BRPI0707189A2 - derivados de pirimidina utilizados como inibidores de pi-3 cinase - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIRIMIDINA UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE PI-3 CINASE. Compostos de inibidor de fosfatidilinositol (PI) 3-cinase, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos destes; composições dos novos compostos, sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um veículo farmaceuticamente aceitável; e usos dos novos compostos, sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou tratamento de doenças prolíferativas caracterizadas pela atividade anormal de fatores de crescimento, proteina serina/treonina cinases, e fosfolipídeo cinases.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRIMIDINA UTILIZADOS COMO INIBIDORES DE PI-3 CINASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos de inibidor defosfatidilinositol (PI) 3-cinase, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos destes; composições dos novos compostos, sozinhos ou em com-binação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um veículofarmaceuticamente aceitável; e usos dos novos compostos, sozinhos ou emcombinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxiaou tratamento de várias doenças, em particular, aquelas caracterizados pelaatividade anormal de fatores de crescimento, tirosina cinases de receptor,proteína serina/treonina cinases, receptores acoplados à proteína G e fosfo-lipídeo cinases e fosfatases.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Fosfatidilinositol 3-cinases (PI3Ks) compreendEM uma família delipfdio e serina/treonina cinases que catalisam a transferência de fosfato àposição D-3 de lipídios de inositol para produzir fosfoinositol-3-fosfato (PIP),fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) que,por sua vez, agem como segundos mensageiros nas cascatas de sinaliza-ção acoplando-se proteínas que contêm homologia de pleckstrin, FYVE,Phox e outros domínios de ligação de fosfolipídeo em uma variedade decomplexos de sinalização freqüentemente na membrana plasmática ((Va-nhaesebroeck e outro, Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso e outro,Annu. Rev. Cell Dev. Biol 17:615 (2001)). Das duas PI3Ks de Classe 1,PI3Ks de Classe ia são heterodímeros compostos de uma subunidade dep110 catalítico (isoformas α, β, δ) constitutivamente associada com um su-bunidade reguladora que pode ser ρ85α, ρ55α, ρ50α, ρ85β ou ρ55γ. A sub-classe Classe 1b tem um membro familiar, um heterodímero composto deuma subunidade de pHOycatalítica associada com uma de duas subunida-des reguladoras, p101 ou p84 (Fruman e outro, Annu Rev. Biochem. 67:481(1998); Suire e outro, Curr. Bioi 15:566 (2005)). Os domínios modulares dassubunidades de p85/55/50 incluem domínios de Homologia de Src (SH2)que ligam resíduos de fosfotirosina em um contexto de seqüência específicano receptor ativado e tirosina cinases citoplásmicas, resultando na ativaçãoe localização de PI3Ks de Classe 1a. PI3K de Classe 1b é ativado diretamentepor receptores acoplados à proteína G que ligam um repertório diverso deIigandos de peptídeo e não peptídeo (Stephens e outro, Cell 89:105 (1997));Katso e outro, Annu. Rev. Cell Dev. BioL 17:615-675 (2001)). Por conseguin-te, os produtos de fosfolipídeo resultantes de PI3K de classe I unem recepto-res a montante com atividades celulares a jusante incluindo proliferação,sobrevivência, quimiotaxia, tráfego celular, motilidade, metabolismo, respos-ta inflamatória e alérgica, transcrição e translação (Cantley e outro, Cell64:281 (1991); Escobedo e Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl e outro,Cell 69:413 (1992)).
Em muitos casos, PIP2 e PIP3 recrutam Akt, o produto do homó-logo humano do oncogene viral \/-Akt, à membrana plasmática onde agecomo um ponto nodal para muitas séries de reações de sinalização intrace-lular importante para crescimento e sobrevivência (Fantl e outro, Cell 69:413-423(1992); Bader e outro, Nat Rev. Câncer 5:921 (2005); Vivanco e Sawyer,Nat. Rev. Câncer 2:489 (2002)). A regulação aberrante de PI3K, que fre-qüentemente aumenta a sobrevivência através da ativação de Akt é um doseventos mais prevalecentes no câncer humano e revelou ocorrer em múlti-plos níveis. O gene suppressor de tumor PTEN, que desfosforila fosfoinosití-deos na posição 3' do anel de inositol e fazendo assim antagoniza atividadede PI3K, é deletado funcionalmente em uma variedade de tumores. Em ou-tros tumores, os genes para a isoforma p110 a, PIK3CA, e para Akt são am-plificados e a expressão de proteína aumentada de seus produtos de genefoi demonstrada em vários cânceres humanos. Além disso, mutações etranslocação de p85oc que serve para supra-regular o complexo p85-p110foram descritas em alguns cânceres humanos. Finalmente, mutações desentido incorreto somáticas em PIK3CA que ativa séries de reações de sina-lização a jusante foram descritas em freqüências significantes em uma am-pla diversidade de cânceres humanos (Kang e outro, Proc. Natl. Acad. Sei.USA 102:802 (2005); Samuels e outro, Science 304:554 (2004); Samuels eoutro, Câncer Cell 7:561 -573(2005)). Estas observações mostram que a des-regulação de fosfoinositol-3 cinase e os componentes a jusante e a montan-te desta série de reação de sinalização é uma das desregulações mais co-muns associadas com cânceres humanos e doenças proliferativas (Parsonse outro, Nature 436:792(2005); Hennessey e outro, Nature Rev. Drug Dis.4:988-1004(2005)).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de inibidor defosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), formulações farmacêuticas que incluem oscompostos, métodos de inibir fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), e métodos detratar doenças proliferativas.
Em um aspecto da presente invenção, novos compostos de ini-bidor de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) que são compostos com base empirimidina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos destessão fornecidos. Os compostos de pirimidina, sais farmaceuticamente aceitá-veis, e pró-fármacos são inibidores de PI3K e são úteis no tratamento dedoenças proliferativas celulares.
Uma modalidade da invenção fornece um composto tendo aFormula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,(3) halogênio,
(4) metila,
(5) trifluorometila,
(6) sulfonamido;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) alquila substituída e não substituída,
(6) alquenila substituída e não substituída,
(7) alquinila substituída e não substituída,
(8) arila substituída e não substituída,
(9) heteroarila substituída e não substituída,15
(11) cicloalquila substituída e não substituída,
(12) -COR1a,
(13) -CO2Ria,
(14) -CONR1aRib,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, e
(23) -SO2NR1aRib,
em que Ria e Rib são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,(c) arilã substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) hidróxi,
(6) amino,
(7) alquila substituída e não substituída,
(8) -COR2a, e
(9) -NR2aCOR2b,
em que R2a, e R2b são selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) alquila substituída e não substituída,
(6) alquenila substituída e não substituída,
(7) alquinila substituída e não substituída,
(8) arila substituída e não substituída,
(9) heteroarila substituída e não substituída,
(10) heterociclila substituída e não substituída,
(11) cicloalquila substituída e não substituída,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3bl
(16) -OR3ai
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, e
(20) -SO2NR3aR3b,
em que R3a, e R3b são independentemente selecionados a partirR4 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e
(2) halogênio.
Em outra modalidade desta, Ri compreende arilalquila substituí-da ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, ciclo-alquilalquila substituída ou não substituída, ou heterociclilalquila substituídaou não substituída.
Em uma modalidade mais particular, W é CH.
Em outra modalidade, W é N. Em uma modalidade mais particulardesta, R3 é = O.
Em outra modalidade, Ri é selecionado a partir do grupo que con-siste emdo grupo que consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída; e
(1) alquila substituída e não substituída,
(2) arila substituída e não substituída,
(3) heteroarila substituída e não substituída,
(4) heterociclila substituída e não substituída
(5) cicloalquila substituída e não substituída,(6) -OR1a, e
(7) -NR1aRib,
em que R1a e R^ são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) heteroarila substituída e não substituída, e
(b) heterociclila substituída e não substituída.
Em outra modalidade, Ri é heterociclila substituída ou não subs-tituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outra modali-dade, R1 é morfolinila substituída ou não substituída; mais particular ainda,R1 é morfolinila ligada ao N não substituído.
Em outra modalidade desta, R1 compreende heterociclilalquilasubstituída ou não substituída, ou heteroarilalquila substituída ou não substi-tuída. Em outra modalidade, R1 compreende morfolinila substituída ou nãosubstituída; mais particular ainda, morfolinila compreende morfolinila ligadaaoN.
Em outra modalidade, R1 é tetraidropirano substituído ou nãosubstituído ou tetraidropiranilóxi substituído ou não substituído. Mais particu-lar ainda, R1 é 4-tetraidropiranilóxi não substituído.
Em outra modalidade desta, R1 compreende tetraidropiranosubstituído ou não substituído. Em uma modalidade mais particular, tetrai-dropirano compreende 4-tetraidropiranilóxi.
Em outra modalidade, R-ι é tetraidrofurano substituído ou nãosubstituído ou tetraidrofuranilóxi substituído ou não substituído. Mais particu-lar ainda, R1 é 3-tetraidrofuranilóxi não substituído.Em outra modalidade, R1 compreende tetraidrofurano substituídoou não substituído. Em outra modalidade desta, tetraidrofurano compreende3-tetraidrofuranilóxi.
Em outra modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) hidróxi,(4) halogênio,
(5) amino,
(6) metila, e
(7) trifluorometila.
Em outra modalidade, R2 é hidrogênio ou halogênio. Em umamodalidade mais particular, R2 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) ciano,(2) nitro,
(3) halogênio,
(4) hidroxi,
(5) amino, e
(6) trifluorometila.
Em outra modalidade, R3 é trifluorometila. Em outra modalidade,R3 é ciano.
Outra modalidade da invenção fornece um composto tendo aFormula II:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) halogênio,(4) metila,
(5) trifluorometila, e
(6) sulfonamido;
X é O, S, NH, ou uma ligação direta;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) hidróxi,
(6) amino,
(7) alquüa substituída e não substituída,
(8) -COR2a, e
(9) -NR2aCOR2b,
em que R2a, e R2b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) alquila substituída e não substituída,
(6) alquenila substituída e não substituída,
(7) alquinila substituída e não substituída,
(8) arila substituída e não substituída,
(9) heteroarila substituída e não substituída,
(10) heterociclila substituída e não substituída,
(11) cicloalquila substituída e não substituída,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3bl
(16) -OR3ai
(17) -SR3a,
(18) -SOR3ai
(19) -SO2R3a, e
(20) -SO2NR3aR3bl
em que R3a, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituida e não substituda
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e
(2) halogênio; e
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) cicloalquila substituída e não substituída,
(2) heterociclila substituída e não substituída,
(3) arila substituída e não substituída, e
(4) heteroarila substituída e não substituída.
Em outra modalidade de Fórmula II, R2 é selecionado a partir dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) hidróxi,
(4) amino,
(5) halogênio, e
(6) C1-3 alquila substituída e não substituída.Em outra modalidade de Fórmula II, R3 é selecionado a partir dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) tio,
(4) halogênio,
(5) nitro,
(6) alquila substituída e não substituída,
(7) alquenila substituída e não substituída,
(8) alquinila substituída e não substituída,
(9) -OR3a,
(10) -NR3aR3b,
(11) -GOR3a, e
(12) -NR3aCOR3blem que R3a, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída.
Em outra modalidade de Fórmula II, R3 é trifluorometila. Em ou-tra modalidade, W é CH. Em outra modalidade, R2 é H.
Em outra modalidade de Fórmula II, R5 é selecionado a partir dogrupo que consiste em
(1) morfolinila substituída ou não substituída,
(2) tetraidropiranila substituída ou não substituída, e
(3) tetraidrofuranila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade mais particular desta, R5 é morfolinila ligadaao N; mais particular ainda, X é uma ligação direta. Em outra modalidademais particular, R5 é 4-tetraidropiranila; mais particular ainda, X é O. Em ou-tra modalidade, R5 é 3-tetraidrofuranila; mais particular ainda, X é O.
Em outra modalidade, W é N. Em uma modalidade mais particu-lar desta, R3 é = O.
Outra modalidade da invenção fornece um composto tendo a
Formula III:<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) halogênio,
(4) metila,
(5) trifluorometila, e
(6) sulfonamido;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) hidróxi,
(6) amino,
(7) alquila substituída e não substituída,
(8) -COR2a, e
(9) -NR2aCOR2b,
em que R2a, e R2b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) alquila substituída e não substituída,(6) alquenila substituída e não substituída,(7) alquinila substituída e não substituída,(8) arila substituída e não substituída,(9) heteroarila substituída e não substituída,(10) heterociclila substituída e não substituída,(11) cicloalquila substituída e não substituída,(12) -GOR3a,(13) -N R3aRsb,(14) -NR3aCOR3b,(15) -NR3aSO2R3b,(16) -OR3a,(17) -SR3a,(18) -SOR3a,(19) -SO2R3a, e(20) -SO2NR3aR3b,
em que Ffoa, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substitpída e não substituída;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e
(2) halogênio; e
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,
(2) alquila substituída e não substituída, e
(3) cicloalquila substituída e não substituída.
Em outra modalidade de Formula III, R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) hidróxi,
(4) halogênio,
(5) amino,
(6) metila, e
(7) trifluorornetila.
Em outra modalidade de Fórmula III, R3 é selecionado a partir dogrupo que consiste em
(1) ciano,
(2) nitro,
(3) halogênio,
(4) hidróxi,
(5) amino, e
(6) trifluorornetila.
Em outra modalidade de Fórmula III, R6 é selecionado a partir dogrupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) metila, e
(3) etila.
Outra modalidade fornece um método para inibir a fosforilaçãode Akt em um indivíduo humano ou animal, compreendendo administrar aum indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto dequalquer uma das modalidades fornecidas aqui.
Outra modalidade fornece uma composição, compreendendo umveículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um composto dequalquer uma das modalidades fornecidas aqui eficaz para inibir a atividadede PI3-K em um indivíduo humano ou animal quando administrada a ele. Emuma modalidade mais particular desta, a composição é eficaz para inibir ati-vidade de PI3-K alfa em um indivíduo humano ou animal quando administra-da a ele.
Outra modalidade fornece uma composição, compreendendo umveículo farmaceuticamente aceitável, uma quantidade de um composto dequalquer uma das modalidades fornecidas aqui eficaz para inibir atividade dePI3-K em um indivíduo humano ou animal quando administrada a ele, e pelomenos um agente adicional para o tratamento de câncer. Em uma modalida-de mais particular desta, pelo menos um agente adicional para o tratamentode câncer é vatalanibe (PTK-787), imatinibe ou gefitinibe. Alternativamente,o pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer e seleciona-do a partir dos inibidores de cinase, anti-estrogênios, anti-androgênio, outrosinibidores, fármacos quimioterapêuticos de câncer, agentes de alquilação,agentes de quelação, modificadores dé resposta biológica, vacinas de cân-cer, ou terapias anti-sentido (grupos A-J) listadas abaixo. Além disso, o pelomenos um agente adicional para o tratamento de câncer é selecionado apartir de radiação, análogos de nucleosídeo, ou agentes antimitóticos.
Outra modalidade fornece um método para tratar uma condiçãopor modulação de atividade de PI3-K compreendendo administrar a um indi-víduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidadeeficaz de um composto de qualquer uma das modalidades fornecidas aqui.
Em uma modalidade mais particular, o composto tem um valor de IC5o menorque cerca de 1 μΜ com respeito à inibição de PI3K. Em outra modalidademais particular, a condição é câncer.
Outra modalidade fornece um método para inibir a atividade dePI3-K em um indivíduo humano ou animal, compreendendo administrar aoindivíduo humano ou animal uma composição que compreende uma quanti-dade de um composto de qualquer uma das modalidades fornecidas forneci-das aqui eficaz para inibir a atividade de PI3-K ao indivíduo humano ou animal.
Outra modalidade fornece um método para tratar um distúrbio decâncer em um indivíduo humano ou animal, compreendendo administrar aoindivíduo humano ou animal uma composição que compreende uma quanti-dade de um composto de qualquer uma das modalidades fornecidas aquieficaz para inibir a atividade de PI3-K ao indivíduo humano ou animal. Umamodalidade mais particular também compreende administrar ao indivíduohumano ou animal pelo menos um agente adicional para o tratamento decâncer. Em outra modalidade, o pelo menos um agente adicional para o tra-tamento de câncer é vatalanibe, imatinibe ou gefitinibe. Alternativamente, opelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer é selecionadoa partir dos inibidores de cinase, anti-estrogênios, anti-androgênio, outrosinibidores, fármacos quimioterapêuticos de câncer, agentes de alquilação,agentes ae queiação, modiíicaaores de resposta biológica, vacinas de cân-cer, ou terapias anti-sentido (grupos A-J) listados abaixo.
Em outra modalidade de qualquer dos anteriormente menciona-dos, o câncer é câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cólon, glioma,glioblastoma, câncer do pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, me-lanoma, câncer da tireóide, câncer endometrial, câncer renal, câncer cervi-cal, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de próstata, câncer cere-bral, ou câncer ovariano.
Outra modalidade fornece um método para modular a fosforila-ção de Akt compreendendo contatar um composto de qualquer uma dasmodalidades descritas aqui com uma célula. Outra modalidade fornece ummétodo para modular a fosforilação de Akt compreendendo contatar umacélula com um composto de qualquer uma das modalidades descritas aqui.Em uma modalidade mais particular desta, a referida modulação está inibin-do. Em uma modalidade mais particular, o composto tem um valor de EC50menor que cerca de 1 μΜ com respeito à inibição de pAKT. Em uma modali-dade mais particular ainda, o composto tem um valor de EC50 menor quecerca de 0,5 μΜ com respeito à inibição de pAKT. Em uma modalidade ain-da mais particular, o composto tem um valor de EC5O menor que cerca de0,1 μΜ com respeito à inibição de pAKT.
Outra modalidade fornece um composto de qualquer uma dasmodalidades descritas aqui para uso no tratamento de câncer.
Outra modalidade fornece o uso de um composto de qualqueruma das modalidades descritas aqui na fabricação de um medicamento parao tratamento para câncer.
Outra modalidade fornece um método de modular a fosforilaçãode Akt compreendendo contatar um composto da presente invenção comuma célula. Em uma modalidade mais particular desta, o composto tem umvalor de EC50 menor que cerca de 1 μΜ com respeito à inibição de pAKT.
Outra modalidade fornece um composto de qualquer uma dasmodalidades descritas aqui, e uma inserção de pacote ou outra rotulagemincluindo direções para tratar uma doença proliferativa celular administrando-se uma quantidade inibidora de PI3-K do composto.
A invenção também fornece composições, kits, métodos de uso,e métodos de fabricação como descrito na descrição detalhada da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os aspectos anteriores e muitas das vantagens auxiliares destainvenção serão mais facilmente evidenciados quando os mesmos tornarem-se melhor entendidos por referência à seguinte descrição detalhada, quandoempregados juntos com os desenhos acompanhantes, em que:
FIGURA 1 é um gráfico que ilustra a inibição de crescimento detumor para um composto representativo da invenção em duas dosagenscomparada a um veículo de controle;
FIGURA 2 é um gráfico que ilustra a inibição de crescimento detumor para um composto representativo da invenção em três dosagenscomparada a um veículo de controle;
FIGURA 3 é um gráfico que ilustra a inibição de crescimento detumor para um composto representativo da invenção em duas dosagenscomparada a um veículo de controle;
FIGURA 4 é um gráfico que ilustra a inibição de crescimento detumor para um composto representativo da invenção em duas dosagenscomparada a um veículo de controle; e
FIGURA 5 é um gráfico que ilustra a inibição de crescimento detumor para um composto representativo da invenção comparada a um veícu-lo de controle.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
Fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) media o sinal a partir de váriosfatores de crescimento para regular a proliferação celular e sobrevivência.
Uma Serina/Treonina (Ser/Tr, ou S/T) proteína cinase, denominada Akt, éidentificada como um alvo a jusante de Pl 3-cinase. Esta proteína cinase érecrutada à membrana celular por interação de seu domínio de homologia depleckstrin com produtos de PI3K, fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), efosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PIP2), onde é ativado por fosforilação de seudomínio catalítico por Cinase-1 dependente de 3-Fosfoinositídeo (PDK 1).Akt também ativada por fosforilação de uma serina em seu motif hidrofóbicode terminal C por outra cinase candidato (PDK-2). A ativação de Akt age ajusante para regular cinases adicionais muitas das quais estão implicadasem processos celulares que controlam a sobrevivência, proliferação, meta-bolismo e translação de crescimento. PI3K pode da mesma forma direcionarprocessos celulares que impactam a transformação, proliferação celular, re-arranjo citoesquelético e sobrevivência através de uma série de reação para-lela que não envolve Akt (Hennessy e outro, Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)). Duas destas séries de reações são ativação das proteínas deligação de GTP pequenas Cdc42 e Racl e ativação do cinase induzível porglicocorticóide e soro (SGK). Cdc42 e Rac1, que regulam o movimento cito-esquelético e motilidade celular e podem funcionar como oncogenes quandosuper-expressos, são da mesma forma ligados à série de reação de RAS.
Desse modo, a atividade de PI3K gera lipídios de 3'-fosfatidilinositol que a-gem como um ponto nodal para estimular uma diversidade de séries de rea-ções de sinalização a jusante.
Estas tais séries de reações imactam a proliferação de proprie-dades celular, sobrevivência, motilidade e morfologia, as quais são freqüen-temente rompidas no câncer, doenças proliferativas, doenças trombóticas einflamação, entre outros, sugerem que compostos que inibem PI3K (e iso-formas desta) tenham utilidade, como um único agente ou em combinação,no tratamento destas doenças. No câncer, a desregulação das série de rea-ção de PI3K/Akt é extensivamente documentada, incluindo super-expres-sção do gene PIK3CA, ativação de mutações do gene PIK3CA, super-expressão de Akt, mutações de PDK-1, e deleções/inativação de PTEN(Parsons e outro, Nature 436:792 (2005); Hennessy e outro, Λ/aí. Rev. DrugDisc. 4:988 (2005); Stephens e outro, Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005);Bonneau e Longy, Human Mutation 16:109 Humana (2000) e Ali e outro, J.NatL Can. Inst. 91:1922 (1999)). Resultados recentes indicam que PIK3CA éfreqüentemente mutado (>30%) em vários tumores sólidos em humanos(Samuels e Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) e os mais freqüen-tes destas mutações promovem a invasão e crescimento celular (Samuels eoutro, Câncer Ceil 7:561 (2005), e estão se transformando (Kang e outro,Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102:802 (2005), Zhao e outro, Proc. Natl. Acad.Sei. USA 102:18443 (2005)). Desse modo, inibidores de PI3K, particular-mente da isoforma p110a codificada por PIK3CA e suas mutações, serãoúteis no tratamento de cânceres direcionados por estas mutações e desre-gulações.
A presente invenção fornece novos compostos que agem comoinibidores de seria treonina cinases, lipídio cinases, e, mais particularmente,como inibidores da função de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K). Os compostosfornecidos aqui podem ser formulados em formulações farmacêuticas quesão úteis no tratamento de pacientes com uma necessidade de um inibidorde PI3K, especialmente, em modalidades particulares, para fornecer compo-sições e métodos para reduzir a proliferação celular e aumentar a morte ce-lular no tratamento de câncer.
Em um aspecto da presente invenção, novos compostos de ini-bidor de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), seus sais farmaceuticamente acei-táveis, e pró-fármacos destes são fornecidos. Os compostos de inibidor dePI3K são compostos com base em pirimidina. Os compostos de pirimidina,sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos são inibidores de PI3K esão úteis no tratamento de doenças proliferativas celulares.
Em uma modalidade, os compostos de inibidor de fosfatidilinosi-tol 3-cinase (PI3K) da invenção têm a formula (I):
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) halogênio,
(4) metila,
(5) trifluorometila, e
(6) sulfonamido;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) alquila substituída e não substituída,
(6) alquenila substituída e não substituída,
(7) alquinila substituída e não substituída,
(8) arila substituída e não substituída,
(9) heteroarila substituída e não substituída,
(10) heterociclila substituída e não substituída,
(11) cicloalquila substituída e não substituída,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,(14) -CONR1aRib,
(15) -NRiaRibi
(16) -NRiaCORib)
(17) -NR1aSO2Rib,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, e
(23) -SO2NR1aR1b,
em que Ria, θ Rib são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) hidróxi,
(6) amino,
(7) alquila substituída e não substituída,
(8) -COR2a, e
(9) -NR2aCOR2b,
em que R2a. e R2b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, e (20) -SO2NR3aR3b,
em que R3a. e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquiia substituída e não substituída; eR4 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e
(2) halogênio.Ri substituído compreende arilalquila substituída ou não substi-tuída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila subs-tituída ou não substituída, ou heterociclilalquila substituída ou não substituí-da.
Em uma modalidade, W é CH.
Em outra modalidade, W é N. Em uma modalidade mais particu-lar, R3 é =0.
Em uma modalidade, Ri é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) alquila substituída e não substituída,
(2) arila substituída e não substituída,
(3) heteroarila substituída e não substituída,
(4) heterociclila substituída e não substituída,
(5) cicloalquila substituída e não substituída,
(6) -OR1a, e
(7) -NR1aRib,
em que R1a e R^ são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) heteroarila substituída e não substituída, e
(b) heterociclila substituída e não substituída.
Em outra modalidade R1 é heterociclila substituída ou não substi-tuída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outra modalida-de, R1 é morfolinila substituída ou não substituída; mais particular ainda, R1 émorfolinila ligada ao N não substituída.
Em outra modalidade, R1 é tetraidropirano substituído ou nãosubstituído ou tetraidropiranilóxi substituído ou não substituído. Mais particu-lar ainda, R1 é 4-tetraidropiranilóxi não substituído.
Em outra modalidade, R1 é tetraidrofurano substituído ou nãosubstituído ou tetraidrofuranilóxi substituído ou não substituído. Mais particu-lar ainda, R1 é 3-tetraidrofuranilóxi não substituído.
Em uma modalidade, R1 compreende heterociclilalquila substitu-ída ou não substituída, ou heteroarilalquila substituída ou não substituída.Em uma modalidade, Ri compreende morfolinila substituída ou não substitu-ída. Em uma modalidade, morfolinila compreende morfolinila ligada ao N.Em uma modalidade, Ri compreende tetraidropirano substituído ou nãosubstituído. Em uma modalidade, tetraidropirano compreende 4-tetrai-dropiranilóxi. Em uma modalidade, tetraidropirano compreende 3-tetraidro-piranilóxi. Em uma modalidade, Ri compreende tetraidrofurano substituídoou não substituído. Em uma modalidade, tetraidrofurano compreende 3-tetraidrofuranilóxi. Em uma modalidade, Ri compreende piperidina substituí-da ou não substituída. Em uma modalidade, piperidina compreende 4-piperidinilóxi. Em outra modalidade, piperidine compreende 3-piperidinilóxi.Em uma modalidade, Ri compreende pirrolidina substituída ou não substitu-ída. Em uma modalidade, pirrolidina compreende 3-pirrolidinilóxi.
Em uma modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) hidróxi,
(4) halogênio,
(5) amino,
(6) metila, e
(7) trifluorometila.
Em uma modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) ciano,
(2) nitro,
(3) halogênio,
(4) hidróxi,
(5) amino, e
(6) trifluorometila.
Em uma modalidade, R3 é trifluorometila. Em uma modalidade,R3 é ciano.
Em uma modalidade, o composto de inibidor de fosfatidilinositol3-cinase (PI3K) da invenção tenha o formula (II):
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) halogênio,
(4) metila,
(5) trifluorometila, e
(6) sulfonamido;
X é O, S, NH1 ou uma ligação direta;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halogênio,
(5) hidróxi,
(6) amino,
(7) alquila substituída e não substituída,
(8) -COR2a, e
(9) -NR2aCOR2b,
em que R2a, e R2b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e(b) alquila substituída ou não substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) neterociciiia substituída e não subsiiiuídã, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, e (20) -SO2NR3aR3b,
em que R3a, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e(2) halogênio; eR5 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) cicloalquila substituída e não substituída,
(2) heterociclila substituída e não substituída,
(3) arila substituída e não substituída, e
(4) heteroarila substituída e não substituída.Em uma modalidade, W é CH.
Em uma modalidade, W é N. Em uma modalidade mais particu-lar, R3 é =0.
Em uma modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogenio
(2) ciano,
(3) hidróxi,
(4) amino,
(5) halogênio, e
(6) alquila substituída e não substituída de C1 -3.
Em uma modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) -SR3a
(4) halogênio,
(5) nitro,
(6) alquila substituída e não substituída,
(7) alquenila substituída e não substituída,
(8) alquinila substituída e não substituída,
(9) -OR3a,
(10) -NR3aR3bl
(11) -COR3a, e
(12) -NR3aCOR3b,
em que R3a, e são selecionados R3b independentemente a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio, e
(b) alquila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, R3 é trifluorometila.
Em uma modalidade, R5 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) morfolinila substituída ou não substituída,
(2) tetraidropiranila substituída ou não substituída, e
(3) tetraidrofuranila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade mais particular desta, R5 é morfolinila ligadaao N; mais particular ainda, X é uma ligação direta. Em outra modalidademais particular, R5 é 4-tetraidropiranila; mais particular ainda, X é O. Ern ou-tra modalidade, R5 é 3-tetraidrofuranila; mais particular ainda, X é O.
Em uma modalidade, o composto de inibidor de fosfatidilinositol3-cinase (PI3K) da invenção tem a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,
W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) halogênio,
(4) metila,
(5) trifluorometila, e
(6) sulfonamido;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em
1) hidrogênio,
2) ciano,
3) nitro,
4) halogênio,
5) hidróxi,
6) amino,
7) alquila substituída e não substituída,
8) -COR2a, e
9) -NR2aCOR2b,
e R2b são independentemente selecionados a partir do grupoem
a) hidrogênio, e
b) alquila substituída ou não substituída;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em
1) hidrogênio,
2) ciano,
3) nitro,
4) halogênio,
5) alquila substituída e não substituída,
6) alquenila substituída e não substituída,
7) alquinila substituída e não substituída,
8) arila substituída e não substituída,
9) heteroarila substituída e não substituída,
10) heterociclila substituída e não substituída,
11) cicloalquila substituída e não substituída,
12) -COR3a,
13) -NR3aR3b,
14) -NR3aCOR3b,
15) -NR3aSO2R3b,
16) -OR3a,
17) -SR3a,(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, e
(20) -SO2NR3aR3bl
em que R3a, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em
(a) hidrogênio,
(b) alquila substituída ou não substituída,
(c) arila substituída e não substituída,
(d) heteroarila substituída e não substituída,
(e) heterociclila substituída e não substituída, e
(f) cicloalquila substituída e não substituída;R4 é seiecionado a partir ao grupo que consiste em
(1) hidrogênio, e
(2) halogênio; e
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) alquila substituída e não substituída, e
(3) cicloalquila substituída e não substituída.
Em uma modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em
(1) hidrogênio,
(2) ciano,
(3) hidróxi,
(4) halogênio,
(5) amino,
(6) metila, e
(7) trifluorometila.
Em uma modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste em
(1) ciano,
(2) nitro,
(3) halogênio,31(4) hidróxi,
(5) amino, e
(6) trifluorometila.
Em uma modalidade, R5 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em
(1) hidrogênio,
(2) metila, e
(3) etila.
Deve ser entendido que o composto de inibidor de acordo com ainvenção pode exibir ò fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas quí-micas dentro desta especificação podem apenas representar uma das pos-síveis formas tautornéricas, deve ser entendido que a invenção abrangequalquer tautomérica da estrutura representada.
Para os compostos de fórmulas (I)-(III)1 grupos alquila substituí-da representativa incluem grupos arilalquila, heteroarilalquila, heterociclial-quila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquiaminoalquila, e sulfonamidoal-quila. Grupos arila substituída representativos incluem grupos sulfonamidoa-rila. Grupos heteroarila substituída representativos incluem grupos alquilete-roarila.
As sínteses dos compostos de inibidor de PI3K representativosda invenção são descritos nos métodos apresentados na Seção de Exem-plos abaixo e a preparação de compostos representativos é descrita nos E-xemplos 1 31.
Compostos de inibidor de PI3K representativos da invenção sãomostrados na Tabela 1.
Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos parafabricação de compostos de inibidor de PI3K. É da mesma forma considera-do que, além dos compostos de fórmulas (l)-(lll), intermediários, e seus mé-todos correspondentes de sínteses estão incluídos dentro do escopo da in-venção.
Outra modalidade fornece um método de inibir a fosforilação deAkt compreendendo administrar um composto de Fórmula I, II, ou Ill a umhumano em necessidade deste. Outra modalidade fornece um método detratar câncer responsivo à inibição de fosforilação de Akt1 compreendendoadministrar um composto de Fórmula I, II, ou III. Outra modalidade forneceum método de inibir a fosforilação de Akt compreendendo contatar uma célu-la com um composto de Fórmula I, II, ou III.
Outra modalidade fornece um método de inibir a fosforilação deAkt que compreende administrar oralmente um composto de Fórmula I, II, ouIll a um humano em necessidade deste. Em uma modalidade mais particu-lar, o humano está sofrendo de câncer. Em uma modalidade mais particular,o câncer é responsivo ao tratamento com um composto que inibe a fosforila-ção de Akt. Em outra modalidade, o composto é oralmente biodisponível.
Outra modaiidaae fornece um método de tratar câncer que com-preende administrar oralmente um composto de Fórmula I, II, ou III, em queo referido composto é capaz de inibir atividade de pAkt.
Em algumas modalidades do método de inibir PI3K utilizando umcomposto de inibidor de PI3K da invenção, o valor de IC50 do composto émenor que ou igual a 1 mM com respeito a PI3K. Em outras tais modalida-des, o valor de IC5o é menor que ou igual a 100 μΜ, é menor que ou igual a25 μΜ, é menor que ou igual a 10 μΜ, é menor que ou igual a 1 μΜ, é menorque ou igual a 0,1 μΜ, é menor que ou igual a 0,050 μΜ, ou é menor que ouigual a 0,010 μΜ.
Os compostos da presente invenção são da mesma forma úteisem ensaios que avaliam a atividade relativa de inibição de PI3 cinase. Emtais ensaios, um composto da presente invenção pode ser utilizado para de-terminar a atividade inibidora relativa de um composto em comparação a umsegundo composto. Quando desse modo empregado, o composto da pre-sente invenção é empregado em uma quantidade suficiente para permitir otécnico versado detectar a inibição de PI3 cinase. Uma tal quantidade é àsvezes referida aqui como uma "quantidade inibidora eficaz". Em uma moda-lidade preferida, a quantidade inibidora é uma quantidade que reduzirá aatividade de PI3 cinase por aproximadamente 50% quando comparada àatividade na ausência de um composto. Outros compostos podem, em se-guida, ser avaliados como fornecendo maior ou menor inibição na mesmaconcentração para fornecer uma posição de atividade relativa. Tal informa-ção é útil na determinação de mudanças estruturais e outras modificaçõesao composto teste para melhorar sua atividade. Adequadamente, a presenteinvenção fornece um método para inibir a atividade de PI3 cinase, cujo mé-todo compreende contatar a referida PI3 cinase com uma quantidade inibido-ra eficaz de um composto da presente invenção como descrito aqui. Damesma forma fornecido é um método para inibir a atividade de PI3 cinaseem uma célula, cujo método compreende contatar a referida célula com umaquantidade inibidora eficaz de um composto como reivindicado aqui.
Algumas modalidades fornecem métodos de inibir a fosforilaçãode Akt utilizando um composto da invenção tendo um valor de EC50 menorque cerca de 10 μΜ com respeito à inibição de pAKT. Em outra modalidademais particular, o composto tem um valor de EC50 menor que cerca de 1 μΜcom respeito à inibição de pAKT. Em uma modalidade mais particular ainda,o composto tem um valor de EC5O menor que cerca de 0,5 μΜ com respeitoà inibição de pAKT. Em uma modalidade ainda mais particular, o compostotem um valor de EC5O menor que cerca de 0,1 μΜ com respeito à inibição depAKT.
Em certas modalidades, componentes da presente invenção sãocapazes de inibição de fosforilação de Akt. Em certas modalidades, compo-nentes da invenção são capazes de inibição de fosforilação de Akt em umindivíduo humano ou animal (isto é, in vivo).
Em uma modalidade, um método de reduzir a atividade de pAktem um indivíduo humano ou animal é fornecido. No método, um compostoda invenção é administrado em uma quantidade eficaz para reduzir a ativi-dade de pAkt.
Em algumas modalidades do método de inibir PI3K utilizando umcomposto de inibidor de PI3K da invenção, o valor de EC50 do composto estáentre 1 nM a 10 nM. Em outras tais modalidades, o valor de EC50 está entre10 nM a 50 nM, entre 50 nM a 100 nM, entre 100 nM a 1 μΜ, entre 1 μΜ a25 μΜ, ou está entre 25 μΜ a 100 μΜ.Os compostos da presente invenção são da mesma forma úteisem ensaios que avaliam a atividade relativa de inibição de fosforilação deAKT. Em tais ensaios, um composto da presente invenção pode ser utilizadopara determinar a atividade inibidora relativa de um composto em compara-ção a um segundo composto. Quando desse modo empregado, o compostoda presente invenção é empregado em uma quantidade suficiente para per-mitir o técnico versado detectar a inibição da fosforilação de AKT. Uma talquantidade é às vezes referida aqui como uma "quantidade inibidora eficaz".Em uma modalidade preferida, a quantidade inibidora é uma quantidade quereduzirá a fosforilação da atividade de AKT antes por aproximadamente 50%quando comparada à atividade na ausência de um composto. Outros com-postos podem em seguida ser avaliados como fornecendo maior ou menorinibição na mesma concentração para fornecer uma posição de atividaderelativa. Tal informação é útil na determinação de mudanças estruturais eoutras modificações ao composto teste para melhorar sua atividade. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece um método para inibir a fosforila-ção de AKT, cujo método compreende contatar uma célula com uma quanti-dade inibidora eficaz de um composto da presente invenção, como descritoaqui. Da mesma forma fornecido é um método para inibir a atividade de PI3cinase em uma célula, cujo método compreende contatar a referida célulacom uma quantidade inibidora eficaz de um composto como reivindicadoaqui.
Em outra modalidade, a invenção fornece métodos de tratar umdistúrbio mediado por PI3K. Em um método, uma quantidade eficaz de umcomposto de inibidor de PI3K é administrada a um paciente (por exemplo,um indivíduo humano ou animal) em necessidade deste para mediar (oumodular) a atividade de PI3K.
Os compostos da presente invenção são úteis em composiçõesfarmacêuticas para uso humano ou veterinário onde a inibição de PI3K éindicada, por exemplo, no tratamento de doenças proliferativas celulares talcomo crescimento de célula cancerosa e/ou de tumor mediado por PI3K. Emparticular, os compostos são úteis no tratamento de cânceres humanos ouanimais (por exemplo, murino), incluindo, por exemplo, pulmão e brôquios;próstata; mama; pâncreas; cólon e reto; tireóide; fígado e dueto biliar intrae-pático; hepatocelular; gástrico; glioma/glioblastoma; endometrial; melanoma;rim e pelve renal; bexiga urinária; corpo uterino; cérvix uterina; ovário; mie-loma múltiplo; esôfago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosacrônica; leucemia linfocítica; leucemia mielóide; cerebral; cavidade oral efaringe; laringe; intestino delgado; Iinfoma de não Hodgkin; melanoma; e a-denoma de cólon viloso.
Agentes da invenção, em particular, aqueles que têm seletivida-de para gama inibição de PI3 cinase, são particularmente úteis no tratamen-to de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, resultando, porexemplo, na redução de dano ao tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelagem ou progressão de doença. Doenças dasvias aéreas inflamatórias ou obstrutivas as quais a presente invenção é apli-cável incluem asma de qualquer tipo de gênese que inclui tanto a asma in-trínseca (não alérgica) quanto extrínseca (alérgico), asma suave, asma mo-derada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asmaocupacional e asma induzida depois de infecção bacteriana. Tratamento deasma deve da mesma forma ser entendido como abrangendo o tratamentode indivíduos, por exemplo, menor do que 4 ou 5 anos de idade, exibindosintomas ofegantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofe-gantes", uma categoria de paciente estabelecida de interesse médico maiore agora freqüentemente identificada como asmáticos incipientes e de faseprecoce ("síndrome da criança ofegante").
Compostos da invenção que são seletivos para uma isoforma dePI3 Cinase (α, β, γ, δ) de uma isoforma diferente são compostos que prefe-rencialmente inibem uma isoforma. Por exemplo, um composto pode prefe-rencialmente inibir a isoforma gama sobre a isoforma alfa. Alternativamente,um composto pode preferencialmente inibir a isoforma gama sobre a isofor-ma alfa. Para determinar a seletividade do composto, a atividade do com-posto é determinada de acordo com os Métodos Biológicos descritos aqui.Por exemplo, o valor de IC5o, ou o valor de EC50 , de um composto é deter-minado para duas ou mais isoformas de PI3 Cinase1 por exemplo, alfa e ga-ma, de acordo com os Métodos Biológicos 1 e 2, respectivamente. Os valo-res obtidos são, em seguida, comparados para determinar a seletividade docomposto testado. Preferivelmente, os compostos da invenção são seletivospara uma isoforma sobre uma segunda isoforma por pelo menos duas ve-zes, cinco vezes ou dez vezes. Ainda mais preferivelmente, os compostosda invenção são seletivos para uma isoforma sobre uma segunda isoformapor pelo menos cinqüenta vezes ou 100 vezes. Ainda mais preferivelmente,os compostos da invenção são seletivos para uma isoforma sobre uma se-gunda isoforma por pelo menos 1000 vezes.
Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas econdições as quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonaraguda (ALI), síndrome de angústia respiratória do adulto (ARDS), doençapulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ouCOLD), incluindo fibrose pulmonar, bronquite crônica ou dispnea associadaa estes, enfisema, bem como exacerbação de hiperreatividade das vias aé-reas conseqüente à outra terapia de fármaco, em particular outra terapia defármaco inalada. A invenção é da mesma forma aplicável ao tratamento debronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite agu-da, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ptinóide. Outras doenças das viasaéreas inflamatórias ou obstrutivas as quais a presente invenção é aplicávelincluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional,dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas,seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) dequalquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, a-bestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Tendo consideração a sua atividade antiinflamatória, em particu-lar em relação à inibição de ativação de eosinófilo, os agentes da invençãosão da mesma forma úteis no tratamento de distúrbios relacionados ao eosi-nófilo, por exemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios relacionados ao eo-sinófilo das vias aéreas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílicamórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia quando provoca asvias aéreas e/ou pulmões bem como, por exemplo, distúrbios relacionadosao eosinófilo das vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndrome deLoffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular, meta-zoário) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarteri-te nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico edistúrbios relacionados ao eosinófilo que afetam as vias aéreas ocasionadaspor reação do fármaco.
Os agentes da invenção são da mesma forma úteis no tratamen-to de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase,dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multi-forme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensi-bilidade, urticária, penfigóide buihoso, lúpus eritemaioso, pênfigo, epidermó-lise bulhosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem da mesma forma ser utilizados parao tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças oucondições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento dedoenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca,e conjuntivite primaveral, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgicae doença inflamatória na qual reações autoimunes estão implicadas ou ten-do um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológi-cos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemiaeritrocítica pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico,policondrite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite,hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espruidiopática, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulce-rativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoi-dose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múlti-pla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), fibrose pulmonar in-tersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrítica,por exemplo, incluindo síndrome nefrítica idiopática ou nefropatia de altera-ção minai).
Em outra modalidade, a invenção é um método para inibir leucó-citos, em particular, neutrófilos e linfócitos BeT. Condições médicas exem-plares que podem ser tratadas incluem aquelas condições caracterizadaspor uma função de neutrófilo indesejável selecionada a partir do grupo queconsiste na liberação de superóxido estimulado, exocitose estimulada, e mi-gração quimiotática, preferivelmente sem inibição da atividade fagocitária ouextermínio bacteriano pelos neutrófilos.
Em outra modalidade, a invenção é um método para romper afunção de osteoclastos e melhorar um distúrbio de reabsorção óssea, talcomo osteoporose.
Em outra modalidade, doenças ou condições que podem sertratadas com agentes da invenção incluem choque séptico, rejeição ao alo-enxerio depois de transpiantação, distúrbios ósseos tai como porém não li-mitados a artrite reumatóide, espondilite ancilosante osteoartrite, obesidade,reestenose, diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) ediabetes melito tipo II, doenças diarréicas.
Em outras modalidades, o distúrbio ou condição mediada porPI3K é selecionado a partir do grupo que consiste em: doenças cardiovascu-lares, aterosclerose, hipertensão, trombose venosa profunda, acidente vas-cular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável, tromboembolismo, em-bolia pulmonar, doenças trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusõestrombóticas periféricas, e doença da artéria coronária, lesão de reperfusão,retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigê-nio hiperbárica, e condições caracterizadas por pressão intra-ocular elevadaou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma.
Como descrito acima, desde que PI3K sirva como um segundonodo mensageiro que integra séries de reações de sinalização paralelas,evidência está emergindo que a combinação de um inibidor de PI3K cominibidores de outras séries de reações será útil no tratamento do câncer edoenças proliferativas em humanos:
Aproximadamente 20-30% de cânceres de mama humanos su-per-expressa Her-2/neu-ErbB2, o alvo para o fármaco trastuzumabe. Embo-ra trastuzumabe tenha demonstrado respostas duráveis em alguns pacientesque expressam Her2/neu-ErbB2, apenas um subconjunto destes pacientesresponde. Trabalho recente indicou que esta taxa de resposta limitada podeser melhorada substancialmente pela combinação de trastuzumabe com ini-bidores de PI3K ou a série de reação de PI3K/AKT (Chan e outro, BreastCan. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski e outro, Brít. J. Câncer82:666 (2000), Nagata e outro, Câncer Cell 6:117 (2004)).
Uma variedade de malignidades humanas expressa mutaçõesativadoras ou níveis aumentados de Her1/EGFR e vários inibidores de molé-cula pequena e anticorpo contra esta tirosina cinase de receptor incluindotarceva, gefitinibe e érbitux. Entretanto, enquanto inibidores de EGFR de-monstram atividade anti-tumor em certos tumores humanos (por exemplo,NSCLC), eles falaharam ao aumentar a sobrevivencia de paciente total emtodos os pacientes com tumores que expressam EGFR. Isto pode ser racio-nalizado pelo fato que muitos alvos a jusantes de Her1/EGFR são mutadosou desregulados em freqüências altas em uma variedade de malignidades,incluindo a série de reação de PI3K/Akt. Por exemplo, gefitinibe inibe o cres-cimento de uma linhagem celular de adenocarcinoma em ensaios in vitro. Noentanto, sub-clones destas linhagens celulares podem ser selecionados osquais são resistentes a gefitinibe que demonstra ativação aumentada da sé-rie de reação de PI3/Akt. Infra-regulação ou inibição desta série de reaçãotorna os sub-clones resistentes sensíveis ao gefitinibe (Kokubo e outro, Brít.J. Câncer 92:1711 (2005)). Além disso, em um modelo in vitro de câncer demama com uma linhagem celular que abriga uma mutação de PTEN e su-pra-expressa a inibição de EGFR igualmente da série de reação de PI3K/Akte EGFR produziu um efeito sinergístico (She e outro, Câncer Cell 8:287-297(2005)). Estes resultados indicam que a combinação de gefitinibe e inibi-dores da série de reação de PI3K/Akt seria uma estratégia terapêutica atrati-va no câncer.
A combinação de AEE778 (um inibidor de Her-2/neu/ErbB2,VEGFR e EGFR) e RAD001 (um inibidor de mTOR, um alvo a jusante deAkt) produziu maior eficácia combinada do que cada agente sozinho em ummodelo de xenoenxerto de glioblastoma (Goudar e outro, Mol. Câncer. Ther.4:101-112(2005)).
Anti-estrogênios, tal como tamoxiféno, inibe o crescimento decâncer de mama através da indução da interrupção do ciclo celular que re-quer a ação do inibidor do ciclo celular p27Kip. Recentemente, foi mostradoque ativação da série de reação de Ras-Raf-MAP Cinase altera o estado defosforilação de p27Kip tal que sua atividade inibidora na interrupção do ciclocelular é atenuada, desse modo contribuindo para resistência ao anti-estrogênio (Donovan, e outro, J. Bioi Chem. 276:40888, 2001). Como rela-tado por Donovan e outro, a inibição da sinalização de MAPK através do tra-tamento com inibidor de MEK reverteu o estado de fosforilação aberrante dep27 nas linhagens celulares de câncer de mama refratário do hormônio efazendo assim a sensibilidade do hormonio restabelecida. Similarmente, afosforilação de p27Kip por Akt da mesma forma anula seu papel para inter-romper o ciclo celular (Viglietto e outro, Nat Med. 8:1145 (2002)). Adequa-damente, em um aspecto, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizadosno tratamento de cânceres dependentes de hormônio, tal como cânceres demama e de próstata, para reverter a resistência ao hormônio geralmente vis-ta nestes cânceres com agentes anticâncer convencionais.
Em cânceres hematológicos, tal como leucemia mielogenosacrônica (CML), translocação cromossômica é responsável pela tirosina cina-se de BCR-AbI constitutivamente ativa. Os pacientes aflitos são responsivosao imatinibe, um inibidor de tirosina cinase de molécula pequena, como re-sultado da inibição da atividade de Abl cinase. Entretanto, muitos pacientescom doença em estágio avançado respondem inicialmente ao imatinibe, masem seguida reincide mais tarde devido às mutações de conferência da resis-tência no domínio de Abl cinase. Estudos in vitro demonstraram que BCR-Ab1 emprega a série de reação de Ras-Raf cinase para eliciar seus efeitos.Além disso, a inibição de mais de uma cinase na mesma série de reaçãofornece proteção adicional contra mutações de conferência da resistência.Conseqüentemente, em outro aspecto da invenção, os compostos de fórmu-la (I) são empregados em combinação com pelo menos um agente adicional,tal como Gleevec®, no tratamento de cânceres hematológicos, tal como leu-cernia mielogenosa crônica (CML)1 para reverter ou prevenir a resistência apelo menos um agente adicional.
Porque a ativação da série de reação de PI3K/Akt direciona asobrevivência de célula, a inibição da série de reação em combinação comterapias que direcionam apoptose em células de câncer, incluindo radiotera-pia e quimioterapia, resultará êm respostas melhoradas (Ghobrial e outro,CA Câncer J. Clin 55:178-194 (2005)). Como um exemplo, a combinação doinibidor de PI3 cinase com carboplatina demonstrou efeitos sinergísticos emambos ensaios de de apoptose e proliferação in vitro bem como na eficáciade tumor in vivo em um modelo de xenoenxerto de câncer ovariano (Westfalle Skinner, Mol. Câncer Ther 4:1764-1771 (2005)).
Além de câncer e doenças proliferativas, há evidência acumula-da que inibidores de PI3 cinases de Classe 1A e 1b seriam terapeuticamenteúteis em outros áreas de doença. A inibição de p110 ,o produto da isoformade PI3K do gene PIK3CB, mostrou estar envolvida na ativação de plaquetainduzida por cisalhamento (Jackson e outro, Nature Medicina 11:507-514(2005)). Desse modo, um inibidor de PI3K que inibe p110 seria útil comoum único agente ou em combinação na terapia anti-trombótica. A isoformap110 , o produto do gene PIK3CD, é importante na diferenciação e funçãoda célula B (Clayton e outro, J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)), respostas deantígeno dependentes e independentes de célula T (Jou e outro, Mol. Cell.Biol 22:8580-8590 (2002)) e diferenciação de mastócito (Ali e outro, Nature431:1007-1011 (2004)). Desse modo, espera-se que inibidores de p110seriam úteis no tratamento doenças autoimunes dericionadas à célula B easma. Finalmente, a inibição de p110 , o produto de isoforma do genePI3KCG, resulta na resposta de célula T reduzida, mas não célula B (Reif eoutro, J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)) e sua inibição demonstra eficáciaem modelos de animal de doenças auto-imunes (Camps e outro, Nature Me-dicine 11:936-943 (2005), Barber e outro, Nature Medicine 11:933-935(2005)).
A presente invenção fornece composições farmacêuticas quecompreendem pelo menos um composto de inibidor de PI3K (por exemplo,um composto de fórmulas (I)-(III)) juntamente com um veículo farmaceutica-mente aceitável adequado para administração a um indivíduo humano ouanimal, sozinho ou juntamente com outros agentes anticâncer.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos detratar indivíduos humanos ou animais que sofrem de uma doença proliferati-va celular, tal como câncer. A presente invenção fornece métodos de tratarum indivíduo humano ou animal em necessidade de tal tratamento, compre-endendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de inibidor de PI3K (por exemplo, um composto of formulas(I)-(IM)), sozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer.
Em particular, composições serão formuladas juntas como umacombinação terapêutica ou administradas separadamente. Agentes anticân-cer para uso com a invenção incluem, porém não estão limitados a, um oumais dos seguintes mencionados abaixo:
A. Inibidores de Cinase
Inibidores de cinase para uso como agentes anticâncer juntocom as composições da presente invenção incluem inibidores de cinases deReceptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) tais como quinazoli-nas de molécula pequena, por exemplo, gefitinibe (US 5457105, US5616582, e US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinibe (Tarceva®, US5,747,498 e WO 96/30347), e Iapatinibe (US 6,727,256 e WO 02/02552);inibidores de cinase de Receptor de Fator de Crescimento Endotelial Vascu-lar (VEGFR), incluindo SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5.883.113 eWO 99/61422), SU 6668 (US 5.883.113 e WO 99/61422), CHIR-258 (US6.605.617 e US 6.774.237), vatalanibe ou PTK-787 (US 6.258.812), Capturade VEGF (WO 02/57423), B43-Genisteína (W0-09606116), fenretinida (p-hidroxifenilamina de ácido retinóico) (US 4.323.581), IM-862 (WO 02/62826),bevacizumabe ou Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(metilsulfonilpi-peradina metil)-indolil]-quinolona, AG-13736 e AG-13925, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinas, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); inibidores de Erb2 tirosina cinase taiscomo pertuzumabe (WO 01/00245), trastuzumabe e rituximabe; inibidores deAkt proteína cinase, tal como RX-0201; inibidores de Proteína Cinase C(PKC), tal como LI-317615 (WO 95/17182), e perifosina (US 2003171303);inibidores de Raf/Map/MEK/Ras cinase incluindo sorafenibe (BAY 43-9006),ARQ-350RP, LErafAON1 BMS-354825 AMG-548, e outros descritos em WO03/82272; inibidores de cinase de Receptor de Fator de Crescimento de Fi-broblasto (FGFR); inibidores dé Cinase Dependente de Célula (CDK), inclu-indo CYC-202 ou roscovitina (WO 97/20842 e WO 99/02162); inibidores decinase de Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PGFR)tal como CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 e SU6668; e inibidoresde Bcr-Abl cinase e proteínas de fusão tal como STI-571 ou Gleevec® (ima-tinibe).
B. Anti-estroaènios
Agentes de alvejamento de estrogênio para uso na terapia anti-câncer junto com as composições da presente invenção incluem Modulado-res de Receptor de Estrogênio Seletivo (SERMs) incluindo tamoxifeno, tore-mifeno, raloxifeno; inibidores de aromatase incluindo Arimidex® ou anastro-zol; Sub-reguladores de Receptor de Estrogênio (ERDs) incluindo Faslodex®ou fulvestrante.
C. Anti-androgênio
Agentes de alvejamento de androgênio para uso na terapia anti-câncer junto com as composições da presente invenção incluem flutamida,bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, cetoconazol e corticosteróides.
D. Outros Inibidores
Outros inibidores para uso como agentes anticâncer junto com ascomposições da presente invenção incluem inibidores de proteína farnesiltransferase incluindo tipifarnibe ou R-115777 (US 2003134846 e WO97/21701), BMS-214662, AZD-3409, e FTI-277; inibidores de topoisomeraseincluindo merbarona e diflomotecana (BN-80915); inibidores de proteína defuso de cinesina mitótico (KSP) incluindo SB-743921 e MKI-833; modulado-res de protease tal como bortezomibe ou Velcade® (US 5.780.454), XL-784;e inibidores de cicloxigenase 2 (COX-2) incluindo drogas antiinflamatóriasnão esteróides I (NSAIDs).Ε. Fármacos Quimioterapêuticos Câncer cie
Agentes quimioterapêuticos de câncer particulares para uso co-mo agentes anticâncer junto com as composições da presente invenção in-cluem anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomi-cina (Blenoxane®), bussulfano (Myleran®), injeção de bussulfano (Busul-fex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desóxi-5-fluorocitidina,carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucila (Leukeran®),cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Citoxan® ouNeosar®), citarabina, citosina arabinosídeo (Cytosar-U®), injeção de Iipos-soma de citarabina (DepoCit®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina(Actinomicina D, Cosmegan), cloridrato de daunorrubicina (Cerubidine®),injeção de lipossorna de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexame-tasona, docetaxel (Taxotere®, US 2004073044), cloridrato de doxorrubicina(Adriamicin®, Rubex®), etoposídeo (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Flu-dara®), 5-flüorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibi-na, Gencitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiuréia (Hidrea®), Idarrubicina(Idamicin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecana (Camptosar®), L-asparaginase(ELSPAR®), Ieucovorina de cálcio, melfalana (Alqueran®), 6-mercaptopurina(Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarge,paclitaxel (Taxol®), phoenix (Yttrium90/MX-DTPA), pentostatina, polifepro-san 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolva-dex®), teniposídeo (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazo-ne®), cloridrato de topotecana para injeção (Hycamptin®), vimblastina (Vel-ban®), vincristina (Oncovin®), e vinorelbina (Navelbine®).
F. Agentes de Alauilacão
Os agentes de alquilação para uso junto com as composições dapresente invenção para terapêuticos anticâncer incluem VNP-40101M oucloretizina, oxaliplatina (US 4.169.846, WO 03/24978 e WO 03/04505), glu-fosfamida, mafosfamida, etopofos (US 5.041.424), prednimustina; treossul-fano; bussulfano; irofluveno (acilfulveno); penclomedina; pirazoloacridina(PD-115934); 06-benzilguanina; decitabina (5-aza-2-desoxicitidina); brostali-cina; mitomicina C (MitoExtra); TLK-286 (Telcita®); temozolomida; trabecte-dina (US 5.478.932); AP-5280 (formulação de Platinato de Cisplatina); porfi-romicina; e clearazida (mecloretamina).
G. Agentes de Quelacão
Os agentes de quelação para uso junto com as composições dapresente invenção para terapêuticos anticâncer incluem tetratiomolibdato(WO 01/60814); RP-697; T84.66 Quimérico (cT84.66); gadofosvesete (Va-sovist®); deferoxamina; e bleomicina opcionalmente em combinação comeletroporação (EPT).
H. Modificadores de Resposta Biológica
Modificadores de resposta biológica, tais como moduladores imu-nes, para uso junto com as composições da presente invenção para terapêu-ticos anticâncer incluem estaurosporina e análogos macrocíclicos deste, in-cluindo UCN-01, CEP-701 e midostaurina (veja WO 02/30941, WO97/07081, WO 89/07105, US 5.621.100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 e WO88/07045); esqualamina (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 e US6,025,387); alentuzumabe; interferonas (por exemplo, IFN-a, IFN-b etc.); in-terleucinas, especificamente IL-2 ou aldesleucina bem como IL-1, IL-3, IL-4,IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-101 IL-11, IL-12, e variantes biológicas ativasdestes que têm seqüências de aminoácido maiores que 70% da seqüênciahumana nativa; altretamina (Hexalen®); SU 101 ou Ieflunomida (WO04/06834 e US 6.331.555); imidazoquinolinas tais como resiquimode e imi-quimode (US 4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575,5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937, 5.238.944, e5.525.612); e SMIPs, incluindo benzazolas, antraquinonas, tiosemicarbazo-nas, e triptantrinas (WO 04/87153, WO 04/64759, e WO 04/60308).
I. Vacinas de Câncer:
Vacinas anticâncer para uso junto com as composições da presen-te invenção incluem Avicine® (Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70); ore-govomabe (OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); Vacinas para Melanoma;série GI-4000 (GI-4014, GI-4015, e GI-4016), são direcionadas às cinco mu-tações na proteína de Ras; GlioVax-1; MeIaVax; Advexin® ou INGN-201(WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, HPV-16 E7 codificador; Vacina de MAGE-3ou M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; ACTIVE, que estimula células T es-pecíficas para tumores; vacina de câncer de GM-CSF; e vacinas com baseem monocitogenes de Listeria.
J. Terapia Antisentido:
Os agentes anticâncer para uso junto com as composições dapresente invenção da mesma forma incluem composições anti-sentido, taiscomo AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 e AP-11014 (oligonucleotídeos an-ti-sentido específicos de TGF-beta2); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; obli-merseno (Genasense®); JFS2; aprinocarseno (WO 97/29780); GTI-2040(oligo antisentido de mRNA de R2 ribonucleotídeo reductase) (WO98/05769); GTI-2501 (WO 38/05769); ü!igüdesoxinucieüiídeos anti-sentidode c-Raf encapsulados por Iipossoma (LErafAON) (WO 98/43095); e Sirna-027 (mRNA de VEGFR-1 de alvejamento terapêutico com base em RNAi).
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser combi-nados em uma composição farmacêutica com substâncias de fármaco bron-codilatador ou anti-histamínico. Tais fármacos bronciodilatores incluem a-gentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipra-trópio, brometo de oxitrópio, e brometo de tiotrópio, e agonistas -2 -adrenorreceptores tais como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especial-mente, formoterol. Substâncias de fármaco anti-histamínico co-terapêuticasincluem cloridrato de cetirizina, fumarato de clemastina, prometazina, Iorata-dina, difenidramina de desloratadina e cloridrato de fexofenadina.
A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo, nas doenças das vias aéreas inflamatórias, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo,um modelo de camun-dongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató-rias, por exemplo como descrito por Szarka e outro, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57; Renzi e outro, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki e outro, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas e outro(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Os agentes da invenção são da mesma forma úteis como agen-tes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias defármaco tal como substâncias de fármaco antiinflamatório, broncodilatadorou anti-histamínico, particularmente no tratamento de doenças de vias aé-reas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas aqui ante-riormente, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica detais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efeitoscolaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser mis-turado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêuticafixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente comou depois da outra substância de fármac. Conseqüentemente, a invençãoinclui uma combinação de um agente da invenção como aqui anteriormentedescrito com uma substância de fármaco antiinflamatório, broncodilador ouanti-histamínico, o referido agente da invenção e a referida substância defármaco sendo a mesma ou diferente composição farmacêutica. Tais fárma-cos antiinflamatórias incluem esteróides, em particular glicocorticosteróidestal como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometâ-sona, antagonistas de LTB4 tais como aqueles descritos em US5451700,antagonistas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste, agonistas dereceptor de dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidróxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletóxi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotia-zolona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes (o cloridrato sendo Vio-zan® -AstraZeneca), e inibidores de PDE4 tal como Ariflo® (GIaxoSmith Kli-ne), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAyI 9-8004 (Bayer),SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma) ePD189659 (Parke-Davis). Tais fármacos broncodilatadores incluem agentesanticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio,brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas beta-2 adrenoceptortais como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol esais farmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (em forma de solva-to ou sal ou livre) de fórmula I da publicação patente Internacional PCT No.WO 00/75114, cujo documento está incorporado aqui por referência, preferi-velmente compostos dos Exemplos desta, especialmente um composto defórmula,
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e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Substâncias de fármaco anti-histamínico co-terapêuticas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno,fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidraminae cloridrato de fexofenadina. Combinações de agentes da invenção e este-róides, beta-2 agonistas, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 po-dem ser utilizados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmen-te, asma. Combinações de agentes da invenção e agentes anticoiinérgicosou antimuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas de receptor de dopaminaou antagonistas de LTB4 podem ser usadas, por exemplo, no tratamentode asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com drogasantiinflamatórias são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina,por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particular-mente antagonistas de CCR-5 tais como antagonists de Schering-PloughSC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tal como cloretode N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzocicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amônio (TAK-770), e antagonis-tas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), e WO 00/66559 (parti-cularmente reivindicação 9).
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser combi-nados em uma composição farmacêutica com compostos que são úteis parao tratamento de uma doença trombolítica, cardiopatia, acidente vascular ce-rebral, etc., (por exemplo, aspirina, estreptocinase, ativador de plasminogê-nio de tecido, urocinase, anticoagulantes, fármacos antiplaquetários (por e-xempo, PLAVIX; bissulfato de clopidogrel), uma estatina (por exemplo, LIPI-TOR ou Atorvastatinà de cálcio), ZOCOR (Sinvastatina), CRESTOR (Rosu-vastatina), etc.), um beta bloqueador (por exemplo, Atenolol), NORVASC(besilato de anlodipina), e um inibidor de ACE (por exemplo, lisinopril).
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser combi-nados em uma composição farmacêutica com compostos que são úteis parao tratamento de agentes anti-hipertensão tais como, inibidores de ACE, a-gentes de redução de lipídio tais como estatinas, Ll PITOR (Atorvastatina decálcio), bloqueadores do canal de cálcio tal como NORVASC (besilato deamlodipina). Os compostos da presente invenção pode da mesma forma serutilizados em combinação com fibratos, beta-bloqueadores, inibidores deNEPI, antagonistas de receptor de Angiotensina-2 e inibidores de agregaçãode plaquetas.
Para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo artritereumatóide, os compostos da invenção podem ser combinados com agentestais como inibidores de TNF- tais como anticorpos monoclonais anti-TNF-(tal como REMICADE, CDP-870) e D2E7 (HUMIRA) e moléculas de fusãode imunoglobulina de receptor de TNF (tal como ENBREL), inibidores de IL-1, antagonistas de receptor ou IL-IR solúvel (por exemplo, inibidores deKINERET ou ICE), agentes antiinflamatórios não esteróides (NSAIDS), piro-xicam, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno ibu-profeno, fenamatos, ácido mefenâmico, indometacina, sulindaco, apazona,pirazolonas, fenilbutazona, aspirina, inibidores de COX-2 (tais como CELE-BREX (celecoxibe), PREXIGE (Iumiracoxibe)), inibidores de metaloprotease(preferivelmente, inibidores seletivos de MMP-13), inibidores de p2x7, inibi-dores de , NEUROTIN, pregabalina, metotrexato de dose baixa, Iefluno-mida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro oral ou parenteral.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser utiliza-dos em combinação com os agentes terapêuticos existentes para o trata-mento de osteoartrite. Agentes adequados a ser utilizados em combinaçãoincluem agentes antiinflamatórios não esteróides padrão (em seguida,NSAID's) tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como na-proxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos talcomo ácido mefenâmico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas talcomo fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina, inibidores de COX-2 taiscomo celecoxibe, valdecoxibe, Iumiracoxibe e etoricoxibe, analgésicos e te-rapias intraarticulares tais como corticosteróides e ácidos hialurônicos talcomo hialgana e sinvisco.
Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinaçãocom agentes antivirais tais como Viracept1 AZT1 aciclovir e fanciclovir, ecompostos anti-sepse tal como Valant.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma serutilizados em combinação com agentes de CNS tal como antidepressivos(seríralina), íármacos anii-Farkinsoniano (iai como deprenil, L-dopa, Requip,Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores decomP, tal como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de recaptação de do-pamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopa-mina, e inibidores de oxido nítrico sintase neuronal), e os fármacos anti-Alzheimer tais como donepezila, tacrina, inibidores de , NEUROTIN,pregabalina, inibidores COX-2, propentofilina ou metrifonato.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma serutilizados em combinação com agentes de osteoporose tal como EVISTA(cloridrato de raloxifeno), droloxifeno, Iasofoxifeno ou fosomax e agentesimunossupressores tal como FK-506 e rapamicina.
Em outro aspecto da invenção, kits que incluem um ou maiscompostos da invenção é fornecido. Kits representativos incluem um com-posto de inibidor de PI3K da invenção (por exemplo, um composto of fórmu-las (I)-(III)) e uam inserção de pacote ou outra rotulagem incluindo direçõespara tratar uma doença proliferativa celular administrando-se uma quantida-de inibidora de PI3K do composto.
As definições seguintes são fornecidas para entender melhor ainvenção.
"Alquila" refere-se a grupos alquila que não contêm heteroáto-mos. Desse modo, a frase inclui grupos alquila de cadeia linear tais comometila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, un-decila, dodecila e similares. A frase da mesma forma inclui isômeros de ca-deia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, incluindo porém não limi-tados aos seguintes que são fornecidos por meio de exemplo: -CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3)1 -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2.CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), e outros. Desse modó, a frase "grupos alquila" inclui grupos alquila primá-rios, grupos alquila secundários e grupos alquila terciários. Os grupos alquilapreferidos inclusm grupes alquila de cadeia linear e ramificada tendo 1 a 12átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquileno" refere-se aos mesmos resíduos como notado acimapara "alquila", porém tendo dois pontos de ligação. Os grupos alquileno e-xemplares incluem etileno (-CH2CH2-), propileno (CH2CH2CH2-), dimetilpropi-Ieno (-CH2C(CH3)2CH2-) e cicloexilpropileno (CH2CH2CH(C6H13)-).
"Alquenila" refere-se a grupos de cadeia linear, ramificada oucíclicos a partir de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, tais como aqueles descritos com respeito a grupos alquila como definido acima, exceto tendouma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos incluem, porémnão são limitados a, vinila, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), C(CH2CH3)=CH2, cicloexenila, ciclopentenila, cicloexadi-enila, butadienila, pentadienila e hexadienila, entre outros. Os grupos alque-nila preferidos incluem grupos alquenila de cadeia linear e ramificada e gru-pos alquenila cíclicos tendo 2 a 12 átomos de carbono ou 2 a 6 átomos decarbono.
"Alquinila" refere-se a grupos de cadeia linear, ramificada ou cí-clicos de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, tais como aqueles descritoscom respeito a grupos alquila como definido acima, exceto tendo uma oumais ligações triplas carbono-carbono. Os exemplos incluem, porém não sãolimitados a, -CHC(H)1 -OC(CH3), -C=C(CH2CH3), C(H2)OC(H), -C(H)2OC(CH3) e-C(H)2CsC(CH2CH3), entre outros. Os grupos alquinila preferidos incluemgrupos alquinila de cadeia linear e ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbo-no ou 2 a 6 átomos de carbono.
Os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos.
"Alquila substituída" refere-se a um grupo alquila como definido acima, emque uma ou mais ligações a um carbono(s) ou hidrogênio(s) é(são) substitu-ída^) por uma ligação a átomos de não hidrogênio e não carbono tais como,porém não limitados a, um átomo de halogênio tais como F, Cl, Br e I; umátomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, gru-pos arilóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupostiol, grupo alquil e aril sulfeto, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sul-fóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como arninas, arr.idas, aíqui-laminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos,imidas e enaminas; um átomo de silicone em grupos tais como em grupostrialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsili-la; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Os grupos alquila substi-tuídos também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo(s)de carbono ou hidrogênio é(são) substituídas por uma ligação de ordem su-perior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tais co-mo oxigênio em oxo, carbonila, carboxila e grupos éster; nitrogênio em gru-pos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Os grupos alquila substi-tuídos também incluem grupos alquila em que uma ou mais ligações a umátomo(s) de carbono ou hidrogênio são substituídos por uma ligação a umgrupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila. Os grupos alquila substi-tuídos preferidos incluem, entre outros, grupos alquila em que uma ou maisligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é/são substituída(s) por umaou mais ligações ao grupo fluoro, cloro ou bromo. Outro grupo alquila substi-tuído preferido é o grupo trifluorometila e outros grupos alquila que contêm ogrupo trifluorometila. Outros grupos alquila substituídos preferidos incluemaqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênioé substituída(s) por uma ligação a um átomo de oxigênio, tal que o grupoalquila substituído contém um grupo hidroxila, alcóxi ou arilóxi. Outros gru-pos alquila substituídos preferidos incluem grupos alquila que têm uma ami-na, ou um grupo alquilamina substituído ou não substituído, dialquilamina,arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, dieterociclilamina,(alquil)(heterociclil)amina ou (aril)(heterociclil)amina. Ainda outros gruposalquila substituídos preferidos incluem aqueles em que uma ou mais liga-ções a um átomo(s) de carbono ou hidrogênio, são substituídas por uma li-gação a um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila. Exemplos dealquila substituída são: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2,-CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=0)CH2NH2, -CH2S(=0)2CH3, -CH2OCH2NH2,-CO2H. Exemplos de substituintes de alquila substituída são: -CH3, -C2H5,-CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -0C(=0)CH3, -0C(=0)NH2, -0C(=0)N(CH3)2,-CN, -NO2, -C(=0)Cn3, -CO2H, -CO2CH3, -C0NH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3,NHCOCH3, -NHC(=0)0CH3, NHSO-2CH3i -SO2CH3, -SO2NH2, Halo.
"Alquenila substituída" tem o mesmo significado com respeito agrupos alquenila que grupos alquila substituídos com respeito a grupos al-quila não substituídos. Um grupo alquenila substituído inclui grupos alquenilaem que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbonoduplo ligado a outro carbono e aqueles em que um dos átomos de não car-bono ou não hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma Iiga-ção dupla a outro carbono.
"Alquinila substituída" tem o mesmo significado com respeito agrupos alquinila do que grupos alquila substituídos com respeito a gruposalquila não substituídos. Um grupo alquinila substituído inclui grupos alquini-la em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbo-no triplo ligado a outro carbono e aquele em que um átomo de não carbonoou não hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação tri-pla a outro carbono.
"Alcóxi" se refere a RO- em que R é alquila. Exemplos represen-tativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, t-butóxi, trifluorometóxi, e simi-lares.
"Halogênio" ou "halo" se refere a grupos cloro, bromo, flúor, eiodo. O termo "haloalquila" se refere a um radical de alquila substituído comum ou mais átomos de halogênio. O termo "haloalcóxi" se refere a um radi-cal de alcóxi substituído com um ou mais átomos de halogênio.
"Amino" refere-se aqui ao grupo -NH2. O termo "alquilamino" re-fere-se aqui ao grupo -NRR' onde R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila. Otermo "arilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR' onde R é arila e R' é hidro-gênio, alquila, ou arila. O termo "aralquilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR'onde R é aralquila e R' é hidrogênio, alquila, arila, ou aralquila.
"Alcoxialquila" se refere ao grupo -alqurO-alqu2 onde alqui éalquila ou alquenila, e alqu2 é alquila ou alquenila. O termo "ariloxialquila" serefere ao grupo alquil O-arila. O termo "aralcoxialquila" se refere ao grupo-alquilenil-O-aralquila.
"Aicoxiaiquiiaminoii refere-se aqui ao grupo -NR-(alcoxialquila),onde R é tipicamente hidrogênio, aralquila, ou alquila.
"Aminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NH2. "Aminocar-bonila substituída" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é alquila e R'é hidrogênio ou alquila. O termo "arilaminocarbonila" refere-se aqui ao grupo-C(O)-NRR' onde R é arila e R' é hidrogênio, alquila ou arila. "Aralquilamino-carbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NRR' onde R é aralquila e R' é hi-drogênio, alquila, arila, ou aralquila.
"Aminossulfonila" refere-se aqui ao grupo -S(O)2-NH2. Aminos-sulfonila substituída" refere-se aqui ao grupo -S(O)2-NRR' onde R é alquila eR' é hidrogênio ou alquila. O termo "aralquilaminossulfonliarila" refere-se a-qui ao grupo aril-S(0)2-NH-aralquila.
"Carbonila" se refere ao grupo divalente -C(O)-.
"Carbonilóxi" geralmente se refere ao grupo -C(O)-O-. Tais gru-pos incluem ésteres, -C(O)-O-R, onde R é alquila, cicloalquila, arila, ou aral-quila. O termo "carboniloxicicloalquila" refere-se geralmente aqui a uma"carboniloxicarbocicloalquila" e uma "carboniloxieterocicloalquila," isto é, on-de R é uma carbocicloalquila ou heterocicloalquila, respectivamente. O ter-mo "arilcarbonilóxi" refere-se aqui ao grupo -C(0)-0-arila onde arila é umacarbocicloarila ou heterocicloarila mono ou policíclica. O termo" aralquilcar-bonilóxi" refere-se aqui ao grupo -C(0)-0-aralquila."Sulfonilã" refere-se aqui ao grupo -SO2. "Alquilsulfonila" se refe-re a uma sulfonilã substituída da estrutura -SO2R- em que R é alquila. Gru-pos alquilsulfonila empregados em compostos da presente invenção sãotipicamente grupos alquilsulfonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em suaestrutura de cadeia principal. Desse modo, grupos alquilsulfonila típicos em-pregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo, metil-sulfonila (isto é, onde R é metila), etilsulfonila (isto é, onde R é etila), propil-sulfonila (isto é, onde R é propila), e similares. O termo "arilsulfónila" refere-se aqui ao grupo -S02-arila. O termo "aralquilsulfonila" refere-se aqui ao gru-po -S02-aralquila. O termo "sulfonamido" refere-se aqui a -SO2NH2.
"Carbonilamino" se refere ao grupo divalente -NH-C(O)- em queo átomo de hidrogênio ao nitrogênio ae amida do grupo carbonilamino podeser grupo alquila, arila, ou aralquila substituído. Tais grupos incluem porçõestais como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R) e amidas -NH-C(O)-R, on-de R é uma alquila, cicloalquila, ou arila ou aralquila de cadeia linear ou ra-mificada. O termo "alquilcarbonilamino" se refere a alquilcarbonilamino ondeR é alquila tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono em sua estrutura decadeia principal. O termo "arilcarbonilamino" se refere a grupo -NH-C(O)-R,onde R é um arila. Similarmente, o termo "aralquilcarbonilamino" se refere acarbonilamino onde R é aralquila.
"Guanidino" ou "guanidila" se refere a porções derivadas a partirde guanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Tais porções incluem àquelas ligadas aoátomo de nitrogênio transportando a ligação dupla formal (a posição "2" daguanidina, por exemplo, diaminometilenoamino, (H2N)2C=NH-)) e aquelasligadas a quaisquer átomos de nitrogênio transportando uma ligação simplesformal (as posições Ί-" e/ou "3" da guanidina, por exemplo, H2N-C(=NH)-0-NH)). Os átomos de hidrogênio em quaisquer dos nitrogênios podem sersubstituídos com um substituinte adequado, tal como alquila, arila, ou aral-quila.
"Amidino" se refere às porções R-C(=N)-NR'- (o radical sendo"N1" nitrogênio) e R(NR1)C=N (o radical sendo "N2" nitrogênio), onde ReR'podem ser hidrogênio, alquila, arila, ou aralquila."Cicloalquila" se refere a um substituinte de alquila mono- oupolicíclico, heterocíclico ou carbocíclico. Grupos cicloalquila representativosincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e cicloocti-la e tais anéis substituídos com grupos alquila de cadeia linear ou ramificadacomo definido acima. Substituintes de cicloalquila típicos têm de 3 a 8 áto-mos de cadeia principal (isto é, anel) em que cada átomo de cadeia principalé carbono ou um heteroátomo. O termo "heterocicloalquila" refere-se aqui asubstituintes de cicloalquila tendo de 1 a 5, e mais tipicamente de 1 a 4 hete-roátomos na estrutura de anel. Heteroátomos adequados empregados emcompostos da presente invenção são nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Por-ções de heterocicloalquila representativos, por exemplo, incluem morfolino,piperazinüa, piperadiniia, e similares. Grupos carbücicioaiquiia são gruposcicloalquila em que todos os átomos de anel são carbono. Quando utilizadocom relação a substituintes de cicloalquila, o termo "policíclico" refere-se a-qui a estruturas cíclicas de alquila fundidas e não fundidas.
"Heterociclo substituído," "grupo heterocíclico," "heterociclo," ou"heterociclila," quando aqui utilizado se refere a qualquer anel de 3 ou 4membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxi-gênio, e enxofre ou um anel de 5 ou 6 membros contendo de um a três hete-roátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê-nio, ou enxofre; em que o anel de 5 membros tem 0 - 2 ligações duplas e oanel de 6 membros tem 0 - 3 ligações duplas; em que o átomo de nitrogênioe enxofre podem ser opcionalmente oxidados; em que o nitrogênio e hetero-átomos de enxofre podem ser opcionalmente quaternizados; e incluindoqualquer grupo bicíclico em que quaisquer dos anéis heterocíclicos acimasão fundidos a um anel de benzeno ou outro anel heterocíclico de 5 ou 6membros independentemente definido acima. Exemplos de grupos heteroci-clila incluem, porém não são limitados a: anéis de 3 a 8 membros insatura-dos contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, porém não limitados apirrolila, diidropiridila, pirimidila, pirazinila, tetrazolila, (por exemplo, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila); grupos heterocíclicos insaturados condensadoscontendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, porém não limitados a, iso-indolila, indolinila, indolizinila, quinolila, indazolila; anéis de 3 a 8 membrosinsaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogêniotal como, porém não limitado a, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila); anéis de 3 a 8 membros saturadoscontendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como,porém não limitado a, morfolinila; grupos heterocíclicos condensados insatu-rados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, porexemplo, benzoxadiazolila, benzoxazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzo-xazinila); anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 3 átomos deenxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, tiadia-zolila (por exemplo, 1,2,3 tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2-tiadiazolil); anéis de 3 a 8 membros saturados contendo 1 a 2 átomos deenxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, porém não limitado a, tiazolo-dinila; anéis de 3 a 8 membros saturados ou insaturados contendo 1 a 2 á-tomos de enxofre tais como, porém não limitados a, diidroditienila, diidroditi-onila, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano; anéis heterocíclicos condensadosinsaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogêniotais como, porém não limitados a, benzotiadiazolila, benzotiazinila (por e-xemplo, 2H-1,4-benzotiazinila), diidrobenzotiazinila (por exemplo, 2H-3,4-diidrobenzotiazinila), anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo átomosde oxigênio tal como, porém não limitado a furila; anéis heterocíclicos con-densados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzodi-oxoila (por exemplo, 1,3-benzodioxoila); anéis de 3 a 8 membros insaturadoscontendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como, porémnão limitado a, diidrooxatienila; anéis de 3 a 8 membros saturados contendo1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como 1,4-oxatiano;anéis condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tal comobenzoditienila; e anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo umátomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzoxatienila. Hete-rociclos preferidos incluem, por exemplo: diazapinila, pirrila, pirrolinila, pirro-lidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazoila, imidazolinila, imidazo-lidinila, piridila, piperidinila, pirazinila, piperazinila, N-metil piperazinila, azeti-dinila, N-metilazetidinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolidinila, iso-xazolila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazòlidinila, isotiazolila, isotiazo-lidinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, furila, tienila, triazolila, e benzotienila. Grupos heterocíclicosda mesma forma incluem aqueles descritos acima em que um ou mais áto-mos de S no anel são ligado duplamente a um ou dois átomos de oxigênio(sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, grupos heterocíclicos incluem tetraidro-tiofeno, oxido de tetraidrotiofeno, e 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno. Gruposheterocíclicos preferidos contêm 5 ou 6 membros de anel. Grupos heteroci-clila mais preferidos incluem piperazina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol,tiomorfolina, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, quinuclidina,e totraidrofurano.
Porções heterocíclicas podem ser não substituídas ou monos-substituídas ou dissubstituídas com vários substituintes independentementeselecionados a partir de hidróxi, halo, oxo (C=O), alquilimino (RN=, em queR é grupo alquila ou alcóxi), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoal-quila, alcóxi, tioalcóxi, polialcóxi, alquila, cicloalquila ou haloalquila. "Hetero-ciclila não substituída" inclui anéis heterocíclicos condensados tal como ben-zimidazolila, não inclui grupos de heterociclila que têm outros grupos taiscomo grupos alquila ou halo ligados a um dos membros de anel quandocompostos tal como 2-metilbenzimidazolila são grupos heterociclila.
Os grupos heterocíclicos podem ser ligados a várias posiçõesvisto que ficarão evidentes àqueles tendo experiência nas técnicas de quími-ca orgânica e medicinal em combinação com a descrição aqui.
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>
onde R é H ou um substituinte heterocíclico, como descrito aqui.
Heterocíclicos representativos incluem, por exemplo, imidazolila,piridila, piperazinila, azetidinila, tiazolila, furanila, triazolila, benzimidazolila,benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quino-xalinila, ftalazinila, indolila, naftpiridinila, indazolila, e quinolizinila.
"Âriia" se refere a grupos aromáticos monociclicos e policíclicossubstituídos tendo de 3 a 14 heteroátomos de carbono de cadeia principal, einclui igualmente grupos arila carbocíclicos e grupos arila heterocíclicos. Otermo se refere, porém não está limitado a, grupos tais como fenila, bifenila,antracenila, naftenila por meio de exemplo. Grupos arila carbocíclicos sãogrupos arila em que todos os átomos de anel no anel aromático são carbo-no. O termo "heteroarila" refere-se aqui a grupos arila tendo de 1 a 4 hetero-átomos como átomos de anel em um anel aromático com o restante dos á-tomos de anel sendo átomos de carbono.
"Arila não substituída" inclui grupos contendo anéis condensa-dos tais como naftalina. Não inclui grupos arila que tem outros grupos taiscomo grupos alquila ou halo ligados a um dos membros de anel, visto quegrupos arila tal como tolila são considerados aqui grupos arila substituídoscomo descrito abaixo. Um grupo arila não substituído preferido é fenila. Gru-pos arila não substituídos podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de car-bono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio, e/ou átomo(s) de enxo-fre no composto de origem, entretanto.
"Grupo arila substituído" tem o mesmo significado com respeitoaos grupos arila não substituídos cujos grupos alquila substituídos tinhamrelação com os grupos alquila não substituídos. Entretanto, um grupo arilasubstituído da mesma forma inclui grupos arila em que um dos carbonos a-romáticos é ligado a um dos átomos de não carbono ou não hidrogênio des-critos acima e da mesma forma inclui grupos arila em que um ou mais car-bonos aromáticos do grupo arila são ligados a um grupo alquila, alquenila,ou alquinila substituído e/ou não substituído como definido aqui. Este incluidisposições de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arilasão ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila, ou alquinila paradefinir um sistema de anel fundido (por exemplo, diidronaftila ou tetraidronaf-tila). Desse modo, a frase "arila substituída" inclui, porém não está limitada atolila, e hidroxifenila entre outros.
"Heteroarila substituída" quando aqui utilizada se refere a umgrupo heteroarila como definido aqui substituído por substituição indepen-dente de um, dois ou três dos átomos de hidrogênio neste com Cl, Br, F, I,OH, CN, C1-C3 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi substituído com arila, halo-alquila, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carbo-xaldeído, carbóxi, alcoxicarbonila e carboxamida. Além disso, qualquer umsubstituinte pode ser um grupo arila, heteroarila, ou heterocicloalquila.
Quando utilizado com relação a substituintes de arila, o termo"arila policíclica" refere-se aqui a estruturas cíclicas fundidas ou não fundidasem que pelo menos uma estrutura cíclica é aromática, tal como, por exem-pio, benzodioxol (que tem uma estrutura heterocíclica fundida a um grupofenila, isto é, ,) naftila, e similares. Porções de arila ou heteroarilaexemplares empregadas como substituintes em compostos da presente in-venção incluem fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, indolila, imidazolila, oxa-diazolila, tetrazolila, pirazinila, triazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, purinila,naftila, benzotiazolila, benzopiridila, e benzimidazolila, e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" se refere a um grupo alquila substituí-do com um grupo arila. Tipicamente, grupos aralquila empregados em com-postos da presente invenção têm de 1 a 6 átomos de carbono incorporadosdentro da porção de alquila do grupo aralquila. Grupos aralquila adequadosempregados em compostos da presente invenção incluem, por exemplo,benzila, picolila, e similares.
Grupos heteroarila representativos incluem, por exemplo, aque-les mostrados abaixo. Estes grupos heteroarila podem também ser substitu-ídos e podem ser ligados às várias posições visto que ficará evidente paraaqueles tendo experiência nas técnicas de química orgânica e medicinal emcombinação com a descrição aqui.
Heteroarilas representativas incluem, por exemplo, imidazolila,piridila, tiazolila, triazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, e benzoxazolila.
"Biarila" se refere a um grupo ou substituinte ao qual dois gruposarila, que não são condensados um ao outro, são ligados. Compostos debiarila exemplares incluem, por exemplo, fenilbenzeno, difenildiazeno, 4-metiltio-1-fenilbenzeno, fenoxibenzeno, (2-feniletinil)benzeno, difenil cetona,(4-fenilbuta-1,3 diinil)benzeno, fenilbenzilamina, (fenilmetóxi)benzeno, e simi-lares. Grupos biarila opcionalmente substituídos preferidos incluem: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 1,4-difenilbenzeno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[benzil-amino]-acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil) fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-fenil-etinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilami-no)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metil-propil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo-[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metóxi-4-fenilbenzeno, 2-[(imidazolil-metil)-amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1 -fenoxibenzeno, N-(2-amino-etil)-[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]-ami-no}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-fe-nil-etinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benzeno, 1 -butil-4-fenil-ben-zeno, 2-(cicloexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etil-metil-ami-no)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)-acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-fenil-etinil)fenil]pir-rolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]butanamida,4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetil-amino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-di-inii)íenii]ãcetarnida, 2-(etiiarnino)-N-í4-(4-íeriiÍbuia-i ,3-diinii)-íeniijaceiãmida,4-etil-1 -fenilbenzeno, 1 -[4-(2-fenil-etinil)-fenil]etan-1 -ona, N-(1 -carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)-fenil]-carbox-amida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 4-metóxi-fenila fenil cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butóxi)-N-[(4-fenilfenil)-metil]-carboxamida, ácido 2-(3-fenil-fenóxi)etanoidro-xâmico, propanoato de 3-fenilfenila, 1 (4 etoxifenil)-4-metoxibenzeno, e [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
"Heteroarilarila" se refere a um grupo biarila onde um dos gruposarila é um grupo heteroarila. Grupos heteroarilarila exemplares incluem, porexemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, 5-(2-fenil-etinil)-1,3-diidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-fenile-tinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinÍI-fenil)-furan, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol, e similares. Grupos heteroarilarila opcionalmentesubstituídos preferidos incluem: 5-(2-feniletinil)pirimidina-2-ilamina, 1-metóxi-4-(2-tienil)benzeno, 1-metóxi-3-(2-tienil)benzeno, 5-metil-2-fenil-piridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3-(trifluorometil)fenil]furan, 3-fluoro-5-(2 furil)-2-me-tóxi-1 -prop-2-enilbenzeno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))-metano, 5-[(4-metil-piperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)-tio-feno, 4 metil-tio-1 -(2-tienil)benzeno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (terc-butóxi)-N-[(5-fenil-(3-piridil))metil] car-boxamida, hidróxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]-amida, 2-(fenil-metiltio)piridina, ebenzilimidazol."Heteroarileteroarila" se refere a um grupo biarila onde ambos osgrupos arila são um grupo heteroarila. Grupos heteroarileteroarila exempla-res incluem, por exemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina, e similares.Grupos heteroarileteroarila opcionalmente substituídos preferidos incluem: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furan, dietil-(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina, e dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)}amina.
Opcionalmente substituído" ou "substituído" se refere à substitu-ição de hidrogênio com um ou mais radicais monovalentes ou divalentes.Grupos de substituição adequados incluem, por exemplo, hidroxila, nitro,amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonila, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxa-midino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxila, formila,ãlquila, alquila substituída, haioalquila, alquiãmino, haloalqüilarnino, alcóxi,haloalcóxi, alcóxi-alquila, alquilcarbonila, aminocarbonila, arilcarbonila, aral-quilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroaralquil-carbonila, alquiltio, aminoal-quila, cianoalquila, arila, benzila, piridila, pirazolila, pirrol, tiofeno, imidazolila,e similares.
O grupo de substituição pode por si próprio ser substituído. Ogrupo substituído sobre o grupo de substituição pode ser carboxila, halo,nitro, amino, ciano, hidroxila, alquila, alcóxi, aminocarbonila, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R, ou cicloalquila, onde R é tipicamente hidrogênio, hidroxila oualquila.
Quando o substituinte substituído incluir um grupo de cadeia li-near, a substituição pode ocorrer dentro da cadeia (por exemplo, 2-hidroxipropila, 2-aminobutila, e similares) ou no terminal de cadeia (por e-xemplo, 2-hidroxietila, 3-cianopropila, e similares). Substituintes substituídospodem ser de disposições de cadeia linear, ramificada ou cíclicas de hetero-átomos ou carbono covalentemente ligados.
Os grupos aminocarbonila substituídos representativos incluem,por exemplo, aqueles mostrados abaixo. Estes podem ser também substituí-dos por grupos heterocíclicos e grupos heteroarila visto que ficará evidentepara aqueles tendo experiência nas técnicas de química orgânica e medici-nal em combinação com a descrição aqui. Grupos aminocarbonila preferidosincluem: N-(2-cianoetil)carboxamida, N-(3-metoxipropil)carboxamida, N-ci-clopropilcarboxamida, N-(2-hidróxi-isopropil)carboxamida, 2-carbonilamino-3-hidroxipropanoato de metila, N-(2-hidroxipropil)carboxamida, N-(2-hidróxi-isopropil)carboxamida, N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]carboxamida, N-(2-carbonilaminoetil)acetamida, N-(2-(2-piridil)etil)carboxamida, N-(2-piridilmetil)carboxamida, N-(oxolan-2-ilmetil)carboxamida, N-(4-hidroxipirrolidin-2-il) car-boxamida, N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]carboxamida, N-(4-hidroxicicloexil) carbo-xamida, N-[2-(2-oxo-4-imidazolinil)etil]carboxamida, N-(carbonilaminometil)acetamida, N-(3-pirrolidinilpropil)carboxamida, N-[1-(carbonilaminometil) pir-rolidin-3-il]acetamida, N-(2-morfolin-4-iletil)carboxamida, N-[3-(2-oxopirroli-dinil) propil]carboxamida, 4-metil-2-oxopiperazinacarbaldeído, N-(2-hidróxi-3-pirroiidiniipropiiycarboxarnida, N-(2-hiuróxi-3-rnoríüÍin-4-iiprOpii)carboxamida,N-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}carboxamida, 3-(dimetilamino)pirrolidinecar-baldeído, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]carboxamida, 2,2,2 trifluoro-N-(1 -formil-pirrolidin-3-il)acetamida,
<formula>formula see original document page 65</formula>
Grupos alcoxicarbonila substituídos representativos incluem, porexemplo, aqueles mostrados abaixo. Estes grupos alcoxicarbonila podemser também substituídos visto que ficarão evidentes para aqueles tendo ex-periência nas técnicas de química orgânica e medicinal em combinação coma descrição aqui.
Os grupos alcoxicarbonila substituídos representativos incluem,por exemplo, aqueles mostrados abaixo. Estes grupos alcoxicarbonila po-dem ser também substituídos visto que ficarão evidentes para aqueles tendoexperiência nas técnicas de química orgânica e medicinal em combinaçãocom a descrição aqui.<formula>formula see original document page 66</formula>
0 termo "protegido" com respeito aos grupos hidroxila, gruposamina, e grupos suifidrila se refere a formas destas funcionalidades que sãoprotegidas da reação indesejável com um grupo protetor conhecido por a-queles versados na técnica tais como aqueles mencionados em ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley &Sons, New York, NY, (3a Edição, 1999) que pode ser adicionado ou removi-do utilizando os procedimentos mencionados aqui. Exemplos de grupos hi-droxila protegidos incluem, porém, não são limitados a, silil éteres tais comoaqueles obtidos por reação de um grupo hidroxila com um reagente tal co-mo, porém não limitado a, t-butildimetil-clorossilano, trimetilclorossilano, trii-sopropilclorossilano, trietilclorossilano; metila substituída e etil éteres taiscomo, porém não limitados a metoximetil éter, metitiometila éter, benziloxi-metil éter, t-butoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, tetraidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, benzil éter; ésteres tais como, porém não limitados a,benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato, e trifluoroacetato. Exemplosde grupos amina protegidos incluem, porém não são limitados a, amidas taiscomo, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, e benzamida; imidas, taiscomo ftalimida, e ditiossucinimida; e outros. Exemplos de grupos suifidrilaprotegidos incluem, porém não são limitados a, tioéteres tais como S-benziltioéter, e S-4-picolil tioéter; derivados de S-metila substituídos tais como he-mitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
"Grupos protetores de carbóxi" se referem a um grupo carbonilaque foi esterificado com um dos grupos éster protetores de ácido carboxílicogeralmente utilizados empregados para bloquear ou proteger a função deácido carboxílico enquanto reações envolvendo outros sítios funcionais doscompostos são realizadas. Além disso, um grupo protetor de carbóxi podeser ligado a um suporte sólido pelo qual o composto permanece conectadoao suporte sólido como o carboxilato até que clivado por métodos hidrolíticospara liberar o ácido livre correspondente. Grupos protetores de carbóxi re-presentativos incluem, por exemplo, alquil ésteres, amidas secundárias esimilares.
Certos compostos da invenção compreendem átomos de carbo-no assimetricamente substituídos. Tais átomos de carbono assimetricamentesubstituídos podem resultar nos compostos da invenção compreendendomisturas de estereoisômeros em um átomo de carbono assimetricamentesubstituído particular ou um único estereoisômero. Como um resultado, mis-turas racêmicas, misturas de diaestereômeros, bem como únicos diaestere-ômeros dos compostos da invenção estão incluídos na presente invenção. Otermo configuração "S" e "R", quando aqui utilizado, é como definido pelaIUPAC 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereoche-mistry," Pure AppL Chem. 45:13-30, 1976. Os termos α e β são empregadospara posições de anel dos compostos cíclicos. O lado α do plano de referên-cia é aquele lado em que o substituinte preferido situa-se na posição nume-rada inferior. Aqueles substituintes que situam-se no lado oposto do plano dereferência são designados β descritor. Deve ser notado que este uso difere-se daquele para estereoparentes cíclicos, em que "a" significa "abaixo doplano" e denota configuração absoluta. O termo configuração α e β, quandoaqui utilizado, é como definido pelo "Chemical Abstracts Index Guide," Ane-xo IV, parágrafo 203, 1987.
Quando aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" se referem a sais de metal alcalino terroso ou ácido não tóxico doscompostos de pirimidina da invenção. Estes sais podem ser preparados insitu durante o isolamento final e purificação dos compostos de pirimidina, ouseparadamente reagindo-se as funções básicas ou ácidas com uma base ouácido orgânico ou inorgânico adequado, respectivamente. Sais representati-vos incluem, porém não são limitados aos seguintes: acetato, adipato, algi-nato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato,canforato, canforsulfonato, digliconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfa-to, etanossulfonato, glicoeptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato,hexanoato, fumarato, cloridràto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxieta-nossulfonato, Iactato1 maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenos-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato,pivalato, propionato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-tolue-nossulfonato, e undecanoato. Da mesma forma, os grupos contendo nitro-gênio básicos podem ser quaternizados com tais agentes como haletos dealquila, tais como cloretos, brometos e iodetos de metiia, etiia, propiia, e buti-la; sulfatos de dialquila semelhantes a sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, ediamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos dedecila, laurila, miristila, e estearila, haletos de aralquila tais como brometosde benzila e fenetila, e outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ouóleo são desse modo obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formarsais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidosinorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sul-fúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácidoacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico,ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido sucínico, ácido málico, ácidometanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico,ácido cítrico, e aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico e ácido glutâ-mico.
Sais de adição de base podem ser preparados in situ durante oisolamento final e purificação dos compostos de pirimidina, ou separadamen-te reagindo-se porções de ácido carboxílico com uma base adequada talcomo o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farma-ceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma amina primária, secundáriaou terciária orgânica.Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limi-tados a, cátions com base nos metais de álcali è alcalinos terrosos, tais co-mo sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e similares, bemcomo amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina, incluindo,porém não limitados a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. Outras aminasorgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de baseincluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina,piridina, picolina, trietanolamina e similares, e aminoácidos básicos tais co-mo arginina, Iisina e ornitina.
Quando aqui utilizado, o termo "éster farmaceuticamente aceitá-vel" se refere a ésteres que nidroiizam-se in vivo e e inciui aqueie que ae-compôem-se facilmente no corpo humano fornecer o composto de origem ouum sal destes. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles deri-vados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis,particularmente ácidos alcanóico, alquenóico, cicloalcanóico e alcanodióico,em que cada porção de alquila ou alquenila vantajosamente não tem maisdo que 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de ésteres particula-res incluem, porém não são limitado a, formatos, acetato, propionatos, buti-ratos, acrilatos e etilsucinatos.
O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" quandoaqui utilizado se refere a aqueles pró-fármacos dos compostos da presenteinvenção que estão, dentro do escopo de julgamento médico perfeito, ade-quado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferioressem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, comensu-rável com uma relação de benefício/risco razoável, e eficaz para seu usopretendido, bem como as formas híbridas, onde possível, dos compostos dainvenção. O termo "pró-fármaco" se refere a compostos que são facilmentetransformadas in vivo para produzir o composto de origem da fórmula acima,por exemplo por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecidaem Higuchi, T., e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," AC.S.Symposium Series 14, e em "Bioreversible Carriers in Drug Design," em Ed-ward Β. Roche (ed. ), American Pharmaceutical Association, PergamonPress, 1987 ambos dos quais estão incorporados aqui por referência.
"Tratando" dentro do contexto da presente invenção, significaum alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou parada deoutra progressão ou piora desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia dadoença ou distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto de tratar pacientes emnecessidade de um inibidor de PI3K, tratamento bem -sucedido pode incluiruma redução na proliferação de vasos capilares alimentando um tumor outecido doente, um alívio de sintomas relacionados a um crescimento cance-rígeno ou tumor, proliferação de vasos capilares, ou tecido doente, uma pa-rada na proliferação capilar, ou uma parada no progresso de uma doença talcomo câncer ou no crescimento de células cancerígenas. Tratamento podeda mesma forma incluir administrar as formulações farmacêuticas da presen-te invenção em combinação com outras terapias. Por exemplo, os compos-tos e formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser adminis-trados antes, durante, ou depois do procedimento cirúrgico e /ou terapia deradiação. Os compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis-trados em combinação com outros fármacos anti-câncer incluindo aquelesutilizados em terapia de gene e anti-sentido.
Quando aqui utilizado, "limitar", "tratar" e "tratamento" são ter-mos intercambiáveis como são "limitantes" e "tratando" e, quando aqui utili-zado, incluem tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo oua ação de fornecer tratamento preventivo ou paliativo.
O termo "distúrbio mediado por PI3K" se refere a um distúrbioque pode ser beneficamente tratado pela inibição de PI3K.
O termo "doenças proliferativas celulares" se refeream a doen-ças incluindo, por exemplo, câncer, tumor, hiperplasia, reestenose, hipertro-fia cardíaca, distúrbio imune e inflamação.
O termo "câncer" se refere a doenças de câncer que podem serbeneficamente tratadas pela inibição de PI3K, incluindo, por exemplo, pul-mão e brônquio; próstata; mama; pâncreas; cólon e reto; tireóide; fígado eduto biliar intraepático; hepatocelular; gástrico; glioma/glioblastoma; endo-metrial; melanoma; rim e pélvis renal; bexiga urinária; corpo uterino; cérvixuterina; ovário; mieloma múltiplo; esôfago; leucemia mielogenosa aguda;leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mielóide; cere-bral; cavidade oral e faringe; laringe; intestino delgado; Iinfoma de nãoHodgkin; melanoma; e adenoma de cólon viloso.
Os inibidores de PI3K desta invenção, como descrito aqui, po-dem ser administrados na forma de sais de adição de ácido. Os sais sãoconvenientemente formados reagindo-se um composto, se básico, com umácido adequado, tal como foi descrito acima. Os sais são rapidamente for-mados em rendimentos altos em temperaturas moderadas, e freqüentemen-te são preparados somente isolando-se o composto de uma lavagem ácidaadequada como a etapa final da síntese. O ácido de formação de sal á dis-solvido em um solvente orgânico apropriado, ou solvente orgânico aquoso,tal como um alquanol, cetona ou éster. Por outro lado, se um composto des-ta invenção é desejado na forma de base livre, é isolado de uma etapa delavagem final básica, de acordo com a prática habitual. Uma técnica preferi-da para preparar cloridratos é dissolver a base livre em um solvente ade-quado e secar a solução completamente, como em peneiras moleculares,antes de borbulhar gás de cloreto de hidrogênio através disso. Da mesmaforma será reconhecido que é possível administrar formas amorfas dos inibi-dores de PI3K.
A invenção da mesma forma fornece inibidores de PI3K isotopi-camente rotulados, que são estruturalmente idênticos a aqueles descritosacima, porém para o fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massaatômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exem-plos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invençãoincluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, en-xofre, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S, 18F e36CI, respectivamente. Compostos da presente invenção, pró-fármacos des-tes, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos e dos refe-ridos pró-fármacos que contém os isótopos anteriormente mencionados e/ououtros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção.Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por e-xemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C estão incor-porados, são úteis em ensaio de distribuição de tecido de substrato e/oufármaco e/ou. Tritiado, isto é, isótopos de 3H, e carbono-14, isto é, 14C, sãoparticularmente preferidos para sua facilidade de preparação e capacidadede detecção. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal comodeutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resul-tando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo au-mentada ou exigências de dosagem reduzidas e, portanto, pode ser preferi-da em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados destainvenção e pró-fármacos destes pode geralmente ser preparado realizando-se procedimentos conhecido ou de referência e substituindo-se um reagenteisotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopi-camente rotulado.
Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in vivo inibindo-se o crescimento de células de câncer. Os compostos podem ser utilizadossozinhos ou em composições juntamente com um excipiente ou veículo far-maceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas da presente inven-ção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase descrito aqui formulado juntamentecom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Quando aqui utili-zado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um sólido nãotóxico, inerte, semi-sólido ou carga líquida, diluente, material de encapsula-ção ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiaisque podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcarestais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho eamido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulosesódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte;gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de suposi-tório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo deaçafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; gli-cóis; tal um propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e Iaurato deetila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio ehidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salinaisotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato,bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como Iauril sulfa-to de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentesde liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentesperfumantes, preservativos e antioxidantes podem da mesma forma estarpresentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. Ou-tros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em "Reming-ton's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, incorpo-rados aqui por referência.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosaos humanos e outros animais oralmente, parenteralmente, sublíngualmen-te, por aerossolização ou spray de inalação, rectalmente, intracisternalmen-te, intravaginalmente, intraperitonealmente, bucalmente, ou topicamente emformulações de unidade de dosagem contendo veículos farmaceuticamenteaceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes, e veículos como desejado.Administração tópica pode da mesma forma envolver o uso de administraçãotransdérmica tais como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontofo-rese. O termo parenteral quando aqui utilizado inclui injeções subcutâneas,intravenosas, intramusculares, injeção intrasternal, ou técnicas de infusão.
Métodos de formulação são bem conhecidos na técnica e sãodescritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Phar-macy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995). Composi-ções farmacêuticas para uso na presente invenção podem estar na forma desoluções líquidas não pirogênica estéril ou suspensões, cápsulas revestidas,supositórios, pós liofilizados, emplastros transdérmicos ou outras formas co-nhecidas na técnica.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ouoleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a téc-nica conhecida utilizando agentes umectantes ou de dispersão adequados eagentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode da mesma formaser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um solvente oudiluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solu-ção em 1,3-propanodiol ou 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos a-ceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer, U. S. P.e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindomono ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido o-léico encontra uso na preparação de injetáveis. As formulações injetáveispodem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro deretenção bacteriano, ou incorporando-se agentes de esterilização na formade composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadasem água estéril ou outro médio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é freqüentementedesejável reduzir a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intra-muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de ma-terial cristalino ou amorfo com solubilidade de água pobre. A taxa de absor-ção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, suces-sivamente, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alterna-tivamente, absorção atrasada de uma forma de fármaco parenteralmenteadministrado pode ser realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fár-maco em um veículo de óleo. Formas de depósito injetáveis são feitas for-mando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegra-dáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fár-maco para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxade liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímerosbiodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações inje-táveis de depósito podem da mesma forma ser preparadas capturando-se ofármaco em Iipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com teci-dos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferi-velmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compos-tos desta invenção com excipientes não irritantes adequados ou veículos talcomo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório quesão sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura cor-poral e portanto derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o compostoativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluemcápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagemsólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo ou excipi-ente farmaeeuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfatode dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacaro-se, glicose, mannitol, e ácido silícico, b) aglutnantes tais como, por exemplo,carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, eacácia, c) humectantes tais como glicerol, d) agentes dispersantes tais comoágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico,certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução talcomo como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos deamônio quaternários, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcoolacetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tal como caulim e argilade bentonita, e i) Iubricantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas des-tes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem podeda mesma forma compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma formaser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias eduras utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem comopolietileno glicóis de peso molecular alto e similares.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsu-las, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascastais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidosna técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conteragentes de opacificadores e podem da mesma forma ser de uma composi-ção que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmen-te, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneiraatrasada. Exemplos de composições incrustadas que podem ser utilizadasincluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos ativos podem da mesma forma estar na formamicro-encapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. Asformas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, egrânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tal como reves-timentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revesti-mentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formasde dosagem sólidas o composto ativo pode ser administrado com pelo me-nos um diluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas dedosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal,substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrifi-cantes de comprimido e outras ajudas de comprimido tal como estearato demagnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos epílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma compreender agen-tes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter agentes opacifica-dores e podem da mesma forma ser de uma composição em que eles libe-ram o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certaparte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplosde composições incrustadas que podem ser utilizadas incluem substânciaspoliméricas e ceras.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluememulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspen-sões, xaropes e elixires. Além disso os compostos ativos, as formas de do-sagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente utilizados na téc-nica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solu.biliza-ção e emulsificadores tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonatode etila, EtOAc, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de caroço dealgodão, amendoim, milho, germe, azeite de oliva, rícino, e gergelim), glice-rol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxos desorbitana, e misturas destes. Em comparação com diluentes inertes, ascomposições orais podem incluir adjuvantes tal como agentes umectantes,agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizante, eperfumantes.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmicade um composto desta invenção inclui ungüentos, pastas, cremes, loções,géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo émisturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente acei-tável e quaisquer preservativos necessários ou tampões como pode ser re-querido. Formulações oftálmicas, gotas otológicas, e similares são da mes-ma forma contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de umcomposto ativo desta invenção, excipientes tal como animal e gorduras ve-getais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose,polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco,ou misturas destes.
Composições da invenção podem da mesma forma ser formula-das para liberação como um aerossol líquido ou pó seco inalável. Formula-ções de aerossol líquidas podem ser predominantemente nebulizadas emtamanhos de partícula que podem ser liberados aos bronquíolos terminais erespiratórios.
Formulações aerossolizadas invenção podem ser liberadas utili-zando um dispositivo de formação de aerossol, tal como um jato, placa poro-sa de vibração ou nebulizador ultra-sônico, preferivelmente selecionado parapermitir a formação de partículas de aerossol tendo com um diâmetro médiode meio de massa predominantemente entre 1 a 5 μιτι. Além disso, a formu-lação preferivelmente tem resistência iônica de osmolaridade equilibrada econcentração de cloreto, e o volume aerossolizável menor capaz de liberardose eficaz dos compostos da invenção ao sítio da infecção. Adicionalmen-te, a formulação aerossolizada preferivelmente não prejudica negativamentea funcionalidade das vias aéreas e não causa efeitos colaterais indesejáveis.Dispositivos de aerossolização adequados para administraçãode formulações de aerossol da invenção incluem, por exemplo, jato, placaporosa de vibração, nebulizadores ultra-sônicos e inaladores de pós secosenergizados, que são capazes de nebulizar a formulação da invenção emtamanho de partícula de aerossol predominantemente na faixa de tamanhode 1-5 μιη. Predominantemente neste pedido significa que pelo menos 70%,porém, preferivelmente mais do que 90% de todas as partículas de aerossolgeradas estão dentro da faixa de 1-5 μιη. Um nebulizador à jato trabalha porpressão a ar para romper uma solução líquida em gotículas de aerossol. Ne-bulizadores de placas porosas de vibração trabalham utilizando-se um vácuosônico produzido por uma placa porosa de vibração rápida para expelir umagota de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultra-sônicotrabalha por um cristal piezoelétrico que cisalha um líquido em gotas de deaerossol pequenas. Uma variedade de dispositivos adequados está disponí-vel, incluindo, por exemplo, nebulizadores de placa porosa de vibração AE-RONEB e AERODOSE (AeroGen, Inc., Sunnivale, Califórnia), nebulizadoresde SIDESTREAM (Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), nebulizadores àjato PARI LC e PARI LC STAR (Pari Pari Respiratory Equipment, Inc., Rich-mond, Virgínia), e AEROSONlC (DeViIbiss Medizinische Produkte (Deuts-cland) GmbH, Heiden, Germany) e nebulizadores ultra-sônicos ULTRAAIRE(Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
Compostos da invenção podem da mesma forma ser formuladospara uso como pós tópicos e sprays que podem conter, além dos compostosdesta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxidode alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas subs-tâncias. Sprays podem adicionalmente conter propulsores habituais tais co-mo clorofluoroidrocarbonetos.
Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne-cer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagempodem ser feitas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no própriomeio. Realçadores de absorção podem da mesma forma ser utilizados paraaumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controladafornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se ocomposto em uma matriz de polímero ou gel. Os compostos da presenteinvenção podem da mesma forma ser administradas na forma de Iiposso-mas. Como é conhecido na técnica, Iipossomas são geralmente derivados apartir de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídio. Lipossomas são for-mados cristais líquidos hidratados mono- ou multi Iamelares que são disper-sos em um meio aquoso. Qualquer lipídio metabolizável e fisiologicamenteaceitável não tóxico capaz de formar Iipossomas pode ser utilizado. As com-posições presentes em forma de Iipossoma podem conter, além de um com-posto da presente invenção, estabilizadores, preservativos, excipientes, esimilares. Os lipídios preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidil colinas (leci-tinas), naturais e sintéticos. Métodos para formar Iipossomas são conhecidosna técnica. Veja, por exemplo, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Vo-lume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 e seguintes.
Quantidades eficazes dos compostos da invenção geralmenteincluem qualquer quantidade suficiente para detectavelmente inibir atividadede PI3K por quaisquer dos ensaios descritos aqui, por outros ensaios de ati-vidade de PI3K conhecidos a aqueles tendo experiência ordinária na técnica,ou detectando-se uma inibição ou alívio de sintomas de câncer. A quantida-de de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais de veículopara produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo do hospe-deiro tratado e o modo particular de administração. Deve ser entendido, en-tretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particulardependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tem-po de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinaçãode fármaco, e a severidade da doença particular que passa por terapia. Aquantidade terapeuticamente eficaz para uma determinada situação podeser facilmente determinada por experimentação de rotina e está dentro daexperiência e julgamento do clínico ordinário.
De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção,crescimento de tumor é reduzido ou prevenido em um paciente tal como umhumano ou mamífero inferior administrando-se ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em tais quantidadese durante tal tempo como é necessário obter o resultado desejado. Por uma"quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção é signifi-cada uma quantidade suficiente do composto para tratar o crescimento detumor, em uma relação benefício/risco razoável aplicável em qualquer trata-mento médico. Será entendido, entretanto que o uso diário total dos compos-tos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assis-tente dentro do escopo de julgamento médico perfeito. O nível de dose tera-peuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependeráde uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a severida-de do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composi-ção específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dietado paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa deexcreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fár-macos utilizados em combinação ou coincidente com o composto específicoempregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
Para propósitos da presente invenção, uma dose terapeutica-mente eficaz que geralmente será uma dose diária total administrada a umhospedeiro em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por e-xemplo, dentre 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais pre-ferido de 1, 0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Composições deunidade de dosagem podem conter tais quantidades de sub-múltiplos destespara preparar a dose diária. Em geral, regimes de tratamento de acordo coma presente invenção compreendem administração a um paciente em neces-sidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg do(s) com-posto^) desta invenção por dia em doses únicas ou múltiplas.
Em outro aspecto da invenção, kits que incluem um ou maiscompostos da invenção são fornecidos. Kits representativos incluem umcomposto inibidor de PI3K da invenção (por exemplo, um composto das fór-mulas (I)-(III)) e um suplemento de pacote ou outra rotulagem incluindo dire-ções para tratar uma doença proliferativa celular administrando-se umaquantidade inibitória de PI3K do composto.
O termo "kit' quando aqui utilizado compreende um recipientepara conter as composições farmacêuticas e pode da mesma forma incluirrecipientes divididos tais como um frasco dividido ou um pacote de folha di-vidido. O recipiente pode ser em qualquer modelo convencional ou formacomo conhecida na técnica que é feito de um material farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, um frasco de vidroou plástico ou jarro, uma bolsa re-selável (por exemplo, para sustentar um"refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou umpacote de bolha com doses individuais para prensagem fora do pacote deacordo com um horário terapêutico. O recipiente empregado pode dependerda forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelãoconvencional geralmente não seria utilizada para sustentar uma suspensãolíquida. É possível que mais do que um recipiente possa ser utilizado juntoem um único pacote para comercializar uma única forma de dosagem. Porexemplo, comprimidos podem estar contidos em um frasco que está suces-sivamente contido dentro de uma caixa.
Um exemplo de um tal kit é um assim chamado pacote de bolha.Pacotes de bolha são bem conhecidos na indústria de empacotamento eestão sendo amplamente utilizados para o empacotamento de formas dedosagem unitária farmacêutica (comprimidos, cápsulas, e similares). Paco-tes de bolha geralmente consistem em uma folha de material relativamenteduro revestida com uma folha de um material de plástico preferivelmentetransparente. Durante o processo de empacotamento, intervalos são forma-dos na folha de plástico. Os intervalos têm o tamanho e forma de comprimi-dos individuais ou cápsulas a ser empacotados ou podem ter o tamanho eforma para acomodar múltiplos comprimidos e/ou cápsulas a ser empacota-dos. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos intervalosdesta maneira e a folha de material relativamente dura é selada contra a fo-lha de plástico na face da folha que é oposta a partir da direção em que osintervalos foram formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulassão individualmente selados ou coletivamente selados, como desejado, nosintervalos entre a lâmina de plástico e a folha. Preferivelmente a resistênciada folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos do pa-cote de bolha manualmente aplicando-se pressão nos intervalos pelo qualuma abertura é formada na folha no lugar do intervalo. O comprimido oucápsula pode, em seguida, ser removido por meio da referida abertura.
Talvez desejável fornecer uma ajuda de memória escrita, onde aajuda de memória escrita é do tipo contendo informação e/ou instruções pa-ra o médico, farmacêutico ou outro provedor de cuidado médico, ou indiví-duo, por exemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cáp-sulas pelo qual os números correspondem com os dias do regime ciujoscomprimidos ou cápsulas desse modo especificado seriam ingeridos ou umcartão que contém o mesmo tipo de informação. Outro exemplo de uma talajuda de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, comosegue "Primeira Semana, Segunda-Feira, Terça-Feira," "Segunda Semana,Segunda-Feira, Terça-Feira. "Outras variações de ajudas de memória ficarãofacilmente evidentes. Uma "dose diária" pode ser um único comprimido oucápsula ou vários comprimidos ou cápsulas devem ser tomados em um de-terminado dia. Quando o kit contém composições separadas, uma dose diá-ria de uma ou mais composições do kit pode consistir em um comprimido oucápsula enquanto uma dose diária de outra uma ou mais composições do kitpode consistir em vários comprimidos ou cápsulas.
Outra modalidade específica de um kit é um distrobuidor desig-nado para distribuir as doses diárias uma de cada vez na ordem de seu usodestinado. Preferivelmente, o distribuidor é equipado com uma ajuda dememória, a fim de também facilitar complacência com o regime. Um exemplode uma tal ajuda de memória é um contador mecânico, que indica o númerode doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de uma tal ajuda dememória é uma memória de micro chip carregada por bateria acoplada comuma leitora de cristal líquido, ou sinal de lembrança audível que, por exem-plo, lê a data que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a pró-xima dose deve ser tomada.
Os kits da presente invenção podem da mesma forma compre-ender, além de um inibidor de PI3K, um ou mais compostos farmaceutia-mente ativos adicionais. Preferivelmente, o composto adicional é outro inibi-dor de PI3K ou outro composto útil para tratar câncer, angiogênese, ou cres-cimento de tumor. Os compostos adicionais podem ser administrados namesma forma de dosagem como o inibidor de PI3K ou em formas de dosa-gem diferentes. Igualmente, os compostos adicionais podem ser administra-dos ao mesmo tempo que o inibidor de PI3K ou em tempos diferentes.
A presente invenção será entendida mais facilmente por referên-cia aos seguintes exemplos, que são fornecidos por meio de ilustração e nãosão pretendidos ser Iimitantes da presente invenção.
EXEMPLOS
Referindo-se aos exemplos que seguem, compostos da presenteinvenção foram sintetizados utilizando-se os métodos descritos aqui, ou ou-tros métodos, que são conhecidos na técnica.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados porcromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) utilizando um sistema decromatografia Waters Millenium com um Módulo de Separação 2695 (Mil-ford, MA). As colunas analíticas foram Alltima C 18 de fase reversa, 4,6 χ 50mm, fluxo 2,5 mL/min, de Alltech (Deerfield, IL). Uma eluição de gradiente foiutilizada, tipicamente partindo com 5% de acetonitrila/95% de água e pro-gredindo para 100% de acetonitrila durante um período de 40 minutos. To-dos os solventes continham 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). Compostosforam detectados por absorção de luz ultravioleta (UV) em 220 ou 254 nm.Solventes de HPLC foram de Burdick e Jackson (Muskegan, Ml), ou FisherScientific (Pittsburgh, PA). Em alguns exemplos, pureza foi avaliada porcromatografia de camada fina (TLC) utilizando vidro ou plástico apoiados emplacas de sílica gel, como, por exemplo, folhas flexíveis de Baker-Flex SilieaGel 1B2-F. Os resultados de TLC foram facilmente detectados sob luz ultra-violeta, ou empregando-se vapor de iodo bem conhecido e outras várias téc-nicas de manchamento.
Análise espectrométrica de massa foi realizada em um de doisinstrumentos de LCMS: um Waters Systems de Águas (Alliance HT HPLC eum espectrômetro dé massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2.1 χ50 mm; sistema de solvente: 5-95% (ou 35-95%, ou 65-95% ou 95-95%) a-cetonitrila em água com 0,05% de TFA; taxa de fluxo 0,8 mL/min; faixa depeso molecular 200-1500; Voltagem do cone 20 V; temperatura da coluna40°C) ou um Sistema Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC; Coluna:Eclipse XDB-C18, 2.1 χ 50 mm; sistema de solvente: 1-95% de acetonitrilaem água com 0,05% de TFA; taxa de fluxo 0,8 mL/min; faixa de peso mole-cular 150-850; cone Voltagem 50 V; temperatura da coluna 30°C). Todas asmassas foram relatadas como àquelas dos íons de origem protonados.
Análise de GCMS é realizada em um instrumento de HewlettPackard (cromatografia de gás Série HP6890 com um Detector Seletivo deMassa 5973; volume de injetor: 1 μΐ_; temperatura da coluna inicial: 50°C;temperatura da coluna final: 250°C; tempo de declive: 20 minutos; taxa defluxo de gás: 1 mL/min; coluna: 5% de fenil metil siloxano, Modelo No. HP190915-443, dimensões: 30,0 m χ 25 m χ 0,25 m).
Análise de ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizadaem alguns dos compostos com uma RMN Varian 300 MHz (Paio Alto, CA). Areferência espectral foi TMS ou a troca química conhecida do solvente. Al-gumas amostras de compostos foram conduzidas em temperaturas elevadas(por exemplo, 75°C) para promover a solubilidade de amostra aumentada.
A pureza de alguns dos compostos da invenção é avaliada poranálise elementar (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Pontos de fusão são determinados em um mecanismo Labora-tory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Separações preparativas foram realizadas utilizando um sistemade cromatografia Flash 40 e KP Sila, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), oupor cromatografia de coluna flash utilizando-se material de empacotamentode sílica gel (230-400 malhas), ou por HPLC utilizando-se uma coluna defase reversa Waters 2767 Sample Manager, C-18, 30X50 mm, fluxo 75 mL/min. Solventes típicos empregados para o sistema de Biotage Flash 40 ecromatografia de coluna flash foram diclorometano, metanol, acetato de etila,hexano, acetona, amônia aquosa (ou hidróxido de amônio), e trietilamina.Solventes típicos empregados para a HPLC de fase reversa foram concen-trações variadas de acetonitrila e água com 0,1% de ácido trífluoroacético.
Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo coma invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturasquímicas dentro desta especificação podem apenas representar uma daspossíveis formas tautoméricas, deve ser entendido que a invenção abrangequalquer forma tautomérica da estrutura representada.
Entende-se que a invenção não está limitada às modalidadesmencionadas aqui para ilustração, porém abrange todas as tais formas destavisto que entram no escopo da descrição acima.
Abreviações
ACN Acetonitrila
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila
DIEA Diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EtOAc acetato de etila
EtOH Etanol
MCPBA ácido me/a-cloroperoxibenzóicoNBS N-bromossucinimidaNMP N-metil-2-pirrolidonaRT temperatura ambiente
THF tetraidrofurano
Métodos Gerais para Sintetizar Compostos Inibidores de P13K
Métodos para preparar compostos da Fórmula I e/ou Il são for-necidos. Os métodos incluem: reagir um 4-halo-2 morfolinopirimidina comum grupo piridinila ou pirimidinila substituído contendo um substituinte deéster borônico reativo, na presença de um catalisador de paládio. Em umamodalidade, o grupo piridinila ou pirimidinila substituído contendo um substi-tuinte de éster borônico reativo tem um grupo -NH2 posicionado para ao és-ter borônico. Em outra modalidade, o grupo piridinila ou pirimidinila substituí-do contendo um substituinte de éster borônico reativo tem um grupo -NH2posicionado para ao éster borônico e outro substituinte de não hidrogênioposicionado orto ao éster borônico. Em certas modalidades, o substituinte denão hidrogênio é -CF3, -CN1 -NH2, halo, ou C1-3 alquila substituída ou nãosubstituída.
Em outra modalidade, o grupo 4-halo-2-morfolinopirimidina é umgrupo 4-halo-6-heterocíclico-2-morfolinopirimidina. Em outra modalidade, ogrupo 4-halo-2-morfolinopirimidina é um grupo 4-halo-6-heterociclióxi-2-mor-folinopirimidina. Em outra modalidade, o grupo 4-halo-2-morfolinopirimidina éum grupo 4-halo-6-heteroarilamino-2-morfolinopirimidina. Em outra modali-dade, o grupo 4-halo-2-morfolinopirimidina é 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidi-na.
Em outra modalidade, o éster borônico de piridinila é 4-(tri-fluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina. Em ou-tra modalidade, o catalisador de paládio é adutor de Pd(dppf)CI2 diclorome-tano.
Em outra modalidade, o grupo 4-halo-6-heterocíclico-2-morfoli-nopirimidina é preparado reagindo-se um grupo heterocíclico com um grupo4,6-dialo-2-morfolinopirimidina. Em outra modalidade, o grupo 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina é preparado reagindo-se 4,6-dicloro-2-morfolinopirimi-dina com morfolina. Em outra modalidade, o grupo 4,6-dicloro-2-morfolino-pirimidina é preparado reagindo-se 2 morfolinopirimidina-4,6-diol com POCI3.Em outra modalidade, o grupo 2-morfolinopirimidina-4,6-diol é preparadoreagindo-se morfolina-4-carboxamidina com malonato de dietila na presençade uma base, tal como etóxido de sódio.
Em outra modalidade, o grupo piridinila ou pirimidinila substituídocontendo um substituinte de éster borônico reativo é preparado reagindo-seum grupo piridinila ou pirimidinila substituído contendo um substituinte debromo com um éster diborônico, como 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. Em outra modalidade, o grupopiridinila ou pirimidinila substituído contendo um substituinte de bromo é pre-parado reagindo-se o grupo piridinila ou pirimidinila substituído com N-bromossucinimida (NBS).
Outra modalidade da presente invenção fornece um método depreparar um 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina compreendendo reagir morfoli-na com 2,4,6-tricloropirimidina em um solvente adequado. Em uma modali-dade mais particular, o solvente é um solvente polar aprótico. Mais particularainda o solvente é THF. Em outra modalidade mais particular, o 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina é adicionado durante um período de pelo menos 10minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou 30 minutos a uma solução compre-endendo morfolina. Alternativamente, a morfolina é adicionada a uma solu-ção compreendendo 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina. Mais particular ainda,a solução é resfriada abaixo de 20°C, abaixo de 10°C, ou abaixo de 5°C, ouabaixo de 0°C. Mais particularmente, durante ou depois da adição do 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina, a solução é permitida aquecer para maior doque 20°C, ou maior do que 25°C, ou maior do que 30°C. Em outra modali-dade, depois que a morfolina e 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina são combi-nados, a solução é extingüida por adição de uma solução aquosa. Mais par-ticularmente, pelo menos 10 horas, ou pelo menos 20 horas, ou pelo menos30 horas, ou pelo menos 40 horas, ou pelo menos 50 horas, ou cerca de 64horas depois que morfolina e 4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina são combina-das, a solução é extingüida por adição de uma solução aquosa. Mais particu-larmente, depois de extinguir, a solução é purificada por cromatografia decoluna. Mais particular ainda, a coluna é sílica gel. Em outra modalidade, o4-cloro-2,6-dimorfolinopirimidina é reagido com uma porção de 2-amino-piridila ou 2-aminopirimidila para formar um composto da Fórmula III.
Compostos da invenção contendo um núcleo de pirimidina, talcomo aqueles da Fórmula I, podem ser preparados utilizando-se vários mé-todos familiares a alguém de experiência na técnica. Em um método , ami-nas adequadamente funcionalizadas podem ser acopladas com 4,6-dicloro-2-morfolinopirimidina por reações de substituição aromáticas nucleofílicas oupor uma reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig (Hartwig eoutros, Tetrahedron Letter 36, (1995) 3609), em que Ar representa porçõesde arila ou heteroarila. Subseqüentemente, acoplamento de Suzuki (Suzukie outros, Chem-Commun. (1979) 866) para formar o produto final pode serefetuado sob condições conhecidas tal como por tratamento com ésteresborônicos funcionalizados como nos seguintes esquemas:
<formula>formula see original document page 88</formula>
A partir 2,4,6-tribromopirimidina: reação de SNAr (ou Buchwald)de arilaminas funcionalizadas com 2,4,6-tribromopirimidina produziu produ-tos preferencialmente 4-substitituídos. Substituição de morfolina na posição2 seguido com reação de Suzuki proporciona os análogos de pirimidina finais:
<formula>formula see original document page 88</formula>
Alternativamente, acoplamentos de Suzuki múltiplos podem serutilizados para proporcionar grupos arila ou heteroarila anexos diretamenteao núcleo de pirimidina nas posições 4 e 6; ou um acoplamento de Suzukiinicial pode ser realizado seguido por uma reação de substituição aromáticanucleofílica ou uma reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig,como mostrado no seguinte esquema:<formula>formula see original document page 89</formula>
Mais particular síntese de compostos da presente invenção, par-ticularmente da Formula I, II, e III, são forneceidos nos seguintes Métodos eExemplos:
Método 1
Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidi-na-2-ilamina
<formula>formula see original document page 89</formula>
A um frasco de 500 mL seco foi adicionado 2-amino-5-bromo-pirimidina (10 g, 57,5 mmols), acetato de potássio (16,9 g, 172 mmols),4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4)5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1,3,2-dioxabo-rolano (16,1 g, 63,0 mmols) e dioxano (300 mL). Argônio foi borbulhado atra-vés da solução durante 15 minutos, em que dicloro[1,1'-bis(difenilfos-fino)ferroceno] paládio (II) adutor de diclorometano (Pd(dppf)CI2 CH2CI2)(2,34 g, 2,87 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada em umbanho de óleo a 115°C durante 4 horas sob argônio. Depois de resfriar emtemperatura ambiente, EtOAc (500 mL) foi adicionado e a suspensão resul-tante foi sonicada e filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foi utilizado para lavaro sólido. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x300mL), NaCI(sat) (300 mL), secados em Na2SO4, e filtrados através de uma al-mofada de 5 cm de sílica gel. EtOAc adicional foi utilizado para estimular oproduto. Depois que o solvente foi concentrado, o cru foi tratado com umamistura de 1 : 3 diclorometano e hexano (40 mL), filtrado e lavado com he-xano produzindo um sólido amarelo claro (8,5 g, 75%). LCMS (m/z): 140(MH+ de ácido borônico, derivando da hidrólise de produto em LC). 1H RMN(CDCI3): δ 8,58 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 1,32 (s, 12H).
Método 2
Síntese de 2-Aminometil-5-bromopirimidina
<formula>formula see original document page 90</formula>
Metilamina (2,0 M em metanol, 40 mL, 80 mmols) foi adicionadaa 5-bromo-2-cloropirimidina (5,6 g, 29,0 mmols) em um vaso de reação selá-vel. Depois de permitir pasasar durante alguns minutos o vaso foi selado,colocado atrás de uma blindagem de segurança e aquecido em um banhode óleo a 115°C durante 48 horas. Ao resfriar os voláteis foram removidosem vácuo. O material foi dissolvido em CH2CI2 (200 mL) e lavado com 1M deNaOH (40 mL). A camada aquosa foi extraída também com CH2CI2 (2 χ 50mL). sO orgânicos combinados foram secados em MgSC>4, filtrados e con-centrados produzindo um sólido quase branco (5,1 g, 93%). LCMS (m/z):188,0/190,0 (MH+).
Síntese de metil[5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))piri-midin-2-il]amina
<formula>formula see original document page 90</formula>
A um frasco de 500 mL seco foi adicionado 2-metilamino-5-bromopirimidina (9,5 g, 50,5 mmols), acetato de potássio (15,1 g, 154,4mmols), 4,4,5,5,-tetrametil-2-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14,1 g, 55,5 mmols) e dioxano (280 mL). Argônio foi borbu-Ihado através da solução durante 15 minutos tempo no qual adutor de diclo-rometano de cloreto de 1,1'bis(difeni!fosfino)ferroceno paládio(ll) (2,05 g,2,51 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxãda em um banho de óleo a115°C durante 4 horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura am-biente, EtOAc (500 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi sonicadae filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foi utilizado para lavar o sólido. Os orgâ-nicos combinados foram lavados com H2O (2 χ 300 mL), NaCI(sat.). (300 mL),secados em Na2SO4, filtrados e os solventes foram removidos em vácuo.Purificação por cromatografia de SiO2 (50% de EtOAc/hexanos) produziu umsólido quase branco (7,66 g, 64%). LCMS (m/z): 154 (MH+ de ácido borôni-co, derivando de hidrólise de produto insitu em LC). 1H RMN (CDCI3): δ 8,58(s, 2H), 5,56 (s, 1H), 3,02 (d, 3H), 1,32 (s, 12H).
Método 3
Síntese de 5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma solução de 4-metilpirimidina-2-ilamina (10,9 g, 100mmols) em clorofórmio (400 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (17,8 g,100 mmols). A solução foi agitada no escuro durante 15 horas tempo no qualfoi adicionado a CH2CI2 (1400 mL), lavada com 1N de NaOH (3 χ 200 mL) eNaCI(sat.) (100 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada, produzindo 5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilamina (18,8 g, 99%). LCMS (m/z): 188,0/190,0(MH+). 1H RMN (CDCI3): δ 8,22 (s, 1H), 5,02 (bs, 2H), 2,44 (s, 3H).
Síntese de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))pirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em um frasco de 1 L seco foi adicionado 5-bromo-4-metilpirimi-dina-2-ilamina (18,8 g, 100 mmols), acetato de potássio (29,45 g, 300 mmols),4,4)5)5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3)2-dioxaborolan-2-il)-1I3,2-dioxa-borolano (26,7 g, 105 mmols) e dioxano (500 mL). Argônio foi borbulhadoatravés da solução durante 15 minutos tempo no qual aduto de diclorometa-no de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (4,07 g, 5 mmols)foi adicionado. A reação foi refluxada em um banho de óleo a 115°C durante18 horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura ambiente, EtOAc(500 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi sonicada e filtrada. E-tOAc adicional (500 mL) foi utilizado para lavar o sólido. Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com H2O (2 χ 300 mL), NaCI(sat.) (300 mL),secados em NaaSO4, concentrados e purificados por cromatografia de SiO2(eluente de EtOAc) produzindo 18,1 g de um sólido quase branco. Por 1HRMN o material foi uma mistura de 5 : 1 de éster de boronato e 4-metilpirimidina-2-ilamina como um subproduto. O material foi utilizado noestado em que encontra em reações de Suzuki subseqüentes. LCMS (m/z):154 (MH+ de ácido borônico, derivando de hidrólise de produto in situ emLC). 1H RMN (CDCI3): δ 8,52 (s, 1H), 5,14 (bs, 2H), 2,56 (d, 3H), 1,32 (s,12H).
Método 4
Síntese de 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em uma solução de 2-amino-4-trifluorometilpiridina (10,0 g, 62,1mmols) em clorofórmio (200 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (12,0 g,67,4 mmols). A solução foi agitada no escuro durante 2 horas tempo no qualfoi adicionado a CH2CI2 (200 mL) e 1N de NaOH (200 mL). Ao misturar, ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCI(sat.)(100 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru foipurificado por cromatografia de SiO2 (0-5% de EtOAc / CH2CI2) produzindo12,0 g (80%) de 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina LCMS (m/z):241/243 (MH+). 1H RMN (CDCI3): δ 8,28(s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,78 (bs, 2H).
Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-4-(tri-fluorometil)-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Em um frasco de 500 mL seco foi adicionado 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina (11,8 g, 49,0 mmols), acetato de potássio (14,4g, 146,9 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (13,6 g, 53,9 mmols) e dioxano (300 mL). Argônio foiborbulhado através da solução durante 15 minutos tempo no qual aduto dediclorometano de clorotn de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio(II) (2,0g,2,45 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada em um banho de óleo a115°C durante 8 horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura am-biente, o dioxano foi removido em vácuo. EtOAc (500 mL) foi adicionado, e asuspensão resultante foi sonicada e filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foiutilizado para lavar o sólido. Os extratos orgânicos combinados foram con-centrados e o material cru foi parcialmente purificado por cromatografia deSiO2 (30-40% EtOAc/Hexanos). Sob remoção de solvente, hexanos (75 mL)foi adicionado; depois da sonicação, o sólido resultante foi filtrado e secadoem um alto vácuo durante 3 dias produzindo 2,4 g de um sólido quase bran-co. Por 1H RMN o material foi uma mistura de 5 : 1 de éster de boronato esubproduto de 2-amino-4-trifluorometil piridina. O material foi utilizado comoé em reações de Suzuki subseqüentes. LCMS (m/z): 207 (MH+ de ácido bo-rônico, derivando de hidrólise de produto in situ em LC). 1H RMN (CDCI3): δ8,50 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,80 (bs, 2H), 1,34 (s, 12H).
Método 5
Síntese de 5-bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução de 2-amino-4-trifluorometilpirimidina (8,0 g, 49,1mmols) em clorofórmio (300 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (8,9 g,50 mmols). A solução foi agitada no escuro durante 16 horas tempo no qualN-bromossucinimida adicional (4,0 g, 22,5 mmols) foi adicionado. Depois deagitar durante um adicional de 4 horas a solução foi adicionada a CH2CI2(200 mL) e 1N de NaOH (200 mL). Ao misturar, as camadas foram separa-das e a camada orgânica foi lavada com NaCI(Sat.) (100 mL), secadas emNa2SO4, filtradas e concentradas, produzindo 10,9 g (82%) de 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-pirimidilamina. LCMS (m/z): 242/244 (MH+). 1H RMN (CD-Cl3): δ 8,52 (s, 1H), 5,38 (bs, 2H).
Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-4-(tri-fluorometil)pirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em um frasco de 500 mL seco foi adicionado 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-pirimidilamina (10,1 g, 41,7 mmols), acetato de potássio(12,3 g, 125,2 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (11,6 g, 45,9 mmols) e dioxano (150 mL). Ar-gônio foi borbulhado através da solução durante 15 minutos tempo no qualcloreto de I.V-bisídifenilfosfinoJferroceno paládio(ll) (1,7 g, 2,1 mmols) foiadicionado. A reação foi refluxada em um banho de óleo a 115°C durante 6horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura ambiente o dioxano foiremovido em vácuo. EtÕAc (500 mL) foi adicionado e a suspensão resultan-te foi sonicada e filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foi utilizado para lavar osólido. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o materialcru foi purificado por cromatografia de SiO2 (30-40% de EtOAc/hexanos)produzindo 4,40 g de um sólido quase branco. Por 1H RMN o material foiuma mistura de 1 : 1 de éster de boronato e subproduto de 2-amino-4-trifluorometilpirimidina. O material foi utilizado como é em reações de Suzukisubseqüentes. LCMS (m/z): 208 (MH+ de ácido borônico, derivando de hidró-lise de produto in situ em LC). 1H RMN (CDCI3): δ 8,72 (s, 1H), 5,50 (bs, 2H),1,34 (s, 12H).Método 6
Síntese de 5-bromo-4-cloro-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em uma solução de 4-cloro-2-piridilamína (6,0 g, 46,7 mmols)em clorofórmio (180 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (8,3 g, 46,7mmols). A solução foi agitada no escuro durante 2 horas tempo no qual foiadicionado a CH2CI2 (800 mL) e 1N de NaOH (100 mL). Ao misturar, as ca-madas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCI(Sat.) (100rnL), secadas em Na2SG^ filtradas e concentradas. O material cru foi purifi-cado por cromatografia de SiO2 (25-35% de EtOAc/hexanos) produzindo3,63 g (38%) de 5-bromo-4-cloro-2-piridilamina. LCMS (m/z): 206,9/208,9(MH+). 1H RMN (CDCI3): δ 8,18 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,52 (bs, 2H).
Síntese de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em um frasco de 500 mL seco foi adicionado 5-bromo-4-cloro 2-piridilamina (7,3 g, 35,8 mmols), acetato de potássio (10,3 g, 105 mmols),4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxabo-rolano (10,1 g, 39,8 mmols) e dioxano (150 mL). Argônio foi borbulhado atra-vés da solução durante 15 minutos tempo no qual aduto de diclorometano decloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (0,85 g, 1,04 mmol) foiadicionado. A reação foi refluxada em um banho de óleo a 115°C durante 6horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura ambiente o dioxano foiremovido em vácuo. EtOAc (500 mL) foi em seguida adicionado e a suspen-são resultante foi sonicada e filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foi utilizadopara lavar o sólido. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados eo material cru foi purificado por cromatografia de SiO2 (EtOAc como eluente).Sob remoção do solvente, 3:1 hexanos/CH2CI2 foi adicionado (100 mL). De-pois da sonicação, o sólido resultante foi filtrado e concentrado em vácuoproduzindo 2,8 g de um sólido branco. Por 1H RMN o material foi uma mistu-ra de 10:1 de éster de boronato e subproduto de 2-amino-4-cloropiridina. Omaterial foi utilizado como é ém reações de Suzuki subseqüentes. LCMS(m/z): 173 (MH+ de ácido borônico, derivando de hidrólise de produto in situem LC). 1H RMN (CDCI3): δ 8,36 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,70 (bs, 2H), 1,38 (s,12H).
Método 7
Síntese de 5-bromopirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução de 2,4-diaminopirimidina (1,0 g, 9,1 mmols) emclorofórmio (30 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (1,62 g, 9,08 mmols).A solução foi agitada no escuro durante 12 horas tempo no qual foi adicio-nada a CH2CI2 (150 mL) e 1N de NaOH (50 mL). O sólido que formou-se foifiltrado, enxaguado com água e concentrado em vácuo, produzindo 1,4 g(74%) de 5-bromopirimidina-2,4-diamina. LCMS (m/z): 189/191 (MH+). 1HRMN (DMSO-d6): δ 7,78 (s, 1H), 6,58 (bs, 2H), 6,08 (bs, 2H).
Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimi-dina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em um frasco de 1 L seco foi adicionado 5-bromopirimidina-2,4-diamina (30,0 g, 158,7 mmols), acetato de potássio (45,8 g, 466,7 mmols),4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxabo-rolano (51,2 g, 202,2 mmols) e dioxano (500 mL). Argônio foi borbulhadoatravés da solução durante 15 minutos tempo no qual cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (2,5 g, 3,11 mmols) foi adicionado. Areação foi refluxada em um banho de óleo a 115°C durante 16 horas sobargônio. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o material inorgânicosólido foi filtrado, enxaguado com EtOAc (1 L). O filtrado orgânico foi con-centrado em vácuo e ao sólido resultante foi adicionado diclorometano (1 L).Depois da sonicação o sólido foi filtrado. O sólido foi o 2,4 diaminopirimidinadesbrominado. O filtrado contendo éster de boronato desejado foi concen-trado em vácuo. A este resíduo foi adicionado dietil éter (100 mL). Depois dasonicação, a solução foi filtrada, enxaguada com dietil éter adicional (50 mL)e o sólido obtido foi secado sob alto vácuo para produzir os éster de 2,4-diaminopirimidil-5-boronato desejado (10,13 g, 27%). Por 1H RMN o materialfoi uma mistura de 4:1 de éster de 2,4-diaminopirimidil-5-boronato e subpro-duto de 2,4-diaminopirimidina. O material foi utilizado como é em reações deSuzuki subseqüentes. LCMS (m/z): 155 (MH+ de ácido borônico, derivandode hidrólise de produto in situ em LC). 1H RMN (CDCI3+CD3OD): δ 8,16 (s,1H), 1,34 (s, 12H).
Método 8
Síntese de 4-metoxipirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em uma solução de 4,6-dicloro-2-amino pirimidina (5,0 g, 30,5mmols) em metanol (100 mL) foi adicionado 25% de metóxido de sódio (6,59g, 30,5 mmols). A solução foi refluxada durante 20 horas tempo no qual ometanol foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (350 mL),lavado com H2O (100 mL) e com NaCI(sat.) (100 mL), secado em Na2SO4,filtrado e concentrado produzindo 4,4 g (90%) de 4-cloro-6-metoxipirimidina-2-ilamina.
Em uma solução de 4-cloro-6-metoxipirimidina-2-ilamina (4,4 g,27,7 mmols) em EtOAc (200 mL) e etanol (150 mL), foi adicionado diisopro-piletilamina (9,6 mL, 55,3 mmols) e 10% de paládio em carbono (2,9 g, 2,77mmols). A solução heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de balão deH2 durante 14 horas tempo no qual a solução foi filtrada por uma almofadade Celite e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvidoem EtOAc (200 mL), lavado com Na2C03(Sat.) (100 mL) e com NaCI(sat.) (100mL), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado produzindo 3,1 g (90%) de 4metoxipirimidina-2-ilamina. LCMS (m/z): 126 (MH+). 1H RMN (CDCI3): δ 8,00(d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H).
Síntese de 5-bromo-4-metoxipirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma solução de 4-metoxipirimidina-2-ilamina (1,84 g, 14,7mmols) em clorofórmio (600 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (2,62 g,14,7 mmols). Depois de agitar no escuro durante 5 horas, a solução foi adi-cionada a CH2CI2 (200 mL) e 1N de NaOH (100 mL). Sob mistura, as cama-das foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCI(Sat.) (100mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas produzindo 2,88 g (96%)de 5-bromo-4-metoxipirimidina-2-ilamina. LCMS (m/z): 204/206 (MH+). 1HRMN (CDCI3): δ 8,10 (s, 1H), 4,93 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H).
Síntese de 4-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))pirimidina-2-ilamina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em um frasco de 200 mL seco foi adicionado 5-bromo-4-metoxipirimidina-2-ilamina (2,88 g, 14,1 mmols), acetato de potássio (4,16 g,42,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,76 g, 14,8 mmols) e dioxano (75 mL). Argônio foi bor-bulhado através da solução durante 15 minutos tempo no qual aduto de di-clorometano de clorero de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (0,58 g,0,71 mmol). A reação foi refluxada em um banho de óleo a 115°C durante 21horas sob argônio. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o dioxanofoi removido em vácuo. EtOAc (500 mL) foi adicionado e a suspensão resul-tante foi sonicada e filtrada. EtOAc adicional (500 mL) foi utilizado para lavaro sólido. Os orgânicos combinados foram concentrados e o material cru foipurificado por cromatografia de SiO2 (EtOAc como eluente) produzindo 2,4 gde um sólido quase branco. Por 1H RMN, o material foi uma mistura de 1:1de éster de boronato e 4-metoxipirimidina-2-ilamina. O material foi utilizadocomo é em reações de Suzuki subseqüentes. LCMS (m/z): 170 (MH+ de áci-do borônico, derivando de hidrólise de produto in-situ em LC). 1H RMN (CD-Cl3): δ 8,42 (s, 1H), 5,22 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Método 9
Síntese de 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em uma solução de 6-fluoro-2-piridilamina (1,0 g, 8,93 mmols)em clorofórmio (55 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (1,59 g, 8,93mmols). A solução foi agitada no escuro durante 15 horas tempo no qual foiadicionada a CH2CI2 (200 mL) e 1N de NaOH (50 mL). Sob mistura, as ca-madas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCI(sat.) (50mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O material cru foi purificadopor cromatografia de SiO2 (25% EtOAc / hexanos) produzindo 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamina (386 mg, 22%). LCMS (m/z): 190,9/192,9 (MH+); 1HRMN (CDCI3): δ 7,59 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 4,58(bs, ÍH).
Síntese de 6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-2-piridilamina<formula>formula see original document page 100</formula>
Em um frasco de 50 mL seco foi adicionado 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamina (370 mg, 1,93 mmol), acetato de potássio (569 mg, 5,8 mmols),4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-i,3,2-dioxabo-rolano (538 mg, 2,12 mmols) e dioxano (15 mL). Argônio foi borbulhado atra-vés da solução durante 15 minutos tempo no qual aduto de diclorometano decloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(ll) (79 mg, 0,09 mmol). Areação foi refluxada em um banho de óleo a 115°G durante 4 horas sob ar-gônio. Depois da remoção dos voláteis em vácuo, EtOAc (150 mL) foi adi-cionado e a solução foi lavada com H2O (3x40 mL), NaCI(Sat.) (300 mL), se-cada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia deSiO2 (30% de EtOAc/hexanos) produziu éster de boronato (161 mg, 35%).LCMS (m/z): 157 (MH+ de ácido borônico, derivando de produto hidrólise insitu em LC) 1H RMN (CDCI3): δ 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,1, 2,7Hz, 1H), 4,70 (bs, 1H), 1,32 (s, 12H).
Método 10
Síntese de 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-Bromossucinimida (126 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a umasolução de sal de TFA de 4-fluoropiridin-2-amina (162 mg, 0,72 mmol) emacetonitrila (4 mL) em um frasco empacotado com folha de alumínio em umatampa escurecida. A solução de reação foi agitada em temperatura ambienteno escuro durante 2 horas. Depois da evaporação do solvente, o produto crufoi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc para produzir5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina como um sólido marfim sólido (92 mg, 67%).LC/MS (m/z)\ 190,9/192,9 (MH+), Rt 1,02 minutos.
Síntese de 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 101</formula>
Em um vaso de pressão Pyrex selável, uma mistura de 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina (25 mg, 0,13 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (40 mg, 0,16 mmol),acetato de potássio (51 mg, 0,52 mmol) e aduto de dicloro[1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferrocene]paládio(ll)-diclorometano (16 mg, 0,019 mmol) foi sus-pensa em dioxano (1,7 mL) sob argônio. O vaso de pressão foi selado e amistura de reação foi agitada a 110°C durante 2 horas. Depois que a reaçãofoi completa como julgado por LCMS, a mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e o 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina foi utilizado em reações subseqüentes sem outra purifica-ção, assumindo um rendimento quantitativo (0,13 mmol). LC/MS (m/z): 157,0(MH+ do ácido borônico formado por hidrólise de produto em LC), Rt 0,34minutos.
Método 11
Síntese de 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrila
Em um frasco revestido com folha de alumínio em uma tampaescurecida, sal de TFA de 2-amino-isonicotinonitrila (125 mg, 0,54 mmol) foidissolvido em acetonitrila (3,5 mL). /V-Bromossucinimida de sólido (89,2 mg,0,501 mmol) foi adicionado à solução agitada em uma porção em RT. A so-lução de reação foi agitada em temperatura ambiente no escuro durante 90minutos. Depois da evaporação do solvente, o material cru foi também purifi-cado por cromatografia em sílica gel para produzir 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrila (53 mg, 49%). LC/MS (m/z): 197,9 (MH+), Rt 2,92 minuto.Síntese de éster-isonicotinonitrila 2-amino-5-borônico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Em um vaso de pressão de vidro, uma mistura de 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrila (25 mg, 0,126 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (38 mg, 0,151 mmol) eacetato de potássio (49 mg, 0,504 mmol) foi suspensa em dioxano (1,8 mL).Depois de purgar a mistura com argônio durante 1 2 minutos, aduto de diclo-ro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) diclorometano (16 mg, 0,019rnrnoi) foi adicionado em urna porção. O vaso ae reação foi seiaao e aqueci-do a 120-C com agitação durante 2 horas. A solução de reação crua foi res-friada em temperatura ambiente e utilizada sem outra purificação assumindoum rendimento quantitativo do éster borônico (0,126 mmol). LC/MS (m/z):164,0 (MH+ do ácido borônico formado por hidrólise de produto em LC), Rt0,37 minuto.
Método 12
Síntese de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
Síntese de N-alil-3-fluoropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Em um complexo amarelo brilhante pré-formado de Pd(dppf)CI2CH2CI2 (41 mg, 0,05 mmol), dppf (83 mg, 0,15 mmol) e NaOt-Bu (1,4 g, 15mmols) em THF (20 mL) foi adicionado 2 cloro-3-fluoropiridina (1,32 g, 10mmols) e alilamina (1,2 mL, 15 mmols). A mistura foi pulverizada com nitro-gênio e o vaso de pressão foi era tampado e selado. A reação estava aque-cida a 65-70°C durante 16 horas. A reação resfriada foi filtrada através deum tampão de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (30 mL). O solventefoi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo grosso marrom. Oproduto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 5% deMeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram diluídas com EtOAc(100 mL) e extraídas com 1 M de HCI (2 χ 50 mL). O produto ácido aquosofoi Iiofilizado em um sólido marrom claro produzindo N-alil-3-fluoropiridin-2-amina como um sal de HCI (1,6 g, 85%). LC/MS (m/z): 153,1 (MH+), Rt 0,5minuto.
Síntese de 3-fluoropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em uma porção, 10% de Pd/C (1,23 g) foi adicionado a uma so-lução de N-alil-3-fluoropiridin-2-amina (1,62 g, 7,18 mmols) e BF3^Et2O (900uL, 7,18 mmo!) em EtOH (20 mL) em RT .sob nitrogênio. Depois ae agitar a80°C durante 2 dias, a mistura de reação foi filtrada através de um tampãode Celite e a almofada foi lavada com EtOH (20 mL). 6 N de HCI foi adicio-nado ao filtrado amarelo claro até que a solução fique ácida. O sal de HCI de3-fluoropiridin-2-amina é muito menos volátil do que a base livre. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de sal foi secado em vácuopara produzir 3-fluoropiridin-2-amina como um sólido vítreo amarelo claro(1,66 g, rendimento quantitativo). LC/MS (m/z): 113,0 (MH+), Rt 0,41 minuto.
Síntese de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina e 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
NBS de sólido (750 mg, 4,2 mmols) foi adicionado a uma solu-ção de sal de HCI de 3-fluoropiridin-2-amina (1,66 g, 7,18 mmols) em ACN-(30 mL) em RT com agitação. A reação foi protegida da luz e agitada sobnitrogênio. Depois de 1 hora, uma quantidade adicional de NBS (250 mg, 1,4mmol) foi adicionada à reação. Depois de 1 hora, o solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílicagel eluindo com 70% de EtOAc/hexano seguido por 100% de EtOAc paraproporcionar 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina como um sólido de amarelo-marrom (1,26 g, 92% de rendimento). LC/MS (m/z): 191,0/193,0 (MH+), Rt1,18 minutos.
O brometo foi convertido ao éster de pinacolborano sob condi-ções descritas no Metod 1. LC/MS (m/z): 157,0 (MH+), Rt 0,36 minutos.
Método 13
Síntese de 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
Síntese de N-alil-4-fluoropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
Em um complexo vermelho-marrom pre-formado de Pd(dppf)Cl2(817 mg, 1,0 mmol), dppf (1,66 g, 3,0 mmols) e NaOtBu (2,9 g, 30 mmols)em tolueno (30 mL) foi adicionado 2-cloro-4-fluoropiridina (2,16 g, 20 mmols)e alilamina (1,2 mL, 15 mmols). A mistura foi pulverizada com nitrogênio e ovaso de pressão foi tampado e selado. A reação foi aquecida a 120-125°Cdurante 18 horas. A reação marrom escura resfriada foi filtrada através deum tampão de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (60 mL). O solventefoi suavemente removido sob pressão reduzida para produzir um óleo gros-so marrom que pode sublimar sob vácuo. A mistura crua foi acidificada com6 N de HCI (10 mL) e Iiofilizada até a secura para produzir um pó marromcomo o sal de HCI. O produto cru foi dividido entre EtOAc (100 mL) e NaH-CO3 saturado (80 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída novamente com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combina-das são lavadas com salmoura (100 mL), secadas em sulfato de sódio, fil-tradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido marromN-alil-4-fluoropiridin-2-amina (690 mg, 25%). LC/MS (m/z): 153,0 (MH+), Rt1,3 minutos.
Síntese de N-alil-4-fluoropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
Em uma porção, 10% de Pd/C (552 mg) foi adicionada a umasolução de A/-alil-4-fluoropiridin-2-amina (690 mg, 3,07 mmols) e BF3^Et2O(0,386 mL, 3,07 mmols) em EtOH absoluto (12 mL) em RT sob nitrogênio.
Depois de agitar a 8°C durante 24 horas, mistura de reação foi filtrada atra-vés de um tampão de Celite e a almofada foi lavada com MeOH (100 mL). 6N de HCI (2 mL) foi adicionado ao filtrado escuro até que a solução fosseácida. O sal de HCI de 4 fluoropiridin-2-amina é muito menos volátil do que abase livre. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e secado em vá-cuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para produzir 4-fluoropiridin-2-amina como um sal de TFA de pó marrom (162 mg, 23%).LC/MS (m/z): 113,0 (MH+), Rt 0,40 minutos.
Síntese de 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina e 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
NBS sólido (78 mg, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução desal de DCI de 3-fluoropiridin-2-amina (162 mg, 0,72 mmol) em ACN (4 mL)em RT com agitação. A reação foi protegida da luz e agitada sob nitrogênio.
Depois de 1,5 hora, uma quantidade adicional de NBS (15 mg, 0,084 mmol)foi adicionada à reação. Conferindo a reação novamente depois de 1,5 hora,uma quantidade adicional de NBS (15 mg, 0,084 mmol) foi adicionada à rea-ção até que o material de partida foi consumido por LCMS. Depois das 1hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificadopor cromatografia flash em sílica eluindo com 50% de acetato de eti-la/hexano para proporcionar 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina como um sólidomarfim (92 mg, 68%). LC/MS (m/z): 190,9/192,9 (MH+), Rt 1,02 minuto.
O brometo foi convertido ao pinacolborano sob condições descri-tas no Método 1. LC/MS (m/z): 157,0 (MH+), Rt 0,34 minutos.
Método 14
Síntese de 2-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-N,N-dimetiletanamina<formula>formula see original document page 106</formula>
Aquecimento em microondas. Em uma solução de 2-(dimetilamino)etanol(339 mg, 3,80 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida desódio (4,75 mL, 1M de solução em THF, 4,75 mmols). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 minutos. 2-Cloro-5-nitropiridina (500mg, 3,16 mmols) foi em seguida adicionado. O frasco foi tampado e subme-tido a irradiação de microonda (1509C durante 10 minutos). A mistura foi di-luída com água (250 mL) e EtOAc (250 mL). As duas camadas foram sepa-radas, e a camada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc. Os extra-tos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secadosem sulfato de sódio e evaporados para produzir o material cru como óleomarrom. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando 5%de cloreto de metanol/metileno produziu 2-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-N,N-dimetile-tanamina como um sólido amarelo claro (295 mg, 44%).Hidreto de sódio e aquecimento em banho de óleo. Em uma mistura de hi-dreto de sódio (189 mg, 4,73 mmols) em tetraidrofurano anidroso (2 mL) aO0C uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,16 mmols) e 2-(dimetilamino)etanol (353 mg, 3,96 mmols) em tetraidrofurano anidroso (4mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi aquecida em temperatura ambi-ente e agitada durante 16 horas. O THF foi evaporado, e água (100 mL) eEtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc(200 mL), e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com salmoura, se-cadas em sulfato de sódio e concentradas para produzir um óleo marrom.Cromatografia de coluna de purificação em sílica gel utilizando 5% de cloretode metanol/metileno produziu 2-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-N,N-dimetiletanaminacomo um sólido amarelo claro (233 = mg, 35%). LC/MS {m/z): 212,2 (MH+),Rt 1,28 minuto.
Síntese de 6-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 106</formula>
2-(5-Nitropiridin-2-ilóxi)-N,N-dimetiletanamina (295 mg, 1,40 mmol)foi dissolvido em 5 mL de metanol β colocado sob uma atmosfera de nitro-gênio. Uma quantia catalítica de 10% de paládio em carbono foi adicionadoe um balão de hidrogênio foi conectado ao frasco de reação. O frasco foiestimulado cinco vezes com hidrogênio e agitado em temperatura ambientesob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. O sólido foi filtrado e lavadocom metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida produzindo 6-[2-(dimetilamino)etóxi]piridin-3-amina como um óleo marrom (250 mg, 99%).LC/MS (m/z): 182,1 (MH+), Rt 0,36 minutos.
Método 15
Síntese de 2-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)-5-nitropiridina
<formula>formula see original document page 107</formula>
Em uma mistura de hidreto de sódio (189 mg, 4,73 mmols) emtetraidrofurano anidroso (2 mL) a 0°C, uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina(500 mg, 3,16 mmols) e 1-metilpiperidin-4-ol (455 mg, 3,96 mmols) em te-traidrofurano anidroso (4 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi aque-cida em refluxo durante 16 horas. O THF foi evaporado e água (100 mL) eEtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com E-tOAc (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com sal-moura, secadas em sulfato de sódio e concentradas para produzir um óleomarrom. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel urilizando 3%de cloreto de metanol/metileno produziu 2-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-5-nitropiridina como um sólido amarelo, (367 mg, 49%). LC/MS (m/z): 238,0(MH+), Rt 1,59 minutos.
Síntese de 6-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
2-(1-Metilpiperidin-4-ilóxi)-5-nitropiridina (100 mg, 0,42 mmol) foidissolvido em 5 mL de metanol e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio.
Uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono foi adicionada eum balão de hidrogênio conectado ao frasco de reação. O frasco foi estimu-lado cinco vezes com hidrogênio e agitado em temperatura ambiente sobatmosfera de hidrogênio. O sólido foi filtrado e lavado com metanol. O filtra-do foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 6-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-amina como um sólido marrom (85 mg, 98%). LC/MS (m/z):208,2 (MH+), Rt 0,34 minuto.
Método 16
Síntese de 4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)piperidina-1-carboxilato deferc-butila
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 eq) em DMF foi adicionado bis-trimetilsililamida de potássio (1,5 eq,1M de solução em tetraidrofurano). A solução foi agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos, e 2-cloro-5-nitropiridina (1,2 eq) foi adicionado.
A mistura de reação foi submetida a irradiação de microonda durante 600segundos a 145°C. EtOAc e água foram adicionados à reação e as camadasseparadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada emsulfato de sódio e evaporada para produzir material cru marrom. Purificaçãopor cromatografia de coluna em sílica gel utilizando 10% de EtOAc/hexanoproporcionou o produto como um sólido amarelo claro. LC/MS (m/z): 324,3(MH+), Rt 3,33 minutos
Síntese de 5-nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Ácido trifluoroacético (5 eq) foi adicionado a uma solução de 4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1 eq) em dicloro-metano, agitando em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foiem seguida evaporado, o resíduo trazido para pH = 10 com solução deNa2CO3 aquosa saturada e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi la-vada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada para propor-cionar o produto como um sólido cristalino amarelo claro. LC/MS (m/z):224,3 (MH+), Rt 1,64 minuto
Síntese de 2-(1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi)-5-nitropiridina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Em uma solução de 10% de ácido acético em metanol foi adicio-nado 5-nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina (1 eq) e acetona anidrosa (5 eq). Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura dereação foi resfriada a O9C em um banho de gelo e cianoboroidreto de sódio(1,5 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi em seguida aquecida emtemperatura ambiente e agitada durante 5 horas. O solvente foi evaporado, oresíduo trazido para pH = 10 com carbonato de sódio e extraído com EtOAc.A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato desódio, e evaporada para produzir o material cru. Purificação por cromatogra-fia de coluna em sílica gel utilizando 2% de metanol/diclorometano propor-cionou o produto como um sólido amarelo. LC/MS {m/z): 266,3 (MH+), Rt1,85 minuto.
Síntese de 6-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
2-(1-lsopropilpiperidin-4-ilóxi)-5-nitropiridina (1 eq) foi dissolvidoem metanol e atados sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma quantidade ca-talítica de 10% de paládio em carbono foi adicionada e um balão de hidrogê-nio conectado ao frasco de reação. O frasco foi estimulado cinco vezes comhidrogênio e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas sob atmosfe-ra de hidrogênio. O sólido foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi e-vaporado sob pressão reduzida produzindo o produto como um óleo mar-rom. LC/MS (m/z): 236,3 (MH+), Rt 0,38 minuto.
Método 17
Síntese de 7-metiltio-3-nitroquinolina<formula>formula see original document page 110</formula>
Em uma mistura de refluxo de 3-[(3-metiltiofenil)amino]-2-nitro-prop-2-enal (2,3 g, 9,6 mmols) e o sal de HCI de 3-metiltiofenilamina (2,7 g,19,3 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado tiofenol (0,2 g, 1,9mmol). Depois de ser refluxada durante 18 horas, a mistura foi resfriada emtemperatura ambiente e o ácido acético foi removido sob pressão reduzida.Ao sólido colorido escuro restante, EtOAc (50 mL) foi adicionado com agita-ção. Filtração produziu um sólido amarelo / verde e um filtrado escuro. Oproduto cristalizou-se a partir da solução de EtOAc em repouso. Filtração eenxágüe com EtOAc frio produziu 330 mg do produto cristalino. O sólidoamarelo / verde foi lavado com porções de 3 χ 250 mL de diclorometano. Aslavagens de diclorometano foram concentradas para produzir um adicionalde 150 mg do produto (23%). LC/MS (m/z): 221,1 (MH+), Rt 2,54 minutos.
Síntese de 7-(metilsulfonil)-3-nitroquinolina
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução gelada de banho de gelo de 7-metiltio-3-nitroquinolina (141 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionadoMCPBA (221 mg, 1,3 mmol) em diclorometano (3 mL). Depois de aquecerem temperatura ambiente, o precipitado branco formado foi filtrado e enxa-guado com um adicional 10 mL de diclorometano para produzir o puro pro-duto (85 mg, 53%). LC/MS (m/z): 252,9 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Síntese de 7-(metilsulfonil)-3-quinolilamina
<formula>formula see original document page 110</formula>
Em uma suspensão de 7-(metilsulfonil)-3-nitroquinolina (85 mg,0,4 mmol) em EtOAc (6 mL,) sob argônio, foi adicionado 10% de Pd/C (22mg, 0,04 mmol). Um balão de H2 foi conectado ao frasco de reação, o frascofoi purgado com H2 três vezes e a mistura de reação foi permitida agitar sobatmosfera de H2 durante 18 horas. Material de partida não reagido poderiaser visto sedimentação a base do frasco junto com o catalisador. Os sólidosforam removidos da solução de EtOAc por filtração. Evaporação de EtOAcsob pressão reduzida produziu 7-(metilsulfonil)-3-quinolilamina (22 mg,30%). LC/MS (m/z): 223,0 (MH+), Rt 1,10 minutos.
Método 18
Síntese de 6-metoxiquinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma mistura de 6-metóxi-3-nitroquinolina (Magnus, P. e outros,J. Am. Chem. Soe. 119, 5591, 1997; 0,17 g, 0,83 mmol) e Pd/C (10%, 80mg) em EtOAc (15 mL) foi hidrogenada com um balão de hidrogênio paraproduzir 6-metoxiquinolin-3-amina em rendimento quantitativo. LC/MS (m/z):175,1 (MH+), Rt 1,54 minuto.
Método 19
Síntese 6-hidróxi-3-nitroquinolina
<formula>formula see original document page 111</formula>
6-Metóxi-3-nitroquinolina (Magnus, P. e outros, J. Am. Chem.Soe. 119, 5591, 1997; 100 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em solução debrometo de hidrogênio (47% aq, 2,5 mL, 0,2 M), aquecida e agitada a 120SCdurante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente,neutralizada com 6N de NaOH, em seguida extraída com EtOAc (150 mL). Acamada orgânica foi secada em Na2S04 e purificada por cromatografia flash(SiO2, 40 - 50% de EtOAc/hexanos), obtendo 73 mg (78%) de 6-hidróxi-3-nitroquinolina. LC/MS (m/z): 190,9 (MH+), R, 1,97 minuto.
Síntese de 3-nitro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina
<formula>formula see original document page 111</formula>
6-Hidróxi-3-nitroquinolina (148 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido emTHF (18 mL). 2-(Pirròlidin-1-il)etanol (0,091 mL, 0,78 mmol) e trifenilíosfina(306 mg, 1,17 mmol) foram adicionados. Ultimamente, azodicarboxilato dedietila (0,184 mL, 1,17 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi permiti-da agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi em se-guida concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia fla-sh (SiO2) para produzir 134 mg (60%) de 3-nitro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina. LC/MS (m/z): 288,1 (MH+), Rt 1,80 minuto.
Síntese de 3-amino-6-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)quinolina
<formula>formula see original document page 112</formula>
3-Nitor-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinolina (134 mg, 0,46 mmol)foidissolvido em EtOAc (10 mL) e a solução foi purgada com N2 durante váriosminutos. Trietilamina (0,065 mL, 0,46 mmol) foi adicionada seguida por umaquantidade cataiítica de 10% de Pd/C em seguida. A purga com N2 foi repe-tida depois de cada adição. Um balão de H2 foi conectado ao frasco de rea-ção e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfe-ra de H2 durante 48 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de umaalmofada de Celite e concentrada para obter 3-amino-6-(2-(pirrolidin-1-il) e-tóxi)quinolína cru, que foi empregado como está na próxima reação. LC/MS(m/z): 258,1 (MH+), R, 0,33 minuto.
Método 20
Síntese de 5-metóxi-3-nitro-quinolina
<formula>formula see original document page 111</formula>
Síntese de 3-(3-metóxi-fenilamino)-2-nitro-propenal
Ao sal de HCI de 3-metóxi-fenilamina (4,6 g, 28,9 mmols) em 1Nde HCI (300 mL), foi adicionada uma solução de 2-nitro-malonaldeído (2,7 g,19,3 mmols) em 150 mL de água. Depois de 30 minutos, o precipitado foifiltrado e enxaguado com 0,1 N de HCI. Secagem à ar em um funil de Büch-ner durante 18 horas produziu 3,36 g (78%) de um pó amarelo claro/verde.
LC/MS (m/z): 245,1 (MH+ +Na), Rt 2,21 minutos.
Síntese de 5-metóxi-3-nitroauinolina e 7-metóxi-3-nitroauinolina
Ao sal de HCI de 3-metóxi-fenilamina (4,7 g, 29,7 mmols) em 30mL de ácido acético, foi adicionado 3-(3-metóxi-fenilamino)-2-nitro-propenal(3,3 g, 14,9 mmols). A mistura reacional foi aquecida em refluxo, e tiofenol(0,3 mL, 2,98 mmols) foi adicionado. Depois de 22 horas, a mistura reacionalfoi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo.
Adição de 70 mL de EtOAc e filtração produziu o subproduto sólido, 7-metóxi-3-nitro-quinolina, e um filtrado, que continha 5-metóxi-3-nitro-quino-Iina impuro. O filtrado foi carregado em para coluna de sílica e eluído a partirde 5% a 25% de EtOAc em hexanos a 85 mL/minuto durante 30 minutos. Asfrações enriquecidas com produto foram concentradas e empregadas napróxima etapa como uma mistura de 3-nitroquinolinas substituídas com 5- e7-metóxi. LC/MS (m/z): 205,1 (MH+), R, 2,26 minutos.
Síntese de 5-metoxiquinolin-3-amina
(78Ò mg, 3,82 mmols) foi dissolvida em EtOAc (75 mL), e a mistura reacionalpurgada com N2 durante vários minutos. 10% de Pd/C (54 mg) foram emseguida adicionados e um balão de H2 foi conectado ao frasco de reação. Amistura reacional foi purgada com H2 e agitada durante a noite em tempera-tura ambiente sob atmosfera de H2. A remoção solvente em vácuo e purifi-cação por cromatografia de coluna em sílica gel (100% de EtOAc) propor-cionou os dois isômeros separados 5-metoxiquinolin-3-amina e 7-meto-xiquinolin-3-amina. O produto desejado 5 metoxiquinolin-3-amina (80 mg,12%) foi obtido como um pó amarelo. A estrutura foi nomeada por 1H RMN(CD3OD): δ 8,40 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).LC/MS (isômero desejado) (m/z): 175,0 (MH+), Rt 1,54 minuto; LC/MS (isô-mero não desejado) {m/z): 175,0 (MH+), Rt 1,53 minutos.
Uma mistura de 3-nitroquinolinas substituídas com 5- e 7-metóxiMétodo 21
Síntese de 2-(metilsulfonil)piridin-4-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
Síntese de 2-(metiltio)piridin-4-amina
Tiometóxido de sódio (140 mg, 1,98 mmol) foi adicionado a umasolução de 2-cloropiridin-4-amina (150 mg, 1,17 mmol) em NMP (0,65 mL)em um vaso de pressão. O vaso foi selado e aquecido em um microondas a200 eC durante 800 seg. A purificação por cromatografia flash em sílica elu-indo com 8% de MeOH/DCM proporcionou 2-(metiltio)piridin-4-amina (435mg, 50% de rendimento). LC/MS (m/z): 140,9 (MH+), Rt 0,59 minuto.
MCPBA sólido (780 mg, 2-3 mmols) foi adicionado lentamenteem pequenas porções a uma solução de 2-(metiltio)piridin-4-amina (435 mg,1,17 mmol) em THF (7 mL) em RT, com agitação. A reação foi seguida porLCMS quando o material de partida foi consumido por titulagem com MCP-BA. Sílica foi adicionada à mistura reacional, que foi em seguida concentra-da até a secura sob pressão reduzida. Cru sustentado por sílica foi purifica-do por cromatografia flash em sílica, eluindo com 5% de MeOH/DCM, paraproporcionar 2-(metilsulfonil)piridin-4-amina (220 mg, rendimento quant.).LC/MS (m/z): 173,0 (MH+), R, 0,34 minuto.
Método 22
Síntese de 2-morfolinopirimidina-4.6-diol
<formula>formula see original document page 114</formula>
Sódio (17,25 g, 150 mmols) foi cortado em pequenos pedaços elentamente adicionado a EtOH (500 mL) em um frasco de base arredondadade 1 L sob N2 e resfriado com água. Depois de tudo, o sódio foi dissolvido,bromidrato de morfolinoformamidina (52,5 g, 50 mmols) e malonato de dietila(40 g, 50 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durantetrês horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o<formula>formula see original document page 115</formula>etanol foi removido em vácuo. HCI aquoso (1N, 800 mL) foi adicionado aosólido branco, em temperatura ambiente. O sólido inicialmente dissolvido,produziu uma solução clara, em seguida o produto precipitou como um sóli-do branco. Depois de 1 hora em temperatura ambiente, o sólido foi filtrado,lavado com água (3x), secado (ar e em seguida em P2O5) para produzir 2-morfolinopirimidina-4,6-diol (42,5 g, 86%). LC/MS (m/z): 198,1 (MH+), Rt 0,51minuto.
Síntese de 4,6-dicloro-2-morfolinopirimidina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de 2-morfolinopirimidina-4,6-diol (30 g, 0,15 mol) ePOCl3 (150 mL, 1,61 mol) foi aquecida a 120 °C durante 16 horas, em segui-da resfriada em RT. Excesso de POCI3 foi removido para produzir um semi-sólido. O sólido foi transferido gradualmente para uma solução ativa de água(700 mL) e EtOH (100 mL) ocasionalmente resfriada com água. Um sólidobranco formou-se e foi subseqüentemente filtrado, lavado com água, 10% deEtOH em água, e secado em P2O5 para produzir 4,6-dicloro-2-morfo-linopirimidina (17,82 g, 50%). LC/MS {m/z): 233,9 (MH+), Rt 2,95 minutos.
Método 23
Síntese de 4.6-dicloro-5-metil-2-morfolinopirimidina
<formula>formula see original document page 115</formula>
4,6-Dicloro-5-metil-2-morfolinopirimidina foi preparado por pro-cedimento similar como 4,6-dicloro-2-morfolinopirimidina (no Método 22) uti-lizando-se 2-metilmalonato de dimetila em lugar de malonato de dietila.LC/MS (m/z): 248,1 (MH+).
Método 24
Síntese de 4.6-dicloro-5-etil-2-morfolinoDirimidina<formula>formula see original document page 116</formula>
4,6-Dicloro-5-etil-2-morfolinopirimidina foi preparado por proce-dimento similar como 4,6-dicloro-2-morfolinopirimidina (no Método 22) utili-zando-se 2-etilmalonato de dimetila em lugar de malonato de dietila. LC/MS(m/z): 262,1 (MH+), R, 3,59 minutos.
Método 25
Síntese de 5-fluoro-2-morfolinopirimidina-4.6-diol
<formula>formula see original document page 116</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo 3,9 g, 96,5 mmols) foi lavadocom hexanos em um frasco de base arredondada sob argônio e resfriadocom um banho de água gelada. EtOH (100 mL) foi adicionado lentamente. Amistura resultante foi aquecida em RT e agitada durante 30 minutos. À mis-tura de base, 2-fluoromalonato de dietila (5,7 g, 32,2 mmols) foi adicionado,seguido por bromidrato de morfolinoformamidina (6,8 g, 32,2 mmols). A mis-tura foi aquecida a 90 - 95 eC com agitação sob argônio. Depois de 12 horas,a reação foi resfriada em temperatura ambiente e o EtOH foi removido emvácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em água (25 mL) e acidifica-do com HCI conc. em pH = 3 4. Um precipitado branco formado que foi cole-tado em um filtro de Büchner, lavado com água (2x50 mL), secado a ar nofiltro, e secado em vácuo para produzir 5-fluoro-2-morfolinopirimidina-4,6-diol(0,87 g, 12%). LC/MS (m/z): 216,0 (MH+), Rt 0,63 minuto.
Síntese de 4-(4.6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)morfolina
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 5-fluoro-2-morfolinopirimidina-4,6-diol (0,87 g,4,0 mmols) e POCI3 (10 mL), foi aquecida a 120 eC durante 16 horas, emseguida resfriada em RT. Excesso de POCI3 foi removido sob pressão pre-duzida para produzir um semí-sólido que foi também secado em vácuo. De-pois de 12 horas de secagem a vácuo, o sólido foi diluído em EtOAc (150mL) e lavado com NaHCO3 sat. (60 mL). Um sólido formou-se durante a la-vagem e foi descartado com a camada aquosa. A camada orgânica foi lava-da novamente com NaHCO3 sat. (2x30 mL), salmoura (30 mL), secada comNa2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir um produtocru. O produto foi purificado por cromatografia flash eluindo com 25% de E-tOAc/hexano para produzir 4-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-íl)morfolina (418mg, 42%). LC/MS (m/z): 251,9 (MH+), R, 3,22 minutos.
Método 26
Síntese de 2.4,6-tribromopirimidina
<formula>formula see original document page 117</formula>
Em uma mistura de pirimidina-2,4,6(1H,3H,5AV)-triona (2,66 g,20,87 mmols) e POBr3 (25 g, 87,2 mmols) em tolueno (35 mL) em um frascode 200 mL, A/,A/-dimetilanilina (4,52 mL, 35,7 mmols) foi adicionada. A sus-pensão vermelho tijolo foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Durante oprocesso, uma solução bifásica formou-se com uma goma vermelha na basedo frasco e um líquido amarelo claro acima. A mistura reacional foi resfriadaem temperatura ambiente e a camada orgânica amarela decantada. A gomavermelha foi enxaguada uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com NaHCO3 saturado (3x, ou até a evolução de CO2cessar), H2O (3x), salmoura (2x) e secados em Na2SO4. A solução foi emseguida concentrada e secada sob alto vácuo para produzir 2,4,6-tri-bromopirimidina (5,40 g, 82%) que foi empregado sem outra purificação.LC/MS (m/z): 316,8/318,7 (MH+), R, 2,78 minutos.
Método 27<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução de morfolina (100 g; 1,15 mol; 5,3 equivalentes)em THF (450 mL) foi resfriada com um banho de gelo. Uma solução de2,4,6-tricloropirimidina (39,9 g; 217 mmols; 1,0 equivalente) em THF (100mL) foi adicionada durante um período de 30 minutos. Um precipitado bran-co copioso formou-se na adição de 2,4,6-tricloropirimidina e a mistura rea-cional engrossou rapidamente. A mistura foi permitida aquecer em tempera-tura ambiente e mecanicamente agitada durante 64 horas (aquecimento damistura reacional em refluxo depois da adição de 2,4,6-tricloropirimidina levaa reação completa em 60 minutos. A relação de a para b foi inalterada). Amistura foi em seguida filtrada e a massa filtrante lavada com THF adicional(2 χ 100 mL). O filtrado foi concentrado no rotavap. Água (600 mL) foi adi-cionada e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. Os sólidosforam isolados por filtração, lavados com água adicional (2 χ 100 mL) e se-cados durante a noite sob vácuo. Rendimento a + b: 61,3 g (99%). O produtofoi 87% a por percentual de área de hplc; o resto é b.
31 g do sólido cru foram dissolvidos em 200 mL de CH2CI2 e a-plicados a 600 g de sílica seca em um funil de vidro calcinado. A sílica foieluída com 1 : 1 hexano : EtOAc e 300 mL de frações foram coletados. Aná-lise por TLC mostra que a esta presente em frações 1 -7 e 4,6-dimorfolino-2-cloropirimidina nas frações 6-10. As frações 1-5 foram agrupadas e concen-tradas para fornecer um sólido branco. Rendimento: 28,2 g (Produto foi 98%a por percentual de área de hplc).
Método 28
SÍNTESE DE 4-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-ILOXnANILINASÍNTESE DE Γ-BUTIL 4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA-1 -CAR-BOXILATO<formula>formula see original document page 119</formula>
Em uma mistura de trifenilfosfina (3,10 g, 11,8 mmols) e dietila-zodicarboxilato (2,06 g, 11,8 mmols) sob N2 em THF (40 mL) foi adicionado4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de f-butila (2,00 g, 9,94 mmols). Depois deagitar 10 minutos, 2-metóxi-4-nitrofenol (1,00 g, 5,91 mmols) foi adicionado.
A reação foi agitada durante 16 horas, e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para produzir um óleo laranja. O produto cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel utilizando-se 25% de EtOAc/hexanoproduzindo 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina-1-carboxilato de f-butila comoum sólido bege (1,70 g, 82%). LC/MS (m/z): 353,2 (MH+), Rt 3,23 minutos
SÍNTESE DE 4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA
<formula>formula see original document page 119</formula>
Ácido trifluoroacético (5 eq) foi adicionado a uma solução de 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,57mmol, 1 eq) em diclorometano, agitando em temperatura ambiente durante 1hora. O solvente foi em seguida evaporado, o resíduo foi trazido para pH 10com solução de Na2CO3 sat. aq. e extraído com EtOAc. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada para pro-porcionar o produto 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina como um sólido a-marelo claro (137,3 mg, 96%). LC/MS (m/z): 253,2(MH+), Rt 1,81 minuto.
SÍNTESE DE 1-ISOPROPIL-4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA
<formula>formula see original document page 119</formula>
Em uma solução de 10% de ácido acético em metanol, foi adi-cionado 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina (148 mg, 0,59 mmol, 1 eq), ace-tona anidrosa (5 eq), e cianoboroidreto de sódio (1,5 eq). A solução foi agi-tada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetona anidrosa adicional(5 eq) e cianoboroidreto de sódio (1,5 eq) foram adicionados e a reação foiagitada durante 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi trazido pa-ra pH 10 com carbonato de sódio aquoso e extraído com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com água, salmoura, secada com sulfato de magnésio eevaporada para proporcionar 1 -isopropil-4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidinacomo um óleo amarelo (163 mg, 97%). LC/MS (m/z): 295,2 (MH+), Rt 1,96minuto.
SÍNTESE DE 4-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-ILÓXI)-3-METOXIANILINA
<formula>formula see original document page 120</formula>
1-Isopropil-4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina (167 mg, 0,57 mmol)foi dissolvido em metanol (20 mL) e colocado sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Uma quantidade catalítica de 20% de hidróxido de paládio em carbonofoi adicionada e um balão de hidrogênio foi conectado ao frasco de reação.O frasco foi estimulado cinco vezes com hidrogênio e agitado em temperatu-ra ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. A mistura rea-cional foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida. Acetonitrila (10 ml_) foi adicionado ao resíduo, redemoinhado du-rante 10 minutos, e decantado da película branca. A camada de acetonitrilafoi evaporada sob pressão reduzida produzindo 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)anilina como um óleo marrom (131 mg, 87%). LC/MS (m/z): 265,2(MH+), Rt 0,33 minutos.
Método 29
SÍNTESE DE 4-(1 -ISOPROPILPIPERIDIN-4-ILÓXI)-3-METOXIANILINA;SÍNTESE DE 4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILA-TO DE TERC-BUTILA
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em uma mistura sob N2 de trifenilfosfina (3,10 g, 11,825 mmols)e azodicarboxilato de dietila (2,06 g, 11,825 mmols) em THF (40 mL), foi adi-cionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 9,937mmols). Depois de agitar 10 minutos, 2-metóxi-4-nitrofenol (1,00 g, 5,912mmols) foi adicionado. A reação foi agitada 16 horas e evaporada sob pres-são reduzida para produzir um óleo laranja. O produto cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel utilizando-se 25% de EtOAc/hexanoproduzindo 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilacomo um sólido bege (1,70 g, 82%). LC/MS (m/z): 353,2 (MH+), Rt 3,23 mi-nutos.
SÍNTESE DE 4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA
<formula>formula see original document page 121</formula>
Ácido trifluoroacético (5 eq.) foi adicionado a uma solução de 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg,0,5676 mmol, 1 eq.) em diclorometano, agitando em temperatura ambientedurante 1 hora. O solvente foi em seguida evaporado, o resíduo foi trazidopara o pH = 10 com solução de Na2CO3 sat. aq. e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio eevaporada para proporcionar o produto 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidinacomo um sólido amarelo claro (137,3 mg, 96%). LC/MS (m/z): 253,2(MH+),Rt 1,81 minuto.
SÍNTESE DE 1-ISOPROPIL-4-(2-METÓXI-4-NITROFENÓXI)PIPERIDINA
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em uma solução de 10% de ácido acético em metanol, foi adi-cionado 4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina (148 mg, 0,59 mmol, 1 eq), ace-tona anidrosa (5 eq), e cianoboroidreto de sódio (1,5 eq). A solução foi agi-tada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação é 85% concluída.
Acetona anidrosa adicional carregada (5 eq) e cianoboroidreto de sódio (1,5eq) são agitados durante 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foitrazido para o pH = 10 com carbonato de sódio e extraído com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada com sulfato demagnésio e evaporada para proporcionar 1-isopropil-4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina como um óleo amarelo (163 mg, 97%). LC/MS (m/z):295,2 (MH+), Rt 1,96 minuto.
SÍNTESE DE 4-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-ILÓXI)-3-METOXIANILINA
<formula>formula see original document page 122</formula>
1-lsopropil-4-(2-metóxi-4-nitrofenóxi)piperidina (167 mg, 0,57 mmoljfoi dissolvido em 20 mL de metanol e colocado sob uma atmosfera de nitro-gênio. Uma quantidade catalítica de 20% de hidróxido de paládio em carbo-no foi adicionada e um balão de hidrogênio foi conectado ao frasco de rea-ção. O frasco foi estimulado cinco vezes com hidrogênio e agitado em tem-peratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. A misturareacional foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. Acetonitrila (10 mL) foi adicionado ao resíduo, redemoi-nhado durante 10 minutos, e decantado da película branca. A camada deacetonitrila foi evaporada sob pressão reduzida produzindo 4-(1-isopro-pilpiperidin-4-ilóxi)anilina como um óleo marrom (131 mg, 87%). LC/MS(m/z): 265,2 (MH+), R, 0,33 minutos.
Método 30
SÍNTESE DE N-(6-CLORO-2-MORFOLINOPIRIMIDIN-4-IL)-4-FENILTIA-ZOL-2-AMINA
<formula>formula see original document page 122</formula>
Em uma solução do 4-feniltiazol-2-amina (374 mg, 2,1 mmols)em 10 mL de de Ν,Ν-dimetilacetamida, foi adicionado hidreto de sódio (50mg, 2,1 mmols) em temperatura ambiente. Depois que a mistura foi agitadaàquela temperatura durante 10 minutos, o dicloreto (470 mg, 2,0 mmols) foiadicionado à mistura reacional. Depois de ser agitado em temperatura ambi-ente durante 1 hora, hidreto de sódio adicional (50 mg, 2,1 mmols) foi adi-cionado à mistura reacional. A mistura foi agitada durante 1 hora e extingui-da com 5 mL de cloreto de amônio aq.. A mistura resultante foi extraída comacetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com água (10 mL), salmoura (10 mL), em seguida secada em MgSO4,filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto cru quefoi purificado por coluna em sílica gel eluída com acetato de etila e hexano,para produzir N-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina.
LC/MS (m/z): 374 e 376 (MH+), R, 3,40 minutos.
Exemplo 1
Preparação de N-(6-(2-aminopirimidin-5-in-2-morfolinoDirimidin-4-il)auinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
4,6-Dicloro-2-morfolinopirimidina (preparado como no Método22; 3,0 g, 12,9 mmols) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimi-din-2-amina (3,43 g, 15,5 mmols), foram dissolvidos em DME (130 mL).Na2CO3 aquoso (2 M, 32 mL, 64 mmols) foi em seguida adicionado e a mis-tura reacional foi purgada com N2 durante vários minutos. Pd(OAc)2 (145 mg,0,65 mmol) e PPh3 (339 mg, 1,29 mmol) foram em seguida adicionados e amistura reacional foi aquecida a 95 eC durante 1 hora. A mistura reacional foipermitida resfriar em temperatura ambiente, a solução foi decantada de resí-duo sólido e concentrada. O sólido assim formado foi separado da fase a-quosa. A água extraída com EtOAc e esta camada orgânica foi combinadacom o precipitado. Remoção do solvente em vácuo produziu um resíduo só-lido, que foi triturado com cerca de 20 mL de EtOAc, filtrado e evaporado sobpressão reduzida para produzir o produto desejado. Produto adicional foiobtido concentrando-se o líquido mãe e purificando-se o sólido precipitadopor trituração com EtOAc. As duas colheitas foram combinadas para obter1,98 g (52%) do produto desejado. LC/MS (m/z): 293,1 (MH+), R, 1,92 minu-to.
N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 124</formula>
Pd(OAc)2, BINAP, carbonato de césio, THF (0,8 mL), foram mis-turados com 5-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-amina (1 eq) equinolin-3-amina (2 eq). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondasdurante 10 minutos a 110 QC. A solução foi filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. LC/MS (m/z): 401,4 (MH+).
Exemplo 2
Preparação de N-(6-(6-aminopiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)auiriolin-3-amina
5-(6-Cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 124</formula>
THF (130 mL) e Na2CO3 aq. (2M, 40 mL, 80 mmols) foram adi-cionados a um vaso de pressão de vidro contendo 4,6-dicloro-2-mor-folinopirimidina (preparado como no Método 22; 4,5 g, 19,2 mmols) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (4,7 g, 21,2 mmols).A mistura resultante foi agitada e purgada com argônio durante 1 - 2 minu-tos. O catalisador, aduzido de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfos-fino)ferroceno]paládio (II) (1,26 g, 1,54 mmol), foi em seguida adicionado emuma porção. Depois de selar o vaso de reação, a reação foi aquecida a 85°Cdurante 1 hora com agitação. Ao resfriar em RT, o THF foi removido sobpressão reduzida para deixar um resíduo viscoso. EtOAc (450 mL) e água(50 mL) foram adicionados. Depois de agitar vigorosamente durante 1-2 mi-nutos, os sólidos foram filtrados e lavados com EtOAc (100 mL). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI sa-turada (1 χ 50 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pres-são reduzida. O material cru foi também purificado por cromatografia em síli-ca gel para produzir 5-(6-cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina(2,48 g, 44%). LC/MS (m/z): 292,1 (MH+), Rt 2,06 minutos.
[6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-(6-metóxi-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 125</formula>
Em um vaso de pressão de vidro, Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,0082mmol), BINAP (6,4 mg, 0,0102 mmol), carbonato de césio (20,0 mg, 0,0615mmol) e THF (0,8 mL) foram misturados e agitados em temperatura ambien-te durante 1-3 minutos. À mistura resultante, foi adicionado 5-(6-cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina (12,0 mg, 0,041 mmol) seguidopor 6-metoxipiridin-3-ilamina (10,2 mg, 0,082 mmol). O vaso de pressão devidro foi selado e agitado a 95 sC durante 90 minutos. A mistura reacional foifiltrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado porHPLC de fase reversa preparativa para produzir [6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-(6-metóxi-piridin-3-il)-amina (5,0 mg, 32%). LC/MS(m/z): 380,1 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo 3
Preparação de 5-(e-r2-(metilsulfonamida)Diridin1-3-il)-2-morfolino-pirimidin-4-il)piridin-2-amina
5-[6-(2-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 126</formula>
Em uma solução de 5-(6-cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamina, preparada como no Exemplo 2, (252 mg, 0,87 mmol) e 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina (183 mg, 1,30 mmol) emDME (4 ml_), foi adicionada uma solução aquosa de Na2CO3 (2 M, 1 mL),seguida por diclorometano de dicloro[1,r-bis(difenÍlfosfino) ferrocenojpalá-dio(ll) (71 mg, 0,087 mmol). A mistura foi aquecida em um microondas du-rante 20 minutos a 120 eC. A fase aquosa foi separada a partir de DME, eextraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas, filtradas e concentradas para produzir o produto deseja-do cru que foi levado à próxima etapa sem outra purificação. LC/MS (m/z):353,3 (MH+), 1,84 minuto.
N-{3-[6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]piridin-2-il}-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Em uma solução de 5-[6-(2-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamina (200 mg, 0,57 mmol) e metanossulfonamida(216 mg, 2,3 mmols) em NMP (8 mL), foi adicionado Cs2CO3 (372 mg, 1,1mmol). A solução foi aquecida a 125 eC durante 4 horas. A mistura reacionalfoi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC prepa-ratória de fase reversa para produzir o composto título. LC/MS (m/z): 428,3(MH+), Rt 1,80 minuto.
Exemplo 4Preparação de N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopiri-midin-4-il)quinolin-3-amina
N-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
Em uma solução de 2,4,6-tribromopirimidina (5,40 g, 17,2mmols) em acetonitrila (60 ml_), foi adicionado quinolin-3-amina, seguido porDIEA (8,99 mL, 51,6 mmols). A mistura reacional foi aquecida durante a noi-te a 45 9C. Morfolina (1,50 mL, 17,2 mmols) foi em seguida adicionada, e amistura reacional continuou aquecendo durante 4 horas. A mistura reacionalfoi em seguida resfriada em temperatura ambiente, concentrada e dissolvidaem EtOAc (cerca de 500 mL), a solução orgânica foi lavada com NaHCO3saturado (3x), H2O (2x), salmoura (1x) e secada em Na2SO4. A solução foiem seguida evaporada na presença em sílica gel e purificada por cromato-grafia de coluna (SiO2, 15-25% de EtOAc/Hexanos) para produzir N-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina. LC/MS (m/z): 386,1 (MH+).
N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)quino-lin-3-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
Em uma solução de 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)piridin-2-amina (preparada como mostrado no Método 10) emdioxano (1,7 mL, 0,13 mmol), A/-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina (20 mg, 0,052 mmol), aduzido de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (11 mg, 0,013 mmol) e 2 M de soluçãode carbonato de sódio aquosa (0,6 mL, 1,2 mmol) foram adicionados sobargônio. O vaso de pressão foi selado e a mistura reacional foi aquecida emum reator de microondas a 120°C durante 15 minutos. O produto cru foi divi-dido entre EtOAc (30 mL) e bicarbonato de sódio saturado (10 mL). A cama-da orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O produto foi purificado por HPLC de fase reversapreparativa para produzir A/-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopiri-midin-4-il)quinolin-3-amina como pó amarelo (14 mg, 26%). LC/MS {m/z):418,0 (MH+), R12,31 minutos.
Exemplo 5
Preparação de 2-amino-5-f2-morfolin-4-il-6-(auinolin-3-ilamino)-Dirimidin-4-in-isonicotinonitrila
<formula>formula see original document page 128</formula>
À solução de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-4-carbonitrila crua (preparada como no Método 11) (25 mg, 0,13mmol) em dioxano (1,8 mL), em um vaso de pressão, foi adicionado (6-bromo-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-quinolin-3-il-amina (19,4 mg, 0,05 mmol)e Na2CO3 aq. (2 M, 0,6 mL, 1,2 mmol). Depois de purgar a mistura reacionalcom argônio, aduzido de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) fer-roceno] paládio(ll) (10,3 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma porção. Ovaso de pressão foi selado e a mistura foi aquecida em um microondas a120°C durante 900 segundos. A mistura crua foi filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversapreparativa para produzir 2-amino-5-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-isonicotinonitrila (4,4 mg, 20%). LC/MS (m/z): 425,0 (MH+), Rt2,03 minutos.
Exemplo 6
Preparação de A/g-metil-2-morfolino-A/6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4.5'-bipirimi-dina-2'.6-diamina<formula>formula see original document page 129</formula>
N-Metiltetraidro-2H-piran-4-amina
Tetraidro-2H-piran-4-amina (90 mg, 0,9 mmol) foi adicionado auma solução de formaldeído (solução a 37% em água, 0,091 mL, 1,13 mmol)e ácido acético (0,162 mL) em ACN (0,8 mL). Depois de agitar durante 5 mi-nutos, Na(CN)BH3 (60 mg, 1,13 mmol) foi adicionado em uma porção emRT. Depois de 1 hora, o excesso de Cs2CO3 foi adicionado à reação até tor-nar-se aicaiina. Depois de agitar durante 15 minutos, a reação foi filtradapara remover os sólidos e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Oproduto cru, /V-metiltetraidro-2/-/-piran-4-amina, foi empregado para o seguin-te deslocamento sem outra purificação. LC/MS (m/z): 116,1 (MH+), Rt 0,34minuto.
6-cloro-N-metil-2-morfolino-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina
O N-metiltetraidro-2H-piran-4-amina cru (104 mg, 0,9 mmol) foidissolvido em NMP (0,8 mL). À solução, Cs2CO3 (366 mg, 1,13 mmol) e 4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)morfolina (preparado como no Método 22) (80 mg,0,34 mmol), foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacio-nal foi aquecida a 95 eC. Depois de 90 minutos, a mistura reacional foi resfri-ada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC de fase reversapreparativa produzindo 24 mg (23%) de 6-cloro-A/-metil-2-morfolino-/V-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina puro. LC/MS (m/z): 313,2 (MH+), Rt2,61 minutos.
N6-metil-2-morfolino-N6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4.5'-bipirimidina-2',6-diamina
À uma mistura estimulada de argônio de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (42 mg, 0,19 mmol), 6-cloro-A/-metil-2-morfolino-/\/-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (12 mg, 0,038mmol) em THF (0,8 mL), e Na2CO3 aq. (2M, 0,27 mL) em um vaso de pres-são, foi adicionado aduzido de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenii-fosfino)ferroceno] paládio (II) (8 mg, 0,0095 mmol) em uma porção. O vasode pressão foi selado e a mistura foi aquecida em um microondas a 120°Cdurante 600 segundos. A mistura crua foi filtrada, concentrada sob pressãoreduzida e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para produzirA/6-metil-2-morfolino-A/6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4,5'-bipirimidina-2,,6-diamina(4,6 mg, 32%). LC/MS (m/z): 372,2 (MH+), Rt 1,76 minuto.
Exemplo 7
Preparação de N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-5-meto-xiquinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto desejado foi preparado como descrito no Exemplo2: Pd(OAc)2, BINAP, carbonato de césio, THF (0,8 mL) foram misturadoscom 5-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-amina (1 eq.) e 5-meto-xiquinolin-3-amina (2 eq), que foi preparado como mostrado no Método 20. Amistura foi aquecida sob irradiação de microondas durante 10 minutos a110°C. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produtocru foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa. LC/MS (m/z): 431,2(MH+), Rt 2,03 minutos.
Exemplo 8
Preparação de 5-(2-morfolino-6-(piridin-3-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 130</formula>
5-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-amina (10 mg,0,034 mmol, preparado como no exemplo 1), terc-butóxido de potássio(6 mg, 0,051 mmol), piridin-3-ol (5 mg, 0,051 mmol) e DMSO (0,5 mL) foramtodos combinados juntos e aquecidos a 110 0C durante 2 dias. O produto crufoi purificado diretamente por HPLC de fase reversa preparativa para produ-zir 5-(2-morfolino-6-(piridin-3-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-amina (5,1 mg,32%). LC/MS (m/z): 352,1 (MH+), R, 1,83 minuto.
Exemplo 9
Preparação de 6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolino-N-(6-(piperazin-1-il) piri-din-3-il)pirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Ao 4-(5-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-ilamino)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (preparado como descritono Exemplo 1 a partir de 5-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-aminae 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila comercialmen-te disponível, 30 mg, 0,06 mmol) foram adicionados 5 mL de 4N de HCI emdioxano. Depois de agitar durante uma hora, a solução foi concentrada emvácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água 3:1 e Iiofilizado paraproporcionar o produto desejado LC/MS (m/z): 435,2 (MH+), Rt 1,52 minuto.
Exemplo 10
Preparação de 4-(trifluorometil)-5-(2.6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Em uma suspensão de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (prepa-rada como no Método 22, 2,0 g, 8,54 mmols) em NMP (14 mL), trietilamina(1,43 mL, 10,25 mmols) foi adicionada. A mistura heterogênea foi agitadadurante 15 minutos, em seguida tratada com morfolina (0,75 mL, 8,54mmols). Ao refluxar a 85 9C sob argônio durante 2 horas, a solução foi res-friada, em seguida adicionada a EtOAc (160 mL). A solução orgânica foi la-vada com 25 mL de NaHC03(Sat.) (2 x), água (2 x) e salmoura, secada emNa2SO4, filtrada e concentrada. O material cru foi dissolvido em 200 mL deEtOAc e filtrado através de uma almofada de SiO2, mais adiante eluição comEtOAc, produzindo 2,2 g (93%) de 2,4-dimorfolino-6-cloropirimidina como umsólido quase branco. LCMS {m/z): 285,0 (MH+), 1H RMN (CDCI3): δ 5,86 (s,1H), 3,71 -3,76 (m, 12H), 3,52-3,56 (m, 4H).
Gás de argônio foi borbulhado através de uma mistura hetero-gênea de 2,4-dimorfolino-6-cloropirimidina (4,1 g, 14,3 mmols) e 4-(trifluoro-metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (16,5 g,57,3 mmols) em 1,2-dimetoxietano e 2M de Na2CO3 (3:1) durante 20 minu-tos. Cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (292 mg, 0,36mmol) foi adicionado e o vaso de vidro de alta pressão que contém a mistu-ra, foi selado. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 90°C durante15 horas, resfriada e diluída com EtOAc (300 mL). A solução orgânica foilavada com 300 mL de uma mistura de água: Na2C03(sat.): NH4OH(C0nc) =5:4:1, em seguida NH4CI(sat.), e salmoura (2x), secada em Na2SO4, filtrada econcentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de SiO2 (50-90%de EtOAc/hexanos com 0,1% de TEA) resultando em 5,62 g (95%) de 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina como um sólidoquase branco. LCMS (m/z): 411,3 (MH+); 1H RMN (CDCI3): δ 8,27 (s, 1H),6,78 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,77 (bs, 2H), 3,59 - 3,80 (m, 12H), 3,58 - 3,61 (m,4Η).
Exemplo 11
Preparação de N-(6-(1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 133</formula>
N-(6-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)-piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-amina foi sintetizado de a-cordo com o procedimento geral para a reação de Buchwald no Exemplo 2,reagindo 6-(1-isppropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-amina (preparado como noMétodo 16) com 5-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina. LC/MS (m/z): 559,2 (MH+), Rt 1,92 minuto. 1H RMN (DMSO): δ 10,27(1H, bs, NH); 8,41 (1H, bs); 8,17 (1H, s); 7,98 e 7,94 (1H, 2 b dubletos, J =9,0 Hz1 2 configuradores); 6,97 (1H, s); 6,90 e 6,84 (1H, 2 dubletos, J = 9,0Hz, 2 configuradores); 6,23 (1H, bs); 5,25 e 5,15 (1H, 2 multipletos, 2 confi-guradores); 3,66 (8H, bs); 3,44 (1H, m); 3,35 (2H, m); 3,10 (2H, m); 2,22 (2H,m); 2,03 (2H, m); 1,27 (6H, sobreposição de dubletos por causa de confor-mistas, ap. tripleto, J = 5,7 Hz).
Exemplo 12
Preparação de N-(5-((dietilamino)metil)tiazol-2-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometinpiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-amina 5-((dietilamino)metil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 133</formula>
2-Aminotiazol-5-carbaldeído (1 eq) foi adicionado a uma soluçãoem agitação de dietilamina (4 eq) em MeOH anidroso a 0 °C. Cianoboroidre-to de sódio (1,5 eq) foi em seguida adicionado em porções a 0 °C. A misturareacional foi agitada a 70 °C durante 10 horas. Depois deste tempo, a solu-ção foi extinguida com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicoscombinados foram secados em Na2SO4 e concentrados para proporcionarum óleo marrom viscoso. LC/MS (m/z): 186,2 (MH+), Rt 0,33 minuto.
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimentogeral mostrado no Exemplo 2. LC/MS (m/z): 509,2 (MH+), Rt 1,98 minuto. 1HRMN (DMSO): δ 11,0, (2H, bs, NH2), 8,17 (1H, s); 7,63 (1H, s); 7,08 (1H,bs), 6,40 (1H, s); 4,48 (2H, bd, J = 4,2 Hz); 3,80 (4H, m); 3,68 (4H, m); 3,03(4H, bq, J = 6,9 Hz); 1,30 (6H, t,J = 6,9 Hz).
Exemplo 13
Síntese de 6-(6-amino-4-(trifluorometinpiridin-3-il)-N-(4-(2-(dietilamino)etil)tiazol-2-il)-2-morfolinopirimidin-4-amina_2-(2-aminotiazol-4-il)-N.N-dietilacetamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma mistura de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)acético (1 eq), HOAT(1 eq), EDC (1,1 eq), TEA (1 eq) e HNEt2 (1 eq) em DMA, foi agitada emtemperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi em seguidaextinguida com H2O e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma misturaagitada 4:1 de EtOAc e NaHC03(Sat.)· As duas fases foram separadas e asolução orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentra-da até a secura. O sólido resultante foi lavado duas vezes com Et2O e seca-do para produzir o produto desejado como um sólido branco. LC/MS (m/z):214,0 (MH+), Rt 1,13 minuto.
4-(2-(dietilamino)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 134</formula>Uma suspensão de 2-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dietilacetamida (1eq) em THF foi adicionada gota a gota a uma suspensão vigorosamente agi-tada de LAH (1 eq) em THF a 0 2C. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. Neste momento, a mistura resultante foi resfriadaa 0 eC e 1 parte de H2O, seguida por 1 parte de NaOH a 10% e por último 3partes de H2O, foram adicionadas gota a gota. A mistura foi agitada durante10 minutos, filtrada, e o resíduo sólido lavado com THF. O filtrado foi coleta-do e concentrado até a secura. O material cru resultante foi lavado duas ve-zes com Et2O e secado para proporcionar um óleo marrom viscoso. LC/MS(m/z): 200,1, (MH+), Rt 0,34 minuto.
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimentogeral mostrado no Exemplo 2. LC/MS (m/z): 523,1 (MH+), Rt 2,11 minutos.1H-RMN (DMSO): δ 8,15 (1H, s); 7,08 (1H, s); 6,96 (1H, s); 6,38 (1H, s); 3,78(4H, m); 3,65 (4H, m); 3,31 (2H, m); 3,13 (4H, q, J= 7,2 Hz); 3,02 (2H, m);1,20 (6H, t, J= 7,2 Hz).
Exemplo 14
Preparação de /\/6-(2-metoxietin-2-morfolino-4.5,-bipirimidina-2',6-diamina
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura purgada com argônio de 6-cloro-2-morfolino-4,5'-bipirimidin-2'-amina (10 mg, 0,03 mmol) e 2-metoxietanamina (0,018 mL,0,20 mmol) em NMP (0,8 mL), contida em um vaso de pressão selado, foiaquecida em um microondas a 155 9C durante 1000 segundos. A misturareacional foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa paraproduzir A/6-(2-metoxietil)-2-morfolino-4,5,-bipirimidina-2',6-diamina como osal de TFA (4,0 mg, 30%). LC/MS (m/z): 332,2 (MH+), Rt 1,44 minuto.Exemplo 15
Preparação de 2-morfolino-6-(2-fenilmorfolino)-4-5'-hinirimidin-2'-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma mistura purgada com argônio de 6-cloro-2-morfolino-4,5'-bipirimidin-2'-amina (10 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (27 mg, 0,09 mmol) e 2-fenilrnoríolina (11 mg, 0,068 mmoi) em NivlP (0,5 mi_) contida em um vaso depressão selado, foi aquecida em um microondas a 170 qC durante 600 se-gundos. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC de fase rever-sa preparativa para produzir 2-morfolino-6-(2-fenilmorfolino)-4,5'-bipirimidin-2'-amina como o sal de TFA (7,2 mg, 45%). LC/MS (m/z): 420,1 (MH+), Rt2,20 minutos.
Exemplo 16
Preparação de A/6-terc-butil-2-morfolino-4.5'-bipirimidina-2'.6-diamina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma mistura purgada com argônio de 6-cloro-2-morfolino-4,5'-bipirimidin-2'-amina (10 mg, 0,03 mmol) e terc-butilamina (12,5 mg, 0,17mmol) em NMP (0,5 mL), contida em um vaso de pressão selado, foi aque-cida em um microondas a 175 qC durante 800 segundos, Uma quantidadeadicional de terc-butilamina (50 mg, 0,68 mmol) foi adicionada à reação. Areação foi novamente aquecida em um microondas a 175°C durante 800segundos e novamente a 175°C durante 800 segundos até o desapareci-mento do material de partida. A mistura crua foi filtrada. O produto cru foipurificado por HPLC de fase reversa preparativa para produzir A^-íerc-butil-2-morfolino-4>5,-bipirimidina-2,,6-diamina como o sal de TFA (0,9 mg, 7%).LC/MS (m/z): 330,2 (MH+), R, 1,96 minuto.
Exemplo 17
Preparação de 1 -(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolino-pirimi-din-4-il)piperidin-2-ona ácido 5-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-ilamino) pen-tanóico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Ácido 5-aminopentanóico (140 mg. 1.19 mmoiv 4-(2,6-dic!oro-pirimidin-4-il)morfolina (preparado como no Método 22; 234 mg, 1,0 mmol) eDIEA (0,530 mL, 3,0 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (6mL). A solução de reação foi agitada a 40 9C durante 40 horas. A reação foidiluída com EtOAc (100 mL) e lavada com 0,5 M de HCI (40 mL), água (40mL), salmoura (40 mL), secada com Na2SO4, filtrada e evaporada para pro-duzir um sólido. O produto cru foi cromatografado em uma coluna em sílicagel por eluição com 80% de EtOAc em hexano para produzir ácido 5-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-ilamino)pentanóico como um sólido branco (190mg, 60%). LC/MS (m/z): 315,0 (MH+), Rf 1,79 minutos.
1 -(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Em uma solução de HATU (304 mg, 0,8 mmol), HOAT (82 mg,0,6 mmol) e DIEA (0,209 mL, 1,2 mmol) em clorofórmio (20 mL) sob argônio,uma solução de ácido 5-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-ilamino)pentanóico(190 mg, 0,6 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi adicionada lentamente. A so-lução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. De-pois que a reação foi concluída, a solução foi evaporada até a secura paraproduzir um sólido branco que foi cromatografado em uma coluna em sílicagel por eluição com 40% de EtOAc/hexano, para produzir 1-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)piperidin-2-ona como um sólido branco (62 mg, 35%).LC/MS (m/z): 297,0 (MH+), Rt 2,74 minutos.
1-(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
Em uma suspensão de 1-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il) piperidin-2-ona (16 mg, 0,05 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (preparado como no Método 4; 23 mg, 0,08mmol) e aduzido de diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (8 mg, 0,009 mmol) em dioxano (1,1 ml_), 2 M de solução de car-bonato de sódio aquosa (0,4 mL, 0,8 mmol) foram adicionados sob argônio.A mistura reacional foi aquecida em um microondas a 120°C durante 1000segundos. O produto cru foi dividido entre EtOAc (30 mL) e bicarbonato desódio saturado (10 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfatode sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi puri-ficado por HPLC de fase reversa preparativa para produzir 1-(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)piperidin-2-ona como umpó amarelo (8,8 mg, 42%). LC/MS (m/z): 423,0 (MH+), Rt 2,25 minutos.
Exemplo 18
Preparação de 1 -(6-(6-amino-4-(trifluorometil)Diridin-3-il)-2-morfolinoDirimi-din-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
Em uma solução de 4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)morfolina (prepa-rada como descrito no Método 22; 932 mg, 4,0 mmols) e DIEA (0,7 mL, 4,0mmols) em ACN (40 mL), /V1-fenil-etano-1,2-diamina líquido (0,523 mL, 4,0mmols) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada a 70-80 eCsob nitrogênio. Depois de 20 horas, a mistura reacional foi arrefecida, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi dividido entreEtOAc (120 mL) e 0,1 M de NaHCO3 (50 mL). A camada orgânica foi lavadacom 0,1 M de NaHCO3 adicional (2x50 mL), salmoura (50 mL), secada, fil-trada e concentrada para produzir A/1-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-A^-feniletano-1,2-diamina, como um sólido quase branco (1,29 g, 96%). LC/MS(m/z): 334,0 (MH+), R, 1,94 minuto.
1-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma solução de /V1-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-/V2-feniletano-1,2-diamina (100 mg, 0,3 mmol) em DCM (15 mL) a 0 eC sob ni-trogênio, uma-solução de fosgênio em tolueno (1,89 M, 0,32 mL, 0,6 mmol)foi adicionada lentamente. Depois de 20 minutos, a reação foi permitida a-quecer em RT. Depois de 18 horas, DIEA (0,42 mL, 2,4 mmols) foi adiciona-do e a solução de reação foi aquecida a 40-50 9C durante 40 horas. A mistu-ra reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o produto cru foi purifica-do por cromatografia em sílica gel eluindo com 70% de EtOAc / hexano paraproduzir 1 -(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona comoum sólido branco (94 mg, 87%). LC/MS (m/z): 360,1 (MH+), Rt 3,41 minutos.
1-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona<formula>formula see original document page 140</formula>
Em uma suspensão de 1-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona (18 mg, 0,05 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (preparada como descritorio Método 4; 18 mg, 0,06 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) (3,2 mg, 0,004 mmol) em DME (1,2m!_), 2 M de solução ds carbonato de sódio aquosa (0,4 mi_, 0,8 mmoi) fo-ram adicionados sob argônio. A mistura reacional foi agitada a 95 9C durante5 horas. O produto cru foi dividido entre EtOAc (30 mL) e bicarbonato de só-dio saturado (10 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato desódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purifi-cado por HPLC preparativa para produzir 1-(6-(6-amino-4-(trifluorometil) piri-din-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-ona como um pó ama-relo pálido (8,4 mg, 35% de rendimento total). LC/MS (m/z): 448,1 (MH+), Rt3,29 minutos.
Exemplo 19
Preparação de 1 -(4-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinoDirimi-din-4-ilóxi)piperidin-1-il)etanona
Etapa 1: Alcoxilação de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina
<formula>formula see original document page 140</formula>
Em uma solução de N-Boc-4-hidroxipiperidina (2,58 g, 12,81mmols) em tetraidrofurano a 0 qC sob argônio, foi adicionado hidreto de só-dio (60%, 512 mg, 12,81 mmols). Depois de agitar durante 20 minutos, umasolução de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (2,0 g, 8,54 mmol) em tetraidro-°furano (20 mL) foi adicionada através de uma seringa. A solução foi agitadadurante 14 horas, assim como o banho de gelo foi aquecido em temperaturaambiente. Neste momento, a mistura reacional foi extinguida com água (2mL), e foi dividida entre EtOAc (350 mL) e Na2C03(sat.) (75 mL). A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4,filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 (15-20% de EtOAc em hexanos) para produzir 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (2,64 g,77%). LCMS (m/z): 399,1 (MH+). 1H RMN (CDCI3): δ 6,00 (s, 1H), 5,18 (m,1H), 3,74 (s, 8H), 3,64 - 3,74 (m, 2H), 3,28 - 3,38 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H),1,68-1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Reação de Suzuki de 2-morfolino-4-alcóxi-substituído-6-cloropirimidina
Uma mistura de 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-:4rilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,63 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridina-2-amina (preparada como no mé-todo 4, 325 mg, 1,13 mmol) e Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (25,6 mg, 0,031 mmol) emdimetoxietano/2 M de Na2CO3 (3:1, 8 mL), foi aquecida sob irradiação demicroondas durante 15 minutos a 120 9C. A mistura reacional foi divididaentre EtOAc (200 mL) e Na2CO3(Sat) (50 mL), a camada orgânica foi separa-da, lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentradae purificada por cromatografia de SiO2 (50-75% de EtOAc/hexanos) paraproduzir o produto como um sólido branco (207 mg, 63%). LCMS (m/z):525,2 (MH+).
Etapa 3: Hidrólise de grupo de proteção de N-Boc<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma mistura de 4-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-mor-folinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (649 mg, 1,24mmol) e 4 M de HCI/dioxano (15 mL, 60 mmols), foi permitida representarem temperatura ambiente durante 14 horas. Na remoção de voláteis em vá-cuo, dietiléter (50 mL) foi adicionado, o material foi sonicado e concentrado,produzindo o sal de bis HCI do produto desejado como um sólido quasebranco. LCMS (m/z): 425,1 (MH+).
Etapa 4: Acilação
<formula>formula see original document page 142</formula>
Em uma solução de 4-(trifluorometil)-5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)piridin-2-amina em NMP, foram adicionados diisopropile-tilamina (5 eq) e cloreto de acetila (1,5 eq). A mistura reacional foi agitadatamente por HPLC de fase reversa e liofilizada, produzindo o sal de TFA doem temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida foi purificada dire-produto. Alternativamente, depois da HPLC de fase reversa, a base livre doproduto pode ser isolada depois da extração em EtOAc na basificação, se-guida por secagem em Na2SO4 e remoção de voláteis em vácuo. LCMS(m/z): 467,1 (MH+).
Exemplo 20
Preparação de 5-(6-((S)-piperidin-3-ilóxi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluo-rometil)piridin-2-amina<formula>formula see original document page 143</formula>
3-(6-Cloro-2-morfolinopirimidtn-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de(S)-terc-butila foi preparado como no Exemplo 19, Etapa 1, para a alcoxila-ção de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (87%). LCMS (m/z): 399,1 (MH+). Ointermediário protegido por Boc foi preparado por reação de Suzuki comomostrado na Etapa 2 do Exemplo 19 e foi purificado por cromatografia deSiO2 (30-60% de EtOAc/hexanos; 78%). LCMS (m/z): 526,0 (MH+). O com-posto título foi preparado por clivagem do grupo de proteção N-Boc comomostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z): 425,1 (MH+).
Exemplo 21
Preparação de 5-(6-((R)-Diperidin-3-ilóxi)-2-morfolinoDirimidin-4-in-4-(trifluo-rometil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 143</formula>
3-(6-Cloro-2-morfoiinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de(R)-terc-butila foi preparado como no Exemplo 19, Etapa 1, para a alcoxila-ção de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (82%). LCMS (m/z): 399,1 (MH+). Ointermediário protegido por Boc foi preparado por reação de Suzuki comomostrado na Etapa 2 do Exemplo 19 e foi purificado por cromatografia emsílica gel (30-60% de EtOAc/hexanos, 54%). LCMS (m/z): 526,0 (MH+). Ocomposto título foi preparado por clivagem do grupo de proteção N-Boc co-mo mostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z): 425,1 (MH+).
Exemplo 22
Preparação de 1 -((R)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometinpiridin-3-in-2-morfolino-pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)etanona<formula>formula see original document page 144</formula>
3-(6-Cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de(R)-terc-butila foi preparado como no Exemplo 19, Etapa 1, para a alcoxila-ção de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (41%). LCMS (m/z): 385,0 (MH+).
O intermediário protegido por Boc foi preparado por reação deSuzuki como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19 e foi purificado por HPLCde fase reversa e isolado como base livre depois de extração em EtOAc embasificação (71%). LCMS (m/z): 511,0 (MH+). A clivagem do grupo de prote-ção N-Boc foi realizada como mostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS(m/z): 411,0 (MH+). O composto título foi preparado como na Etapa 4 do E-xemplo 19. LCMS (m/z): 453,1 (MH+), Rt 2,18.
Exemplo 23
Preparação de 1 -((S)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinoDi-rimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 144</formula>
3-(6-Cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de(S)-terc-butila foi preparado de acordo com o Exemplo 19, Etapa 1, para aalcoxilação de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina (99%). LCMS (m/z): 385,0(MH+). O intermediário protegido por Boc foi preparado por reação de Suzukicomo mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19, purificado por HPLC de fase re-versa e isolado como base livre depois de extração em EtOAc em basifica-ção (72%). LCMS (m/z): 511,0 (MH+). O grupo de proteção N-Boc foi clivadocomo mostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z): 411,0 (MH+). Ocomposto título foi preparado como na etapa 4 do Exemplo 19. LCMS (m/z):453,1 (MH+), Rt 2,18.
Exemplo 24
Preparação de 4-(trifluorometil)-5-(2-morfolino-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)pirimidin-4-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 145</formula>
4-(4-Cloro-6-(tetraidro-2H^iran-4-ilóxi)pirimidin-2-il)morfolina foipreparado de acordo com o Exemplo 19, Etapa 1, para a alcoxilação de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina com 4-hidroxitetraidropirano (80%). LCMS(m/z): 300,1 (MH+). O composto título foi preparado por reação de Suzukicomo mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19. LC/MS (m/z): 426,1 (MH+), R,2,26 minutos.
Exemplo 25
Preparação 5-(6-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-2-morfolino pirimidin-4-il)-4-(tri-fluorometil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 145</formula>
(R)-4-(4-Cloro-6-(tetraidrofuran-3-ilóxi)pirimidin-2-il)morfolina foipreparado de acordo com o Exemplo 19, Etapa 1, para a alcoxilação de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina com (R)-3-hidroxitetraidrofurano (81%). LCMS(m/z): 286,1 (MH+). O composto título foi preparado por reação de Suzukicomo mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19. LC/MS (m/z): 412,1 (MH+).
Exemplo 26
Preparação de 5-(6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-2-morfolino pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina<formula>formula see original document page 146</formula>
(S)-4-(4-Cloro-6-(tetraidrofuran-3-ilóxi)pirimidin-2-il)morfolina foipreparado de acordo com o Exemplo 19, Etapa 1, para alcoxilação de 2-morfolino-4,6-dicloropirimidina com (S)-3-hidroxitetraidrofurano (85%). LCMS(m/z): 286,1 (MH+). O composto título foi preparado por reação de Suzukicomo mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19. LC/MS (m/z): 412,1 (MH+).
Exemplo 27
Preparação de 4-(trifluorometil)-5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4il)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila foi preparado por reação de Su-zuki de 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila, como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19, com 5-(4,4,5,5-tetra-metil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-4-(trifluorometil)pirimidina-2-ilamina (preparadocomo no Método 5). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílicagel (30-50% de EtOAc/hexanos) (63%). LCMS (m/z): 526,0 (MH+). O com-posto título foi preparado por clivagem do grupo de proteção N-Boc comomostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z): 426,0 (MH+).
Exemplo 28
Preparação de 5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidina-2.4-diamina
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-(6-(2-Amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-<formula>formula see original document page 147</formula>
4-(6-(2,4-Diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado por reação de Suzu-ki de 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19, com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina-2,4-diamina (preparado como no Método7). O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa e isolado como abase livre depois de extração em EtOAc em basificação (70%). LCMS (m/z):473,1 (MH+). O composto título foi preparado por clivagem do grupo de pro-teção N-Boc como mostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z): 373,0 (MH+).
Exemplo 29
Preparação de 1 -((R)-3-(6-(2.4-diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidin-1 -iPetanona
<formula>formula see original document page 147</formula>
3-(6-(2,4-Diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila foi preparado por reação deSuzuki de 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato, co-mo mostrado na Etapa 2 do Exemplo 19, com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina-2,4-diamina. O produto cru foi purificado por H-PLC de fase reversa e isolado como a base livre depois de extração em E-tOAc em basificação (77%). LCMS (m/z): 473,1 (MH+). O grupo de proteçãoN-Boc foi clivado como mostrado na Etapa 3 do Exemplo 19. LCMS (m/z):373,0 (MH+). O composto título foi sintetizado como mostrado em etapa 4 doExemplo 19. LCMS (m/z): 460,1 (MH+), R, 2,51.
Exemplo 30Preparação de 2-amino-5-(2-morfolino-6-(N-acil-piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de 4-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,26 mmol), éster de boronato de A-metóxi-2-aminopirimidila (preparado como no Método 8, 630 mg, 2,51 mmol)e Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (51 mg, 0,063 mmol) em dimetoxietano e 2 M deNa2CO3 (3:1, 12 mL), foi aquecida sob irradiação de microondas durante 15minutos a 120 eG. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (200 mL) eNa2CO3(Sat ) (50 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura(50 mL). As camadas aquosas combinadas foram também extraídas comEtOAc (2x100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e concentradas. A este material foram adicionados 4 M deHCI/dioxano (20 mL) para remover o grupo Boc. Depois de repousar durante12 horas, os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi dividido en-tre CH2CI2 (200 mL) e 1N de NaOH (50 mL). Na separação, a camada aquo-sa foi também extraída com CH2CI2 (200 mL) e em seguida CHCI3 (2x150mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas produzindo1,6-diidro-6-metóxi-5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimi^amina (464 mg). O composto cru e morfolina (0,9 mL, 10,45 mmols) emNMP (10 mL) foram aquecidos sob irradiação de microondas durante 15 mi-nutos a 200-C para converter a metoxipirimidina em pirimidona. Morfolinaadicional (0,9 mL, 10,45 mmols) foi adicionada e a solução foi aquecida sobirradiação de microondas durante 15 minutos e em seguida 10 minutos a200-C. Ao resfriar, o material foi purificado diretamente por HPLC de fasereversa. Depois de liofilização, o sal de bis TFA do 2-amino-5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona foi isolado como um sólidoquase branco (325 mg, 45%). LCMS (m/z): 374,1 (MH+). O composto títulofoi preparado por acilação do grupo amino secundário como mostrado noExemplo 19, etapa 4. LCMS (m/z): 416,0 (MH+), Rt 1,67.
Exemplo 31
Preparação de 2-amino-5-(2-morfolino-6-(N-metoxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)pirimidin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto título foi preparado como no Exemplo 30, excetoutilizando-se cloroformato de metila em lugar de cloreto de acetila na últimaetapa. LCMS (m/z): 432,0 (MH+), Rt 2,05.
Exemplo 32
Preparação de 6-f6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-in-N-r4-(1 -isopropilpiperi-din-4-ilóxi)fenil1-2-morfolinopirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 149</formula>
Em um vaso de pressão de vidro, Pd(OAc)2 (5,0 mg, 0,022mmol), BINAP (17,0 mg, 0,028 mmol), carbonato de césio (72,0 mg, 0,22mmol) e THF (2,0 mL) foram misturados e agitados em temperatura ambien-te durante 1-3 minutos. À mistura resultante foi adicionado 5-(6-cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,11 mmol), seguido por4-( 1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi) anilina (37,0 mg, 0,16 mmol). O vaso de pres-são de vidro foi selado, agitado e aquecido em microondas sob irradiação a110 °C durante 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa prepa-rativa para produzir 6-[6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-[4-(1-isopropilpi-peridin-4-ilóxi)fenil]-2-morfolinopirimidin-4-amina (3,0 mg, 5%). LC/MS (m/z):558,3(MH+), Rt 1,90 minuto.
Exemplo 33Preparação de 6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(4-( 1 -isopropilpi-peridin-4-ilóxi)-3-metoxifenil)-2-morfolinopirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Em um vaso de pressão de vidro, Pd(OAc)2 (5,0 mg, 0,02 mmol),BINAP (17,0 mg, 0,028 mmol), carbonato de césio (72,0 mg, 0,22 mmol) eTHF (2.0 ml_) foram misturados e agitados em temperatura ambiente durante1-3 minutos. À mistura resultante foi adicionado 5-(6-cloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina (40,0 mg, 0,11 mmol) seguido por 4-(1-isopro-pilpiperidin-4-ilóxi)-3-metoxianilina (46,6 mg, 0,16 mmol). O vaso de pressãode vidro foi selado, agitado e aquecido em microondas sob irradiação a120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa prepa-rativa para produzir 6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(4-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-3-metoxifenil)-2-morfolinopirimidin-4-amina (6,6 mg, 10%).LC/MS (m/z): 588,3(MH+), Rt 1,92 minutos.
Exemplo 34
Síntese de N-(6-(6-amino-4-(trifluorometinpiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de N-(6-cloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina (15 mg, 0,040 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (23 mg, 0,080 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno paládio (II) (6,6 mg, 0,0080 mmol) em 0,5 mL de 1,4-dioxano e 0,05 mL de 2 M de carbonato de sódio aq., foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 600 segundos. O produto cru foi purificado por HPLCfase reversa prep. para produzir N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina. LC/MS (m/z): 500 (MH+), R, 2,46minutos.
Exemplos 35
Preparação de N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)Diridin-3-il)-5-metil-2-morfoli-noplrimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 151</formula>
N-(6-(6-Amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina foi preparado de acordo com oExemplo 35. LC/MS (m/z): 514 (MH+), Rt 2,62 minutos.TABELA 1
<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><formula>formula see original document page 167</formula><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table>
Os compostos na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com osMétodos 1-30 e Exemplos 1-35 fornecidos acima. Os valores de IC50 dePI3K e os valores de EC5O de pSer473 Akt quanto a inibição de fosforilaçãode Akt, foram determinados de acordo com os Métodos Biológicos 1 e 2,respectivamente. Os valores de EC50 de proliferação celular mostrados naTabela 1, foram determinados de acordo com o Método Biológico 3.
A Tabela 1 mostra os valores de IC50 e EC50 avalia dos com-postos como determinado pelos Métodos Biológicos 1, 2, 3 e 4, como aquidescrito. Na Tabela 1, "+" indica que o composto teve um valor de IC50 ouEC50 de > 25 μΜ; "++" indica que o composto teve um valor de IC50 ou EC50de < 25 μΜ; "+++" indica que o composto teve um valor de IC50 ou EC50 de>10 μΜ; e "++++" indica que o composto teve um valor de IC50 ou EC50 de> 1 μΜ. Um "N/D" na Tabela 1 indica que os valores não foram determinados.
Cada um dos Compostos na Tabela 1 exibiu valores de IC50 demenos do que 10 μΜ com respeito a inibição de PI3K. Muitos dos Compos-tos da Tabela 1 exibiram valores de IC5o de menos do que 1 μΜ e ainda me-nos do que 0,1 μΜ com respeito a inibição de PI3K. Por isto, cada um doscompostos é individualmente preferido e é preferido como um grupo. Os va-lores de IC5O de PI3 cinase alfa mostrado na Tabela 1 foram determinadosde acordo com o ensaio de depleção de ATP como aqui descrito no MétodoBiológico 1.
Além disso, muitos dos compostos da Tabela 1 exibiram um va-lor de EC50 com respeito a inibição de fosforilação de pSer473 Akt de menosdo que 10 μΜ. Muitos desses compostos exibiram valores de EC50 menoresque 1 μΜ e ainda menores do que 0,1 μΜ com respeito à inibição de pAkt.Tabela 1 mostra os valores de EC5O para inibição de fosforilação depSER473 AKT. Os ensaios foram realizados de acordo com o Método Bioló-gico 2 descrito aqui.
Além disso, muitos compostos da Tabela 1 foram testados paradeterminar sua atividade inibidora em um ensaio de proliferação celular deacordo com o Método Biológico 4. Muitos desses compostos exibiram valo-res de EC50 menores do que 1 μΜ e ainda menores do que 0,1 μΜ, demons-trando sua capacidade potente de inibir a proliferação celular. A Tabela 1mostra os valores de EC50 para inibição da proliferação celular de um umalinhagem celular de câncer ovariano, A2780 /
Método Biológico 1:
Ensaios de Fosforilação
Ensaio 1: Ensaio de fase de solução homogêneaCompostos a ser testados são dissolvidos em DMSO e direta-mente distribuídos em placas flash de 384 cavidades em 1,25 μΙ por cavida-de. Para começar a reação, 20 μL de 6 nM de PI3 cinase são adicionadosem cada cavidade seguido por 20 μL de 400 nM de ATP contendo um traçode ATP radiorrotulado e 900 nM de 1 -alfa-fosfatidilinositol (PI). As placas sãobrevemente centrifugados para remover qualquer espaço de ar. A reação érealizada durante 15 minutes e, em seguida, interrompida pela adição de 20μL de 100 mM de EDTA. A reação interrompida é incubada durante a noiteem RT para permitir o substrato de lipídio ligar-se por interação hidrofóbica àsuperfície da placa flash. O líquido nas cavidades é, em seguida, lavado, e osubstrato rotulado é detectado com contagem de cintilações.
Ensaio 2: Ensaio de fase sólida de uma etapa
Este método é similar ao Ensaio 1 exceto que o substrato delipídio (1-alfa-fosfatidilinositol (PIP)) é dissolvido primeiro em um tampão derevestimento e incubado na placa flash em temperatura ambiente durante anoite para permitir o substrato de lipídio ligar-se por interação hidrofóbica àsuperfície do placa flash. Substrato não ligado é, em seguida, lavado. No diado ensaio, 20 μL de 6 nM PI3 cinase são adicionados em cada cavidade se-guido por 20 μL de 400 nM de ATP contendo traço de ATP radiorrotulado.Compostos são adicionados juntos com enzima e ATP às placas revestidascom lipídio. As placas são brevemente centrifugados para remover qualquerespaço de ar. A reação é realizada durante duas a três horas. A reação éinterrompida por adição de 20 μL de 100 mM de EDTA ou por lavagem daplaca imediata. Substrato de lipídio fosforilado é detectado por contagem decintilações.
Ensaio 3: Ensaio de depleção de ATP
Compostos a ser testados são dissolvidos em DMSO e direta-mente distribuídos em uma placa de 384 cavidades preta em 1,25 μl. porcavidade. Para começar a reação, 25 μl de 10 nM de PI3 cinase e 5 μg/mLde 1-alfa-fosfatidilinositol (PI) são adicionados em cada cavidade seguidopor 25 μl de 2 μΜ de ATP. A reação é realizada até que aprox. 50% de ATPsejam exauridos, e em seguida interrompida pela adição de 25 μL de solu-ção de KinaseGIo adquirida de Promega. A reação interrompida é incubadadurante 5 minutos e a ATP restante é, em seguida, detectada por Iumines-cência.
Método Biológico 2:
Ensaios de pSeR473 Akt para Monitorar a Série de reação de PI3K
Neste método, um ensaio para medir o estado de pSeR473-Aktmediado por PI3K depois do tratamento com compostos de inibidor repre-sentativo da invenção é descrito.
Células A2780 foram cultivadas em DMEM suplementado com10% de FBS. L-glutamina, piruvato de sódio, e antibióticos. As células foramsemeadas no mesmo meio em uma densidade de 15.000 células por cavi-dade em placas de cultura de tecido de 96 cavidades, com cavidades exter-nas desocupadas, e permitidas aderir durante a noite.
Compostos teste fornecidos em DMSO foram diluídos tambémem DMSO em 500 vezes as concentrações finais desejadas antes da dilui-ção nos meios de cultura em 2 vezes as concentrações finais. Volumes i-guais de compostos 2x foram adicionados às células em placas de 96 cavi-dades e incubados a 37 -C durante uma hora. Os meios e compostos foram,em seguida, removidos, as placas resfriadas e as células Iisadas em umtampão de Iise (150 mM de NaCI, 20 mM de Tris pH 7,5, 1 mM de EDTA, 1mM de EGTA, 1% de Triton X-100) suplementado com inibidores de protea-se e fosfatase. Depois da misturação completa, os Iisados foram transferidosigualmente para placas de ensaio de Akt total e pSeR473Akt de Meso ScaleDiscovery (MSD), e incubados durante a noite com agitação a 4 9C. As pla-cas foram lavados com 1 χ MSD de tampão de lavagem e os analisadoscapturados detectados com anticorpos secundários. Depois da incubaçãocom o anticorpo secundário em temperatura ambiente durante 1 2 horas, asplacas foram lavadas novamente e concentração 1,5x de Read Buffer T(MSD) foi adicionada.
Os ensaios foram lidos em um instrumento SECTOR Imager6000 (Meso Scale Discovery). Relações do sinal de ensaios de Akt total epSeR473Akt foram utilizadas para corrigir qualquer variabilidade e o percen-tual de inibição de pSeR473Akt a partir do sinal total visto em células trata-das com composto versus DMSO sozinho foi calculado e utilizado para de-terminar valores de EC50 para cada composto.
Método Biológico 3:
Modulação Alvo de Farmacologia e Estudo de Eficácia em Modelo de Xeno-enxerto de Câncer Ovariano
Células de câncer ovariano A2780 obtidas de George Coukos(Fox Chase Câncer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA)foram mantidas em DMEM (Invitrogen, Inc.) suplementadas com 10% desoro bovino fetal inativado por calor com 1% de glutamina. As células forampropagadas como recomendado pelo Dr. Coukos e colegas. Camundongosnu/nu fêmeas (8-12 semanas de idade, 20-25 g, Charles River) foram utiliza-dos para todos os estudos de farmacologia in vivo. Os camundongos foramalojados e mantidos de acordo com o estado e diretrizes federais para o tra-tamento humanitário e cuidado de animais de laboratório e alimento recebidoe água ad libitum. Células de câncer foram colhidas das culturas de fase demeio-log utilizando tripsina-EDTA (Invitrogen, Inc.). Cinco milhões de célulasforam subcutaneamente injetadas no flanco direito de cada camundongo. Otratamento do composto foi iniciado quando o tamanho de tumor alcançou300 - 400 mm3 para estudos de PK/PD e 200 - 300 mm3 para estudos deeficácia. Todo o tratamento com composto foi administrado oralmente. Vo-lumes de tumor foram determinados utilizando-se o software StudyDirector.
Para estudos no decorrer do tempo de PK/PD de modulação dealvo in vivo, tecidos de tumor foram re-secionados de camundongos indivi-duais em pontos de tempo diferentes que variam de 30 min a 36 hr depoisde uma única dose de composto (60 ou 100 mg/kg) ou o veículo foi adminis-trado oralmente. Para estudos dependentes de dose de PK/PD, camundon-gos que carregam tumor foram administrados com uma única dose oral decomposto em concentrações diferentes (10, 30, 60 e 100 mg/kg ou veículo)e os tumores foram re-seccionados às 10 hr ou 24 hr depois da dosagem.
Amostras de sangue foram retiradas por punção cardíaca utilizando umaseringa preparada com sulfato de heparina. Tumores re-seccionados foramcongelados instantaneamente em gelo seco e pulverizados utilizando umcrioalmofariz e pilão resfriados com nitrogênio líquido, e Iisados em tampãode extração de célula frio (Biosource) contendo comprimido de inibidor deprotease (Complete; livre de EDTA, Amersham). Os sobrenadantes foramretirados depois da centrifugação dos Iisados de tumor em 300xg durante 10min a 4 2C e a concentração de proteína em cada sobrenadante foi determi-nada por BCA (BioRad). Uma quantidade igual de proteína a partir de cadaIisado de tumor foi carregada em 10% de géis de Tris-glicina (Invitrogen),para eIetroforese de gel de poliacrilamida-dodecilsulfato de sódio (SDS-PAGE) depois do qual as proteínas foram transferidas do gel sobre a mem-brana de PVDF. As membranas foram sondadas com anticorpos que reco-nhecem phosphoAktSer473 ou phosphoAktThr308 (Sinalização de Célula) segui-do por IgG anti-coelho de cabra secundário conjugado por HRP(Amersham).Faixas positivas foram visualizadas por quimioluminescência realçada compelícula de raios X. Procedimentos similares foram utilizados para determi-nar AKT total nos mesmos Iisados de tumor para servir como normalizaçãopara proteína total em cada determinação. A densidade da faixa positiva napelícula de raios X foi examinada e a modulação alvo para cada compostofoi expressa como a porcentagem de inibição por cada composto comparadaao tratamento de veículo. Uma ordem de posição (< 50%, 50-75%, >75%,quando comparada ao tratamento de veículo) da inibição alvo é utilizada pa-ra apresentar a atividade de modulação alvo do composto.
Para estudos de eficácia, células de câncer A2780 (5 χ 106 entre100 μl de meio de cultura de DMEM) foram subcutaneamente injetadas noflanco direito de cada camundongo nu/nu. Quando os tamanhos de tumormédio alcançaram cerca de 200 mm3, os camundongos foram dosados o-ralmente diarimente (q.d.) ou duas vezes por dia (b.i.d.) em três concentra-ções de composto diferentes (tipicamente em 10, 30 e 100 mg/kg) em 100 μΙde incipiente. O crescimento de tumor e peso corporal do animal foram me-didos duas vezes semanalmente com observação clínica diária para monito-rar as toxicidades potenciais relacionadas ao tratamento. Tipicamente, estu-dos foram terminados quando os tumores no grupo tratado com veículo al-cangaram 2500 mm3 ou efeitos clínicos adversos foram observados. Ativa-ção da série de reação de PI3K resulta na fosforilação da molécula de sinali-zação a jusante Akt em Ser473 e/ou Thr308. A modulação do composto defosforilação de Aktser473 foi examinada em tumores de xenoenxerto de A2780em pontos de tempo que variam de 30 min a 36 hr depois de uma única do-se de composto em 60 ou 100 mg/kg. A Tabela 2 resume a modulação dafosforilação de AKTSer473 por compostos representativos em pontos de tem-po de 8 hr ou 10 hr. A porcentagem de inibição foi ordenada como < 50%,50-75%, e >75%, quando comparada ao tratamento de veículo.
Tabela 2. Modulação da fosforilação de Aktser473 por compostosde pirimidina representativos da invenção.
<table>table see original document page 220</column></row><table>
A eficácia do Composto 91 foi testada no modelo de xenoenxer-to de tumor A2780. Os camundongos que carregam tumores A2780 recebe-ram administração oral do Composto 91 duas vezes diariamente em 10 e 60mg/kg. A inibição do crescimento de tumor (50%) foi observado no tratamen-to com 60 mg/kg, enquanto em 10 mg/kg nenhuma atividade inibidora foiobservada (FIGURA 1).
A inibição de crescimento de tumor modesta por Composto 91em 60 mg/kg q.d. foi devido a sua modulação alvo de vida curto (50% deinibição permaneceu por 8 hr). Portanto, a eficácia antitumor de três outroscompostos (Composto 10, Composto 76, e Composto 66), que demonstrouinibição mais longa de Aktser473 (>50% de inibição > 10 hr) em tumoresA2780 foi avaliada no modelo A2780. Compostos foram administrados oral-mente diariamente quando os tamanhos de tumor alcançaram cerca de200 mm3. Composto 10 demonstrou uma inibição de crescimento de tumordependente de dose: 40% em 30 mg/kg, 70% em 60 mg/kg e estase decrescimento de tumor em 100 mg/kg (FIGURA 2). Uma inibição de cresci-mento de tumor dependente de dose similar foi observada com tratamentode Composto 76 em 30 e 60 mg/kg no modelo de tumor A2780 (FIGURA 3)enquanto o Composto 84 foi constatado possuir atividade antitumor maisfraca (< 50% de TGI em 60 mg/kg) (FIGURA 4).
Atividade antitumor do Composto 10 foi da mesma forma avalia-da em regime de dosagem mais freqüente (b.i.d). Como mostrado na FIGU-RA 5, Composto 10 demonstrou uma atividade antitumor significante em 30mg/kg quando oralmente dosado b.i.d. Notavelmente, a inibição de cresci-mento de tumor em 30 mg/kg b.i.d. foi mais potente do que quando dosadaem um horário em uma dose diária equivalente (60 mg/kg, FIGURA 2). Oscompostos foram bem tolerados neste estudo. Este resultado indicou queuma inibição alvo prolongada, porém, menos profunda (abrangendo todo operíodo de dosagem, porém com < 75% de inibição alvo) em tumores A2780por Composto 10 foi capaz de induzir a eficácia antitumor significante.
Enquanto a modalidade preferida da invenção foi ilustrada edescrita, será evidenciado que várias mudanças podem ser feitas nesta semafastar-se do espírito e escopo da invenção.Método Biológico 4:
Estudos de Proliferação Celular em célula A2780.
A capacidade dos compostos da invenção inibir a proliferaçãocelular foi determinada utilizando-se Cell Titer Glo, um ensaio comercialmen-te disponível a partir de Promega Corporation. Células de câncer ovarianoA2780 foram semeadas em placas de 96 cavidades tratadas com TC emuma densidade de 1.000 por cavidade em DMEM, 10% de FBS, 1% de Piru-vato de Sódio, e 1% de Penicilina Estreptomicina durante um mínimo de 2horas antes da adição do composto. Para cada concentração do compostoteste, 2 μΙ (500x) de alíquotas de composto ou 100% de DMSO diluídos em500 μΙ de meio de cultura para concentração de 2x em seguida diluídas 1xnas Células. As células foram incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% deCO2. Depois da incubação de 72 horas, reagente Cell Titer Glo é adicionadopara determinar o número de células viáveis que permanecem depois daexposição ao composto, e o valor de EC5O foi calculado. O ensaio foi realiza-do de acordo com a instrução do fabricante (Promega Corporation, Madison,Wl. USA). Cada condição experimental foi realizada em duplicata. Os resul-tados são fornecidos na Tabela 1.
Claims (54)
1. Composto tendo Fórmula I:<formula>formula see original document page 223</formula>ou um esterioisomero, tautomero, ou sal farmaceuticamente aceitavel deste,em queW é CRw ou N1 em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) halogênio,(4) metila,(5) trifluorometila,(6) sulfonamido;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) alquila substituída e não substituída,(6) alquenila substituída e não substituída,(7) alquinila substituída e não substituída,(8) arila substituída e não substituída,(9) heteroarila substituída e não substituída,(10) heterociclila substituída e não substituída,(11) cicloalquila substituída e não substituída,(12) -COR1a,(13) -CO2R1ai(14) -CONR1aRib,(15) -NR1aR1bl(16) -NR1aCOR1b,(17) -NR1aSO2R1b,(18) -OCOR1a,(19) -OR1a,(20) -SR1a,(21) -SOR1a,(22) -SO2R1a, e(23) -SO2NR1aR1b,em que R1a, e R1b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(а) hidrogênio,(b) alquila substituída ou não substituída,(c) arila substituída e não substituída,(d) heteroarila substituída e não substituída,(e) heterociclila substituída e não substituída, e(f) cicloalquila substituída e não substituída;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) hidróxi,(б) amino,(7) alquila substituída e não substituída,(8) -COR2a, e(9) -NR2aCOR2b,em que R2a, e R2b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio, e(b) alquila substituída ou não substituída;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) alquila substituída e não substituída,(6) alquenila substituída e não substituída,(7) alquinila substituída e não substituída,(8) arila substituída e não substituída,(9) heteroarila substituída e não substituída,(10) heterociclila substituída e não substituída,(11) cicloalquila substituída e não substituída,(12) -COR3a,(13) -NR3aR3b,(14) -NR3aCOR3b,(15) -NR3aSO2R3b,(16) -OR3a,(17) -SR3a,(18) -SOR3a,(19) -SO2R3a, e(20) -SO2NR3aR3b,que R3a, e R3b são selecionados independentemente a partir do grupoconsiste em(a) hidrogênio,(b) alquila substituída ou não substituída,(c) arila substituída e não substituída,(d) heteroarila substituída e não substituída,(e) heterociclila substituída e não substituída, e(f) cicloalquila substituída e não substituída; eR4 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio, e(2) halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é se-lecionado a partir do grupo que consiste em(1) alquila substituída e não substituída,(2) arila substituída e não substituída,(3) heteroarila substituída e não substituída,(4) heterociclila substituída e não substituída,(5) cicloalquila substituída e não substituída,(6) -OR1a, e(7) -NR1aR1b,em que são selecionados R1a e R1b independentemente a partir do grupoque consiste em(a) heteroarila substituída e não substituída, e(b) heterociclila substituída e não substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é he-terociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ounão substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é mor-folinila substituída ou não substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é mor-folinila ligada ao N não substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é te-traidropirano substituído ou não substituído ou tetraidropiranilóxi substituídoou não substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R1 é 4-tetraidropiranilóxi não substituído.
10. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R-ι étetraidrofurano substituído ou não substituído ou tetraidrofuranilóxi substituí-do ou não substituído.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R-ι é 3-tetraidrofuranilóxi não substituído.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éselecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) hidróxi,(4) halogênio,(5) amino,(6) metila, e(7) trifluorometila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éhidrogênio ou halogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éhidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éselecionado a partir do grupo que consiste em(1) ciano,(2) nitro,(3) halogênio,(4) hidróxi,(5) amino, e(6) trifluorometila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 étrifluorometila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éciano.
18. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é =0.
19. Composto tendo Formula II:<formula>formula see original document page 228</formula>ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) halogênio,(4) metila,(5) trifluorometila, e(6) sulfonamido;X é O, S, NH, ou uma ligação direta;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) hidróxi,(6) amino,(7) alquila substituída e não substituída,(8) -COR2a, e(9) -NR2aCOR2b,em que R2a, e R2b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio, e(b) alquila substituída ou não substituída;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) alquila substituída e não substituída,(6) alquenila substituída e não substituída,(7) alquinila substituída e não substituída,(8) arila substituída e não substituída,(9) heteroarila substituída e não substituída,(10) heterociclila substituída e não substituída,(11) cicloalquila substituída e não substituída,(12) -COR3a,(13) -NR3aR3bl(14) -NR3aCOR3b,(15) -NR3aSO2R3b,(16) -OR3a,(17) -SR3a,(18) -SOR3ai(19) -SO2R3a, e(20) -SO2NR3aR3blem que R3a, e R3b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio,(b) alquila substituída ou não substituída,(c) arila substituída e não substituída,(d) heteroarila substituída e não substituída,(e) heterociclila substituída e não substituída, e(f) cicloalquila substituída e hão substituída;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio, e(2) halogênio; eR5 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) cicloalquila substituída e não substituída,(2) heterociclila substituída e não substituída,(3) arila substituída e não substituída, e(4) heteroarila substituída e não substituída.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 éselecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) hidróxi,(4) amino,(5) halogênio, e(6) C1-3 alquila substituída e não substituída.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R3 éselecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) tio,(4) halogênio,(5) nitro,(6) alquila substituída e não substituída,(7) alquenila substituída e não substituída,(8) alquinila substituída e não substituída,(9) -OR3a,(10)-NR3aR3b,(11) -COR3a, e(12) -NR3aCOR3b,em que R3a, e R3b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio, e(b) alquila substituída ou não substituída.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R3 étrifluorometila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que W éCH.
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 é H.
25. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R5 éselecionado a partir do grupo que consiste em(1) morfolinila substituída ou não substituída,(2) tetraidropiranila substituída ou não substituída, e(3) tetraidrofuranila substituída ou não substituída.
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que X éuma ligação direta e R5 é morfolinila ligada ao N não substituída.
27. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que X é Oe R5 é 4-tetraidropiranila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que X é Oe R5 é 3-tetraidrofuranila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que W é N.
30. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R3 é=0.
31. Composto tendo Formula III:<formula>formula see original document page 231</formula>ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que,W é CRw ou N, em que Rw é selecionado a partir do grupo queconsiste em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) halogênio,(4) metila,(5) trifluorometila, e(6) sulfonamido;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) nitro,(4) halogênio,(5) hidróxi,(6) amino,(7) alquila substituída e não substituída,(8) -COR2a, e(9) -NR2aCOR2blem que R2a, e R2b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio, e(b) alquila substituída ou não substituída;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída,(10) heterociclila substituída e não substituída,(11) cicloalquila substituída e não substituída,(12) -COR3a,(13) -NR3aR3b,(14) -NR3aCOR3b,(15) -NR3aSO2R3b,(16) -OR3a,(17) -SR3ai(18) -SOR3a,(19) -SO2R3a, e(20) -SO2NR3aR3b,em que R3a, e R3b são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em(a) hidrogênio,(b) alquila substituída ou não substituída,(c) arila substituída e não substituída,(d) heteroarila substituída e não substituída,(e) heterociclila substituída e não substituída, e(f) cicloalquila substituída e não substituída;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio, e(2) halogênio; eRe é selecionado a partir do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) alquila substituída e não substituída, e(3) cicloalquila substituída e não substituída.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que R2 éselecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) ciano,(3) hidróxi,(4) halogênio,(5) amino,(6) metila, e(7) trifluorometila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que R3 éselecionado a partir do grupo que consiste em(1) ciano,(2) nitro,(3) halogênio,(4) hidróxi,(5) amino, e(6) trifluorometila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que R6 éselecionado a partir do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) metila, e(3) etila.
35. Método para inibir a fosforilação de Akt em um indivíduo hu-mano ou animal, compreendendo administrar a um indivíduo humano ou a-nimal uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindi-cações 1 -34.
36. Composição, compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade de um composto de qualquer uma das reivindi-cações 1-34 eficaz para inibir a atividade de PI3-K em um indivíduo humanoou animal quando administrada a este.
37. A composição de acordro com a reivindicação 36, eficaz pa-ra inibir a atividade de PI3-K alfa em um indivíduo humano ou animal quandoadministrada a este.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 35 tambémcompreendendo pelo menos um agente adicional para o tratamento de cân-cer.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38, em que opelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer é vatalanibe,imatinibe ou gefitinibe.
40. Método para tratar uma condição por modulação da ativida-de de PI3-K compreendendo administrar a um indivíduo humano ou animalem necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um compostode qualquer uma das reivindicações 1-34.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que o com-posto tem um valor de IC5o menor que cerca de 1 μΜ com respeito à inibiçãode PI3K.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que a condi-ção é câncer.
43. Método para inibir a atividade de PI3-K em um indivíduo hu-mano ou animal, compreendendo administrar ao indivíduo humano ou ani-mal uma composição que compreende uma quantidade de um composto dequalquer uma das reivindicações 1-34 eficaz para inibir a atividade de PI3-Kao indivíduo humano ou animal.
44. Método para tratar um distúrbio de câncer em um indivíduohumano ou animal, compreendendo administrar ao indivíduo humano ou a-nimal uma composição que compreende uma quantidade de um compostode qualquer uma das reivindicações 1-34 eficaz para inibir a atividade dePI3-K ao indivíduo humano ou animal.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44 também compre-endendo administrar ao indivíduo humano ou animal pelo menos um agenteadicional para o tratamento de câncer.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, em que o pelomenos um agente adicional para o tratamento de câncer é vatalanibe, imati-nibe ou gefitinibe.
47. Método, de acordo com a reivindicação 44, em que o cânceré câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cólon, glioma, glioblastoma,câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, melanoma, câncerda tireóide, câncer endometrial, câncer renal, câncer cervical, câncer pan-creático, câncer esofágico, câncer de próstata, câncer cerebral ou câncerovariano.
48. Método de modular a fosforilação de Akt compreendendocontatar um composto de qualquer uma das reivindicações 1-34 com umacélula.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que o com-posto tem um valor de EC50 menor que cerca de 1 μΜ com respeito à inibi-ção de pAKT.
50. Composto, de qualquer uma das reivindicações 1-34, parauso no tratamento de câncer.
51. Uso de um composto, de qualquer uma das reivindicações 1--34, na fabricação de um medicamento para o tratamento para câncer.
52. Kit, compreendendo um composto de qualquer uma das rei-vindicações 1-34, e uma inserção de pacote ou outra rotulagem incluindodireções para tratar uma doença proliferativa celular administrando-se umaquantidade inibidora de PI3 do composto.
53. Método para inibir a atividade de cinesina de KSP, cujo mé-todo compreende contatar a referida cinesina com uma quantidade inibidoraeficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
54. Método para inibir a atividade de KSP cinesina em uma célu-la, cujo método compreende contatar a referida célula com uma quantidadeinibidora eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
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