ME00012B - Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza - Google Patents

Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza

Info

Publication number
ME00012B
ME00012B MEP-2008-39A MEP200839A ME00012B ME 00012 B ME00012 B ME 00012B ME P200839 A MEP200839 A ME P200839A ME 00012 B ME00012 B ME 00012B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
hydrogen
pyridin
Prior art date
Application number
MEP-2008-39A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yanchen Zhang
Allan Wagman
Simon Ng
Keith Pfister
Daniel Poon
Alicia Louie
Matthew Burger
Zhi Jie Ni
Sabina Pecchi
Gordana Atallah
Sarah Bartulis
Kelly Frazier
Aaron Smith
Joelle Verhagen
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00012(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of ME00012B publication Critical patent/ME00012B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja (I)-inhibitore fosfatidilinozitol (PI) 3-kinaze, njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove; kompozicije novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i na upotrebe novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, u profilaksi ili lečenju velikog broja oboljenja, naročito onih koji se karakterišu abnormalnom aktivnošću faktora rasta, tirozin kinaza, protein serin/ treonin kinaza i fosfolipidnih kinaza. Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja (I)-inhibitore fosfatidilinozitol (PI) 3-kinaze, njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove; kompozicije novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i na upotrebe novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, u profilaksi ili lečenju velikog broja oboljenja, naročito onih koji se karakterišu abnormalnom aktivnošću faktora rasta, tirozin kinaza, protein serin/ treonin kinaza i fosfolipidnih kinaza.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja-inhibitore fosfatidilinozitol (PI) 3-kinaze, njihove farmaceutski prihvatljive soli; kompozicije novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i na upotrebe novih jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa barem jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, u profilaksi ili lečenju velikog broja oboljenja, naročito onih koji se karakterišu abnormalnom aktivnošću faktora rasta, receptora tirozin kinaza, protein serin/ treonin kinaza, spojenih receptora G proteina i fosfolipid kinaze i fosfataze.
OSNOVA PRONALASKA
Fosfatidil-inozitol 3-kinaze (PI3K) obuhvataju familiju lipidnih i serin/treonin kinaza koje katalizuju transfer fosfata na D-3' poziciju inozitolnih lipida, da bi se dobio fosfoinozitol-3-fosfat (P1P), fosfoinozitol-3,4- difosfat (PIP2) i fosfoinozitol-3,4 5-trifosfat (PIP3) koji, sa druge strane, deluju kao sekundarni mesindžeri u signalnim kaskadama vezujući se za proteine koji sadrže plekstrin- homologe, FYVE, Phox i druge vezujuće domene za fosfolipide, u niz signalnih kompleksa koji se često nalaze na plazma membrani ((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. CellDev. Biol 17:615 (2001)). Od dve PI3K klase 1, klasa IA PDK su heterodimeri koji se sastoje od katalitičke pllO subjedinice (a, p, 8 izoforme) konstitutivno povezane sa regulatornom subjedinicom koja može biti p85a, p55a, p50a, p85P ili p55y. Pođklasa klase IB ima jednog člana familije, heterodimer koji se sastoji od katalitičke p 110y subjedinice povezane sa jednom od dve regulatome subjedinice, plOl ili p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Modularni domeni p85/55/50 subjedinica uključuju Src homologe (SH2) domene koji se vezuju za fosfotirozinske ostatke u okviru specifične sekvence na aktiviranim receptorima i citoplazmatskim tirozin kinazama, što dovodi do aktivacije i lokalizacije PDK klase IA. Aktivacija PI3K klase IB ide direktno preko receptora kuplovanih sa G-proteinima koji vezuju različite peptidne i ne-peptidne Ugande (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al, Annu. Rev. CellDev. Biol. 17:615-675 (2001)). Shodno tome, fosfolipidni proizvodi klase i PI3K povezuju receptore koji se nalaze ushodno sa nishodnim ćelijskim aktivnostima na signalnom putu, uključujući proliferaciju, preživljavanje, hemotaksu, ćelijski trafiking, pokretljivost, metabolizam, upalne i alergijske odgovore, transkripciju i translaciju (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and "Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).
U mnogim slučajevima, PIP2 i PIP3 povlače Akt, proizvod humanog homologa viralnog onkogena v-Akt, na plazma membranu gde on deluje kao čvorište za mnoge unutarćelijske signalne puteve važne za rast i preživljavanje (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nat Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). Aberantna regulacija P13K, koja često povećava preživljavanje putem Akt aktivacije, je jedan od najčešćih događaja kod humanog kancera i pokazana je njegova pojava na mnogim nivoima. Tumor supresorski gen PTEN, koji defosforiluje fosfoinozitide na 3’ poziciji inozitolnog prstena i na taj način antagonizuje aktivnost PI3K, funkcionalno je deletiran kod mnogih tumora. Kod drugih vrsta tumora, geni za pilOa izoformu, PIK3CA, i za Akt su amplifikovani a povećana ekspresija proteina - njihovih genskih proizvoda je pokazana kod nekoliko vrsta humanih kancera. Zatim, mutacije i translokacija p85a koja služi za pozitivnu regulaciju (“up- regulation”) p85-pl 10 kompleksa opisani su kod nekoliko vrsta humanog kancera. Konačno, somatske “missense” mutacije u PIK3CA koje aktiviraju nishodne signalne puteve opisane su sa značajnom učestalošću kod različitih humanih kancera (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Ovo pokazuje da deregulacija fosfoinozitol-3 kinaze i ushodnih i nishodnih komponenti signalnog puta predstavlja jednu od najuobičajenijih deregulacija povezanih sa humanih kancerima i proliferativnim oboljenjima (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug. Dis. 4:988-1004 (2005)).
SUŠTINA PRONALASKA
Dati pronalazak obezbedjuje nova inhibitorska jedinjenja za fosfatidilinozitol 3-kinazu (P13K), farmaceutske formulacije koje obuhvataju ta jedinjenja, postupke inhibiranja fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), i postupke lečenja proliferativnih oboljenja.
U jednom aspektu datog pronalaska, prikazana su nova inhibitorska jedinjenja fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) koja su jedinjenja na bazi pirimidina, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovi prolekovi. Pirimidinska jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, predstavljaju inhibitore PIK3 i mogu biti korisna u lečenju celulamih proliferativnih oboljenja.
I
ili njen stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj je W CRw ili N, gde je Rw odabrano iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil,
(6) sulfonamido;
a gde je R| odabrano iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) -CORla,
(13) -C02Rla,
(14) -CONRlaRlb,
(15) -NR,aRib,
(16) -NRiaCORib,
(17) -NRlaS02RIb,
(18) -OCORla,
(19) -ORia,
(20) -SRla,
(21) -SORla,
(22) -S02Rla, i
(23) -S02NRlaR|b,
gde su R|a i R)b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik
(b) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; gde je R2 je odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(8) -C02R2a, i
(9) -NR2aCOR2b,
u kojoj su R2a i R2b svaka za sebe odabrani iz grupe koju sačinjavaju
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alki!,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroariil,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) -COR3a,
(13) -NR3a R3b;
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aS02R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -S02R3a,i
(20) -S02NR3aR3b,
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; i
gde je Rj odabran iz grupe koju čine,
(1) vodonik, i
(2) halogen.
U još jednom izvodjenju, Ri obuhvata supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili
nesupstituisani heteroarilalk.il, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroci kli lalki 1.
U još jednom posebnom izvodjenju, W je CH.
U još jednom izvodjenju, W predstavlja N. Prema još jednom posebnom izvodjenju, Rsje = O. Prema još jednom izvodjenju, Ri je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(2) supstituisani i nesupstituisani aril,
(3) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(4) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(5) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(6) ORja, i
(7) -MRiaRjb,
gde su R!a i Rib svaki za sebe odabrani od grupe koju čine:
(a) supstituisani i nesupstituisani heteroaril, i
(b) supstituisani i nesupstituisani heterociklil.
Prema još jednom izvodjenju, Ri predstavlja supstituisani i nesupstituisani heterociklil, ili supstituisani i nesupstituisani -O-heterociklil. Prema još jednom izvodjenju, Rt predstavlja supstituisani ili nesupstituisani morfolinil; još poželjnije Ri predstavlja nesupstituisani morfolinil vezan preko N.
Prema još jednom izvodjenju, R| obuhvata supstituisani i nesupstituisani heterociklilalkil, ili supstituisani i nesupstituisani heteroarilalkii. Prema još jednom izvodjenju, Ri obuhvata supstituisani i nesupstituisani morfolinil, dok je najbolje kada morfolinil obuhvata morfolinil vezan preko N.
Prema još jednom izvodjenju, Rj predstavlja supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiran ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiraniloksi. Još konkretnije, R, je nesupstituisani 4-tetrah i drop i ran i 1 oksi.
Prema sledećem izvodjenju, Ri obuhvata supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiran. Prema posebnom izbodjenju, tetrahidrofuran obuhvata 4-tetrahidropiraniloksi.
Prema narednom izvodjenju, R| obuhvata supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuran ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuraniloksi. Još konkretnije, poželjno da je Ri nesupstituisani 3-tetrahidrofuraniloksi.
Prema narednom izvodjenju, R| obuhvata supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuran. U sledećem izvodjenju, tetrahidrofuran obuhvata 3-tetrahidrofuraniloksi.
Prema narednom izvodjenju, R2 je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) hidroksi,
(4) halogen,
(5) amino,
(6) metil, i
(7) trifluorometi!
Prema narednom izvodjenju, R?je vodonik ili halogen. U posebnom izvodjenju, Raje vodonik. Prema narednom izvodjenju, R3 je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) cijano
(2) nitro,
(3) halogen,
(4) hidroksi,
(5) amino, i
(6) trifluorometi 1.
U sledećem izvodjenju, R3 je trifluorometil, a u narednom R3 predstavlja cijano.
U narednom izvodjenju pronalaska prikazano je jedinjenje formule II:
ili njen stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je W može da predstavlja CRW ili N, i gde je Rw odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil, i
(6) sulfonamido;
gde X predstavlja O, S, NH ili direktnu vezu; gde je R2 je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) nitro
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(8) -COR2a, i
(9) -NR2aCOR2b ,
gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) nitro
(4) halogen,
(5) supstituisani ili nesupstituisani alki 1,
(6) supstituisani ili nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani ili nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani ili nesupstituisani aril,
(9) supstituisani ili nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani ili nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil,
(12) -COR,a,
(13) -NRjaR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aS02R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -S02R3a ,i
(20) -S02NR3aR3b ,
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil;
(c) supstituisani ili nesupstituisani aril;
(d) supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
(e) supstituisani ili nesupstituisani heterociklil; i
(f) supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil.
gde je R4 odabran iz grupe koju koju čine:
(1) vodonik; i
(2) halogen.
gde je R5 odabran iz grupe koju koju čine:
(1) supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil,
(2) supstituisani ili nesupstituisani heterociklil,
(3) supstituisani ili nesupstituisani aril, i
(4) supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
Prema još jednom izvodjenju iz formule II, R2 je odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik
(2) cijano
(3) hidroksi,
(4) amino,
(5) halogen, i
(6) supstituisani ili nesupstituisani Ci_3alkil.
Prema još jednom izvodjenju iz formule II, R3 je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) tio,
(4) halogen,
(5) nitro,
(6) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(7) supstituisani ili nesupstituisani alkenil,
(8) supstituisani ili nesupstituisani alkinil,
(9) -OR3a,
(10) -NR3aR3b,
(11) -COR3a, i
(12) -NR3aCOR3b, gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil.
Prema još jednom izvodjenju iz formule II, R3 je trifluorometil, dok u narednom izvodjenju, W predstavlja CH. U sledećem izvodjenju R2 je H.
Prema još jednom izvodjenju iz formule II, R5 je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
(1) supstituisani ili nesupstituisani morfolinil,
(2) supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, i
(3) supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil.
Prema još jednom posebnom izvodjenju, R5 predstavlja N-vezani morfolinil (morfolinil vezan za N); još konkretnije, X predstavlja direktnu vezu. Prema još jednom posebnom izvodjenju, Ra je
4-tetrahidropirani 1; još konkretnije, X je O. Prema narednom izvodjenju R5 predstavlja 3-tetrahidrofuranil; još konkretnije, X je O.
Prema još jednom izvodjenju, W jeN, dok je u posebnom izvodjenju R3 = O.
Prema narednom izvodjenju prema pronalasku prikazano je jedinjenje formule III:
III
ili njen stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je W CRW ili N, gde je Rw odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil, i
(6) sulfonamido;
gde je R2 je odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(8) -COR2il,
(9) -NR2aCOR2b,
gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil, gde je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik
(2) cijano
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(6) supstituisani i nesupstituisani aikenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) —CORja,
(13) -NRjaCORjb,
(14) -NRjaCOR-ib,
(15) -NRjaSOjRsb,
(16) -OR3b,
(17) -SRja,
(18) -SOR3„
(19) -S02R3a, i
(20) -SOzNRaaRjb,
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine
(a) vodonik,
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil;
gde je R4 odabrana iz grupe koju čine
(1) vodonik, i
(2) halogen, i
gde je R6 odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik
(2) supstituisani i nesupstituisani alkil, i
(3) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil.
Prema još jednom izvodjenju iz formule III, R2 je odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik
(2) cijano
(3) hidroksi,
(4) halogen,
(5) amino,
(6) metil, i
(7) trifluorometil.
Prema još jednom izvodjenju iz formule III, R3 je odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) cijano,
(2) nitro,
(3) halogen,
(4) hidroksi
(5) amino, i
(6) trifluorometil.
Prema još jednom izvodjenju iz formule III, Roje odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik
(2) metil, i
(3) etil.
Naredno izvodjenje predvidja efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od izvodjenja koja su prikazana u ovom tekstu, za upotrebu u postupku za inhibiranje fosforilacije Akt kod ljudi ili životinja.
Sledeće izvodjenje predvidja kompoziciju, koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i količinu jedinjenja prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja, koja je efikasna za inhibiranje aktivnosti PI3-K kod ljudi ili životinja kada se primenjuje na njih. Prema još konkretnijem izvodjenju, kompozicija je efikasna za inhibiranje aktivnosti alfa P13-K kod ljudi ili životinja kada se primenjuje na njih.
Sledeće izvodjenje predvidja kompoziciju, koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač, količinu jedinjenja prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja, efikasnu za inhibiranje aktivnost PI3-K kod ljudi ili životinja kada se primenjuje na njih, i najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka. Prema jednom još konkretnijem izvodjenju, najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka je vatalanib (PTK-787), imatinib ili gefitinib.
Alternativno, najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka odabrano je iz grupe koju čine inhibitori kinaze, anti-estrogeni, anti-androgeni, ostali inhibitori, hemoterapeutski Jekovi za lečenje raka, sredstva za alkilovanje, helatni agensi, modifikatori bioloških odgovora, vakcine protiv raka, ili “ anti-sense “ terapije (grupe A-J) koje su navedene kasnije u tekstu. Dalje, najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka, odabrano je iz grupe koju sačinjavaju sredstva za zračenje, nukleozidni analozi ili antimikotična sredstva.
U sledećem izvodjenju prikazano je jedinjenje prema bilo kojem od ovde prikazanih izvodjenja za upotrebu u postupku lečenja stanja modulacijom aktivnosti PI3-K kod ljudi ili životinja za potrebe tog lečenja. Prema jednom još konkretnijem izvodjenju, jedinjenje ima vrednost za IC50 manju od oko lmM u pogledu inhibicije PI3K. Prema još jednom konkretnijem izvodjenju, stanje koje se leči je rak.
U narednom izvodjenju prikazana je kompozicija koja obuhvata količinu jedinjenja prema bilo kojem od ovde predstavljenih izvodjenja, koja je efikasna za inhibiranje aktivnosti PI3-K kod ljudi ili životinja, za upotrebu u postupku inhibiranja aktivnosti PI3-K kod ljudi ili životinja.
U sledećem izvodjenju prikazano je jedinjenje prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja, koje efikasno inhibira aktivnosti PI3-K kod ljudi ili životinja za upotrebu u lečenju kancera kod ljudi ili životinja. Još konkretnije izvodjenje, dalje obuhvata davanje najmanje jednog dodatnog sredstva za lečenja raka kod ljudi i životinja. U sledećem izvodjenju, najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka je vatalanib, imatinib ili gefitinib. Alternativno, najmanje jedno sredstvo za lečenje raka, odabrano je iz grupe koju sačinjavaju inhibitori kinaze, anti-estrogeni, anti-androgeni, ostali inhibitori, hemoterapeutski lekovi za lečenje raka, sredstva za alkilovanje, helatni agensi, modifikatori bioloških odgovora, vakcine protiv raka, ili “ anti-sense “ terapije (grupe A-J) koje su navedene kasnije u tekstu.
U narednom izvodjenju u odnosu na bilo koje od pomenutih, rak može da bude rak dojke, rak bešike, rak debelog creva, gliom, glioblastom, rak pluća, hepatocelularni rak, rak želudca, melanom, rak tiroidne žlezde, rak zida materice, rak bubrega, rak grlića materice, rak pankeasa, rak jednjaka, rak prostate, rak mozga ili rak jajnika.
Jedinjenja prema bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja, mogu da se koriste u postupku za mođuliranje fosforilacije Akt koji obuhvata dovodjenje u kontakt ćelija sa jedinjenjem iz bilo kojeg od gorenavedenih izvodjenja. Jedinjenja prema bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja, mogu da se koriste u postupku za mođuliranje fosforilacije Akt koji obuhvata dovodjenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem iz bilo kojeg od gorenavedenih izvodjenja. Prema konkretnijem izvodjenju, vrši se inhibiranje pomenute modulacije.
Konkretnije, jedinjenje ima vrednost EC50 koja je manja od lmM u odnosu na ono za inhibiciju pAKT-a. Još konkretnije, jedinjenje ima vrednost EC50 koja je manja od 0.5 mM u odnosu na onu za inhibiranje pAKT-a. Prema još konkretnijem izvodjenju, jedinjenje ima vrednost EC50 koja je manja od 0.1 mM u odnosu na onu za inhibiranje pAKT-a.
U sledećem izvodjenju prikazano je jedinjenje prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja za upotrebu u lečenju raka.
Naredno izvodjenje predvidja upotrebu jedinjenja prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja za proizvodnju leka za lečenje raka.
Naredno izvodjenje predvidja jedinjenje prema bilo kojem od ovde navedenih izvodjenja, kao i uputstvo priloženo u pakovanju ili druge etikete koje obuhvataju uputstva za lečenje ćelijskih proliferativnih oboljenja davanjem količine jedinjenja koja inhibira PrK-3.
Pronalazak daje predvidja kompozicije, kitove, postupke za upotrebu i postupke za proizvodnju kako je detaljno opisano u opisu pronalaska.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Predhodno pomenuti aspekti i mnoge od prisutnih prednosti ovog pronalaska, biće lako procenjeni, kada isti postane jasan pomoću reference u odnosu na sledeći detaljan opis, kada se dovede u vezu sa pratećim crtežima, u kojima:
Slika 1 predstavlja grafikon koji ilustruje inhibiranje rasta tumora za prikazano jedinjenje iz pronalaska prilikom korišćenja dve doze u poredjenju sa kontrolnim sredstvom;
Slika 2 predstavlja grafikon koji ilustruje inhibiranje rasta tumora za prikazano jedinjenje iz pronalaska prilikom korišćenja tri doze u poredjenju sa kontrolnim sredstvom;
Slika 3 predstavlja grafikon koji ilustruje inhibiranje rasta tumora za prikazano jedinjenje iz pronalaska prilikom korišćenja dve doze u poredjenju sa kontrolnim sredstvom;
Slika 4 predstavlja grafikon koji ilustruje inhibiranje rasta tumora za prikazano jedinjenje iz pronalaska prilikom korišćenja dve doze u poredjenju sa kontrolnim sredstvom; i Slika 5 predstavlja grafikon koji ilustruje inhibiranje rasta tumora za prikazano jedinjenje iz pronalaska u poredjenju sa kontrolnim sredstvom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA KROZ POŽELJNO IZVODJENJE:
Fosfatidilinozitol-3-kinaza (PIK3) posreduje u slanju signala iz različitih faktora rasta da bi se regulisala ćelijska proliferacija i opstanak. Serin/ treonin (Ser/Thr, ii S/T) protein kinaza, pod imenom Akt, obeležena (identifikovana) je kao nishodna meta za PI-3 kinaze. Ova proteinske kinaze se regrutuju na ćelijskoj membrani interkacijom njegovih homologih domena plekstrina sa PIK.3 proizvodima, fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfatom (PIP3) i fosfatidilinozitol-3,4-bifosfatom (PIP2) kada se aktiviraju fosforilacijm katalitičkog domena pomoću Kinaze-1 zavisne od 3-fosfoinoziitola (PDK-1). Akt se dalje aktivira fosforilacijom serina na njegovom C-terminalnom hidrofobnom motivu pomoću sledećeg kandidata kinaze (PDK-2). Aktivacija Akt deluje nishodno da bi se regulisalo dejstvo dodatnih kinaza, od kojih je većina uključena u ćelijske procese za kontrolu opstanka, proliferacije, metabolizma i promenu rasta. PIK3 može takodje da vodi ćelijski postupak koji pobudjuje transformaciju, ćelijsku proliferaciju, citoskeletno preuredjenje i opstanak kroz paralelni put koji ne obuhvata Akt (Hennessy et a!., Nat. Rev. Drug Disc. 4 : 988-1004 (2005)). Dva od ukupnog broja puteva su aktivacije malih vezivnih GTP-proteina Cdc42 i Rac 1 i aktivacije seruma i kinaze koja proizvodi glukokortikod (SKG). Cdc42 i Raci, regulišu pokrete citoskeleta i ćelijsku pokretljivost a kada su pojačano eksprimirani mogu da funkcionišu kao onkogeni, i povezani su i za RAS signalni put. Tako, P13K generiše lipide 3’-fosfatidilinozitola koji deluju kao vezivna tačka za stimulaciju različitosti nishodnih signalnih puteva.
Da ovi putevi utiču na ćelijska svojstva proliferaciju, opstanak, pokretljivost i morfologiju koji se često prekidaju kod pojave raka, proliferativna oboljenja, trombotična oboljenja i inflamacije, medju ostalima, sugerišu da jedinjenja koja inhibiraju PIK3 (i njegove izoterme) imaju korisnost, ili kao pojedinačni agensi ili u kombinaciji , u lečenju ovih oboljenja. Kod raka, deregulacija puteva za PIK3/ Akt u velikoj meri je potkrepljena dokazima, uključujuću preteranu ekspresiju Akt, mutacije PDK-1, i delecije/inaktivacije PTEN (Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000) and AH et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Skorašnja okrića ukazuju na to da P1K3CA često mutira (>30%) u različitim solidnim tumorima kod ljudi (Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) i da najčešća od ovih mutacija potpomaže rast ćelije i invaziju (Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005), i da mogu da se transformišu (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005)). Tako, inhibitori P1K3, naročito za pl 10a izoformu koja je enkodirana pomoću PIK3CA i njihove mutacije, korisni su u lečenju raka koji je izazvan pomenutim mutacijama i deregulacijama.
Dati pronalazak predvidja postojanje novih jedinjenja koji deluju kao inhibitori serin treonin kinaza. lipidnih kinaza, i posebno inhibitora funkcije fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Ovde pomenuta jedinjenja mogu da budu formulisana u vidu farmaceutskih formulacija koje su korisna za lečenje pacijenata, uz postojanje potrebnog inhibitora PI3K, posebno, kod karakterističnih izvodjenja. da bi se dobile kompozicijei i postupci za smanjenje ćelijske proliferacije i povećane ćelijske smrti prilikom lečenja raka.
U jedom aspektu datog pronalaska, prikazana su nova jedinjenja koja predstavljaju inhibitore fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K.) i njihove farmaceutske soli. Jedinjenja koja predstavljaju inhibitore PI3K su jedinjenja na bazi pirimidina. Pirimidinska jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, predstavljaju inhibitore PI3K i korisna su u lečenju ćelijskih proliferativnih jedinjenja.
U jednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska koja predstavljaju inhibitore fosfatidilinozitol 3-kinaze (P13K), formule (I):
I
ili njen stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj je W CRW ili N, gde je Rw odabrano iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil, i
(6) sulfonamido;
a gde je Ri odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alki],
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalk.il,
(12) -COR,a,
(13) —C02Rla ;
(14) -CONRiaRib,
(15) -NR,aR,b,
(16) -NRIaCORlb,
(17) -NRlaS02Rlb,
(18) -OCORia,
(19) -ORla,
(20) -SR,a,
(21) -SORla,
(22) —S02Ria, i
(23) -S02NRlaR,b,
gde su R]a i R|b svaka za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik
(b) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; gde je R2 je odabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(8) -C02R2a, i
(9) -NR2aCOR2b,
u kojoj su R2a i R2b svaka za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil;
gde je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alki l,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) -COR3a,
(13) -NR3a R3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aS02R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR;,a,
(19) -S02R3a,i
(20) -S02NR3aR3b,
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; i
gde je R4 odabran iz grupe koju čine,
(1) vodonik, i
(2) halogen.
Supstituisani R| obuhvata supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani heterocikli lalkil.
U jednom izvodjenju, W je CH.
U sledećem izvodjenju W je N. Prema još konkretnijem izvodjenju, R3 je = O.
U jednom izvodjenju, Ri je odabran iz grupe koju čine
(1) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(2) supstituisani i nesupstituisani aril,
(3) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(4) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(5) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(6) -ORja, i
(7) -NRiaR]b,
gde su R!a i Rib svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) supstituisani i nesupstituisani heteroaril, i
(b) supstituisani i nesupstituisani heterociklil.
U narednom izvodjenju Ri je supstituisani ii nesupstituisani heterociklil, ili supstituisani ii nesupstituisani -O-heterociklil. U sledećem izvodjenju, Ri je supstituisani ii nesupstituisani morfolinil; još konkretnije, Ri je nesupstituisani morfolinil vezan preko N.
U sledećem izvodjenju R| je supstituisani ii nesupstituisani tetrahidropiran, ili supstituisani ii nesupstituisani tetrahidropiraniloksi, još konkretnije, Ri je nesupstituisani 4-tetrahidropiraniloksi.
U sledećem izvodjenju Rt je supstituisani ii nesupstituisani tetrahidrofuran, ili supstituisani ii nesupstituisani tetrahidrofuraniloksi, još konkretnije, Rt je nesupstituisani 3-tetrahidrofuraniloksi.
U sledećem izvodjenju Rt obuhvata supstituisani ii nesupstituisani heterocikli lalkil, ili supstituisani ii nesupstituisani heteroarilalkil. U jednom izvodjenju Rt obuhvata supstituisani ii nesupstituisani morfolinil. U jednom izvodjenju, morfolinil obuhvata N-vezani morfolinil. U jednom izvodjenju, R| obuhvata ili supstituisani ii nesupstituisani tetrahidropiran. U jednom izvodjenju tetrahidropiran obuhvata 4-tetrahidropiraniloksi. U jednom izvodjenju tetrahidropiran obuhvata 3-tetrahidropiraniloksi. U jednom izvodjenju Ri obuhvata supstituisani ii nesupstituisani tetrahidrofuran. U jednom izvodjenju, tetrahidrofuran obuhvata 3-tetrahidrofuraniloksi. Prema narednom izvodjenju, R1 obuhvata supstituisani ili nesupstituisani piperidin. Prema jednom izvodjenju, piperidin obuhvata 4-piperidiniloksi. U narednom izvodjenju, piperidin obuhvata 3-piperidiniloksi. U jednom izvodjenju, R1 obuhvata supstituisani ili nesupstituisani pirolidin. U jednom izvodjenju pirolidin obuhvata 3-pirolidiniloksi.
U jednom izvodjenju, R2 je odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) hidroksi,
(4) halogen,
(5) amino
(6) metil, i
(7) trifluorometil.
U jednom izvodjenju, R3 je odabran iz grupe koju čine
(1) cijano,
(2) nitro,
(3) halogen,
(4) hidroksi,
(5) amino, i
(6) trifluorometil.
U jednom izvodjenju, R3 je trifluorometil, dok je u drugom R3 cijano.
Prema jednom izvodjenju, jedinjenja-inhibitori fosfatidilinozitol 3-kinaze (PJ3K) iz pronalaska imaju formulu (11):
II
ili njen stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je W CRW ili N, gde je Rw odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil, i
(6) sulfonamido;
gde X može da bude O, S, NH ili diretkna veza; gde je R2 odabran iz grupe koju čine: f1) vodonik
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(8) —COR2a, i
(9) -NR2aCOR2b>
gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(5) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aS02R3b,
(16) -0R3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) —S02R3a, i
(20) -S02NR3aR3b.
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; i
gde je R4 odabran iz grupe koju čine,
(1) vodonik, i
(2) halogen.
gde je R5 odabran iz grupe koju čine
(1) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(2) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(3) supstituisani i nesupstituisani aril, i
(4) supstituisani i nesupstituisani heteroaril.
U jednom izvodjenju W je CH. Prema još konkretnijem izvodjenju ovde, R3 je = O. U jednom izvodjenju, R2 je odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) hidroksi,
(4) amino,
(5) halogen, i
U jednom izvodjenju, R3 je odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) -SR3a,
(4) halogen,
(5) nitro,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(8) supstituisani i nesupstituisani alkinil
(9) -ORJa
(10) -NR3aR3b ,
(11) -COR3a ,i
(12) -NR3aCOR3b, gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil.
U jednom izvodjenju, R3 je trifluorometil.
U narednom izvodjenju R5 je odabran iz grupe koju čine
(1) supstituisani ili nesupstituisani morfolinil,
(2) supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, i
(3) supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil.
U još konkretnom izvodjenju ovde, R5 predstavlja N-vezani morfolinil, još konkretnije, X predstavlja direktnu vezu. U sledećem konkretnijem izvodjenju, R5 je 4-tetrahidropiranil; još konkretnije, X je O. U narednom izvodjenju, R5 je 3-tetrahidrofuranil; još konkretnije, X je O.
U jednom izvodjenju, jedinjenja-inhibitori fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) iz pronalaska imaju formulu (III):
III
ili njen stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je W CRW ili N, gde je Rw odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) halogen,
(4) metil,
(5) trifluorometil, i
(6) sulfonamido;
gde je Rj odabrana iz grupe koju čine:
(1) vodonik
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) hidroksi,
(6) amino,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(8) -COR2a, i
(9) -NR2aCOR2b,
gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine
(a) vodonik, i
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil;
gde je R3 odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) nitro,
(4) halogen,
(5) supstituisani i nesupstituisani alkil,
(6) supstituisani i nesupstituisani alkenil,
(7) supstituisani i nesupstituisani alkinil,
(8) supstituisani i nesupstituisani aril,
(9) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(10) supstituisani i nesupstituisani heterociklil,
(11) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil,
(12) -COR,a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3,S02R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3„
(18) -SORsa,
(19) —S02R3a! i
(20) -S02NR3aR3b.
gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) supstituisani ili nesupstituisani alkil,
(c) supstituisani i nesupstituisani aril,
(d) supstituisani i nesupstituisani heteroaril,
(e) supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i
(f) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; i
gde je R4 odabran iz grupe koju čine,
(1) vodonik, i
(2) halogen i
gde je Rć odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) supstituisani i nesupstituisani alkil, i
(3) supstituisani i nesupstituisani cikloalkil.
U jednom izvodjenju, R2 je odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) cijano,
(3) hidroksi,
(4) halogen,
(5) amino,
(6) metil, i
(7) tri fluorom etil.
U jednom izvodjenju, R3 je odabran iz grupe koju čine
(1) cijano,
(2) nitro
(3) halogen,
(4) hidroksi,
(5) amino,
(6) i trifluorometil.
U jednom izvodjenju, R5 je odabran iz grupe koju čine
(1) vodonik,
(2) metil, i
(3) etil.
Jasno je da inhibitorska jedinjenja prema pronalasku mogu da pokažu fenomen tautomerije. Pošto hemijske strukture unutar opisa mogu samo da predstavljaju jedan od mogućih tautomemih oblika, jasno je da pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni oblik od prikazane strukture.
Za jedinjenja sa formulama (I)-(III), karakteristične supstituisane alkil grupe obuhvataju arilalkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, i sulfonamidoalkilne grupe. Karakteristične supstituisane heteroarilne grupe obuhvataju alkilheteroarilne grupe.
Sinteza inhibitorskih jedinjenja PI3K iz pronalaska opisana u postupcima, predstavljena je niže u odeljku sa primerima i dobijanje jedinjenja opisano je u primerima 1-31.
Inhibitorska jedinjenja PI3K iz pronalaska prikazana su u tabeli 1.
U ostalim aspektima, dati pronalazak predvidja postupke za proizvodnju inhibitorskih jedinjenja za PI3K. Dalje se očekuje da su pored jedinjenja sa formulama (I)-(1I1), intermedijeri i njihovi odgovarajući postupci sinteze, obuhvaćeni opsegom ovog pronalaska.
Još jedno izvodjenje prikazuje jedinjenja za upotrebu u postupku inhibiranja fosforilacije Akt, gde se jedinjenja formule 1, II ili II oralno daju ljudima, za potrebe njihovog lečenja. Naredno izvodjenje predvidja jedinjenje formule I, II ili III za upotrebu u postupku lečenja kancera koji odgovara na inhibiciju fosforilacije Akt. Sledeće izvodjenje predvidja jedinjenje formule l, II ili III za upotrebu u postupak inhibiranja fosforilacije Akt, koji obuhvata dovodjenje u kontakt ćelija sa jedinjenjem iz formule I, II ili III.
Još jedno izvodjenje obuhvata postupak za inhibiranje fosforilacije Akt, koji obuhvata oralno davanje jedinjenja formule I, II ili III ljudima za potrebe njihovog lečenja. Prema još odredjenijem izvodjenju, posmatraju se ljudi koji boluju od raka. Prema jednom još odredjenijem izvodjenju rak reaguje na lečenje uz upotrebu jedinjenja koje inhibira fosforilaciju Akt. U narednom izvodjenju jedinjenje je biraspoloživo za oralnu primenu.
Sledeće izvodjenje predvidja postupak lečenja raka koji obuhvata oralno davanje jedinjenja formule I, II ili III, gde je pomenuto jedinjenje sposobno za inhibiranje aktivnosti pAkt.
U nekim od izvodjenja za postupak inhibiranja PI3K korišćenjem inhibitorskog jedinjenja za P13K iz pronalaska, IC5o vrednost jedinjenja manja je ili jednaka 1 mM u odnosu na PI3K. U takvim izvodjenjima, 1C50 vrednost je manja ili jednaka 100 mM, 25 mM, 10 mM, 1 mM, 0.1 mM, 0.050 mM ili je manja ili jednaka 0.010 mM.
Jedinjenja iz datog pronalaska takodje su korisna u ogledima u kojima se procenjuje relativna aktivnost inhibiranja PI3 kinaze. U takvim ogledima, jedinjenje iz datog pronalaska može da se koristi da bi se odredila relativna inhibitorska aktivnost jedinjenja u poredjenju sa drugim jedinjenjem. Kada je primenjeno na taj način, jedinjenje iz datog pronalaska se upotrebljava u količini koja je dovoljna stručnjacima da mogu da detektuju inhibiciju PI3 kinaze. Ta količina se ponekad ovde naziva “ efikasna inhibitorska količina “. U poželjnom izvodjenju, inhibitorska količina je količina koja smanjuje aktivnost PI3 kinaze do približno 50% u poredjenju sa aktivnošću u odsustvu jedinjenja. Ostala jedinjenja se onda procenjuju na osnovu njihovog većeg ili manjeg stepena inhibicije na istoj koncentraciji da bi se dobio renking (redosled) relativne aktivnosti. Ta informacija je korisna u odredjivanju strukturnih izmena i ostalih modifikacija prema probnom jedinjenju u cilju poboljšavanja njegove aktivnosti. Shodno tome, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se koriste u postupku inhibiranja aktivnosti PI3 kinaze u ćeliji, gde sam postupak obuhvata dovodjenje u kontakt pomenute PI3 kinaze sa efikasnom inhibitorskom količinom jedinjenja iz datog pronalaska.
Postupak inhibiranja fosforilacije Akt može da obuhvati upotrebu jedinejnja iz pronalaska sa EC5o vrednošću koja je manja od 10 mM u odnosu na vrednost za inhibiciju pAKT. Još odredjenije, jedinjenje ima EC50 vrednost koja je manja od 1 mM u odnosu na vrednost za inhibiciju pAKT. U jednom još konkretnijem izvodjenju, jedinjenje ima EC50 vrednost koja je manja od oko 0.1 mM u odnosu na vrednost za inhibiciju pAKT.
U izvesnim izvodjenjima, komponente iz datog pronalaska sposobne su da inhibiraju fosforilaciju Akt. U odredjenim izvodjenjima, komponente iz pronalaska mogu da inhibiraju fosforilaciju Akt kod ljudi i životinja (tj., in vivo).
U jednom izvodjenju, prikazanje postupak smanjenja aktivnosti pAkt kod ljudi ili životinja. Kada se upotrebljava, jedinjenje iz pronalaska se daje u količini koja je efikasna za smanjenje aktivnosti pAkt.
U nekim od izvodjenja postupka za inhibiranje P13K upotrebom inhibitorskog jedinjenja P[3K iz pronalaska, vrednost EC50 jedinjenja je izmedju 1 nM 1 10 nM. U ostalim izvodjenjima, EC50 vrednost je izmedju 10 nM i 50 nM, izmedju 50 nM i 100 nM, izmedju 100 nM i 1 mM, izmedju 1 mM i 25 mM, ili je izmedju 25 mM i 100 mM.
Jedinjenja iz datog pronalaska takodje su korisna u ogledima za procenu relativne aktivnosti inhibicije fosforilacije AKT. U takvim ogledima, jedinjenje iz datog pronalaska može da se koristi da bi se odredila relativna inhibitorska aktivnost jedinjenja u poredjenju sa drugim jedinjenjem. Kada je primenjeno na taj način, jedinjenje iz datog pronalaska se upotrebljava u količini koja je dovoljna stručnjacima da mogu da detektuju fosforilaciju AKT. Ta količina se ponekad ovde naziva “ efikasna inhibitorska količina “ . U poželjnom izvodjenju, inhibitorska količina je količina koja smanjuje aktivnost PI3 kinaze do približno 50% u poredjenju sa aktivnošću u odsustvu jedinjenja. Ostala jedinjenja potom se procenjuju na osnovu njihovog većeg ili manjeg stepena inhibicije na istoj koncentraciji da bi se dobio renking (redosled) relativne aktivnosti. Ta informacija je korisna u odredjivanju strukturnih izmena i ostalih modifikacija prema probnom jedinjenju u cilju poboljšavanja njegove aktivnosti. Shodno tome, kako je ranije opisano, dati pronalazak obezbedjuje postupak za inhibiranje fosforilacije AKT, gde sam postupak obuhvata dovodjenje u kontakt ćelije sa efikasnom inhibitorskom količinom jedinjenja iz datog pronalaska. Takodje, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se koriste u postupku za inhibiranje aktivnosti PI3 kinaze u ćeliji, gde postupak obuhvata dovodjenje u kontakt pomenute ćelije sa efikasnom inhibitorskom količinom ovde traženog jedinjenja.
U narednom izvodjenju, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretiranje poremećaja posredovanih PI3K.Kada se upotrebljava, efikasna količina PI3K inhibitora se daje pacijentu (npr. humanom ili životinjskom subjektu) kome je potrebno, zarad uticaja na (ili modulacije) aktivnosti PI3K.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u okviru farmaceutskih kompozicija za humanu ili upotrebu u veterinarskoj medicini gde je potrebno inhibirati PI3K, na primer u tretmanu ćelijskih proliferativnih oboljenja kao što su tumor i/ili kancerski rast ćelija posredovan PI3K. Posebno, jedinjenja su korisna u tretmanu humanih ili životinjskih (npr. mišjih) kancera, uključujući, na primer, pluća i bronhije; prostatu; kancere dojke; pankreasa; kolona i rektuma; tiroidne; jetru i intrahepatični žučni kanal; hepatocelularne kancere; gastrične; gliome/glioblastome; kancere endometrijuma; melanome; bubrege i renalni pelvis; mokraćnu bešiku; telo materice; cerviks materice; jajnik; multipne mijelome; ezofagus; akutne mijelogene leukemije; hronične mijelogene leukemije; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; mozak; usnu duplju i farinks; larinks; kancere tankog creva; ne-Hočkinov limfom; melanom; i vilozni adenom kolona.
Sredstva iz ovog pronalaska, a posebno ona koja pokazuju selektivnost u inhibiciji prema PI3 gama kinazi, su naročito korisna u tretmanu upalnih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, dovodeći do, na primer, smanjenja oštećenja tkiva, smanjenja upale disajnih puteva, bronhijalne hiperreaktivnosti, remodelinga ili pak do usporavanja napredovanja bolesti. Upalna ili opstruktivna oboljenja disajnih puteva na koja se može primeniti ovaj pronalazak uključuju astmu bilo koje geneze uključujući kako urodjenu (ne-alergijsku) astmu i astmu uzrokovanu spoljnjim uticajima (alergijsku), blagu astmu, srednje tešku astmu, tešku astmu, bronhijalnu astmu, astmu izazvanu fizičkim naporom, profesionalnu astmu i astmu izazvanu bakterijskom infekcijom. Terapija astme takodje podrazumeva sveobuhvatni tretman subjekata, npr. mladjih od 4 ili 5 godina, koji pokazuju sipljive simptome i sa dijagnozom ili sa mogućnošću dijagnoze kao ,,wheezy infants“ , ustanovljenu kategoriju pacijenata koja zahteva ozbiljnu medicinsku brigu i koja se danas često identifikuje kao početna ili rana faza razvoja astme (,,wheezy infant syndrome“).
Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su selektivna prema jednoj izoformi PI3 kinaze (a,P,y,8) u odnosu na drugu su jedinjenja koja preferencijalno inhibiraju jednu izoformu. Na primer, jedinjenje može preferencijalno inhibirati alfa izoformu u odnosu na gama izoformu. Alternativno, jedinjenje može preferencijalno inhibirati gama izoformu u odnosu na alfa izoformu. Da bi se odredila selektivnost jedinjenja, aktivnost jedinjenja se odredjuje na osnovu bioloških metoda opisanih u ovom tekstu. Na primer, IC50 vrednost, ili EC50 vrednost jedinjenja se odredjuje za dve ili više izoformi PI3 kinaze, npr. alfa i gama izoforme, prema biološkim metodama 1 i 2. Dobijene vrednosti se zatim uporedjuju da bi se odredila selektivnost testiranog jedinjenja. U najboljem slučaju, jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivna prema jednoj izoformi u odnosu na drugu najmanje dva puta, pet puta ili deset puta. U idealnom slučaju, jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivna prema jednoj izoformi u odnosu na drugu najmanje pedeset ili sto puta više. U najidealnijem slučaju, jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivna prema jednoj izoformi u odnosu na drugu najmanje 1000 puta više. Ostala upalna ili opstruktivna oboljenja disajnih puteva i uslovi pod kojima je ovaj pronalazak primenjiv uključuju akutnu povredu pluća (ALI), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), hronična opstruktivna pulmonalna oboljenja, i oboljenja disajnih puteva i pluća (COPD; COAD ili COLD), uključujući plućnu fibrozu, hronični bronhitis ili sa njim povezanu dispneju, emfizem, takodje i egzacerbaciju hiperreaktivnosti disajnih puteva kao posledicu terapije drugim lekovima, posebno drugim inhaliranim lekovima. Pronalazak je takodje primenjiv u tretmanu bronhitisa bilo kog porekla ili geneze, uključujući npr. akutni, arahidni, kataralni, krupusni, hronični ili ftinoidni bronhitis. Dalja upalna ili opstruktivna oboljenja disajnih puteva na koje je primenjiv ovaj pronalazak uključuju pneumokoniozu (upalno, često profesionalno, oboljenje pluća, često praćeno opstrukcijom disajnih puteva, bilo hroničnom ili akutnom, uzrokovano ponovljenim udisanjem prašine različitog porekla) bilo koje vrste ili geneze, uključujući, na primer, aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bisinozu.
Imajući u vidu njihovu protivupalnu aktivnost, posebno u odnosu na inhibiciju aktivacije eozinofila, sredstva iz ovog pronalaska su takodje korisna u tretmanu poremećaja povezanih sa eozinofilima, npr. eozinofilije, posebno poremećaja disajnih puteva povezanih sa eozinofilima (npr. uključujući patološku infiltraciju eozinofila u plućno tkivo) uključujući hipereozinofiliju koja pogadja disajne puteve i/ili pluća, kao i, na primer, poremećaje disajnih puteva povezane sa eozinofilima kao posledica ili istovremene sa Loffler-ovim sindromom, eozinofilne pneumonije, naseljavanja parazita (posebno metazoa) (uključujući tropsku eozinofiliju), bronhopulmonalnu aspergilozu, nodozni poliarteritis (uključujući Churg-Strauss sindrom), eozinofilne granulome i poremećaje povezane sa eozinofilima koji pogadjaju disajne puteve izazvani reakcijom na lekove. Sredstva iz ovog pronalaska su takodje korisna u tretmanu upalnih ili alergijskih stanja kože, na primer psorijaze, kontaktnog dermatitisa, atopičnog dermatitisa, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarija, buloznog pemfigoida, lupus eritematozisa, pemfisusa, stečene bulozne epidermolize, i drugih upalnih ili alergijskih stanja kože.
Sredstva iz ovog pronalaska mogu se takodje koristiti za tretman drugih bolesti ili stanja, posebno oboljenja ili stanja sa upalnom komponentom, na primer u tretmanu oboljenja i stanja oka kao što je konjuktivitis, keratokonjuktivitis sika, i vernalni konjuktivitis, oboljenja nosa uključujući alergijski rinitis, i upalno oboljenje koje uključuje autoimune reakcije ili koje ima upalnu komponentu ili etiologiju, uključujući autoimune hematološke poremećaje (npr. hemolitičku anemiju, aplastičnu anemiju, čistu anemiju crvenih krvnih zrnaca i idiopatsku trombocitopeniju), sistemski Iupus eritematozis, polihondritis, sklerodermu, Wegener-ovu granulomatozu, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miasteniju gravis, Steven-Johnson-ov sindrom, idiopatski osip, autoimuno upalno oboljenje creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronova bolest), endokrina oftalmopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hiperosetljivi pneumonitis, multipla skleroza, primarnu cirozu žučne kese, uveitis (anteriorni i posteriorni), intersticijalnu fibrozu pluća, psorijatični artritis i glomerulonefritis (sa i bez nefritičnog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefritični sindrom ili minal change nefropatiju).
U narednom izvodjenju, ovaj pronalazak predstavlja postupak za inhibiciju leukocita, posebno neutrofila i B i T limfocita. Primeri medicinskih stanja koja se mogu tretirati uključuju ona stanja koja se karakterisu neželjenom funkcijom neutrofila izdvojenom iz grupe koja se sastoji od stimulisanog oslobadjanja superoksida, stimulisane egzocitoze, i hemotaktičke migracije, najbolje bez inhibicije fagocitozne aktivnosti ili neutralizacije bakterije od strane neutrofila.
Sledeći aspekat ovog pronalaska sastoji se od postupka prekidanja delovanja osteoklasta i poboljšanja kod poremećaja resorpcije kosti, kao što je osteoporoza.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati pomoću sredstava iz ovog pronalaska uključuju septični šok, odbacivanje alografta nakon transplantacije, poremećaje kostiju kao što su ali se ne ograničavajući na reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis osteoartritis, gojaznost, restenozu, dijabetes, npr. dijabetes mellitus tip I (juvenilni dijabetes) i dijabetes mellitus tip II, stanja praćena dijarejom.
U ostalim izvodjenjima, stanje ili poremećaj koji su posredovani PI3K se izdvajaju iz sledeće grupe: kardiovaskularne bolesti, ateroskleroza, hipertenzija, tromboza dubokih vena, moždani udar, srčani infarkt, nestabilna angina, tromboembolija, plućna embolija, trombolitička oboljenja, akutna arterijska ishemija, periferne trombotične okluzije, i oboljenja koronarne arterije, reperfuzione povrede, retinopatija, kao što je dijabetična retinopatija ili retinopatija indukovana hiperbaričnim kiseonikom, i stanja koja se karakterišu povećanim intraokularnim pritiskom ili sekrecijom okulame tečnosti, kao što je glaukom.
Kao što je već opisano u dosadašnjem tekstu, s obzirom da PI3K služi kao čvorište za sekundarne mesindžere koje integriše paralelne signalne puteve, pojavljuju se dokazi da će kombinacija PI3K inhibitora sa inhibitorima drugih puteva biti korisna u tretmanu kancera i proliferativnih oboljenja kod ljudi:
Otprilike 20-30% humanih kancera dojke pokazuje preteranu ekspresiju Her-2/neu-ErbB2, koji predstavlja metu za lek trastuzumab. Iako je trastuzumab pokazao podnošljive reakcije kod nekih pacijenata koji eksprimiraju Her2/neu-ErbB2, samo jedna podgrupa ovih pacijenata reaguje. Skoriji radovi su pokazali da ovaj ograničeni odgovor može biti značajno unapredjen kombinacijom trastuzumaba sa inhibitorima PI3K ili pak PI3K/AKT puta (Chan i sar., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski i sar., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata i sar., Cancer Cell 6:117 (2004)). Odredjen broj humanih maligniteta eksprimira aktivacione mutacije ili povećan nivo Herl/EGFR i razvijen je izvestan broj antitela i malih molekula kao inhibitora na ovu receptorsku tirozin kinazu uključujući tarcevu, gefitinib i erbituks. Medjutim, dok EGFR inhibitori pokazuju antitumorsku aktivnost kod odredjenih humanih tumora (npr. NSCLC), oni ne povećavaju ukupno preživljavanje pacijenata. Ovo se može objasniti činjenicom da su mnoge nishodne mete Herl/EGFR mutirane ili deregulisane na visokim frekvencama kod mnogih maligniteta, uključujući PI3/AKT signalni put. Na primer gefitinib inhibira rast ćelijske linije adenokarcinoma u in vitro testovima. Međutim, moguće je selektirati subklonove ovih ćelijskih linija koji su rezistentni na gefitinib koji demonstriraju povećanu aktivaciju PI3K/AKT signalnog puta. Daunregulacija ili inhibicija ovog puta pretvara rezistentne subklonove u subklonove senzitivne na gefitinib (Kokubo i sar., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)). Nadalje, kod in vitro modela kancera dojke sa ćelijskom linijom koja sadrži PTEN mutaciju i povećano eksprimira EGFR, inhibicijom i PI3K/AKT signalnog puta i EGFR se dobija sinergistički efekat (She i sar., Cancer Cell 8:287-297 (2005)). Ovi rezultati pokazuju da bi kombinacija inhibitora gefitiniba PI3K/AKT signalnog puta mogla da predstavlja atraktivnu terapijsku strategiju kod kancera.
Kombinacija AEE778 (inhibitor Her-2/neu/ErbB2, VEGFR I EGFR) i RAD001 (inhibitor mTOR, nishodne mete Akt) dala je veći kombinovani efekat od svakog sredstva ponaosob kod ksenograftnog modela glioblastoma (Goudar i sar., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)). Anti-estrogeni, kao što je tamoksifen, inhibiraju kancerski rast kod kancera dojke putem indukcije zastoja ćelijskog ciklusa koja zahteva delovanje inhibitora ćelijskog ciklusa p27Kip. Nedavno, pokazano je da aktivacija Ras-Raf-MAP kinaznog puta menja fosforilaciju p27Kip tako što smanjuje njegovu inhibitornu aktivnost u zastoju ćelijskog ciklusa, na taj način doprinoseći anti-estrogenskoj rezistenciji (Donovan i sar., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001).
Kako su Donovan i saradnici pokazali, inhibicija MAPK signalizacije na osnovu tretmana MEK inhibitorom delovala je reverzno na aberantnu fosforilaciju p27 kod ćelijskih linija kancera dojke rezistntnih na hormon i na taj način ponovo uspostavila osetljivost na hormon. Na sličan način fosforilacija p27Kip preko AKT takodje poništava njegovu ulogu u zaustavljanju ćelijskog ciklusa (Viglietto i sar., Nat Med. 8:1145 (2002)). Shodno tome, u jednom aspektu, jedinjenje formule (I) može se koristiti u tretmanu hormon-zavisnih kancera, kao što su kanceri dojke i prostate, u reverziji rezistencije na hormon koja se uobičajeno sreće kod ovih kancera pri upotrebi konvencionalnih antikancerskih preparata.
Kod hematoloških kancera, kao što je hronična mijelogena leukemija (CML), hromozomska translokacija je odgovorna za konstitutivno aktiviranu BCR-Abl tirozin-kinazu. Takvi pacijenti reaguju na imatinib, mali molekul-inhibitor tirozin kinaze, kao rezultat inhibicije kinazne aktivnosti Abl. Medjutim, mnogi pacijenti u uznapredovalom stadijumu bolesti u početku reaguju na imatinib, ali kasnije prestaju zbog mutacija u Abl kinaznom domenu koje izazivaju rezistenciju. In vitro studije su pokazale da BCR-Abl ispoljava svoj efekat preko signalnog puta Ras-Raf kinaze. Dodatno, inhibicija više od jedne kinaze u istom signalnom putu obezbedjuje dodatnu zaštitu od mutacija koje izazivaju rezistenciju. Shodno tome, u sledećem aspektu ovog pronalaska, jedinjenja formule (I) se koriste u kombinaciji sa bar jednim dodatnim sredstvom, kao što je Gleevec®, u tretmanu hematoloških kancera, kao sto je hronična mijelogena leukemija (CML), za reverziju ili sprečavanje rezistencije na bar jedno dodatno sredstvo.
S obzirom da aktivacija PI3K/Akt signalnog puta pokreće preživljavanje ćelije, inhibicija ovog puta u kombinaciji sa terapijama koje pokreću apoptozu kancerskih ćcelija, uključujući radioterapiju i hemoterapiju, dovešće do poboljšanog odgovora (Ghobrial i sar., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)). Kao primer, kombinacija inhibitora PI3 kinaze karboplatinom pokazala je sinergijski efekat i kod in vitro proliferacije i kod testova na apoptozu, kao i in vivo efekat na tumor kod ksenograftnog modela kancera jajnika (Westfall i Skinner, Mol. Cancer Ther 4:1764-1771 (2005)).
Postoji sve više dokaza da bi inhibitori Klase 1A i 1B PI3 kinaza, pored kancera i proliferativnih oboljenja, mogli biti korisni u terapiji i kod drugih oboljenja. Inhibicija pl 10, PI3K izoforme-proizvoda PIK3CB gena, pokazano je, uključena je u aktivaciju krvnih pločica trenjem (Jackson i sar., Nature Medicine11:507-514 (2005)). Stoga, PI3K inhibitor koji inhibira pl 10 bi bio koristan kao jedino sredstvo ili u kombinaciji kod anti-trombotske terapije. Izoforma pl 10 , proizvod PIK3CD gena, je značajna za funkcionisanje i diferencijaciju B ćelija (Clayton i sar., J. Exp. Med. 196:753-763(2002)), za antigenski odgovor zavisan i nezavisan od T-ćelija (Jou i sar., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)) i diferencijaciju mastocita (Ali i sar., Nature 431:1007-1011 (2004)). Stoga se očekuje da inhibitori pl 10 budu korisni u tretmanu autoimunih oboljenja zavisnih od B-ćelija i u tretmanu astme. Konačno, inhibicija pl 10, izoformnog proizvoda PI3CG gena, dovodi do smanjenog odgovora T-, ali ne i B-ćelija (Reif i sar., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)) i njegova inhbicija se pokazala efikasnom kod životinjskih modela autoimunih oboljenja (Camps i sar., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber i sar., Nature Medicine 11:933-935 (2005)). Ovaj pronalazak obezbedjuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan inhibitor PI3K (npr. jedinjenje formula (I)-(III)) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem pogodnim za aplikaciju kod ljudi ili kod životinja, bilo pojedinačno bilo zajedno sa ostalim antikancerskim sredstvima.
U jednom svom aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretiranje humanih ili životinjskih subjekata koji pate od ćelijskog proliferativnog oboljenja, kao što je kancer. Ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretiranje humanog ili životinjskog subjekta kome je ovakav tretman potreban, koji se sastoje od davanja terapijski efikasne količine PI3K inhibitora (npr. jedinjenja formula (I)-(III)) subjektu, bilo samostalno ili u kombinaciji sa ostalim antikancerskim sredstvima.
Posebno, kompozicije će ili biti formulisane zajedno kao kombinovani terapeutik ili će biti primenjivane posebno. Antikancerska sredstva iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, jedan ili više sledećih činilaca :
A. Inhibitori kinaza
Inhibitori kinaza za upotrebu kao antikancerska sredstva u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju inhibitore kinaznih receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) kao što su mali molekuli kinazolini, na primer gefitinib (US 5457105, US 5616582, i US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib (Tarceva®, US 5,747,498 i WO 96/30347), i lapatinib (US 6,727,256 i WO 02/02552); inhibitori receptomih kinaza za vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGFR), uključujući SU-11248 (W001/60814), SU 5416 (US 5,883,13 i WO 99/61422), SU 6668(US 5,883,113i WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 i US 6,774,237), vatanalib ili PTK.-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein (W0-09606116), fenretinid (p-hidroksifenilamin retinoidne kiseline) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), bevacizumab ili Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(metilsulfonilpiperadin metil)-indolilj-hinolon, AG-13736 i AG-13925, pirolo[2,1 -f][1,2,4]triazini, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); inhibitori Erb2 tirozin kinaze kao Stoje pertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab, i rituksimab ; inhibitori Akt protein kinaze, kao što je RX-0201 ; inhibitori protein kinaze C (PKC), kao što je LY-317615 (WO 95/17182), i perifozin(US 2003171303); inhibitori Raf/Map/Mek/Ras kinaza uključujući sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, i ostali opisani u WO 03/82272 ; inhibitori receptomih kinaza za faktore rasta fibroblasta (FGFR); inhibitori ćelijski zavisnih kinaza (CDK), uključujući CYC-202 ili roskovitin (WO 97/20842 i WO 99/02162); inhibitori kinaznih receptora za faktor rasta iz krvnih pločica (PGFR) kao što su CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 i SU6668 ; i inhibitori Bcr-Abl kinaza i fuzioni proteini kao što je STI-571 ili Glevec® (imatinib).
B. Anti-estrogeni
Antikancerska sredstva koja ciljaju estrogen u terapiji kancera, a u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju selektivne modulatore estrogenog receptora (SERMs) uključujući tamoksifen, toremifen, raloksifen; inhibitore aromataze uključujući Arimidex® ili anastrozol; daunregulatore estrogenskog receptora (ERDs) uključujući Faslodex® ili fulvestrant.
C. Anti-androgeni
Antikancerska sredstva koja ciljaju androgen u terapiji kancera, u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju flutamid, bikalutamid, finasterid, aminoglutetamid, ketokonazol, i kortikosteroide.
D. Ostali inhibitori
Ostali inhibitori kao antikancerska sredstva u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju inhibitore protein farnezil transferaze uključujući tipifarnib ili R-l 15777 (US 2003134846 i WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409, i FTI-277; inhibitore topoizomeraza uključujući merbaron i diflomotekan (BN-80915); inhibitore mitotskog kinezinskog proteina deobnog vretena (KPS) uključujući SB-743921 i MKI-833; modulatore proteaza kao što je bortezomib ili Velcade® (US 5,780,454), XL-784; i inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2) uključujući nesteroidne antiinflamatorne lekove I (NSAIDs).
E. Kancerski hemoterapeutici
Odredjeni kancerski hemoterapeutici koji se koriste kao antikancerska sredstva u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju anastrozol (Arimidex®), bikalutamid (Casodex®), bleomicin sulfat (Blenoxane®), busulfan (Myleran®), injekcije busulfana (Busulfex®), kapecitabin (Xeloda®), N4-pentoksikarbonil-5-deoksi-5-flourcitidin, karboplatin (Paraplatin®), karmustin (BiCNU®), hlorambucil (Leukeran®), cisplatin (Platinol®), kladribin (Leustatin®), ciklofosfamid (Cytoxan® ili Neosar®), citarabin, citozin-arabinozid (Cytosar-U®), injekcije lipozoma citarabina (DepoCyt®), dakarbazin (DTIC-Dome®), daktinomicin (Aktinomicin d, Cosmegan), daunorubicin hidrohlorid (Cerubidine®), lipozomske injekcije daunorubicin citrata (DaunoXome®), deksametazon, docetaksel (Taxotere®, US 2004073044), doksorubicin hidrohlorid (Adriamycin®, Rubex®), etopozid (Vepesid®), fludarabin fosfat (Fludara®), 5-fluorouracil (Adrucil®, Efudex®), flutamid (Eulexin®), tezacitibin, Gemcitabin (difluorodeoksicitidin), hidroksiurea (Hydrea®), Idarubicin (Idamycin®), ifosfamid (IFEX®), irinotekan (Camptosar®), L-asparaginaza (ELSPAR®), leukovorin kalcij um, melfalan (Alkeran®), 6-merkaptopurin (Purinethol®), metotreksat (Folex®), mitoksantron (Novantrone®), milotarg, paklitaksel (Taxol®), feniks (itrijum90/MX-DPA), pentostatin, polifeprozan 20 sa karmustinskim implantom (Gliadel®), tamoksifen citrat (Nolvadex®), tenipozid (Vumon®), 6-tioguanin, tiotepa, tirapazamin (Tirazone®), topotekan hidrohlorid za injektiranje (Hycamptin®), vinblastin (Velban®), vinkristin (Oncovin®), i vinorelbin (Navelbine®).
F. Alkilujuća sredstva
Alkilujuća sredstva za upotrebu u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska kao antikancerski terapeutici uključuju VNP-40101M ili kloretizin, oksaliplatin (US 4,169,846, WO 03/24978 i WO 03/04505), glufosfamid, mafosfamid, etopofos (US 5,041,424), prednimustin; treosulfan; busulfan; irofluven (acilfulven); penklomedin; pirazoloakridin (PD-115934); 06-benzilguanin; decitabin (5-aza-2-deoksicitidin); brostalicin; mitomicin c (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®); temozolomid; trabektedin (US 5,478,932); AP-5280 (platinatna formulacija cisplatina); porfiromicin; i klearazid (mekloretamin).
G. Helirajuća sredstva
Helirajuća sredstva za upotrebu u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska kao antikancerski terapeutici uključuju tetratiomolibdat (WO 01/60814); RP-697; himerni T84.66 (cT84.66); gadofosfeset (Vasovist®); deferoksamin; i bleomicin opciono u kombinaciji sa elektroporacijom (EPT).
H, Modifikatori biološkog odgovora
Modifikatori biološkog odgovora, kao što su imuni modulatori, za upotrebu u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska kao antikancerski terapeutici uključuju staurosporin i njegove makrociklične analoge, uključujući UCN-01, CEP-701 i midostaurin (videti WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 i WO 88/07045); skvalamin (WO 01/79255); DA-9601 (Wo 98/04541 i US 6,025,387); alemtuzumab; interferone ( npr. IFN-a, IFN-b itd.); interleukine, posebno IL-2 ili aldesleukin kao i IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL.-ll, IL-12, i njihove aktivne biološke varijante sa aminokiselinskim sekvencama većim od 70% nativne humane sekvence; altretamin (Hexalen®); SU 101 ili leflunomid (WO 04/06834 i US 6,331,555); imidazohinoline kao što su rezikvimod i imikvimod (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, i 5,525,612); i SMIPs, uključujući benzazole, antrahinone, tiosemikarbazone, i triptantrine (WO 04/87153, WO 04/64759, i WO 04/60308).
J. Antisens terapija
Antikancerska sredstva za upotrebu u sprezi sa kompozicijama iz ovog pronalaska takodje uključuju antisens kompozicije, kao što je AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 i AP-11014 (TGF-beta2-specifični antisens oligonukleotidi); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimerzen (Genasense®); JFS»; aprinokarsen (WO 97/29780); GTI-2040 (antisens oligo na R2 ribonukleotid reduktazu) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); c-Raf antisens oligodeoksinukleotidi inkapsulirani u lipozom (LErafAON) (WO 98/43095); i Sirna-027 (RNKi-zasnovani terapeutici koji targetuju VEGFR-1 mRNK).
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takodje kombinovati u farmaceutsku kompoziciju sa bronhodilatatornim ili antihistaminskim lekovima. Takvi bronhodilatatorni lekovi uključuju antiholinergike ili antimuskarinike, posebno ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, i tiotropijum bromid, i agoniste D-2-adrenoreceptora kao što su salbutamol, terbutalin, salmeterol i, posebno, formoterol. Koterapeutski antihistaminici uključuju cetirizin hidrohlorid, klemastin fumarat, prometazin, loratadin, desloratadin difenhidramin i feksofenadin hidrohlorid.
Efikasnost pojedinog sredstva iz ovog pronalaska u inhibiciji upalnih stanja, na primer kod upalnih oboljenja disajnih puteva, može se pokazati na životinjskom modelu, npr. na modelu miša ili pacova, u stanju upale disajnih puteva ili drugih upalnih stanja, na primer onako kako je opisano kod Szarka i sar., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi i sar., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i sar., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; i Cernadas i sar. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Sredstva iz ovog pronalaska su takodje korisna kao koterapeutici u kombinaciji sa ostalim lekovima kao što su protivupalne, bronhodilatatorne ili antihistaminske supstance, posebno u tretmanu opstruktivnih ili zapaljenskih oboljenja disajnih puteva kao one koje su već pomenute u ovom tekstu, na primer kao pojačivači terapijskog efekta tih lekova ili kao sredstva za smenjenje potrebne doze ili potencijalnih sporednih efekata takvih lekova. Sredstvo iz ovog pronalaska može se mešati sa ostalim lekovima u fiksnu farmaceutsku kompoziciju ili se pak može davati odvojeno, pre, uz, ili nakon druge lekovite supstance. Shodno tome ovaj pronalazak uključuje kombinaciju sredstva iz ovog pronalaska kako je već opisano sa protivupalnom, bronhodilatatornom ili antihistaminskom lekovitom supstancom, pri čemu su navedeno sredstvo iz ovog pronalaska i navedena lekovita supstanca u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji. Takve protivupalne supstance uključuju steroide, posebnom glukokosteroide kao mšto su budesonid, beklametazon, flutikazon, ciklezonid ili mometazon, LTB4 antagoniste kao što su oni opisani u US5451700, LTD4 antagoniste kao što su montelukast i zafirlukast, antagoniste dopaminskog receptora kao što su kabergolin, bromokriptin, ropinirol i 4-hidroksi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoksi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etiI]-2(3H)-benzotiazolon i njegove farmaceutski prihvatljive soli (hidrohlorid je Viozan® - astraZeneca), i PDE4 inhibitore kao što su Ariflo® (GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), arofylline (Almirall Prodesfarma) i PD189659 (Parke-Davis). Ovakve bronhodilatatome supstance uključuju antiholinergike i antimuskarinike, posebno ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, i tiotropijum bromid, i agoniste P-2-adrenoreceptora kao što su salbutamol, terbutalin, salmeterol i, posebno, formoterol i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedinjenja (u slobodnom obliku ili solvatisana) formule I iz PCT medjunarodne objave br. WO 00/75114, koja je uključena u ovaj tekst u obliku reference, po mogućstvu jedinjenja iz tamošnjih rimera, posebno jedinjenja formule
i njene famaceutski prihvatljive soli. Ko-terapeutski antihistaminici obuhvataju cetirizin hidrohlorid, acetaminofen, klemastin fumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhidramin i feksofenadin hidrohlorid. Kombinacije sredstava iz pronalaska i steroida, beta-2-agonista, inhibitora PDE4 ili antagonista LTD4 može da se koristi u lečenju COPD ili posebno astme. Kombinacije sredstava iz pronalaska i antiholinergika ili antimuskarinika, inhibitora PDE4, agonista dopaminskog receptora ili LTB4 antagonista mogu da se na primer koriste u lečenju astme ili posebno COPD.
Ostale korisne kombinacije stedstava iz pronalaska sa antiinflamatornim lekovima su one sa antagonistima hemokinskih receptora, na primer, antagonistima CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, posebno CCR-5 antagonistima, poput Šering-Plugovih antagonista SC-351125, SCH-55700 i SCH-D, Takeda antagonistima poput N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociklohepten-8-il]karbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin hlorida (TAK-770) i CCR-5 antagonistima, opisane su u Američkom Patentu br. 6166037 (posebno patentni zahtevi 18 i 19), WO 00/66558 (naročito patentni zahtev 8) i WO 00/66559 (naročito patentni zahtev 9). Jedinjenja iz pronalaska mogu da se kombinuju u farmaceutsku kompoziciju sa jedinjenjima koja su korisna za tečenje trombolitičkog oboljenja, srčanog oboljenja, moždanog udara (šloga), itd. (na primer, aspirin, streptokinaza, aktivator tkiva plazminogena, urokinaza, antikoagulanti, lekovi za sprečavanje formiranja trombocita (na primer PLAVIX; klopidogrel bisulfat), statin (na primer, LIP1TOR ili Atorvastatin kalcijum), ZOCOR (Simvastatin), CRESTOR (Rosuvastatin itd.) Beta blokeri (na primer Atenolol), NORVASC (amlodipin bezilat) i ACE inhibitor (na primer, lizinopril).
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se kombinuju u farmaceutsku kompoziciju sa jedinjenja koja su korisna za lečenje antihipertenzionih sredstava kao što su inhibitori ACE, sredstva za snižavanje nivoa lipida poput statina, LIPITOR (Atorvastatin kalcijum), blokatori kanala za dovod kalcijuma kao stoje NORVASC (amplodipin bezilat). Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa fibratima, beta blokatorima, NEPI inhibitorima, antagonistima receptora za Angiotensin-2- i inhibitorima taloženja trombocita.
Za tretman inflamatornih oboljenja, uključujući reumatoidni arthritis, jedinjenja iz pronalaska mogu da kombinuju sa sredstvima kao što su inhibitori TNF-D poput anti-TNG-D monokloniralnih antitela (kao što je REMICADE, CDP-870) i D2E7(HUMIRA) i molekuli za spajanje imunoglobulinskog TNF receptora (kao što je ENBREL), inhibitori IL-1, antagonisti receptora ili rastvorljivi 1L-1RD (na primer, KINERET ili inhibitori ICE), nesteroidni anti-inflamatorna sredstva (NSAIDS), piroksikam, diklofenak, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen ibuprofen, fenamati, mefanamska kiselina, indometacin, sulindak, apazone, pirazololoni, fenilbutazon, aspirin, inhibitori COX-2 (poput CELEBREX (celekoksib), PREXIGE (lumirakoksib)), inhibitori metaloproteaza (najbolje selektivni inhibitori za MMP-13), p2x7 inhibitori, DDD inhibitori, neurotin, pregabalin, metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, d-penicilamin, auranofm ili tzv. “ oral gold
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se upotrebljavaju u kombinaciji sa postojećim terapeutskim sredstvima za lečenje osteoartritisa. Odgovarajuća sredstva koja se koriste u kombinaciji obuhvataju standardna nesteroidna antiinflamatoma sredstva (ovde i nadalje kao NSAlD’s) poput piroksikama, diklofenaka propionske kiseline kao što je naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, i ibuprofen, fenamate poput fenaminske kiseline, indometacin, sulindak, apazon, pirazololone kao što je fenilbutazon, salicilate poput aspirina, inhibitori COX-2 poput celekoksiba, valdekoksiba, lumirakoksiba, i etorikoksiba, analgetike i intrartikularna terapeutska sredstva poput kortikosteroida i hijaluronske kiseline kao što je hialgan i sinvisk.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koristi i u kombinacijji sa antivirusnim sredstvima kao što su Viracept, AZT, aciklovir i famciklovir, i antiseptička jedinjenja kao što je Valant.
Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se koriste i u kombinaciji sa CNS sredstvima kao što su antidepresanti (sertraline), lekovi protiv Parkinsonove bolesti (kao što su deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitori poput selegina i rasagilina, comP inhibitori, poput Tasmara, A-2 inhibitori, inhibitori za resorpciju dopamina, NMDA antagonisti, nikotinski agonisti, Dopaminski agonisti, i inhibitori neuronske sintaze azot oksida) i lekovi protiv Alchajmerove bolesti kao što su donepezil, takrin, DDQ inhibitori, NEUROTON1N, pregabalin, COX-2 inhibitori, propenfilin ili metrifonat.
Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se koriste i u kombinaciji sa sredstvima za lečenje osteoporoze poput EVISTA (raloksifen hidrohlorid), droloksifen, lasofoksifen ili fosomaks i imunosupresanti kao stoje FK-506 ili rapamicin.
U još jednom aspektu pronalaska, prikazani su kitovi koji obuhvataju jedno ili više jedinjenja. Odgovarajući kitovi obuhvataju inhibitor P13K prema pronalasku (na primer, jedinjenje iz formula (I)-(III) i uputstvo priloženo u pakovanju ili druge etikete koje obuhvataju uputstva za lečenje ćelijskih proliferativinih oboljenja davanjem količine jedinjenja koja inhibira PIK-3.
Radi boljeg razumevanja pronalaska date su sledeće definicije.
“ Alkil “ se odnosi na alkil grupe koje ne sadrže heteroatome. Stoga izraz obuhvata nerazgranati lanac alkil grupa kao što su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil i slično. Izraz takodje obuhvata razgrananti lanac izomera sa nerazgranantim lancima alkil grupa, koje obuhvataju ali nisu ograničene na sledeće grupe koje su predstavljene pomoću odgovarajućih primera:
: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2j -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2j -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2.CH(CH3)2,
-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), i ostalo. Tako izraz “ alkil grupe “ obuhvata primarne alkil grupe, sekundarne alkil grupe i tercijalne alkil grupe. Poželjne alkil grupe obuhvataju nerazgranate i razgranate lance alkil grupa sa 1 do 12 aroma ugljenika ili 1 do 6 atoma ugljenika.
“ Alkilen “ se odnosi na iste ostatke koji su pomenuti ranije za “ alkil “ ali imaju dve tačke spajanja. Primeri alkilenskih grupa uključuju etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), dimetilpropilen (-CH2C(CH3)2CH2-), i cikloheksilpropilen (-CH2CH2CH(C6HI3-).
“ Alkenil “ se odnosi na nerazgranate lance, razgranate ili ciklične grupe od 2 do 20 atoma ugljenika kao što su one opisane u vezi alkil grupa, izuzev što imaju jednu li više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri obuhvataju, ali izmedju ostalog nisu ograničeni na vinil, CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3), -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3)2rC(CH2CH3)=CH2>
cikloheksenil.ciklopentenil, cikloheksadienil, butadienil, pentadienil, i heksadienil. Poželjne alkenil grupe obuhvataju nerazgranate i razgranate alkenil grupe i ciklične alkenil grupe sa 2 do 12 atoma ugljenika ili 2 do 6 atoma ugljenika.
“ Alkinil “ se odnosi na nerazgranante lance, razgranate ili ciklične grupe od 2 do 20 atoma ugljenika kao što su one opisane u vezi alkil grupa, izuzev što imaju jednu li više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri obuhvataju, ali izmedju ostalog nisu ograničeni na -C=C(H), -
CsC(CH3), -C=C(CH2CH3), -C(H2)CsC(H), -C(H2)=C(CH3).-C(H2)CsC(CH2CH3). Poželjne alkinil grupe obuhvataju nerazgranate i razgranate lance alkinil grupa sa 2 do 12 atoma ugljenika ili sa 2 do 6 atoma ugljenika.
Alkil, alkenil, i alkinil grupe mogu da budu supstituisane. Kako je definisano ranije, izraz “ supstituisani alkil “ odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedna ili više veza na atomu ugljenika ili vodonika zamenjeno sa vezom sa atomima koji nisu vodonik i ugljenik, ali bez ograničenja na atom halogena kao što je F, Cl, Br, i J: atom kiseonika u grupama kao što su hidroksi grupe, alkoksi grupe, ariloksi grupe, i estarske grupe; atom sumpora u grupama kao što su tiolne grupe, alkil i aril sulfidne grupe, sulfonske grupe, sulfonil grupe, i sulfoksidne grupe, atom azota u grupama kao što su amini, amidi, alkilamini, dialkilamini, arilamini, alkilarilamini, diarilamini, N-oksidi, imidi i enamini; atom silicijuma u grupama kao što su trialkilsilil grupe, dialkilarilsilil grupe, alkildiarilsilil grupe, i triarilsilil grupe; i ostali heteroatomi u ostalim različitim grupama. Supstituisane alkil grupe obuhvataju i grupe u kojima je jedna ili više veza na atomima ugljenika ili vodonika zamenjeno sa vezama višeg reda (na primer, dvostrukom ili trostrukom vezom) na heteroatomu kao što je kiseonik u okso grupi, karbonil, karboksil, i estarske grupe; azot u grupama kao što su imini, oksimi, hidrazoni i nitrili. Supstitiusane alkil grupe dalje obuhvataju alkil grupe u kojima je jedna ili više veza na atomima ugljenika ili vodonika zamenjeno sa vezom na aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalkil grupi. Poželjne supstituisane alkil grupe izmedju ostalog obuhvataju, alkil grupe u kojima je jedna ili više veza na atomu ugljenika ili vodonika je zamenjeno sa jednom ili više veza na fluoro, hloro ili bromo grupi. Druga poželjna supstituisana alkil grupa je trifluorometil grupa i ostale alkil grupe koje sadrže trifluorometil grupu . Ostale poželjne supstituisane alkil grupe obuhvataju one u kojima je jedna ili više veza na atomu ugljenika ili vodonika zamenjeno sa vezom na atomu kiseonika kao što je supstituisana alkil grupa koja sadrži hidroksil, alkoksi, ili ariloksi grupu. Ostale poželjne supstituisane alkil grupe obuhvataju alkil grupe sa aminom, ili supstituisanim ili nesupstituisanim alkilaminom, dialkilaminom, arilaminom, (alkil)(aril)aminom, diarilaminom, heterociklilaminom, diheterociklilaminom, (alkil)(heterociklil)aminom, ili (aril)(heterociklil)amino grupu. Još poželjnije supstituisane alkil grupe obuhvataju one u kojima je jedna ili više veza na atomima ugljenika ili vodonika zamenjeno sa vezom na aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalkil grupom. Primeri za supstituisane alkil grupe su: ~(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, .CH2C(=0)CH2NH2j -CH2S(=0)2CH3, -CH2OCH2NH2, -C02H. Primeri supstituenata za supstituisani alkil su: -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -0C(=0)CH3, -0C(=0)NH2, -OC(=0)N(CH3)2i -CN, -N02, -C(=0)CH3, -co2h, -C02CH3, -CONH2, -NH2,-N(CH3)2, -NHS02CH3, -NHCOCH3, -NHC(=0)0CH3, -nhso-2ch3, -so2ch3, -S02NH2, Halo.
“ Supstituisani alkenil “ ima isto značenje u pogledu alkenil grupa koje supstituisane alkil grupe imaju u odnosu na nesupstituisane alkil grupe. Supstituisana alkenil grupa obuhvata alkenil grupe u kojim je atom koji nije ugljenik ili vodonik vezan za ugljenik koji je vezan dvostrukom vezom za drugi ugljenik i onaj u kojem je jedan od atoma koji nisu ugljenik ili vodonik vezana za ugljenik koji nije uključen u dvostruku vezu ka drugom ugljeniku.
“ Supstituisani alkinil “ ima isto značenje vezano za alkinil grupe koje supstituisane alkil grupe imaju u pogledu na nesupstituisane alkil grupe. Supstituisana alkinil grupa obuhvata alkinil grupe u kojima su atomi koji nisu ugljenik ili vodonik vezani za ugljenik koji je trostrukom vezom vezan za drugi atom ugljenika i oni u kojima su atomi koji nisu ugljenik ili vodonik vezani za ugljenik koji nije uključen u trostruku vezu sa drugim atomom ugljenika.
“ Alkoksi “ se odnosi na RO- u kojoj R predstavlja alkil. Odgovarajući primeri za alkoksi grupe obuhvataju metoksi, etoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, i njima slično.
“ Halogen “ ili “ halo “ odnosi se na hloro, bromo, fluoro, i jodo grupe. Izraz “ haloalkil “ odnosi se na alkil radikal supstituisan sa jedni ili više atoma haiogena. Pojam “ haloalkoksi “ odnosi se na alkoksi radikal supstituisan sa jednim ili više atoma haiogena.
Pojam “ amino “ ovde se odnosi na grupu -NH2. Pojam “ alkilamino “ ovde se odnosi na grupu -NRR’ gde R predstavlja alkil i gde R’ predstavlja vodonik, alkil ili aril. Pojam 11 aralkilamino “ ovde se odnosi na grupu -NRR’ gde R predstavlja aralkil i gde R’ predstavlja vodonik, alkil, aril ili aralkil.
Pojam “ alkoksialkil “ odnosi se na grupu -alkrO-aIk2 gde alk] predstavlja alkil ili alkenil ili gde je alk2 alkil ili alkenil. Pojam “ ariloksialkil “ odnosi se na grupu -alkil O-aril. Pojam “ aralkoksialkil “ odnosi se na grupu -alkilenil-O-aralkil.
Pojam “ alkoksialkilamino “ ovde se odnosi na grupu -NR-(alkoksialkil), gde je R obično vodonik, aralkil ili alkil.
Pojam “ aminokarbonil “ ovde se odnosi na grupu -C(0)-NH2. “ Supstituisani aminokarbonil “ ovde se odnosi na grupu -C(0)-NRR’ gde je R alkil i gde je R' vodonik ili alkil. Izraz “ arilaminokarbonil “ ovde se odnosi na grupu -C(0)-NRR’ gde je R aril i R’ je vodonik alkil ili aril. Izraz “ aralkilaminokarbonil “ se ovde onosi na grupu -C(0)-NRR’ gde je R aralkil i R’ je vodonik, alkil, aril ii aralkil.
Izraz “ aminosulfonil “ se ovde odnosi na grupu -S(0)2-NH2. Izraz “ supstituisani a minosulfonil “ ovde se odnosi na grupu -S(0)2-NRR’ gde je R a Ikil I R’ je vodonik ili alkil. Izraz “ aralkilaminosulfonilaril “ odnosi se u ovom tekstu na grupu -aril-S(0)2-NH-aralkil.
Izraz “ karbonil “ odnosi se na dvovalentnu grupu -C(O)-.
“ Karboniloksi “ se generalno odnosi na grupu -C(0)-0. Te grupe obuhvataju estar, -C(0)-0-R, gde je R alkil, cikloalkil, aril ili aralkil. Izraz “ karboniloksicikloalkil “ generalno se odnosi i na “ karboniloksikarbocikloalkil “ i “ karboniloksiheterocikloalkil “ . tj. gde je R karbocikloalkil ili heterocikloalkil. Izraz “ arilkarboniloksi “ odnosi se u ovom tekstu na grupu -C(0)-0-aril, gde je aril -mono ili policiklični, karbocikloaril ili heterocikloaril. Izraz “ aralkilkarboniloksi“ odnosi se u ovom tekstu na grupu -C(0)-0-aralkil.
Izraz “ sulfonil “ se odnosi na grupu -SO?-. “ Alkilsulfonil “ odnosi se na supstituisani sulfonil strukture -SOiR- u kojoj je R akil. Alkilsulfonilne grupe koje se koriste ujedinjenjima iz datog pronalaska su obično alkilsulfonilne grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika u strukturi glavnog lanca. Tako karakteristične alkilsulfonilne grupe koje se koriste u jedinjenjima iz datog pronalaska obuhvataju, na primer, metilsulfonil (i.e. gde je R metil), etilsulfonil (tj. gde R predstavlja etil), propilsulfonil (tj. gde R predstavja propil) i njima slične grupe. Izraz “ arilsulfonil “ odnosi se u ovom tekstu na grupu -SC^-aril. Izraz “ aralkilsulfonil “ odnosi se u ovom tekstu na grupu -SO2-aralkil. Pojam “ sulfonamido “ odnosi se u ovom tekstu na-S02NH2.
“ Karbonilamino “ se odnosi na dvovalentnu grupu -NH-C(O)- u kojoj atom vodonika iz amidnog atoma azota iz karbonilamino grupe može da se zameni sa alkil, aril ili aralkil grupom. Te grupe obuhvataju atome kao što su karbamatni estri (-NH-C(O)-O-R) i amidi -NH-C(0)-R, gde je R nerazgrananti ili razgrananti alkilni, cikloalkilni, arilni ili aralkilni lanac. Izraz “ alkilkarbonilamino “ odnosi se na alkilkarbonilamino gde je R alkil sa 2 do 6 atoma ugljenika u strukturi glavnog lanca. Izraz “ arilkarobonilamino “ odnosi se na grupu -NH-C(0)-R gde je R aril. Slično tome, izraz “ aralkil karbon i lami no “ odnosi se na karbonilamino gde R predstavlja aralkil.
“ Gvanidino “ ili “ gvanidil “ odnosi se na grupe izvedene iz gvanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Ti delovi grupa obuhvataju one koji su vezani za atom azota koji nosi dvostruku vezu (“ položaj -2 u gvanidinu, na primer, diaminometilenamino, (H2N)2-C(=NH-)) i one vezane ili za atome azota koji nose jednostruku vezu (“ položaji 1 i/ili -3 u gvanidinu, na primer, (H2N)-C(=NH)-NH-)). Atomi vodonika na bilo kojem od atoma azota mogu da budu zamenjeni sa odgovarajućim supstituentom, kao što je alkil, aril, ili aralkil.
"Amidino" se odnosi na grupe R-C(=N)-NR'- (gde se radikal nalazi na "N1" azotu) i R(NR')C=N-(gde se radikal nalazi na "N2" azotu), gde R i R' mogu da budu vodonik, alkil, aril, ili aralkil.
Izraz “ cikloalkil “ odnosi se na mono/ ili policiklične, heterociklične ili karbociklične alkil supstituente. Kako je ranije definisano, prikazane cikloalkilne grupe obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil i ti prstenovi supstituisani su sa nerazgranantim i razgranatim lancima alkil grupa. Tipični cikloalkilni supstituenti imaju od 3 do 8 atoma u osnovnom lancu (tj. prstenu) u kojem je svaki od atoma iz osnovnog lanca ili ugljenik ili heteroatom. Izraz “ heterocikloalkil “ odnosi se u ovom tekstu na cikloalkilne supstituente koji imaju od 1 do 5, najčešće od 1 do 4 heteroatoma u strukturi prstena. Odgovarajući heteroatomi koji se koriste u jedinjenjima iz datog pronalaska su azot, kiseonik i sumpor. Prikazani heteroarilni delovi grupa, obuhvataju na primer, morfolino, piperazinil, piperidinil i slične grupe. Karbocikloalkilne grupe su cikloalkilne grupe u kojima su svi atomi u prstenu atomi ugljenika. Kada se koristi u vezi sa cikloalkilnim supstituentima, izraz “ policiklični “ ovde se odnosi na spojene ili nespojene ciklične strukture alkila.
Kako se ovde koriste, pojmovi “ Supstituisani heterocikl “ , “ heterociklična grupa “ , “ heterocikl “ ili “ heterociklil “ odnose se na bilo koji 3-očlani ili 4-očlani prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika, i sumpora ili 5-očlani ili 6-očlani prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma koji su odabrani iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor; gde 5-očlani prsten ima 0-2 dvostruke veze i 6-očlani prsten sa 0-3 dvostruke veze; gde atom azota ili sumpora može po slobodnom izboru da bude oksidovan; gde heteroatomi poput azota i sumpora mogu po slobodnom izboru da budu kvaternizovani; i uključujući bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gorepomenutih heterocikličnih prstenova spojen za benzenov prsten ili 5-očlani ili 6-očlani heterociklični prsten koji je ranije posebno definisan. Primeri heterocikličnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na: nezasićene 3-očlani do 8-očlane prstenovi sa 1 do 4 atoma azota, kao što su bez ograničenja pirolil, dihidropirolil, pirimidil, pirazinil, tetrazolil (na primer, IH-tetrazolil, 2H-tetrazolil); kondenzovane nezasićene heterociklične grupe sa 1 do 4 atoma azota kao što su bez ograničenja, izoindolil, indolinil, indolizinil, hinolil, indazolil; nezasićeni 3- do 8-očlani prstenovi koji sadrže 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota koa što su bez ograničenja, oksadiazolil (na primer, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil); zasićeni 3- do 8-očlani prstenovi sa 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota kao što su bez ograničenja morfolinil; nezasićenie kondenzovane heterociklične grupe sa 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer benzoksadiazolil, benzoksazinil (na primer, 2H-1,4-benzoksazinil); nezasićeni 3- do 8-očlani prstenovi sa 1 do 3 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota kao što su bez ograničenja, tiadiazolil (na primer, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazoIiI, l,3,4.tiadiazolil, 1,2-tiadiazolil); zasićeni 3- do 8-očlani prstenovi sa 1 do 2 atoma sumpora I 1 do 3 atoma azota kao što su bez ograničenja, tiazolodinil; zasićeni i nezasićeni 3- do 8-očlani prstenovi sa 1 do 2 atoma sumpora kao što su bez ograničenja, dihidroditienil, dihidroditionil, tetrahidrotiofen, tetra-hidrotiopiran; nezasićeni kondenzovani heterociklični prstenovi sa 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota kao što su bez ograničenja benzotiadiazolil, benzotiazinil (na primer, 2H-l,4-benzotiazinil), dihidrobenzotiazinil (na primer, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinil), nezasićeni 3- do 8-očlani prstenovi koji sadrže atome kiseonika kao što je bez ograničenja furil; nezasićeni kondenzovani heterociklični prstenovi sa 1 do 2 atoma kiseonika kao što je benzodioksolil (na primer, 1,3-benzodioksolil); nezasićeni 3- do 8-očlani prstenovi koji sadrže atom kiseonika 1 do 2 atoma sumpora kao Stoje 1,4-oksatian; nezasićeni kondenzovani prstenovi sa 1 do 2 atoma sumpora kao što je benzoditienil; i nezasićeni kondenzovani heterociklični prstenovi koji sadrže atom kiseonika i 1 do 2 atoma kiseonika kao Stoje benzoksatienil. Poželjni heterocikli obuhvataju na primer: diazapinil, piril, pirolinil, pirolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, piperidinil, pirazinil, piperazinil, N-metil piperazinil, azetidinil, N-metilazetidinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, indolil, hinolinil, izohinolinil, benzeimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tienil, triazolil i benzotienil. Heterociklične grupe obuhvataju i one ranije opisane u kojim je jedan ili više atoma S u prstenu vezano dvostrukom vezom za jedan ili dva atoma kiseonika (sulfoksidi i sulfoni). Na primer, heterociklične grupe obuhvataju tetrahidrotiofen, tetrahidrotiofen oksid, i tetrahidrotiofen-1,1-dioksid. Poželjne heteociklične grupe sadrže 5 ili 6 članova prstena. Još poželjnije heterociklične grupe obuhvataju piperazin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolin, homopiperazin, oksazolidin-2-on, pirolidin-2-on, hinuklidin i tetrahidrofuran.
Heterociklične grupe mogu da budu nesupstituisane ili monosupstituisane ili disupstituisane sa različitim supstituentima koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, (C=0), alkilamino (RH= u kojoj je R alkil ili alkoksi grupa), amino, alkilamino, dialkilamino, acilaminoalkil, alkoksi, tioalkoksi, polialkoksi, alkil, cikloalkil ili haloalkil. Pojam “ nezasićeni heterociklil “ obuhvata kondenzovane heterociklične prstenove kao što je benzimidazolil, ali ne obuhvata heterociklične grupe koje imaju ostale grupe kao što su alkil ili halo grupe vezane za jedan od atoma u prstenu kao jedinjenja kao što je 2-metilbenzimidazolil , koje su supstituisane heterociklične grupe.
Heterociklične grupe mogu da budu vezane na različitim položajima što je jasno onima koji su upućeni u stanje tehnike iz organske i medicinske hernije koja je u vezi sa ovde pomenutim otkrićem.
gde R predstavlja H ili heterociklični supstituent, kako je opisano ranije.
Odgovarajuće heterociklične grupe obuhvataju na primer, imidazolil, piridil piperazinil, azetidinil, tiazolil, furanil, triazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, indolil, naftpiridin, indazolil i hinolizinil.
Izraz “ aril “ odnosi se na po slobodnom izboru supstituisane monociklične i policiklične aromatične grupe sa 3 do 14 atoma u osnovnom prstenu ili heteroatoma, i obuhvata karbociklične aril grupe i heterociklične aril grupe. Kroz primere, izraz se odnosi bez ograničenja na grupe kao što su fenil, bifenil, antracenil, naftenil. Karbociklične aril grupe su aril grupe u kojima svi atomi u aromatičnom prstenu predstavljaju ugljenik. Izraz “ heteroaril “ ovde se odnosi na aril grupe koje imaju 1 do 4 heteroatoma u aromatičnom prstenu sa preostalim atomima iz prstena koji predstavljaju atome ugljenika.
Izraz “ nesupstituisani aril “ obuhvata grupe koje sadrže kondenozvane prstenove kao što je naftalen. Ovaj izraz ne obuhvata aril grupe koje imaju ostale grupe kao što su alkil ili halo grupe koje su vezane za jedan od članova prstena, poput aril grupa kao što je tollil koje kako je opisano u delu teksta koji sledi treba sa budu supstituisane aril grupe. Poželjna aril grupa koja nije supstituisana je fenil. Medjutim, u polaznom jedinjenju, nesupstituisane aril grupe mogu da budu vezane za jedan ili više atoma ugljenika, kiseonika, azota, i/ ili sumpora.
Izraz “ supstituisane aril grupe “ ima isto značenje u pogledu nesupstituisanih aril grupa koje supstituisane alkil grupe imaju u pogledu nesupstituisanih alkil grupa. Medjutim, supstituisane aril grupe uključuju i aril grupe u kojima je jedan od ugljenikovih atoma u prstenu (aromatičnih) vezan za jedan od ranije opisanih atoma koji nisu ugljenik ili vodonik kao i aril grupe u kojima je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu iz aril grupe vezan za supstituisani i/ ili nesupstituisani alkil, alkenil, ili alkinil grupu koje su definisane u ovom tekstu. Ovo obuhvata vezivanje u kojem su dva atoma ugljenika iz arilne grupe vezana za dva atoma alkil, alkenil ili alkinil grupe da bi se formirao spojeni prsten (na primer, dihidronaftil ili tetrahidronaftil). Zato, izraz “ supstituisani aril “ obuhvata izmedju ostalog bez ograničenja tolil i hidroksifenil grupu.
Kako se ovde koristi, izraz “ supstituisani heteroaril “ odnosi se na definisanu heteroarilnu grupu koja je supstituisana nezavisnom zamenom jednog, dva ii tri atoma vodonika sa Cl, Br, F, J, -OH, -CN, CpC3-alkil, C|-C6-alkoksi, Ci-C6-alkoksi supstituisanog sa aril, haloalkil, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehid, karboksi, alkoksikarbonil i karboksamid. Osim toga, bilo koji od supstituenata može da bude aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa.
Kada se koristi u vezi sa arilnim supstituentima, izraz “ policiklični aril “ ovde se odnosi na kondenzovane ili ne-kondenzovane ciklične strukture u kojima je barem jedna ciklična struktura aromatična, poput, na primer, benzodioksola (koji ima heterocikličnu strukturu spojenu za fenil grupu, tj.
naftil, i njima slično.
Primeri za aril ili heteroaril grupe koje se koriste kao supstituenti u jedinjenjima iz datog pronalaska obuhvataju fenil, piridil, pirimidinil, tiazolil, indolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, pirazinil, triazolil, tiofenil, furanil, hinolinil, purinil, naftil, benzotiazolil, benzopiridil i benzimidazolil i njima slične grupe.
“ Aralkil “ ili “ arilalkil “ odnosi se na alkil grupe supstutuisane sa aril grupom. Obično, aralkil grupe koje se upotrebljavaju ujedinjenjima iz datog pronalaska imaju od 1 do 6 atoma ugljenika koji su prisjedinjeni unutar alkilnog dela aralkilne grupe. Odgovarajuće aralkilne grupe koje se koriste u jedinjenjeima iz datog pronalaska obuhvataju na primer, benzil, pikolil, i slično. Prikazane heteroarilne grupe obuhvataju na primer, one koje su prikazane u daljem delu teksta. Ove heteroarilne grupe mogu dalje da budu supstituisane i mogu da budu spojene u različitim položajima što je očigledno onima koji su upućeni u stanje tehnike iz oblasti organske i medicinske hernije u vezi sa ovde navedenim.
Prikazane heteroarilne grupe obuhvataju na primer, imidazolil, piridil, tiazolil, triazolil, benzimidazolil,benzotiazoli i benzoksazolil.
Izraz “ biaril “ odnosi se na grupu ili supstituent za koji su vezane dve aril grupe, koje nisu spojene jedna za drugu. Primeri za biarilna jedinjenja obuhvataju na primer, fenilbenzen, difenilbenzen, 4-metiltio-l-fenilbenzen, fenoksibenzen, (2-feniletinil)benzen, difenil keton, (4-fenilbuta-l-l,3-diinil)benzen, fenilbenzilamin, (fenilmetoksi)benzen, i njima slične grupe. Poželjne, po slobodnom izboru, supstituisane biarilne grupe obuhvataju: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamid, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]propanamid, 2-amino-N-[4-(2-fenil-etinil)fenil]acetamid, 2-(ciklopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, 2-[(2-metil-propil)-amino-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, 5=fenil-2H-benzo-[d] 1,3-dioksolen, 2-hloro-l -metoksi-4-feni Ibenzen, 2-[(imidazolilmetil)-amino]-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, 4-fenil-l-fenoksibenzen,N-(2-amino-etil)-[4-(2-
feniletinil)-fenil]-acetamid, 2-{[4-fluorofenil)metil]-amino}-N-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]-acetamid, 4-fenil-l-(trifluorometil)benzen, l-butil-4-fenil-benzen, 2-(cikloheksilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenilj-acetamid, 2-(etil-metil-amino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, 2-butilamino)-N--[4-(2-feniletinil)-fenil]-acetamid, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-2-(4-piridilamino)-acetamid, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]-2-(hinuklidin-3-ilamino)-acetamid, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]pirolidin-2-
ilkarboksamid, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]butanamid, 4-(4-fenilbuta-l,3-diinil)fenilamin, 2-(dimetil-amino)-N-[4-
(4-fenilbuta-l,3-diiniI)fenil]acetamid, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-l,3-diinil)fenil]acetamid, 4-etil-2-fenilbenzen, l-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]etan-l-on, N-(l-karbamoil-2-hidroksipropil)[4-(4-fenilbuta-l,3-diinil)-fenil]-karboks-amid, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]peopionamid, 4-metoksifenil fenil keton, fenil-N-benzamid, (terc-butoksi)-N-[(4-fenilfenil)-metil]-karboksamid, 2-(3-fenil-fenoksi)etanhidroksamska kiselina, 3-fenilfenil propaonat, l-(4-etoksifenil)-4-metoksibenzen i [4-(2-feniletinil)fenil]pirol.
Izraz “ heteroarilaril “ odnosi se na biarilnu grupu gde je jedna od arilnih grupa heteroarilna grupa. Primeri heteroariinih grupa obuhvataju na primer, 2-fenilpiridin, fenilpirol, 3-(2-feniletinil)piridin, fenilpirazol, 5-(2-fenil-etinil)-l,3-dihidropirimidin-2,4-dion, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-feniletinil)piperazin, 2-feniltiofen, fenilimidazol, 3-(2-piperazinil-fenil)-furan, 3-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirol i njima slične grupe. Poželjne, po slobodnom izboru supstituisane heteroarilne grupe obuhvataju: 5-(2-feniletinil)pirimidin-2-ilamin, l-metoksi-4-(2-tienil)benzen,
1- metoksi-3-(2-tienil)benzen, 5-metil-2-fenil-piridin, 5-metil-3-fenilizoksazol, 2-[3-
(trifluorometil)fenil]furan, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoksi-l-prop-2-enilbenzen, (hidroksiimino)(5-fenil(2-tienil))-metan, 5-[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofen, 2-(4-eti 1 fen i 1 jtiofen, 4-metil-tio-1 -(2-tienil)benzen, 2-(3-nitrofenil)tiofenil, (terc-butoksi)-N-[(5-fenil-(3-
piridil)metil]karboksamid, hidroksi-N-[(5-fenil(3-piridil)metil]-amid, 2-(fenil-metiltio)piridin i benzilimidazol.
Izraz “ heteroarilheteroaril “ odnosi se na biarlinu grupu u kojoj obe arilne grupe predstavljaju heteroarilnu grupu. Primeri heteroarilheteroarilnih grupa obuhvataju, na primer, 3-piridilimidazol,
2- imidazolilpirazin, i slično. Poželjne, po slobodnom izboru supstituisane, heteroarilheteroarilne grupe obuhvataju: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furan, dietil-(3-pirazin-2-il(4-piridil-amin), dimetil-{2-[2-(5-metilpiperazin-2-il)etinil(4-piridil)}-amin.
Izraz “ po slobodnom izboru supstituisani “ ili “ supstituisan “ odnosi se na zamenu vodonika sa jednim ili više jednovalentnih ili dvovalentnih radikala. Odgovarajuće grupe za supstituciju obuhvataju na primer, hidroksil, nitro, amino, imino, cijano halo, tio, sulfonil, tioamido, amidino, imidino, okso, oksamidino, metoksamidino, imidino, gvanidino, sulfonamido, karboksil, formil, alkil, supstituisani alkil, haloalkil, alkilamino, haloalkilamino, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, heteroarilkarbonil, heteroalkil-karbonil, alkiltio, aminoalkil, cijanoalkil, aril, benzil, piridil, pirazolil, pirol, tiofen, imidazolil i njima slične grupe.
Grupa za supstituciju može da bude i sama supstituisana. Supstituisana grupa na grupi za supstituciju može da bude karboksil, halo, nitro, amino, cijano, hidorksil, alkil, alkoksi, aminokarbonil, -SR, tioamido, -S03H, -S02R ili cikloalkil, gde je R obično vodonik, hidroksil ili alkil.
Kada supstituisani supstituent sadrži grupu u obliku nerazgranatog lanca, supstitucija se vrši ili unutar lanca (na primer, 2-hidroksipropil, 2-aminobutil i slično) ili na terminalnom kraju lanca (2-hidroksietil, 3-cijanopropil i slično). Supstituisani supstituenti mogu da budu u vidu nerazgranatog lanca, razgranatog ili cikličnog rasporeda kovalentno vezanog ugljenika ili heteroatoma.
Prikazane supstituisane aminikarbonil grupe obuhvataju na primer, one koje su pokazane niže. One mogu da budu supstituisane heterocikličnim grupama i heteroarilnim grupama što je jasno onima koji su upućeni u stanje tehnike iz organske i medicinske hernije koja je u vezi sa ovde pomenutim otkrićem. Poželjne aminokarbonilne grupe obuhvataju: N-(2-cijanoetil)karboksamid, N-(3-metoksipropil)karboksamid, N-ciklopropilkarboksamid, N-(2-hidroksi-
izopropil)karboksamid, metil 2-karbonilamino-3-hidroksipropanoat, N-(2-
hidroksipropil)karboksamid, N-(2-hidroksi-izopropil)karboksamid, N-[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)etil]karboksamid, N-(2-karbonilaminoetil)acetamid, N-(2-(2-
piridil)etil)karboksamid, N-(2-piridilmetil)karboksamid, N-(oksolan-2-ilmetil)-karboksamid, N-(4-hidroksipirolidin-2-il)karboksamid, N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-karboksamid, N-(4-hidroksicikloheksil)karboksamid, N-[2-(2-okso-4-imidazolinil)etil]-karboksamid, N-(karbonilaminometil)acetamid, N-(3-pirolidinilpropil)karboksamid, N-[l-
(karbonilaminometil)pirolidin-3-il]acetamid, N-(2-morfolin-4-iletil)karboksamid, N-[3-(2-oksopirolidinil)propil]karboksamid, 4-metil-2-oksopiperazinkarbaldehid, N-{2-[(5-cijano-2-piridil)amino]etil}karboksamid, 3-(dimetilamino)pirolidinkarbaldehid, N-[(5-metilpiperazin-2-il)metil]karboksamid, 2,2,2-trifluoro-N-(l-formilpirolidin-3-iI)acetamid,
Predstavljene supstituisane alkoksikarbonil grupe uključuju, na primer, one koje su prikazane u daljem delu teksta. Ove alkoksikarbonil grupe mogu dalje da budu supstituisane što je jasno onima koji su upućeni u stanje tehnike iz organske i medicinske hernije koja je u vezi sa ovde pomenutim otkrićem.
Predstavljene supstituisane alkoksikarbonil grupe uključuju, na primer, one koje su prikazane u daljem delu teksta. Ove alkoksikarbonil grupe mogu dalje da budu supstituisane što je jasno onima koji su upućeni u stanje tehnike iz organske i medicinske hernije koja je u vezi sa ovde pomenutim otkrićem.
Pojam “ zaštićena “ u vezi hidroksilnih grupa, amino grupa i sulfhidril grupa odnosi se na oblike funkcionalnih grupa koje su zaštićene od neželjenih reakcija sa zaštitnom grupom i koje su poznate stručnjacima, kao što su one iznete u Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W..; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY (3rd Edition, 1999) koje mogu da se uklone ili dodaju korišćenjem ovde iznetih postupaka. Primeri zaštićenih hidroksilnih grupa obuhvataju, bez ograničenja, silil estre kao što su oni dobijeni reakcijom hidroksilne grupe sa reagensima poput, t-butildimetil-hlorosilana, trimetilhlorosilana, triizopropilhlorosilana, trietilhlorosilana; supstituisane metil i etil estre kao što su metoksimetil etar, metiltiometil etar, benziloksimetil etar, t-butoksimetil etar, 2-metoksietoksimetil etar, tetrahidropiranil etri, 1-etoksietil etar, alil etar, benzil etar; estre takvi kao što su benzoilformat, format, acetat, trihloroacetat i trifluoroacetat. Primeri zaštićenih amino grupa obuhvataju bez ograničenja, amide poput formamida, acetamida, trifluoroacetamida, i benzamida; imide, kao što su ftalimid i ditiosukcinamid; i ostale grupe. Primeri za zaštićene sulfhidril grupe uključuju bez ograničenja, tioetre poput S-benzil tioetra, S-4 pikolil tioetra, supstituisane S-metil derivate poput hemitio, ditio, i aminotio acetala, i ostalo.
“ Grupa za zaštitu karboksi grupe “ odnosi se na karbonilnu grupu koja je esterifikovana sa jednim od najčešće korišćenih estarskih grupa za zaštitu karboksilne kiseline, koja se upotrebljava da bi blokirala ili zaštitila funkcija karboksilne kiseline dok se vrše reakcije koje obuhvataju ostala funkcionalna mesta jedinjenja. Osim toga, grupa za zaštitu karboksi grupe može da se veže za čvrstu podlogu pri čemu jedinjenje ostaje vezano za čvrstu podlogu kao karboksilat dok se ne izvrši cepanje hidrolitičkim postupcima da bi se oslobodila odgovarajuća slobodna kiselina. Prikazane grupe za zaštitu karboksi grupe uključuju na primer, alkil estre, sekundarne amine i slično.
Izvesna jedinjenja iz pronalaska sadrže asimetrične atome ugljenika koji su supstituisani. Ti asimetrični atomi ugljenika koji se supstituišu mogu da dovedu do formiranja jedinjenja iz pronalaska koje obuhvata smeše stereoizomera na posebnom asimetričnom atomu ugljenika koji se supstituiše ili pojedinačnom stereoizomeru. Kao rezultat toga, racemske smeše, smeše diastereoizomera, kao i pojedinačni diastereoizomeri jedinjenja iz pronalaska obuhvaćeni su datim pronalaskom. Izrazi “ S “ i “ R “ konfiguracija, ovde se koriste, na način kako su definisani prema IUPAC-u 1974 “ RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY “ Pure Appl. Chem., 45 : 13-30, 1976. Izrazi a i b upotrebljavaju se za položaje u prstenu cikličnih jedinjenja. a strana ravni je ona strana na kojoj se nalazi poželjni supstituent sa niže obeleženim položajem. Ovi supstituenti koji leže na suprotnj strani ravni predstavljaju b indekse. Treba da se napomene da se ovo korišćenje razlikuje od onog za ciklične ishodne stereoroizomere, u kojima a označava “ ispod ravni “ i označava apsolutnu konfiguraciju. Kako se ovde navodi, pojmovi a i b konfiguracija, definisani su prema “ Chemical Abstracts Index Guide “ , Appendix, paragraf 203, 1987.
Kako se ovde koristi, pojam “ farmaceutski prihvatljive soli “ odnosi se na netoksične kiseline ili soli zemnoalkalnih metala od pirimidinskih jedinjenja iz pronalaska. Ove soli mogu da se dobiju in situ tokom finalnog izolovanja i prečišćavanja pirimidinskih jedinjenja, ili odvojenom reakcijom bazne ili kisele funkcionalne grupe sa odgovarajućim organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Prikazane soli obuhvataju bez ograničenja sledeće: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemi-sulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naft-alensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat,
3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-toluensulfonat i undekanoat. Takodje, grupe koje sadrže bazni azot mogu da se prevode u kvaternernu grupu sa sredstvima kao što su alkil halidi, tj. metil, etil, propil i butil hlorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao što je dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati, dugolančani halidi kao što su decil, lauril, miristil, i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil hlaidi poput benzil i fenetil bromida, i ostalo. Na taj način se dobijaju voda ili proizvodi rastvorljivi u ulju ili disperzije.
Primeri za kiseline koje mogu da se upotrebljajvaju da bi se dobile farmaceutski prihvatljve kisele soli obuhvataju neorganske kiseline poput hlorovodonične, bromovodonične, azotne kiseline, trifluorosirćetne kiselien, fiimarne kiseline, vinske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, metansulfonske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i p-toluensulfonske kiseline, limunske kiseline i kiselih aminokiselina poput asparaginske ili glutaminske kiseline.
Te soli mogu da se dobiju in situ tokom finalnog izolovanja i prečišćavanja pirimidinskih jedinjenja, ili odvojeno reakcijom karboksilne kiseline sa odgovarajućom bazom kao što je hidrohlorid, karbonat ili bikarbonat od farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ii sa amonijakom, ili organskim primarnim, sekundarnim ili tercijalnim aminom. Farmaceutski prihvatljve soli obuhvataju bez ograničenja, katjone alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijum, aluminijuma i njima slična jedinjenja, kao i netoksične amonijumske, kvaternerne amonijumske i aminske katjone, uključujući bez ograničenja amonijum, tetrametilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. Ostali prikazani organski amini korisni za formiranje baznih soli obuhvataju dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, piridin, pikolin, trietanolamin i slično, i bazne aminokiseline poput arginina, lizina i omitina.
Kako se ovde koristi, izraz farmaceutski prihvatljivi estar “ odnosi se na estre koji hidrolizuju in vivo i obuhvataju one koji se lako razdvajaju u ljudskom telu i pri tome ostavljaju i polazno jedinjenje ili njegovu so. Odgovarajuće etarske grupe obuhvataju na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandionskih kiselina, u kojima svaka alki] ili alkenil grupa ima obično više od 6 atoma ugljenika, Prikazani primeri posebnih estara obuhvataju bez ograničenja, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
Jedinjenja iz pronalaska, mogu biti predstavljena kao “ farmaceutski prihvatljivi prolekovi “ . Kako se ovde koristi, izraz “ farmaceutski prihvatljivi prolekovi “ odnosi se na one prolekove od jedinjenja iz datog pronalaska koji su unutar opsega, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi ili životinja nižeg stepena razvoja bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i slično, što znači daje odnos izmedju mogućeg rizika i koristi povoljan te da su oni pogodni za upotrebu. Kada je to moguće jedinjenja iz pronalaska pogodna su za upotrebu i u formi amfoternih jona. Izraz “ prolek “ odnosi se na jedinjenja koja se brzo transfonnirišu in vivo da bi se dobilo izvorno jedinjenje gorenavedene formule, na primer hidrolizom u krvi. Temeljna rasprava je navedena u Higuchi, T., and V. Stella, “ Pro-drugs as Novel Delivery Systems “,
A.C.S. Symposium Series 14 i u “ Bioreversible Carriers in Drug Design “ , u Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987.
“Tretman” u kontekstu ovog pronalaska označava ublažavanje simptoma povezanih sa poremećajem ili oboljenjem, ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja ovih simptoma, ili prevencija ili profilaksa oboljenja ili poremećaja. Na primer, u okviru konteksta tretmana pacijenata kojima je potreban inhibitor PI3K, uspešan tretman može uključiti smanjenje proliferacije kapilara koji ishranjuju tumor ili obolelo tkivo, ublažavanje simptoma povezanih sa rastom kancera ili tumorom, proliferacijom kapilara, ili obolelog tkiva, zaustavljanje proliferacije kapilara, ili zaustavljanje progresije oboljenja kao što je kancer ili pak rasta kancerskih ćelija. Tretman može takodje uključivati davanje farmaceutskih formulacija iz ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapijama. Na primer, jedinjenja i farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska mogu se davati pre, u toku ili nakon hirurške procedure i/ili radioterapije. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takodje davati povezano sa ostalim antikancerskim preparatima uključujući one koji se koriste u antisens i genskoj terapiji.
Onako kako se ovde koriste, termini “granica/ograničenje”, “tretirati” i “tretman” su termini koji se mogu zameniti medjusobno, isto kao i termini “ograničavajući” i “tretiranje” i, ovde se upotrebljavaju uključujući preventivni (npr. profilaktički) i palijativni tretman ili čin obezbedjivanja preventivnog ili palijativnog tretmana.
Termin “PI3K-posredovan poremećaj” odnosi se na poremećaj koji se može tretirati u pozitivnom smeru inhibicijom PI3K.
Termin “ćelijska proliferativna oboljenja” odnosi se na oboljenja koja uključuju, na primer, kancer, tumor, hiperplaziju, restenozu, srčanu hipertrofiju, poremećaje imunog sistema i upale. Termin “kancer” odnosi se na kancerske bolesti koje mogu biti tretirane u pozitivnom smeru putem inhibicije PI3K, uključujući, na primer, pluća i bronhije; prostatu; dojku; pankreas; kolon i rektum; tiroideu; jetru i intrahepatični žučni kanal; hepatocelularne kancere; gastrične; gliome/glioblastome; kancere endometrijuma; melanome; bubrege i renalni pelvis; mokraćnu bešiku; telo materice; cerviks materice; jajnik; multipne mijelome; ezofagus; akutne mijelogene leukemije; hronične mijelogene leukemije; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; mozak; usnu duplju i farinks; larinks; kancere tankog creva; ne-Hočkinov limfom; melanom; i vilozni adenom kolona.
PI3K inhibitori iz ovog pronalaska, kako je ovde opisano, mogu se davati u obliku kiselih aditivnih soli. Soli se obično prave tako što se izazove reakcija jedinjenja, ako je bazno, sa pogodnom kiselinom, kako je već opisano u prethodnom tekstu. Soli se brzo obrazuju u visokim prinosima na srednjim temperaturama, i često se pripremaju jednostavnim izolovanjem jedinjenja iz koraka ispiranja pogodnom kiselinom kao krajnjeg koraka sinteze. Kiselina koja obrazuje so se rastvara u odgovarajućem organskom rastvaraču, ili vodenom organskom rastvaraču, kao što je alkanol, keton ili estar. Sa druge strane, ako se želi da jedinjenje iz ovog pronalaska bude u slobodnom baznom obliku, izoluje se iz osnovnog završnog koraka ispiranja, prema uobičajenom postupku. Najpoželjnija tehnika za pripremu hidrohlorida je rastvaranje slobodne baze u pogodnom rastvaraču i kompletno sušenje rastvora, preko molekularnih sita, pre nego što se upumpa hlorovodonični gas kroz njega. Takodje treba naglasiti da je moguće davanje amorfnih oblika PI3K inhibitora.
Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje izotopno obeležene PI3K inhibitore, koji su strukturno identični sa onima koji su opisani u prethodnom tekstu, osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom sa atomskom masom ili masenim brojem različitim od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su redom 2H, 3H, l3C, 14C, l5N, 180, 170,31P, 32P, 35S, l8F i 36C1. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi pro-lekovi, kao i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja i navedenih pro-lekova koji sadrže navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Odredjena izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što je 3H i 14C, su korisna u testovima tkivne distribucije lekova i/ili supstrata. Tricirani, tj. 3H i ugljenik-14, tj. 14C, izotopi su posebno poželjni zbog jednostavnosti pripreme i načina detektovanja. Nadalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj. 2H, može doneti odredjene terapijske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo poluživot ili smanjenje neophodne doze i, na taj način, mogu biti poželjniji u pojedinim okolnostima. Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi pro-lekovi mogu u principu biti pripremljeni pomoću poznatih ili referentnih procedura ili zamenom ne-izotopski obeleženih reagenasa lako dostupnim izotopno obeleženim reagensima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna in vitro ili in vivo u inhibiranju rasta kancerskih ćelija. Jedinjenja se mogu upotrebljavati samostalno ili u kompozicijama zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže terapijski efikasnu količinu inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze opisanog u ovom tekstu, formulisanog zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Onako kako se ovde koristi, termin ((farmaceutski prihvatljivi nosač» podrazumeva netoksični, inertni čvrsti, polučvrsti ili tečni punjač, razblaživač, materijal za kapsuliranje ili pomoćno sredstvo za formulaciju bilo kog tipa. Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što je laktoza, glukoza ili saharoza; škrob kao što je kukuruzni škrob ili pak krompirov škrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrijumkarboksimetilceluloza, etil celuloza i celulozni acetat; sprašeni tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijenti kao što je kakaov puter i voskovi za skladištenje; ulja kao što je ulje kikirikija, ulje iz semena pamuka; šafranovo ulje, susamovo ulje; maslinovo ulje; ulje kukuruza i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen-glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferska sredstva kao što je magnezijum-hidroksid i aluminijum-hidroksid; alginska kiselina; nepirogena voda; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, puferski fosfatni rastvori, kao i ostali netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril-sulfat i magnezijum stearat, kao i obojivači , sredstva za oslobadjanje, sredstva za oblaganje, zasladjivači, arome i mirisne supstance, konzervansi i antioksidansi, takodje mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni formulatora. Drugi pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su opisani u «Remington's Parmaceutical Sciences« , Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, uključenoj u ovaj tekst u vidu reference.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati ljudima i životinjama oralno, parenteralno, sublingvalno, aerosolizacijom ili inhalacionim sprejem, rektalno, intracisterozno, intravaginalno, intraperitonealno, bukalno, ili topikalno u formulisanim doznim jedinicama koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse, i nosače po potrebi. Topikalna primena može takodje uključivati transdermalnu primenu kao što su transdermalni flasteri ili jonoforeza. Termin parenteralno kako je ovde upotrebljen uključuje subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije, ili infuzione tehnike.
Načini formulacije su dobro poznati u ovoj oblasti i opisani su u, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995). Farmaceutske kompozicije za upotrebu u okviru ovog pronalaska mogu biti u obliku sterilnih, ne-pirogenih tečnih rastvora ili suspenzija, obloženih kapsula, supozitorija, liofilizovanih rastvora, transdermalnih flastera ili drugih oblika poznatih u ovoj oblasti.
Inektabilne preparacije, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane u skladu sa poznatim tehnikama uz korišćenje pogodnih disperzionih sredstava i ovlaživača, kao i sredstava za suspendovanje. Sterilna injektabilna preparacija može takodje biti sterilni injektabilnin rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-propandiolu ili u 1,3-butandiolu. Medju prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspenzije. U ove svrhe se može koristiti svako blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- i digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što su oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injekcionih preparata. Injektabilne formulacije mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporacijom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih Čvrstih kompozicija koje se mogu radtvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili u drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
Da bi se produžio efekat leka, često je poželjno da se uspori resorpcija leka iz subkutane ili intramuskulame injekcije. Ovo se može ostvariti upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala slabo rastvornog u vodi. Stepen resorpcije leka onda zavisi od brzine rastvorljivosti koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala ili njegovog oblika. Alternativno, odložena resorpcija parenteralno aplikovanog leka može se postići rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom nosaču. Depo oblici koji se mogu injektovati se prave oblikovanjem mikrokapsula matrica leka u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka i polimera i prirode odredjenog polimera koji se koristi, može se kontrolisati brzina oslobadjanja leka. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injektovanje mogu se takodje pripremiti kapsuliranjem leka u lipozome ili u mikroemulzije, koje su kompatibilne satelesnim tečnostima. Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su najbolje supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao Stoje kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali postaje tečan na telesnoj temperaturi i stoga se topi u rektumu ili u vaginalnoj šupljini i oslobadja aktivnu supstancu.
Čvrste dozni oblici za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivna komponenta se meša sa bar jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punjači ili ekstenderi kao što je škrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezivne materije kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) dizintegranti kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili škrob iz tapioke, alginska kiselina, neki silikati, i natrijum karbonat, e) sredstva za zadržavanje rastvora kao što je parafin, ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternerna jedinjenja amonijaka; g) ovlaživači kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbemti kao što je kaolin i bentonitna glina, i i) podmazivači kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takodje da sadrži puferska sredstva.
Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takodje koristiti kao punjenje u mekanim i čvrstim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i visokomolekulski polietilen glikoli i slično.
Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti obloženi ili u omotu kao što su unutrašnji omotači i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutskih formulacija. Oni opciono mogu sadržati sredstva za zatamnjivanje i mogu biti takvog sastava da oslobadjaju samo aktivnu supstancu (supstance) ili uglavnom, u odredjenom delu intestinuma, opciono, i sa odloženim efektom oslobadjanja. Primeri kompozicija za oblaganje koje se mogu koristiti uključuju polimeme supstance i voskove.
Aktivna jedinjenja mogu takodje biti u mikrokapsuliranom obliku sa jedni ili više ekscipijenata kao što je gore navedeno.
Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa omotačima kao što su unutrašnji omotači, omotači sa kontrolisanim oslobadjanjem i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutske formulacije. Kod ovakvih čvrstih doznih oblika aktino jedinjenje može biti pomešano sa bar jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Ovakvi dozni oblici mogu takodje sadržati, uobičajeno, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr. podmazivače tableta i druga pomoćna sredstva za tablete kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takodje sadržati puferska sredstva. Oni opciono mogu sadržati sredstva za zatamnjivanje i mogu biti takvog sastava da oslobadjaju samo aktivnu supstancu (supstance) ili uglavnom, u odredjenom delu intestinuma, opciono, i sa odloženim efektom oslobadjanja. Primeri kompozicija za oblaganje koje se mogu koristiti uključuju polimeme supstance i voskove.
Tečni dozni oblici za oralnu upotrebu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivne komponente, tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u ovoj oblasti, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulzifikatori kao što su etil alkohol, izopropli alkohol, etil karbonat, EtOAc, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3 butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, pšenice, masline, ricinusa i šušama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina sorbitana, kao i njihove mešavine. Pored inertnih razblaživača, kompozicije za oralnu upotrebu mogu takodje uključivati adjuvanse kao što su ovlaživači, emulzifikatori i sredstva za resuspendovanje, zaslađivači, arome i mirisne komponente.
Dozni oblici za topičku ili transdermalnu primenu koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, pudere, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i potrebnim konzervansima ili puferima. Formulacije za aplikaciju u oči, kapi za oči, i slično mogu se takodje uključiti u okvir ovog pronalaska.
Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, uz aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska, ekscipijente kao što su životinjeske i biljne masti, ulja, voskove, parafine, škrob, tragakant, derivate celuloze, polietilen glikole, silikone, bentonite, silicijumovu kiselinu, talk i cink oksid, ili mešavine navedenih supstanci.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za davanje kao tečni aerosol ili kao suvi prah za inhalaciju. Formulacije tečnog aerosola mogu biti raspršene uglavnom u veličine čestica koje se mogu aplikovati u terminalne i respiratorne bronhiole.
Aerosolizovane formulacije iz ovog pronalaska mogu biti formirane korišćenjem sredstva za formiranje aerosola, kao što je džet raspršivač, vibrirajuća porozna ploča ili ultrazvučni raspršivač, najbolje ono sredstvo koje omogućava formiranje aerosolnih čestica sa veličinom srednjeg prosečnog prečnika većinom izmedju 1 i 5 pm. Dalje, formulacija je poželjno da ima uravnoteženu osmotsku jonsku silu i koncentraciju hlorida, i najmanju moguću zapreminu koja omogućava isporuku aerosola sa efikasnim dozama jedinjenja iz ovog pronalaska na mesto infekcije. Dodatno, aerosolna formulacija ne bi trebala ako je moguće da negativno utiče na funkcionisanje disajnih puteva i ne bi trebalo da uzrokuje neželjene efekte.
Sredstva za aerosolizaciju pogodna za aplikovanje aerosolnih formulacija iz ovog pronalaska uključuju, na primer, džet raspršivač, vibrirajuću poroznu ploču, ultrazvučne raspršivače i inhalatore pod pritiskom koji sasdrže suvi prah, a koji mogu raspršavati formulaciju iz ovog pronalaska u aerosolne čestice veličine većinom u opsegu od 1-5 pm. Većinom u ovoj aplikaciji znači da najmanje 70% ali najbolje više od 90% svih generisanih aerosolnih čestica spada u oseg od 1-5 pm. Džet raspršivač radi na pritisak vazduha zahvaljujući kome formira aerosolne čestice iz tečnog rastvora. Raspršivači u vidu vibrirajuće porozne ploče rade na principu zvučnog vakuuma koji proizvodi brzo vibrirajuća porozna ploča, a vakuum izbacuje čestice rastvora kroz poroznu ploču. Ultrazvučni raspršivač radi na principu piezoelektričnog kristala koji čepa tečnost na male čestice aerosola. Niz pogodnih aparata je dostuno, uključujući, na primer, AERONEB i AERODOSE vibrirajuće porozne ploče (AeroGen, Ine., Sunnyvale, California), SIDESTREAM raspršivače (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Engleska), PARI LC i PARI LC STAR džet raspršivači (Pari Respiratoiy Equipment, Ine., Ričmond, Virdžinija), i AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Nemačka) GmbH, Heiden, Nemačka) i ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Ine., Vernon hills, Ilinois) ultrazvučni raspršivači.
Jedinjenja iz ovog pronalaska takodje mogu biti formulisana za upotrebu kao topični puderi i sprejevi koji mogu da sadrže, uz jedinjenja iz ovog pronalaska, ekscipijente kao što je laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijumovi silikati i poliamidni puder, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno sadržati uobičajene pogonske gasove kao što su h lorofl uorouglj o vodoni ci.
Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost tako što obezbedjuju kontrolisanu isporuku jedinjenja u telo. Ovakvi dozni oblici mogu se obrazovati rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Poboljšivači apsorpcije mogu se takodje koristiti, da bi ubrzali prodiranje jedinjenja kroz kožu. Brzina može biti kontrolisana bilo putem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili u gel. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takodje aplikovati u obliku lipozoma. Kao što je poznato u ovoj oblasti, lipozomi se obično stvaraju od fosfolipida ili od drugih lipidnih supstanci. Lipozomi se formiraju od mono- ili multi-lamelnih hidratisanih tečnih kristala koji se disperguju u vodenoj sredini. Može se koristiti bilo koji netoksični, fiziološki prihvatljiv lipid koji podleže metabolizaciji a može formirati lipozome. Sadašnje kompozicije u obliku lipozoma mogu sadržati, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, stabilizatore, konzervanse, ekscipijense i slično. Najpoželjniji lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lecitini), kako prirodni tako i sintetski. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u ovoj oblasti. Videti, na primer, Prescott (ed.), «Methods in Cell Biology», Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq.
Efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska uobičajeno uključuju bilo koju količinu dovoljnu za detektabilnu inhibiciju aktivnosti PI3K bilo kojom vrstom testa opisanom u ovom tekstu, drugim testovima PI3K aktivnosti poznatim onima koji su upućeni u stanje tehnike, ili putem detekcije inhibicije ili ublažavanja simptoma kancera. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa nosačima da bi se dobio jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od tretiranog subjekta i načina aplikacije. Podrazumeva se, medjutim, da specifični dozni nivo za bilo kog pacijenta zavisi od niza faktora uključujući aktivnost odredjenog jedinjenja koje se primenjuje, godišta, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, načina ishrane, vremena davanja, načina davanja, brzine ekskrecije, kombinacije Jekova, i težine stanja pacijenta koji se podvrgava terapiji. Terapijski efikasna količina za datu situaciju može se brzo odrediti rutinskim eksperimentom i u domenu je znanja i sposobnosti običnog kliničkog lekara.
Kada se koriste jedinjenja iz datog pronalaska u postupcima lečenja, tumorski rast se smanjuje ili sprečava kod pacijenta kao što je čovek ili niži sisar, davanjem terapijski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, u onim količinama i tokom onoliko vremena koliko je neophodno da bi se postigao željeni rezultat. «Terapijski efikasna količina« jedinjenja iz ovog pronalaska podrazumeva dovoljnu količinu jedinjenja za tretman tumorskog rasta, pri razumnom odnosu korist/rizik primenjivom na bilo koji medicinski tretman. Podrazumeva se, medjutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu jedinjenja i kompozicija iz ovog pronalaska odrediti lekar u okviru svog medicinskog rasudjivanja. Specifična terapijski efikasna doza za svakog posebnog pacijenta zavisiće od niza faktora uključujući poremećaj koji se tretira i njegovu težinu; aktivnost odredjenog jedinjenja koje se koristi; odredjene kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i načina ishrane pacijenta; vremena davanja, načina davanja, brzine ekskrecije odredjenog jedinjenja; dužine trajanja tretmana; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska; i sličnih faktora dobro poznatih u medicini.
Za potrebe ovog pronalaska, terapijski efikasna doza biće generalno ukupna dnevna doza aplikovana pacijentu jednokratno ili podeljena u više doza, a može se kretati u opsegu od na primer 0,001 do 1000 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije od 1.0 do 30 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinične dozne kompozicije mogu sadržati onoliko svojih umnožaka koliko je potrebno za dnevnu dozu. Uopšte uzev, režim tretmana prema ovom pronalasku sadrži aplikaciju pacijentu kome je ovakav tretman potreban izmedju oko 10 mg do oko 2000 mg jedinjenja (ili više jedinjenja) iz ovog pronalaska dnevno, jednokratno ili u više doza.
U sledećem aspektu pronalaska, kompleti koji uključuju jedan ili više jedinjenja iz ovog pronalaska su obezbedjeni. Reprezentativni kompleti uključuju PI3K inhibitomo jedinjenje iz ovog pronalaska (npr. jedinjenje formula (I)-(III)) i uputstvo u pakovanju ili drugu etiketu, uključujući uputstvo za tretman ćelijskog proliferativnog oboljenja aplikovanjem inhibitorne količine jedinjenja za PI3K.
Termin «komplet» kako se ovde upotrebljava sadrži kontejner za smeštaj farmaceutskih kompozicija i može takodje uključivati odeljene kontejnere kao što su podeljena boca ili podeljeno pakovanje u foliji. Kontejner može biti bilo kog uobičajenog oblika poznatog u ovoj oblasti i napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papirna ili kartonska kutija, staklena ili plastična boca ili konzerva, vrećica koja može ponovo da se zatvori (na primer, za čuvanje dodatnog punjenja tableta za odredjeni kontejner), ili pak blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja prema rasporedu terapije. Kontejner koji se koristi može zavisiti od odredjenog doznog oblika, na primer konvencionalna kartonska kutija generalno se ne može upotrebiti za tečne suspenzije. Moguće je koristiti više od jednog kontejnera zajedno u jednom pakovanju za prodaju pojedinačnih doznih oblika. Na primer, tablete se mogu nalaziti u boci koja se zatim pakuje u kutiju.
Primer takvog kompleta je takozvano blister-pakovanje. Blisteri su poznati u industriji pakovanja i široko se primenjuju za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tableta, kapsula i slično). Blister pakovanja se generalno sastoje od lista relativno čvrstog materijala pokrivenog folijom najbolje od transparentne plastike. Tokom procesa pakovanja, formiraju se useci u plastičnoj foliji. Useci imaju veličinu i oblik pojedinačnih tableta ili kapsula koje se pakuju, ili pak imaju oblik za smeštaj više tableta i/ili kapsula koje se pakuju. Nadalje, tablete ili kapsule se stavljaju u useke redosledom i list relativno čvrstog materijala se zalepi sa donje strane plastične folije, suprotno od smera u kome su useci formirani. Kao rezultat, tablete ili kapsule se zatvaraju individualno ili zajedno, po želji, u usecima izmedju plastične folije i lista. Najbolje je da je jačina lista takva da se tablete i kapsule mogu izvaditi iz blistera rukom, pritiskajući na useke dok se na listu ne formira otvor na mestu useka. Zatim se tableta ili kapsula mogu ukloniti kroz opisani otvor.
Može biti poželjno da se obezbedi pisani podsetnik, gde je ova vrsta pomoći od onih koje sadrže informacije i/ili instrukcije za lekara, apotekara ili drugog zdravstvenog radnika, ili za subjekta, npr. u obliku brojeva pored tableta ili kapsula gde brojevi odgovaraju danima po režimu kada tablete ili kapsule treba da se uzmu ili pak karta koja sadrži iste informacije. Sledeći primer ovakvog podsetnika je kalendar štampan na karti, npr. kako sledi «prva nedelja, ponedeljak, utorak,» «Druga nedelja, ponedeljak, utorak, ...» Druge varijacije podsetnika će biti očigledne. «Dnevna doza» može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje se uzimaju na dan. Kada komplet sadrži odvojene kompozicije, dnevna doza jedne ili više kompozicija kompleta može se sastojati od nekoliko tableta ili kapsula.
Sledeći specifični aspekat kompleta je dispenzer dizajniran da dozira dnevne doze jednu po jednu po redosledu uzimanja. Poželjno je da je dispenzer opremljen podsetnikom, tako da dodatno olakša praćenje režima terapije. Primer ovakvog podsetnika je mehanički brojač, koji pokazuje broj dnevnih doza koje su potrošene. Sledeći primer ovakvog podsetnika je mikročip memorija sa baterijom kuplovana sa ekranom od tečnog kristala za očitavanje, ili pak sa zvučnim signalom za podsećanje koji, na primer, Čita datum kada je poslednja dnevna doza bila uzeta i/ili podseća na uzimanje sledeće doze.
Kompleti iz ovog pronalaska mogu takodje sadržati, uz PI3K inhibitor, jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja. Najbolje je da je dodatno jedinjenje inhibitor PI3K ili drugo jedinjenje korisno za lečenje raka, angiogeneze ili rasta tumora. Dodatna jedinjenja mogu da se primenjuju u istom doznom obliku kao i inhibitor PI3K ili u različitim doznim oblicima. Dodatna jedinjenja isto tako mogu da se daju u isto vreme kao i inhibitori PI3K ili u različitim vremenima.
Dati pronalazak postaće jasniji s obzirom na sledeće primere, koji su predstavljeni slikama i koji nisu ograničeni datim pronalaskom.
PRIMERI
U odnosu na primere koji slede, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovana korišćenjem ovde opisanih postupaka, ili korišćenjem ostalh postupaka, koji su poznati u stanju tehnike.
Jedinjenja i/ ili intermedijeri okarakterisani su tečnom hromatografijom na povišenom pritisku (HPLC) korišćenjem Waters Millenium sistema za hromatografiju sa modulom za razdvajanje 2695 (Milford, MA). Analitičke kolone su Alltima C-18 sa reverznom fazom, dimenzija 4.6 x 50 mm, sa protokom od 2.5 mL/min, od Altech (Deerfield, IL). Koristi se gradijent elucije, polazeći od 5% acetonitrila/ 95% vode, koja se povećava do 100% acetonitrila tokom perioda od 40 minuta. Svi rastvarači sadrže 0.1%-tnu trifluorosirćećtnu kiselinu (TFA). Jedinjenja se detektuju pomoću ultraljubičastog svetla (UV) apsorpcijom ili na 220 ili 254 nm. Rastvarači koji se koriste kod HPLC-a kupljeni su od Burdick i Jacksona (Muskegam, Ml) ili Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). U nekim slučajevima, čistoća se procenjuje pomoću tankoslojne hromatografije (TLC) korišćenjem stakla ili plastične posude sa silika gelom, kao što je na primer, savitljiva ploča Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Rezultati za TLC se lako odredjuju vizuelno pod ultraljubičastim svetlom, ili primenom dobro poznatog jodnog isparenja i primenom različitih tehnika bojenja. Masena spektrometrijska analiza vrši se na jednom ili dva LCMS instrumenta: Waters System (Albance HT HPLC i Micromass ZQ maseni spektrometar); kolona; Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistem rastvarača: 5-95% (ili 35/95% ili 65/95% ili 95/95%) acetonitrila u vodi sa 0.05% TFA; sa protokom od 0.8 mL/min; opseg molekulskih težina od 200-1500; napun konusa 20 V; temperatura na koloni od 40°C) ili Hjuit-Pakard sistem (Series 1100 HPLC; Kolona; Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm, sistem rastvarača: 1-95% acetonitril u vodi sa 0.05% TFA; protok 0.8 mL/min; opseg molekulskih težina od 150-850; napon konusa 50 V; temperatura na koloni od 30°C). Sve vrednosti za masu su prikazane kao one za protonovane nedisosovane jone.
GCMS analiza se vrši na Hjuit-Pakardovom instrumentu (Serije HP6890 za gasnu homatografiju sa detektorom za odabir masa (Mass selective detector) 5973; zapremina injektora: lmL; 20 minuta; protok gasa: 1 mL/min, kolona: 5%-tni fenil metil siloksan, Model Br. HP 190915-443, dimenzije: 30.0 m x 25 x 0.25 m).
Analiza pomoću nuklearne magnetne rezonance (NMR) vrši se na nekim od jedinjenja sa Varian 300 MHz NMR-om (Palo Alto, CA). Referenca za identifikaciju spektra je ili TMS ili poznato hemijsko pomeranje rastvarača. Neki uzorci jedinjenja se prostiru na povišenim temperaturama (na primer, 75°C) da bi se izazvala povećana rastvorljivost uzroka.
Čistoća nekih jedinjenja iz pronalaska procenjuje pomoću elementarne analize (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Tačke topljenja odredjuju se pomoću Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Preparativna razdvajanja se vrše korišćenjem sistema Flash 40 za hromatografiju i KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA) ili pomoću kolone za fleš hromatografiju uz upotrebu silika gela (230-400 meša) kao materijala za pakovanje na koloni, ili pomoću HPLC-a upotrebom Waters 2767 Sample Manager, Cl-8 kolone sa reversnom fazom, dimenzija 30 x 50 mm, uz protok od 75 mL/min. Tipični rastvarači koji se koriste za Flash 40 Biotage sistem i fleš hromatografiju na koloni su dihlormetan, metanol, etil acetat, heksan, aceton, vodeni rastvor amonijaka (ili amonijum hidroksida) i trietil amina. Tipični rastvarači koji se upotrebljavaju za reverznu fazu HPLC-a su promenjlive koncentracije acetonitrila i vode sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
Treba da je jasno da se kod organskih jedinjenja prema pronalasku javlja fenomen tautomerije. Kako hemijske strukture unutar ove prijave, predstavljaju jednu od mogućih tautomemih oblika, jasno je da pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni oblik sa prikazanom strukturom.
Jasno je da pronalazak nije ograničen na ovde predstavljena izvodjenja.
Skraćenice
ACN acetonitril
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftil
DIEA diizopropiletilamin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DPPF 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferocen
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
MCPBA meta-hloroperoksibenzoeva kiselina NBS N-bromosukcinimid NMP N-metil-2-pirolidon RT sobna temperatura THF tetrahidrofuran
Opšti postupci za sintetizovanie inhibitorskih iedinienia PI3K
Predstavljeni su postupci za pripremanje jedinjenja formule 1 i/ ili II. Postupci obuhvataju: reakciju 4-halo-2-morfolinopirimidina sa supstituisanom piridil ili pirimidini! grupom koja sadrži reaktivni estar bome kiseline kao supstituent, u prisustvu paladijumskog katalizatora. U jednom izvodjenju, supstituisana piridinil ili pirimidinil grupa koju kao supstituent sadrži reaktivni estar borne kiseline ima -NH2 grupu u para položaju pomenutog estra borne kiseline. U jednom izvodjenju, supstituisana piridil ili pirimidinil grupa koju kao supstituent sadrži estar borne kiseline ima -NH2 grupu u para položaju pomenutog estra i još jedan supstituent koji ne predstavlja vodonik u orto položaju estra bome kiseline. U pojedinim izvodjenjima, supstituent koji ne predstavlja vodonik može da bude -CF3, -CN. -NH2, halo ili supstituisani ili nesupstituisani Ci_3 alkil.
U sledećem izvodjenju, 4-halo-2-morfolinopirimidinska grupa je 4-halo-6-heterociklil-2-morfolinopirimidinsku grupa. U narednom izvodjenju, 4-halo-2-morfolinopirimidinska grupa je 4-halo-6-heterocikliloksi-2-morfolinopirimidinska grupa. U sledećem izvodjenju, 4-halo-2-morfolinopirimidinska grupa je 4-halo-6-heteroarilamino-2-morfolinopirimidinska grupa. U narednom izvodjenju, 4-halo-2-morfolinopirimidinska grupa je 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidin. U sledećem izvodjenju, estar piridil bome kiseline je 4-(trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin. U narednom izvodjenju, paladijumski katalizator predstavlja proizvod reakcije adicije u vidu Pd(dppf)Cl2 u dihlormetanu.
U sledećem izvodjenju, 4-halo-6-heterociklil-2-morfolinopirimidinska grupa dobija se reakcijom heterociklil grupe sa 4,6-dihalo-2-morfolinopirimidinskom grupom. U narednom izvodjenju, 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidinska grupa dobija se reakcijom 4,6-dihloro-2-morfolinopirimidinom sa morfolinom. U sledećem izvodjenju, 4.6-dihloro-2-morfolinopirimidinska grupa se dobija reakcijom 2-morfolinopirimidin-4,6-diola sa POCl3 . U narednom izvodjenju, 2-morfolinopirimidin-4,6-diol se dobija reakcijom morfolin-4-karboksamidina sa dietil malonatom u prisustvu baze, kao Stoje natrijum etoksid.
U sledećem izvodjenju, supstituisana piridinil ili pirimidinil grupa koju kao supstituent sadrži estar borne kiseline, dobija se reakcijom supstituisane piridinil ili pirimidinil grupe koju kao supstituent sadrži brom sa dibornom kiselinom, poput 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5,-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolana. U narednom izvodjenju, supstituisani piridil ili pirimidinil grupa koja sadrži bromo supstituent dobija se reakcijom supstituisane piridinil ili pirimidinil grupe sa N-bromosukcinamidom (NBS).
Sledeće izvodjenje iz datog pronalaska predvidja postupak za dobijanje 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidina koji obuhvata reakciju morfolina sa 2,4,6-trihloropirimidinom u odgovarajućem rastvaraču. U još konkretnijem izvodjenju, rastvarač je polarni aprotični rastvarač. Još konkretnije, rastvarač je THF. U narednom još konkretnijem izvodjenju, 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidin se dodaje tokom perioda od najmanje 10, 20 ili 30 minuta u rastvor koji sadrži morfolin. Alternativno, morfolin se dodaje u rastvor koji sadrži 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidin. Još konkretnije, rastvor se hladi ispod 20°C, 10°C, 5°C ili ispod 0°C. Tokom ili nakon dodatka 4-hloro-2,6.dimorfolinopirimidina, rastvor se ostavlja da se zagreje do temperature koja je veća od 20°C, 25°C ili 30°C. U narednom izvodjenju, nakon spajanja morofolina i 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidina, rastvor se hladi dodatkom vodenog rastvora. Još konkretnije, nakon najmanje 10, 20, 30, 40, 50 ili oko 64 sata po spajanju moroflina i 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidina, rastvor se hladi dodatkom vodenog rastvora. Nakon hladjenja, rastvor se prečišćava hromatografijom na koloni. Još konkretnije, kolona je napunjena silika gelom. U narednom izvodjenju, 4-hloro-2,6-dimorfolinopirimidin reaguje sa 2-aminopiridil ili 2-aminopirimidil grupom da bi se formiralo jedinjenje formule III.
Jedinjenja iz pronalaska koja sadrže pirimidinsko jezgro, poput onih formule I, mogu da se pripreme korišćenjem velikog broja postupaka koji su bliski stručnjacima. U jednom postupku, odgovarajući funkcionalizovani amini mogu da se spajaju sa 4,6-dihloro-2-morfolinopirimidinom reakcijama nukleofilne aromatične supstitucije ili prema Buhvald-Hartvigovoj reakciji unakrsnog sprezanja (Hartvvig et al., Tetrahedron Letters 36, (1995) 3609), u kojoj Ar predstavlja arilnu ili heteroarilnu grupu. Shodno tome, reakcija sprezanja prema Suzukiju (Suzuki et al., Chem. Commun. (1979) 866) kojom se formira krajni proizvod može da se vrši pod poznatim uslovima kao što je tretman sa funkcionalizovanim estrima borne kiseline koji je prikazan sledećom šemom:
Iz 2,4,6-tribromopiridina: SNAr (ili Buhvaldova ) reakcija funkcionalizovanih arilamina sa 2,4,6-tribromopirimidinom daje prednost formiranju proizvoda koji su supstituisani u položaju -4. Supstitucija morfolina u položaju 2- koja je praćena Suzukijevom reakcijom kao krajnji proizvod daje pirimidinske analoge:
Altemativno, veliki broj reakcija sprezanja prema Suzukiju koristi se za dobijanje aril ili heteroarilnih grupa koje se vezuju direktno za pirimidinsko jezgro u položajima 4 i 6; ili incijalno sprezanje prema Suzukiju može da se izvrši uz reakciju nukleofilne aromatične supstitucije ili Buhvald-Hartvigovom reakcijom ukrštenog sprezanja, kako je prikazano na sledećoj šemi:
Još odredjenije sinteze jedinjenja iz datog pronalaska, naročito one formule I, II i III, predstavljeni su u sledećim postupcima i primerima:
Postupak 1
Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-ilamina
U suvi balon zapremine 500 mL dodaje se 2-amino-5-bromopirimidin (10 g, 57.5 mmol), kalijum acetat (16.9 g, 172 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (16.1 g, 63.0 mmol) i dioksan (300 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije, dihloro[ 1,1 bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (11) dihlorometan Pd(dppf)Cl2CH2CH2) (2.34 g, 2.87 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 4 časa u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvrgava ultrasoničnim vibracijama i filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti ispiraju se sa HLO (2 x 300 mL), NaCI (zasićen) (300 mL) suši preko Na2S04 i filtrira kroz sloj silika gela debljine 5 cm. Dodatna količina EtOAc se koristi za ispiranje proizvoda. Nakon koncentrovanja rastvarača, sirovi proizvod se tretira sa smešom dihlorometana i heksana u odnosu 1: 3 (40 mL), filtrira i ispire sa heksanom da bi se dobio čvrsti proizvod žute boje (8.5 g, 75%). LCMS (m/z): 140 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena iz proizvoda hidrolize na LC). 'H NMR (CDC13): d 8.58 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
Postupak 2
Sinteza 2-Aminometil-5-bromopiridina
Dodaje se metilamin (2.0 M u metanolu, 40 mL, 80 mmol) u 5-bromo-2-hloropirimidin (5.6 g, 29.0 mmol) u zatvorenoj reakcionoj posudi. Nakon što se ostavi da se provetri nekoliko minuta, posuda se zatvara, stavlja iznad bezbednog zaklona i zagreva na uljanom kupatilu na 115°C u vremenu od 48 sati. Nakon hladjenja, isprarljive komponente se uklanjaju na vakuumu. Materijal se rastvara u CH2CI2 (200 ml) i isipire sa IM NaOH (40 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2 (2 x 50 mL). Kombinovani organski ostaci se suše na MgSO.i , filtriraju i koncentruju da bi se dobilo beličasti čvrsti proizvod (5.1 g, 93%). LCMS (m/z): 188.0/190.0 (MH+).
Sinteza metil[5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-diokaborolan-2-il)pirimidin-2-il]amina
U suvi balon zapremine 500 mL, dodaju se 2-metilamino-5-bromopirimidin (9.5 g, 50.5 mmol), kalijum acetat (15.1 g, 154.4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (14.1 g, 55.5 mmol) i dioksan (280 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije l,l’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (ll)hlorid dihlorometan (2.05 g, 2.51 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 4 sata u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvgava ultrasoničnim vibracijama i filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti ispiraju se sa H2O (2 x 300 mL), NaCl (zasićen) (300 mL), suše preko Na2S04 i rastvarači se uklanjaju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na Si02 (50% EtOAc/ heksan) dobija se beličasti čvrsti proizvod (7.66 g, 64%). LCMS (m/z): 154 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). ]H NMR (CDCI3): d 8.58 (s, 2H), 5.56 (s, IH), 3.02 (d, 2H), 1.32 (s, 12H).
Postupak 3
Sinteza 5-Bromo-4-metilpirimidin-2-ilamina
U rastvor 4-metilpirimidin-2-il-amina (10.9 g, 100 mmol) u hloroformu (400 ml) dodaje se N-bromosukcinimid (17.8 g, 100 mmol). Rastvor se meša u mraku 15 časova, za koje vreme se u rastvor dodaje CH2CI2 (1400 mL), ispire sa IN NaOH (3 x 200 mL) i NaCl (zasić.) (100 mL) suši na Na2S04, filtrira i koncentruje, pri čemu se dobija 5-bromo-4-metilpirimidin-2-ilamin (18.8 g, 99%). LCMS (m/z): 188.0/190.0 (MH+). lH NMR (CDCI3): d 8.22 (s, IH), 5.02 (bs, 2H), 2.44 (s, 3H).
Sinteza 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil( 1,3,2-dioksaborolan-2-il))pirimidin-2-ilamina
U suvi balon zapremine 1 L dodaje se 5-bromo-4-metilpirimidin-2-ilamin (18.8 g, 100 mmol), kalijum acetat (29.45 g, 300 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-],3,2-dioksaborolan (26.7 g, 105 mmol) i dioksan (500 mL). Argon se tokom 15 minuta propušta u mehurićima kroz rastvor, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihlorometan (4.07 g, 5 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 18 sati u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvgava ultrasoničnim vibracijama i filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti ispiraju se sa ELO (2 x 300 mL), NaCl (zasićen) (300 mL) , suše preko Na2S04 koncentruju i prečišćavaju hromatografijom na Si02 (eluent EtOAc) pri čemu se dobija se 18.1 g beličastosivog čvrstog proizvoda. Pomoću 'H NMR detektovan je materijal koji čine smeša boronatnog estra i 4-metilpirimidin-2-il-amina u vidu sporednog proizvoda u odnosu 5: 1. Materijal se koristi u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 154 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). !H NMR (CDCl3):d 8.52 (s, IH), 5.14 (bs, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.32 (s, 12H).
Postupak 4
Sinteza 5-Bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina
U rastvor 2-amino-4-trifluorometilpiridina (10.0 g, 62.1 mmol) u hloroformu (200 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (12.0 g, 67.4 mmol). Rastvor se meša u mraku 2 časa, za koje vreme se u rastvor dodaje CH2CL (200 mL), i 1N NaOH (200 mL). Nakon mešanja, slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa NaCl (zasić.) (100 mL) suši na Na2SC>4, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na Si02 (0-5% EtOAc/ CH2CI2) pri čemu se dobija 12.0 g (80%) 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina. LCMS (m/z): 241/243 (MH+). 'H NMR (CDCb): d 8.28 (s, IH), 6.77 (s, IH), 4.78 (bs, 2H).
Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il))-4-(trifluorometil)-2-piridilamina
U suvi balon zapremine 500 mL dodaje se 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridiIamin (11.8 g, 49.0 mmol), kalijum acetat (14.4 g, 146.9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (13.6 g, 53.9 mmol) i dioksan (300 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije l,l’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihlorometan (2.0 g, 2.45 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 8 sati u atmosferi argona. Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, dioksan se uklanja na vakuumu. Dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvgava tretmanu sa ultrasoničnim vibracijama i filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju i sirovi materijal se delimično prečišćava hromatografijom na Si02 (30-40% EtOAc/Heksan). Nakon uklanjanja rastvarača, dodaje se heksan (75 mL); nakon tretmana ultrasoničnim vibracijama rezultujući čvrsti proizvod se filtrira i suši 3 dana na povišenom vakuumu, nakon čega se dobija se 2.4 g beličastosivog čvrstog proizvoda. Pomoću ’H NMR detektovan je materijal koji čine smeša boronatnog estra i 2-amino-4-trifluorometil piridina u vidu sporednog proizvoda u odnosu 5: 1. Materijal se koristi u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 207 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). ’H NMR (CDClj): d 8.50 (s, IH), 6.72 (s, IH), 4.80 (bs, 2H), 1.32 (s, 12H).
Postupak 5
Sinteza 5-Bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
U rastvor 2-amino-4-trifluorometilpirimidina (8.0 g, 49.1 mmol) u hloroformu (300 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (8.9 g, 50 mmol). Rastvor se meša u mraku 16 časova, za koje vreme se u rastvor dodaje dodatna količina N-bromosukcinimida (4.0 g, 22.5 mmol). Nakon dodatnih 4 sata mešanja, u rastvor se dodaje CH2C12 (200 mL) i 1N NaOH (200 mL). Nakon mešanja, slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa NaCl (zasić.) (100 mL) suši na Na2S04, filtrira i koncentruje, pri čemu se dobija 10.9 g (82%) 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamina. LCMS (m/z): 242/244 (MH+). *H NMR (CDCL): d 8.52 (s, 1H), 5.38 (bs, 2H).
Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il))-4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamina
U suvi balon zapremine 500 mL, dodaju se 5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridilamin (10.1 g, 41.7 mmol), kalijum acetat (12.3 g, 125.2 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (11.6 g, 45.9 mmol) i dioksan (150 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije l,r-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid (1.7 g, 2.1 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 6 sati u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dioksan se uklanja na vakuumu, dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvgava tretmanu sa ultrasoničnim vibracijama i nakon toga se filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na SiO? (30-40% EtOAc/Heksan), pri čemu se dobija se 4.40 g beličastosivog čvrstog proizvoda. Pomoću ]H NMR detektovan je materijal koji čine smeša boronatnog estra i 2-amino-4-trifluorometilpiriimidina u vidu sporednog proizvoda u odnosu 1: 1. Materijal se koristi u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 208 (MH+ bome kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). 'H NMR (CDCI3): d 8.72 (s, IH), 5.50 (bs, 2H), 1.34 (s, I2H).
Postupak 6
Sinteza 5-bromo-4-hloro-2-piridilamina
[0254] U rastvor 4-hloro-2-piridilamina (6.0 g, 46.7 mmol) u hloroformu (180 mL)
dodaje se N-bromosukcinimid (8.3 g, 46.7 mmol). Rastvor se meša u mraku u vremenu od 2h, za koje vreme se u rastvor dodaje CH2C12 (800 mL) i 1N NaOH (100 mL). Nakon mešanja, slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa NaCl (zasić.) (100 mL) suši na Na2S04, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na Si02 (25-35% EtOAc/heksan) pri čemu se dobija 3.63 g (38%) 5-bromo-4-hloro-2-piridilamina. LCMS (m/z): 206.9/208.9 (MH+). ’H NMR (CDC13): d 8.18 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.52 (bs, 2H).
Sinteza 4-hioro-5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il))-2-piridilamina
Cl
U suvi balon zapremine 500 mL, dodaju se 5-bromo-4-hloro-2-piridilamin (7.3 g, 35.8 mmol), kalijum acetat (10.3 g, 105 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (10.1 g, 39.8 mmol) i dioksan (150 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihlorometan (0.85 g, 1.04 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 6 sati u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dioksan se uklanja na vakuumu, dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvgava tretmanu sa ultrasoničnim vibracijama i nakon toga se filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) koristi se za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na Si02 (EtOAc kao eluent), Nakon uklanjanja rastvarača, dodaje se smeša rastvarača heksan/ CH2C12 u odnosu 3: 1 (100 mL). Nakon tretmana sa ultrasoničnim vibracijama (sonifikacija), rezultujući čvrsti proizvod se filtrira i koncentruje na vakuumu pri čemu se dobija se 2.80 g čvrstog proizvoda bele boje. Pomoću ’H NMR detektovan je materijal koji čine smeša boronatnog estra i 2-amino-4-hloropiridina u vidu sporednog proizvoda, u odnosu 10: 1. Materijal se koristi u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 173 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). 'H NMR (CDCI3): d 8.36 (s, IH), 6.46 (s, 2H), 4.70 (bs, 2H), 1.38 (s, 12H).
Postupak 7
Sinteza 5-bromopiridin-2,4-diamina
U rastvor 2,4-diaminopirimidina (1.0 g, 9.1 mmol) u hloroformu (30 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (1.62 g, 9.08 mmol). Rastvor se meša u mraku 12 časova, za koje vreme se u rastvor dodaje CH2CI2 (150 mL) i 1N NaOH (50 mL). Čvrsti proizvod koji se formira se filtrira, ispire sa vodom i koncentruje na vakuumu, pri čemu se dobija 1.4 g (74%) 5-bromopirimidin-2,4-diamina. LCMS (m/z): 189/191 (MH+). 'H NMR (DMSO-dć): d 7.78 (s, IH), 6.58 (bs, 2H), 6.08 (bs, 2H).
Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2,4-diamina
U suvi balon zapremine 1 L dodaje se 5-bromopirimidin-2,4-diamin (30.0 g, 158.7 mmol), kalijum acetat (45.8 g, 466.7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (51.2 g, 202.2 mmol) i dioksan (500 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid (2.5 g, 3.11 mmol). Reakciona smeša se refluktuje na 115°C na uljanom kupatilu u vremenu od 16 sati u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, čvrsti neorganski materijal se filtrira, ispire sa EtOAc (1L). Organski filtrat se koncentruje na vakuumu i u rezultujući čvrsti proizvod se dodaje dihlormetan (1L). Nakon tretmana sa ultrasoničnim vibracijama, čvrsti proizvod se filtrira. Čvrsti proizvod je 2,4-diaminopirimidin, koji je oslobadjen prisustva atoma broma (debrominizovan). Filtrat koji sadrži željeni estar borne kiseline se koncentruje na vakuumu, i nakon toga se u ovaj ostatak dodaje dietil etar (100 mL). Nakon tretmana sa ultrasoničnim vibracijama, rastvor se filtrira, ispire sa dodatnom količinom dietiletra (50 mL) i dobijeni čvrsti proizvod se suši na vakuumu pod pritiskom da bi se dobio željeni estar 2,4-diaminopirimidil-5-boronatni estar (10.13 g, 27%).
Pomoću 'H NMR detektovan je materijal koji čine smeša estra 2,4-diaminopirimidil-5-borne kiseline i 2,4-diaminopirimidina u vidu sporednog proizvoda u odnosu 4:1. Materijal se koristi u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 155 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize na LC). 'H NMR (CDCI3+ CD3OD): d 8.16 (s, IH), 1.34 (s, 12H).
Postupak 8
Sinteza 4- metoksipirimidin-2-ilamina
U rastvor 4,6-dihloro-2-amino pirimidina (5.0 g, 30.5 mmol) u metanolu (100 mL) dodaje se 25%-tni natrijum metoksid (6.59 g, 30.5 mmol). Rastvor se refluktuje u vremenu od 20 časova, za koje vrerne se metanol uklanja na vakuumu. Ostatak se rastvara u EtOAc (350 mL), ispire sa H2O (100 mL) i sa NaCl (zasić.) (100 mL), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje da bi se dobilo 4.4 g (90%) 4-hloro-6-metoksipirimidin-2-ilamina. U rastvor 4-hloro-6-metoksipirimidin-2-ilamina (4.4 g, 27.7 mmol) u EtOAc (200 mL) i etanolu (150 mL) , dodaje se diizopropiletilamin (9.6 mL, 55.3 mmol) i 10%-tni paladijum na ugljeniku (2.8 g, 2.77 mmol). Heterogeni rastvor se meša u balonu u atmosferi H2 u vremenu od 14 časova, za koje vreme se rastvor filtrira kroz sloj celita, a isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu. Ostatak se rastvara u EtOAc (200 mL), ispire sa Na2C03 (zasić.) (100 mL) i sa NaCl (zasić.) (100 mL), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje da bi se dobilo 3.1 g (90%) 4-metoksipirimidin-2-ilamina. LCMS (m/z): 126 (MH+ ). 'H NMR (CDCI3): d 8.00 (d, J= 5.7 Hz, IH), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.98 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H).
Sinteza 5-bromo-4-metoksipirimidin-2-ilamina
U rastvor 4-metoksipirimidin-2-ilamina (1.84 g, 14.7 mmol) u hloroformu (600 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (2.62 g, 14.7 mmol). Nakon petočasovnog mešanja u mraku, u rastvor se dodaje CH2CI? (200 mL) i 1N NaOH (100 mL). Nakon mešanja, slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa NaCl (zasić.) (100 mL), suši preko Na^SCL, filtrira i koncentruje da bi se dobilo 2.88 g (96%) 5-bromo-4-metoksipirimidin-2-ilamina. LCMS (m/z): 204/206 (MH+). 'H NMR (CDCL): d 8.10 (s, IH), 4.93 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H).
Sinteza 4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-ilamina
U suvi balon zapremine 200 mL dodaje se 5-bromo-4-metoksipirimidin-2-iIamin (2.88 g, 14.1 mmol), kalijum acetat (4.16 g, 42.4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (3.76 g, 14.8 mmol) i dioksan (75 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije l,r-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihlorometan (0.58 g, 0.71 mmol). Reakciona smeša se refluktuje 21 sat na 115°C na uljanom kupatilu u atmosferi argona. Nakon hladjenja do sobne temperature, dioksan se uklanja na vakuumu. Dodaje se EtOAc (500 mL) i rezultujući talog se podvrgava dejstvu ultrasoničnih vibracija i nakon toga se filtrira. Dodatna količina EtOAc (500 mL) se koristi za ispiranje čvrstog proizvoda. Kombinovani organski fi 1 trati se koncentruju i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na Si02(EtOAc kao eluent) da bi se dobilo 2.4 g čvrstog proizvoda beličaste boje. Pomoću 'H NMR detektovan je materijal koji čine boronatni estar i 4-metoksipirimidin-2-ilamina u odnosu 1:1. Materijal se koristi kao i u reakcijama prema Suzukiju koje slede. LCMS (m/z): 170 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize za LC). ’H NMR (CDCI3): d 8.42 (s, IH), 5.322 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Postupak 9
Sinteza 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamina
U rastvor 6-fluoro-2-piriđililamina (1.0 g, 8.93 mmol) u hloroformu (55 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (1.59 g, 8.93 mmol). Nakon petnaestočasovnog (15 h) mešanja u mraku, u toku kojeg se u rastvor dodaje CH2CI2 (200 mL) i 1N NaOH (50 mL). Nakon mešanja, slojevi se razdvajaju i organski sloj se ispire sa NaCI (zasić.) (50 mL), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na SiO? (25% EtOAc/ heksan) da bi se dobio 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamin. LCMS (m/z): 190/192.9 (MH+). 'H NMR (CDC13): d 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (bs, 1H).
Sinteza 6-fluoro -5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il))-2-piridilamina
U suvi balon zapremine 50 mL dodaje se 5-bromo-6-fluoro-2-piridilamin (370 mg, 1.93 mmol), kalijum acetat (569 mg, 5.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (538 mg, 2.12 mmol) i dioksan (15 mL). Argon se propušta u mehurićima kroz rastvor u vremenu od 15 minuta, za koje vreme se dodaje proizvod reakcije adicije 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid dihlorometan (79 mg, 0.09 mmol). Reakciona smeša se refluktuje 4 sata na 115°C na uljanom kupatilu u atmosferi argona. Nakon uklanjanja isparljivih komponenata na vakuumu, dodaje se EtOAc (150 mL) i rastvor se ispire sa H2O (3 x 40 mL), NaCI (zasić.) (300 mL), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem proizvoda hromatografijom na Si02 (30% EtOAc/ heksan ) dobija se boronatni estar (161 mg, 35%). LCMS (m/z): 157 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize za LC). ’H NMR (CDCb): d 7.86 (t, J = 8.4 Hz, IH), 6.29 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, IH), 4.70 (bs, IH), 1.32 (s, 12H).
Postupak 10
Sinteza 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina
N-bromosukcinimid (126 mg, 0.71 mmol) se dodaje u rastvor TFA soli 4-fluoropiridin-2-amina (162 mg, 0.72 mmol) u acetonitrilu (4 mL), u balon zamotan u aluminijumsku foliju sa tamnim poklopcem. Reakcioni rastvor se meša na sobnoj temperaturi u mraku u vremenu od 2 časa. Nakon isparavanja rastvarača, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa Si02 i eluira sa EtOAc da bi se dobio 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amin u obliku čvrstog proizvoda boje slonovače (92 mg, 67%). LC/MS (m/z): 190/192.9 (MH+). Rt 1.02 minuta Sinteza 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil( 1,3,2-dioksaborolan-2-il))-2-piridin-2-amina
U zatvorenoj Pyrex posudi pod pritiskom, smeša koju čine 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amin (25 mg,0.13 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-iI)-l,3,2-dioksaborolan (40 mg, 0.16 mmol), kalijum acetat (51 mg, 0.52 mmol) i proizvod reakcije adicije l.r-bis(difenilfosflno)ferocen paladijum (II) dihlorometan (16 mg, 0.019 mmol) suspenduju se u dioksanu (1.7 mL) u atmosferi argona. Posuda pod pritiskom se zatvara i reakciona smeša se meša 2 časa na 110°C. Nakon što je reakcija završena a što se procenjuje pomoću LCMS-a, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin-2-amin se koristi u reakcijama koje slede bez daljeg prečišćavanja, pri čemu je procena daje kvantitativni prinos reakcije 0.13 mmol. LC/MS (m/z): 157.0 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize za LC). Rt 0.34 minuta.
Postupak 11
Sinteza 2-amino-5-bromo-izonikotinonitrila
U balon sa tamnim poklopcem koji je obavijen aluminijumskom folijom, rastvara se TFA so 2-
amino-izonikotinonitrila (125 mg, 0.54 mmol) u acetonitrilu (3.5 mL). Čvrsti N-bromosukcinimid (89.2 mg, 0.501 mmol) dodaje se odjedom u mešani rastvor na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se meša 90 minuta na sobnoj temperaturi u mraku. Nakon isparavanja rastvarača, sirovi materijal se dalje prečišćava hromatografijom na koloni sa SiCL da bi se dobio 2-amino-5-bromo-izonikotinonitril (53 mg, 49%). LC/MS (m/z): 197.9 (MH+). Rt 2.92 minuta..
Sinteza Izonikotinonitril 2-amino-5-estra borne kiseline
U staklenu posudu pod pritiskom, smeša koju čine 2-amino-5-bromo-izonikotinonitril (25 mg,0.126 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l,3,2-dioksaborolan (38 mg, 0.151 mmol) i kalijum acetat (49 mg, 0.504 mmol) suspenduje se u dioksanu (1.8 mL). Nakon prečišćavanja smeše sa argonom u vremenu od 1-2 minuta, dodaje se odjednom proizvod reakcije adicije dihloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) dihlorometan (16 mg, 0.019 mmol). Reakciona posuda se zatvara i zagreva 2 časa na 120°C uz mešanje. Sirovi reakcioni rastvor se hladi do sobne temperature i koristi bez daljeg prečišćavanja pod predpostavkom da kvantitativni prinos estra bome kiseline iznosi 0.126 mmol. LC/MS (m/z): 164.0 (MH+ borne kiseline, koja je izvedena in situ iz proizvoda hidrolize za LC). Rt 0.37 minuta.
Postupak 12
Sinteza 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina Sinteza N-alil-3-fluoropiridin-2-amina
U predhodno formiran svetložuti kompleks koji čine Pd(dppf)CI; CH^CU (41 mg, 0.05 mmol dppf (83 mg, 0.15 mmol) i NaOt-Bu (1.4 g. 15 mmol) u THF-u (20 mL), dodaje se 2-hloro-l fluoropiridin (1.32 g, 10 mmol) i alilamin (1.2 mL, 15 mmol). Smeša se poprska sa azotom zatvara se posuda pod pritiskom. Reakciona smeša se zagreva 16 časova na 65-70°C. Ohladje reakcioni rastvor se filtrira kroz sloj celita i sloj se ispire sa EtOAc (30 mL). Rastvarač se uklan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo glisto ulje braon boje. Sirovi proizvod se prečišća\ hromatografijom na silika gelu i eluira sa 5%-tnim MeOH u EtOAc. Frakcije koje sadri proizvod razblažuju sa EtOAc (100 mL) i ekstrahuje sa IM HC1 (2 x 50 mL). Kiseli rastvi proizvoda se liofilizuje do pojave svetložutog čvrstog proizvoda u vidu N-alil-3-fluoropiridin-l amina u vidu HC1 soli (1.6 g, 85 %). %). LC/MS (m/z): 153.1 (MH+). Rt 0.5 minuta Sinteza 3-fluoropiridin-2-amina
U rastvor N-alil-3-fluoropiridin-2-amina (1.62 g, 7.18 mmol) i BF^.ElO (900 uL. 7.18 mmol) EtOH (20 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, dodaje se odjednom 10% Pd/C (1.23 g Nakon mešanja na 80°C tokom dva dana, reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i sloj se ispii sa EtOH (20 mL). 6N HC1 se dodaje u svetložuti filtrat sve dok rastvor ne postane kiseo. HC1 s 3-fluoropiridin-2-amina je manje-više isparljivija nego kada se nalazi u obliku slobodne baz Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak soli se suši na vakuumu da bi se dobio 1 fluoropiridin-2-amin u vidu svetložutog proizvoda (1.66 g, kvant. prinos). LC'/MS (m/z): 1 13 (MH+). Rt 0.41 minut.
Sinteza 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ainina i 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksoborolan-' il)piridin-2-amina
U rastvor HCI soli 3-fluoropiridin-2-amina (1.66 g. 7.18 mmol) u ACN-u (30 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se uz mešanje čvrsti NBS (750 mg, 4.2 mmol). Reakciona smeša se zaklanja od svetlosti i mesa u atmosferi azota. Nakon lh, dodaje se dodatna količina NBS-a (250 mg, 1.4 mmol) u reakcioni rastvor. Nakon lh rastvarao se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 70%-tnom smešom rastvarača EtOAc/heksan, uz dodatak 100% EtOAc-a, da bi se dobio 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amin u obliku čvrstog proizvoda žutobraon boje (1.26 g, prinos 92 %). %). LC/MS (m/z): 191.0/193.0, Rf 1.18 minuta
Bromid se prevodi u estar pinakoloborne kiseline prema uslovima koji su opisani u postupku 1. LC/MS (m/z): 157.0 (MH+), Rt 0.36 minuta.
Postupak 13
Sinteza 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina Sinteza N-alil-4-fluoropiridin-2-amina
U predhodno formiran svetložuti kompleks Pd(dppf)CL CH2CL (817 mg. l.O mmol). dppf (1.66 g, 3.0 mmol) i NaOt-Bu (2.9 g, 30 mmol) u toluenu (30 mL) dodaje se 2-hloro-4-fluoropiridin (2.16 g, 20 mmol) i alilamin (1.2 mL, 15 mmol). Smeša se poprska sa azotom i zatvara se posuda pod pritiskom. Reakciona smeša se zagreva 18 časova na 120-125°C. Ohladjeni reakcioni rastvor tamnobraon boje se filtrira kroz sloj celita i sloj se ispire sa EtOAc (60 mL). Rastvarač se lagano uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo gusto ulje braon boje koje može da se submlimiše pod vakumom. Sirova smeša se zakišeljava sa 6N HCI (10 mL) i liofilizuje do suva da bi se dobio braon prah u vidu HCI soli. Sirovi proizvod se razdvaja izmedju EtOAc (100 mL) i zasić. NaHCO} (80 mL). Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), suše preko
natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio čvrsti N-alil-4-fluoropiridin-2-amin braon boje (690 mg, 25 %). LC/MS (m/z): 153.0 (MH+). Rt 1.13 minuta.
Sinteza N-alil-4-fluoropiridin-2-amina
U rastvor N-alil-4-fluoropiridin-2-amina (690 mg. 3.07 mmol) i BF^.Et^O (0.386 mL. 3.07 mmol) u apsolutnom EtOH (12 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, dodaje se odjednom 10% Pd/C (552 mg). Nakon mešanja na 80°C tokom 24 časa, reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i sloj se ispire sa MeOH (100 mL). 6N HC1 (2mL) se dodaje u tamni filtrat sve dok rastvor ne postane kiseo. HC1 so 4-fIuoropiridin-2-amina je manje više isparijiva nego kada se nalazi u obliku slobodne baze. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i suši na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio 4-fluoropiridin-2-amin kao TFA so (braon prah) (1.62 mg, 23%). LC/MS (m/z): 113.0 (MH+). Rt 0.40 minut.
Sinteza 5-bromo-4-f!uoropiridin-2-amina i 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksoborolan-2-il)piridin-2-amina
Čvrsti NBS (78 mg, 0.43 mmol) se uz mešanje dodaje u rastvor HC1 soli 3-fluoropiridin-2-amina (162 mg, 0.72 mmol) u ACN-u (4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zaklanja od svetlosti i meša u atmosferi azota. Nakon l.5h, dodaje se dodatna količina NBS-a (15 mg, 0.084 mmol) u reakcioni rastvor. Ponovnom proverom reakcione smeše nakon 1.5 h, dodaje se dodatna količina NBS-a (15 mg, 0.084 mmol) u smešu dok se sav polazni materijal ne utroši a što se utvrdjuje pomoću LCMS-a. Nakon lh rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu i eluira sa 50%-tnom smešom rastvarača EtOAc/heksan. da bi se dobio 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amin u vidu čvrstog proizvoda boje slonovače (92 mg, prinos 68 %). LC/MS (m/z): 190.9/192.9 (MH+), Rt 1.02 minuta. Bromid se
prevodi u estar pinakolborne kiseline prema uslovima koji su opisani u postupku 1. LC/MS (m/z): 157.0 (MH+), Rf 0.34 minuta.
Postupak 14
Sinteza 2-(5-nitropiridin-2-iloksi)-N,N-dimetiletanamin
Zaerevanie putem mikrotalasnoa zračenja. U rastvor 2-(dimetilamino)etanola (339 mg, 3.80 mmo!) u DMF-u (5 mL) dodaje se natrijum bis(trimetilsilil)amid (4.75 mL, IM rastvor u THF-u, 4.75 mmol). Smeša se mesa 15 minuta na sobnoj temperaturi i nakon toga se dodaje 2-Hloro-5-nitropiridin (500 mg, 3.16 mmol). Bočica se zatvara i nakon toga se izlaže dejstvu mikrotalasnog zračenja (150°C u vremenu od 10 minuta). Smeša se razblažuje sa vodom (250 ml) i EtOAc (250 mL). Dva sloja se razdvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje još dva puta sa EtOAc. Organski ekstrakti se kombinuju, ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. suše preko natrijum sulfata i isparavaju da bi se dobio sirovi materijal u vidu ulja braon boje. Prečišćavanjem materijala hromatografijom na koloni sa silika gelom, upotrebom 5% smeše rastvarača metanol/ metilen hlorid dobija se 2-(5-nitropiridin-2-iloksi)-N.N-dimetiletanamin u vidu čvrstog proizvoda svetložute boje (295 mg, 44%).
Natrijum hidrid i zagrevanje na uljanom kupatilu. U smešu natrijum hidrida (189 mg, 4.73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2mL) na 0°C, dodaje se u kapima rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (500 mg, 3.16 mmol) i 2-(dimetilamino)etanola (353 mg, 3.96 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i mesa 16h. THF isparava i dodaju se voda (100 mL) i EtOAc (200 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL) i organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata i koncentruju da bi se dobio sirovi materijal u obliku ulja braon boje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silika gelom, upotrebom 5% smeše rastvarača metanol/ metilen hlorid dobija se 2-(5-nitropiridin-2-iloksi)-N,N-dimetiletanainin u vidu čvrstog proizvoda svetložute boje (233 mg, 35%).
LC/MS (m/z): 212.2 (MH+), Rf 1.28 minuta. Sinteza 6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-3-amina
2-(5-nitropiridin-2-iloksi)-N,N-dimetiletanamin (295 mg, 1.40 mmol) se rastvara u 5 ml metanola i ostavlja u atmosferi azota. Katalitička količina 10%-tnog paladijuma na ugljeniku se dodaje i balon sa vodonikom se povezuje sa reakcionim balonom. Balon se ispire pet puta sa mlazom vodonika i meša 16h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Čvrsti proizvod se filtrira i ispire sa metanolom. Filtrat isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-[2-(dimetilamino)etoksi]piridin-3-amin u vidu braon ulja (250 mg, 99%). LC/MS (m/z): 182.2 (MH+), Rt 0.36 minuta.
Postupak 15
Sinteza 2-(l-metilpiperidin-4-iloksi)-5-nitropiridina
U smešu natrijum hidrida (189 mg, 4.73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2mL) na 0°C, dodaje se u kapima rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (500 mg, 3.16 mmol) i l-metilpiperidin-4-ol (455 mg, 3.96 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša 16h, THF isparava i dodaju se voda (100 mL) i EtOAc (200 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL) i organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata i koncentruju da bi se dobio sirovi materijal u obliku ulja braon boje. Prečišćavanjem materijala hromatografijom na koloni sa silika gelom, uz upotrebu 3%-tne smeše rastvarača metanol/ metilen hlorid, dobija se 2-(l-metilpiperidin-4-iloksi)-5-nitropiridin u vidu čvrstog proizvoda žute boje (367 mg, 49%). LC/MS (m/z): 238.0 (MH+), Rt 1.59 minuta.
Sinteza 6-(l-metilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-amina
2-(l-metilpiperidin-4-iloksi)-5-nitropiridin (100 mg, 0.42 mmol) se rastvara u 5 ml metanola i ostavlja stoji u atmosferi azota. Dodaje se katalitička količina 10%-tnog paladijuma na ugljeniku i balon sa vodonikom se povezuje sa reakcionim balonom. Balon se pet puta ispire sa mlazom vodonika i meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Čvrsti proizvod se filtrira i ispire sa metanolom. Filtrat isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(l-metilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-amin u vidu čvrstog proizvoda braon boje (85 mg, 98%). LC/MS (m/z): 208.2 (MH+), Rt 0.34 minuta.
Postupak 16
Sinteza terc-butil 4-(5-nitropiridin-2-iloksi)piperidin-l -karboksilata
U rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilata (1 ekviv.) u DMF-u, dodaje se bis-trimetilsililamid (1.5 ekv., IM rastvor u tetrahidrofuranu). Rastvor se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi, i dodaje se 2-hloro-5-nitropiridin (1.2 ekviv.). Reakciona smeša se podvrgava dejstvu mikrotalasnog zračenja u vremenu od 600 sekundi na 145°C. Dodaju se EtOAc i voda u reakcioni rastvor i slojevi se razdvajaju. Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu i isparava da bi se dobio sirovi materijal braon boje. Materijal se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom, uz upotrebu 10 %-tne smeše rastvarača EtOAc/ heksan, nakon čega se dobija proizvod u vidu jedinjenja svetložute boje. LC/MS (m/z): 324.3 (MH+), Rt 3.33 minuta.
Sinteza 5-nitro-2-(piperidin-4-iloksi)piridina
Trifluorosirćetna kiselina (5 ekviv.) se dodaje u rastvor terc-butil 4-(5-nitropiridin-2-iloksi)piperidin-l-karboksilata (1 ekviv.) u dihlorometanu, uz mešanje u vremenu od 1 čas na sobnoj temperaturi. Rastvarač nakon toga isparava, ostatak se podešava do pH - 10 dodatkom zasić. vodenog rastvora Na2C03 i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu i isparava da bi se dobio proizvod u vidu kristalnog proizvoda svetio žute boje. LC/MS (m/z): 224.3 (MH+), Rt 1.64 minuta.
Sinteza 2-(izopropilpiperidin-4-iloksi)-5-nitropiridina
U rastvor 10%-tne sirćetne kiseline u metanolu dodaju se 5-nitro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin (1 ekviv.) i anhidrovani aceton (5 ekviv.). Rastvor se meša lh na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hladi do 0°C na ledenom kupatilu i dodaje se natrijum cijanoborohidrid (1.5 ekviv.). Reakciona smeša se nakon toga zagreva na sobnoj temperaturi i meša 5 sati. Rastvarač nakon toga isparava, a ostatak se podešava do pH = 10 sa zasić. rastvorom Na2CO? i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu i isparava da bi se dobio sirovi materijal. Materijal se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom, uz upotrebu 2 %-tne smeše rastvarača metanol/ dihlonnetan, nakon čega se dobija proizvod u vidu jedinjenja žute boje. LC/MS (m/z): 266.3 (MH+), Rf 1.85 minuta.
Sinteza 6-(l -izopropilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-amina
2-(l-Izopropilpiperidin-4-iloksi)-5-nitropiridin (1 ekviv.) se rastvara u metanolu i kontanimira u atmosferi azota. Dodaje se katalitička količina 10%-tnog paladijuma na ugljeniku i balon sa vodonikom se povezuje sa reakcionim balonom. Balon se pet puta ispire sa mlazom vodonika i meša 4 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Čvrsti proizvod se filtrira i ispire sa metanolom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod u vidu ulja braon boje. LC/MS (m/z): 236.3 (MH+), Rt 0.38 minuta.
Postupak 17
Sinteza 7-metiltio-3-nitrohinolina
U smešu koju čine 3-[(3-metiItiofenil)amino]-2-nitroprop-2-enal (2.3 g, 9.6 mmol) i HC1 soli 3-metiltiofenilamina (2.7 g, 19.3 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 rnL) koja se meša na refluksu, dodaje se tiofenol (0.2 g, 1.9 mmol). Nakon što se pomenuta smeša ostavlja 18 časova na refluksu, smeša se hladi do sobne temperature i sirćetna kiselina se uklanja pod sniženim pritiskom. Preostalom tamnnom proizvodu dodaje se EtOAc (50 mL) uz mešanje. Filtriranjem se dobija žuto/ zeleni čvrsti proizvod i tamni filtrat. Nakon stajanja, proizvod kristalizuje iz rastvora EtOAc. Filtriranjem i ispiranjem sa hladnim EtOAc dobija se 330 mg kristalnog proizoda. Žuto/ zeleni čvrsti proizvod se ispire sa porcijama od 3 x 250 mL dihlormetana i tako dobijeni rastvori se koncentruju da bi se dobilo dodatnih 150 mg proizvoda (23%). LC/MS (m/z): 221.1 (MH+), Rt .2.54 minuta.
U rastvor 7-metiltio-3-nitrohinolina (141 mg, 0.6 mmol) u dihlormetanu (6 mL) koji se hladi na ledenom kupatilu, dodaje se MCPBA (221 mg, 1.3 mmol) u dihlormetanu (3 mL). Nakon zagrevanja do sobne temperature, formira se beli talog koji se ispire sa dodatnom količinom od 10 niL dihlormetana da bi se dobilo prečišćeni proizvod (85 mg, 53%). LC/MS (m/z): 252.9 (MH+), Rt. 1.82 minuta.
Sinteza 7-(metilsulfonil)-3-hinolinamina
U suspenziju 7-(l-metilsulfonil)-3-nitrohinolina (85 mg, 0.4 mmol) u EtOAc (6 mL) u atmosferi argona, dodaje se 10%-tni Pd/C (22 mg, 0.04 mmol). Balon sa H2, povezuje se sa reakcionim balonom i ispire se tri puta sa mlazom vodonika i reakciona smeša se ostavlja da se meša 18 časova u atmosferi vodonika. Čvrsti proizvodi se uklanjaju iz rastvora EtOAc filtracijom. Uparavanjem EtOAc pod sniženim pritiskom dobija se 7-(metilsulfonil)-3-hinolinamin (22 mg, 30%). LC/MS (m/z): 223.0 (MH+), Rt 1.10 minuta.
Postupak 18
Sinteza 6-metoksihinolin-3-amina
Smeša 6-metoksi-3-nitrohinolina (Magnus P. et al.. J. Am. Chem. Soc., 1 19, 5591. 1997; 0.17 g, 0.83 mmol) i Pd/C (10%, 80 mg) u EtOAc-u (15 mL) hidrogenizuje se u balonu sa vodonikom, nakon čega se dobija 6-metoksihinolin-3-amin u kvantitativnom prinosu. LC/MS (m/z): 175.1 (MH+), Rt 1.54 minuta.
Postupak 19
Sinteza 6-hidroksi-3-nitrohinolina
6-metoksi-3-nitrohinolin (Magnus P. et al.. J. Am. Chem. Soc., 119, 5591. 1997; lOOm g. 0.49 mmol) rastvara se u rastvoru bromovodonika (47% vod., 2.5 mL, 0.2 M) zagreva i mesa 16 časova na temperaturi od 120oC. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, neutralizuje sa 6 N NaOH, nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (150 mL). Organski sloj se mesa na Na2S04 i prečišćava fleš hromatografijom (Si02 , 40-50% EtOAc/ heksan) pri čemu se dobija 73 mg (78%) 6-hidroksi-3-nitrohinolina. . LC/MS (m/z); I90.9(MH+), Rt 1.97 minuta.
Sinteza 3-nitro-6-(2-(pirolidin-l-il)etoksi)-hinolina
6-hidroksi-3-nitrohinolin (148 mg. 0.78 mmol) rastvara se se u THF-u (18 ml). Dodaju se 2-(Pirolidin-1-il)etanol (0.091 mL. 0.78 mmol) i trifenilfosfin (306 mg, 1.17 mmol). Na kraju se dodaje dietil azodikarboksilat (0.184 mL, 1.17 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje na vakuumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (Si02) da bi se dobilo 134 mg (60%) 3-nitro-6-(2-(pirolidin-1 -il)etoksi)hinoiin. LC/MS (m/z): 288.1 (MH+), Rt 1.80 minuta.
3-nitro-6-(2-(pirolidin-l-il)etoksi) hinolin (134 mg, 0.46 minol) rastvara se u EtOAc (10 mL) i rastvor se ubrizgava sa N2 nekoliko minuta. Nakon toga se dodaje trietilamin (0.065 mL, 0.46 mmol) uz katalitičku količinu 10%-tnog Pd/C. Ubrizgavanje Ni se ponavlja nakon dodatka. Balon sa Hi povezuje se sa reakcionim balonom i reakciona smeša se mesa 48h na sobnoj temperaturi u atmosferi H2. Smeša se nakon toga filtrira kroz sloj celita i koncentruje da bi se dobio sirovi 3-amino-6-(2-(pirolidin-l-il)etoksi)-hinoiin, koji se koristi kao takav u sledećoj reakciji. LC/MS (m/z): 258.1 (MH+), Rt 0.33 minuta.
Postupak 20
Sinteza 5-metoksi-3-nitro-hinolina
o
Sinteza 3-(3-metoksi-fenilamino)-2-nitro-propenala
U rastvor 2-nitro-malonaldehida (2.7 g. 19.3 mmol) u 150 mL vode, dodaje se HC1 so 3-metoksi-fenilamina (4.6 g, 28.9 mmol) u 1N HCl-u (300 mL). Nakon 30 minuta, talog se filtrira i ispire sa 0.1 N HCI-om. Nakon 18-točasovnog sušenja na vazduhu na Bihnerovom levku dobija se 3.6 g (78%) sveložutog/zelenog praha. LC/MS (m/z): 245.1 (MH + Na), Rt 2.21 minut.
Sinteza 5-metoksi-3-nitrohinolina i 7-metoksi-3-nitrohinolina
U HC1 so 3-metoksi-fenilamina (4.7 g, 29.7 mmol) u 30 niL sirćetne kiseline, dodaje se 3-(3-metoksi-fenilamino)-2-nitro-propenal (3.3 g, 14.9 mmol). Reakciona smeša se zagreva na refluksu i nakon toga se dodaje tiofenol (0.3 mL, 2.98 mmol). Nakon 22h, reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi i rastvarač se uklanja na vakuumu. Dodatkom 70 mL EtOAc i filtriranjem dobija se sporedni proizvod. 7-metoksi-3-nitro-hino!in, i filtrat koji sadrži neprečišćeni 5-metoksi-3-nitro-hinolin. Filtrat se dodaje na kolonu napunjenu sa silika gelom i
eluira sa 5% do 25% smešom EtOAc u heksanu sa brzinom protoka od 85 mL/ min u vremenu od 30 minuta. Frakcije koje se nalaze u proizvodu se koncentruju i koriste se u sledećoj fazi kao smeša 5- i 7-metoksi supstituisanih 3-nitrohinolina. LC/MS (m/z): 205.1 (MH'), Rt 2.26 minut. Sinteza 5-metoksihinolin-3-amina
Smeša 5- i 7-metoksi supstituisanog 3-nitrohinolina (780 .g. 3.82 mmoi) rastvara se u EtOAc (75 mL) i nakon nekoliko minuta u reakcionu smešu se ubrizgava N2. Nakon toga se dodaje 10%-tni Pd/C (54 mg) i balon sa H2 povezuje se sa reakcionim balonom. Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi H2. Uklanjanjem rastvarača na vakuumu i prečišćavanjem hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom (100% EtOAc) dobijaju se dva odvojena izomera 5-metoksihinolin-3-amin i 7-metoksihinolin-3-amin. Željeni proizvod. 5-metoksihinolin-3-amin (80 mg, 12%) dobija se u vidu žutog praha. Struktura jedinjenja se odredjuje pomoću 1 H NMR (CDC.OD): d 8.40 (d, IH). 7.40 (d. IH). 7.30 (t. IH). 6.85 (d, IH). LC/MS (željeni izomer) (m/z): 175.0 (MH ), Rt 1.54 minuta ; LC/MS (neželjeni izomer) (m/z): 175.0 (MH ). Rt 1.53 minuta.
Postupak 21
Sinteza 2-(metilsulfonil)piridin-4-amina
O
Sinteza 2-(metiltio)piridin-4-amina
Natrijum tiometoksid (140 mg. 1.98 nimol) se dodaje u rastvor 2-hloropiridin-4-amina (150 mg, 1.17 mmo!) u NMP-u (0.65 mL) u posudi pod pritiskom. Posuda se zatvara i zagreva u mikrotalasnoj rerni do 200°C u vremenu od 800 sekundi. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa smešom rastvarača MeOH/DCM (8%) dobija se 2-(metiltio)piridin-
4-amin (435 mg, prinos 50%). LC/MS (m/z): 140.9 (MH ), Rt 0.59 minuta.
Čvrsta MCPBA (meta-hloroperoksibenzoeva kiselina) (780 mg, 3-4 mmol) lagano se dodaje uz mešanje u malim porcijama u rastvor 2-(metiltio)piridin-4-amina (435 mg. 1.17 mmol) u THF-u (7 mL) na sobnoj temperaturi. Tok reakcije se prati pomoću LCMS pošto se polazni materijal troši titracijom sa MCPBA. Silicijum se dodaje u reakcionu smešu. koja se nakon toga koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi prozivod se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 5%-tnim MeOH/ DCM. da bi se dobio 2-(metilsulfonil)piridin-4-amin (220 mg. kvantit. prinos). LC/MS (m/z): 173.0 (MH ), Rt 0.34 minuta.
Postupak 22
Sinteza 2-morfolinopirimidin-4.6-diola
OH
Natrijum (17.25 g, 150 mmol) se iseče na manje komade i lagano dodaje u EtOH (500 mL) u balonu sa okruglim dnom od 1L u atmosferi N2 i hladi sa vodom. Nakon što se sav natrijum rastvori, dodaju se morfolinoformamidin hidrobromid (52.5 g. 50 mmol) i dietil malonat (40 g, 50 mmol). Smeša se zagreva na refluksu u vremenu od 3 sata. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, i etanol se uklanja na vakuumu. Čvrsti proizvod se dodaje u vodeni rastvor HC1 (1N. 800 mL) na sobnoj temperaturi. Pomenuti proizvod se prvo rastvara, pri čemu se dobija bistar rastvor, nakon čega se proizvod formira u vidu bele čvrste supstance. Nakon I h stajanja na sobnoj temperaturi, Čvrsti proizvod se filtrira, ispire sa vodom (3x), suši (na vazduhu i nakon toga na P2O5) da bi se dobio 2-morfolinopirimidin-4,6-diol (42.5 g, 86%). LC/MS (m/z): 198.1 (MH*). Rt 0.51 minuta.
Sinteza 4,6-dihloro-2-morfoiinopirimidina
Smeša 2-morfolinopirimidin-4.6-diola (30 g. 0.15 mol) i POCL, (150 mL, 1.161 mol) zagreva se 16 h na 120°C i nakon toga se hladi do sobne temperature. Višak POĆI-, se uklanja da bi se dobio polučvrsti proizvod. Pomenuti proizvod se postepeno prenosi u mešani rastvor vode (700 mL) i EtOH (100 mL) koji se povremeno hladi sa vodom. Formira se čvrsti proizvod bele boje koji se zatim filtrira, ispire sa vodom. 10%-tnim EtOH u vodi. i suši na P1O5 da bi se dobio 4,6-dihloro-2-morfolinopirimidin (17.82 g. 50%). LC/MS (m/z): 233.9 (MH'). Rt 2.95 minuta.
Postupak 23
Sinteza 4,6-dihloro-5-mi;til-2-morfolinopirimidina
4,6-dihloro-5-metil-2-morfolinopirimidin dobija se sličnim postupkom kao i 4.6-dihloro-2-morfolinopirimidin (u postupku 22). korišćenjem 2-metilmalonata umesto dietilmalonata. LC 'MS (m/z): 248.1 (MH-).
Postupak 24
Sinteza 4,6-dihloro-5-etil-2-morfolinopirirnidina
4,6-dihloro-5-etil-2-morfolinopirimidin dobija se sličnim postupkom kao i 4.6-dihloro-2-morfolinopirimidin (u postupku 22) korišćenjem dimetil 2-etilmalonata umesto dietil malonata. LC/MS (m/z): 262.1 (MH'). Rt 3.59 minuta.
Postupak 25
Sinteza 5-fluoro-2-morfolinopirimidin-4,6-diola
Natrijum hidrid (60% u ulju. 3.9 g. 96.5 mmol) se ispire sa heksanom u balonu sa okruglim dnom u atmosferi argona i h adi na ledenom kupatilu. EtOH (100 mL) se lagano dodaje. Rezultujuća smeša se zagreva do sobne temperature i meša 30 minuta. U baznu smešu, dodaje se dietil 2-fluoromalonat (5.7 g. 32.2 mmol). uz dodatak morfolinoformamidin hidrobromida (6.8 g. 32.2 mmol). Smeša se zagreva do 90-95°C uz mešanje u atmosferi argona. Nakon 12 časova, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i EtOH se uklanja na vakuumu. Rezultujući beli proizvod se rastvara u vodi (25 mL) i zakišeljava sa koncentrovanom HC1 do pH = 3-4. Beli talog koji se formira sakuplja se na Bihnerovom filteru, ispire sa vodom (2 x 50 mL), suši na vazduhu na fiiteru, i suši na vakuumu da bi se dobio 5-fluoro-2-morfolinopirimidin-4,6-diol (0.87 g, 12%). LC/MS (m/z): 216.0 (MH’). Rt 0.63 minuta.
Sinteza 4-(4,6-dihloro-5-fluoropirimidin-2-il)-morfolina
Smeša 5-f!uoro-2-morfolinopirimidin-4.6-diol-a (0.87 g. 4.0 mmol) i POCl3 zagreva se 16 časova na I20HC. i nakon toga se hladi do sobne temperature. Višak POĆI-, se uklanja na sniženom pritisku da bi se dobio polučvrsti proizvod koji se dalje suši na vakuumu. Nakon 12h sušenja na vakuumu, čvrsti proizvod se razbiažuje u EtOAc (150 mL) i ispire sa zasićenim NaHCO:, (60 mL). Čvrsti proizvod koji se formira tokom ispiranja odbacuje se sa vodenim slojem. Organski sloj se ponovo ispire sa zasić. NaHCO: (2 x 30 mL), koncentrovanim rastvorom soli (30 mL) suši na Na2S04, filtrira i isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom i eluira sa 25% EtOAc/heksan da bi se dobio 4-(4,6-dihloro-5-fluoropirimidin-2-il)-morfolin (418 g, 42%). LC/MS (m/z): 251.9 (MH ), Rt 3.22 minuta. Postupak 26
Sinteza 2,4.6-tribromopirimidina
U smešu pirimidin-2,4,6(l H,3H,5H)-triona (2.66 g. 20.87 mmol) i POBr-, (25 g. 87.2 mmol) u toluenu (35 mL) u balonu od 200 mL, dodaje se N,N-dimetilanilin (4.52 mL, 35.7 mmol). Talog boje cigle zagreva se na refluksu 3 sata. Tokom postupka formira se dvofazni rastvor sa crvenim smolastim proizvodom na dnu balona i bistim žutim rastvorom iznad. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i žuti organski sloj se otdekantuje. Crveni smolasti proizvod ispire se jednom sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasiženim NaHCO:, (3x, ili sve dok se ne završi oslobadjanje CO:). H>0 (3x), koncentrovanim rastvorom soli (2x) i suši na
Na2S04. Rastvor se nakon toga koncentruje i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio 2,4.6-tribromopirimidin (5.40 g, 82%), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z): 316.8/318.7 (MH4 ), Rt 2.78 minuta.
Postupak 27
Rastvor morfolina (100 g; 1.15 mola: 5.3 ekvivalenta) u THF-u (450 mL) hladi se na ledenom kupatilu. Rastvor 2,4,6-tribromopirimidina (39.9 g, 217 mmola, 1.0 ekvivalenata) u THF-u (100 mL) dodaje se u pomenuti rastvor morfolina tokom perioda od 30 minuta. Nakon dodatka 2,4,6-trihloropirimidina, formira se obilan beli talog i reakciona smeša brzo postaje gusta. Smeša se ostavlja da se zagreva na okolnoj temperaturi i meša se mehanički 64 časa (zagrevanje reakcione smeše na refluksu po dodatku 2,4,6-trihloropirimidina dovodi do završetka reakcije nakon 60 minuta) Odnos a prema b ostaje nepromenjen). Smeša se nakon toga filtrira i kolač koji se formira na filteru se ispire sa dodatnom količinom THF-a (2 x 100 mL). Filtrat se koncentruje na rotacionom vakuum uparivaču. Dodaje se voda (600 mL) i rezultujući talog se meša 30 minuta. Čvrsti ostaci se izoluju filtracijom, ispiraju sa dodatnom količinom vode (2 x 100 mL) i suše tokom noći na vakuumu. Prinos a + b iznosi 61.3 g (99%). 87% proizvoda čini a što se utvrdjuje hplc-om, dok ostatak predstavlja komponenta b.
31 g sirovog proizvoda se rastvara u 200 ml CH7CL i nanosi na 600 g silicijuma na levku od poroznog stakla. Siiicijum se eluira sa smešom rastvarača heksan : EtOAc u odnosu 1: I sakuplja se 300 mL frakcija. TLC analiza pokazuje prisustvo a u frakcijama 1-7 i 4.6-dimorfolino-2-hloropirimidin u frakcijama 6-10. Frakcije 1-5 se koncentruju da bi se dobio čvrsti proizvod bele boje.
Prinos: 28.2 g (98% proizvoda predstavlja frakcija a što se utvrdjuje pomoću hplc-a).
Postupak 28
Sinteza 4-(l-Izopropilpiperidin-4-i!oksi)anilina
Sinteza t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-1-karboksilata
U smešu trifenilfosfina (3.10 g. 11.8 mniol) i dietilazodikarboksilata (2.06 g. 11.8 mmol) u atmosferi Ni u THF-u (40 mL) dodaje se t-butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (2.00 g, 9.94 mmol). Nakon mešanja u vremenu od 10 munuta. dodaje se 2-metoksi-4-nitrofenol (1.00 g, 5.91 mmol). Reakciona smeša se ineša 16h i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom, korišćenjem 25% EtOAc/heksan da bi se dobio t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-l -karboksilat u vidu čvrstog proizvoda bež boje (1.70 g, 82%). LC/MS (m/z): 353.2 (MH ), Rt 3.23 minuta.
Sinteza 4-(2-inetoksi-4-nitrofenoksi)piperidina
Trifluorosirćetna kiselina (5 eq) dodaje se u rastvor t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0.57 mmol, lekv.) u dihlormetanu. uz mešanje u vremenu od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se nakon toga upari, dok se ostatak podeševa do pH 10 uz pomoć zasićenog rastvora Na^COj i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastovorom soli, suši na natrijum sulfatu i isparava da bi se dobio proizvod 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin u vidu svetložutog čvrstog proizvoda (137.3 mg, 96%). LC/MS (m/z): 253.2 (MH*), Rt 1.81 minut.
Sinteza I-lZOPROPIL-4-(2-METOKSI-4-NJTROFENOKSI)PIPERIDINA
U rastvor 10%-tne sirćetne kiseline u metanolu dodaje se 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin (148 mg, 0.59 mmol, I ekviv.), anhidrovani aceton (5 ekviv.) i natrijum cijanoborohidrid (1.5 ekv). Rastvor se meša 24 h na sobnoj temperaturi. Dodatna količina anhidrovanog acetona (5 ekviv.) i natrijum cijanoborohidrida (1.5 ekviv.) dodaje se u reakcionu smešu koja se meša 24 časa. Nakon tog vremena rastvarač isparava, ostatak se podeševa do pH 10 sa vodenim rastvorom natrijum karbonata i ekstrahuje sa BtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastovorom soli, suši na magnezijum sulfatu i nakon toga uparava da bi se dobio l-izopropil-4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin u vidu ulja žute boje (163 mg, 97%). LC/MS (m/z): 295.2 (MH ), Rt 1.96 minut.
SINTEZA 4-(l-lZOPROPILPIPERIDIN-4-lLOKSI)-3-METOKSI ANILIN A
l-izopropil-4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin (167 mg, 0.57 mmol) se rastvara u metanolu (20 mL) i ostavlja da stoji u atmosferi azota. Dodaje se katalitička količina 20%-tnog paladijuma na ugljeniku i balon sa vodonikom se povezuje sa reakcionim balonom. Balon se ispire pet puta sa vodonikom i meša 16h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se filtrira i ispire sa metanolom. Filtrat isparava pod sniženim pritiskom. Dodaje se acetonitril (10 mL) u ostatak, koji se meša 10 minuta, i dekantuje uz odvajanje bele skrame. Sloj koji sadrži acetonitril se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-metoksi)anilin u vidu braon ulja (131 mg. 87%). LC/MS (m/z): 265.2 (MH ), Rt 0.33 minuta.
Postupak 29
Sinteza 4-(l -lzopropilpiperidin-4-iioksi)-3-metoksianilina Sinteza t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-l-karboksilata
U smešu trifenilfosfina (3.10 g, 11.825 mmol) i dietilazodikarboksilata (2.06 g. 11.825 mmol) u atmosferi N2 u THF-u (40 mL), dodaje se t-butil 4-hidroksipiperidin-l-karboksilat (2.00 g, 9.937 mmol). Nakon mešanja u vremenu od 10 munuta, dodaje se 2-metoksi-4-nitrofenol (1.00 g. 5.912 mmol). Reakciona smeša se meša 16h i isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom 11a koloni sa silika gelom, korišćenjem 25% EtOAc/heksan da bi se dobio t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-l-karboksilat u vidu čvrstog proizvoda bež boje (1.70 g, 82%). LC/MS (m/z): 353.2 (MH"), Rt 3.23 minuta.
SINTEZA 4-(2-METOKSI-4-NITROFENOKSI)PI PERI DINA
Trifluorosirćetna kiselina (5 ekviv.) dodaje se u rastvor t-butil 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin-l-karboksilata (200 mg, 0.5676 mmol, lekv.) u dihlormetanu, uz mešanje u vremenu od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač nakon toga isparava, dok se ostatak podeševa do pH 10 sa zasićenim rastvorom Na2C05 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastovorom soli, suši na natrijum sulfatu i isparava da bi se dobio proizvod. 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin u vidu svetložutog čvrstog proizvoda (137.3 mg, 96%). LC/MS (m/z): 253.2 (MH'), Rt 1.81 minut.
SINTEZA l-lZOPROPIL-4-(2-METOKSI-4-NITROFENOKSI)PIPERIDINA
U rastvor 10%-tne sirćetne kiseline u metanolu dodaje se 4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin (148 mg, 0.59 mmol, 1 ekviv.), anhidrovani aceton (5 ekviv.) i natrijum cijanoborohidrid (1.5 ekv). Rastvor se meša 24 h na sobnoj temperaturi i nakon tog vremena 85% polaznih proizvoda u reakciji je izreagovalo. Dodatna količina anhidrovanog acetona (5 ekviv.) i natrijum cijanoborohidrida (1.5 ekviv.) se meša 24 časa. Nakon tog vremena rastvarač isparava, ostatak se podeševa do pH 10 sa vodenim rastvorom natrijum karbonata i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom, koncentrovanim rastovorom soli, suši na magnezijum sulfatu i upari. nakon čega se dobija l-izopropil-4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin, u obliku ulja žute boje (163 mg, 97%). LC/MS (m/z): 295.2 (MH ), Rt 1.96 minuta.
SINTEZA 4-(l-IZOPROPILPIPERIDIN-4-ILOKSI)-3-METOKSIANILINA
l-izopropil-4-(2-metoksi-4-nitrofenoksi)piperidin (167 mg, 0.57 mmol) se rastvara u 20 mL metanola i ostavlja da stoji u atmosferi azota. Dodaje se katalitička količina 20%-tnog paladijuma na ugljeniku i balon sa vodonikom se povezuje sa reakcionim balonom. Balon se ispire pet puta sa vodonikom i meša 16h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se filtrira i ispire sa metanolom. Filtrat isparava pod sniženim pritiskom. Dodaje se acetonitril (10 mL) u ostatak, koji se meša 10 minuta, i dekantuje uz odvajanje bele skrame. Sloj koji sadrži acetonitril ostavlja se da upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-metoksianilin u vidu braon ulja (131 mg, 87%). LC/MS (m/z): 265.2 (MH ), Rt 0.33 minuta. Postupak 30
SINTEZA N-(6-HLORO-2-MORFOLlNOPIRIMlDIN-4-IL)-4-FENILTlAZOL-2-AMINA
U rastvor 4-feniltiazol-2-amina (374 mg, 2.1 mmol) u 10 ml N.N-dimetilacetainida. dodaje se natrijum hidrid (50 mg, 2.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja smeše na toj temperaturi u vremenu od 10 minuta, dodaje se dililorid (470 mg, 2.0 mmol). Nakon mešanja u vrmenu od 1 h, u reakcionu smešu se dodaje dodatna količina natrijum hidrida (50 mg,2.1 mmol). Smeša se meša 1 sat i nakon toga se hladi sa 5 mL vodenog rastvora amonijum hlorida. Rezultujuća smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (10 mL), koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), nakon toga se suše preko NaiSCL, filtriraju i uparavaju pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom i heksanom da bi se dobio N-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amin. LC/MS (m/z): 374 i 376 (MH+), Rt 3.40 minuta.
Primer 1
Prečišćavanje N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amina
4,6-Dihloro-2-morfolinopirimidin (dobijen kao i u postupku 22; 3.0 g. 12.9 mmol) i 5-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin (3.43 g, 15.5 mmol) rastvaraju se u DME (130 mL). Nakon toga se dodaje vodeni rastvor Na:CO;, (2M, 32 mL, 64 mmol) i reakciona smeša se prska sa N2 tokom nekoliko minuta. Nakon toga se dodaju Pd(OAc)2 (145 mg, 0.65 mmol) i PPh2, (339 mg, 1.29 mmol) i reakciona smeša se zagreva I h na 95°C. Reakciona smeša se ostavlja da se hladi do sobne temperature, rastvor se dekantuje i odvaja od čvrstog ostatka i koncentruje. Tako formirani čvrsti ostatak razdvaja se od vodene faze. Ta faza se ekstrahuje sa EtOAc i organski sloj se spaja sa talogom. Uklanjanjem rastvarača na vakuumu dobija se čvrsti ostatak koji se trituriše (pretvara u prah) sa oko 20mL EtOAc. filtrira i isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. Dodatna količina proizvoda dobija se koncentracijom matičnog rastvora i prečišćavanjem čvrstog proizvoda koji se razdvaja pretvaranjem u prah sa EtOAc. Dva prinosa se sakupljaju da bi se dobilo 1.98 g (52%) željenog proizvoda. LC/MS (m/z): 293.1 (MET), Rt 1.92 minuta.
N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin
Pd(OAc)2, BINAP, cezijum karbonat. THF (0.8 mL) se mešaju sa 5-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-aminom (I ekviv.) i hinolin-3-aminom (2 ekviv.). Smeša se zagreva primenom mikrotalasnog zračenja u vremenu od 10 minuta na 110°C. Rastvor se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom, LC/MS (m/z): 401.4 (MH').
Primer 2
Prečišćavanje N-(6-(6-aminopiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iBhinolin-3-amina 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamin
THF (130 mL) i vodeni rastvor Na^CO;, (2M, 40 mL. 80 mmol) dodaju se u staklenu posudu pod pritiskom koja sadrži 4,6-dihloro-2-morfolinopirimidin (koji se dobija kao u postupku 22; 4.5 g, 19.2 mmol) i 5-(4,4,5.5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin (3.43 g, 15.5 mmol). Rezultujuća srneša se mesa i prska sa argonom tokom 1-2 minuta. Katalizator, dihloro[ 1,1’-bis(ditenilfbsfino)ferocen]paladijum (II) dihiormetan (1.26 g, 1.54 mmol) koji je proizvod reakcije adicije, dodaje se iz jedne porcije. Nakon zatvaranja reakcione posude, reakciona srneša se uz mešanje zagreva lb na 85°C. Nakon hladjenja do sobne temperature, uklanja se THF pod sniženim pritiskom, nakon čega preostaje viskozni ostatak. Dodaju se EtOAc (450 mL) i voda (50 niL). Nakon snažnog mešanja u vremenu od 1-2 minuta, čvrsti ostaci se otfiltriraju i ispiraju sa EtOAc (100 mL). Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (I x 50 mL). suše sa NaiS04, filtriraju i isparavaju pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamin (2.48 g. 44%). LC/MS (m/z): 292.1 (MH ). Rt 2.06 minuta.
[6-(6-amino-piridin-3-ir)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin
U staklenoj posudi pod pritiskom, mešaju se u vremenu od 1-3 minuta, na sobnoj temperaturi Pd(OAc)2 (2.0 mg, 0.0082 mmol), BINAP (6.4 mg, 0.0102 mrnol), cezijum karbonat (20.0 g, 0.0615 mmol) u THF (0.8 mL). U rezultujuću smešu se
dodaje 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ii)piridin-2-ilamin (12.0 mg. 0.041 mmol) zajedno sa 6-metoksipiridin-3-ilaminom (10.2 mg, 0.082 mmol). Staklena posuda pod pritiskom se zatvara i mesa 90 minuta na 95°C. Reakciona smeša se filtira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava preperativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio [6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (5.0 mg, 32%). LC/MS (m/z): 380.1 (MH ), Rt 1.82 minuta.
Prinier 3
Pobijanje 5-(6-f2-(metilsulfonamid)piridin1-3-ilV2-morfolino-pirimidin-4-il)Diridin-2-amina 5-(6-[2-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamin
U rastvor 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina. koji se dobija kao u primeru 2 (252 mg, 0.87 mmol) i 2-fluoro-3-(4.4.5,5-tetrametil-[ 1,2,3]dioksaborolan-2-il]piridina (183 mg, 1.30 mmol) u DME (4 mL) dodaje se vodeni rastvor Na2CO;, (2M,lmL), uz dodatak dihloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ir) dihlormetana (71 mg, 0.087 mmol). Smeša se zagreva u mikrotalasnoj peći u vremenu od 20 minuta na temperaturi od 120°C. Vodena faza se razdvaja od DME, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše, filtriraju i koncentruju da bi se dobio željeni proizvod koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z): 353.3 (MHT). Rt 1.84 minuta.
N-{3-[6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-il]-metansulfonamid
U rastvor 5-(6-[2-fluoro-piridin-3-il)-2-morfoIin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamina (200 mg. 0.57 mmol) i metansulfonamida (216 mg. 2.3 mmol) u NMP-u (8 mL) dodaje se Cs:CO:, (372 mg, 1.! mmol). Rastvor se zagreva 4 sata na I25°C. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, filtrira i prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze, nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova. LC/MS (m/z): 428.3 (MH ). Rt 1.80 minuta.
Primer 4
Pobijanje N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amina N-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin
U rastovor 2,4.6-tribromopirimidina (5.40 g. 17.2 mmol) u acetonitrilu (60 mL) dodaje se hinolin-3-amin, zajedno sa DIEA (8.99 mL, 51.6 mmol). Reakciona smeša se zagreva tokom noći na 45HC. Nakon toga se dodaje morfolin (1.50 mL. 17.2 mmol) i nastavlja se naredna 4 časa sa zagrevanjem reakcione smeše. Reakciona smeša se nakon toga ohladi do sobne temperature, koncentruje i rastvara u EtOAc (oko 500 mL), organski rastvor se ispire sa zasićenim NaHCCL (3x). H20 (2x), koncentrovanim rastvorom soli (I x) i suši na Na2S04. Rastvor se nakon toga upari u prisustvu silika gela i prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (Si02, 15-25 % EtOAc/Heksan) da bi se dobio N-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin. LC/MS (m/z): 386.1 (MH').
N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin
U rastvor 4-fluoro-5-(4,4,5.5-tetrametil-[ 1,2.3]dioksaborolan-2-il]piridin-2-amina (dobijenog kako je prikazano u postupku 10) u dioksanu (1.7 mL. 0.13 mmol), u atmosferi argona se dodaju N-(6-bromo-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin, (20 mg, 0.052 mmol), dihloro[ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (11) dihlormetan (11 mg, 0.013 mmol) koji predstavlja proizvod reakcije adicije, i 2M vodeni rastvor Na2CO:, (0.6 mL, 1.2 mmol). Posuda pod pritiskom se zatvara i reakciona smeša se zagreva mikrotalasnim zračenjem u vremenu od 15 minuta na I20°C. Sirovi proizvod se razdvaja izmedju EtOAc (30 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 mL). Organski sloj se odvaja, suši. filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin u vidu žutog praha (14 mg, 26%). LC/MS (m/z): 418.0 (MH ), Rt 2.31 minuta.
Primer 5
Pobijanje 2-ainino-r5-(2-morfolino-4-il-6-(hinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-il1-izonikotinonitrila
U sirovi rastvor 2-amino-5-(4,4,5.5-tetramctil-1.3.2-dioksaborolan-2-il]piridin-4-karbonitrila (dobijenog kako je prikazano u postupku I 1) (25 mg. 0.13 mmol) u dioksanu (1.8 mL), u posudi pod pritiskom, dodaje se (6-bromo-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)hinolin-3-ilamin (19.4 mg. 0.05 mmol) i vodeni rastvor NajCO-, (2M. 0.6 mL, 1.2 mmol). Nakon ispiranja reakcione smeše sa argonom, dodaje se u jednoj količini dihloro[ 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (10.3 mg, 0.01 mmol) koji predstavlja proizvod reakcije adicije. Posuda pod
na 120HC. Sirovi proizvod se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom i nakon toga prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze. nakon čega se dobija 2-amino-5-[2-morfolin-4-il-6-(hinolin-
3-ilamino)-pirimidin-4-il]-izonikotinonitril (4.4 mg. 20%). LC/MS (m/z): 425.0 (MH ). Rt 2.03 minuta.
Primer 6
Pobijanje N^metil-^-morfolino-NVtetrahidro^H-piran^-irM.S'-bipirimidin^.ć'-diamina
;V-Metiltetrahidro-2//-piran-4-amin
U rastvor formaldehida (37%-tni rastvor u vodi. 0.091 mL. 1.13 mL) i sirćetne kiseline (0.162 mL) u ACN-u (0.8 mL), dodaje se tetrahidro-2H-piran-4-amin (90 mg, 0.9 mmol). Nakon mešanja u vremenu od 5 minuta, dodaje se u jednoj količini na sobnoj temperaturi. Na(CN)BH:, (60 mg. 1.13 mmol). Nakon I časa, višak Cs2CC)2 se dodaje u reakcionu smešu sve dok ona ne postane alkalna. Nakon mešanja u vremenu od 15 minuta, reakciona smeša se filtrira da bi se uklonili čvrsti proizvodi i rastvarao se uklanja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod, N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin, koristi se za sledeću fazu reakcije bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (m/z): 116.0 (MH ), Rt 0.34 minuta.
6-hloro-N-metil-2-morfolino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirimidin-4-amin Sirovi N-Metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (104 mg, 0.9 mmol) se rastvara u NMP-u (0.8 mL). U rastvor se dodaju Cs2C02 (366 mg, 1.13 mmol) i 4-(4,6-dihloropirimidin-2-il)morfolin (dobijen na isti način kao i u postupku 22) (80 mg. 0.34 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva do 95°C. Nakon 90 minuta, reakciona smeša se hladi do sobne temperature, filtrira i prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobilo 24 mg (23%) prečišćenog 6-hloro-N-metil-2-morfolino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ir)-pirimidin-4-amina. LC/MS (m/z): 313.2 (MH1), Rt 2.61 minuta.
U smešu kroz koju se propušta argon, a koju čine 5-(4.4.5,5-tetrametil-1.3.2-dioksaborolan-2-i]]pirimidin-2-amin (42 mg, 0.19 mino!), 6-hloro-N-metil-2-morfolino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirimidin-4-amin (12 mg. 0.038 mmol) u THF-u (0.8 ml) i vodeni rastvor Na2C(>, (2M, 0.27 mL), koja se nalazi u posudi pod pritiskom, dodaje se iz jedne količine proizvod reakcije adicije. dihloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (8 mg, 0.0095 mmol). Posuda pod pritiskom se zatvara i reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnom uredjaju u vremenu od 600 sekundi na temperaturi od 120°C. Sirovi proizvod se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio N6-metil-2-morfolino-Nl>-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5'-bipirimidin-2.6'-diamin (4.6 mg. 32%). LC/MS (m/z): 372.2 (MH ). Rt 1.76 minuta.
Primer 7
Pobijanje N-(6-(2-aminoDirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-5-inetoksihinolin-3-amina
Željeno jedinjenje se dobija na način opisan u priimeru 2: Pd(OAc)2. BfNAP. cezijum karbonat, THF (0.8 mL) se mešaju sa 5-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-aminom (1 ekviv.) i 5-metoksihinolin-3-aminom (2 ekviv.) koji se dobija na način prikazan za postupak 20. Smeša se zagreva pomoću mikrotalasnog zračenja u vremenu od 10 minuta na 110°C. Rastvor se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze. LC/MS (m/z): 431.2 (MH"), Rt 2.03 minuta.
Primer 8
Pobijanje 5-(2-morfolino-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-amina
5-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-ir)pirimidin-2-amin (10 mg, 0.034 mmol. koji se dobija kao u primeru 1), kalijum terc-butoksid (6 mg. 0.051 mmol). piridin-3-ol (5 mg, 0.051 mmol) i DMSO (0.5 mL), se svi zajedno kombinuju i zagrevaju na 110°C u vremenu od 2 dana. Sirovi proizvod se prečišćava direktno preparativnom HPLC reverzne faze. nakon čega se dobija 5-(2-morfolino-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-amin (5.1 mg, 32%). LC/MS (m/z): 352.1 (MH*), Rt 1.83 minuta.
Primer 9
Pobijanje 6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolino-N-(6-(piperazin-l-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amina
U terc-butil 4-(5-(6-2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-ilamino)piridin-2-il)piperazin-l-karboksilat (dobijen kako je opisano u primeru I iz 5-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirimidin-2-amina i komercijalno dostupnog terc-butil 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-l-karboksilata, 30 mg, 0.06 mmol) dodaje se 5 mL 4N HC1 u dioksanu. Nakon mešanja pomenute smeše u vremenu od 1 časa, rastvor se koncentruje na vakuumu. Ostatak se rastvara u smesi acetonitrila i vode u odnosu 3 : 1 i nakon toga se liofilizuje da bi se dobio željeni proizvod. LC/MS (m/z): 435.2 (MH ), Rt 1.52 minuta.
Primer 10
Pobijanje 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina
U talog 2-morfolino-4,6-dihloropimidina (dobijenog kao u postupku 22, 2.0 g. 8.54 mmol) u NMP-u (14 mL), dodaje se trietilamin (1.43 mL. 10.25 mmol). Heterogena smeša se meša 15 minuta, nakon toga se tretrira sa morfolinom (0.75 mL. 8.54 mmol). Nakon refluktovanja u vremenu od 2h na 85°C u atmosferi argona, rastvor se hladi, nakon čega se dodaje EtOAc (160 mL). Organski rastvor se ispire sa 25 mL NaHCO? (zasić.) (2.x), vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli. suše na NaiS04, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se rastvara u 200 ml EtOAc i filtrira kroz sloj Si02. i nakon toga se eluira sa EtOAc. pri čemu se dobija 2.2 g (93%) 2,4-dimorfolino-6-hloro-pirimidina u vidu beličastosivog rastvora. LC/MS (m/z): 285.0 (MH'), 'H NMR (CDCI.V): d 5.86 (s. IH). 3.71-3.76 (m. 12H). 3.52-3.56 (m, 4H).
4-(trifluoroinetil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin
Argon se propušta u mehurićima kroz heterogenu smešu 2.4-dimorfolino-6-hloropirimidina (4.1 g, 14.3 mmol) i 4-(trifluorometil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (16.5 g, 57.3 mmol) u 1,2-dimetoksietanu i 2M NaiCO-, (3: 1) u vremenu od 20 minuta. Dodaje se l.r-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid (292 g, 0.36 mmol) i zatvara se staklena posuda pod visokim pritiskom koja sadrži smešu. Reakciona smeša se zagreva 15 minuta na 90°C. hladi i rastvara sa EtOAc (300 mL). Organski rastvor se ispire sa 300 mL smeše vode: NaiCO', (zasić.): NH4OH (konc.) = 5: 4: I, nakon toga sa NH4C1 (zasić.), koncentrovanim rastvorom soli (2x), suši na Na2S04, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na Si02 (50-90% EtOAc/heksan sa 0.1 % TEA) što dovodi do dobijanja 5.62 g (95%) 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina u vidu beličastosivog čvrstog
proizvoda. LC/MS (m/z): 411.3 (MH'). 'H NMR (CDCI-?): d 8.27 (s. IH), 6.78 (s, IH), 5.97 (s, IH), 4.77 (bs,2H), 3.59-3.80 (m, I2H), 3.58-3.61 (m.4H).
Primer 11
Dobijanje N-(6-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-amina
N-(6-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-inorfolinopiriinidin-4-amin, se sintetizuje prema opštem postupku za izvodjenje Buhvaldove reakcije koja je opisana u primeru 2, reakcijom 6-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-amina (dobijenom prema postupku 16) sa 5-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-aminom. LC/MS (m/z): 599.2 (MH ), Rt 1.92 minuta. 'H NMR (DMSO): d 10.27 (IH. bs, NH), 8.41 (IH, bs); 8.17 (IH. s). 7.98 (IH. 2b dubleti, J = 9.0 Hz. 2 konformera), 6.97 (IH, s). 6.90 i 6.84 (IH, 2b dubleti. J = 9.0 Hz. 2 konformera); 6.23 (IH, bs); 5.25 1 5.15 (IH, 2 multipleta. 2 konformera); 3.66 (8H, bs); 3.44 (IH, m); 3.35 (2H, m); 3.10 (2H, m); 2.22 (2H, m); 2.03 (2H, m); 1.27 (6H, preklapajući dubleti usled prisustva konformera. app. triplet J = 5.7 Hz).
Primer 12
Pobijanje_N-(5-(Ydietilamino)metil)tiazol-2-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-
morfolinopirimidin-4-amina
5-((dietilamino)metil)tiazol-2-amin
U mešani rastvor dietilamina (4 ekviv.) u anhidrovanom MeOH na 0°C. dodaje se 2-aminotiazol-5-karbaldehid (I ekv.). Natrijum cijanoborohidrid (1.5 ekviv.) se nakon toga dodaje u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se mesa 10 sati na 70°C. Nakon tog vremena, rastvor se ohladi sa H20 i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše na Na2S04 i koncentruju nakon čega se dobija viskozno ulje braon boje. LC/MS (m/z): 186.2 (MH ). Rt 0.33 minuta.
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema opštem postupku prikazanom u primeru 2. LC/MS (m/z): 509.2 (MH ), Rt 1.98 minuta. 'H NMR (DMSO): d 11.0 (2H, bs, NH2), 8.17 (IH, s); 7.63 (IH, s), 7.08 (IH, bs). 6.40 (IH, s). 4.48 (2H, bd J = 4.2 Hz), 3.80 (4H. m). 3.68 (4H, m); 3.03 (4H, bq, J = 6.9 Hz), 1.30 (6H. t, J = 6.9 Hz).
Primer 13
Sinteza_6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(4-(2-dietilamino)etil)tiazol-2-il)-2-
morfolinopirimidin-4-amina
2-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dietilacetamid
Smeša 2-(2-aminotiazol-4-il)-sirćetne kiseline (1 ekv.). HOAT (I ekviv.), EDC (1.1 ekviv.), TEA (1 ekviv.) i HNEt2 (1 ekviv.) u DMA. meša se 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se nakon toga rashladjuje sa H20 i koncentruje. Ostatak se rastvara u smeši rastvarača EtOAc i NaHCO:, (zasić.) koja se meša u odnosu 4: 1. Dve faze se razdvajaju i organski rastvor se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši naNa2S04 i koncentruje do suva. Rezultujući čvrsti proizvod se ispire dva puta sa EtzO i suši da bi se dobio željeni proizvod u vidu čvrstog proizvoda bele boje. LC/MS (m/z): 214.0 (MH ), Rt 1.13 minuta.
4-(2-(dietilamino)etil)tiazol-2-amin
Suspenzija 2-(2-aminotiazol-4-il)-N,N-dietilacetamida (1 ekv.) u THF-u, dodaje se u kapima u suspenziju LAH (1 ekviv.) u THF-u na 0° C koja se snažno meša. Smeša se meša 2 časa na sobnoj temperaturi. Za to vreme, rezultujuća smeša se hladi do 0°C i dodaje se u kapima 1 deo H20, uz 1 deo 10%-tnog NaOH i na kraju 3 dela H:0. Smeša se meša 10 minuta, filtrira i čvrsti ostatak se ispire sa THF-om. Filtrat se sakuplja i koncentruje do suva. Rezu ltuj ući sirovi materijal se ispire dva puta sa Et20 i suši da bi se dobilo viskozno ulje braon boje. LC/MS (m/z): 200.1 (MH ), Rt 0.34 minuta.
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema opštem postupku prikazanom u primeru 2. LC/MS (m/z): 523.1 (MH'), Rt2.11 minuta. ’H NMR (DMSO): d 8.15 (IH. s); 7.08(IH, s). 6.96 (IH, s). 6.38 (IH, s), 3.78 (4H,m); 3.65 (4H,m): 3.31 (2H, m); 3.31 (4H. q, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, m). 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz).
Primer 14
Pobijanje N(,-(2-metoksietil)-2-morfolino-4.5'-bipirimidin-2'.6-diamina
Argon se propušta u mehurićima kroz smešu 6-hloro-2-morfolino-4,5’-bipirimidin-2'-amina (10 g, 0.20 mmol) i 2-metoksietanamina (0.018 mL, 0.20 mmol) u NMP-u (0.8 mL). koja se nalazi u zatvorenoj posudi pod pritiskom, koja se zagreva na 155°C u mikrotalasnoj peći u vremenu od 1000 sekundi. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio N6-(2-metoksietil)-2-morfolino-4,5’-bipirimidin-2\6-diarnin u obliku TFA soli (4.0 mg, 30%). LC/MS (m/z): 332.2 (MH'), Rt 1.44 minuta.
Primer 15
Pobijanje 2-mortblino-6-(2-fenilmorfolino)-4.5'-bipirirnidin-2’-amina
Argon se propušta u mehurićima kroz smešu 6-hloro-2-morfolino-4,5'-bipirimidin-2‘-amina (10 g, 0.03 mmol), Cs2CO^ (27 mg. 0.09 mmol) i 2-fenilmorfolina (11 mg. 0.0068 mmol) u NMP-u (0.5 mL) koja se nalazi u zatvorenoj posudi pod pritiskom, koja se zagreva u mikrotalasnoj peći na 170°C u vremenu od 600 sekundi. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio 2-morfolino-6-(2-fenilmorfolino)-4,5'-bipirimidin-2'-amin u obliku TFA soli (7.2 mg. 45%). LC/MS (m/z): 420.1 (MH ), Rt 2.20 minuta.
Primer 16
Pobijanje N<’-terc-butil-2-morfolino-4.5’-bipirimidin-2'.6-diamina
Argon se propušta u mehurićima kroz smešu 6-hloro-2-morfolino-4.5’-bipirimidin-2‘-amina (10 g. 0.03 mmol) i terc-butilamina (12.5 mg, 0.17 mmol) u NMP-u (0.5 mL) koja se nalazi u zatvorenoj posudi pod pritiskom, koja se zagreva u mikrotalasnoj peći 175°C u vremenu od 800 sekundi. Podatna količina terc-butilamina (50 mg, 0.68 mmol) se dodaje u reakcionu smesu koja se zatim zagreva u vremenu od 800 sekundi na 175°C i ponovo u istom vremenu na 175°C sve dok ne nestane i najmanja količina polaznog materijala. Sirovi materijal se filtrira. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio N6-terc-butil-2-morfolino-4,5'-bipirimidin-2\6-diamin u obliku TFA soli (0.9 mg, 7%). LC/MS (m/z): 330.2 (MH"), Rt 1.96 minuta.
Primer 17
Dobijanje l-(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolino-pirimidin-4-il)piperidin-2-on-a
[0403]
5-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-ilamino) valerijanska kiselina
5-Aminovalerijanska kiselina (140 mg, 1.19 mmol). 4-(2.6-dililoropirimidin-4-il)morfolin (dobijen kao u postupku 22; 234 mg, 1.0 mmol) i DIEA (0.530 mL, 3.0 mmol) rastvaraju se u N,N-dimetilforinamidu (6 mL). Reakciona smeša se meša 40 sati na 40°C. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc (100 mL) i ispire sa 0.5 M HC1 (40 mL), vodom (40 mL). koncentrovanim rastvorom soli (40 mL), suši na NaiSCL. filtrira i isparava da bi se dobio čvrsti proizvod. Čvrsti proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom i eluira se 80%-tnim EtOAc u heksanu da bi se dobila 5-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-ilamino)-valerijanska kiselina (190 mg, 60%). LC/MS (m/z): 315.0 (MH ), Rt 1.79 minuta.
l-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-piperidin-2-on
U rastvor HATU (304 mg, 0.8 mmol). HOAT (82 mg, 0.6 mmol) i DIEA (0.209 mL, 1.2 mmol) u hloroformu (20 mL) u atmosferi argona, dodaje se lagano rastvor 5-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-iiamino)valerijanske kiseline (190 mg, 0.6 mmol) u hloroformu (10 mL). Reakcioni rastvor se meša 5 časova na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, rastvor isparava do suva da bi se dobio čvrsti proizvod bele boje koji se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom i eluira se 40%-tnom smešom rastvarača EtOAc/heksan, da bi se dobio l-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-ir)-piperidin-2-on u vidu čvrstog proizvoda bele boje (62 mg, 35%). LC/MS (m/z): 297.0 (MH'), Rt 2.74 minuta.
I -(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-iI)-6-morfblinopirimidin-4-il)-piperidin-2-on
U suspenziju koju čine !-(2-h!oro-6-morfolinopirimidin-4-il)-piperidin-2-on (16 mg, 0.05 mmol), 5-(4,4,5.5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il]piperidin-2-amin (koji se dobija kao u postupku 4. 23 mg, 0.08 mmol) i proizvod reakcije adicije, dihloro[].r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (8 mg. 0.009 mmol) u dioksanu (l.l mL). dodaje se u atmosferi argona, 2M vodeni rastvor natrij um karbonata (0.4 mL, 0.8 mmol). Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj peći u vremenu od 1000 sekundi na I20°C. Sirovi proizvod se razdvaja izmedju EtOAc (30 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 mL). Organski sloj se razdvaja, suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio l-(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-piperidin-2-ona u vidu žutog praha (8.8 mg, 42%). LC/MS (m/z): 423.0 (MH'), Rt 2.25 minuta.
Primer 18
Dobiianie_l-(6-(6-amino-4-(trifluorornetil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-
fenilimidazolidin-2-ona
N'-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-N2-feniletan-l ,2-diamin
U rastvor 4-(4,6-dihloropirirnidin-2-il)mortblin (koji se dobija kao u postupku 22; 934 mg, 4.0 mmol) i DIEA (0.7 mL, 4.0 mmol) u ACN-u (40 mL) lagano se dodaje N'-fenil-etan-l,2.diamin (0.523 mL, 4.0 mmol). Reakciona smeša se mesa u atmosferi azota na 70-80l’C. Nakon 20 časova, reakciona smeša se ohladi, i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se razdvaja izmedju EtOAc (120 mL) i 0.1 M NaHCCL (50 mL). Organski sloj se ispire sa dodatnom količinom 0.1 M NaHCO:, (2 x 50 mL), koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), suši, filtrira i koncentruje da bi se dobio Nl-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-N2-feniletan-1.2-diamin, u obliku beličastosivog čvrstog proizvoda (1.29 g, 96%). LC/MS (m/z): 334.0 (MH ). Rt 1.94 minuta.
l-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-on
U rastvor Nl-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-N;:-feniletan-l,2-diamina (100 mg, 0.3 mmol) u DCM-u (15 mL) na 0°C u atmosferi azota. lagano se dodaje rastvor fozgena u toluenu (1.89 M. 0.32 m, 0.6 mmol). Nakon 20 minuta, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon 18 časova, dodaje se DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol) i reakcioni rastvor se zagreva 40 časova na 40-50°C. Reakciona smeša se ostavlja da isparava pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu euliranjem sa smešom rastvarača 70% EtOAc/ heksan da bi se dobio l-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-feniiimidazolidin-2-on u vidu čvrstog proizvoda bele boje (94 mg, 87%). LC/MS (m/z): 360.1 (MH ). Rt 3.41 minut. l-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-on
U suspenziju l-(6-hloro-2-inorfolinopirimidin-4-il)-3-fenilimidazolidin-2-on (18 mg, 0.05 minol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (koji se dobi ja kao u postupku 4, 18 mg, 0.06 mmol) i proizvoda reakcije adicije. dihloro[ 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetana (3.2 mg, 0.004 mmol) u DME (1.2 mL), dodaje se u atmosferi argona, 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (0.4 mL. 0.8 mmol). Reakciona smeša se meša 5 časova na 95°C. Sirovi proizvod se razdvaja izmedju EtOAc (30 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 mL). Organski sloj se razdvaja, suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio l-(6-(6-amino-4-(trifluorometi!)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-feni!imidazolidin-2-on u vidu žutog praha (8.4 mg. ukupan prinos 35%). LC/MS (m/z): 448.1 (MH+), Rt 3.29 minuta.
Primer 19
Dobijanje l-(4-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfoIinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-i!)etanona
Faza 1: Alkoksilacija 2-morfolino- 4,6-dihloropirimidina
U rastvor N-Boc-4-hidroksi piperidina (2.68 mg, 12.81 mmol) u tetrahidrofuranu na 0°C u atmosferi arogna, dodaje se natrijum hidrid (60%, 512 mg, 12.81 mmol). Nakon mešanja u vremenu od 20 minuta, dodaje se kroz brizgalicu rastvor 2-morfolino-4,6-dihloropirimidina (2.0 g, 8.54 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Rastvor se meša 14 sati na ledenom kupatilu, za koje vreme se temperatura podiže do nivoa sobne temperature. Tada se reakciona smeša hladi sa vodom (2 mL), i razdvaja izmedju EtOAc (350 mL) i Na2CO', (zasić.) (75 mL). Organski sloj se
odvaja, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (15-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilat u vidu čvrstog proizvoda bele boje (2.64 g, 77%). LC/MS (m/z): 399.1 (MH'). 'H NMR (CDCk): d 6.00 (IH, s); 5.18 (m. IH). 3.74 (s, 8H), 3.64-3.74 (m, 2H). 3.28-3.38 (m,2H); 1.86-1.96 (m. 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Faza 2: Suzukijeva reakcija za 2-morfolino-4-alkoksi-supstituisani-6-hloropirimidin
Smeša terc-butil 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilata (250 mg. 0.63 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il]piperidin-2-amina (koji se dobija kao u postupku 4. 325 mg, 1.13 mmol) i Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (25.6 mg, 0.031 mmol) u smeši rastvarača dimetoksietan/ 2M Na2C02, (3: 1.8 mL), zagreva se pomoću mikrotalasnog zračenja na 120°C u vremenu od 15 minuta. Reakciona smeša se razdvaja izmedju EtOAc (200 mL) i Na2C02, (zasić.) (50 mL). organski sloj se odvaja, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (50 niL). suši preko Na2S04. filtrira i koncentruje i prečišćava hromatografijom na silika gelu (50-75% EtOAc/ heksana) da bi se dobio čvrsti proizvod bele boje (207 mg, 63%). LC/MS (m/z): 525.2 (MH’).
Faza 3: Hidroliza N-Boc zaštitne grupe
Smeša koju čine terc-butil 4-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopiriinidin-4-itoksi)piperidin-1 -karboksilat (649 mg, 1.24 mmol) i 4 M smeša rastvarača HCI/dioksan (15 inL,
60 mmol) ostavlja se da stoji 14 časova na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja isparljivih komponenti na vakuumu, dodaje se dietiletar (50 mL), materijal se podvrgava ultrasoničnim vibracijama i koncentruje da bi se dobila HCI so željenog proizvoda u vidu beličastosivog čvrstog proizvoda. LC/MS (m/z): 425.1 (MH ).
Faza 4: Acilacija
U rastvor 4-(trifluorometir)-5-(2-morfoIino-6-(piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)piridin-2-amina u NMP-u, dodaje se diizopropiletilamin (5 ekviv.) i acetil hlorid (1.5 ekviv.). Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i nakon toga se direktno prečišćava HPLC reverzne faze i liofilizuje da bi se dobila TFA so proizvoda. Alternativno, nakon HPLC reverzne faze. nakon ekstrakcije u EtOAc i dodatka baze, dolazi do izolovanja baze od proizvoda, uz sušenje na Na2S04 i onda se uklanjaju isparljive komponente na vakuumu. LC/MS (m/z): 467.1 (MH"). Primer 20
Dobijanje 5-(6-((S)-piperidin-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
(S)-terc-butil 3-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilat dobija se na način kako je to opisano u primeru 19, faza 1, alkoksilacijom 2-morfolino-4,6-dihloropirimidina (87%). . LC/MS (m/z): 399.1 (MH ). Intermedijer sa Boe zaštitnom grupom dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2 u primeru 19 i prečišćava se hromatografijom na Si02 (30-60% EtOAc/ heksan; 78%). LC/MS (m/z): 526.0 (MH ). Jedinjenje iz naslova dobija se cepanjem N-Boc zaštitne grupe kako je pokazano u fazi 3 iz primera 19. . LC/MS (m/z): 425.1 (MH-).
Primer 21
Dobijanje 5-(6-((R)-piperidin-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina
(R)-terc-butil 3-(6-hloro-2-morfolinopiriniidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilat dobija se na način kako je to opisano u primeru 19. faza I. alkoksilacijom 2-morfolino-4.6-dihloropirimidina (82%). LC/MS (m/z): 399.1 (MH ). Intermedijer sa Boe zaštitnom grupom dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2. iz primera 19 i koji se prečišćava hromatografijom na Si02 (30-60% EtOAc/ heksan; 54%). . LC/MS (m/z): 526.0 (MH j. Jedinjenje iz naslova dobija se cepanjem N-Boc zaštitne grupe kako je pokazano u fazi 3 iz primera 19. . LC/MS (m/z): 425.1 (MH ).
Primer 22
Dobijanje l-((R)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)-pirolidin-l-il) etanona
R)-terc-butil 3-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)pirolidin-l-karboksilat dobija se na način kako je to opisano u primeru 19, faza I, alkoksilacijom 2-morfolino-4,6-dihloropirimidina (841%). LC/MS (m/z): 385.1 (MH j. Intermedijer sa Boe zaštitnom grupom dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2 . iz primera 19 i koji se prečišćava HPLC hromatografijom na reverznoj fazi i nakon što se rastvor zaalkali (71%). izoluje se u vidu slobodne baze nakon ekstrakcije sa EtOAc. LC/MS (m/z): 411.0 (MH ). Jedinjenje iz naslova dobija se na način koji je pokazan u fazi 4 iz primera 19. LC/MS (m/z): 453.1 (MH), Rt 2.18 minuta.
Primer 23
Dobijanje l-((S)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iIoksi)-
pirolidin-1-i!) etanona
(S)-terc-butil 3-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)pirolidin-l -karboksilat dobija se na način kako je to opisano u primeru 19, faza 1, alkoksilacijom 2-morfolino-4.6-dihloropirimidina (99%). LC/MS (m/z): 385.0 (MH ), lntermedijer sa Boe zaštitnom grupom dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2 , iz primera 19 i koji se prečišćava HPLC-om na reverznoj fazi, izoluje se u vidu slobodne baze nakon ekstrakcije sa EtOAc (72%). LC/MS (m/z): 511.0 (MH ). N-Boc zaštitna grupa se čepa kao što je pokazano u fazi 3 iz primera 19. LC/MS (m/z): 411.1 (MH+). Pomenuto jedinjenje dobija se kao u fazi 4 iz primera 19. LC/MS (m/z): 453.1 (MH'), Rt 2.18.
Primer 24
Dobijanje 4-(trifluorometil)-5-(2-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-pirimidin-4-
il)piridin-2-amina
4-(4-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-pirimidin-2-il)morfolin dobija se na način opisan u primeru 19, faza 1. za alkoksilaciju 2-tnortblino-4,6-dihloropirimidina sa 4-hidroksitetrahidropiranom (80%). LC/MS (m/z): 300.1 (MH ). Jedinjenje iz naslova dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2 , iz primera 19. LC/MS (m/z): 426.1 (MH"). Rt 2.26 min.
Primer 25
Dobijanje 5-(6-(R)-tetrahidrofuran-3-i!oksi)-(2-morfolino-pirimidin-4-i!)-4-trifluorometi!)piridin-2-amina
(R)-4-(4-hloro-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-pirimidin-2-il)morfolin dobija se na način opisan u primeru 19, faza 1, za alkoksilaciju 2-morfolino-4.6-dihloropirimidina sa (R)-3-hidroksitetrahidrofuranom (81%). LC/MS (m/z): 286.1 (MH ). Jedinjenje iz naslova dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2, iz primera 19. LC/MS (m/z): 412.1 (MH'). Primer 26
Dobijanje 5-(6-(S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-(2-morfolino-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil)piridin-2-amina
(S)-4-(4-hloro-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-pirimidin-2-il)morfolin dobija se na način opisan u
primeru 19, faza 1, za alkoksilaciju 2-morfolino-4,6-dibloropirimidina sa (S)-3-hidroksitetrahidrofuranom (85%). LC/MS (m/z): 286.1 (MH ). Jedinjenje iz naslova dobija se reakcijom prema Suzukiju kako je prikazano u fazi 2 , iz primera 19. LC/MS (m/z): 412.1 (MH').
Primer 27
Dobijanje 4-(trifluorometil)-5-(2-morfoIino-6-piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-iloksi)pirimidin-2-amina
Terc-butil 4-(6-(2-amino-4-(trifliiorometil)piriiriidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-
iloksi)piperidin-1 -karboksilat se dobija reakcijom prema Suzukiju terc-butil 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilata, kako je prikazano u fazi 2 iz primera 19, sa 5-(4,4,5,5-tetrametil(l,3,2,-dioksoborolan-2-il)-4-(trifIuorometil)pirimidin-2-ilamin (dobijen prema postupku 5). Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (30-50% EtOAc/ heksan) (63%). LC/MS (m/z): 526.0 (MH ). Jedinjenje iz naslova se dobija cepanjem N-Boc zaštitne grupe kako je prikazano u fazi 3 iz primera 19. LC/MS (m/z): 426.0 (MH ).
Primer 28
Dobijanje 5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2.4-diamina
Terc-butil 4-(6-(2,4-diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-1 -karboksilat se dobija reakcijom prema Suzukiju. terc-butil 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilata, kako je prikazano u fazi 2 iz primera 19. sa 5-(4,4,5,5-tetrametil( 1,3,2,-dioksoborolan-2-ir)pirimidin-2,4-diaminom (dobijen prema postupku 7). Sirovi proizvod se prečišćava HPLC-om sa reverznom fazom, proizvod se zaalkali i nakon ekstrakcije sa EtOAc izoluje se slobodna baza (70%). LC/MS (m/z): 473.1 (MH ). Jedinjenje iz naslova se dobija cepanjem N-Boc zaštitne grupe kako je prikazano u fazi 3 iz primera 19. LC/MS (m/z): 373.0 (MH+).
Primer 29
Dobijanje l-((R)-3-(6-(2,4-diaminopirimidin-5-il)-2-inorfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-il)-etanona
(R)-terc-butil3-(6-(2.4-diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloks)piperidin-l-karboksilat, dobija se reakcijom prema Suzukiju, 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksijpiperidin-1 -karboksilata. kako je prikazano u fazi 2 iz primera 19, sa 5-(4,4,5.5-tetrainetil(l,3.2,-dioksoborolan-2-il)piriinidin-2,4-diaminom. Sirovi proizvod se prečišćava HPLC-om reverzne faze, proizvod se zatim zaalkali i nakon ekstrakcije sa EtOAc izoluje se slobodna baza (77%). LC/MS (m/z): 473.1 (MH ). Jedinjenje iz naslova se sintetizuje kao stoje prikazano u fazi 4. primera 19. LC/MS (m/z): 460.I (MH ). Rt 2.51 min.
Primer 30
Dobiianie 2-amino-5-(2-morfolino-6-(N-acil-piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirirnidin-4(3H)-ona
Smeša terc-butil 4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-karboksilata (500 mg, 1.26 mmol), 4-metoksi-2-aminopirimidil estra borne kiseline (dobijenog kao u postupku 8, 630 mg, 2.51 mmol) i PdtdppfJCL-CHiCL (51 mg, 0.063 mmol) u smeši rastvarača dimetoksietan/ 2M Na2CO~, (3: 1, 12 mL), zagreva se pomoću mikrotalasnog zračenja na 120°C u vremenu od 15 minuta. Reakciona smeša se razdvaja izmedju EtOAc (200 mL) i Na2COj (zasić.) (50 mL). organski sloj se odvaja, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL). Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju dalje sa EtOAc (2 x 100 mL). i kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju. U ovaj materijal se dodaje 4M HCI/ dioksan (20 mL) da bi se uklonila Boe grupa. Nakon stajanja rastvora u vremenu od 12 časova, isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu, i ostatak se razdvaja izmedju CfLCL (200 mL) i 1N NaOH (50 mL).
Nakon razdvajanja, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa CFNCl? (200 mL) i nakon toga sa CHCL (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi se koncentruju, nakon čega se dobija l,6-dihidro-6-metoksi-5-(2-inorfolino)-6-(piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-atnin (464 mg). Sirovo jedinjenje i morfolin (0.9 mL, 10.45 mmol) u NMP-u (10 mL), zagrevaju se mikrotalasnim zračenjem u vremenu od 15 minuta i nakon toga još 10 minuta na 200°C. Nakon hladjenja, materijal se direktno prečišćava HPLC reverzne faze. Nakon liofilizacije, bis TFA so 2-amino-5-(2-morfolino-6-(piperidin-4-i!oksi)pirimidin-4-i!)pirimidin-4(3H)-on, se izoluje kao beličasti čvrsti proizvod (325 mg, 45%). LC/MS (m/z): 374.1 (MH). Jedinjenje iz naslova se dobija acilacijom sekundarne amino grupe kao što je prikazano u fazi 4, iz primera 19. LC/MS (m/z): 416.0 (MH ), Rt 1.67 minuta.
Primer 31
Pobijanje_2-amino-5-(2-morfolino-6-(N-metoksikarbonil-piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-
il)pirimidin-4(3H)-ona
Jedinjenje iz naslova se dobija kao u primeru 30, izuzev što se u poslednjoj fazi reakcije koristi metilhloroformat umesto acetil hlorida. LC/MS (m/z): 432.0 (MH), Rt 2.05 minuta.
Primer 32
Dobiianie 6-r6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-in-N-r4-(l-izopropil-piperidin-4-iloksi)fenill-2-morfolinopirimidin-4-amina
U staklenoj posudi pod pritiskom, na sobnoj temperaturi, niešaju se u vremenu od 1-3 minuta, Pd(OAc)2 (5.0 mg, 0.022 mmol), BINAP (17.0 mg, 0.028 mmol), cezijum karbonat (72.0 g, 0.22 mmol) i THF (2.0 mL). U rezultujuću smešu se dodaje 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamin (40.0 mg, 0.11 mmol) zajedno sa 4-(l-izopropiIpiperidin-4-iloksi)-anilinom (37.0 mg. 0.16 mmol). Staklena posuda pod pritiskom se zatvara, meša i zagreva 10 minuta na 110 °C. Reakciona smeša se filtira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava preperativnom HPLC reverzne faze, nakon čega se dobija 6-[6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il]-
N-[4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-morfolinopirimidin-4-amin (3.0 mg, 5 %). LC/MS (m/z): 558.3 (MH ), Rt 1.90 minuta.
Primer 33
Pobijanje_6-(6-amino-4-(trifluoroinetinpiridin-3-i11-N-r4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-
metoksifenil)-2-morfolinopirimidin-4-amina
U staklenoj posudi pod pritiskom, na sobnoj temperaturi mešaju se u vremenu od 1-3 minuta, Pd(OAc)2 (5.0 mg, 0.02 mmol). BINAP (17.0 mg. 0.028 mmol), cezijuni karbonat (72.0 g, 0.22 mmol) i THF (2.0 mL). U rezultujuću smešu se dodaje 5-(6-hloro-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)piridin-2-ilamin (40.0 mg, 0.11 mmol) zajedno sa 4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-metoksianilinom (46.6 mg, 0.16 mmol). Staklena posuda pod pritiskom se zatvara , meša i zagreva 10 minuta na 110 UC. Reakciona smeša se filtira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava preperativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio 6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-[4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-metoksifenil)-2-morfolinopirimidin-4-amin (6.6 mg, 10 %). LC/MS (m/z): 588.3 (MH"), Rt 1.92 minuta.
Primer 34
Sinteza_6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina
Rastvor N-(6-liloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina (15 mg. 0.040 minol), 5-(4,4.5,5-tetrametil( 1,3,2,-dioksoborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (23 mg, 0.080 mmol) i l,r-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorida (6.6 mg, 0.0080 minol) u 0.5 mL 1,4-dioksana i 0.05 mL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata, zagreva se u mikrotalasnoj peći na 120°C u vremenu od 600 sekundi. Sirovi proizvod se prečišćava HPLC-om, da bi se dobio 6-(6-amino-4-(trifluorometir)piridin-3-ir)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amin. LC/MS (m/z): 500 (MH ), Rt 2.46 minuta.
Primer 35
Pobijanje N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amina
N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amin se dobija prema primeru 35. LC/MS (m/z): 514 (MH ), Rt 2.62 minuta.
TABELA 1
Jedinjenja iz tabele 1 , mogu da se sintetizuju prema ovde datim postupcima 1-30 i primerima 1-35. Vrednosti za P1K3 IC50 i pSer473 Akt EC50 za inhibiciju fosforilacije Akt odredjuju se prema biološkim postupcima 1 i 2. EC5o vrednosti za ćelijsku proliferaciju prikazane u tabeli 1, odredjene su prema biološkom postupku 3.
Tabela 1 pokazuje vrednosti za IC50 i EC50 jedinjenja kako je odredjeno na osnovu bioloških postupaka 1,2,3 i 4 koji su ovde opisani. U tabeli 1, “ + “ označava jedinjenje koje ima vrednost za 1C50 i EC5o > 25 (iM; “ ++ “ označava jedinjenje koje ima vrednost za IC50 i EC50 < 25 pM; “ +++ “ označava jedinjenje koje ima vrednost za IC50 i EC50 > 10 pM; “ ++++ “ označava jedinjenje koje ima vrednost za IC50 i EC50 > 1 pM. “ N/ D “ u tabeli 1 označava da vrednosti nisu odredjene.
Svako od jedinjenja u tabeli 1 pokazuje vrednosti za IC50 koje su manje od 10 pM u pogledu inhibicije PI3K. Mnoga jedinjenja iz tabele 1 pokazuju vrednosti za IC50 koje su manje od lpM ili čak manje od 0.1 pM u pogledu inhibicije PI3K. Iz tog razloga, svako od jedinjenja koje su prikazane u tabeli 1, odredjene su prema testu iskorišćenja ATP-a kako je ovde prikazano u biološkom ogledu 1.
Osim toga, mnoga od jedinjenja iz tabele 1 pokazuju vrednost za EC50 u pogledu inhbicije fosforilacije pSer473Akt koja je manja od 10 pM. Mnoga od ovih jedinjenja pokazuju vredosti za EC50 koje su manje od lpM ili čak manje od 0.1 pM u pogledu inhibicije pAkt. U goreprikazanoj tabeli 1 prikazane su vrednosti za EC50 za inhibiranje fosforilacije pSER473 AKT. Ogledi su izvedeni prema gore opisanom biološkom postupku 2.
Osim toga, mnoga od jedinjenja iz tabele 1, testirana su da bi se odredila njihova inhibitorska aktivnost u ogledima ćelijske proliferacije prema biološkom postupku 4. Mnoga od jedinjenja koja imaju EC50 vrednosti manje od 1 mM ili čak manje od 0.1 pM, pokazuju veliku sposobnost da inhibiraju ćelijsku proliferaciju. Tabela 1 pokazuje EC50 vrednosti za inhibiciju ćelijske proliferacije ćelijske linije jajne ćelije, A2780/
Biološki metod 1:
Testovi fosforilacije
Test br. 1: Fazni test u homogenom rastvoru
Test jedinjenja se rastvaraju u DMSO-u i direktno distribuiraju na ploče sa 384 bunarčića, po 1,25 pL / bunarčić. Za početak reakcije, 20 pL 6 nM PI3 kinaze se dodaje u svaki bunarčić, a zatim po 20 pL 400 nm ATP koji sadrži trag radioaktivno obeleženog ATP i 900 nM 1-alfa-fosfatidilinozitol (PI). Ploče se kratko centrifugiraju da bi se uklonili eventualni mehurići vazduha. Reakcija se odvija 15 minuta a zatim zaustavlja dodavanjem 20 pL 100 mM EDTA. Stopirana reakcija se inkubira preko noći na sobnoj temperaturi da bi se obezbedilo vezivanje lipidnog supstrata hidrofobnim interakcijama na površinu ploče. Tečnost iz bunarčića se zatim ispere, a obeleženi supstrat se detektuje u scintilacionom brojaču.
Test br. 2: Jednopotezni test u čvrstoj fazi
Ovaj postupak je sličan Testu br. 1 osim što se lipidni supstrat (1-alfa-fosfatidilinozitol (PIP)) najpre rastvara u puferu za oblaganje i inkubira na ploči preko noći na sobnoj temperaturi da bi se
obezbedilo vezivanje supstrata hidrofobnim interakcijama na površinu ploče. Supstrat koji se nije vezao se zatim ispere. Na dan testa, 20 pL 6 nM PI3 kinaze se dodaje u svaki bunarčić, a zatim po 20 |iL 400 nM ATP koji sadrži tragove radioaktivno obeleženog ATP. Jedinjenja se dodaju zajedno sa enzimom i ATP-om na ploče obložene lipidom. Ploče se kratko centrifugiraju da bi se otklonili eventualni mehurići vazduha. Reakcija se izvodi dva do tri sata. Reakcija se zaustavlja odavanjem 20 pL 100 mM EDTA ili brzim ispiranjem ploče. Fosforilovani lipidni supstrat se detektuje u scintilacionom brojaču.
Test br. 3: Test iskorišćenja ATP-a
Test jedinjenja se rastvaraju u DMSO-u i direktno distribuiraju na crne ploče sa 384 bunarčića, po 1,25 pL / bunarčić. Za početak reakcije, 25 pL 10 nM PI3 kinaze i 5 pg/mL 1-alfa-fosfatidilinozitola (PI) se dodaje u svaki bunarčić, a zatim po 25 pL 2 pM ATP-a. Reakcija se odvija dok se količina ATP-a ne smanji otprilike za 50%, a zatim se zaustavlja dodavanjem 25 pL KinaseGlo rastvora kupljenog kod Promege. Zaustavljena reakcija se zatim inkubira pet minuta i preostali ATP se detektuje luminiscencijom.
Biološki metod 2:
pSer473 Akt testovi za monitoring PI3K signalnog puta
U ovom postupku je opisan test za merenje PI3K-posredovanog statusa pSer473-Akt nakon tretmana odredjenim inhibitornim jedinjenjima iz ovog pronalaska.
A2780 ćelije su kultivisane u DMEMU-u sa dodatkom 10% FBS, L-glutamina, natrij um piruvata i antibiotika. Ćelije su zasejane na ploče za ćelijsku kulturu sa 96 bunarčića pri gustini od 15,000 ćelija po bunarčiću, u istom medijumu, pri čemu su bunarčići po spoljnoj ivici ostavljeni prazni, i ploče ostavljene preko noći da bi se ćelije pričvrstile.
Test jedinjenja u DMSO-u su razblažena dalje u DMSO-u na 500 puta veću koncentraciju od željene finalne pre razblaživanja medijumom za ćelijsku kulturu na 2 puta veću koncentraciju od željene. Jednake zapremine 2x jedinjenja su dodate u ćelije na pločama sa 96 bunarčića i inkubirane jedan sat na temperaturi od 37°C. Medijumi i jedinjenja su zatim uklonjeni, ploče ohladjene i ćelije lizirane u puferu za ližu (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) sa dodatkom inhibitora fosfataza i proteaza. Nakon opsežnog mešanja, lizati su preneseni i na pSer473Akt i na total Akt test ploče od Meso Scale Discovery (MSD), i inkubirane preko noći u šejkeru na 4°C. Ploče su oprane lxMSD puferom za ispiranje i uhvaćeni analiti detektovani pomoću sekundarnih antitela. Nakon inkubacije sa sekundarnim antitelima 1-2 sata na sobnoj temperaturi, ploče su ponovo isprane i u bunarčiće dodat l,5x koncentrovani Read Buffer T (MSD).
Testovi su očitani na SECTOR Imager 6000 instrumentu (Meso Scale Discovery). Odnosi signala iz pSer473Akt i totalnog Akt testa su iskorišćeni za korekciju varijeteta, a procenat inhibicije pSer473Akt u odnosu na totalni signal izmeren u ćelijama tretiranim jedinjenjem naspram DMSO-a samog je računat i korišćen za odredjivanje EC50 vrednosti za svako jedinjenje.
Biološki metod 3:
Modulacija farmakološke mete i studija efikasnosti Na ksenograftnom modelu kancera jajnika
A2780 ćelije kancera jajnika dobijene od George-a Coukos-a (Fox Chase Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) su čuvane u DMEM-u (Invitrogen Ine.) sa dodatkom 10% fetalnog govedjeg seruma inaktiviranog toplotom i 1% glutamina. Propagacija ćelija je vršena prema uputama Dr. Coukos-a i kolega. Ženski nu/nu miševi (8-12 nedelja stari, 20-25 g, Charles River) su korišćeni za sve in vivo farmakološke studije. Miševi su smešteni i održavani u skladu sa federalnim i državnim preporukama za humani tretman i brigu o laboratorijskim životinjama i imali su pristup hrani i vodi po želji. Kancerske ćelije su sakupljene u mid-log fazi pomoću tripsin-EDTA (Invitrogen Ine.). Pet miliona ćelija je subkutano injektovano u desni bok svakog miša. Tretman jedinjenjima je započet kada je veličina tumora dostigla 300-400 mm3 za PK/PD testove i 200-300 mm3 za studije efikasnosti. Kompletan tretman jedinjenjima je išao oralnim putem. Zapremine tumora su odredjivane pomoću StudyDirector softvera.
Za in vivo PK/PD vremenski zavisne testove modulacije mete, tumorska tkiva su resektovana iz individualnih jedinki miševa u različitim vremenima počev od 30 min do 36 sati nakon oralnog davanja jednokratne doze jedinjenja (60 ili 100 mg/kg) ili pak samo nosača. Za PK/PD dozno zavisne testove, miševima koji su nosili tumor oralno je davana jednokratna doza jedinjenja na različitim koncentracijama (10, 30, 60 i 100 mg/kg ili nosač) i tumori su resektovani nakon 10 sati odn. Nakon 24 sata nakon doziranja. Uzorci krvi su uzimani kardijačnom punkcijom pomoću igle preparirane heparin sulfatom. Resektovani tumori su brzo zamrzavani u suvom ledu i sprašeni u krioavanu sa tučkom hladjenim tečnim azotom, i lizirani u hladnom ekstrakcionom puferu za ćelije (Biosource) koji je sadržao tabletu sa inhibitorima proteaza (Complete; bez EDTA, Amersham). Supernatanti su uzimani nakon centrifugiranja tumorskih lizata na 300xg 10 minuta na 4°C a koncentracija proteina u svakom supernatantu je odredjena BCA testom (BioRad). Jednaka količina proteina iz svakog tumorskog lizata je nanesena na 10% Tris-glicinske gelove (Invitrogen), za natrijum-dodecilsulfat-poliakrilamidnu gel elektroforezu (SDS-PAGE) nakon čega su proteini prebačeni sa gela na PVDF membranu. Membrane su
inkubirane sa antitelima koja prepoznaju fosfoAktSer473 ili fosfoAktThr308 (Cell Signalling) praćeno inkubacijom sa sekundarnim kozjim IgG na zečja antitela, konjugovanim sa HRP (Amersham). Pozitivne trake su vizualizovane pojačanom hemiluminiscencijom sa rentgen filmom. Slični postupci su korišćeni za odredjivanje totalne AKT u istim tumorskim lizatima da bi poslužili kao normala za totalni protein pri svakom odredjivanju. Gustina pozitivne trake na rentgen filmu je skenirana i modulacija mete za svako jedinjenje izražena u procentu inhibicije svakog jedinjenja u odnosu na tretman nosačem. Redosled (<50%, 50-75%, >75%, u poredjenju sa tretmanom nosačem) inhibicije mete je iskorišćen za prezentaciju modulacione aktivnosti jedinjenja na metu. Za studije efikasnosti, A2780 kancerske ćelije (5 x IO6 u 100 pl DMEM ćelijskog medijuma) su inektirane subkutano u desni bok svake nu/nu mišice. Kada je prosečna veličina tumora dostigla oko 200 mm3, miševima su oralno dozirane dnevno (q.d.) ili dva puta dnevno (b.i.d.) tri različite koncentracije jedinjenja (obično 10, 30 i 100 mg/kg) u 100 pl incipijenta. Rast tumora i telesna težina životinja su merene dva puta nedeljno sa dnevnim kliničkim posmatranjem da bi se pratili potencijalni toksični efekti povezani sa tretmanom. Obično, testovi su završavani kada su tumori u grupi tretiranoj nosačem dostigli 2500 mm3 ili kada su primećeni neželjeni klinički efekti. Aktivacija PI3K signalnog puta dovodi do fosforilacije nishodnih signalnih molekula Akt na Ser473 i/ili Thr308. Modulacija fosforilacije AktSer473 od strane jedinjenja je ispitivana u A2780 ksenograftnim tumorima u vremenskim tačkama od 30 minuta do 36 sati nakon jednokratne doze jedinjenja od 60 ili 100 mg/kg. Tabela 2 sumira modulaciju fosforilacije AKTSer473 reprezentativnim jedinjenjima u vremenskim tačkama od 8 odn. 10 sati. Procenat inhibicije je rangiran kao <50%, 50-75%, i >75%, u poredjenju sa tretmanom nosačem.
Tabela 2. Modulacija fosforilacije AktSer473 odredjenim pirimidinskim jedinjenjima iz ovog pronalaska.
Efikasnost Jedinjenja 91 je testirana na A2780 ksenograftnom tumorskom modelu. Miševi sa A2780 tumorima su oralno primali Jedinjenje 91 dva puta dnevno, 10 i 60 mg/kg. Inhibicija tumorskog rasta (50%) je primećena u tretmanu na 60 mg/kg, dok kod doze od 10 mg/kg nije primećen nikakav inhibitorni efekat (Slika 1).
Skromni rezultati inhibicije tumorskog rasta kod Jedinjenja 91 na 60 mg/kg q.d. mogu se pripisati njegovom kratkotrajnom efektu na modulaciju ciljnog molekula (50% inhibicije je trajalo 8 sati). Stoga je na istom modelu A2780 ispitivana antitumorska efikasnost za tri druga jedinjenja (Jedinjenje 10, Jedinjenje 76 i Jedinjenje 66), koja su pokazala dužu inhibiciju AktSer473 (>50% inhibicije >10 sati) na A2780 tumorima. Jedinjenja su davana oralnim putem svakog dana nakon što su tumori dostigli veličinu od oko 200 mm3. Jedinjenje 10 je pokazalo dozno-zavisnu inhibiciju tumorskog rasta: 40% na 30 mg/kg, 70% na 60 mg/kg i stazu tumorskog rasta na 100 mg/kg (Slika 2). Sličan stepen dozno zavisne inhibicije tumorskog rasta je primećen kod jedinjenja 76 na 30 i 60 mg/kg na A2780 tumorskom modelu (Slika 3), dok se za Jedinjenje 84 pokazalo da poseduje slabiji antitumorski potencijal (<50% TGI na 60 mg/kg) (Slika 4).
Antitumorska aktivnost Jedinjenja 10 je takodje ispitivana u režimu češćeg doziranja (b.i.d). Kao što je prikazano na Slici 5, Jedinjenje 10 je pokazalo značajnu antitumorsku aktivnost na 30 mg/kg kada je davano oralno b.i.d. Posebno, inhibicija tumora na 30 mg/kg b.i.d. je bila jača nego u slučaju kada je bilo dozirano po rasporedu u ekvivalentnoj ukupnoj dnevnoj dozi (60 mg/kg, slika 2). Jedinjenja su pokazala dobru podnošljivost u ovom testu. Ovaj rezultat pokazuje da održiva ali manje izražena inhibicija ciljnog molekula Jedinjenjem 10 (koja pokriva ceo period doziranja, ali sa <75% inhibicije ciljnog molekula) kod A2780 tumora indukuje značajan antitumorski efekat.
Dok je najpoželjniji aspekat ovog pronalaska ilustrovan i opisan, biće uzeto u obzir daje u tim okvirima moguće izvršiti različite promene, bez udaljavanja od duha i područja koje ovaj pronalazak pokriva.
Biološki metod 4:
Testovi ćeliiske proliferaciie na A2780 ćelijama
Sposobnost jedinjenja iz ovog pronalaska da inhibiraju ćelijsku proliferaciju odredjena je pomoću Cell Titer Glo, komercijalno dostupnog testa Promega korporacije. A2780 kancerske ćelije jajnika su zasejane u TC tretirane ploče sa 96 bunarčića pri gustini od 1,000 po bunarčiću u DMEM-u, 10% FBS, 1% natrijum-piruvata i 1% penicilina streptomicina minimum 2 sata pre
dodatka jedinjenja. Za svaku koncentraciju testiranog jedinjenja, uzeti su 2 pl (500x) alikvoti jedinjenja ili 100% DMSO-a razblaženih u 500 pl medijuma za ćelijsku kulturu za 2x koncentraciju a zatim razblaženo lx na ćelijama. Ćelije su inkubirane 72 sata na 37°C, u atmosferi sa 5% CO2. Nakon 72 sata inkubacije, Cell Titer Glo reagens je dodat da bi se odredio broj živih ćelija preostalih nakon izlaganja jedinjenju, i izračunata je EC50 vrednost. Test je izveden sledeći uputstvo proizvodjača (Promega Corporation, Madison, WI USA). Svaki uzorak je uradjen u duplikatu. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 1.

Claims (53)

1. Jedinjenje formule I: I ili njen stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što W predstavlja CRW ili N, gde je Rw odabran iz grupe koju čine: (1)    vodonik (2) cijano, (3)    halogen, (4)    metil, (5)    trifluorometil, (6)    sulfonamido; a gde je R| odabran iz grupe koju čine: (1)    vodonik (2)    cijano, (3)    nitro, (4) halogen, (5)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (6)    supstituisani i nesupstituisani alkenil, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkinil, (8)    supstituisani i nesupstituisani aril, (9)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (10)    supstituisani    i nesupstituisani heterociklil, (11)    supstituisani    i nesupstituisani cikloalkil, (12)    -COR|a , (13)    -C02R,a, (14)    -CONRlaRlb, (15)    -NR,aRlb, (16)    -NRlaCOR1b, (17)    -NRIaS02Rlb, (18)    -OCORu, (19)    -ORia, (20)    -SR„, (21)    -SORla, (22)    —SO?Ria, i (23)    — SCbNRiaRit), gde su R|a i R]b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil, (c)    supstituisani i nesupstituisani aril, (d)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (e)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i (f)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; gde je R2 odabran iz grupe koju čine: (1)    vodonik, (2)    cijano, (3)    nitro, (4)    halogen, (5)    hidroksi, (6)    amino, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (8)    -C02R2a, i (9)    -NR2aCOR2b, u kojoj su R2a i R2b svaka za sebe odabrani iz grupe koju čine (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    vodonik, (2)    cijano, (3)    nitro, (4)    halogen, (5)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (6)    supstituisani i nesupstituisani alkenil, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkinil, (8)    supstituisani i nesupstituisani ari I, (9)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (10)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, (1 l)supstituisani i nesupstituisani cikloalkil, (12)    -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR„COR3b, (15) -NR3,S02R3b, (16)    -ORja, (17)    -SR3a, (18)    -SOR3a, (19)    -SOjRjaJ (20)    -S02NR3aR3b, gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil, (c)    supstituisani i nesupstituisani aril, (d)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (e)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i (f)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; i gde je R4 odabran iz grupe koju čine, (1)    vodonik, i (2)    halogen.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što W predstavlja N.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što W predstavlja CH.
4.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time , što je Ri odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (2)    supstituisani i nesupstituisani aril, (3)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (4)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, (5)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil, (6)    -ORia, i (7)    -NRuR,b, gde su Ria i R|b svaki za sebe odabrani od grupe koju čine (a)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, i (b)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil.
5.    Jedinjenje    prema    patentnom    zahtevu    4,    naznačeno    time,    što    je    R|    supstituisani    ili nesupstituisani heterociklil, ili supstituisani ili nesupstituisani -O-heterociklil.
6.    Jedinjenje    prema    patentnom    zahtevu    4,    naznačeno    time,    što    je    R,    supstituisani    ili nesupstituisani morfolinil.
7.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time, što je R| nesupstituisani morfolinil vezan preko N.
8.    Jedinjenje    prema    patentnom    zahtevu    4,    naznačeno    time,    što    je    Ri    supstituisani    ili nesupstituisani tetrahidropiran ili nesupstituisani tetrahidropiraniloksi.
9.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što je Rt nesupstituisani 4-tetrahidropiraniloksi.
10.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time, što je Ri supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuran ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuraniloksi.
11.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time, što je Ri nesupstituisani 3-tetrahidrofuraniloksi.
12.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R2 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    vodonik, (2)    cijano, (3)    hidroksi, (4)    halogen, (5)    amino, (6)    metil, i (7)    trifluorometil.
13.    Jedinjenje prema patentnom    zahtevu 1, naznačeno time,    što je    R2    vodonik ili    halogen.
14.    Jedinjenje prema patentnom    zahtevu 1, naznačeno time,    što je    R?    vodonik.
15.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    cijano, (2)    nitro, (3)    halogen, (4)    hidroksi, (5)    amino, i (6)    trifluorometil.
16.    Jedinjenje prema patentnom    zahtevu 1, naznačeno time,    što je    R3    trifluorometil.
17.    Jedinjenje prema patentnom    zahtevu 1, naznačeno time,    što je    R3    cijano.
18.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, što R3 predstavlja = O .
19.    Jedinjenje formule 11: II ili njen stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time, što je W CRW ili N, gde je Rw odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    vodonik (2)    cijano (3)    halogen, (4)    metil, (5)    trifluorometil, i (6)    sulfonamido; gde X predstavlja O, S, NH ili direktnu vezu; gde je R2 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: (1)    vodonik (2)    cijano (3)    nitro (4)    halogen, (5)    hidroksi, (6)    amino, (7)    supstituisani i nesupstituisani alki!, (8)    -COR2a, i (9) -NR2aCOR2b , gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju koju čine: (1)    vodonik (2)    cijano (3)    nitro (4)    halogen, (5)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (6)    supstituisani i nesupstituisani alkenil, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkinil, (8)    supstituisani i nesupstituisani aril, (9)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (10)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, (11)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil, (12)    -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14)    - NR3aCOR3b, (15)    -NR3aS02R?b, (16) -OR3a, (17)    -SR3a, (18)    -SOR3a, (19) -S02R3a,i (20)    -S02NR3aR3b . gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil; (c)    supstituisani i nesupstituisani aril; (d)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril; (e)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil; i (f)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil. gde je R< odabran iz grupe koju koju čine: (1)    vodonik; i (2)    halogen; i gde je R5 odabran iz grupe koju koju čine: (1)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil, (2)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, (3)    supstituisani i nesupstituisani aril, i (4)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril.
20.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što je R2 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    vodonik, (2)    cijano, (3)    hidroksi, (4)    amino, (5)    halogen, i (6)    supstituisani i nesupstituisani Ci.3 alkil.
21.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju (2)    cijano (3)    tio, (4)    halogen, (5)    nitro, (6)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkenil, (8)    supstituisani i nesupstituisani alkinil, (9)    -OR3a, (10) -NR3aR3b, (11) -COR3a, i (12)    -NR3aCOR3b, gde su R3a i R3b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil.
22.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što R3 predstavlja triflurometil.
23.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što W predstavlja CH.
24.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što R2 predstavlja H.
25.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što R5 odabrano iz grupe koju sačinjavaju (1)    supstituisani ili nesupstituisani morfolinil, (2)    supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, i (3)    supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil.
26.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što X predstavlja direktnu vezu i gde R5 predstavlja nesupstituisani morfolinil vezan preko N.
27.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što X predstavlja O i gde je R5 4-tetrahidropiranil.
28.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što X predstavlja O i gde je Rj 3-tetrahidrofuranil.
29.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što W predstavlja N.
30.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time, što W predstavlja =0.
31.    Jedinjenje formule III: ili njen stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je W CRVV ili M, gde je Rw odabran iz grupe koju čine (1)    vodonik (2)    cijano (3)    halogen, (4)    metil, (5)    trifluorometil, i (6)    sulfonamido; gde je R2 je odabran iz grupe koju čine (1) vodonik (2)    cijano (3)    nitro, (4)    halogen, (5)    hidroksi. (6)    amino, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (8) -COR2a, i (9)    -NR2.COR21,, gde su R2a i R2b svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil; gde je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    vodonik (2)    cijano (3)    nitro, (4)    halogen, (5)    supstituisani i nesupstituisani alkil, (6)    supstituisani i nesupstituisani alkenil, (7)    supstituisani i nesupstituisani alkinil, (8)    supstituisani i nesupstituisani aril, (9)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (10)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, (11)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil, (12)    -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14)    -NR3aCOR3b, (15)    -NR?aS02R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19)    -S02R3a, i (20)    —SOjNRjaRjb, gde su R?a i R.ib svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine: (a)    vodonik, i (b)    supstituisani ili nesupstituisani alkil, (c)    supstituisani i nesupstituisani aril, (d)    supstituisani i nesupstituisani heteroaril, (e)    supstituisani i nesupstituisani heterociklil, i (f)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil; gde je R4 odabrana iz grupe koju čine (1)    vodonik, i (2)    halogen; i gde je R6 odabran iz grupe koju čine (1)    vodonik, i (2)    supstituisani i nesupstituisani alkil, i (3)    supstituisani i nesupstituisani cikloalkil.
32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 31, naznačeno time, što je R2 odabran iz grupe koju sačinjavaju (2)    cijano (3)    hidroksi, (4)    halogen, (5)    amino, (6)    metil, i (7)    tri fluorom etil.
33.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 31, naznačeno time, što je R3 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1)    cijano, (2) nitro, (3)    halogen, (4)    hidroksi (5)    amino, i (6)    trifluorometil.
34.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 31, naznačen time, što je R6 odabran iz grupe koju sačinjavaju (1) vodonik (2)    metil, i (3) etil.
35.    Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: N-(6-(2-aminopiridin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)hinolin-3-amin; [6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin; N-{3-[6-(6-amino-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-piridin-2-il]-metansulfonamid; N-(6-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il)-2-mortb]inopirimidin-4-il)hinolin-3-amin; 2-amino-[5-(2-morfolin-4-il-6-(hinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-izonikotinonitril; N6-metil-2-morfolino-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5’-bipirimidin-2,6’-diamin; N-(6-(2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-5-metoksihinolin-3-amin; 5- (2-morfolino-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2-amin; 6- (2-aminopirimidin-5-il)-2-morfolino-N-(6-(piperazin-l-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amin; 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin; N-(6-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)piridin-3-il)-6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2- morfolinopirimidin-4-amin; N-(5-((dietiIamino)rnetiI)tiazol-2-il)-6-(6-arnino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2- morfolinopirimidin-4-amina; 6-(6-arnino-4-(trifluorornetil)piridin-3-il)-N-(4-(2-dietilamino)etil)tiazol-2-il)-2- morfolinopirimidin-4-amin; N6-(2-metoksietil)-2-morfolino-4,5’-bipirimidin-2’,6-diamin; 2-morfolino-6-(2-fenilmorfolino)-4,5’-bipiriniidin-2’-amin; N6-terc-butil-2-morfolino-4,5’-bipirimidin-2’,6-diamin; l-(2-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-morfolino-pirimidin-4-il)piperidin-2-on; l-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-feniIimidazolidin-2-on; 1 -(4-6-(6-amino-4-(trifluorornetil)piridin-3-ii)-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)piperidin-l-il)etanon; 5-(6-((S)-piperidin-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amin; 5-(6-((R)-piperidin-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amin; l-((R)-3-(6-(6-amino-4-(trifIuorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)-pirolidin-l-il) etanon; l-((S)-3-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-iloksi)-pirolidin-l-il) etanon; 4- (trifIurometiI)-5-(2-morfolino)-6-tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)pirimidin-4-il)piridin-2-amin; 5- (6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-ainin; 5-(6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(trifIuorometil)piridin-2-amin; 4- (triflurometil)-5-(2-morfo]ino)-6-(piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)piridin-2-amin; 5- (2-morfolino-6-(piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-2,4-diamin; 1- ((R)-3-(6-(2,4-diaminopirimidin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-iIoksi)piperidin-l-il)-etanon; 2- amino-5-(2-morfolino-6-(N-acil-piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-4(3H)-on; 2-amino-5-(2-morfolino-6-(N-metoksikarbonil-piperidin-4-iloksi)pirimidin-4-il)pirimidin-4(3H)-on; 6- [6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-iI]-N-[4-(l-izopropil-piperidin-4-iloksi)fenil]-2-morfolinopirimidin-4-amin; 6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-[4-(l-izopropilpiperidin-4-iloksi)-3-metoksifenil)-2- morfolinopirimidin-4-amin; _N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amin; N-(6-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-feniltiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
36. Jedinjenje strukture ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
37. Jedinjenje strukture ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
38. Jedinjenje strukture ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
39.    Jedinjenje 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-piridin-2-amin, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
40.    Kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i količinu jedinjenja prema bilo od patentnih zahteva 1-39, koja je efikasna za inhibiranje PI3-K aktivnosti kod ljudi ili životinja kada se primenjuje na njih.
41.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 40, naznačena time, što selektivno inhibira alfa aktivnost PI3-K kod ljudi ili životinja kada se primenjuje na njih.
42.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 40, naznačena time, što dalje obuhvata najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka.
43.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 42, naznačena time, što je najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka vataianib, imatinib ili gefitinib.
44.    Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-39 za proizvodnju leka za inhibiranje aktivnosti PI3-K za lečenje raka kod ljudi ili životinja.
45.    Postupak prema patentnom zahtevu 44, naznačen time, što obuhvata davanje najmanje jednog dodatnog stredstva za lečenje raka kod ljudi ili životinja.
46.    Upotreba prema patentnom zahtevu 45, naznačen time, što je najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje raka vataianib, imatinib ili gefitinib.
47.    Postupak prema patentnom zahtevu 44, naznačen time, što rak može da bude rak dojke, rak bešike, rak debelog creva, gliom, glioblastom, rak pluća, hepatocelularni rak, rak želudca, melanom, rak tiroidne žlezde, rak zida materice, rak bubrega, rak grlića materice, rak pankeasa, rak jednjaka, rak prostate, rak mozga ili rak jajnika.
48.    Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-39 za upotrebu u lečenju raka.
49.    Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-39, za proizvodnju leka za lečenje raka.
50.    Kit, naznačen time. Što obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-39 i uputstvo priloženo u pakovanju ili druge etikete koje obuhvataju uputstva za lečenje ćelijskih proliferativinih oboljenja davanjem količine jedinjenja koja inhibira PIK-3.
51.    Postupak prema patentnom zahtevu 44, naznačen time, što jedinjenje ima IC5o vrednost manju od 1 mM u pogledu inhibicije P13K.
52.    Kompozicija, koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-39 ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
53. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-39, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što se koristi kao farmaceutsko sredstvo.
MEP-2008-39A 2006-01-20 2007-01-22 Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza ME00012B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76078906P 2006-01-20 2006-01-20
PCT/US2007/001708 WO2007084786A1 (en) 2006-01-20 2007-01-22 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00012B true ME00012B (me) 2010-02-10

Family

ID=37951939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-39/08A MEP3908A (xx) 2006-01-20 2007-01-22 Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza
MEP-2008-39A ME00012B (me) 2006-01-20 2007-01-22 Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-39/08A MEP3908A (xx) 2006-01-20 2007-01-22 Derivati pirimidina koji se koriste kao inhibitori pi-3 kinaza

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8217035B2 (me)
EP (2) EP1984350B1 (me)
JP (1) JP5161110B2 (me)
KR (1) KR101353829B1 (me)
CN (1) CN101389622B (me)
AR (2) AR059087A1 (me)
AT (1) ATE478064T1 (me)
AU (1) AU2007206048B2 (me)
BR (1) BRPI0707189B1 (me)
CA (1) CA2636993C (me)
CR (1) CR10163A (me)
CY (1) CY1111091T1 (me)
DE (1) DE602007008529D1 (me)
DK (2) DK1984350T3 (me)
EA (1) EA018083B1 (me)
EC (1) ECSP088630A (me)
ES (2) ES2427624T3 (me)
GE (1) GEP20115147B (me)
GT (1) GT200800143A (me)
HN (1) HN2008001144A (me)
HR (2) HRP20100603T1 (me)
IL (1) IL192763A (me)
JO (1) JO2660B1 (me)
MA (1) MA30208B1 (me)
ME (2) MEP3908A (me)
MY (1) MY144233A (me)
NO (1) NO342183B1 (me)
NZ (1) NZ569771A (me)
PE (1) PE20071322A1 (me)
PL (2) PL2261223T3 (me)
PT (2) PT1984350E (me)
RS (2) RS52928B (me)
SI (2) SI2261223T1 (me)
SM (1) SMP200800048B (me)
SV (1) SV2008002984A (me)
TN (1) TNSN08305A1 (me)
TW (2) TWI385170B (me)
UA (1) UA96284C2 (me)
WO (1) WO2007084786A1 (me)
ZA (1) ZA200806017B (me)

Families Citing this family (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
JP5534811B2 (ja) 2006-08-24 2014-07-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
WO2008070740A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
AU2008213808B2 (en) * 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2008128984A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Probiodrug Ag Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US8138183B2 (en) 2007-07-09 2012-03-20 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP2011500823A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
US20110033453A1 (en) 2008-03-05 2011-02-10 Carlos Garcia-Echeverria Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members
AU2012203914C1 (en) * 2008-03-26 2013-11-28 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes
EP2474323A3 (en) 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
JP2011515462A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 アウククランド ウニセルビセス リミテッド 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用
EP2300013B2 (en) 2008-05-21 2024-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US20110105500A1 (en) * 2008-06-27 2011-05-05 S*Bio Pte Ltd. Pyrazine substituted purines
CA2729914A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
CA2731909A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US20100068204A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
WO2010037715A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
RU2538683C2 (ru) * 2008-10-31 2015-01-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (Р13К) И ИНГИБИТОРА mTOR
CA2744154A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
DK2379525T3 (en) 2008-12-19 2015-10-19 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidin-4-carboxamides, as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
BRPI1006113A2 (pt) 2009-03-05 2016-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd "derivado de piridina".
AU2010229468A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Vetdc, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
JP2012523429A (ja) * 2009-04-09 2012-10-04 オンコシレオン，インコーポレイテッド 線維症を処置するための方法およびｐｉ−３キナーゼインヒビターの組成物
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012201A (es) * 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de cinasa de fosfoinositida-3 y un compuesto anti-diabetico.
SG175708A1 (en) * 2009-05-27 2011-12-29 Genentech Inc Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20120065166A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-15 Virginia Espina Bone Modulators And Methods Therewith
CN101993416B (zh) * 2009-08-27 2013-09-11 中国科学院上海药物研究所 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途
RU2595718C2 (ru) * 2009-09-09 2016-08-27 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. Ингибиторы pi3-киназы и их применение
WO2011047323A2 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
BR112012008759A2 (pt) 2009-10-16 2020-08-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos
WO2011073154A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
JPWO2012033091A1 (ja) 2010-09-07 2014-01-20 第一三共株式会社 安息香酸エステル類の製造法
KR20130119928A (ko) 2010-10-01 2013-11-01 노파르티스 아게 피리미딘 유도체의 제조 방법
US20140024620A1 (en) * 2010-10-14 2014-01-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for Inhibiting Cell Proliferation in EGFR-Driven Cancers
BR112013011728A2 (pt) 2010-11-12 2016-08-16 Univ Texas terapia de combinação com dexametasona
KR20130101111A (ko) * 2010-11-12 2013-09-12 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 프로프-2-엔-1-아민으로부터 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법
KR20130130030A (ko) * 2010-12-21 2013-11-29 노파르티스 아게 Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
MX2013009256A (es) * 2011-02-11 2013-12-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma.
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2691384B1 (en) 2011-03-28 2016-10-26 MEI Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
PE20141381A1 (es) 2011-07-01 2014-10-21 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de cdk4/6 y un inhibidor de pi3k para el uso en el tratamiento de cancer
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CA2846454A1 (en) 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
CA2846272A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Pi3k inhibitor for use in the treatment of bone cancer or for preventing metastatic dissemination primary cancer cells into the bone
AU2012313888B2 (en) 2011-09-27 2016-03-31 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
WO2013049581A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2013063000A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013072392A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway
UY34632A (es) * 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
SG11201406550QA (en) * 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
RU2014154009A (ru) * 2012-06-06 2016-08-10 Новартис Аг Комбинация ингибитора 17-альфа-гидроксилазы (с17,20-лиазы) и специфического ингибитора pi-3k для лечения онкологического заболевания
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
US9630958B2 (en) 2012-07-23 2017-04-25 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
AU2013302702A1 (en) * 2012-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor
CN102952086B (zh) * 2012-09-28 2013-08-28 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 一种2-吗啉基取代嘧啶类化合物的制备方法
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
MX360703B (es) 2012-10-23 2018-11-14 Novartis Ag Proceso mejorado para la elaboración de 5-(2, 6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluoro-metil-piridin-2-amin a.
US9296733B2 (en) * 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
JP6322200B2 (ja) 2012-11-16 2018-05-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
WO2014090147A1 (zh) * 2012-12-14 2014-06-19 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
LT2958943T (lt) 2013-02-20 2020-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vėžio gydymas, naudojant humanizuotą anti-egfrviii chimerinio antigeno receptorių
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
MX370175B (es) * 2013-03-06 2019-12-04 Novartis Ag Formulaciones de compuestos orgánicos.
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
KR20150131224A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 노파르티스 아게 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
BR112015021134A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Novartis Ag conjugados de fármaco e anticorpo
DK2976106T3 (da) 2013-03-21 2021-06-14 Array Biopharma Inc Kombinationsterapi, som omfatter en b-raf-hæmmer og en anden hæmmer
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
PE20161063A1 (es) 2013-05-01 2016-10-22 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
WO2014177524A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
EP2994126B1 (en) * 2013-05-07 2018-06-20 Novartis AG Combination of a pi3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of a cancer of the head and neck
US20160120871A1 (en) 2013-06-11 2016-05-05 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
CA2914310A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN105611928A (zh) 2013-08-08 2016-05-25 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂组合
SI3033086T1 (sl) 2013-08-14 2022-01-31 Novartis Ag Kombinirana terapija za zdravljenje raka
WO2015022657A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
MX2016003046A (es) 2013-09-09 2016-09-08 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos.
EP3039025A4 (en) 2013-09-09 2017-05-31 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
EP3094340A1 (en) * 2014-01-15 2016-11-23 Novartis AG Pharmaceutical combinations
CA2935423C (en) 2014-01-24 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2015210750B2 (en) 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
RU2688665C2 (ru) 2014-04-22 2019-05-22 Университет Базель Новый способ получения производных триазина, пиримидина и пиридина
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016001341A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
PE20170903A1 (es) 2014-08-12 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
CN105461714B (zh) * 2014-09-29 2017-11-28 山东轩竹医药科技有限公司 并环类pi3k抑制剂
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016061142A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
PE20170912A1 (es) 2014-11-14 2017-07-12 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
US10689459B2 (en) * 2014-12-12 2020-06-23 Novartis Ag Treatment of breast cancer brain metastases
AU2015366357B2 (en) * 2014-12-17 2018-07-19 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co. Ltd. 2-morpholin-4,6-disubstituted pyrimidine derivative, and preparation method and pharmaceutical use thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN107108637B (zh) 2014-12-23 2019-10-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN105832741A (zh) * 2015-01-16 2016-08-10 复旦大学 Pi3k抑制剂与紫杉醇的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
KR102629269B1 (ko) 2015-02-27 2024-01-24 커타나 파마슈티칼스, 인크. Olig2 활성의 억제
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
CN107922418A (zh) 2015-03-11 2018-04-17 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
CN107787226A (zh) * 2015-03-25 2018-03-09 诺华股份有限公司 药物组合
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
WO2017037579A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
SG11201802769RA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Novartis Ag Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
KR20180073674A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CA3006419A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Novartis Ag Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient preselected for having a pik3ca mutation in the ctdna
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEINE INHIBITORS AND USE THEREOF
CN106883185B (zh) * 2015-12-15 2021-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3231799A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-18 Universität Basel 4-(azetidin-1-yl)pyrimidine derivatives with anti-mitotic and anti-proliferative activity
JP2019515041A (ja) 2016-05-06 2019-06-06 メリンタ セラピューティクス、 インコーポレイテッドＭｅｌｉｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 抗菌剤ならびにそれを作製および使用する方法
KR102472461B1 (ko) 2016-05-18 2022-11-30 토르쿠르 아게 신경 질환의 치료
US10993947B2 (en) 2016-05-18 2021-05-04 Torqur Treatment of skin lesions
CN108430987B (zh) * 2016-06-02 2021-06-18 上海海雁医药科技有限公司 Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
US10676479B2 (en) 2016-06-20 2020-06-09 Novartis Ag Imidazolepyridine compounds and uses thereof
IL263429B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
TWI776886B (zh) 2017-04-26 2022-09-11 美商奈維特製藥公司 Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CA3063976A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN110662762A (zh) 2017-05-24 2020-01-07 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法
JP2020520671A (ja) 2017-05-24 2020-07-16 ノバルティス アーゲー 抗体−サイトカイングラフト化タンパク質及び使用方法
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
WO2019036489A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
CN111886224B (zh) * 2017-08-17 2024-07-23 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018329925B2 (en) 2017-09-08 2025-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
WO2019073031A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) POLYTHERAPY OF PANCREATIC CANCER
US12000833B2 (en) 2017-11-23 2024-06-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Marker for predicting the sensitivity to PI3K inhibitors
JP2021504333A (ja) 2017-11-23 2021-02-15 ピクール セラピューティクス アーゲー 皮膚障害の治療
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3728228A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN112088157B (zh) * 2017-12-22 2023-12-26 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的芳基-联吡啶胺衍生物
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2020010235A (es) 2018-03-28 2020-10-28 Cero Therapeutics Inc Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos.
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
AU2019249571A1 (en) * 2018-04-06 2020-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. (Hetero)arylsulfonamide compound and pest control agent
AU2019251360B2 (en) * 2018-04-10 2025-03-13 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of PI3-kinase and autophagy pathways
CN112533917B (zh) 2018-04-10 2024-06-21 神经孔疗法股份有限公司 作为vps34的抑制剂的吗啉衍生物
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
CN108864067B (zh) * 2018-06-20 2020-05-12 郑州大学 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3837256B1 (en) 2018-08-17 2023-03-08 Novartis AG Urea compounds and compositions as smarca2/brm-atpase inhibitors
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
JP7644002B2 (ja) 2018-10-24 2025-03-11 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
WO2020124397A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
PH12021551479A1 (en) 2018-12-21 2022-07-18 Novartis Ag Antibodies to pmel17 and conjugates thereof
CN109651297B (zh) * 2019-01-22 2022-05-27 杭州壹瑞医药科技有限公司 一种n-苄基-n-芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
CN109705033B (zh) * 2019-01-22 2021-03-30 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021001426A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ultrafast elasticity imaging for detecting pancreatic cancers
EP3993786A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prophylactic treatment of cancer in patients suffering from pancreatitis
WO2021001431A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pi3ka-selective inhibitors for treating metastatic disease in patients suffering from pancreatic cancer
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CA3150284A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4051259A4 (en) 2019-11-01 2023-11-22 Navitor Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF TREATMENT USING A MMOC1 MODULATOR
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
WO2021159993A1 (en) * 2020-02-14 2021-08-19 Pharmablock Sciences (Nanjing) , Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
US20230150970A1 (en) * 2020-03-27 2023-05-18 Dong-A St Co., Ltd. Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
KR20210158019A (ko) 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 온코빅스 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
TWI877433B (zh) 2020-11-30 2025-03-21 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
AU2022227021A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
JP7710756B2 (ja) * 2021-03-18 2025-07-22 蘇州国匡医葯科技有限公司 Ｃｔｌａ－４低分子分解剤及びその使用
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4319756A4 (en) 2021-04-09 2025-02-26 Nimbus Clio, Inc. CBL-B MODULATORS AND USES THEREOF
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
AU2022407039A1 (en) * 2021-12-08 2024-07-25 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法
CN114591326B (zh) * 2022-02-28 2024-02-27 上海筛杰生物医药有限公司 Cct-251921的中间体及其制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
KR20250040894A (ko) 2022-05-25 2025-03-25 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
CN117186072B (zh) * 2022-06-01 2026-03-27 安驰达生物医药技术(广州)有限公司 一种抑制磷脂酰肌醇-3-激酶γ亚型活性的化合物及其制备方法与应用
JP2025527250A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド ヘテロアリールカルボキサミド及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
JP2025527247A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド アリール－トリアゾリル及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025027560A1 (en) * 2023-08-01 2025-02-06 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia New rhoj/cdc42 inhibitors developed for the treatment of cancer, benign tumors, retinal disorders, vascular disorders, and cardiomyopathies
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
PY2501648A (es) 2024-01-12 2025-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Nuevos compuestos de carboxamida
WO2026008750A1 (en) 2024-07-05 2026-01-08 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4323581A (en) 1978-07-31 1982-04-06 Johnson & Johnson Method of treating carcinogenesis
US4329726A (en) * 1978-12-01 1982-05-11 Raychem Corporation Circuit protection devices comprising PTC elements
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4923986A (en) 1987-03-09 1990-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance K-252
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4904768A (en) 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
JP2766360B2 (ja) 1988-02-04 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 スタウロスポリン誘導体
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6410010B1 (en) 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0540185A1 (en) 1991-10-10 1993-05-05 Schering Corporation 4'-(N-substituted-N-oxide)staurosporine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
WO1993008809A1 (en) 1991-11-08 1993-05-13 The University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5948898A (en) 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
US5756494A (en) 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
AU668772B2 (en) 1992-08-31 1996-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nonapeptide derived from mage-3 gene and presented by HLA-A1, and uses thereof
EP0630898B1 (en) 1992-09-21 2001-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thrombocytopenia remedy
DK1975181T3 (da) 1992-10-28 2011-06-06 Genentech Inc Anvendelse af vaskulære endothelcelle-vækstfaktor-antagonister
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
KR100341341B1 (ko) 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
DK0817627T3 (da) 1993-12-23 2005-06-06 Lilly Co Eli Inhibitorer af proteinkinase C
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
DE69624437T2 (de) 1995-04-13 2003-08-07 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1997007081A2 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Yale University Glycosylated indolocarbazole synthesis
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
EE03484B1 (et) 1995-12-08 2001-08-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesüülproteiintransferaasi inhibeerivad (5-imidasolüül)metüül-2-kinolinooni derivaadid ja nende kasutamine
KR100447918B1 (ko) 1996-07-25 2005-09-28 동아제약주식회사 대장을포함한위장관보호작용을갖는플라본및플라바논화합물
CA2262776C (en) 1996-08-02 2005-03-08 Genesense Technologies, Inc. Antitumor antisense sequences directed against r1 and r2 components of ribonucleotide reductase
JP3734907B2 (ja) 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
AU744986B2 (en) 1997-07-12 2002-03-07 Cancer Research Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
CN1129597C (zh) 1997-07-24 2003-12-03 全药工业株式会社 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6150362A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE236136T1 (de) 1998-01-16 2003-04-15 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivate
IL139934A0 (en) 1998-05-29 2002-02-10 Sugen Inc Pyrrole substituted 2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US20030083242A1 (en) 1998-11-06 2003-05-01 Alphonse Galdes Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
TR200103214T2 (tr) 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperazin trevleri.
CZ301161B6 (cs) 1999-05-04 2009-11-18 Schering Corporation Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující
AT500848B1 (de) 1999-06-25 2008-01-15 Genentech Inc Humanisierte anti-erbb2-antikörper
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003503354A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
US6806266B1 (en) 1999-07-13 2004-10-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
EP1196411B1 (en) 1999-07-15 2003-09-17 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
AU2001242629B2 (en) 2000-03-29 2005-08-11 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
DK1274718T3 (da) 2000-04-12 2007-02-12 Genaera Corp En fremgangsmåde til forberedelse af 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituerede steroler vee en ubeskyttet 7.alpha.-hydroxy gruppe
AU5261001A (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd Condensed heteroaryl derivatives
KR100711042B1 (ko) 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
BR0111947A (pt) 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
JP2004514656A (ja) 2000-09-06 2004-05-20 カイロン　コーポレイション グリコゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
JP4361727B2 (ja) 2000-09-11 2009-11-11 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
EP1345925B1 (en) 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002057423A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Isolating cells expressing secreted proteins
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002062826A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Vadim Viktorovich Novikov Procede de fabrication des peptides
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
EP1404689A1 (en) 2001-07-02 2004-04-07 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
KR100484504B1 (ko) 2001-09-18 2005-04-20 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
EP1485100B1 (en) 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
ATE447404T1 (de) 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
US6900342B2 (en) 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6727272B1 (en) 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
EP1562605A4 (en) 2002-10-08 2006-07-12 Massachusetts Inst Technology COMPOUNDS FOR MODULATING CHOLESTER INTRANSPORT
ATE527250T1 (de) * 2002-11-21 2011-10-15 Novartis Ag 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs
US7521062B2 (en) 2002-12-27 2009-04-21 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
EP1594524B1 (en) 2003-01-21 2012-08-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of tryptanthrin compounds for immune potentiation
US20060293339A1 (en) 2003-03-24 2006-12-28 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1651619A1 (en) 2003-07-15 2006-05-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamin analogues as vanilloid receptor ligands
WO2005007648A2 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
KR20080083188A (ko) 2006-01-11 2008-09-16 아스트라제네카 아베 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2008213808B2 (en) 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
MX2013009256A (es) 2011-02-11 2013-12-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2636993A1 (en) 2007-07-26
NO20083389L (no) 2008-09-19
EA018083B1 (ru) 2013-05-30
MA30208B1 (fr) 2009-02-02
DE602007008529D1 (de) 2010-09-30
US8563549B2 (en) 2013-10-22
AR059087A1 (es) 2008-03-12
RS52928B (sr) 2014-02-28
MY144233A (en) 2011-08-15
UA96284C2 (ru) 2011-10-25
ES2351172T3 (es) 2011-02-01
IL192763A0 (en) 2009-02-11
NZ569771A (en) 2011-07-29
EA200801680A1 (ru) 2008-12-30
JP2009527464A (ja) 2009-07-30
SMP200800048B (it) 2009-07-14
PT1984350E (pt) 2010-11-11
IL192763A (en) 2013-04-30
SMAP200800048A (it) 2008-08-13
JP5161110B2 (ja) 2013-03-13
BRPI0707189B1 (pt) 2021-12-21
HRP20130796T1 (en) 2013-09-30
NO342183B1 (no) 2018-04-09
PE20071322A1 (es) 2008-01-27
SI1984350T1 (sl) 2010-12-31
TW200808786A (en) 2008-02-16
ZA200806017B (en) 2009-12-30
CA2636993C (en) 2014-02-25
CN101389622B (zh) 2013-04-17
US8217035B2 (en) 2012-07-10
KR101353829B1 (ko) 2014-01-21
EP2261223A1 (en) 2010-12-15
EP2261223B1 (en) 2013-06-12
PT2261223E (pt) 2013-09-16
WO2007084786A1 (en) 2007-07-26
TNSN08305A1 (en) 2009-12-29
MEP3908A (xx) 2010-02-10
PL2261223T3 (pl) 2013-12-31
DK2261223T3 (da) 2013-09-23
AU2007206048A1 (en) 2007-07-26
KR20080096776A (ko) 2008-11-03
GEP20115147B (en) 2011-01-25
TWI385170B (zh) 2013-02-11
ES2427624T3 (es) 2013-10-31
CY1111091T1 (el) 2015-06-11
JO2660B1 (en) 2012-06-17
SI2261223T1 (sl) 2013-10-30
BRPI0707189A8 (pt) 2018-01-02
SV2008002984A (es) 2010-08-17
RS51548B (sr) 2011-06-30
TW201315723A (zh) 2013-04-16
AU2007206048B2 (en) 2011-04-21
AR112118A2 (es) 2019-09-25
ATE478064T1 (de) 2010-09-15
HK1122031A1 (en) 2009-05-08
EP1984350A1 (en) 2008-10-29
HN2008001144A (es) 2011-04-08
GT200800143A (es) 2009-06-11
EP1984350B1 (en) 2010-08-18
US20100249126A1 (en) 2010-09-30
US20120225859A1 (en) 2012-09-06
CN101389622A (zh) 2009-03-18
DK1984350T3 (da) 2010-11-15
HRP20100603T1 (hr) 2010-12-31
CR10163A (es) 2008-09-17
ECSP088630A (es) 2008-08-29
BRPI0707189A2 (pt) 2011-04-26
PL1984350T3 (pl) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1984350B1 (en) Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
AU2008213808B2 (en) PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20100075965A1 (en) Pi3 kinase inhibitors and methods of their use
CA3150689A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
HK1122031B (en) Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors