna 5 μπι, 20 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [20:80 (3 min) a 98:2 (16 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (40 mg).
Experimental MH+ 215,3; esperado 215,1.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 45 - 1, 50 (3H), 2,20 - 2,30(6H), 3,10 - 3,15 (3H), 4, 35 - 4, 45 (1H), 6, 55 - 6, 60 (1H),6, 80 - 6, 85 (1H), 6, 85 - 6, 90 (2H) , 6, 90 - 6, 95 (1H).Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,3.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 1foi:<formula>formula see original document page 166</formula>
<table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 154
1-(Ciclopropilmetil)-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 00 - 0, 05 (IH) , 0,10 - 0,20(1H), 0, 30 - 0, 45 (2H), 0, 80 - 0, 90 (1H), 1, 50 - 1, 60 (3H) ,2,20 - 2,30 (6H), 3,30 - 3,50 (2H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,60 -6,65 (1H), 6, 80 - 6, 90 (2H) , 6, 90 - 6, 95 (1H), 7,05 - 7,10(IH) .
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foi:
<formula>formula see original document page 166</formula>
<table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 155A uma mistura do composto do Exemplo 17 (58 mg,0,29 mmo 1) e carbonato de césio (236 mg, 0,72 mmol) emacetona (5 mL) foi acrescentado pivalato de clorometila (87mg, 0,58 mmol). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente e sob nitrogênio por 18 h e em seguidaconcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado éterdietílico e a solução foi passada através de uma rolha desílica (10 g), eluindo com éter dietílico. As fraçõesapropriadas foram combinadas e concentradas para produzir ocomposto título (78 mg).
RNM-1H (CDCl3): 1,01 - 1,05 (9H), 1,61 - 1,65 (3H) ,2,13 - 2,16 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 4,38 - 4,44 (1H), 5,34 -5,38 (1H), 5,47 - 5,51 (1H), 6, 65 - 6, 67 (IH) 6,85 - 6,89(1H) , 6, 96 - 7, 02 (3H) .
Experimental MH+ 315,4; esperado 315,2.Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 <=10.
De modo similar foram preparados por alquilaçãocom pivalato de clorometila:
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>
Exemplo 157
Pivalato de {2-[1-(3-Metóxi-2-metilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CDCl3): 1,01 - 1,05 (9H), 1,61 - 1,65 (3H) ,2,23 - 2,25 (3H), 3,79 - 3,81 (3H), 4,45 - 4,55 (1H), 5,33 -5,36 (1H), 5,42 - 5,46 (1H), 6,40 - 6,43 (1H), 6,65 - 6,68(IH) , 6, 96 - 7, 01 (3H) .
Exemplo 158
Pivalato de (2-{1-[2-(Trifluormetil)fenil]etil}-lH-imidazol-l-il)-metila
RNM-1H (CDCl3): 0, 93 - 0, 96 (9H), 1, 69 - 1, 73 (3H),4,61 - 4,68 (1H), 5,51 - 5,60 (2H) , 6,98 - 7,01 (2H) , 7,24 -7,31 (2H), 7,37 - 7,42 (1H), 7,61 - 7,64 (1H).
Exemplo 159Pivalato de (2-{1-(3-(Trifluormetil)fenil)etil}-1Η-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CDCl3): 0, 96 - 0, 99 (9H), 1, 68 - 1, 72 (3H) ,4,30 - 4,36 (1H), 5,52 - 5,56 (1H), 5,65 - 5,69 (1H), 6,98 -7,01 (2H), 7, 36 - 7, 38 (2H) , 7, 42 - 7, 45 (2H) .
Exemplo 160Pivalato de {2-[1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila
RNM-1H (CDCl3): 1, 02 - 1, 05 (9H), 1,68 - 1,71 (3H) ,2,25 - 2,27 (3Η), 4,19, 4,25 (1Η), 5,51 - 5,62 (2Η), 6,93 -7,01 (4Η), 7,11 - 7,16 (IH).
Exemplo 161
Pivalato de [2-[1-(2, 6-Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metiIa
RNM-1H (CDCl3): 1, 03 - 1, 06 (9H), 1, 72 - 1, 76 (3H) ,2,00 -2,10 (6H), 4,54 - 4,60 (1H), 5,13 - 5,17 (1H), 5,32 -5,36 (IH), 6,92 - 7,02 (5H).
Exemplo 162
Pivalato de {2-[1-(3-Clorofenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila
RNM-1H (CDCl3): 1, 00 - 1, 03 (9H), 1, 66 - 1, 70 (3H),4,20 - 4,27 (1H), 5,51 - 5,66 (2H) 6,97 - 7,01 (2H), 7,04 -7,05 (IH), 7,12 - 7,20 (3H).
Exemplo 164
Pivalato de {2-[1-(2-Etil-3-metilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila
RNM-1H (CD3OD): 0, 98 - 1, 00 (9H), 1,20 - 1,24 (3H) ,1,60 - 1,63 (3H), 2,37 - 2,36 (3H), 2,80 - 2,56 (2H), 4,60 -4,65 (1H), 5, 53 - 5, 56 (1H), 5, 66 - 5, 70 (1H), 6,61 - 6,63(1H), 6, 90 - 6, 95 (2H) , 6,99 - 7,01 (1H), 7,18 - 7,19 (1H).
Exemplo 166
Pivalato de (2-{1-[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]etil]-lH-imidazol-l-il)-metila
RNM-1H (CDCl3): 0, 96 - 0, 99 (9H), 1, 69 - 1, 72 (3H),4,94 - 5,01 (1H), 5,60 - 5,64 (1H), 5,72 - 5,76 (1H), 7,03 -7,05 (2H), 7,26 - 7,30 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,55 - 7,59(1H) .Exemplo 167
Pivalato de [2-(I-Feniletil)-lH-imidazol-l-il]-metila
RNM-1H (CDCl3): 1,01 - 1,04 (9H), 1, 68 - 1, 72 (3H),4, 22 -4, 28 (1H), 5,51 - 5,61 (2H) , 6, 96 - 7, 00 (2H), 7,13 -7,19 (3H), 7, 22 - 7, 27 (2H) .
Exemplo 168
3-[1-(lH-imidazol-2-il)etil]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução do composto da Preparação 196 (264mg, 1,23 mmol) N, N-dimetilformamida anidra (3 mL) , a -15°C,foi acrescentado gota a gota cloreto de tionila (0,20 mL,2,7 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até O0Cdurante 4 h e em seguida derramada em uma mistura gelo:água.A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratosfoi secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. 0 resíduo foidissolvido em metanol morno (1 mL) e purificado através decromatografia líquida preparativa automatizada (sistemaGilson, 150 mm χ 50 mm Sunfire C18 10 μπι coluna, 120 mL /min) usando um gradiente água:acetonitrila [20:80 (2 min) a95:5 (18,5 min)]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (7 mg).
Experimental MH+ 198,1; esperado 198,1.
RNM-1H (CDCl3): 1, 68 - 1, 72 (3H), 4, 22 - 4, 26 (IH) ,6,97 - 7,00 (2H), 7,40 - 743 (1H), 7,50 - 7,55 (3H).Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 169
l-Benzil-2-[1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 20 (500 mg,2,68 mmol) e carbonato de césio (2,19 g, 6,71 mmol) emacetona (20 mL) foi acrescentado brometo de benzila (0,64mL, 5,37 mmol). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 18 h, filtrada através de Celite® eem seguida concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido emacetonitrila (2 mL) e purificado através de cromatografialíquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ50 mm LUNA C18(2) 10 μπι coluna, 40 mL / min) usando umgradiente água:acetonitrila [50:50 (20 min) a 95:5 (21min)]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (272 mg).
Experimental MH+ 277,4; esperado 277,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 57 - 1, 60 (3H), 2,11 - 2,12(3H), 4,08 - 4,13 (1H), 4,90 - 4,95 (1H), 5,01 - 5,06 (1H),6,90 - 6,91 (1H), 6,91 - 7,00 (6H), 7,10 - 7,14 (1H), 7,21 -7,25 (3H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 170
l-metil-2-[1-(3-metilfenil)etil]-lH-imidazol<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 20 (500 mg2,68 mmol) e carbonato de césio (2,19 g, 6,71 mmol) emacetona (20 mL) foi acrescentado metila iodide (0,33 mL,5,37 mmol). A mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por 2 h, filtrada através de Celite® e em seguidaconcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido emacetonitrila (2 mL) e purificado através de cromatografialíquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ50 mm LUNA C18(2) 10 ]jm coluna, 40 mL / min) usando umgradiente água:acetonitrila [50:50 (20 min) a 95:5 (21min)]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (230 mg).
Experimental MH+ 201,4; esperado 201,1.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 59 - 1, 62 (3H), 2,12 - 2,14(3H), 4,17 - 4,21 (1H), 6,80 - 6,81 (1H), 6,89 - 6,90 (1H),6,96 - 7,02 (3H), 7,14 - 7,17 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >1.
Exemplo 171
Morfolin-4-carboxilato de 1~{2- [ 1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}etila
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,5 mmo1) e carbonato de césio (163 mg, 0,5 mmol) em acetonaanidra (2 mL) foi acrescentado a Preparação 134 (96 mg, 0,50mmol) em acetona anidra (1 mL) . A mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 14 dias e em seguidadiluída com água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) . As duascamadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída comacetato de etila (2x5 mL). As fases orgânicas combinadasforam secadas (MgSO4) e concentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1,5 mL)e purificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 21,4 mm LUNA C18(2)coluna 5 ym, 20 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [20:80 (3 min) a 98:2 (16 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (6 mg).
Tempo de retenção 6,13 min (sistema Gilson, 150 mmχ 4,6 mm LUNA C18(2) coluna 5 ym, 15 mL / min) usando umgradiente 0,1% ácido trifluoracético:acetonitrila [95:5 (5min) a 2:98 (9 min)].
Experimental MH+ 358,5; esperado 358,2.
RNM-1H (CD3OD): 1, 55 - 1, 60 (3H) , 1, 62 - 1, 65 (3H) ,2,27 - 2,30 (3H), 2,30 - 2,33 (3H), 2,90 - 3,00 (2H), 3,39 -3,49 (2H), 4,61 - 4,65 (1H), 6,50 - 6,56 (2H), 6,85 - 6,89(1H), 6,99 - 7,03 (1H), 7,17 - 7,18 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 1.
Exemplo 172
Pivalato de {2-[(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metiIa<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (500 mg,2,5 mmol) e carbonato de césio (1,79 g, 5,5 mmol) em acetonaanidra (10 mL) foi acrescentado pivalato de clorometila(0,43 mL, 3,0 mmol). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 18 h. À mistura foi acrescentadodiclorometano (10 mL) e água (10 mL) e as duas camadas foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)e concentradas em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 250 mm χ 50 mm LUNA C18(2) 10pm coluna, 120 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [55:45 (20 min) a 95:5 (20,5 min)]. Asfraç ões apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (410 mg).
Experimental MH+ 315,2; esperado 315,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 97 - 1, 00 (9H), 1,57 - 1,60(3H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,60 - 4,65 (1H),20 5,56 - 5, 60 (1H), 5, 65 - 5, 69 (1H), 6, 75 - 6, 78 (1H), 6,90 -7, 00 (3H), 7,12- 7,13 (IH) .
Exemplo 173
2 - [(IS) - 1 - (2,3 -Dimetilfenil)etil]-1-(3,3,3-trifluorpropil)-lH-imidazol<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma mistura de the Preparação do Exemplo 58 (50mg, 0-25 mmol) e carbonato de césio (203 mg, 0,62 mmol) emacetonitrila (2,5 mL) foi acrescentado 1,1,1-trifluor-3-iodopropano (73 µL, 0,62 mmol). A mistura reacional foiaquecida a 1OO°C em um microondas (200W) por 45 min e emseguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentadoágua (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila(2 χ 10 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4) econcentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1 mL) edietilamina (2-3 gotas) e purificado através decromatografia líquida preparativa automatizada (sistemaGilson, 150 mm χ 30 mm LUNA C18(2) 10 μιη coluna, 40 mL /min) usando um gradiente água:acetonitrila [50:50 (20 min) a98:2 (20,1 min)]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (20 mg).
Experimental MH+ 2 97,3; esperado 2 97,2.
RNM-1H (dg-Acetona) : 1, 55 - 1 60 (3H) , 1,79 - 1,90(1H), 2, 23 - 2,25 (3H), 2, 43 - 2, 62 (4H) , 3,81 - 3,89 (2H) ,4, 46 - 4, 53 (1H), 6,58 - 6,61 (1H), 6, 85 - 6, 92 (2H) , 6,96 -6, 99 (IH), 7, 06 - 7, 08 (IH) .
Rhip. Funct. EDi0O mg/cm2 <=10.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foi:<formula>formula see original document page 177</formula>
<table>table see original document page 177</column></row><table>
Exemplo 174
2-[(IS)-I-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-isopropil-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 80 - 0, 83 (3H) , 1,29 - 1,32(3H), 1,57 - 1,59 (3H), 2,25 - 227 (3H), 2,30 - 2,32 (3H),4,00 - 4,06 (1H), 4,41 - 4,45 (1H), 6,58 - 6,60 (1H), 6,85 -6,88 (2H), 6, 95 - 6, 97 (1H), 7, 06 - 7, 07 (1H).
Exemplo 175
2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(4-metoxibenzil)-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,5 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (77 mg, 0,6 mmol) emdiclorometano, sob nitrogênio, foi acrescentado brometo de4-metoxibenzila (151 mg, 0,75 mmol). A mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente for 90 min e água (10 mL)foi acrescentado.As camadas foram separadas, e a camada aquosalavada com diclorometano (15 mL). Os orgânicos combinadosforam secados (MgSO4) e concentrados em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol:água (9:1 , 3mL) e purificado através de cromatografia liquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 4,6 mmLUNA C18(2) coluna 10 μπι, 20 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [60:40 a 95:5]. As frações apropriadasforam concentradas em vácuo para produzir o composto título10 (10 mg).
Experimental MH+ 321,5; esperado 321,2.
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 48 - 1, 53 (3H) , 2,16 - 2,21(3H), 2,21 - 2,24 (3H), 3,70 - 3,75 (3H), 4,31 - 4,36 (1H),4, 58 - 4, 64 (1H), 4,74 - 4,81 (1H), 6, 62 - 6, 69(1H), 6,72 -6,82 (4H), 6,85 - 6,98 (4H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,3.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 1foram:
<formula>formula see original document page 178</formula>
<table>table see original document page 178</column></row><table><formula>formula see original document page 179</formula>
Exemplo 176
2 - [1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-[4-trifluormetil)benzil]-lH-imidazol
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,58 (3H) , 2,12 - 2,21(6H), 4,32 - 4,40 (1H), 4,91 - 4,99 (1H), 5,08 - 5,16 (1H),6, 68 - 8, 78 (1H), 6, 84 - 6, 92 (2H) , 6, 96 - 7, 06 (3H), 7,07 -7,12 (IH) , 7, 48 - 7, 56 (2H) .
Exemplo 177
2 - [1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(metoximeil)-IH-imidazol
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 54 - 1, 60 (3H), 2,28 - 2,32(3H), 2,33 - 2,37 (3H), 3,04 - 3,09 (3H), 4,54 - 4,61 (1H),4,82 - 4,90 (1H), 4,92 - 4,99 (1H), 6,72 - 6,78 (1H), 6,88 -7,00 (3H) , 7, 08 - 7, 12 (IH) .
Exemplo 178
2 - [1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1-(2-metoxibenzil)-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 179</formula>
1-(Bromometil)-2-metoxibenzeno (J. Indian Chem.Soe; 28, 1951, 277; 150 mg, 0,75 mmol) foi acrescentado auma suspensão do composto do Exemplo 1 (100 mg, 0,5 mmol) ecarbonato de césio (406 mg, 1-2 mmol) em acetona (4 mL) , sobuma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitadana temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi filtrada e ofiltrado foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foiacrescentado água (10 mL) e acetato de etila (10 mL) e asduas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada coma further portion de acetato de etila (10 mL) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada emvácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol:água (9:1, 2mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mmLUNA C18 (2) coluna 10 pm, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [20:80 a 98:2]. As frações apropriadasforam concentradas em vácuo para produzir o composto título(24 mg).
Experimental MH+ 321,5; esperado 321,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 48 - 1, 53 (3H), 2,14 - 2,19(3H), 2,20 - 2, 26 (3H), 3, 73 - 3, 82 (3H) , 4, 32 - 4, 40 (1H),4, 64 - 4, 78 (2H) , 6, 49 - 6, 54 (1H), 6, 68 - 6, 72 (1H), 6,73 -6,80 (1H), 6,88 - 6,98 (5H), 7,19 - 7,24 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 <=10.
Exemplo 179
1 - Benzil - 2 -[1-(2-flúor-3-metilfenil)etil]-IH-imidazol
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma solução do composto do Exemplo 7 (69 mg,0,34 mmol) e trietilamina (57 pL, 0,41 mmol) emtetraidrofurano anidro (3 mL), sob nitrogênio, foiacrescentado brometo de benzila (81 yL, 0,68 mmol). Amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 11dias e em seguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foiacrescentado solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila(2 χ 10 mL) . Os extratos combinados foram secados (MgSO4) ,filtrados através de sílica e o filtrado foi concentrado emvácuo para produzir o composto título (66 mg).
Experimental MH+ 2 95,2; esperado 2 95,2.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,56 - 1,60 (3H), 2,19 - 2,22(3H), 4,43 - 4,50 (1H), 4,95 - 5,00 (1H), 5,04 - 5,10 (1H),6, 90 - 6, 99 (5H) 7, 00 - 7, 04 (2H) , 7,10 - 7,17 (3H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 1.
Exemplo 180
2 - [1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-fluorfenila
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,5 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foi acrescentadotrietilamina (0,08 mL, 0,6 mmol), seguido por cloroformiatode 4-fluorfenila (0,26 mL, 2,0 mmol). A mistura reacionalfoi em seguida agitada na temperatura ambiente, sobnitrogênio, por 1 h. À mistura foi acrescentado acetato deetila (10 mL) e água (10 mL) e as duas camadas foramseparadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila(10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mm LUNA C18(2) 10μιτι coluna, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [55:45 (20 min) a 98:2 (20,1 min)]. Asfrações apropriadas foram concentradas em vácuo paraproduzir o composto título (60 mg).
Experimental MH+ 339,3; esperado 339,1.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,60 (3H), 2,15 - 2,25(6H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,90 - 7,00 (3H),7,00 - 7,05 (1H), 7,15 - 7,25 (2H), 7,35 - 7,40 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
Exemplo 181
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução do composto do Exemplo 58 (7,50 g,37,4 mmol) e trietilamina (5,74 mL, 41,2 mmol) emdiclorometano (100 mL) , resfriada em um banho de gelo, foiacrescentado gota a gota cloroformiato de benzila (21,4 mL,150 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 3 h. Amistura foi resfriada, antes da adição da solução aquosa decarbonato ácido de sódio e diclorometano e as duas camadasforam separadas. A fase aquosa foi extraída comdiclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentradas em vácuo. Ao resíduo foi acrescentadocicloexano e a solução foi filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado através de cromatografiaflash (sílica) com gradiente de eluição, acetato deetila:cicloexano [10:90 a 100:0]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotítulo (9.96 g).
Experimental MH+ 335,2; esperado 335,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,22 - 2,29(6H), 5,05 - 5,10 (1H), 5,23 - 5,25 (2H), 6,50 - 6,52 (1H),6,83 -6,87 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,28 - 7,31 (2H), 7,35 -7, 38 (3H) , 7, 50 - 7, 51 (1H) .
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = >0,03.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 1foi:
<formula>formula see original document page 183</formula>
<table>table see original document page 183</column></row><table>
Exemplo 182
2 - [1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-'carboxilato de isopropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,10 - 1,20 (6H), 1,45 - 1,55(3H) , 2, 20 - 2, 35 (6H), 4, 90 - 5, 00 (1H), 5,00 - 5,10 (1H),6, 40 -6, 45 (IH), 6, 80 - 6, 85 (1Η), 6, 90 - 7, 00 (2Η) , 7,40 -7,45 (1H).
Exemplo 183
2-[(IS)-I-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de isobutila
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução do composto do Exemplo 58 (1,00 g,5,0 Itimo 1) e trietilamina (0,77 mL, 5,5 mmol) emdiclorometano anidro (10 mL) foi acrescentado gota a gotacloroformiato de' isobutila (2,60 mL, 20 mmol). A misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e emseguida concentrada em vácuo. 0 resíduo foi particionadoentre água (10 mL) e acetato de etila (10 mL) e as duascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (10 mL) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgSO4) e concentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em acetonitrila:água(9:1, 4 mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 30 mmLUNA C18(2) coluna 5 μτη, 40 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [65:35 a 95:5]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotítulo (150 mg).
Experimental MH+ 301,4; esperado 301,2.
RNM-1H (CDCl3): 0, 89 - 0, 95 (6H), 1, 60 - 1, 63 (3H) ,1,91 - 2,00 (1Η), 2,28 - 2,39 (6Η), 3,95 - 4,04 (2Η), 5,05 -5,11 (1Η), 6, 82 - 6, 65 (IH) , 6,90 - 7,01 (3Η), 7,40 - 7,41 (IH).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
De modo similar preparado por acilação comclorocarbonato de isobutila foram:
<table>table see original document page 185</column></row><table>
Exemplo 184
2 - [1-(3-flúor-2-metilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de isobutila
RNM-1H (CDCl3): 0, 83 - 0, 95 (6H), 1, 60 - 1, 84 (3H),1,91 - 1,99 (1H), 2, 35 - 2, 38 (3H) , 3, 97 - 4, 02 (2H) , 5,00 -5,03 (1H), 6,59 - 6,61 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,98 - 7,03(2H), 7,39 - 7,40 (IH).
Exemplo 185
2-[1-(2,6-difluor-3-metilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de isobutila
RNM-1H (CDCl3): 0, 85 - 0, 96 (6H), 1, 74 - 1, 78 (3H),1, 95 -2, 00 (1H), 2,17 - 2,20 (3H) , 3, 96 - 4, 04 (2H), 4,99 -5,03 (1H), 6,65 - 6,71 (1H), 6,90 - 6,97 (2H), 7,39 - 7,41(1H).
Exemplo 186
2 - [1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de isobutila
RNM-1H (de-Acetona) : 0, 80 - 0, 90 (6H), 1,40 - 1,50(3H) , 1, 80 - 1, 90 (1H), 2, 20 - 2, 30 (6H), 3, 90 - 4, 00 (2H) ,5,00 -5,10 (1H), 6, 45 - 6, 50 (1H), 6, 80 - 6, 85 (1H), 6,90 -6,95 (2H), 7,45 - 7,50 (IH).
Exemplo 187
2 - [1 - (2,3 - dimetilfenil)etil]-N,N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida
A uma solução do composto do Exemplo 1 (100 mg,0,5 mmol) e trietilamina (77 pL, 0,55 mmol) emtetraidrofurano anidro (4 mL) , foi acrescentado cloreto dedimetilsulfamoila (59 yL, 0,55 mmol). A mistura reacionalfoi agitada a 60°C, sob nitrogênio, por 36 h e em seguidaconcentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre água(10 mL) e acetato de etila (10 mL) e as duas camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila(10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentrada em vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL) epurificado através de cromatografia líquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 50 mm LUNA C18(2) 10μm coluna, 120 mL / min) usando um gradienteacetonitrila:água [20:80 a 95:5]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotítulo (49 mg).
Experimental MH+ 308,2; esperado 308,1.
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,56 (3H), 2,22 - 2,26(3H), 2,31 - 2,36 (3H), 2,50 - 2,57 (6H), 4,95 - 5,01 (1H),6,70 - 6,74 (1H), 6,85 - 6,95 (2H), 7,00 - 7,04 (1H), 7,40 -7,41 (IH).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 <=10.
Exemplo 18 8
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-
A uma mistura do Exemplo 58 (500 mg, 2,5 mmol) epiridina (0,44 mL, 5,5 mmol) em diclorometano anidro (5 mL),a 0°C e sob nitrogênio, foi acrescentado fosgênio (20% emtolueno, 1,44 mL, 2,75 mmol). A mistura foi agitada a 0°Cpor 20 min, antes da adição de 1,3-dietoxipropan-2-ol (407mg, 2,75 mmol). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 30 min e em seguida derramada emgelo:água (10 mL). A mistura foi ajustada a pH 7 pela adiçãode bicarbonato de sódio sólido e as duas camadas foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ10 mL) e os extratos combinados foram secados (MgSO4) econcentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol(1,5 mL) e purificado através de cromatografia líquidapreparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 50 mmSunfire C18 10 um coluna, 120 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [60:40 (20 min) a 98:2 (20,5 min)]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (435 mg).
Experimental MH+ 375,2; esperado 375,2.
RNM-1H (de-Acetona): 0,97 - 1,02 (3H), 1,05 - 1,10(3H), 1,55 - 1,59 (3H), 2,25 - 2,28 (3H), 2,32 - 2,35 (3H),3,32 - 3,50 (5H), 3,52 - 3,58 (3H), 5,05 - 5,12 (1H), 6,54 -6,57 (1H), 6, 84 - 6, 89 (1H), 6, 96 - 6, 99 25 (2H) , 7,49 -7,50 (IH).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
Exemplo 189
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de ciclopropilmetila
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (100 mg,0,5 mmol) e piridina (90 uL, 1,1 mmol) em acetonitrilaanidra (1 mL) , a O0C e sob nitrogênio, foi acrescentadodifosgênio (33 pL, 0,28 mmol) . A mistura foi agitada a 0°Cpor 30 min, antes da adição de ciclopropilmetanol (43 pL,0,55 mmol). A mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por 1 h e em seguida filtrada.
O filtrado foi purificado por cromatografialiquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ22,4 mm LUNA C18(2) coluna 5 pm, 20 mL / min) usando umgradiente água:acetonitrila [15:85 (3 min) a 98:2 (16 min)].As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (30 mg).
Experimental MH+ 299,4; esperado 299,2.
RNM-1H (CDCl3): 0, 20 - 0, 30 (2H) , 0, 50 - 0, 60 (2H) ,1,02 - 1,10 (1H), 1,59 - 1,65 (3H), 2,30 - 2,29 (6H), 3,96 -4,05 (2H) , 5,03 - 5,10 (1H), 6, 62 - 6, 65 (1H), 6,91 - 7,00(3H), 7,40- 7,41 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foram:
<formula>formula see original document page 189</formula>
<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplo 190
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-isopropiletila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,00 - 1,09 (6H), 1,51 - 1,55(3H), 2,25 - 2,27 (3H), 2, 36 , 2, 38 (3H), 3, 50 - 3, 63 (3H) ,4,32 - 4,36 (2H), 5,08 - 5,12 (1H), 6,55 - 6,58 (1H), 6,82 -6,87 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,45 - 7,47 5 (1H).
Exemplo 191
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-(3-propoxipropoxi)propila
RNM-1H (dg-Acetona) : 0,81 - 0,92 (3H) , 0,97 - 1,13(6H), 1, 42 - 1, 53 (2H) , 1, 57 - 1, 60 (3H), 2, 25 - 2, 40 (6H),3,21 - 3,40 (4Η) , 3,50 - 3,61 (3Η), 5,00 - 5,15 (2Η) , 6,50 -6,58 (IH)f 6,83 - 8,91 (IH)f 6, 95 - 6, 98 (2Η) , 7,47 - 7,50(IH) .
Exemplo 192
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etilj-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2-etoxietila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,02 - 1,09 (3H), 1,52 - 1,57(3H) , 2,24 - 2,25 (3H), 2, 37 - 2, 39 (3H), 3, 40 - 3, 48 (2H),3, 59 - 3, 66 (2H), 4, 30 - 4, 37 (2H) , 5,05 - 5,11 (1H), 6,55 -6,58 (1H), 6,84 - 6,90 (1H), 6,95 - 6,99 (2H), 7,48 - 7,49(1H) .
Exemplo 193
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de ciclobutila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 63 - 1, 56 (3H) , 1,60 - 1,65(1H), 1,70 - 1,75 (1H), 1,98 - 2,08 (2H), 2,22 - 2,30 (5H),2,36 - 2,39 (3H), 4,98 - 5,06 (2H), 6,48 - 6,50 (1H), 6,84 -6,87 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7, 50 - 7, 52 (1H).
Exemplo 194
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-cicloexiletila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,81 - 0,97 (2H), 1,10 - 1,30(4H), 1, 42 - 1, 55 (5H), 1, 59 - 1, 70 (5H), 2,27 - 2,29 (3H) ,2, 36 2, 38 (3H), 4,20 - 4, 30 (2H) , 5, 04 - 5, 09(1 Η), 6,50 -6,53 (1H), 6,85 - 6,89 (1H), 6,95 - 6,99 (2H), 7,46 - 7,47(1H) .
Análise CHN.
Previsto: %C = 74,54, %H = 8,53, %N = 7,90.Observado: %C = 74,31, %H = 8,50, %N = 7,95.
Exemplo 195
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de tetraidro-2H-piran-4-ilmetila
RNM-1H (de-Acetona) : 1,17 - 1,24 (2H) , 1,40 - 1,48(2H), 1, 54 - 1, 57 (3H), 1, 80 - 1, 90 (1H), 2,27 - 2, 29 (3H) ,2, 37 - 2, 39 (3H) , 3, 20 - 3, 30 (2H) , 3, 79 - 3, 84 (2H) , 4,01 -4,15 (2H), 5, 02 - 5, 09 (1H), 6,51 - 6,54 (1H), 6,83 - 6,86(1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,50 - 7,51 (1H).
Exemplo 196
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-(3-Metoxipropoxi)propila
RNM-1H (dg-Acetona): 0,95 - 1,04 (4H), 1,18 - 1,21(3H), 1,51 - 1,56 (3H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,37 - 2,39 (3H),3,20 - 3,23 (2H), 3,24 - 3,40 (3H), 3,40 - 3,59 (2H), 5,04 -5,10 (2H), 6,4 - 6,59 (1H), 6, 82 - 6, 88 (1H), 6,96 - 6,99(2H) , 7, 46- 7, 48 (IH) .
Exemplo 197
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (2-Metilciclopropil)-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,21 - 0,26 (IH), 0,4,0 - 0,48(1H), 0,62 - 0,81 (2H), 0, 92 - 0, 97 (3H), 1, 53 - 1, 56 (3H) ,2,26 - 2,28 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,00 - 4,12 (2H), 5,05 -5,10 (1H), 8, 56 - 6, 59 (1H), 6, 86 - 6, 89 (1H), 6,95 - 6,98(2H), 7,50 - 7,51 (IH).
Exemplo 198
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-[3-(3-butoxipropoxi)propóxi]propilaRNM-1H (d6-Acetona): 1,15 - 1,20 (3H), 1,30 - 1,40(2H) , 1,41 - 1,50 (2H), 1, 53 - 1, 56 (3H), 2,25 - 29 (3H) ,
2.33 - 2,37 (3Η), 3,20 - 3,25 (1Η), 3,30 - 3,41 (4Η), 3,47 -3,61 (5Η) , 5, 00 - 5, 05 (1Η), 5,10 - 5,17 (2Η) , 6,50 - 6,54
(1Η), 6, 82 - 6, 86 (1Η), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7, 50 - 7, 53 (1H).Exemplo 199
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoretila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 53 - 1, 56 (3H), 2,26 - 2,2810 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,80 - 4,91 (2H), 5,05 - 5,10 (1H),6, 56 - 6, 59 (1H), 6, 86 - 6, 88 (1H), 6, 96 - 6, 98 (1H), 7,00 -7,01 (IH), 7,50 - 7,51 (IH).
Exemplo 200
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de ciclobutilmetila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,55 (3H), 1,70 - 1,80(2H), 1,80 - 1,90 (2H), 1,90 - 2,02 (2H), 2,25 - 2,27 (3H),2,35 - 2,37 (3H), 4,12 - 4,21 (2H), 5,03 - 5,08 (1H), 6,53 -5,57 (1H), 6,85 - 6,89 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,46 - 7,47(1H).
Exemplo 201
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (1-metilciclopropil)-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,30 - 0,40 (2H), 0,45 - 0,55(2H), 1, 02 - 1, 05 (3H), 1, 53 - 1, 56 (3H) , 2,23 - 2,25 (3H) ,
2.34 - 2,36 (3H), 4,00 - 4,07 (2H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,57 -6,59 (1H), 6, 84 - 6, 86 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,51 - 7,53(1H) .Exemplo 202
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Ciclopropiletila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 00 - 0, 05 (2H) , 0,35 - 0,40(2H), 0, 60 - 0, 68 (1H), 1, 45 - 1, 56 (5H), 2,24 - 2, 26 (3H) ,2,35 - 2,38 (3H), 4,20 - 4,35 (2H), 5,05 - 5,13 (1H), 6,51 -6,53 (1H), 6, 84 - 6, 88 (1H), 6, 92 - 6, 98 (2H) , 7,49 - 7,50(1H) .
Exemplo 203
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Metoxi-l-(metoximetil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,29 - 2,31(3H), 2, 36 - 2, 38 (3H) , 3, 29 - 3, 35 (6H), 3,41 - 3,51 (4H),5,05 - 5,12 (2H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,85 - 6,87 (1H), 6,95 -6,98 (2H), 7,49 - 7,51 (IH).
Exemplo 204
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (3-Metiloxetan-3-il)-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 25 - 1,26 (3H) , 1,55 - 1,58(3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,23 - 4,29 (3H),4,39 - 4,44 (3H), 5,05 - 5,10 (1H), 6,58 - 6,60 (1H), 6,84 -6,87 (1H), 6, 96 - 6, 98 (2H) , 7, 50 - 7, 52 (1H).
Exemplo 205
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 5-Metilexila
RNM-1H (de-Acetona) : 0, 80 - 0, 84 (6H), 1,15 - 1,20(2H), 1,25 - 1,30(2H), 1,49 - 1,61 (5H), 2,26 - 2,28 (3H),2,37 - 2,39 (3H), 4,19 - 4,25 (2H), 5,05 - 5,10 (1H), 6,56 -6,58 (IH) , 6, 84 - 6, 86 (1Η), 6, 95 - 6, 98 (2Η) , 7,48 - 7,50(IH) .
Exemplo 206
2 - [(IS) -(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 3-(4-Fluorfenoxi)propila
RNM-1H (de-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,05 - 2,10(2H) , 2, 24 - 2, 26 (3H), 2, 34 - 2, 37 (3H), 3,97 - 4,01 35(2H), 4,36 - 4,40 (1H), 4,01 - 4,05 (1H), 5,02 - 5,07 (1H),6, 50 - 6, 53 (1H), 6, 82 - 6, 90 (3H) , 6,91 - 6,96 (2H) , 7,00-7,05 (2H), 7,51 - 7,52 (1H).
Análise CHN.
Previsto: %C = 69,68, %H = 6,36, %N = 7,07.
Observado: %C = 69,70, %H = 6,37, %N = 7,07.
Exemplo 207
2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,2,3,3,3-Pentafluorpropila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,53 - 1,57 (3H), 2,25 - 2,27(3H), 2, 35 - 2, 38 (3H), 4, 85 - 4, 99 (2H), 5, 03 - 5, 09 (1H),6, 55 - 6, 58 (1H), 6, 85 - 6, 99 (2H) , 7,00 - 7,01 (1H), 7,45 -7,46 (1H).
Exemplo 208
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfeniltetil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(metiltio)-etila
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,02 - 2,05(3H) , 2,24 - 2,26 (3H) , 2, 35 - 2, 38 (3H), 2,61 - 2,72 (2H) ,4,30 - 4,41 (2H), 5,03 - 5,10 (1H), 6,52 - 6,56 (1H), 8,85 -6,91 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,50 - 7,51 (1H).
Exemplo 2092 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,17 - 1,21 (3H), 1,51 - 1,53(3H), 2, 26 - 2,28 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H), 4,19 - 4,26 (2H) ,5,03 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 -6,99 (2H), 747 - 7,49 (H).
Exemplo 210
2 - [(1S)-1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 3-Cicloexilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 79 - 0, 89 (2H) , 1,10 - 1,25(6H), 1,51 - 1,54 (3H), 1,58 - 1,70 (7H), 2,25 - 2,27 (3H),2,35 - 2,38 (3H), 4,12 - 4,25 (2H), 5,02 - 5,09 (1H), 6,50 -6,53 (1H), 6, 84 - 6, 89 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,49 - 7,54(IH).
Exemplo 211
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 3-Metilbutila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,81 - 0,87 (6H), 1,43 - 1,60(8H), 2, 27 - 2,29 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H), 4,19 - 4,27 (2H) ,5,03 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,86 - 6,88 (1H), 6,96 -6,99 (2H), 7, 47 - 7, 49 (IH) .
Exemplo 212
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-isopropilcicloexila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 50 - 0, 54 (3H) , 0,70 - 0,80(3H) , 1, 30 - 1,20 (3H) , 1,20 - 1, 45 (3H) 1, 50 - 1, 60 (3H) ,1,61 - 1,72 (3H), 1,80 - 1,89 (1H), 2,24 - 2,28 (3H), 2,35 -2,38 (3H), 4, 60 - 4, 65 (1H), 4, 70 - 4, 76 (1H), 5,00 - 5,08(1Η), 6, 35 - 6, 45 (1Η), 6, 82 - 6, 90 (1Η), 6, 95 - 6, 98 (2Η) ,7,49 - 7,54 (IH).
Exemplo 213
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Metoxietila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,25 - 2,27(3H), 2,31 - 2,33 (3H), 3, 22 - 3,23 (3H), 3, 45 - 3, 60 (2H) ,4,30- 4,40 (2H), 5,04 - 5,11 (1H), 6,56 - 6,58 (1H), 6,84 -6,86 (1H), 6,95 - 6,99 (2H), 7,44, - 7,45 (1H).
Exemplo 214
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Tetraidro-2H-piran-4-ila
RNM-1H (d6-Acetona) ; 1, 50 - 1, 55 (3H) , 1,90 - 1,96(1H), 2,09 - 2,11 (1H), 2,24 - 2, 27 (3H), 2, 32 - 2, 34 (3H) ,3,70 - 3,83 (4H), 5,02 - 5,09 (1H), 5,34 - 5,37 (1H), 6,50 -6,53 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,96 - 6,99 5 (2H), 7,44 - 7,45(IH) .
Exemplo 215
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Ciclopentilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 99 - 1, 05 (2H) , 1,22 - 1,28(2H), 1,48 - 1,62 (9H), 1,69 - 1,74 (3H), 2,25 - 2,28 (3H),2,36 - 2,38 (3H), 4,15 - 4,22 (2H), 5,03 - 5,08 (1H), 6,51 -6,53 (1H), 6, 85 - 6, 87 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,47 - 7,49(IH) .
Exemplo 216
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de l-Metilpiperidin-4-ilaRNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H) , 1,60 - 1,71(3H) , 1, 79 - 1, 88 (2Η), 2,10 - 2,21 (4Η), 2,27 - 2,29 (3Η) ,2, 36 - 2, 38 (3Η), 2, 50 - 2, 60 (2Η), 4, 70 - 4, 80 (IH) , 5,03 -5,10 (1Η) , 6, 52 - 6, 54 (IH) , 6, 82 - 6, 88 (IH) , 6,95 - 6,98(2Η), 7,49 - 7,50 (IH).
Exemplo 217
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 4,4,4-Trifluorbutila
RNM-1H (d6-Acetona); 1,50 - 1,55 (3H), 1,69 - 1,96(3H), 2,10 - 2,21 (4H), 2, 37 - 2, 39 (3H) , 4,21 - 4,26 (1H),4,35 - 4,40 (1H), 5,02 - 5,09 (IH), 6,50 - 6,53 (1H), 6,83 -6,86 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,47 - 7,4,8 (1H).
Exemplo 218
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Ciclopenlila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,54 (3H), 1,55 - 1,75(6H), 1, 80 - 1, 90 (2H), 2,25 - 2,27 (3H), 2, 35 - 2, 37 (3H),5,05 - 5,11 (1H), 5,18 - 5,20 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,83 -6,98 (3H), 7,44 - 7,45 (IH).
Exemplo 219
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (1-metilcicloexil)-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,92 - 0,93 (3H), 1,20 - 1,40(5H), 1, 40 - 1, 49 (5H) , 1, 53 - 1, 56 (3H), 2,26 - 2,28 (3H),2,36 - 2,38 (3H), 3,96 - 4,02 (2H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,56 -6,59 (1H), 6, 85 - 6, 87 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,48 - 7,50 (IH).
Exemplo 2202 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Ciclopentilmetila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,17 - 1,25 (2H), 1,45 - 1,70(IlH), 2,15 - 2,21 (1H), 2, 25 - 2,26 (3H), 2, 35 - 2, 37 (3H) ,4,04 - 4,19 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 6,83 -6,88 (1H), 6,95 - 5,98 (2H), 7,47 - 7,48 (1H).Exemplo 221
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Metilpentila
RNM-1H (ds-Acetona) : 0, 80 - 0, 85 (6H), 1,12 - 1,20(2H), 1,50 - 1,56 (4H), 1,58 - 1,61 (2H), 2,27 - 2,29 (3H),2,35 - 2,37 (3H), 4,14 - 4,19 (1H), 4,20 - 4,24 (1H), 5,04 -5,08 (1H), 6,52 - 6, 55 (1H), 6, 85 - 6, 87 (1H), 6,93 - 6,97(2H), 7,47-7,49 (IH).
Exemplo 222
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (I-Propilciclobutil)-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,81 - 0,85 (3H), 1,20 - 1,26(2H), 1, 42 - 1, 46 (2H) , 1, 52 - 1, 56 (3H), 1, 75 - 1, 86 (6H),2, 26-2, 28 (3H), 2, 35 - 2, 37 (3H) , 4,15 - 4,22 (2H), 5,09 -5,13 (1H), 6,5,8 - 6,60 (1H), 6, 85 - 6, 87 (1H), 6,95 - 6,98(2H), 7,43 - 7,45 (IH).
Exemplo 223
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-[(4-Clorofenil)tio]-etila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,54 - 1,56 (3H), 2,25 - 2,27(3H), 2, 35 - 2, 37 (3H), 3,20 - 3,25 (2H) , 4, 38 - 4, 40 (2H) ,5,00 - 5,05 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 5,85 - 6,87 (1H), 6,91 -6,95 (2Η), 7,30 - 7,40 (5Η).
Exemplo 224
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (2S)-2-Metilbutila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 90 - 0, 95 (3H) , 1,10 - 1,20(1H), 1,32 - 1,41 (1H), 1,54 - 1,56 (3H), 1,65 - 1,71 (1H),2,25 - 2,27 (3H), 2,34 - 2,36 (3H), 4,03 - 4,05 (2H), 5,04 -5,08 (1H), 6, 52 - 6, 54 (1H), 6, 83 - 6, 86 (1H), 6,96 - 7,00(2H), 7,48 - 7,50 (IH).
Exemplo 225
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-(Metiltio)-propila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 54 (3H), 1,85 - 1,92(2H), 2, 05 - 2, 07 (3H), 2, 27 - 2, 29 (3H) , 2, 36 - 2, 38 (3H),2,42 -2,46 (2H), 4,22 - 4,30 (2H), 4,23 - 4,29 (1H), 4,32 -4,38 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6, 83 - 6, 88 (1H), 6,96 - 6,99(2H), 7,51 - 7,53 (1H).
Exemplo 226
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Cicloexilmetila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 82 - 0, 99 (2H) , 1,05 - 1,23(3H), 1,50 - 1,55 (3H), 1,56 - 1,70 (6H), 2,25 - 2,27 (3H),2,37 - 2,39 (3H), 3,98 - 4,08 (2H), 5,02 - 5,09 (1H), 6,49 -6,52 (1H), 6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,48 - 7,49(1H) .
Análise CHN.
Previsto: %C = 74,08, %H = 8,29, %N = 8,23.
Observado: %C = 74,09, %H = 8,27, %N = 8,27.Exemplo 227
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Etoxipropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 02 - 1, 06 (3H) , 1,54 - 1,57(3H), 1,80 - 1,86 (2H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,38 (3H),3,35 - 3,40 (4H), 4,21 - 4,30 (2H), 5,03 - 5,05 (1H), 6,52 -6,54 (1H), 6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,50 - 7,52 (IH).
Exemplo 228
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-metilcicloexila
RNM-1H (de-Acetona): 0,70 - 0,78 (3H), 1,00 - 1,10(2H), 1,20 - 1, 30 (2H), 1, 40 - 1, 45 (1H), 1, 55 - 1, 58 (3H),1, 60 - 1, 64 (1H), 1, 65 - 1, 75 (2H) , 1, 80 - 1, 85 (1H), 2,26 -2,28 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H), 4, 30 - 4, 36 (1H), 5,00 - 6,05(1H), 6, 40 - 6, 44 (1H), 6, 82 - 6, 86 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H),7, 50 - 7, 52 (IH).
Exemplo 229
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-etila
RNM-1H (de-Acetona): 0,98 - 1,03 (3H), 1,53 - 1,56(3H), 1, 59 - 1, 65 (1H), 2,21 - 2,24 (1H), 2,27 - 2, 28 (3H),2,38 - 2,39 (3H), 2,42 - 2,56 (2H), 2,60 - 2,63 (1H), 2,65 -2,67 (1H), 3,20 - 3,29 (1H), 3,35 - 3,41 (1H), 4,30 - 4,35(2H), 5,04 - 5,09 (1H), 6,54 - 6,56 (1H), 6,82 - 6,87 (1H),6, 95 - 7, 00 (2H), 7, 49 - 7, 50 (1H).
Exemplo 230
2 - [ (IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de pentila
RNM-1H (d6-Acetona: 0,81 - 0,86 (3H), 1,20 - 1,33(4H) , 1, 53 - 1, 56 (3H), 1, 59 - 1, 62 (2H), 2,26 - 2,27 (3H) ,2, 35 - 2, 36 (3H), 4,17 - 4,25 (2H) , 5,04 - 5,10 (1H), 6,52 -6, 54 (1H), 6, 83 - 6, 87 (1H), 6, 95 - 6, 97 (2H) , 7,49 - 7,50(1H).
Exemplo 231
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil]etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de trans-4-Metilcicloexila
RNM-1H (de-Acetona) : 0, 82 - 0, 90 (3H), 1,00 - 1,10(1H), 1, 20 - 1, 45 (4H), 1, 52 - 1, 55 (3H), 1, 65 - 1, 70 (2H),1,85 - 1,95 (2H), 2,24 - 2,30 (6H), 4,60 - 4,66 (1H), 5,02 -5,10 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 6,82 - 6,98 (3H), 7,46 - 7,49(1H).
Exemplo 232
2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-Propilpentila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 90 - 0, 97 (6H), 1,20 - 1,38(8H), 1, 54 - 1, 58 (3H), 1, 65 - 1, 72 (1H), 2, 27 - 2,29 (3H) ,2,36 - 2,38 (3H), 4,10 - 4,19 (2H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,55 -6,58 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,44 - 7,46(1H).
Exemplo 233
2 - [(1S)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-Etilbutila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 90 - 0, 96 (6H), 1,24 - 1,36(4H), 1, 54 - 1, 58 (4H), 2,27 - 2,29 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H) ,4,10-4,15 (1H), 4,16 - 4,20 (1H), 5,07 - 5,11 (1H), 5,57 -5,59 (IH) , 6, 83 - 6, 87 (1Η), 6, 95 - 8, 98 (2Η), 7,46 - 7,48 (IH).
Exemplo 234
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2,2-Dimetilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 95 - 0, 98 (9H), 1,54 - 1,57(3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,32 - 2,34 (3H), 3,90 - 3,94 (1H),3,96 - 4,00 (1H), 5,09 - 5,13 (1H), 6,57 - 6,59 (1H), 6,84 -6,88 (1H), 6, 94 - 6, 98 (2H) , 7, 55 - 7, 57 (1H).
Exemplo 235
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Biciclo[2,2,1]hept-2-il-ilmetila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,62 - 0,70 (IH), 1,10 - 1,16(2H), 1, 25 - 1, 35 (3H), 1, 40 - 1, 48 (2H), 1, 52 - 1, 57 (3H),1,61 - 1,66 (1H), 2,12 - 2,19 (2H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 -2,39 (3H), 4,19 - 4,27 (2H) , 5, 03 - 5, 08 (1H), 6,51 - 6,53(1H), 6,84 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,48 - 7,48 (1H).
Exemplo 236
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,3-Dimetilbutila
RNM-1H (ds-Acetona) : 0, 89 - 0, 92 (3H), 1,48 - 1,57(5H), 2,28 - 2, 30 (3H), 2, 37 - 2, 39 (3H), 4,20 - 4,25 (1H),4,30 - 4,35 (1H), 5,02 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,84 -6,87 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,45, 7,47 (1H).
Exemplo 237
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-isopropilcicloexila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,81 - 0,86 (6H), 1,03 - 1,20(2Η), 1, 20 - 1, 29 (2Η), 1, 38 - 1, 48 (2Η), 1, 54 - 1, 57 (3Η) ,1,75 - 1,81 (2Η), 1,90 - 2,00 (2Η), 2,27 - 2,29 (3Η), 2,37 -2,39 (3Η) , 4, 60 - 4, 67 (1Η), 5, 02 - 508 (IH) , 6,49 - 6,52(IH), 6, 84 - 6, 87 (IH), 6, 96 - 6, 99 (2Η), 7, 46 - 7, 48 (IH) .
Análise CHN.
Previsto: %C = 74,96, %Η = 8,75, %Ν = 7,60.
Observado: %C = 74,98, %Η = 8,78, %Ν = 7,58.
Exemplo 238
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 3-(Etiltio)propila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,15 - 1,20 (3H), 1,55 - 1,58(3H), 1, 83 - 1, 89 (2H) , 2,28 - 2, 30 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H) ,2,42 - 2,50 (4H), 4,25 - 4,30 (1H), 4,33 - 4,38 (1H), 5,04 -5,08 (1H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99(2H), 7,50 - 7,52 (IH).
Exemplo 239
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil-lH-imidazol-1-carboxilato de Propila
RNM-1H (dg-Acetona) : 0, 82 - 0, 86 (3H) , 1,55 - 1,58(3H), 1,60 - 1,66 (2H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H),4,10 - 4,20 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,85 -6,88 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,49 - 7,51 (1H).
Exemplo 240
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-metóxi-3-metilbutila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,10 - 1,12 (6H), 1,53 - 1,55(3H), 1, 70 - 1, 80 (2H) , 2,26 - 2,28 (3H), 2, 37 - 2, 38 (3H),3,09 - 3,10 (3H), 4,21 - 4,31 (2H), 5,00 - 5,07 (1H), 6,51 -6,5,3 (1Η), 6, 85 - 6, 88 (1Η), 6, 97 - 6, 99 (2Η) , 7,46 - 7,47 (IH).
Exemplo 241
2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ltf-imida2ole-l-carboxilato de 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropila
RNM-1H (de-Acetona) : 0, 83 - 0, 90 (6H), 1,52 - 1,55(3H), 2,15 - 2,20 (6H), 2, 23 - 2,24 (3H), 2, 35 - 2, 36 (3H),4,00 - 4,08 (2H), 5,10 - 5,16 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 8,83 -6,87 (1H), 6,95 - 6,99 (2H), 7,49 - 7,50 (1H).
Exemplo 242
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Metoxibutila
RNM-IH (de-Acetona): 1,47 - 1,55 (5H), 1,61 - 1,66(2H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 3,21 - 3,22 (3H),3,30 - 3,34 (2H), 4,20 - 4,26 (2H), 5,04 - 5,08 (1H), 6,52 -6,54 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,48 - 7,49 (IH).
Exemplo 24 3
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,2,4-Trimetilpentila
RNM-1H (de-Acetona): 0, 82 - 0, 90 (6H), 0,95 - 0,97(6H), 1, 20 - 1,22 (2H), 1, 53 - 1, 57 (3H) , 1,61 - 1,71 (1H),2,25 - 2,27 (3H), 2, 35 - 2, 37 (3H) , 3,95 - 4,01 (2H), 5,10 -5,15 (1H), 6, 55 - 6, 58 (1H), 6, 84 - 6, 87 (1H), 6,95 - 7,00(2H), 7,49- 7,50 (IH).
Análise CHN.
Previsto: %C = 74,12, %H = 9,05, %N = 7,86.Observado: %C = 74,22, %H = 9.05, %N = 7,91.Exemplo 244
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol-1-carboxilato de butila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,82 - 0,88 (3H), 1,21 - 1,28(2H), 1, 54 - 1, 60 (5H), 2, 28 - 2, 30 (3H) , 2, 37 - 2, 39 (3H) ,4,17 - 4,25 (2H), 5,03 - 5,07 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,82 -6,85 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,47 - 7,49 (1H).
Exemplo 245
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 3-Flúor-3-metilbutila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,30 - 1,33 (3H), 1,37 - 1,39(3H), 1, 53 - 1, 56 (3H), 1, 85 - 1, 95 (2H) , 2,29 - 2,31 (3H),2,36 - 2,38 (3H), 4,30 - 4,34 (1H), 4,39 - 5,02 (1H), 5,03 -5,07 (1H), 6, 52 - 6, 54 (1H), 6, 85 - 6, 88 (1H), 6,96 - 6,99(2H), 7, 45 - 7, 46 (1H).
Exemplo 246
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-isobutoxietila
RNM-1H (dg-Acetona) : 0, 80 - 0, 85 (6H), 1,53 - 1,57(3H) , 1, 65 - 1, 79 (1H), 2, 26 - 2,28 (3H) , 2, 35 - 2, 37 (3H) ,3,15 - 3,20 (2H), 3,57 - 3,64 (1H), 4,31 - 4,40 (2H), 5,06 -5,15 (1H), 6, 57 - 6, 60 (1H), 6, 84 - 6, 87 (1H), 6,95 - 6,99(2H), 7,47 - 7,48 (IH).
Exemplo 247
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 4-Ciclohexilbutila
RNM-1H (d6-Acetona): 0, 80 - 0, 90 (2H) , 1,10 - 1,25(8H), 1,50 - 1,70 (10H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,37 - 2,39 (3H),4,15 - 4,26 (2Η), 5,02 - 5,10 (1Η), 6,50 - 6,52 (1Η), 6,84 -6,87 (1Η), 6,96 - 7,00 (2Η), 7,47 - 7,48 (IH).
Exemplo 248
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 4-Metilpent-3-en-l-ila
RNM-1H (de-Acetona): 1,50 - 1,60 (6H), 1,62 - 1,64(3H), 2,28 - 2, 30 (3H), 2,25 - 2, 35 (2H) , 2, 37 - 2, 39 (3H),4,11 - 4,21 (2H), 5,02 - 5,10 (2H), 6,53 - 6,57 (1H), 8,84 -6,89 (1H), 8, 96 - 6, 99 (2H) , 7, 42 - 7, 43 (1H).
Exemplo 249
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de I-Etilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 72 - 0, 78 (3H), 1,44 - 1,53(7H), 2,25 - 2,28 (3H), 2,32 - 2,35 (3H), 4,74 - 4,79 (1H),5,01 - 5,06 (1H), 6,42 - 6,44 (1H), 6,82 - 6,86 (1H), 6,96 -6,99 (2H), 7, 50 - 7, 52 (IH) .Exemplo 250
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (IS)-I-Metilbutila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 89 - 0, 93 (3H) , 1,10 - 1,22(5H), 1,41 - 1,52 (5H), 2,25 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,39 (3H),4.89 -4,95 (1H), 5,01 - 5,06 (1H), 6,41 - 6,46 (1H), 6,85 -6.90 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,47 - 7,49 (1H).
Exemplo 251
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfeniltetil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (3S)-3,7-dimetiloctila
RNM-1H (de-Acetona): 0,91 - 0,96 (3H), 1,10 - 1,16(3H), 1,20 - 1, 30 (3H), 1, 38 - 1, 43 (1H), 1, 45 - 1, 55 (5H),1,80 - 1,65 (IH), 2,29 - 2,31 (3Η), 2,36 - 2,38 (3Η), 4,20 -4,30 (2Η), 5,05 - 5,10 (1Η), 6,51 - 6,53 (1Η), 6,83 - 6,85(1Η) , 6, 96 - 6, 98 (2Η) , 7, 46 - 7, 48 (1Η).Exemplo 252
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2-Propoxietila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,90 - 0,95 (3H), 1,42 - 1,52(5H), 2, 27 - 2, 29 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H), 3,31 - 3,37 (2H) ,3,59 - 3,64 (2H), 4,30 - 4,36 (2H), 5,07 - 5,12 (1H), 6,57 -6,59 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,46 - 7,48(1H) .
Exemplo 253
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3-Dimetilpentila
RNM-1H (de-Acetona) : 0, 75 - 0, 88 (6H), 1,10 - 1,21(1H), 1, 30 - 1, 43 (2H), 1, 52 - 1, 55 (3H) , 1, 79 - 1, 88 (1H),2,25 - 2,27 (3H), 2,34 - 2,36 (3H), 4,00 - 4,25 (2H), 5,02 -5,11 (1H), 8,50 - 6,52 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,96 - 6,99(2H), 7,44 - 7,46 (IH).
Exemplo 254
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,2-dimetilbutila
RNM-1H (d6-Acetona) : 0, 79 - 0, 83 (3H) , 0,90 - 0,92(6H), 1, 25 - 1, 33 (2H) , 1, 52 - 155 (3H) , 2,24 - 2,26 (3H) ,2,33 - 2,35 (3H), 3,90 - 3,95 (1H), 4,00-4,04 (1H), 5,10 -5,15 (1H), 6, 57 - 6, 59 (1H), 6, 85 - 6, 88 (1H), 6,94 - 6,97(2H) , 7, 49 - 7, 50 (IH) .
Exemplo 2552 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,19 - 1,24 (6H), 1,51 - 1,54(3H), 2,23 - 2,26 (3H), 2,31 - 2,34 (3H), 3,59 - 3,60 (3H),4,20 -4,30 (2H), 5,05 - 5,11 (1H), 6,57 - 6,60 (1H), 8,8,2 -6,86 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,19 - 7,20 (1H).
Exemplo 256
2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Butoxibenzila
<formula>formula see original document page 214</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 58 (200 mg,1.0 mmol) e piridina (177 pL, 2,2 mmol) em acetonitrilaanidra (3 mL) , a O0C e sob nitrogênio, foi acrescentadodifosgênio (132 μΐ;, 1,1 mmol). A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada por 10 min, antes daadição ao (4-butoxifenil)-metanol (198 mg, 1,1 mmol) pormeio de seringa. A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 30 min e filtrada.
O filtrado foi purificado por cromatografialiquida preparativa automatizada (sistema Gilson, 150 mm χ22-4 mm LUNA C18(2) 10 μπι coluna, 24 mL / min) usando umgradiente água:acetonitrila [15:85 (3 min) a 98:2 (16 min)].As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto titulo (6 mg).
Experimental MH+ 364,0; esperado 363,2 (compostosdecarboxilatos).RNM-1H (de-Acetona): 0,92 - 0,98 (3H), 1,43 - 1,55(5H) , 1, 69 - 1, 78 (2H), 2,24 - 2, 30 (6Η), 3,97 - 4,01 (2Η) ,5, 04 - 5, 09 (1Η), 5,17 - 5,18 (2Η), 8, 48 - 6, 50 (1Η), 8,83 -6,88 (3Η) , 6, 95 - 6, 98 (2Η) , 7,10 - 7,13 (2Η) , 7,44 - 7,45(1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foram:
<formula>formula see original document page 215</formula>
<table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table>
Exemplo 257
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Bifenil-4-ilmetila
RNM-1H (dg-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H), 2,23 - 2,30(6Η), 5,09 - 5,13 (2Η) , 6, 50 - 6, 52 (1Η), 6, 84 - 6, 99 (2Η) ,7,35 - 7,39 (3Η), 7,42 - 7,46 (2Η), 7,57 - 7,58 (1Η), 7,60 -7,68 (4Η).
Exemplo 258
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2,2-Difeniletila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,48 - 1,56 (3H), 2,25 - 2,35(6H), 4,40 - 4,47 (1H), 4,79 - 4,87 (2H), 5,00 - 5,05 (1H),6, 55 - 6, 58 (1H), 6, 82 - 6, 88 (2H) , 6, 95 - 6, 99 (1H), 7,19 -7,21 (1H), 7,21 - 7,24 (2H), 7,29 - 7,39 (8H).
Exemplo 259
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,5-Difluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,52 - 1,56 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2,28 - 2,30 (3H), 5,02 - 5,10 (1H), 5,22 - 5,25 (1H),5,32 - 5,37 (1H), 6,48 - 6,50 (1H), 6,84 - 7,00 (6H), 7,59 -7, 60 (IH).
Exemplo 260
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Clorobenzila
RNM-1H (d6-Acetona) ; 1, 53 - 1, 56 (3H), 2,22 - 2,28(6H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,21 - 5,28 (2H) , 6,48 - 6,51 (1H),6, 84 - 6, 87 (1H), 6, 97 - 6, 99 (2H) , 7, 25 - 7,28 (2H) , 7,36 -7,39 (2H), 7,50 - 7,51 (IH).
Exemplo 261
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-[(4-Fluorbenzil)oxi]benzila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,22 - 2,30(6Η), 5,04 - 5,13 (3Η), 5,19 - 5,20 (2Η), 6,51 - 6,53 (1Η),6, 82 - 6, 86 (1Η), 6, 95 - 7, 00 (4Η), 7,11 - 7,20 (2Η) , 7,22 -7,25 (2Η), 7, 45 - 7, 46 (1H) , 7, 50 - 7, 56 (2Η).
Exemplo 2 62
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol-l-carboxilato de 2,4,5-Trimetilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,15 - 2,17(3H), 2,19 - 2,23 (6H), 2,23 - 2,25 (3H), 5,02 - 5,06 (1H),5,17 -5,20 (1H), 5,21 - 5,24 (1H), 6,48 - 6,51 (1H), 6,84 -6, 86 (1H), 8, 96 - 6, 99 (3H) , 7,00 - 7,01 (1H), 7,46 -7,48(1H).
Exemplo 263
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2,4-dimetilbenzila
Exemplo 264
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 1-Naftilmetila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,46 - 1,51 (3H), 2,19 - 2,26(6H), 5,04 - 5,10 (1H), 5,75 - 5,79 (2H), 6,52 - 6,55 (1H),6, 83 - 6, 87 (1H), 6, 90 - 6, 96 (2H) , 7, 42 - 7, 50 (3H), 7,53 -7,58 (2H), 7,95 - 7,99 (2H), 8,00 - 8,03 (1H).
Exemplo 265
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de Mesitilmetila
Exemplo 266
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 53 - 1, 56 (3H) , 2,22 - 2,24(3Η) , 2, 30 - 2, 32 (3Η), 5, 03 - 5, 08 (1Η), 5,31 - 5,39 (2Η) ,6,49 - 6,52 (IH), 6,84 - 6,86 (IH)f 6,97 - 7,00 (2Η), 7,41 -7,44 (2Η), 7,56 - 7,58 (IH), 7,80 - 7,83 5 (2Η), 8,13 - 8,14(IH) , 9, 02 - 9, 04 (IH) .
Exemplo 267
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 4-ter-Butilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,28 - 1, 33 (9H), 1,52 - 1,55(3H), 2,22 - 2,28 (6H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,20 - 5, 22 (2H) ,6,51 - 6,53 (1H), 6,84 - 8,88 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,20 -7.23 (2H), 7,38 - 7,41 (2H), 7,50 - 7,51 (1H).
Exemplo 268
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Fluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H) , 2,22 - 2,28(6H), 5,02 - 5,07 (1H), 5,28 - 5,31 (1H), 5,37 - 5,40 (1H),6,51 - 6,53 (1H), 6,83 - 6,8,5 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,16- 7,20 (2H), 7,30 - 7,33 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,46 - 7,47(1H) .
Exemplo 2 69
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-(benziloxi)benzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,24 - 2,29(6H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,11 - 5,13 (2H) , 5,18 - 5,20 (2H) ,6,48 - 6,50 (1H), 6,81 - 6,84 (1H), 6,94 - 7,00 (4H), 7,20 -7.24 (2H), 7,33 - 7,41 (3H), 7,42 - 7,45 (3H).
Exemplo 270
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Pentafluorbenzila
RNM-1H (dg-Acetona) : 1,50 - 1,53 (3H), 2,25 - 2,27(3H), 2,29 - 2,31 (3H), 4,99 - 5,02 (1H), 5,38 - 5,41 (1H),5,42 - 5,45 (1H), 6,40 - 6,42 (1H), 6,80 - 6,83 (1H), 6,90 -6,92 (1H), 6,97 - 8,98 (1H), 7,46 - 7,47 (1H).
Exemplo 271
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de Bifenil-2-ilmetila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,15 - 2,17(3H), 2,19 - 2,21 (3H), 4, 98 - 5, 02 (1H), 5,19 - 5,21 (2H) ,6,48 - 6,50 (1H), 6,85 - 6,95 (3H), 7,20 - 724 (2H), 7,30 -7,38 (5H), 7,30 - 7,41 (2H), 7,41 - 7,44 (1H).
Exemplo 272
2 - [(IS) -(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-carboxilato de 3-Fenoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 54 - 1, 57 (3H) , 2,23 - 2,25(3H), 2, 28 - 2, 30 (3H), 5,02 - 5,10 (1H), 5, 20 - 5,27 (2H) ,6,51 - 6,54 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,91 - 7,04 (7H), 7,13 -7,17 (1H), 730 - 7,41 (3H), 7,49 - 7,50 (1H).
Exemplo 273
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3,5-Trifluorbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 53 - 1, 56 (3H) , 2,22 - 2,25(3H), 2,29 - 2,32 (3H), 5,00 - 5,05 (1H), 5,30 - 5,33 (1H),5,40 - 5,43 (1H), 6,48 - 6,50 (1H), 6,82 - 6,85 (1H), 6,93 -6,98 (3H) 7,25 - 7,29 (1H), 7,57 - 7,59 (1H).
Exemplo 27 4
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Cloro-4-fluorobenzil
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,21 - 2,27(6H), 5,02 - 5,06 (1H), 5,30 - 5,34 (1H), 5,36 - 5,40 (1H),6,49 - 6,51 (1H), 6, 84 - 6, 86 (1H), 6, 95 - 8, 98 (2H) , 7,09 -7,12 (18), 7,32, - 7,34 (1H), 7,39 - 7,41 (1H), 7,49 - 7,51 (IH).
Exemplo 275
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Flúor-3-metoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,01 - 2,03(3H), 2,21 - 2,25 (5H), 3,80 - 3,81 (3H), 5,05 - 5,10 (1H),5, 20 - 5, 23 (2H), 6, 47 - 6, 49 (1H), 6, 84 - 6, 87 (2H) , 6,95 -6,98 (2H), 7,09 - 7,16 (2H), 7,49 - 7,51 (1H).
Exemplo 276
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,6-Diclorobenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,20 - 2,26(6H), 5,00 - 5,05 (1H), 5,70 - 5,72 (1H), 5,77 - 5,79 (1H),6, 47 - 6, 49 (1H), 6,81 - 6,83 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,42 -7,43 (IH), 7,49 - 7,52 (3H).
Exemplo 277
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(4-ter-Butilfenil]-etila
RNM-1H (de-Acetona): 1,23 - 1,27 (9H), 1,50 - 1,53(3H) , 2,23 - 2,30 (6H), 2, 85 - 2, 93 (2H), 4, 38 - 4, 42 (2H),5,00 - 5,05 (1H), 6,54 - 6,56 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,91 -6,95 (2H), 7,16 - 7,19 (2H), 7,35 - 7,38 (2H), 7,42 - 7,43 (IH).Exemplo 27 8
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de (2R)-2-Fenilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,22 - 1,26 (3H) , 1,50 - 1,53(3H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,30 - 2,32 (3H), 3,12 - 3,18 (1H),4,24 - 4,30 (2H), 5,00 - 5,06 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,85 -6,90 (2H) , 6, 90 - 6, 94 (1H), 7,20 - 7,25 (3H), 7,29 - 7,32(2H) , 1,31 - 7,39 (IH) .
Exemplo 27 9
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Mesitiletila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,53 - 1,55 (3H), 2,20 - 2,21(3H), 2,24 - 2,26 (6H), 2,27 - 2,29 (3H), 2, 36 - 2, 38 (3H) ,4,20 - 4,25 (2H), 5,01 - 5,06 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,80 -6,81 (2H), 6, 85 - 6, 87 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,46 - 7,48(IH) .
Exemplo 28 0
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(4-Clorofenil)-etila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,24 - 2,26(3H), 2,26 - 2, 28 (3H), 2, 90 - 2, 96 (2H), 4, 40 - 4, 50 (2H) ,5,01 - 5,06 (1H), 6, 52 - 6, 54 (1H), 6, 83 - 6, 96 (3H), 7,20 -7,23 (2H), 7,25 - 7,27 (2H), 7,39 - 7,40 (1H).
Exemplo 281
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(4-isopropil-2-metilfenil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,19 - 1,26 (9H), 1,50 - 1,55(3H), 2, 25 - 2, 29 (6H), 2, 85 - 2, 92 (1H), 3,04 - 3,15 (1H),4,22 - 4,31 (2Η), 5,00 - 5,10 (1Η), 6,52 - 6,55 (1Η), 6,82 -6,96 (3Η), 7,15 - 7,21 (4Η), 7,38 - 7,39 (1Η).
Exemplo 282
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(4-Metilfenil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H), 2,25 - 2,28(6H), 2,30 - 2,31 (3H) , 2, 84 - 2, 89 (2H) , 4, 35 - 4, 42 (2H) ,5.01 - 5,09 (1H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,82 - 6,87 (1H), 6,95 -6,98 (2H) , 7, 06 - 7, 09 (4H), 7,40 - 7,41 (1H).
Exemplo 283
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de I-Fenilpropila
RNM-1H (d6-Acetona): 0,89 - 0,93 (3H), 1,54 - 1,57(3H), 1,79 - 1,84 (1H), 1,90 - 2,00 (1H), 2,30 - 2,36 (6H),5,00 - 5,05 (1H), 5,60 - 5,64 (1H), 6,47 - 6,49 (1H), 6,89 -6,93 (1H), 6, 98 - 7, 02 (2H) , 7,19 - 7,21 (2H) , 7,29 - 7,33(3H) , 7, 60 - 7, 61 (1H) .
Exemplo 284
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(2,5-Dimetilfenil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 56 (3H) , 2,20 - 2,25(6H), 2,29 - 2, 36 (6H), 2,81 - 2,94 (2H), 4,31 - 4,41 (2H) ,5,00 - 5,05 (1H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,84 - 6,98 (5H), 7,00 -7.02 (IH), 7,42 - 7,43 (IH).
Exemplo 285
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-fenilpropila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,50 - 1,53 (3H), 1,90 - 1,98(2Η) , 2, 23 - 2, 25 (3Η), 2, 36 - 2, 38 (3Η), 2, 60 - 2, 64 (2Η),4,20 - 4,26 (2Η), 5,04 - 5,08 (IH), 6,51 - 6,53 (1Η), 6,85 -6,88 (1H) , 6, 96 - 6, 98 (2Η), 7,16 - 7,19 (3Η), 7,22 - 7,25(2Η), 7, 46 - 7, 48 (1H) .
Exemplo 286
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol-1-carboxilato de 2-Fenilpropila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,20 - 1,24 (3H), 1,51 - 1,55(3H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,32 - 2,34 (3H), 3,05 - 3,09 (1H),4,25 - 4,39 (2H), 5,02 - 5,10 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,81 -6,95 (3H), 7,19 - 7,22 (1H), 7,27 - 7, 30 (4H), 7,37 - 7,38(1H).
Análise CHN.
Previsto: %C = 76,21 , %H = 7,23, %N = 7,73.
Observado: %C = 76,07, %H = 7,24, %N = 7,63.
Exemplo 287
2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-(3-Metilfenil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,22 - 2,25(8H), 2,32 - 2,35 (3H), 4,38 - 4,42 (2H), 5,01 - 5,05 (1H),6,55 - 6,57 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,92 - 7,00 (3H), 7,00 -7,05 (2H), 7,14 - 7,18 (1H), 7,40 - 7,41 (1H).
Exemplo 288
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-Feniletila
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,26 - 2,28(3H), 2,31 - 2,33 (3H), 2, 90 - 2, 95 (2H) , 4, 39 - 4, 44 (2H) ,5,02 - 5,06 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 6,85 - 6,95 (3H), 7,20 -7,30 (5Η), 7,39 - 7,40 (IH).
Exemplo 28 9
2 - [(IS)-1-(2,3-Dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(2-Metilfenil)-etilaRNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,27 - 2,30
(6H), 2,33 - 2, 35 (3H), 2, 85 - 2, 99 (2H), 4, 35 - 4, 42 (2H) ,5,02 - 5,09 (1H), 6,50 - 8,52 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,96 -6,99 (2H), 7,10 - 719 (4H), 7,41 - 7,42 (1H).
Análise CHN.
Previsto: %C = 76,21, %H = 7,23, %N = 7,73.
Observado: %C = 76,22, %H = 7,22, %N = 7,66.
Exemplo 290
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-[2-(2-Cloropirimidin-4-il)fenil]-etila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H), 2,21 - 2,29(6H), 3,10 - 3,20 (1H), 3, 20 - 3,28 (1H), 4, 40 - 4, 50 (2H) ,4,97 - 5,03 (1H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,83 - 6,91 (3H), 7,18 -7,29 (4H), 7, 35 - 7, 38 (1H), 7, 40 - 7, 42 (1H), 8,75 - 8,17(1H) .
Exemplo 2 91
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3,4-Trifluorbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,22 - 2,30(6H), 5,01 - 5,07 (1H), 5,25 - 5,30 (1H), 5,39 - 5,41 (1H),6,42 - 6,44 (1H), 6,81 - 6,85 (1H), 6,92 - 6,97 (2H), 7,16 -7,20 (2H), 7,44 - 7,46 (IH).
Análise CHN.
Previsto: %C = 64,94, %H = 4,93, %N = 7,21.Observado: %C = 64,90, %H = 4,93, %N = 7,21.
Exemplo 292
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(2-Feniletil]benzila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,21 - 2,25(6H), 2,80 - 2,85 (2H), 2,90 - 2,95 (2H), 5,01 - 5,06 (1H),5,20 - 5,24 (1H), 5,31 - 5,35 (1H), 6,49 - 6,52 (1H), 6,82 -6,85 (1H), 6, 94 - 6, 97 (2H) , 7,12 - 7,20 (4H) , 7,20 - 7,26(3H), 7,30 - 7,34 (2H), 7,46 - 7,47 (1H).
Exemplo 2 93
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 5-Flúor-2-metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,20 - 2,29(9H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,20 - 5,25 (1H), 5,31 - 5,35 (1H),6,48 - 6,51 (1H), 6,82 - 6,85 (1H), 6,92 - 7,00 (2H), 7,00 -7,05 (2H), 7,20 - 7,24 (1H), 7,56 - 7,58 (1H).
Exemplo 294
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de pentametilbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,45 - 1,49 (3H), 2,00 - 2,02(3H), 2,11 - 2,13 (6H) , 2,18 - 2,22 (9H), 2,22 - 2,23 (3H),4,98 - 5,02 (1H), 5,31 - 5,35 (1H), 5,40 - 5,43 (1H), 6,40 -6,43 (1H), 6,81 - 6,84 (1H), 6, 90 - 6, 94 (2H) , 7,43 - 7,45(1H) .
Exemplo 295
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 4-(Benziloxi)-3-metoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,27(6Η), 3, 78 - 3, 80 (3Η), 5,04 - 5,11 (3Η), 5,18 - 5,20 (2Η) ,6, 50 6, 53 (IH) , 6, 80 - 6, 90 (2Η) , 6, 90 - 7, 00 (4Η) , 7,30 -7,40 (3Η), 7,43 - 7,46 (2Η).Exemplo 2 96
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2-Clorobenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,61 - 1,54 (3H), 2,20 - 2,26(6H), 5,04 - 5,09 (1H), 5,30 - 5,40 (2H), 6,50 - 8,53 (1H),6,83 - 6,85 (1H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,30 - 7,33 (2H), 7,39 -7,41 (1H), 7,43 - 7,45 (1H), 7,54 - 7,55 (1H).
Exemplo 2 97
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Metoxila-5-metilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,20 - 2,30(9H), 3, 78 - 3, 80 (3H), 5,04 - 5,12 (1H), 5,20 - 5, 27 (2H) ,6, 52 - 6, 54 (1H), 6, 85 - 6, 90 (2H) , 6, 95 - 7, 00 (2H) , 7,00 -7,02 (1H), 7,15 - 7,18 (1H), 7,42 - 7,44 (1H).
Exemplo 2 98
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Fluorbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,28(6H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,12 - 5,19 (2H) , 6,49 - 6,51 (1H),6,82 - 6,84 (1H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,02 - 7,10 (3H), 7,36 -7,40 (IH), 7,57 - 7,58 (IH).
Exemplo 299
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Etoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona) : 1, 37 - 1, 40 (3H), 1,50 - 1,53(3Η) , 2, 23 - 2, 28 (6Η), 4, 00 - 4, 05 (2Η), 5, 03 - 5, 07 (IH),5,17 - 5,20 (2Η), 6,49 - 6,51 (IH) , 6, 82 - 6, 90 (3Η), 6,95 -6,99 (2Η), 7,10 - 7,14 (2Η) , 7, 44 - 7, 46 (IH).
Exemplo 300
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2,4-Difluorbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1 ,53 (3H), 2,22 - 2,27(6H), 5,01 - 5,05 (1H), 5,21 - 5,24 (1H), 5,35 - 5,39 (1H),6, 43 - 6, 45 (1H), 6,91 - 6,93 (1H), 6, 95 - 7, 00 (2H) , 7,00 -7,09 (2H), 7,37 - 7,40 (1H), 7,44 - 7,46 (1H).
Exemplo 301
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,4-Dimetoxi-3-metilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,57 - 1,60 (3H), 2,09 - 2,11(3H), 2, 22 - 2,27 (6H), 3,71 - 3,73 (3H), 3,79 - 3,81 (3H) ,4, 45 - 4, 54 (3H) , 6, 69 - 6, 72 (1H), 6,89 - 6,91 (2H) , 6,95 -7,00 (3H), 7,10 - 7,12 (IH).
Exemplo 302
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Flúor-5-metoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H) , 2,22 - 2,27(6H), 3,79 - 3,81 (3H), 5,02 - 5,07 (1H), 5,21 - 5,24 (1H),5,26 - 5,29 (1H), 6,51 - 6,54 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,90 -6,96 (4H), 7,03 - 7,06 (1H), 7,49 - 7,51 (1H).
Exemplo 303
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Flúor-2-metoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,26(6Η), 3,80 - 3,81 (3Η), 5, 02 - 5, 07 (IH), 5,19 - 5,22 (IH),5,23 - 5,26 (IH), 6, 49 - 6, 52 (IH), 6, 62 - 6, 66 (IH), 6,80 -6,90 (2Η), 6,95 - 6,98 (2Η), 7,21 - 7,24 (IH), 7,42 - 7,44 (IH).
Exemplo 304
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 4-Cloro-2-fluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,27(6H), 5,01 - 5,05 (1H), 5,21 - 5,25 (1H), 5,35 - 5,39 (1H),6, 47 - 6, 50 (1H), 6, 82 - 6, 86 (1H), 6, 92 - 6, 96 (2H) , 7,20 -7,22 (1H), 7,25 - 7,35 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Exemplo 305
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,5-Dimetoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,21 - 2,25
(6H), 3, 72 - 3, 76 (6H), 5, 05 - 5, 09 (1H), 5,20 - 5,24 (2H),6,54 - 6,57 (1H), 6,82 - 6,93 (6H), 7,47 - 7,49 (1H).
Exemplo 306
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Etoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,35 - 1,39 (3H), 1,52 - 1,55(3H), 2,22 - 2,27 (6H), 4,00 - 4,04 (2H), 5,03 - 5,07 (1H),5,20 - 5,24 (2H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,80 - 6,89 (4H), 6,95 -6,98 (2H), 7,20 - 7,24 (1H), 7,50 - 7,52 (1H).
Exemplo 307
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,5-Diclorobenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,27(6Η), 5,01 - 5,06 (1Η), 5, 30 - 5, 34 (1Η), 5, 39 - 5, 43 (1Η),6, 50 - 6, 53 (1Η) , 6, 84 - 6, 87 (IH) , 6, 92 - 6, 97 (2Η) , 7,40 -7,47 (3Η), 7,48- 7,50 (1H).
Exemplo 308
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2,6-Difluorbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,27(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,32 - 5,36 (1H), 5,40 - 5,44 (1H),6, 50 - 6, 53 (1H), 6, 82 - 6, 85 (1H), 6, 90 - 6, 95 (2H) , 7,42 -7,44 (1H), 7,50 - 7,55 (1H).
Exemplo 309
2 - [(IS) -(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,5-Diclorobenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2,27 - 2,30 (3H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,20 - 5,24 (1H),5,31 - 5,35 (1H), 6,50 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,95 -6,99 (2H), 7,29 - 7,31 (1H), 7,42 - 7,44 (1H), 7,57 - 7,59(1H) .
Exemplo 310
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 5-Cloro-2-metoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H) , 2,21 - 2,27(6H), 3,79 - 3,81 (3H), 5,03 - 5,09 (1H), 5,20 - 5,23 (1H),5,27 - 5, 30 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6, 84 - 6, 86 (1H), 6,90 -6,94 (2H), 7,00 - 7,03 (1H), 7,21 - 7,23 (1H), 7,35 - 7,38(1H) , 7, 50 - 7, 51 (IH) .
Exemplo 311
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,4-Dimetilbenzila
RNM-1H (de-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H) , 2,20 - 2,25(6H), 2,26 - 2, 30 (6H), 5,05 - 5,10 (1H), 5,17 - 5,21 (2H) ,6, 50 - 6, 53 (1H), 6,83 - 6,8,5 (1H), 6, 95 - 6, 97 (2H) , 8,98- 7,03 (2H), 7,05 - 7,08 (1H), 7,44 - 7,46 (1H).
Exemplo 312
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-carboxilato de 4-BromobenzilaRNM-1H (de-Acetona): 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,22 - 2,29
(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5, 20 - 5,29 (2H) 6, 43 - 6, 45 (1H),6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,09 - 7,11 (2H) , 7,49 -7, 53 (3H) .
Exemplo 313
2 - [(IS)-l-{2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-(Ciclopentiloxi)-3-metoxibenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H) , 1,58 - 1,62(2H), 1,70 - 1,81 (4H), 1,82 - 1,89 (2H), 2,22 - 2,28 (6H),3,75 - 3,77 (3H), 4,80 - 4,83 (1H), 5,06 - 5,10 (1H), 5,17 -5, 19 (2H), 6, 50 - 6, 53 (1H), 6, 80 - 6, 90 (3H) , 6,93 - 6,98(3H), 7,47 - 7,46 (IH).
Exemplo 314
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3,5,6-Tetrafluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H) , 2,22 - 2,28(6H), 5,00 - 5,05 (1H), 5,39 - 5,43 (1H), 5,45 - 5,48 (1H),6,42 -6,45 (1H), 6,80 - 6,83 (1H), 6,89 - 6,91 (1H), 6,95 -6,97 (1H), 7,47 - 7,48 (1H), 7,59 - 7,63 (1H).Exemplo 315
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 3-Metóxi-4-metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,07 - 2,09(3H), 2,22 - 2,28 (6H), 3,78 - 3,80 (3H), 5,04 - 5,09 (1H),5.20 - 5,22 (2H), 6,50 - 8,53 (1H), 6,78 - 6,80 (1H), 6,82 -6,88 (2H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,50 - 7,51(1H) .
Exemplo 316
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,55 (3H), 2,22 - 2,30(9H), 5,02 - 5,06 (1H), 5,20 - 5,23 (2H), 6,60 - 6,53 (IH),6,83 - 6,86 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,15 - 7,19 (3H), 7,45 -7,46 (IH).
Exemplo 317
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Cianobenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 53 (3H), 2,21 - 2,28(6H), 5,02 - 5,08 (1H), 5,35 - 5,42 (2H), 6,49 - 6,52 (1H),6,88 - 6,92 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,40 - 7,43 (2H), 7,58 -7,59 (IH), 7,70 - 7,73 (2H).
Exemplo 318
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Etoxibenzila
RNM-1H (de-Acetona) : 1,20 - 1,26 (3H) , 1,50 - 1,53(3H), 2,20 - 2,24 (6H), 3,97 - 4,03 (2H), 5,05 - 5,13 (1H),5.21 - 5,24 (1H), 5,33 - 5,36 (1H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,82 -6,89 (2Η), 8, 92 - 6, 98 (3Η) , 7,19 - 7,21 (IH), 7,30 - 7,33(IH) , 7, 46 - 7, 47 (IH) .
Exemplo 319
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-carboxilato de 2-Flúor-5-metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H), 2,22 - 2,31(9H), 5,02 - 5,10 (1H), 5,20 - 5,23 (1H), 5,31 - 5,34 (1H),6, 50 - 6, 52 (1H), 6, 82 - 8, 86 (1H), 6, 94 - 8, 98 (2H) , 7,00 -7,04 (1H), 7,10 - 7,13 (1H), 7,20 - 7,24 (1H), 7,45 - 7,46(1H) .
Exemplo 320
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,5-Difluor-4-metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H) , 2,22 - 2,31(9H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,20 - 5,24 (1H), 5,30 - 5,33 (1H),6, 46 - 6, 48 (1H), 6, 82 - 6, 99 (3H), 7,00 - 7,10 (2H) , 7,49 -7,53 (1H).
Exemplo 321
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3,6-Trifluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,28(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5, 36 - 5, 39 (1H), 5,41 - 5,45 (IH) ,6,44 - 6, 46 (1H), 6,81 - 6,85 (1H), 6, 93 - 6, 98 (2H) , 7,05 -7, 08 (IH), 7, 40 - 7, 45 (2H) .
Exemplo 322
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (2-Metilbifenil-3-il)-metila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1,54 (3H), 2,17 - 2,18(3Η), 2,21 - 2,26 (6Η), 5,0,5 - 5,11 (1Η), 5,36 - 5,41 (2Η) ,6,50 - 6,52 (IH)f 6,85 - 6,88 (IH)f 6,93 - 698 (2Η), 7,20 -7,32 (5Η) , 7, 38 - 7, 40 (IH)f 7,41 - 7,45 (2Η) 7,56 - 7,57(IH) .
Exemplo 323
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2-Metoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,29(8H), 3,79 - 3,80 (3H), 5,03 - 5,11 (1H), 5,20 - 5,30 (2H),6,51 - 6,53 (1H), 6,82 - 8,99 (4H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,18 -7,20 (1H), 7,33 - 7,38 (1H), 7,45 - 7,46 (1H).Exemplo 324
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Bromo-2-fluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,55 (3H) , 2,21 - 2,27(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,22 - 5,26 (1H), 5,32 - 5,36 (1H),6, 45 - 6, 47 (1H), 6, 82 - 6, 85 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,20 -7,23 (1H), 7,35 - 7,38 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,51 - 7,53(IH) .
Exemplo 325
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3-Dimetoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,22 - 2,27(6H), 3,69 - 3,70 (3H), 3,83 - 3,84 (3H), 5,04 - 5,09 (1H),5,24 - 5,27 (2H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,79 - 6,81 (1H), 6,84 -6,87 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7, 00 - 7, 06 (2H) , 7,45 - 7,46(IH) .
Exemplo 32 62 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3-diclorobenzila
RNM-1H (de-Acetona) : 1, 54 - 1, 57 (3H) , 2,21 - 2,26(6H), 5,02 - 5,08 (1H), 5,35 - 5,40 (1H), 5,41 - (1H), 6,47- 6,49 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,21 - 7,23(1H), 7,30 - 7,33 (1H), 7,57 - 7,58 (1H), 7,58 - 7,59 (1H).Exemplo 327
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Butilbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 0, 88 - 0, 94 (3H) , 1,30 - 1,40(2H), 1,50 - 1,61 (5H), 2,23 - 2,26 (6H) 2,80 - 2,83 (2H),5,02 - 5,10 (1H), 5,20 - 5,21 (2H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,83 -6,86 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,17 - 7,20 15 (4H), 7,47 -7,4 8 (IH).
Exemplo 328
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Metoxibenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,50 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,27(6H), 3, 88 - 4, 00 (3H), 5, 04 - 5, 09 (1H), 5,21 - 5,23 (2H) ,6, 52 - 6, 54 (1H), 6,81 - 6,90 (4H), 8, 95 - 6, 99 (2H) , 7,21 -7,25 (IH), 7,46 - 7,47 (IH).Exemplo 329
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,4-DiclorobenzilaRNM-1H (de-Acetona): 1,53 - 1,56 (3H), 2,23 - 2,28
(6H), 5,02 - 8,08 (1H), 5,20 - 5,24 (1H), 5,27 - 5,31 (1H),6, 44 - 6, 46 (1H), 6, 84 - 6, 87 (1H), 6, 98 - 6, 99 (2H) , 7,20 -7,22 (IH), 7,50 - 7,56 (3H).Exemplo 330
2 - [(1S)-1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 3,4-Dietoxibenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,31 - 1,39 (6H), 1,50 - 1,55(3H), 2,22 - 2,28 (6H), 3,96 - 4,07 (4H), 5,03 - 5,09 (1H),5.17 - 5,18 (2H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,80 - 8,90 (3H), 6,95 -7,00 (3H), 7, 4, 57, 46 (1H).
Exemplo 331
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 3-Metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,53 - 1,56 (3H), 2,23 - 2,30(9H), 5, 04 - 5, 09 (1H), 5,20 - 5,24 (2H) , 6,49 - 6,51 (1H),6, 84 - 6, 87 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,05 - 7,10 (2H) , 7,15 -7, 18 (IH), 7,20 - 7,23 (1H), 7,48 - 7,49 (1H).
Exemplo 332
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 4-isopropilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 20 - 1,24 (6H), 1,52 - 1,55(3H), 2,23 - 2,28 (6H), 5, 03 - 5, 08 (1H), 5, 20 - 5,22 (2H) ,6, 49 - 6, 51 (1H), 6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,20 -7,24 (4H), 7,50 - 7,51 (1H).
Exemplo 333
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Clorobenzila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2,27 - 2, 29 (3H) , 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,21 - 5,30 (2H) ,6,49 - 6,51 (1H), 6, 85 - 6, 88 (1H), 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,20 -7,22 (1H), 7,35 - 7,39 (3H), 7,57 - 7,58 (1H).Exemplo 334
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,4-Difluorbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,52 - 1,55 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2,28 - 2,30 (3H), 5,02 - 5,07 (1H), 5,20 - 5,24 (1H),5, 25 - 5, 29 (1H), 6, 44 - 6, 46 (1H), 6,8,3 - 6,86 (1H), 6,95- 6,99 (2H), 7,09 - 7,12 (1H), 7,21 - 7,28 (2H), 7,56 - 7,57 (IH).
Exemplo 335
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Cloro-3,4-dimetoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 52 - 1, 55 (3H), 2,22 - 2,26(6H), 3,80 - 3,81 (3H), 3,90 - 3,92 (3H), 5,02 - 5,06 (1H),5,21 -5,29 (2H) , 6,49 - 6,51 (IH) , 6, 85 - 6, 89 (IH) , 6,94 -7,00 (3H), 7,09 - 7,12 (1H), 7,44 - 7,48 (1H).
Exemplo 336
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Metilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,20 - 2,29(9H), 5, 02 - 5, 07 (1H), 5,21 - 5,25 (1H), 5,29 - 5, 34 (1H),6,48 - 6,51 (1H), 6, 84 - 6, 89 (2H) , 6, 90 - 6, 96 (2H) , 7,16 -7,25 (3H) , 7,50 - 7,51 (IH).
Exemplo 337
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Cloro-6-fluorobenzila
RNM-1H (dg-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H), 2,21 - 2,25(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,39 - 5,67 (2H), 6,49 - 6,52 (1H),6,82 - 6,87 (1H), 6,90 - 6,95 (2H), 7,19 - 7,24 (1H), 7,35 -7,38 (1Η), 7,4,3 - 7,44 (1Η), 7,50 - 7,56 (1Η).
Exemplo 338
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Metoxibenzila
RNM-1H (dg-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H) , 2,24 - 2,29(6H), 3,80 - 3,81 (3H), 5,02 - 5,10 (1H), 5,19 - 5,20 (2H) ,6, 50 - 6, 53 (1H), 6, 83 - 6, 90 (3H) , 6, 95 - 6, 99 (2H) , 7,20 -7,23 (2H), 7, 43 - 7, 44 (IH) .
Exemplo 339
2 -[(IS)-1-(2-,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,3,5,6-Tetrametilbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,44 - 1,47 (3H), 2,02 - 2,06(3H), 2,09 - 2,12 (6H), 2,19 - 2,23 (9H), 4,98 - 5,03 (1H),5, 33 -5, 35 (IH) , 5, 30 - 5, 03 (1H), 6, 40 - 6, 42 (1H), 6,80 -6,84 (1H), 6,90 - 6,94 (2H), 7,00 - 7,01 (1H), 7,43 - 7,44(1H).
Exemplo 34 0
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3,4,5-Trifluorbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1, 52 - 1, 54 (3H), 2,22 - 2,24(3H), 2,29 - 2,31 (3H), 5,02 - 5,08 (1H), 5,20 - 5,24 (1H),5,30 - 5,34 (1H), 6,45 - 6,47 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,93 -6,97 (2H), 7,10 - 7,16 (2H), 7,57 - 7,58 (1H).
Exemplo 341
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2,5-Difluorbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,22 - 2,28(6H), 5, 02 - 5, 09 (1H), 6, 23 - 5,26 (1H), 5, 36 - 5, 40 (1H),6,50 - 6, 52 (1Η) , 6, 82 - 6, 86 (1Η), 6, 92 - 6, 96 (2Η) , 7,05 -7,10 (IH)f 7,19 - 7,23 (2Η), 7,51 - 7,52 (IH).
Exemplo 342
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 3,5-Dimetilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1, 50 - 1, 53 (3H) , 2,22 - 2,31(12H), 5,05 - 5,15 (1H), 5,18 - 5,20 (2H), 6,52 - 6,54 (1H),6, 87 - 6, 90 (3H), 6, 95 - 6, 98 (3H), 7,50 - 7,51 (1H).
Exemplo 343
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-(lH-Pirazol-l-il)benzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,28(6H), 5,05 - 5,14 (1H), 5,25 - 5,31 (2H) 6, 43 - 6, 45 (2H),6,83 - 6,86 (IH), 6,96 - 6,99 (2H), 7,39 - 7,42 (2H), 7,53 -7,54 (1H), 7,69 - 7,70 (1H), 7,80 - 7,83 (2H), 8,35 - 8,36 (IH).
Exemplo 34 4
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Cloro-4-metilbenzila
RNM-1H (dg-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,21 - 2,33(9H), 5,02 - 5,10 (1H), 5,20 - 5,27 (2H), 6,47 - 6,49 (1H),6, 83 - 6, 86 (1H), 6, 94 - 6, 97 (2H) , 7,10 - 7,21 (2H) , 7,33 -7,36 (IH), 7,51 - 7,53 (IH).
Exemplo 345
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Etóxi-3-metoxibenzila
Exemplo 346
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 3-Cianobenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,22 - 2,28(6H), 5,02 - 5,09 (1H), 5,28 - 5,31 (1H), 5,38 - 5,41 (1H),6, 43 - 8, 45 (1H), 6, 84 - 6, 86 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,55 -7,60 (3H), 7,61 - 7,63 (1H), 7,85 - 7,88 (1H).
Exemplo 347
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-Metóxi-4-metilbenzila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,50 - 1,53 (3H), 2,21 - 2,25(6H), 2,32 - 2,34 (3H), 3,78 - 3,79 (3H), 5,06 - 5,11 (1H),5,19 - 5,25 (2H), 6,50 - 6,53 (1H), 6,72 - 6,74 (1H), 6,81 -6,90 (2H), 6, 93 - 6, 97 (2H) , 7, 05 - 6, 08 (1H), 7,42 - 7,43(1H) .
Exemplo 348
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 4-Fluorbenzila
RNM-1H (de-Acetona): 1,50 - 1,54 (3H), 2,23 - 2,27(6H), 5,01 - 5,06 (1H), 5,21 - 5,29 (2H), 6,47 - 6,49 (1H),6, 82 - 6, 85 (1H), 6, 95 - 6, 98 (2H) , 7,05 - 7,11 (2H) , 7,32 -7, 38 (2H), 7, 48 - 7, 50 (1H) .
Exemplo 349
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (7-Metóxi-l,3-benzodioxol-5-il)-metila
<formula>formula see original document page 249</formula>
A uma mistura do composto do Exemplo 1 (18-mg,0,90 inmol) e piridina (146 μΐϋ, 1,80 mmol) em acetonitrilaanidra (3 mL) , a O0C e sob nitrogênio, foi acrescentadodifosgênio (54 μL, 89 mg, 0,45 mmol). A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por 10 min,antes da adição de (7-metoxi-l,3-benzodioxol-5-il)-metanol(137 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (1 mL) , por meio deseringa. A mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por 30 min e em seguida filtrada. 0 filtrado foipurificado por cromatografia liquida preparativaautomatizada (sistema Gilson, 150 mm χ 22-4 mm LUNA C18 (2)coluna 5 μηι, 20 mL / min) usando um gradienteágua:acetonitrila [15:85 a 98:2]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotitulo (20 mg).
Experimental MH+ 365,9 (minus 44); esperado 409,2ou 365,2.
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 50 - 1, 54 (3H), 2,24 - 2,32(6H), 3,80 - 3,81 (3H), 5,05 - 6,12 (1H), 5,15 - 5,18 (2H) ,6,00 - 6,01 (2H), 6, 50 - 6, 53 (2H) , 6, 63 - 6, 64 (1H), 6,82 -6, 86 (1H), 6, 95 - 6, 97 (2H) , 7, 49 - 7, 50 (1H).
Rhip. Funct. EDioo mg/cm2 = 0,03.
Preparado de modo similar a partir do Exemplo 58foram:
<formula>formula see original document page 250</formula>
<table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table>
Exemplo 350
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 2-Naftilmetila
RNM-1H (de-Acetona): 1,53 - 1,56 (3H), 2,20 - 2,22(3H) , 2,26 - 2,28 (3H), 5,05 - 5,12 (1H), 5, 40 - 5, 45 (2H) ,6,51 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,96 (3H), 7,18 - 7,21 (1H), 7,51 -7,56 (3H), 7,80 - 7,81 (1H), 7,83 - 7,95 (3H).
Exemplo 351
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de (4-Fenil-2-furil)-metila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,48 - 1,56 (3H), 2,20 - 2,30(6H), 4,42 - 4,51 (1H), 4, 80 - 4, 86 (2H), 6, 49 - 6, 53 (2H) ,6,85 -7,01 (10H).
Exemplo 352
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de (6-Fenoxipiridin-3-il)-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,23 - 2,29(6H), 5,01 - 5,10 (1H), 5,20 - 5, 30 (2H) , 6, 44 - 6, 47 (1H),6,84 - 6,88 (1H), 6,90 - 6,98 (3H), 7,12 - 7,15 (2H), 7,20 -7,24 (1H), 7,40 - 7,46 (2H), 7,50 - 7,51 (1H), 7,65 - 7,67(1H) , 8, 10 - 8, 12 (1H) .
Exemplo 353
2 - [(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de 5-(6-Flúor-lH-indol-l-il)pentilaRNM-1H (d6-Acetona) : 1,22 - 1,28 (2H) , 1,52 - 1,55(3H), 1, 60 - 1, 66 (2H), 1, 80 - 1, 85 (2H) , 2,24 - 2,25 (3Η),2,35 - 2,37 (3Η), 4,16 - 4,26 (4Η), 5,01 - 5,06 (IH)f 5,40 -6,42 (IH) , 6,51 - 6,53 (IH) , 6, 80 - 6, 90 (2Η) , 6,96 - 6,99(2Η), 7,19 - 7,21 (IH)f 7,22 - 7,23 (IH)f 7,40 - 7,41 (IH)f7,49 -7,52 (IH).
Exemplo 354
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2-(6-Metoxila-l,5-naftiridin-4-il)-etila
RNM-1H (de-Acetona): 1,43 - 1,46 (3H), 2,21 - 2,26(6H), 3, 42 - 3, 60 (2H) , 4,00 - 4,01 (3H), 4,61 - 4,75 (2H) ,4,92 - 4,97 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,82 - 6,95 (3H), 7,08 -7,10 (1H), 7,29 - 7,30 (1H), 7,42 - 7,44 (1H), 8,20 - 8,23(IH) , 8, 61 - 8, 63 (IH) .
Exemplo 355
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de 2-(2-Naftil)-etila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 55 (3H) , 2,24 - 2,30(6H), 3,10 - 3,15 (2H), 4,45 - 4,60 (2H), 5,00 - 5,07 (1H),8,52 - 6,55 (1H), 6,82 - 6,95 (3H), 7,39 - 7,49 (4H), 7,71 -7,72 (IH), 7,80 - 7,87 (3H).
Exemplo 356
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de l-Benzofuran-2-ilmetila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1, 52 - 1, 56 (3H) , 2,21 - 2,23(3H), 2, 30 - 2, 32 (3H), 5,03 - 5,10 (1H), 5, 39 - 5, 42 (2H) ,6,45 - 6,47 (1H), 6,81 - 6,08 (4H), 7,21 - 7,24 (1H), 7,30 -7,34 (1H), 7,45 - 7,51 (2H), 7,62 - 7,64 (1H).Exemplo 357
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-carboxilato de 2,3-Diidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetila
RNM-1H (d6-Acetona): 1,51 - 1,54 (3H), 2,24 - 2,29(6H), 4,21 - 4,24 (4H), 5,03 - 5,11 (3H), 6,50 - 6,53 (1H),6, 78 - 6, 80 (2H), 6, 82 - 6, 68 (2H) , 6, 96 - 6, 99 (2H) , 7,46 -7,48 (IH).
Exemplo 358
2 - [(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-carboxilato de (2-Fenil-l,3-benzotiazol-5-il)-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,51 - 1,54 (3H), 2,21 - 2,22(3H), 2,27 - 2,28 (3H), 5, 02 - 5, 09 (1H), 5,20 - 5,28 (2H) ,6,50 - 6,52 (1H), 6,82 - 6,98 (3H), 7,36 - 7,39 (1H), 7,58 -7,61 (4H) , 8, 00 - 8, 05 (2H) , 8,14 - 8,18 (2H) .
Exemplo 359
2 - [(IS)-1-(2,3-dime.hilfenvDetil]-lH-imidazol-1-carboxilato_de_(3-Etil-5, 5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-metila
RNM-1H (d6-Acetona) : 1,09 - 1,15 (3H) , 1,20 - 1,30(12H) , 1, 50 - 1, 54 (3H), 1, 64 - 1, 86 (4H) , 2,20 - 2, 29 (6H),2,50 - 2,60 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 5,22 - 5,24 (2H), 6,52 -6,55 (1H), 6,81 - 6,84 (1H), 6, 92 - 6, 95 (2H) , 7,20 - 7,21(1H), 7,37 - 7,38 (1H), 7,44 - 7,4,5 (1H).
PREPARAÇÕES
Preparação 12-[1-(2,3-Dimetilfenil)vinil]-lH-imidazol
O composto da Preparação 13 (80 mg, 0,37 minol) foiagitado a 50 0C em cloreto de tionila (2 mL) por 1 h. Areação foi resfriada rapidamente em água congelada (5 mL) eem seguida tornada básica com solução aquosa diluída dehidróxido de sódio. A fase aquosa foi em seguida extraídacom diclorometano (2 χ 10 mL). Os extratos combinados foramsecados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir ocomposto título (72 mg).
Síntese Alternativa
Uma solução de cloreto de tionila (37 mL, 498mmol) em acetonitrila (200 mL) foi acrescentado ao compostoda Preparação 13 (48,90 g, 226 mmol). Uma solução resultantefoi agitada na temperatura ambiente por 2 h, em seguidaderramada em gelo/água (600 mL) , tempo durante o qual atemperatura interna foi mantida a < 25°C. A misturareacional foi em seguida neutralizada pela adição de soluçãoaquosa de hidróxido de sódio (4N) enquanto mantendo atemperatura a < 35°C. A mistura foi ajustada a pH 6, e asuspensão obtida foi filtrada na temperatura ambiente. 0sólido bege cristalino obtido foi lavado com água (100 mL) esecado em vácuo a 60 0C para produzir o composto título (30-6 g).
Experimental MH+ 199,2; esperado 199,1.
Síntese Alternativa
A uma solução do composto da Preparação 195 (1,0kg, 3,25 mol) em 2-propanol (10 L) foi acrescentado paládio(10 %p em carvão, 100,0 g) e a mistura reacional foiaquecida a 60°C sob uma atmosfera de hidrogênio 310,2-413,7kPa (45-60 psi) por 24 h. A mistura foi resfriada e filtradaatravés de Hyflo Super Cel®, lavando abundantemente com 2-propanol (2 χ 250 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo ediluído com acetonitrila (1300 mL) e agitada para produziruma solução. A esta solução, foi em seguida acrescentadoácido sulfúrico gota a gota (conc, 1-2L) . A misturareacional foi agitada a 55 0C por 18 h. A mistura foiresfriada a -5°C, resfriada rapidamente com água (12,5 L), eajustado a pH 10 pela adição de solução aquosa de hidróxidode sódio (50%). O sólido resultante foi coletado porfiltração, repolpado com água (15,0 L) filtrado, lavado comágua (2,5 L) e secado em vácuo a 50°C para produzir ocomposto título (0,413kg, pureza por HPLC 99,90%).
Preparação 2
2-[1-(2,3-Difluorfenil)vinil-lH-imidazol
Uma solução do composto da Preparação 14 (240 mg,1,1 itutiol) e cloreto de tionila (1,56 mL, 21,4 mmol) emacetonitrila (5 mL) foi aquecida a 70°C por 10 h e emseguida agitada na temperatura ambiente por 18 h. A misturafoi concentrada em vácuo e ao resíduo foi acrescentadotolueno. Esta solução foi concentrada em vácuo e o processofoi repetido. O resíduo foi em seguida particionado entreacetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (30 mL) . As duas camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com acetato deetila (2 χ 40 mL) . As fases orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4) e agitada com carvão vegetal ativado, antesde ser filtrada e concentrada em vácuo para produzir ocomposto título (325 mg).
Experimental MH+ 207,1; esperado 207,1.<table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table>
Preparação 13
1-(2, 3-dimetilfenil)-1-(lH-imidazol-2-il)-etanol
1-(Dietoximetil) imidazol (76,0 g, 446 inmol) eΝ,Ν,N,N-tetrametileno diamina (67,6 mL, 446 mmol) foramdissolvidos em 2-metiltetraidrofurano (400 mL) e resfriadosa -40 °C, sob nitrogênio. n-Butil litio (2,5 M em hexano,180 mL, 446 mmol) foi acrescentado lentamente mantendo atemperatura reacional a <-25°C em seu transcurso. A misturareacional foi agitada por uma hora e deixada aquecer a 0°C,após o que 2,3-dimetilacetofenona (44,00 g, 297,00 mmol) foiacrescentado enquanto mantendo a temperatura reacional a <15°C em seu transcurso. A reação foi agitada na temperaturaambiente de um dia para o outro e em seguida resfriadarapidamente com ácido clorídrico aquoso (2N, 1 L). A misturafoi extraída com acetato de etila (500 mL) e à camada aquosafoi acrescentado carbonato de sódio. A camada aquosa foinovamente extraída com acetato de etila (800 mL)e osextratos combinados foram lavados com água (500 mL) , secados(MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o compostotítulo (48,9 g).
Experimental MH+ 217,2; esperado 217,1.
Síntese Alternativa
A uma solução de brometo de metil-magnésio (0,63mL, 0,88 mmol) foi acrescentada uma solução agitada docomposto da Preparação 24 (80 mg, 0,4 mmol) emtetraidrofurano anidro a 0°C. A mistura reacional foiagitada por 30 min, resfriada rapidamente com soluçãosaturada de cloreto de amônio, tornada básica com adição desolução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída comdiclorometano (2x3 mL). As camadas orgânicas foram secadas(MgSO4) e concentradas em vácuo para produzir o compostotítulo (85 mg).
Experimental MH+ 217,2; esperado 217,1.
Preparação 14
1-(2,3-Difluorfenil)-1-(1H-imidazol-2-il)-etanol
A uma solução do composto da Preparação 25 (450mg, 2.2 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) , a 0 °C, foiacrescentado brometo de metil-magnésio (3M em éterdietilico, 2,16 mL, 6,5 mmol) e a mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 1 h. À mistura foiacrescentado ácido clorídrico (0,1 M, 15 mL) e a misturatornada básica por adição de solução aquosa de bicarbonatode sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ20 mL) e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) econcentrados em vácuo para produzir o composto título (240mg) Experimental MH+ 225,1 ; esperado 225,1
<table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>
Preparação 16
RNM-1H (CD3OD): 2, 00 - 2, 05 (3H) , 6,84 - 6,95 (4H),7,26 - 7,34 (1H)
Preparação 18
RNM-1H (CD3OD): 1, 89 - 1, 92 (3H) , 6, 69 - 6, 96 (3H) ,7,18 - 7,23 (2Η), 7,25 - 7,31 (1Η).
Preparação 19
RNM-1H (CDCl3): 1,20 - 1,25 (3H) , 2,21 - 2,27 (3H) ,6,62 - 6,66 (1Η), 6,80 - 7,00 (3Η), 7,41 - 7,49 (1Η).
Preparação 21
1-[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]-1-(lH-imidazol-2-il)-etanol
A uma solução do composto da Preparação 30 (1,1 g,4,0 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) , a -78 0C, foiacrescentado gota a gota metil-litio (1, 6 M em éterdietilico, 3 mL, 4,8 mmol). Após agitação por 2 h, ácidoclorídrico frio (0,1 M) foi acrescentado e a mistura foiajustada a pH 7 pela adição de carbonato de potássio. Amistura foi extraída com acetato de etila e os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuopara produzir o composto título (600 mg).
De modo similar foram preparados:
<table>table see original document page 262</column></row><table>
Preparação 24
(2,3-Dimetilfenil)(lH-imidazol-2-il)-metanona
Ao composto da Preparação 201 (200 mg, 1,0 mmol)em diclorometano (10 mL) foi acrescentado Periodinano DessMartin (15 % em diclorometano, 3 mL) e a mistura reacionalfoi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A misturafiltrados através de sílica, eluindo com éter dietílico e ofiltrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de flash (sílica), com gradiente deeluição, éter dietílico:diclorometano [0:1 a 1:1]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (100 mg) .
Experimental MH+ 201,2; esperado 201,1.
Preparação 25
(2,3-difluorfenil)(lH-imidazol-2-il)-metanona
A uma solução do composto da Preparação 37 (350mg, 1,67 mmol) em diclorometano (20 mL) foi acrescentadoPeriodinano Dess-Martin (780 mg, 1,80 mmol) e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Amistura foi filtrada através de sílica, lavandoabundantemente com diclorometano e acetato de etila e ofiltrado foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foiacrescentado acetato de etila (100 mL) e a solução foilavada com solução aquosa de meta-bisulfito de sódio (10%,40 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSCU) econcentradas em vácuo para produzir o composto título (450mg) .
Experimental MH+ 209,1 ; esperado 209,1.
De modo similar foram preparados;
<table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table>
Preparação 34
IH - imidazol - 2 - il(5-metóxi-2,4-dimetilfenil) -metanonaA uma solução do composto da Preparação 45 (433mg, 1,8 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi acrescentadoóxido de manganês (IV) (810 mg, 9,3 mmol) e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. Amistura foi filtrada através de Arbocel®, lavandoabundantemente com etila acetato, e o filtrado foiconcentrado em vácuo para produzir o composto titulo (440mg) .
Experimental MH+ 231,3; esperado 231,1.
Preparação 35
1-(2,3-Dimetilfenil)propan-l-ona
Uma mistura do composto da Preparação 192 (1,0 g,6,1 mmol) e Periodinano Dess-Martin (2,58 g, 6,1 mmol) emdiclorometano (20 mL) foi agitada na temperatura ambientepor 1 h. A mistura foi em seguida purificada através decoluna de cromatografia (silica), eluindo comdiclorometano:cicloexano [1:1]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o composto titulo(0,95 g) .
RNM-1H (CDCl3): 1,11 - 1,19 (3H), 2,23 - 2,29 (6H),2,79 - 2,87 (2H), 7,07 - 7,12 (1H), 7,17 - 7,27 (3H).
Preparação 36
(1 - Benzil - lH-imidazol-2-il)(2,3-dimetilfenil)-metanona
Uma solução de ácido 2,3-dimetil benzóico (100 g,666 mmol) em cloreto de tionila (350 mL) foi aquecida a 80°Cpor 1 h, antes do resfriamento até a temperatura ambiente econcentrando em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado tolueno(100 mL) e a solução foi novamente concentrada em vácuo. Ointermediário cloreto ácido foi acrescentado a uma misturade benzilimidazol (100 g, 632 mmol) e trietilamina (100 mL)em acetonitrila (1 L) e a mistura reacional foi aquecida aorefluxo por 18 h. A mistura reacional foi concentrada emvácuo e ao resíduo foi acrescentado éter dietílico (500 mL)e acetato de etila (50 mL). Esta solução foi lavada com água(500 mL) e solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio (500 mL), filtrados através de sílica gel (100 g) e concentrada em vácuo para produzir o composto título (182 g).
Experimental MH+ 291,4; esperado 291,1.
Síntese Alternativa
A uma solução de ácido 2,3-dimetil benzóico (2,0kg, 13,2 mol) em tolueno (20 L) foi acrescentado N,N-dimetilformamida (20 mL) , seguido por cloreto de oxalila(2,0 kg, 15,6 mol) na temperatura ambiente. A misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 4 h emonitorada por cromatografia de camada fina. Se necessário,excesso de cloreto de oxalila (25 g) era acrescentado aténão ser mais observado o material de partida. 0 excesso detolueno e cloreto de oxalila foram removidos por destilaçãosob vácuo em temperaturas abaixo de 70 °C. Ao resíduo foiacrescentado tolueno (150 mL) e a mistura foi novamenteconcentrada em vácuo para produzir cloreto de 2,3-dimetilbenzoíla (2,0 kg).
A uma solução de 1-benzil-lH-imidazol (1,69 Kg,10,56 mol) em diclorometano (14,0 L) , a -1°C, foiacrescentado trietilamina (1,61 kg, 10,56 mol). Uma soluçãode cloreto de 2,3-dimetilbenzoíIa (2,0 kg, 11,99 mol) emdiclorometano (6,0 L) foi em seguida acrescentado gota agota e a mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por 16 h. A reação foi monitorada por Cromatografiade camada fina. Após o término da reação, a misturareacional foi diluída com água (5,0 L) e a mistura foiagitada por mais 15 min. As duas camadas foram separadas e afase orgânica foi concentrada em vácuo. Ao resíduo foiacrescentado tolueno (8,0 L) e a solução foi resfriada a -5°C, antes da adição de ácido clorídrico (5N, 8,0 L). As duascamadas foram separadas e a camada aquosa foi ajustada a pH9-12, pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio(50%), e extraída com tolueno (4,0 L e em seguida 8,0 L). Asfases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo paraproduzir o composto título (2,8 kg).
Preparação 37
(2,3-Difluorfenil)(1H-imidazol-2-il)-metanol
A uma solução de 1-(dietoximetil)-1H-imidazol(1, 65 mL, 10,1 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) , a -60°C esob nitrogênio, foi acrescentado n-butil-lítio (2,5 M emhexanos, 4,03 mL, 10,1 mmol). A mistura reacional foiagitada a 60°C por 1 h, antes da adição de 2,3-difluorbenzaldeído (1,00 mL, 9,2 mmol), e em seguida deixadaaquecer até a temperatura ambiente durante 18 h. A misturafoi concentrada em vácuo e ao resíduo foi acrescentadoacetato de etila (50 mL) e ácido clorídrico (3M, 50 mL) . Asduas camadas foram separadas e a fase aquosa foi tornadabásica com solução aquosa de hidróxido de sódio (20%) eextraída com acetato de etila (3 χ 100 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas emvácuo e o resíduo foi re-cristalizado a partir de 2-propanolpara produzir o composto título (1,25 g).
Experimental MH+ 211,1 ; esperado 211,1.
De modo similar foram preparados;
<table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table>
Preparação 47
2-[1-(2,3-Dimetilfenil)prop-l-en-l-il]-lH-imidazol
Uma solução do composto da Preparação 83 (350 mg,1,52 mmol) em ácido clorídrico (2N, 50 mL) foi aquecida aorefluxo por 18 h. A mistura reacional foi concentrada emvácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano (20mL) e solução aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) . Asduas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom diclorometano (2 χ 20 mL) . As fases orgânicas combinadasforam secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para produziro composto título (255 mg) .
Experimental MH+ 213,2; esperado 213,1.
Preparação 48
2-[1-(3-Metilfenil)vinil]-lH-imidazolUma solução do composto da Preparação 78 (850 mg,4,2 mmol) em ácido clorídrico (6N, 20 mL) foi aquecida aorefluxo por 18 h. A mistura reacional foi concentrada emvácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano (20mL) e água (10 mL). A mistura foi ajustada a pH 7 pelaadição de solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir ocomposto título (800 mg).
Experimental MH+ 185,3; esperado 185,1.
De modo similar foram preparados:
<table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table>
Preparação 67
2-[1-(2-Cloro-3-metilfenil)vinil]-lH-imidazolUma solução do composto da Preparação 97 (1,22 g,
5,2 mraol) em Reagente de Eaton (15 mL) foi agitada natemperatura ambiente por 18 h. À mistura foi acrescentadoacetato de etila e solução aquosa saturada de carbonatoácido de sódio e as duas camadas foram separadas. A faseorgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloretode sódio, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto titulo (1,00 g).
Experimental MH+ 219,3; esperado 219,1.
De modo similar foram preparados:
<table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table>
Preparação 75
2-[1-(2-Cloro-4-metoxifenil)vinil]-lH-imidazol
Uma solução do composto da Preparação 90 (703 mg,2,7 mmol) em ácido trifluoracético (15 mL). foi aquecida a500C por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuoe o resíduo foi neutralizado pela adição de solução aquosade bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetatode etila e os extratos combinados foram concentradas emvácuo para produzir o composto título (469 mg).Experimental MH+ 235,3; esperado 235,1.
De modo similar foram preparados: <table>table see original document page 275</column></row><table>
** A reação para produzir a Preparação 76 produziu parte da Preparação77 uma vez que a Preparação 92 continha alguma Preparação 91 e viceversa.
Preparação 78
1-(lH-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)-etanol
A uma solução de 1-(dietoximetil)-lH-imidazol (935mg, 5,5 mmol) em tetraidrofurano anidro ('6 mL) , a -78 0C,foi acrescentado n-butil-litio (2,5M em hexanos, 2.2 mL, 5.5mmol) . A mistura foi deixada aquecer a 0 0C e em seguidaacrescentada a uma solução de 1-(3-metilfenil)etanona (670mg, 5,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) , também a 00C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e emseguida na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foiderramada em ácido clorídrico frio (4N, 10 mL) e agitada por20 min. A mistura foi ajustada a pH 7 pela adição debicarbonato de sódio e em seguida extraída comdiclorometano. Os extratos combinados foram secados (MgSO4)e concentrada em vácuo para produzir o composto titulo (850 mg).
Experimental MH+ 203,3; esperado 203,1.
<table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>
* A reação para produzir a Preparação 91 produziu alguma d Preparação 92uma vez que a Preparação 173 continha alguma Preparação 174 e viceversa.
Preparação 107
RNM-1H (CD3OD): 1, 89 - 1, 94 (3H), 6, 93 - 6, 97 (2H) ,7,08 -7,13 (1H), 7,33 - 7,41 (3H).
Preparação 110
1-(2-Cloro-3-metilfenil)-etanona
A uma solução de 2-cloro-3-metilácido benzóico(1,71 g, 10,0 mmo 1) em tetraidrofurano anidro (10 mL) , a 00C e sob nitrogênio, foi acrescentado metil-litio (1,6M eméter dietilico, 13,1 mL, 21,0 minol) , por meio de seringa. Amistura reacional foi agitada a 0 0C por 30 min e em seguidadeixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1 h. Àmistura reacional foi acrescentado ácido clorídrico frio (1M, 100 mL) e diclorometano (110 mL) . A mistura foi ajustadaa pH 7 pela adição de solução aquosa saturada de carbonatoácido de sódio e as duas camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraída com mais diclorometano e os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuopara produzir o composto título (1,19 g).
RNM-1H (CDCl3): 2,37 - 2, 39 (3H), 2, 57 - 2, 60 (3H),7,15 - 7,20 (1H), 7,23 - 7,31 (2H) .
De modo similar foram preparados: <table>table see original document page 281</column></row><table>
Preparação 115
1-(3-Metóxi-2-metilfenil)-etanona
Uma solução de ácido 2-metil-3-metoxi-benzóico(10,0 g, 60-2 mmol) em cloreto de tionila (50 mL) foiaquecida ao refluxo por 1 h e em seguida resfriada econcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentadotetraidrofurano (100 mL) e acetilacetonato de ferro (III)(638 mg, 1,8 mmol) e a solução foi resfriada a -20 0C, antesda adição de brometo de metil-magnésio (3M em éterdietílico, 22,1 mL, 66,2 mmol). Após agitação por 15 min, amistura foi derramada em solução aquosa saturada de cloretode amônio e extraída com diclorometano. Os extratoscombinados foram lavados com solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio, secados (MgSO4) e concentrados emvácuo.
O resíduo foi purificado através de cromatografiaflash (sílica), eluindo com pentano:diclorometano [1:1]. Asfrações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (760 g).
RNM-1H (CDCl3): 2,27 - 2,29 (3H) , 2, 50 - 2, 53 (3H),3,79 - 3,83 (3H), 6,90 - 6,94 (1H), 7,10 - 7,14 (1H), 7,16 -7,21 (IH).
Preparação 116
Clorometila 3-ciclopentilpropanoateCloreto de ciclopentil-propionila (2,0 g, 12,4mmol) foi acrescentado a uma mistura de paraformaldeído (377mg, 13,0 mmol) e cloreto de zinco na temperatura ambientesob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 75°C por3 horas, resfriad e a mistura distilada (90°-100°C) paraproduzir o composto título (1,10 g).
RNM-1H (CDCl3): 1,00 - 1,10 (2H) , 1, 45 - 1, 75 (9H),<table>table see original document page 283</column></row><table>
Preparação 119
Carbonato de ciclopropilmetil clorometila
A uma solução de ciclopropilmetanol (0,39 mL, 5,0mmol) e piridina (0,40 mL, 5,0 mmol) em diclorometano (4mL), a O0C e sob nitrogênio, foi acrescentado gota a gotaclorocarbonato de clorometila (0,40 mL, 4,5 mmol). A misturareacional foi agitada a O0C por 30 min e em seguida natemperatura ambiente por 2 h. À mistura foi acrescentadoéter dietilico (15 mL) e o material sólido foi coletado porfiltração e lavado com éter dietilico (10 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada emvácuo para produzir o composto titulo (725 mg) que foi usadodiretamente.
De modo similar foram preparados:
<table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table>
Preparação 125
Carbamato de clorometil (2,4-diclorobenzila)
A uma solução do composto de l-(2,4-diclorofenil)metanamina (0,15 mL, 1,1 mmol) em diclorometanoanidro (2 mL) , a -IO0C e sob nitrogênio, foi acrescentadogota a gota cloreto de 3-cloropropanoíIa (0,12 mL, 1.1mmol) . A mistura reacional foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada por 18 h. À mistura foiacrescentado diclorometano (5 mL) e água (5 mL) e as duascamadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com diclorometano (10mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)e concentrada em vácuo para produzir o composto título (285mg) .
RNM-1H (CDCl3): 4, 35 - 4, 39 (2H) , 5, 76 - 5, 79 (2H) ,7,11 - 7,15 (1H), 7, 37 - 7, 44 (2H) .
De modo similar foram preparados:<table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table>
Preparação 133
[2-(metilsulfonil)etil]carbamato de 1-cloroetila
A uma solução de 2-(metilsulfonil)ethanamine (176mg, 1.1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,38 mL, 2,2 mmol)em diclorometano anidro (2 mL) , a O0C, foi acrescentado gotaa gota cloreto de 3-cloropropanoíla (0,12 mL, 1,1 mmol). Amistura reacional foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada por 62 h. À mistura foi acrescentado água(5 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosafoi extraída com diclorometano (2x5 mL) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada emvácuo para produzir o composto título (260 mg).
De modo similar foram preparados;
<table>table see original document page 286</column></row><table>
Preparação 136
1 -Benzil-2-[1-(3-ciclopropil-2-metilfenil)vinil]- lH-imidazol
A uma solução do composto da Preparação 140 (1,04g, 3,0 mmol) em tolueno (30 mL) foi acrescentado fosfato depotássio (1,88 g, 8,9 mmol) e ácido ciclopropil borônico(304 mg, 3,5 mmol). A mistura foi desgaseifiçada etricicloexilfosfina (83 mg, 0,3 mmol) foi acrescentado. Amistura foi desgaseifiçada novamente, antes da adição deacetato de paládio (II) (33 mg). A mistura reacional foi emseguida aquecida ao refluxo por 18 h. A mistura foiderramada em acetato de etila e água e as duas camadas foramseparadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada (MgSO4) e concentradaem vácuo. O resíduo foi filtrado através de sílica, eluindocom acetato de etila:cicloexano [1:1] e o filtrado foiconcentrado em vácuo para produzir o composto título (720mg) .
RNM-1H (d6-DMSO) : 0, 44 - 0, 47 (2H) , 0,80 - 0,53(2H), 1, 20 - 1, 25 (1H), 1, 70 - 1, 80 (2H), 1,89 - 1,91 (3H) ,5,22 - 5,24 (1H), 5,61 - 5,63 (1H), 6,80 - 6,84 (2H), 6,84 -15 6,86 (1H), 6,86 - 6,89 (2H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,17 - 7,23(3H), 7, 40 - 7, 45 (1H) .
De modo similar foram preparados:
<table>table see original document page 287</column></row><table>
Preparação 1391 - Benzil -2-[1-(2-bromo-3-metilfenil)vinil]-IH-imidazol
A uma suspensão do composto da Preparação 14 9 (3,1g, 8,3 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi acrescentadocloreto de tionila (12,2 mL, 167 mmol) e a mistura reacionalfoi aquecida a 60°C, sob nitrogênio, por 11 h. A mistura foiconcentrada em vácuo e ao resíduo foi acrescentadoacetonitrila. Esta solução foi concentrada em vácuo e oprocesso foi repetido. Ao resíduo final foi acrescentado 2-propanol (40 mL) e carvão vegetal ativado e a mistura foiaquecida a 60 0C por 1 h. A mistura foi concentrada em vácuopara produzir o composto título (3,1 g). Experimental MH+353,3; esperado 353,1
De modo similar foram preparados;
<table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table>
Preparação 145
RNM-1H (CDCl3): 2,20 - 2, 25 (3H), 4, 80 - 4, 84 (2H) ,5,66 - 5,70 (1H), 5,81 - 5,84 (1H), 6,88 - 6,95 (4H), 7,10 -7,14 (IH), 7,21 - 7,29 (5H).
Preparação 1481 - Benzil -2-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenvil]vinil}-lH-imidazol
Uma solução do composto da Preparação 157 (4,90 g,13,6 mmol) reagente de Eaton (50 mL) foi agitada natemperatura ambiente por 40 h. A mistura foi derramada emgelo/água (200 mL) e ajustada a pH 7 pela adição de soluçãoaquosa saturada de carbonato ácido de sódio. A mistura foiextraída com acetato de etila (2 χ 100 mL) e os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto título (3,1 g).
Experimental MH+ 343,3; esperado 343,1.
Preparação 149
1 - (1 - benzil - IH -imidazol-2-il)-1-(2-bromo-3-metilfenil)-etanol
A uma solução do composto da Preparação 158 (3,38g, 9,5 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) , a 0°C e sobnitrogênio, foi acrescentado gota a gota brometo de metil-magnésio (3M, 6,34 mL, 19 mmol). A mistura reacional foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18h. À mistura foi acrescentado ácido clorídrico (0,1 M, 25mL), e a solução foi tornada básica pela adição de soluçãoaquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foiextraída com acetato de etila (4 χ 30 mL) . Os extratoscombinados foram lavadas com solução aquosa saturada decloreto de sódio (20 mL) , secada (MgSO4) e concentrada emvácuo para produzir o composto título (3,10 g).
Experimental MH+ 371,3; esperado 371,1.
De modo similar foram preparados:<table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table>
Preparação 156
RNM-1H (CDCl3): 2,07 - 2,15 (3H) , 2, 42 - 2, 48 (3H),4,93 5,00 (2H), 6,75 - 6,93 (5Η), 7,05 - 7,16 (5Η).
Preparação 158
(1-Benzil-IH-imidazol-2-il)(2-bromo-3-metilfenil)-metanona
Uma solução de ácido 2-bromo-3-metil benzóico (2,0g, 9,3 mmol) em cloreto de tionila (4,75 mL, 65,1 mmol) foiaquecida a 65 0C, sob nitrogênio, por 3 h. A mistura foiconcentrada em vácuo e ao residuo foi acrescentadoacetonitrila (25 mL). Esta solução foi concentrada em vácuoe o processo foi repetido. Ao residuo final foi acrescentadoacetonitrila (25 mL), 1-benzilimidazol (1,62 g, 10,2 mmol) etrietilamina (1,44 mL, 10,2 mmol) e a mistura reacional foiaquecida a 60 0C, sob nitrogênio, por 18 h. A mistura foiconcentrada em vácuo e ao resíduo foi acrescentado acetatode etila (80 mL) . A solução foi lavada com água (40 mL) esolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (40 mL),secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir ocomposto título (3,38 g) .
De modo similar foram preparados: <table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table>
Preparação 162
RNM-1H (CDCl3): 5,69 - 5,71 (2H) , 6,81 - 6,85 (IH) ,7,17 - 7,20 (2Η), 7,21 - 7,24 (2Η), 7,30 - 7,40 (3Η), 7,71 -7,73 (IH), 8,3 - 8,42 (2Η).
Preparação 165RNM-1H (CDCl3): 2, 36 - 2, 38 (3Η) , 5,61 - 5,65 (2Η) ,7,15 - 7,37 (8Η), 7, 46 - 7, 50 (IH) , 7, 92 - 7, 97 (IH) .
Preparação 1672 - [1 - (1 - benzil - IH -imidazol-2-il)vinil]-6-metilbenzonitrilaUma mistura do composto da Preparação 139 (150 mg,0,43 mmol), hexacianoferrato(II) de potássio (secada emvácuo a 85 0C, 36 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre (I) (8 mg),iodeto de potássio (7 mg), l-metil-2-pirrolidinona (2 mL) edimetiletilenediamina (49 μΙΟ foi colocado em um tubo depressão e desgaseifiçado com nitrogênio (x 3) . O tubo foivedado e aquecido a 140 0C por 100 h. À mistura foiacrescentado acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) e asduas camadas foram separadas. A fase orgânica foi secada(MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o compostotitulo (160 mg).
Experimental MH+ 300,3; esperado 300,2.
Preparação 168
3 - [1 - (1 - Benzil-lH-imidazol-2-il)vinil]-2-metilbenzonitrila
A uma solução do composto da Preparação 140 (100mg, 0,28 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (3 mL) foiacrescentado cianeto de sódio (28 mg, 0,57 mmol) e brometode níquel (II) (62 mg, 0,28 mmol). A mistura reacional foivedada e aquecida em um microondas (150W) a 150°C por 5 min.
À mistura foi acrescentado água (10 mL) e a solução foiextraída com éter dietílico (4 χ 10 mL). Os extratoscombinados foram lavados com água (10 mL) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (10 mL) , secada (MgSO4) econcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado 2-propanol(15 mL) e carvão vegetal ativado e a solução foi aquecida a60 0C por 1 h. A mistura foi em seguida filtrada através deArbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo para produziro composto título (40 mg).
Experimental MH+ 300,4; esperado 300,2.
Preparação 169
3 - [1 - (1 - Benzil-lH-imidazol-2-il)vinil]-5-metilbenzonitrila
A uma solução do composto da Preparação 145 (1,1g, 3,1 mmol) em N, N-dimetilacetamida (30 mL) foiacrescentado cianeto de cobre (I) (641 mg, 7,1 mmol) e amistura reacional foi aquecida a 150 0C por 3 dias. Amistura reacional foi derramada em acetato de etila e amistura foi lavada com água e solução aquosa saturada decloreto de sódio. A fase aquosa foi filtrada e o materialsólido foi coletado por filtração e dissolvido em acetato deetila, água e Ν,Ν,N',N'-tetrametiletilenodiamina. As duascamadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada comsolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada (MgSCU)e concentrada em vácuo. O resíduo foi filtrado através decarvão vegetal e sílica, eluindo com acetato de etila e ofiltrado foi concentrado em vácuo para produzir o compostotítulo (210 mg).
RNM-1H (CDCl3): 2,24 - 2,28 (3H), 4, 80 - 4, 92 (2H) ,5, 56 - 5, 60 (IH) 5, 78 - 5, 82 (1H), 6, 88 - 6, 97 (3H) , 7,10 -7,14 (IH), 7,19 - 7,33 (6H) .
Preparação 170
1-[3-Metil-2-(trifluormetil)fenil]-etanona
A uma solução do composto da Preparação 171 (427mg, 2,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foi acrescentadoPeriodinano Dess-Martin (25%, 3,83 mL, 2,3 mmol) e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Amistura reacional foi filtrada através de silica, eluindocom diclorometano, seguido por éter dietílico. 0 filtradofoi lavada com solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Ao resíduo foiacrescentado diclorometano e a solução foi filtrada atravésde silica. 0 filtrado foi secada (MgSO4) e concentrada emvácuo. 0 resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano e re-concentrada para produzir o composto título (332 mg).
RNM-1H (CDCl3): 1, 80 - 1, 85 (3H), 3, 75 - 3, 79 (3H),7,04 - 7,07 (1H), 7,31 - 7,33 (1H), 7,40 - 7,43 (1H).
Preparação 171
1~[3~Metil~2~(trifluormetil)fenil]-etanol
A uma solução do composto da Preparação 172 (500mg, 2,1 mmol) em tetraidrofurano (22 mL) , a -78 °C, foiacrescentado n-butil-lítio (2,5M em hexanos, 0,92 mL, 2,3mmol). Após agitação por 45 min, acetaldeído (0,14 mL, 2,5mmol) foi acrescentado e a mistura reacional foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente durante 18 h. À misturafoi acrescentada solução aquosa saturada de cloreto deamônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavadas com solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada (MgSO4) e concentradaem vácuo para produzir o composto título (600 mg).
RNM-1H (CDCl3): 1, 42 - 1, 45 (3H) , 2, 49 - 2, 53 (3H) ,5,38 - 5,42 (1H), 7,16 - 7,19 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,65 -7,68 (IH).
Preparação 1721-Bromo-3-metil-2-(trifluormetil)-benzeno
Uma mistura de ácido 2-bromo-6-metil-benzóico(10,0 g, 47,0 mmol) e tetrafluoreto de enxofre (5,02 g, 46,5mmol) foi aquecida em ácido fluoridrico (930 mg, 46,5 mmol)a 110°C. À mistura reacional foi acrescentado acetato deetila e água e as duas camadas foram separadas. A faseorgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Oresíduo foi destilado sob pressão reduzida (bp 30-33°C a 1mmHg) para produzir o composto título (1,83 g).
Preparação 173
1-(3-Cloro-2-metoxifenil)-etanona
Ao composto da Preparação 193 (697 mg, 4,1 mmol)em acetona (30 mL) foi acrescentado carbonato de potássio(1,13 g, 8,2 mmol), seguido por iodeto de metila (2,0 mL,4,66 g, 32,8 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 40°Cpor 18 h, resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foiparticionado entre acetato de etila e água e a fase orgânicafoi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloretode sódio, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto título (450 mg) como uma mistura deregioisômeros.
RNM-1H (CDCl3): 2, 58 - 2, 62 (3H), 3, 92 - 3, 95 (3H),7,47 - 7,51 (1H), 7,82 - 7,86 (1H), 7,94 - 7,97 (1H).
De modo similar foi preparado:
<table>table see original document page 298</column></row><table>*** A reação para produzir a Preparação 174 produziu algo da daPreparação 173 uma vez que a Preparação 193 continha uma mistura de 1-(3-cloro-2-hidroxifenil)-etanona e 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-etanona.
Preparação 174
RNM-1H (CDCl3): 2, 58 - 2, 62 (3H), 3, 92 - 3, 95 (3H) ,7,47 -7,51 (1H), 7,82 - 7,86 (1H), 7,94 - 7,97 (1H).
Preparação 175
1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-etanona
A uma solução de SELECTFLUOR™ (5,0 g, 14,1 mmol) ecloreto de sódio (825 mg, 14,1 mmol) em acetonitrila (200mL), sob nitrogênio, foi acrescentado 1-(3-metoxifenil)-etanona (1,94 mL, 14,1 mmol) e a mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 5 dias. À mistura foiacrescentado água destilada (200 mL) e a solução foiextraída com diclorometano (2 χ 100 mL). Os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. 0resíduo foi purificado através de coluna de cromatografia(sílica) com gradiente de eluição, acetato deetila:cicloexano [5:95 a 10:90]. As frações apropriadasforam combinadas e concentradas para produzir o compostotítulo (1,12 g).
RNM-1H (CDCl3): 2, 59 - 2, 65 (3H) , 3, 76 - 3, 80 (3H),6,88 - 6,91 (1H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,25 - 7,28 (1H).
Preparação 176
1 - Benzil -2-[1-(3-etila-2-metilfenil)vinil]-IH-imidazol
A uma solução do composto da Preparação 140 (207mg, 0,3 mmol) em N, N-dimetilformamida (28 mL) foiacrescentado carbonato de potássio (1,17 g, 8,5 mmol),cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)(550 mg) e trietilborano (1 M, 6,79 mL, 6,8 mmol). A misturareacional foi aquecida ao refluxo por 60 h, resfriada econcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado acetato deetila e água e as duas camadas foram separadas. A faseorgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto título (110 mg).
Experimental MH+ 303,2; esperado 303,2.
Preparação 177
1 - (l-Benzil-lH-imidazol-2-il)-1-(3-etilfenil) -etanol
A uma solução do composto da Preparação 150 (500mg, 1,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (14 mL) foiacrescentado carbonato de potássio (193 mg, 14 mmol) etrietilborano (1M, 3,36 mL, 3,4 mmol). A mistura foidesoxigenada e cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoe]paládio (II) (141 mg) foi acrescentado. A misturareacional foi aquecida a 50 0C por 18 h, resfriada econcentrada em vácuo. Ao resíduo foi acrescentado acetato deetila e água e as duas camadas foram separadas. A faseorgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto título (500 mg).
Experimental MH+ 307,3; esperado 307,2.
Preparação 178
1-(2-Etil-3-metilfenil)-etanonaA uma solução do composto da Preparação 179 (367mg, 1.7 mmol) N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) , sobnitrogênio, foi acrescentado carbonato de potássio (4,52 g,32,7 mmol), seguido por cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (141 mg) e trietilborano (IM emtetraidrofurano, 4,13 mL, 4,13 mmol). A mistura reacionalfoi aquecida a 50 0C por 18 h, filtrada e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografiaflash (cartucho Biotage™ 40M), eluindo com acetato deetila:pentano [5:95]. As frações apropriadas foramcombinadas e concentradas para produzir o composto título(160 mg).
RNM-1H (CDCl3): 1,15 - 1,20 (3H), 2, 35 - 2, 38 (3H),2,55 - 2,58 (3H), 2,74 - 2,81 (2H), 7,12 - 7,17 (1H), 7,23 -7,27 (1H), 7,36 - 7,40 (1H).
Preparação 179
1-(2-Bromo-3-metilfenil)-etanona
A uma solução de 1-(2-amino-3-metilfenil)-etanona(Helv. Chim. Acta; EN; 62, 1979, 271-303,) (850 mg, 5,7mmol) ácido bromídrico (9 mL, 5,7 mmol) e água (6 mL) , a 00C, foi acrescentado solução aquosa de nitrito de sódio (503mg, 7,3 mmol) e a mistura foi agitada por 15 min. Estamistura foi acrescentada a brometo de cobre (I) (899 mg, 6,3mmol) ácido bromídrico (9 mL, 5,7 mmol) a 60 0C e a misturareacional foi aquecida a 95°C por mais 30 min. Apósresfriamento, a mistura foi derramada em uma polpa degelo/água e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. Aoresíduo foi acrescentado acetato de etila:cicloexano [1:4] ea solução foi filtrada através de sílica. O filtrado foiconcentrado em vácuo para produzir o composto título (1.06g) ·
Preparação 180
1-(2-Bromo-3,5,6-trimetilfenil)-etanona
A uma mistura de l-bromo-2,4,5-trimetilbenzeno(5,0 g, 25,0 mmol) e cloreto de acetila (2,45 mL, 34,5 mmol)em diclorometano (50 mL) foi acrescentado cloreto dealumínio (4,42 g, 33,1 mmol) em diclorometano (50 mL) e amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 18h. A mistura foi derramada em água e as duas camadas foramseparadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio, secada (MgSO4) efiltrados através de sílica. O filtrado foi concentrado emvácuo para produzir o composto título (5,50 g).
RNM-1H (CDCl3): 2,13 - 2,17 (3H), 2,22 - 2,27 (3H),2,28 - 2,34 (3H), 2,48 - 2,54 (3H), 6,89 - 6,92 (1H).
Preparação 181
1 - Benzil -2-{1-[2-(difluormetil)-3-metilfenil]vinil}-lH-imidazol
A uma solução do composto da Preparação 141 (140mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano: água (9:1, 10 mL) foiacrescentado trimetilboroxina (50 μL, 0,36 mmol) e carbonatode sódio (114 mg, 1,08 mmol). A mistura foi desgaseifiçada,antes da adição de cloreto de [1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (30 mg). A mistura reacional foiaquecida a IOO0C por 18 h, resfriada e concentrada em vácuo.Ao resíduo foi acrescentado acetato de etila e a solução foilavada com água, secada (MgSO4) e filtrada através desilica. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para produzir ocomposto título (110 mg).
Experimental MH+ 325,3; esperado 325,2.
Preparação 182
Ácido bromo-2-(difluormetil)-benzóico
A uma solução do composto da Preparação 183 (4,05g, 11,9 mmol) em tetraidrofurano (120 mL) foi acrescentadosolução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 24, 30 mL, 24,3mmol) e a mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por 18 h. A mistura foi particionado entre éterdietílico e água e as duas camadas foram separadas. A camadaaquosa foi tornada ácida com ácido clorídrico (2M) eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramsecados (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir ocomposto título (3,06 g).
Experimental MH+ 251,1; esperado 251,0.
Preparação 183
3-bromo-2-(difluormetil)benzoato de benzila
A uma solução do composto da Preparação 185 (4,1g, 12,9 mmol) em diclorometano (130 mL) foi acrescentadotrifluoreto de (dietilamino)enxofre (5,06 mL, 38,6 mmol) e amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 18h. À mistura foi acrescentado diclorometano adicional esolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e asduas camadas foram separadas. A fase orgânica foiconcentrada em vácuo e o resíduo foi filtrada através desilica, eluindo com diclorometano. O filtrado foiconcentrado em vácuo para produzir o composto titulo (4,05g) ·
RNM-1H (CDCl3): 5, 23 - 5,25 (IH) , 5, 33 - 5, 35 (2H) ,7,30 - 7,41 (4H), 7,59 - 7,64 (2H), 7,85 - 7,90 (1H).
De modo similar foi preparado:
<table>table see original document page 304</column></row><table>
Preparação 185
3-bromo-2-formilbenzoato de benzila
A uma solução do composto da Preparação 186 (4,77g, 14,9 itimol) em acetato de etila (150 mL) foi acrescentadoóxido de manganês (IV) (12,95 g, 148,9 mmol) e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuopara produzir o composto titulo (4,11 g).
Experimental MH+ 319,1 ; esperado 319,0.
Preparação 186
3-bromo-2-(hidroximetil)benzoato de benzila
Uma solução de 4-bromo-2-benzofuran-l(3H)-ona(4,02 g, 18,9 mmol) em solução aquosa de hidróxido de sódio(1 M, 18,9 mL) foi aquecida a 100 0C por 1 h. A solução foiconcentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno ere-concentrada. A uma solução do resíduo em NfN-dimetilformamida (20 mL) foi acrescentado brometo de benzila(2,26 mL, 18,90 mmol) e a mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 14 dias. A mistura foi derramada emágua e o precipitado resultante foi coletado por filtração,lavado com água e pentano e secada para produzir o compostotitulo (4,77 g).
Experimental MH+ 321,1 ; esperado 321,0.
Preparação 187
Acido 3-(Difluormetil)-benzóico
A uma solução do composto da Preparação 184 (188mg, 1,0 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi acrescentadolitium hidroxido de litio monoidratado (85 mg, 2,0 mmol). Amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 18h e em seguida tornada ácida por adição de ácido clorídrico(1 M). À mistura foi acrescentado água (5 mL) e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) e a solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). Os extratoscombinados foram secados (MgSO4) e concentrada em vácuo paraproduzir o composto título (290 mg).
RNM-1H (CDCl3): 6, 50 - 6, 80 (IH) , 7, 50 - 7, 57 (IH),7,69 -7,74 (1H), 8,14 - 8,21 (2H).
Preparação 188
3-Bromo-5-metilácido benzóico
A uma solução do composto da Preparação 189 (10,0g, 43,5 mmol) em ácido acético (45 mL) foi acrescentadoácido clorídrico (12M, 14,1 mL) e a mistura reacional foiaquecida a 70 0C por 1 h. A solução foi resfriada a O0C esolução aquosa de nitrito de sódio (5M, 3,0 g, 43,5 mmol)foi acrescentado. Após 1 h, a mistura foi resfriada a -15°Ce ácido hipofosforoso aquoso (50%, 23 mL, 170 mmol) foiacrescentado gota a gota. A mistura reacional foi deixadaaquecer a 10°C durante 2 h e filtrada. 0 material sólido foilavado com água e cicloexano e o produto foi secado paraproduzir o composto titulo (8,6 g).
RNM-1H (CDCl3): 2, 32 - 2, 36 (3H) , 7, 64 - 7, 66 (IH),7,71 - 7,74 (1H), 7,79 - 7,82 (1H).
Preparação 189
Ácido 2-Amino-3-bromo-5-metil-benzóico
A uma solução de ácido 2-amino-5-metil-benzóico(25,0 g, 170 mmol) em ácido acético (250 mL) foiacrescentado bromine (10 mL, 195 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foifiltrada e o material sólido foi lavado com água ecicloexano e secado para produzir o composto titulo (33,4 g).
RNM-1H (CDCl3): 2,08 - 2,13 (3H), 7, 42 - 7, 45 (IH),7,53 - 7,56 (IH).
Preparação 190
5-Metóxi-2,4-dimetilbenzaldeido
A uma solução do composto da Preparação 191 (4,12g, 14 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi acrescentado soluçãoaquosa de carbonato de sódio (15M, 2,80 mL, 42 mmol). Apóspurga com nitrogênio, trimetilboroxina (1,95 mL, 14 mmol)foi acrescentado, seguido por [1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1,03 g) . A mistura reacionalfoi aquecida a 100 0C por 18 h, resfriada e filtrada atravésde Arbocel®. O filtrado foi concentrado em vácuo e aoresíduo foi acrescentado diclorometano. A solução foifiltrada através de silica e o filtrado foi concentrado emvácuo para produzir o composto título (988 mg).
RNM-IH (CDCl3): 2,19 - 2,23 (3H) , 2,53 - 2,57(3H) , 3,80 - 3, 85 (3H), 7,21 - 7,24 (2H) , 10,23 - 10,25(1H) .
Preparação 191
2,4-Dibromo-5-metoxibenzaldeído
A uma solução de 3-metoxibenzaldeído (5,00 g, 4,47mL, 36,7 mmol) em metanol (245 mL) foi acrescentado soluçãoaquosa de brometo de sódio (5M, 36,7 mL, 184 mmol) e soluçãoaquosa de OXONE® (45,00 g, 73,4 mmol). A mistura reacionalfoi agitada na temperatura ambiente por 18 h, antes daadição de solução aquosa de tiosulfato de sódio (1M, 200 mL)e acetato de etila (400 mL). As duas camadas foram separadase a fase orgânica foi lavada com água e solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada (MgSO4) e concentradaem vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografiaflash (Biotage) eluindo com acetato de etila:cicloexano[10:90]. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas para produzir o composto título (4,12 g).
RNM-1H (CDCl3): 3, 89 - 3, 93 (3H) , 7, 37 - 7, 39 (IH) ,7,79 - 7,82 (1H), 10,20 - 10,23 (1H).
Preparação 192
1-(2,3-Dimetilfenil)propan-1-ol
A uma solução de 2,3-dimetilbenzaldeído (1,0 g,7,5 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL) , a -78°C e sobnitrogênio, foi acrescentado etil-lítio (0,5M embenzeno: cicloexano 9:1, 14,9 mL, 7,5 mmol) , gota a gota pormeio de seringa. A mistura reacional foi agitada a -78 0Cpor 30 min e em seguida derramada em ice ácido clorídricofrio (2N, 20 mL) . A mistura foi extraída com acetato deetila (2 χ 50 mL) e os extratos combinados foram secados(MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o compostotítulo (1,22 g).
RNM-1H (CDCl3): 0, 93 - 0, 99 (3H) , 1, 68 - 1, 76 (2H) ,2,18 - 2,22 (3H), 2,25 - 2,28 (3H), 4,87 - 4,92 (1H), 7,03 -7,13 (2H), 7,28- 7,38 (IH).
Preparação 193
1-(3-Cloro-2-hidroxifenil)-etanona e 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-etanona
Uma solução de acetato de 2-clorofenila (1,98 g,11,6 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi acrescentadogota a gota a uma solução de cloreto de alumínio (1,90 g,13,9 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) . A misturareacional foi aquecida a 100 0C por 24 h e em seguidaresfriada, antes da adição de diclorometano (10 mL). Amistura derramada em ácido clorídrico (10%, 12 mL) , a 0 0C,e as duas camadas foram separadas. A fase aquosa foiextraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, secadas (MgSO4) e concentradas emvácuo. O resíduo foi purificado através de coluna decromatografia (sílica), eluindo com cicloexano. As fraçõesapropriadas foram combinadas e concentradas para produzir ocomposto título as a 1:1 mistura de regioisômeros (1,0 g).
Preparação 194l-Benzil-2-[1-(2,3-dimetilfenil)vinil]-lH-imidazol
A uma suspensão do composto da Preparação 195 (500mg, 1,63 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi acrescentadocloreto de tionila (0,2 mmol, 2,74mmol) e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Amistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foitriturado com acetato de etila para produzir o compostotítulo (450 mg).
Experimental MH+ 289,3; esperado 289,2.
Síntese Alternativa
Uma solução do composto da Preparação 195 (82,00g, 267,6 mmol) reagente de Eaton (380 mL) foi agitada natemperatura ambiente por 18 h. A mistura reacional foiderramada sobre gelo e a solução foi lavada com éterdietílico e ajustada a pH 7 mediante adição de carbonato desódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila eos extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuopara produzir o composto título (79,0 g).
Experimental MH+ 289,4; esperado 289,2.
Preparação 195
1-(l-Benzil-lH-imidazol-2-il)-1-(2,3-dimetilfenil)-etanol
A uma solução do composto da Preparação 36 (182 g,626, 8 mmol) em tetraidrofurano (1 L), a 0 0C, foiacrescentado cloreto de metil-magnésio (3M emtetraidrofurano, 271 mL, 814 mmol). A mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente por 18 h e em seguidaderramada em ácido clorídrico (2M, 500 mL). À mistura foiacrescentado éter dietilico (500 mL) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 mL) e as duas camadasforam separadas. À camada aquosa foi acrescentado acetato deetila (500 mL) e carbonato de sódio (50 g) e a camadaorgânica foi separada. O sólido resultante material foicoletado por filtração e triturado com éter dietilico (300mL) para produzir o composto titulo (82 g).
Experimental MH+ 307,4; esperado 307,2.
Síntese Alternativa
A uma solução de cloreto de metil-magnésio (3M emtetraidrofurano, 5,0 L, 15,2 mol), sob nitrogênio, foiacrescentado uma solução do composto da Preparação 36 (2,8kg, 9,6 mol) em tolueno (6,0 L), a -10 0C. A misturareacional foi agitada a -10 0C por 4 h e em seguidaresfriada rapidamente através da adição gota a gota desolução aquosa de cloreto de amônio (20%, 14,0 L). O sólidoresultante foi coletado por filtração e em seguida foirepolpado com água (2 χ 10L) e filtrada. O resíduo obtido éainda repolpado em acetonitrila (14 L) e filtrado. Omaterial sólido coletado por filtração foi lavado comacetonitrila (2 χ 4L) e secado em vácuo a 50 0C paraproduzir o composto título (2,63kg, 99,75% purp por HPLC).
Preparação 196
3-[1-(lH-imidazol-2-il)etil]benzamida
Uma solução do composto da Preparação 197 (311 mg,1,35 mmol) em hidroxido de amônio (28% em água, 15 mL) foiaquecida a 85 0C por 2 h. A mistura foi em seguida resfriadae concentrada em vácuo para produzir o composto título (364mg) .
Experimental MH+ 216,2; esperado 216,1.
Preparação 197
3-[1-(1H-imidazol-2-il)etil]benzoato de metila
A uma solução do composto da Preparação 198 (477mg, 1.5 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi acrescentadoformiato de amônio (945 mg, 15,0 mmol) e paládio (10 %p. emcarvão, 168 mg) e a mistura reacional foi aquecida a 80°Cpor 18 h. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e ofiltrado foi concentrado em vácuo para produzir o compostotitulo (270 mg).
Experimental MH+ 231,4; esperado 231,1.
Preparação 198
3-[1-(1-benzil-lH-imidazol-2-il)vinil]-benzoato demetila
Uma mistura do composto da Preparação 199 (2,55 g,7,3 mmol) e cloreto de tionila (2,12 mL, 29,1 mmol) emacetonitrila (20 mL) foi agitada na temperatura ambiente por18 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foiparticionado entre acetato de etila e solução aquosa debicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e afase orgânica foi filtrada através de sílica e carvãovegetal e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de coluna de cromatografia (sílica), com gradientede eluição, acetato de etila: cicloexano [1:1 a 4:1 a 1:0].As frações apropriadas foram combinadas e concentradas paraproduzir o composto título (2,32 g).
Experimental MH+ 319,3; esperado 319,1.Preparação 199
3 - [1-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)-1-hidroxietil]-benzoato de metila
A uma solução do composto da Preparação 200 (3, 82g, 11,9 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) , a 0 °C, foiacrescentado cloreto de metil-magnésio (3M emtetraidrofurano, 5,17 mL, 15,5 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura foiderramada numa mistura de gelo, ácido clorídrico (2M) e éterdietílico e as duas camadas foram separadas. A camada aquosafoi ajustada a pH 7 pela adição de bicarbonato de sódiosólido e em seguida extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrada emvácuo para produzir o composto título (2,55 g).
Experimental MH+ 337,4; esperado 337,1.
Preparação 200
3 - [(l-benzil-lH-imidazol-2-il)carbonil]-benzoatode metila
Uma solução de ácido 3-(metoxicarbonil)-benzóico(2,53 g, 14,0 mmol) em cloreto de tionila (7,17 mL, 98,30mmol) foi aquecida ao refluxo por 1 h. A mistura foiresfriada e concentrada em vácuo e ao resíduo foiacrescentado tolueno. Esta solução foi concentrada em vácuoe ao resíduo foi acrescentado acetonitrila anidra (24 mL) ,1-benzil-lH-imidazol (2,22 g, 14,0 mmol) e trietilamina(2,35 mL, 16,9 mmol). A mistura reacional foi aquecida aorefluxo por 18 h e em seguida resfriada e concentrada emvácuo. Ao resíduo foi acrescentado acetato de etila e asolução foi lavada com água e solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio. A fase orgânica foi filtradaatravés de silica, eluindo com etila acetato, e o filtradofoi concentrado em vácuo para produzir o composto titulo(3,82 g).
Experimental MH+ 321,3; esperado 321,1.
Preparação 201
(2,3-Dimetilfenil)(l-H-imidazol-2-il)-metanol
A uma solução de 1-(dietoximetil)-lH-imidazol (698 mg, 4,10 mmol) em tetraidrofurano anidro (7 mL), a -78 °C,foi acrescentado n-butil-litio (2,5 M em hexano, 1,64 mL,4,1 mmol). A mistura reacional foi agitada a -78 0C por 1 h,antes da adição de a solução de 2,3-dimetilbenzaldeido (500mg, 3,73 mmol) em tetraidrof urano (3 mL). A misturareacional foi agitada a -78 0C por 2 h, aquecida até atemperatura ambiente e resfriada rapidamente com ácidoclorídrico resfriado em gelo (4M, 20 mL). A misturareacional foi concentrada em vácuo e ao resíduo foiacrescentado água (20 mL). A solução foi extraída com éterdietílico (2 χ 20 mL) e a camada aquosa foi tornada básicapela adição de bicarbonato de sódio sólido. Esta solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 20 mL) e as fasesorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentrada emvácuo para produzir o composto título (543 mg).
Experimental MH+ 203,1; esperado 203,1.

Claims (15)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é defórmula (I):<formula>formula see original document page 314</formula>onde:R1, R2, R3, R4, R5 são independentementeselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,ciano, nitro, halo, hidroxila, alquila C1-4 opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos hidroxila, cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída com um ou mais grupos alquilaC1-4 ou halo, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxilaC1-4, fenila, amino, NRxRy, e S(O)nR10;R6 é selecionado a partir do grupo que compreendehidrogênio, -CO-2alquileno-R7, -C1-2alquileno-OR7, -CO-2alquileno-C (O) R7, -C1-2alquileno-O-C (0) R7, -C1^alquileno-O-C(O)-OR7, -CO-2alquile1o-C (O)-OR7, -C1^alquileno-N(H)C(O)R7,-C1-2alquileno-N (R7) C (O) R7-CO-2alquileno-C (O) NHR7, -CO-2alquileno-C (O)NR15R16, -C1^alquileno-NHC(O)NR15R16, -C1^alquileno-NR7C (O) NR15R16, -Ci_2alquileno-0-C (0) NHR7, -Ci_2alquileno-O-C (0) NR15R16, -C0-2alquileno-CH=N (R7) , -Ci_2alquileno-P (=0) (NR15R16) (NR15R16) , -C0-2alquileno-Si (R7) 3, e -C0--2 alquileno-S (0) nR10;onde o alquileno C0-2 ou alquileno Ci_2 de R6 podem,onde quimicamente possível, estar opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque compreende alquila Ci-6, cicloalquila C3_5, -C1-4alquileno (C3-6 cicloalquila), alquilenof enila C0-6, cujossubstituintes alquileno C0-2 ou alquileno C0-2 podem por suavez estarem também opcionalmente substituídos, ondequimicamente possível, com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que compreende hidrogênio,ciano, nitro, halo, formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, C1-4 alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, C1-4alquileno-Ci-4 alquiloxila, -C (0) 0-alquila C1-4, haloalquilaC1-4, Ci_4 haloalcoxila, amino, alquilamino C1-4, dialquilaminoC1-4, e S(O)nR10;onde cada R7, R15 e R16, onde quimicamente possível,é independentemente selecionado a partir do grupo quecompreende hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinilaC2_6, cicloalquila C3-8, C1-4 alquileno (C3_6 cicloalquila), C1-4alquileno-Ci-4 alcoxila, haloalquila Ci-6, alquilenof enilaC0-6r alquilenonaftila Co-6, C0-6 alquileno (tetraidronaftil) , eC0-2 alquileno(Het), onde Het é selecionado de oxetanila,tetraidropiranila, piperidinila, morfolinila, furila,piridil, benzofuranila, benzotiazolila, indolila, 2,3-benzodioxolila, 2,3-diidro-l,4-benzodioxinila, indolila e-1,5-naftiridinila; ou R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qualeles estão ligados podem formar um anel heterocíclicosaturado ou insaturado de três a sete membros opcionalmentecontendo um ou mais átomos de Ν, 0 ou S ou grupos SO2adicionais;onde cada um dos grupos R7, R15 ou R16 acima podeindependentemente incluir um ou mais substituintes opcionaisonde quimicamente possível selecionados de hidrogênio,ciano, nitro, halo, formila, oxo, hidroxila, C(O)OH, alquilaC1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, C1-4alquileno-C3-6 cicloalquila, alcoxila C1-4, C1-4 alquileno-C1-4alquiloxila, C1-4 alcoxila-C1-4 alcoxila, alcanoil C1-4,C(O) O-C1-4 alquila, haloalquila C1-4, halocicloalquila C3-6,haloalcoxila C1-4, haloalcanoil C1-4, -C (0) 0-haloalquila C1-4,fenila, 4-halofenila, 4-alcoxifenila, 2-cianofenila, fenoxi,4-halofenoxi, benziloxi, 4-halobenziloxi, benzoil,pirazolila, triazolila, 2-halo-4-pirimidinila, 2-feniletila,amino, alquilamino C1-4, dialquilamino Ci_4, C(0)N(C1-4alquil) 2, N(alquileno C1-4) C (0) (alquil C1-4) e S(O)nR10;R8 e R9 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende hidrogênio, alquila C1-4, alcoxilaC1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxi C1-4 e alquilenof enil C0-4mas com a condição de que R8 e R9 não sejam amboshidrogênio;onde cada um de R8 e R9 pode independentementeincluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamentepossível selecionados de hidrogênio, ciano, halo, hidroxila,alquila C1-4, cicloalquila C3-6, alcoxila C1-4, -C (0) 0-alquilaC1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, e S(O)nR10;ou R8 e R9 juntamente com o carbono ao qual elesestão ligados podem formar um anel carbocíclico saturado detrês a seis membros, cujo anel está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo que compreende halo, alquila Ci_2, alcoxilaCi-2, haloalquila Ci_2, haloalcoxila C1-2;R11 e R12 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende hidrogênio, halo, ciano,alquila C1-4, alcoxila Ci_4, haloalquila Ci_4, e haloalcoxilaC1-4;onde Rx e Ry são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila Ci_4, haloalquila C1-4, e S(O)nR10;cada η é independentemente 0, 1 ou 2;e cada R10 é independentemente hidrogênio,hidroxila, C1-4 alquila, haloalquila Ci _4, 4-halofenila,amino, alquilaamino C1-6 e di-alquilamino Ci_6;ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldesses mencionados.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são metila e R3, R4, eR5 são hidrogênios.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado a partir dogrupo que compreende hidrogênio, -Co_2alquileno-R7, e -Ci--2aIquiIeno-O-C(0)R7.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado a partir dogrupo que compreende hidrogênio, 2,2-dimetilpropioniloximetila, propioniloximetila, 3-ciclopentiIpropioniloximetila, 3-metilbutiriloximetila,heptanoiloximetila, butiriloximetila, pentanoiloximetila,fenilmetila, 4 -metoxibenζiloxicarboniloxime tila,ciclopropilmetila, metila, ciclopropilmetiloxicarbonil-oximetila, 3-metilbutoxicarboniloximetila, isopropoxi-carboniloximetila, ciclobutoxicarboniloximetila, 2,2,2-trifluoretiloxicarboniloximetila, etila, 4-metoxibenzil,metoximetila, 4-(trifluormetil)benzila, isobutoxicarbonila,isopropoxicarbonila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 émetila e R9 é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 eR12 são ambos hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:- 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;- 2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol;- 2-[(IR)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;pivalato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-l-il}-metila;pivalato de {2-[(IS)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;pivalato de {2-[(IR)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;propionato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil}-lH-imidazol-1-il}-metila;- 3-metilbutanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;butirato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;-3-ciclopentilpropanoato de {2-[ 1- (2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;-heptanoato de {2-[1- (2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;pentanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1-il}-metila;-2-{1-[2-(trifluormetil)fenil]-etila}-ΙΗ-imidazol;-2-[1-(2,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;-2-[1-(4-cloro-3-metilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;-2-[1-(3,5-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;-l-benzil-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol;-4-metoxibenzil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]--ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;-1-(ciclopropilmetil)-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol;-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-metil-lH-imidazol;carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-lH-imidazol-1--il}metil ciclopropilmetila;-3-metilbutil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;isopropil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;ciclobutil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-IH-imidazol-l-il}-metila;-2,2,2-trifluoretil carbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-ΙΗ-imidazol-l-il}-metila;-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-etila-lH-imidazol;-2-[1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-1-(4-metoxibenzil)-ΙΗ-imidazol;-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(metoximetil)-ΙΗ-imidazol;-2-[1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-1-[4-(trifluormetil)benzila]--1H-imidazol;-2-[1-(2, 3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-l-carboxilato de A-fluorfenila;-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol-l-carboxilato deisobutila;-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Η-imidazol-l-carboxilato deisopropila;-2-[1-(3-metilfenil)etil]-1H-imidazolou um seu sal ou prodroga f armaceuticamenteaceitável desses mencionados.
8. Composição farmacêutica, veterinária, ouagrícola, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umcomposto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e um excipiente ou veículo adequados.
9. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um seu salde uso farmacêutico, veterinário ou agrícola aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento parasiticida de uso humano ou animal.
10. Combinação, CARACTERIZADA pelo fato de que éde um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7, e um outro agentefarmacologicamente ativo.
11. Método de tratar uma infestação de naturezaparasita em um animal hospedeiro, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende tratar o animal hospedeiro com uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 7.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o animal hospedeiro é ummamífero, um pássaro ou um peixe, e o parasita é um insetoou um acarídeo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o animal hospedeiro é uminseto e o parasita é um acarídeo.
14. Método de controlar uma infestação de insetoou acarídeo em um local, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende a aplicação de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7 ao referido local.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que o local é outro que um animalhospedeiro.
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