BRPI0707312A2

BRPI0707312A2 - inibidores de pirrolo [3,2-c]piridina-4-ona 2-indolinona proteìna cinase

Info

Publication number: BRPI0707312A2
Application number: BRPI0707312-7A
Authority: BR
Inventors: Peng Cho Tang; Yidong Su; Lei Zhang; Lu Xiao
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmacetical Co Ltd
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-24
Publication date: 2011-05-03
Also published as: AU2007209689B2; BRPI0707312B1; US20110301353A1; US20100004239A1; KR101452520B1; WO2007085188A1; EP1973910A1; AU2007209689A1; JP5256047B2; US8362251B2; US8697692B2; PT1973910E; ZA200806313B; CA2636701C; US8012966B2; EP1973910A4; MX2008009557A; ES2426448T3; DK1973910T3; KR20080091258A

Abstract

INIBIDORES DE PIRROLO [3,2-C] PIRIDINA-4-ONA 2-INDOLINONA PROTEìNA CINASE. A presente invenção refere-se aos compostos de pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-indolinona de Fórmula (I) e seus sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis em que R~1~, R~2~, R~3~, R~4~, R~5~, R~6~, R~7~, R~8~ X , Y e têm o significado citado na especificação. Estão também descritas as composições farmacêuticas contendo os compostos precedentes, métodos para a preparação e uso farmacêutico dos mesmos, particularmente como inibidores de proteína cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE PIRROLO [3,2-C]PIRIDIN-4-ONA 2-INDOLINONA PROTEÍNA CINA-SE".

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a uma série de compostos heterocícli-cos pirrolofundidos de seis elementos, especialmente os novos derivados de2-(2-oxoindolin-3-ilideno)metil-6,7-diidro -1H-Pirrol[3,2-c]piridin-4(5H)-ona,métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os euso terapêutico dos mesmos, particularmente seu uso farmacêutico comoinibidor de proteína tirosina cinase.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A transdução de sinal celular é um mecanismo fundamental pormeio do qual os estímulos extracelulares são retransmitidos para o interiorde células e subseqüentemente regulam diversos processos celulares. Es-ses sinais regulam uma grande variedade de respostas físicas na célula in-cluindo proliferação, diferenciação, apoptose e motilidade. Os sinais extrace-lulares tomam a forma de uma variedade diversa de fatores solúveis incluin-do fatores de crescimento como também fatores de paracrina, autocrina eendocrina. Pela ligação aos receptores de transmembranas específicos, osligantes de fator de crescimento comunicam sinais extracelulares para asvias de sinalização intracelular, dessa maneira fazendo a célula individualresponder aos sinais extracelulares. Muitos desses processos de transduçãode sinal utilizam o processo reversível da fosforilação de proteínas envol-vendo proteína cinases e fosfatases específicas.

Proteína cinases (PKs) são enzimas que catalizam a fosforilaçãode grupos hidróxi em resíduos de proteínas tirosina, serina e treonina, en-quanto que as fosfatases de proteína hidrolizam porções de fosfato de subs-tratos de proteína fosforilatada. As funções conversas de proteína cinases eproteína fosfatases equilibram e regulam o fluxo de sinais nos processos detransdução de sinal. O estado de fosforilação de uma proteína pode afetarsua conformação, atividade enzimática e localização celular, é modificadoatravés de ações recíprocas de proteína cinases e proteína fosfatases. Afosforilação é um mecanismo regulador importante no processo de transdu-ção de sinal e aberraçõe no processo resultam em diferenciação, transfor-mação e crescimento de célula anormal. Por exemplo, foi descoberto queuma célula pode se tornar câncerosa em virtude da transformação de umaporção de seu DNA em uma oncogene. Diversos desses oncogenes codifi-cam proteínas que são receptoras para os fatores de crescimento, por e-xemplo tirosinas cinases. As tirosinas cinases podem também ser mudadaspara constitutivamente ativar formas que resultam na transformação de umavariedade de células humanas. Alternativamente, a superexpressão de en-zimas de tirosina cinase normais pode tanbém resultar em proliferação a-normal da célula.

Há duas classes de Pks, a proteína tirosinas cinases (PTKs) eas serina -treonina cinases (STKs). As PTKs fosforilam o resíduo de tirosinaem uma proteína. As STKs fosforilam serina ou/e treonina em uma proteína.Tirosinas cinases podem ser não somente do tipo receptor (tendo domíniosextracelular, transmembrana e intracelular) mas o tipo não-receptor (sendototalmente intracelular). Um dos principais aspectos da atividade de PTK é oseu envolvimento com os receptores do fator de crescimento que são proteí-nas da superfície da célula. Os receptores deator de crescimento com ativi-dade de PTK são conhecidos como tirosinas cinases receptoras ("RTKs").Cerca de 90 tirosinas cinases foram identificadas no genoma humano, dasquais cerca de 60 são do tipo receptor e cerca de 30 são do tipo não recep-tor. Essas podem ser categorizadas em 20 sub-famílias de tirosina cinasereceptoraa de acordo com as famílias de fatores de crescimento que elasligam em 10 sub-famílias de tirosina cinase não receptoras (Robinson et al,Oncogene. 2000, 19, 5548-5557). A classificação inclui a família de EGFtirosinas cinases receptoras tais como receptores de EGF, TGFa, Neu eerbB, a família de insulina de tirosinas cinases receptoras tais como a insuli-na e os receptores de IGF1 e o receptor relacionao à insulina (IRR) e a famí-lia da Classe Ill de tirosinas cinases receptoras tais como tirosina cinasesreceptoras de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) , por e-xemplo os receptores de PDGFa PDGa tirosina cinase receptoraa defator de célula tronco SCF RTK (comumente conhecida como c-Kit), a tirosi-na cinase relacionada à fms 3 (Flt3) a tirosina cinase receptoraa e a tirosinacinase receptoraa do fator 1 estimulante da colônia (CSF-1R), que desem-penha um papel crítico no controle do crescimentoe diferenciação da célulae são mediadores chave de sinais celulares levando à produção dos fatoresde crescimento e citocinas (Schlessinger e Ullrich, Neuron 1992, 9, 383).Uma lista de tais cinases parcial, não-limitante inclui Abi, ARaf, ATK1 ATM,bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6,CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1,ERK2, Fak1 fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps,Frk, Fyn1 GSK1 gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-IR, IKK, IKK1,IKK2, IKK3, INS-R, Integrin-Iinked cinase, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK,JNK, Lck, Lyn1 MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3,PKC, PKCa1 PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-Iike cinase, PYK2, We1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes e Zap70. Proteína cinases têm sido também implicadas como alvosem distúrbios do sistema nervoso central tais como Alzheimer (Mandelkow,Ε. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. MoL Célula. Bio-chem. 1997, 167,99), sensação de dor (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15,3263-72), distúrbios inflamatórios tais como artrite (Badger1J. Pharmn Exp.Ther. 1996, 279, 1453), psoríase (Dvir, et al, J. Célula Biol. 1991, 113, 857),doenças dos ossos tais como osteoporose (Tanaka et al, Nature, 1996, 383,528). câncer (Hunter and Pines, Célula 1994, 79, 573), aterosclerose (Hajjarand Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombose (Salari, FEBS1990,263,104), distúrbios metabólicos tais como diabetes (Borthwick, A. C.et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738), distúrbios prliferati-vos dos vasos sangüíneos tais como angiogênese (Strawn et al Câncer Res.1996, 56, 3540; Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), resteno-se (Buchdunger et al, Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258), doençasautoimunes e rejeição a transplante (Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol.1997, 15, 371) e doenças infecciosas tais como infecções virais (Littler, E.Nature 1992,358,160), e fúngicas (Lum, R. T. PCT Int Appl., WO 9805335A1 980212).

A transdução de sinal mediada por RTKs é iniciada pela intera-ção extracelular com um fator de crescimento específico (ligante), seguidopela dimerização do receptor, estimulação transiente da atividade da proteí-na tirosina cinase intrínseca e fosforilação. Sítios de ligação são dessa ma-neira criados para moléculas de transdução de sinal intracelular e levam àformação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização cito-plásmica que facilitama as respostas celulares apropriadas (por exemplo,divisão de célula, homeostase metabólica, e respostas para o microambienteextracelular).

Com respeito às tirosinas cinases receptoras, foi desmonstradotambém que os sítios de fosforilação de tirosina funcionam como sítios deligação de afinidade alta para SH2 (homologia de src) domínios de molécu-Ias de sinalização. Diversas proteínas do substrato intracelular que são as-sociadas com tirosinas cinases receptoras foram identificadas. Elas podemser divididas em dois grupos principais: (1) substratos que têm um domíniocatalítico; e (2) substratos que não têm tal domínio mas servem como adap-tadores e se associam com as moléculas cataliticamente activas. A especifi-cidade das interações entre receptores ou proteínas e domínios de SH2 paraseus substratos é determinada pelos resíduos de aminoácidos circundandoimediatamente o residuo de tirosina fosforilado. As diferenças nas afinidadesde ligação entre os domínios de SH2 e as seqüências de aminoácidos quecircundam os resíduos de fosfotirosina em receptores particulares são con-sistentes com as diferenças observadas em seus perfis de fosforilação desubstratos. Essas observações sugerem que a função de cada tirosina cina-se receptoraa é determinada não só por seus padrão de expressão e dispo-nibilidade de ligante mas também pela disposição de vias de transdução desinais a jusante que aão ativadas por um receptor em particular. Dessa ma·neira, a fosforilação provê uma etapara reguladora importante que determinaa seletividade das vias de sinalização recrutadas por receptores de fator decrescimento específicos, como também receptores de fator de diferenciação.Expressões ou mutações aberrantes na proteína tirosina cinases têm de-monstrado que levam à proliferação descontrolada da célula (por exemplocrescimento de tumor maligno) ou à defeitos nos processos de desenvolvi-mento chave.

Foi identificado que tais formas mudadas e superexpressas detirosinas cinases estão presentes em uma grande proporção de câncers co-muns do ser humanos tais como leucemia, câncer de mama, câncer de prós-tata, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) incluindo adenocar-cinomas e câncer de células escamosas, câncer gastrintestinal incluindocâncer dó cólon, retal e do estômago, câncer da bexiga, câncer esofageal,câncer ovariano e câncer pancreático. À medida que tecidos de tumores deseres humanos são testados, espera-se que a prevalência e relevância mui-to difundida de tirosina cinases serã adicionalmente estabelecida. Por exem-plo, foi demonstrado que a tirosina cinase de EGFR é mudada e / ou super-expressa em diversos cânceres de seres humanos incluindo tumores depulmão, cabeça e pescoço, trato gastrintestinal, mama, esôfago, ovário, úte-ro, bexiga e tireoide.

Uma subfamília designada, as RTKs "HER" ou "Erb" RTKs, queincluem EGFR (receptor de fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 eHER4r Essas RTKs consistem em um domínio de ligação de Iigante glicosi-lado extracelular, um domínio de transmembrana e um domínio catalítico decitoplasma intracelular que pode fosforilar resíduos de tirosina em proteínas.A atividade enzimática de tirosinas cinases receptoras pode ser estimuladapor superexpressão, ou por dimerização mediada por ligante. A formação dehomodímeros como também de heterodémeros tem sido demonstrada paraa família de receptor de HER. Um exemplo de homodímerização é a dimeri-zação de HER1 (Receptor de EGF) por uma das famílias de EGF de Iigantes(que inclui EGF, transformar o fator de crescimento alfa, betacelulina, EGFde ligação de heparina, e epiregulina). A heterodimerização entre as quatrocinsases receptoras de HER pode ser promovida pela ligação para membrosda família de Iigantes heregulina (também referida como neuregulina). Talheterodimerização como envolve HER2 e HER3, ou uma combinação deHER3 e HER4, resulta em uma estimulação significativa da atividade da tiro-sina cinase do dímeros do receptor muito embora um dos receptores (HER3)seja enzimaticamente inerte. A atividade de cinase de HER2 foi demonstra-da como sendo ativado também em virtude da superexpressão do receptorsozinho em uma variedade de tipos de células. A ativação de homodímerose heterodímeros de receptor resulta em fosforilação de resíduos de tirosinanos receptores e em outras proteínas intracelulares. Isto é seguido pela ati-vação de vias de sinalização intracelulares tais como aquelas que envolvemo microtúbulo associado à proteína cinase (cinase de MAP) e a fosfatidilino-sitol3-cinase (PI3 cinase). Tem sido demonstrado que a ativação dessas viasleva à proliferação das células e à inibição de apoptose. A inibição da sinali-zação da cinase de HER foi apresentada para inibir a proliferação e sobrevi-vência da célula.

Outra subfamília de RTK consiste de receptor de insulina (IR),receptor de fator de crescimento I do tipo insulina (IGF-1R) e receptor rela-cionado à receptor de insulina (IRR). IR e IGF-1R interagem com insulina,IGF-I e IGF-D para formar um heterotetrâmero de duas subunidades α inte-ramente extracelulares glicosiladas e duas subunidades β que cruzam amemebrana da célula e que contêm o domínio da tirosina cinase.

Uma terceira subfamília de RTK é referida como o grupo do re-ceptor de fator de crescimento derivado de plaquetas ("PDGFR"), que incluiPDGFRa, PDGFRp, CSFIR1 c-Kit e c-fms. Esses receptores consistem emdomínios extracelulares glicosilados compostos de números variáveis deloops do tipo imunoglobina e um domínio intracelular em que o domínio datirosina cinase é interrompido por seqüências de aminoácidos não relaciona-dos.

Receptores de fator de crescimento derivados de plaquetas taiscomo PDGFRa e PDGFRp são também tirosina cinase receptoras de trans-membrana. Mediante ligação do ligante, eles formam ou homodímeros(PDGF-AA, PDGF-BB) ou heterodímeros (PDGF-AB). Em seguida estão osdimerizes de receptor, sua tirosina cinase é ativada. Isto leva à sinalização àjusante e dessa maneira pode apoiar o crescimento do tumor. As mutaçõesneste gene permite a ativação do receptor independente de ligação de Iigan-te a parece ser forças propulsoras em oncogênese. Alguns tumores podemser caracterizados pela PDGFR mudada como marcadores de um gene paraterapia tal como GIST. Uma expressão de PDGF, o fator de crescimento queativa a PDGFR1 foi observada em diversas linhas de células de tumor dife-rentes, inter alia em mama, cólon, ovariano, carcinoma de próstata, sarcomae linhas de células glioblastomas. Entre tumores, os tumores cerebrais ecarcinoma de próstata (incluindo adenocarcinomas e metástase óssea) en-contraram um interess especial. Dados interessantes também existem a res-peito de gliomas malignos (astrocitomas/glioblastomas anaplásticos).

C-Kit é uma tirosina cinase receptora que pertence à família dereceptores PDGF e torna-se ativada mediante a ligação de seus Iigante deSCF (fator de célula tronco). O padrão de expressão de c-Kit tem sido estu-dado por exemplo em um painel de tumores sólidos primários diferentes.Uma forte expressão de c-Kit poderá ser encontrada inter alia em sarcoma,tumores estromais gastrintestinais (GIST), seminoma e carcinoides [Weberet aí., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]. GISTs são tumores não epiteli-ais, diagnosticamente separados de outras formas comuns de câncer intes-tinal. Muitos ocorrem no estômago, menos no intestino delgado e ainda me-nos no esôfago. A disseminação para o fígado, omento e cavidade peritone-al pode ser observada. GISTS provavelmente aparecem nas Células CajalIntersticiais (ICC) que normalmente fazem parte do sistema nervoso autô-nomo do intestino e tomam parte no controle da motilidade. A maioria (50 a80%) de GISTS surgem devido a mutação de gene de c-Kit. No intestino,uma coloração positiva para c-Kit/CD117 é provável que seja uma GIST.Mutações de c-Kit podem tornar a função de c-Kit independente de ativaçãopor SCF, levando a uma taxa alta de divisão de célula e possivelmente ins-tabilidade genômica. Além disso, em tumores de células de mama aberra-ções de c-Kit podem ser observadas, como também em mastocitose e sín-drome mieloproliferativo associado e Urticária Pigmentosa. Uma expressão eou aberrações de c-Kit podem também ser encontradas em mieloicanemiaaguda (AML) e Iinfomas malignos. Uma expressão de c-Kit podem tambémser demonstrada em crcinoma grônquico de células pequenas, seminomas,disgerminomas, neoplasias intraepitelial testiculares, melanomas, carcino-mas de mama, neuroblastomas, sarcoma de Ewing, alguns sarcomas departes moles como também carcinoma de tireoide papilar / folicular (veja S-chutte et al., innovartis 3/2001). Mutações herdadas da proto-oncogene deRET (rearrumadas durante a transfecção) são por exemplo conhecidas co-mo sendo tumorigênicas em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo2 (ΜΕΝ 2) que podem levar à feocromocitoma, carcinoma de tireoide medu-lar e hiperplasia/adenoma de paratireoide (veja Huang et al., Câncer Res.60, 6223-6 (2000)). Em pacientes com MEN 2, mutações de linhas de ger-mes de RET a às vezes duplicação de um alele de RET mutante em trisomia10 ou perda de alele de RET do tipo selvagem sçao comumente idenficadase ac redota-se que sejam ativadoras, isto é, causem dimerização do receptorindependente do ligante.

Outro grupo que, por causa de sua similaridade com a subiamí-Iia de PDGFR, é às vezes agrapado a um grupo posterior de subiamília dereceptor de cisnase de fígado de feto ("Flk"). Acredita-se que esse grupo éfeito de cinase-1 de fígado fetal de receptor - domínio de inserção de cinase(KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1 R, Flk-4 e tirosina cinase 1 do tipo Fms (Flt-1),

Um outro membro da fampilia de receptor de fator de crescimen-to de tirosina cinase é o subgrupo de receptor fator de crescimento de fibro-blasto ("FGF"). Esse grupo consiste em quatro receptores, FGFR1-4, e seteligantes, FGF1-7. Embora ainda não esteja bem definido, parece que os re-ceptores consistem em um domínio extracelular glicosilado contendo umnúmero variável de Ioops do tipo imunoglobina e um domínio intracelular emque a seqüência de tirosina cinase é interrompida pelas regiões de seqüên-cias de aminoácidos não relacionados.

Ainda outro membro da família de receptores de fator de cresci-mento de tirosina cinase é o subgrupo do receptor do fator de crescimentoendotelial vascular ("VEGF"). O VEGF é uma glicoproteína dimérica similarao PDGF mas tem funções biológicas diferentrd e especificidade de célulaalvo in vivo. Em particular, os VEGFRs são conhecidos por estarem envolvi-dos no controle do início de angiogênese. Como tumores sólidos especial-mente dependem de um bom suprimento de sangue, a inibição de VEGFRse portanto de angiogênese está sob investigação clínica no tratamento detais tumores, apresentando resultados promissores. O VEGF é também umimportante ator em Ieucemias e Iinfomas e altamente expresso em uma vari-edade de tumores malignos sólidos, correlacionando bem como o progressoda doença maligna. Exemplos de doenças tumorais com expressão deVEGFR-2 (KDR) são carcinomas pulmonares, carcinomas de mama, Iinfo-mas de Não Hodgkin, carcinoma ovariano, câncer pancreático, mesoteliomae melanoma pleural maligno. Em adição à sua atividade angiogênica, o Ii-gante de VEGFR, VEGF, pode promover o crescimento do tumor através deafeitos pró-sobrevivência diretos em células tumorais. O PDGF está tambémenvolvido em angiogênese, o processo de formação de novos vasos sangüí-neos que é crítico para continuar o crescimento do tumor. Normalmente, aangiogênese desempenha um papel importante em processos tais comodesenvolvimento embriônico, cura de lesão e diversos componentes da fun-ção reprodutora feminina. Entretanto, a angiogênese indesejável ou patoló-gica tem sido associada um número de estados doention incluindo retinopa-tia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Ka-posi e hemangioma. A angiogênese é estimulada através da promoção docrescimento de células endoteliais. Diversos polipeptídeos com tividadepromotora de crescimento da célula endotelial in vitro têm sido identificadosincluindo fatores de crescimento de fibroblasto acídico e básico (aFGF ebFGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da ex-pressão restrita de seus receptores, a atividade do fator de crescimento deVEGF, em contraste com aquela de aFGF e bFGF, é relativamente específi-ca no sentido das células endoteliais. Evidência recente indica que a VEGFé um estimulantes importante de ambas as angiogêneses, normal e patoló-gica, e da permeabilidade vascular. Essa citocina induz um fenótipo brotan-do vascular induzindo a proliferação de células endoteliais, expressão e mi-gração de protease que subseqüentemente leva à formação de tubos capila-res que promovem a formação de rede vascular imatura, hiperpermeávelque é a característica da angiogênese patológica. Por isso, espera-se que oantagonismo da atividade de VEGF seja benéfico no tratamento de diversosestados doentios que são associados com angiogênese e / ou aumento dapermeabilidade vascular tal como câncer, especialmente na inibição do de-senvolvimento de tumores.

FLT3 é um membro da família de tirosina cinase receptora dotipo Ill (RTK). A FLT3 (tirosina cinase do tipo fms) é também conhecida comoFLk-2 (cinase 2 de fígado fetal). A expressão aberrante do gene de FLT3tem interaüa sido documentado em alucemias de adulto e de crianças inclu-indo leucemia mieloide aguda (AML). AML com mielodisplasia de trilinhagem(AML/TMDS), Iecemia linfoblástica aguda (ALL), e síndrome mielodisplástico(MDS), como também MLL (lecemia se linhagem mista). A ativação de mu-tações do receptor de FLT3 foi encontrada em cerca de 35% de pacientescom leucemia mieloblástica aguda (AML), e estão associadas com um prog-nóstico fraco. A mutação mais comum envolve uma duplicação em estruturadentro do domínio da justamembrana, com um adidionaMe 5-10% de paci-entes tendo um ponto de mutação em asparagine 835. Essas duas muta-ções estão associadas com a ativação constitutiva da atividade da tirosinacinase de FLT3, e resulta em sinais de proliferação e viabilidade na ausênciado ligante. Pacientes que expressam a forma mutante do receptor têm sidomostrados como tendo uma chance de cura diminuída. Dessa maneira, exis-te um acúmulo de evidência para um papel para atividade de cinase de FLT3hiperativada (mudada) em Ieucemias e síndorme mielodisplástico de sereshumanos.

A tirosina cinase receptora (RTK) do receptor (c-MET ou HGFR)do receptor do fator de crescimento do hepatócito (HGF) tem sido apresen-tada em muitos cânceres de seres humanos por estar envolvida em oncogê-nese, progresso do tumor com motilidade e invasão da célula aumentadas,como também metástase (veja, por exemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christen-sen, J. & Salgia, R. (2003b). Câncer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G.,Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia1 R. (2002b). Ci-tocina Growth Factor Rev, 13, 41-59). c-MET (HGFR) pode ser ativada atra-vés de superexpressão ou mutações em vários cânceres de seres humanosincluindo câncer pulmonra de célula pequena (SCLC) (Ma, P.C., Kijima1 T.,Maulik, G., Fox1 E.A., Sattler1 M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R.(2003a). Câncer Res, 63, 6272-6281).

c-MET é um tirosina cinase receptora que é codificada pela pro-to-oncogene de Met e transduz os efeitos biológicos do fator de crescimentode hepatócito (HGF), que é também reeferido como fator de dispersão (SF).Jiang et ai, Crit. Rev. Oncoi Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET e HGFsão expressos em numerosos tecidos, embora sua expressão esteja nor-malmente confinada predominantemente às células de origem epitelial emesenquimal, respectivamente. c-MET e HGF são necessárias para o de-senvolvimento normal de mamíferos e têm sido apresentadas como sendoimportantes na migração de células, proliferação e sobrevivência de células,diferenciação morfogênica, e organização de estruturas tubulares tridimensi-onais (por exemplo, células tubulares renais, formação de glândula etc.).Além dos seus efeitos sobre as células epiteliais, HGF/SF Foi informado serum fator angiogênico, e a sinalização de c-MET pode induzir muitas das res-postas celulares necessárias para a angiogênese (proliferação, motilidade,invasão).

O receptor de c-MET foi noticiado ser expresso em diversoscânceres humanos. c-Met e seu ligante, HGF1 também mostraram ser co-expressos em niveis elevados em uma variedade de cânceres humanos(particularmente sarcomas). Entretanto, devido o receptor e o ligante seremusualmente expressos por diferentes tipos de célula, a sinalização de c-METé mais comumente regulada pelas interações tumor-stroma (tumor-hospedeiro). Além do mais, a ampliação, mutação e reorganização do genede c-MET foi observada em um subgrupo de cânceres humanos. Famíliascom mutações de linha de germe que ativa a cinase de c-MET são propen-sas a tumores de rins múltiplos como também tumores em outros tecidos.Numerosos estudos correlacionaram a expressão de c-MET e / ou HGF/SFcom o estado de avanço da doença de diferentes tipos de câncer (incluindocânceres de pulmão, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rim,ovários, estômago, pele e osso). Além do mais, a superexpressão de c-METou HGF mostrou ser correlata com o mau prognóstico e início da doença emvários dos principais cânceres de seres humanos incluindo pulmão, fígado,géstrico, e mama. A c-MET tem diso também diretamente implicada em cân-ceres sem um regime de tratamento bem sucedido tal como câncer pancreá-tico, glioma, e carcinoma hepatocelular.

Uma relação mais completa das subfamília de RTK conhecidasé descrita em Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339 (1994) que está incorpo-rada por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se totalmente des-crita aqui a seguir.

As tirosinas cinases não- receptoras representam uma coleçãode enzimas celulares em que faltam seqüências de transmembrana e extra-celular. Atualmente, mais de vinte e quatro tirosinas cinases não- receptorasindividuais, compreendendo onze subfamílias (Src, Frk, Btk, Csk, Abi,Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack e LIMK) foram identificadas. Atualmente, asubfamília Src de tirosinas cinases não-receptoras compreendem o maiornúmero de PTKs e incluem Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. Asubfamília Src de enzimas foi ligada à oncogêese. Uma discussão mais de-talhada sobre tirosinas cinases não receptoras é provida em Bolen, 1993,Oncogen 8: 2025-2031, que está incorporada aqui a seguir por referência.

As serina/treonina cinases, STKs, como as CTKs, são predomi-nantemente intracelulares embora existam um poouco de cinases receptorasdo tipo STK. As STKs são as mais comuns das cinases citosólica; isto é,cinases que executam aus função naquela parte do citoplasma em vez deorganeles citoplásmicas e citoesqueleto. A citosólica e a região dentro dacélula em que muito da atividade biossintética e metabólica intermediária dacélula ocorre; por exemplo, é na citosólica que as proteínas são sintetizadasem ribossomas.

Uma outra característica de doenças hiperproliferativas tais co-mo câncer é a lesão às vias celulares que controlam o avanço através dociclo da célula que, em células eucarióticas normais, envolve uma cascataordenada de fosforilação de proteína. Quanto aos mecanismos de transdu-ção de sinal, diversas famílias de proteína cinases parecem desempenhaspapéis críticos na cascata do ciclo da célula. Desses reguladores de ciclo decélula a mais amplamente estudada é a família de cinases dependente deciclina (as CDKs). A atividade de CDKs específicas em horas específicas éessencial tanto para iniciar e coordenar o avanço através do ciclo da célula.Por exemplo, a proteína CDK4 parece controlar a entrada no ciclo da célula(a transição de GO-Gl-S) por fosforilar o produto do gene de retinoblastomapRb que estimula a liberação do fator de transcrição E2F da pRb que, porsua vez, atua para aumentar a transcrição de genes necessários para entrarna fase S. A atividade catalítica de CDK4 é estimulada pela ligação a umaproteína parceira, Ciclina D. Uma das primeiras demonstrações de uma liga-ção direta entre câncer e o ciclo da célula foi feita com a observação que ogene de Ciclina Dl foi ampliada nos níveis de proteína Ciclina D aumentadosem muitos tumoures humanos.

Mais recentemente, as proteína cinases que são estruturalmentedistintas da família de CDK foram identificadas, as quais desempenham pa-péis críticos na regulagem do ciclo da célula e que também parecem ser im-portantes em oncogênese. Elas incluem os homólogos humanos da Droso-phila aurora e proteínas S. cerevisiae Ipl 1. Os três homólogos humanosdesses genes Aurora-A, Aurora-B e Aurora-C codificam o ciclo da célula re-gularam as proteína cinases de serina-treonina que mostram um pico de ex-pressão e atividade de cinase através de G2 e mitose. Diversas observaçõesimplicam o envolvimento das proteínas aurora de seres humanos em câncer,especialmente Aurora-A e Aurora-B. A revogação da expressão de Aurora-Ae função por tratamento de oligonucleotídeo antisentido de linhas de célulasde tumour de ser humanos leva à interrupção do ciclo da célula e exerce umefeito anti-proliferativo. Adicionalmente, inibidores de molécula pequena deAurora-A e Aurora-B foram demonstrados ter um efeito anti-proliferativo emcélulas de tumores humanos.

Com relação ao câncer, duas das maiores hipóteses avançadaspara explicar a proliferação celular excessiva que leva ao desenvolvimentodo tumor referem-se às funções conhecidas por serem PK reguladas. Isto é,foi sugerido que o crescimento da célula maligna resulta de um esgotamem-to dos mecanismos que controlam a divisão e/ou diferenciação de células.Tem sido demonstrado que os produtos de proteína de um número de proto-oncogenes estão envolvidos nas vias de transdução de sinal que regulam ocrescimento e a diferenciação da célula. Esses produtos de proteína de pro-to-oncogenes incluem os fatores de crescimento extracelular, receptores dePTH de fator de crescimento de transmembrana (RTKs), PTKs citoplásmicas(CTKs) e STKs citosólicas, discutidos acima.

Existe uma necessidade de compostos de molécula pequenaque possam ser prontamente sintetizados e sejam inibidores potentes deuma ou mais RTKs, CTKs ou STKs que possuam atividade proliferativa decélula anti-tumor e como tal sejam úteis para tratar ou melhorar RTKs, CTKsor STKs mediadas, angiogênese mediada ou distúrbio hiperproliferativo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida para compostos de indolinona deFórmula (I) e métodos para tratar distúrbios e doenças relacionadas à prote-ína cinase. Esses compostos de Fórmula (I) são capazes de modular, regu-lar e / ou inibir a transdução de sinal de proteína cinase. Tais compostos sãoúteis para o tratamento de doenças relacionadas à transdução de proteínacinase desregulada, incluindo doença proliferativa das células tais comocâncer, angiogênese, aterosclerose, restenose, doenças metabólicas taiscomo diabetes, doenças inflamatórias tais como psoríase, doença pulmonarobstrutiva crônica e artrite, distúrbios vasculares proliferativos tais como reti-nopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade e retinopatia deprematuridade, doenças autoimunes e rejeição à transplante, distúrbio dosistema nervoso central tal como doença de Alzheimer, sensação de dor,doenças dos ossos tais como osteoporose, doença de infecção tal como in-fecçã viral e fúngica.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, esta invençãoprovê um composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 16</formula>

em que:

~ é uma ligação única ou ligação dupla;

XeY são cada um independentemente selecionados de C N;

XeY são N, em que R5 e R7 estão ausentes;

R1 e R2 são cada um independentemente selecionado de H,alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila, heteroarila, alcoxila, arioxila, -COOR9, -CONR9R10l -C(=S)NR9R10l -COR9, -SOR9i -SO2R9, -SO2NR9R10 e -P(=0)(0R9)( OR10);

R3 é selecionado de alquila, triflúormetil, arila e aralquila, emque a dita alquila, arila ou aralquila é substituída por um ou mais halogênio ehidrogênio;

R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 e -(CH2)nNR9R10, em que a dita alquila, cicloalqui-Ia, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada um opcionalmente substi-tuídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em arila,hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10;

XeY são C, em que R5, R6, R7, R8 são cada um independen-temente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxila, alquila, cicloalquila,heterociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidroxila, -OR9, -OtCH^H^lrRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que as ditas arila, he-teroarila, cicloalquila, heterociclo alquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais grupos incluindo alquila, alcoxila e halogênio;Rg e R-ιο são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada umasubstituída por um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, hidróxil, a-mino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila,hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster carboxílico;

R9 e R-I0 podem ser em conjunto com o átomo ao qual eles sãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8elementos podem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em N, O, S, e os anéis de 4 a 8 elementosassim formados são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos con-sistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidróxil, ami-no, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidróxialquila, hetero-ciclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;

R11 é hidrogênio ou alquila;

η é 2-6; e

r é 1-6; ou

sais ou estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

Em outro aspecto particular desta modalidade, o composto temfórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que:

~ é uma ligação única ou ligação dupla;

XeY são selecionados de C ou N;

XeY são cada um independentemente N, em que R5 e R7 es-tão ausentes;

R3 é selecionado de alquila, triflúormetila, arila e aralquila, emque as ditas alquila, arila e aralquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais halogênio e hidrogênio;

R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9Rio and -(CH2)nNR9Ri0, em que a dita alquila, cilcoal-quila, arila, heteroarila ou heterociclo alquila é opcionalmente independen-temente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consis-tindo em arila, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxi-la, aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éstercarboxílico e-NR9Ri0;

XeY são cada um independentemente C, em que R5, R6, R7 eR8 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, halo-alcoxila, alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, hidróxil, -OR9, -0[CH2CH20]rRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9,-NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, emque a dita arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo alquila são independen-temente substituídas por um ou mais grupos incluindo alquila, alcoxila e ha-logênio;

R9 e R10 são cada um independentemente selecionados de hi-drogênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que a ditaalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma in-dependentemente substituída por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, arioxila,aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster car-boxílico;

R9 e R10 podem em conjunto com o átomo ao qual eles estãoligados formar um anel de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 ele-mentos podem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos selecio-nados do grupo consistindo em N, O, S, e os anéis de 4 a 8 elementos assimformados são opcionalmente independentemente substituídos por um oumais grupos consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxi-Ia, hidróxil, amino, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidró-xialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e-NR9R10;

R11 é hidrogênio ou alquila;

η é 2-6; e

ré 1-6; ou

sais ou estereoisômeros dos mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

Em ainda aspecto, esta invenção é dirigida aos compostos defórmula (Ib)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que:

— é uma ligação única ou ligação dupla;

R3 é selecionado de alquila, triflúormetila, arila e aralquila, emque a dita alquila, arila e aralquila é substituída por um ou mais halogênio ehidrogênio;

R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)JrCH2NRgRio e -(CH2)nNR9Ri0, em que a dita alquila, cicloalqui-la, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma opcionalmente substi-tuída por um ou mais grupos selecionado from the grupo consistindo em ari-Ia, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, aminoal-quila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e-NR9R10;

XeY são cada um independentemente C, em que R5, R6, R7,R8 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, halo-alcoxila, alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, hidróxil, -OR9, -OfCHgCHgO^Rn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9,-NSO2R9l -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10i -COR9, -NR9COR10i -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, emque a dita arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo alquila são cada umindependentemente substituído por um ou mais grupos incluindo alquila, al-coxila ou halogênio;

R9 e R-I0 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo alquila são substituídaspor um ou mais grupos consistindo em alquila, arila, hidróxil, amino, grupoamida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidróxialquila,heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster carboxílico;

R9 e R10 podem em conjunto com o átomo ao qual eles são liga-dos formar um anel de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elementospodem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em N, O, S, e os anéis de 4 a 8 elementos assim forma-dos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos consistindo emalquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidróxil, amino, grupo a-mida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila,ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NRgR10;

R11 é hidrogênio ou alquila;

η é 2-6; e

r é 1-6; ou

sais ou estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fór-mula (Ic)

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que:é uma ligação única ou ligação dupla;

R3 é selecionado de alquila, triflúormetila, arila and aralquila, emque a dita alquila, arila ou aralquila é substituída por um ou mais halogênio ehidrogênio;

R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)JrCH2NR9R10 e -(CH2)nNR9R10, em que as ditas alquila, cicloal-quila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo emarila, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, amino-alquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílicoe -NR9R10;

X e Y são C, em que R5, R6, R7, R8 são cada um independen-temente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxila, alquila, cicloalquila,heterociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidróxil, -OR9, -OfCH^HsOlrRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que as ditas arila, he-teroarila, cicloalquila, heterociclo alquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais grupos incluindo alquila, alcoxila ou halogênio;

R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma in-dependentemente substituída por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, arioxila,aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster car-boxílico;

R9 e R10 podem ser em conjunto com o átomo ao qual eles estãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8elementos podem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em N, O, S, e os anéis de 4 a 8 elementosassim formado é opcionalmente substituído por um ou mais grupos consis-tindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidróxil, amino,grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidróxialquila, heterocicloaíquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;

Riι é hidrogênio ou alquila;

η é 2-6; e

r é 1-6; ou

sais ou estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

Em outro aspecto, esta invenção provê um composto seleciona-do do grupo apresentado na Tabela I.

Tabela I

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

25

Exemplo No Após menciona- do Estrutura Nome23 O O ^_^N-/ VnN^ Η T |T>o H N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il- etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrairdro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}- ace- tamida24 F X ° ^XH J^O 1 /Tn NM „H υ ι y=° N N IM H 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilenone]-5,7-diidro- pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona25 o N—' O /_/ c /ι N H 2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol- 3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona26 o H 2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol- 3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona27 o O ^__^N-—/ YVv. h H 2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol- 3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona28 Cl o ^O vOlnh JhO ϊ / N NTVn" υ ι y=° N n N H 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[3- metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)- 4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro- pir- rolo[2,3-d] pirimidin-6-ona<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

Os compostos apresentados aqui a seguir são exemplares so-mente e não devem ser considerados como limitando o escopo desta inven-ção de alguma maneira. O formulação química referida aqui a seguir podeexibir os fenômenos de tautomerismo e isommerismo estrutural. Por exem-pio, os compostos descritos aqui a seguir podem adotar uma configuração Eou uma Z a respeito da ligação dupla conectando a porção de 2-indolinona àporção de pirrol, ou eles podem ser uma mistura de E e Z. Esta invençãoabrange qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural e misturas dasmesmas que possuem a capacidade de modular a tirosina cinase receptora,a tirosina cinase não-receptora e / ou uma atividade de serina-treonina cina-se e não está limitada a qualquer uma forma tautomérica ou isomérica estru-tural.

Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis de acordocom a presente invenção são aqueles formados do presente composto comos ácidos selecionados do grupo de ácido málico, ácido lático, ácido malei-co, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido cítrico, ácido acético e ácido trifluoracético.

Em outro aspecto esta invenção provê um composto de fórmula(II) que é um intermediário na síntese do presente composto:

<formula>formula see original document page 45</formula>

em que:

R2 é selecionado de H, alquila, cicloalquila, heterociclo alquila,arila, heteroarila, alcoxila, arioxila, -COOR9, -CONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 e -P(=0)(0R9)( OR10);

R3 é selecionado de alquila, trifluormetila, arila e aralquila; emque as ditas alquila, arila ou aralquila são independentemente substituídaspor um ou mais halogênio e hidrogênio;

R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)IrCH2NR9R10e -(CH2)nNR9R10 ; em que as ditas alquila, cilcoalquila, arila, heteroarila eheterociclo alquila opcionalmente são cada uma independentemente substi-tuída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em arila,hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxi-la,aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éstercarboxílicoe-NR9R10;

R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila heterociclo alquila são cada uma inde-pendentemente substituída por um ou mais grupos consistindo em alquila,arila, hidróxil, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila, arioxila,aminoalquila, hidróxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster car-boxílico;

R9 e R10 podem ser em conjunto com o átomo ao qual eles sãoligados para formar um anel de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8elementos podem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em N, O, S1 e os anéis de 4 a 8 elementosassim formados são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos con-sistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidróxil, ami-no, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidróxialquila, hetero-ciclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;R11 é hidrogênio ou alquila;R12 é hidrogênio ou aldeído;n é 2-6; er é 1-6; ou

sais ou estereoisômero do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida para o processo defabricação do presente composto de fórmula (I): compreendendo reagir umoxindol com um aldeído ou uma cetona na preseça de uma base incluindopiperidina ou trietilamina em um solvente de 1-2 ml/mol de 2-oxindol, e amistura é depois aquecida por cerca de 2 a cerca de 12 horas, em que o al-deído tem a estrutura a seguir:

e o oxindol tem a estrutura a seguir:

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que, as definições de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são as mesmasque aquelas correspondentemente definidas acima.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida para o processo defabricação de fórmula itermediária (II), compreendendo:<formula>formula see original document page 47</formula>

pirrol triéster Ila é seletivamente hidrolizada por uma primeira base a umacerta temperatura para dar diéster de ácido pirrol llb; e

<formula>formula see original document page 47</formula>

éster de amina pirrol Ilc é aquecido com uma segunda base em solventepara dar o produto ciclizado de Iactam pirrolo fundido lld, o solvente é tolue-no ou glicol;

<formula>formula see original document page 47</formula>

em que, a dita primeira base é selecionada de hidróxido de lítio aquoso, hi-dróxido de sódio ou hidróxido de potássio; e a dita segunda base é selecio-nada de hidróxido de lítio, trietilamina, t-BuOK ou trimetil alumínio; e as defi-nições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas acima; atemperatur ade hidrolização seletiva de Pirrol triester Ila é 10DD50D.

Além do mais, esta invenção é dirigida para o processo de fabri-cação de fórmula intermediária (II), compreendendo:

<formula>formula see original document page 47</formula>

éster de pirrol amina Ile é aquecido com uma base em 95% de etanol parauma temperatura de reação para dar o produto ciclizado de pirrolo Iactam llf;<formula>formula see original document page 48</formula>

em que, a dita base é selecionada de hidróxido de lítio ou carbonato de po-tássio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelasdefinidas na reivindicação 8, e a temperatura de reação é 35□□80□.

Além do mais, esta invenção é dirigida ao processo de fabrica-ção de processo de fabricação de fórmula intermediária (II), comprendendo:

<formula>formula see original document page 48</formula>

éster de pirrole amina Ilg é aquecida com uma base em 95% de etanol parauma temperatura de reação dar um produto ciclizado de pirrolo Iactam IIh;

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que a dita base é selecionada de hidróxido de lítio, carbonato de potás-sio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas defi-nidas na reivindicação 8, e a temperatura da reação é 35□□80□.

Além do mais, esta invenção é dirigida para o processo de fabri-cação de processo de fabricação de fórmula intermediária (II), compreen-dendo:<formula>formula see original document page 49</formula>

ο éster de trifluormetil amina Ili e Iactam cetona Ilj é reagido em ácido acéti-co por ciclização "knorr" para produzir trifluormetila pirrolo Iactam Ilk

<formula>formula see original document page 49</formula>

[legenda:] Dioxane = Dioxanotrifluormetil pirrolo Iactam Ilk é seletivamente alquilado por hidreto de sódio eR4Br em dimetil formamida para dar o composto ML;

<formula>formula see original document page 49</formula>

o composto Ill é reagido com um agente de redução tal como hidreto de a-lumínio de Iftio ou DIBAL-H em tetraidrofurano ou diclorometano a uma certatemperatura para obter hidroxil pirrolo Iactam Mm;

<formula>formula see original document page 49</formula>

hidróxil pirrolo Iactam Ilm é oxidado com ácido 2-iodoxibenzóico como oxi-dante e ácido paratoluenossulfônico em DMSO para dar aldeído pirrolo Iac-tam lln;<formula>formula see original document page 50</formula>

as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas nareivindicação 8, e a temperatura de ciclização "knorr" é 100DD140D, a tem-peratura certa de redução é -5DD25D.

Outro aspecto desta invenção é dirigido para uma composiçãofarmacêutica compreendendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou umsal do(s) mesmos(s) farmaceuticamente aceitável e veículos farmaceutica-mente aceitáveis.

Outro aspecto desta invenção é dirigido para tratar um mamíferode um distúrbio relacionado à proteína cinase que responde à modulação deuma ou mais proteína cinases compreendendo administrar para o mamíferouma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto de fórmula(I) oo composião farmacêutica do mesmo. Em que a proteína cinases é pelomenos uma selecionada do grupo consistindo em EGFR, HER-2, HER-3,HER-4, FGFR1 Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR1 VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk1 Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk1 Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak,Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck1 Blk, Hck, Fgr e Yrk1 como também formas aber-rantes das mesmas. PerferiveImenteOa proteína cinases é pelo menos umaselecionada do grupo consistindo em HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, como também formas aberrantes das mesmas inclu-indo formas mutantes e variantes alélicas. Além do mais, o dito mamífero éum ser humano.

Mais preferivelmente, os distúrbios relacionados à proteína cina-ses são selecionados do grupo consistindo em leucemias, especialmenteleucemia mielógena crônica, acute myeloid leucemia, leucemia mieloide a-guda, com mielodisplasia de trilinhagem, leucemia linfoblástica aguda, sín-drome mielodisplástico, Ieicemia de linhagem mista; tumores sólidos diferen-tes incluindo tipos benignos ou especialmente malignos, preferivelmentesarcoma, tumores estromais gastrintestinais, seminoma, carcinoides, tumo-res de células dá mama, carcinomas pulmonares, carcinomas bronquícos,seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliais testiculares, melano-mas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tireóide papilar /folicular, Iinfomas malignos, Iinfoma de Não Hodgkin, neoplasia endócrinamúltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tireóide, hiperplasia / adeno-ma de paratireoide, carcinoma de mama, câncer de cólon, adenoma colore-tal, câncer ovariano, câncer de mama, carcinoma da próstata, glioblastoma,tumores cerebrais, carcinoma de próstata incluindo adenocarcinomas e me·tástase óssea, gliomas malignos, (astrocitomas/ glioblastomas anaplásticos,câncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, he-mangioma, carcinoma de rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, estômagoincluindo tumores gástricps, reto, vagina, cervix, endometrio, mieloma múlti-plo, tumores de pescoço e cabeça, incluindo neoplasias, especialmente de caráter epitelial, nefrosclerose maligna; outras hiperplasias ou doenças proli-ferativas, incluindo mastocitose, síndrome mieloproliferativo associado, Urti-caria Pigmentosa, uma hiperproliferação epidérmica, especialmente psoría-se; hiperplasia da próstata; doenças inflamatórias, especialmente doençasreumatoides ou inflamatória reumática, preferivelmente artrite, mais preferi-velmente artrite reumatóide, outros distúrbios inflamatórios crônicos, incluin-do asma crônica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, outras doençasassociadas angiogênese desregulada incluindo fibrose, angiogênese, prolife-ração do músculo liso nos vasos sangüíneos, incluindo estenose orresteno-se em seguida à angioplastia; retinopatias, degeneração da mácula outrasdoenças dos olhos, especialmente retinopatia diabética ou glaucoma neo-vascular; doenças renais incluindo glomerulonefrite; nefropatia diabética;doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, síndromes microangiopáti-cos trombóticos; rejeição de transplantes ou glomerulopatia; doenças fibróti-cas incluindorcirrose do fígado; doenças proliferativas de célula mesangial elesões do tecido nervoso; e / ou de doenças que respondem ao efeito de umdito composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis como imunossupresso-res, como um auxiliar na cura de ferimento sem cicatriz, e para trtamento demanchas da idade e dermatite por contato. Preferivelmente, o dito distúrbiorelacionado à proteína cinase é câncer. Em que o dito câncer é pelo menosum selecionado do grupo consistindo em câncer pulmonar, câncer dos os-sos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, mela-noma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal,câncer da região anal, câncer de estômago, câncer do cólon, câncer demama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endometrio, carci-noma da cervix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença deHodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncerda glândula adrenal, sarcoma de tecido liso, câncer da uretra, câncer do pe-nis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, Iinfomas linfocíticos,câncer da bexiga, câncer dos rins ou ureter, carcinoma da célula renal, car-cinoma da pelvis renal, neoplasms do sistema nervoso central (CNS), Iinfo-ma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral,adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos. Preferivelmente, o ditocâncer é selecionado de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma dacélula renal, câncer de mama, câncer coloretal, câncer pulmonar de célulapequena, tumores neuroendócrinos, câncer da tireoide, câncer pulmonar decélula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda,câncer de próstata, linfoma, e combinações dos mesmos.

Além do mais, o presente método ainda compreende co-administrar pelo menos um agente anti-tumor selecionado do grupo consis-tindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibió-ticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do cicloda célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de respostabiológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, anti-andrógenos e misturasdos mesmos.

Em ainda outro aspecto, esta invenção é dirigida para um méto-do de modulação de uma proteína cinase compreendendo contactar a ditaproteína cinase com um composto de Fórmula (I) ou um profármaco ou umsal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I). Em umamodalidade preferida, o distúrbio relacionado à proteína cinase responde àmodulação, especialmente inibição, de uma ou mais proteína cinases sele-cionadas do grupo consistindo em tirosinas cinases receptoras (RTKs), pro-teína tirosinas cinases não receptoras (CTKs) proteína cinases de serina/treonina (STKs). Em particular, usando um composto de Fórmula (I), podeser executado in vitro ou in vivo. Em outra modalidade preferida, o distúrbiorelacionado à proteína cinase responda à modulação, especialmente inibi-ção, de uma ou mais proteína cinases selecionadas consistindo em EGFR,HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk1 c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Auro-ra, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70,Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk como tambémformas aberrantes das mesmas, tais como formas mutantes e alélicas

Em ainda outro aspect, esta invenção refere-se a um métodopara tratar um mamífero de um distúrbio relacionado à proteína cinase queresponde à modulação de uma ou mais proteína cinases compreendendoadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do presen-te composto de fórmula (I) ou composição farmacêutica do mesmo. Em umamodalidade preferida, o mamífero é um ser humano. Em outra modalidadepreferida, o distúrbio relacionado à proteína cinase responde à modulação,especialmente inibição, de uma ou mais proteína cinases, especialmentepelo menos uma selecionada do grupo consistindo em PDGFR, VEGFR-2,EGFR, HER-2, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, como também formas aberrantesdas mesmas, tais como formas mutantes ou variantes alélicas.

Em ainda outro aspecto, a invenção é dirigida para um métodopara tratar um mamífero do distúrbio relacionado à proteína cinase que res-ponde à modulation de uma ou mais proteína cinases compreendendo ad-ministrar para o mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do pre-sente composto de fórmula (I) ou composição farmacêutica do mesmo. Emque um ou mais distúrbios relacionados à proteína cinases selecionados dogrupo consistindo em leucemias, especialmente leucemia mielógena crônica,leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, com mielodisplasia detrilinhamgem, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leu-cernia de linhagem mista; diferentes tumores sólidos (especialmente primá-rios, mas também derivados) (incluindo os de tipo benigno ou especialmentemaligno), preferivelmente sarcoma, tmores estromais gastrintestinais, semi-noma, carcinoides, tumores da célula da mama, carcinomas pulmonares,carcinomas brônquicos, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteli-ais testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carci-noma papilar / folicular da tireoide, Iinfomas malignos, Iinfoma de Não Hodg-kin, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tire-oide, hiperplasia/adenoma da paratiroide, carcinoma da mama, câncer docólon, adenoma coloretal, câncer ovariano, câncer de mama, carcinoma dapróstata, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma da próstata (incluindoadenocarcinomas e metástase dos ossos), gliomas malignos, (astrocitomas/glioblastomas anaplásticos, câncer pancreático, mesotelioma pleural malig-no, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma dos rins, fígado, glândulaadrenal, bexiga, estômago (especialmente tumores gástricos), reto, vagina,cervix, endométrio, mieloma múltiplo, tumores do pescoço e da cabeça, in-cluindo neoplasias, especialmente de caráter epitelial, nefrosclerose malig-na; outras hiperplasias ou doenças proliferativas, especialmente mastocito-se, associadas a síndorme mieloproliferativo, Urticaria Pigmentosa, e hiper-proliferação epidérmica, especialmente psoríase; hiperplasia da próstatta;doenças inflamatórias, especialmente doenças inflamtórias reumatoides oureumáticas, preferivelmente artrite, mais preferivelmente artrite reumatóide,outros distúrbios inflamatórios crônicos, especialmente asma crônica, ate-rosclerose arterial ou pós-transplantacional, outras doenças associadas comangiogênese desregulada, especialmente fibrose (preferivelmente pulmonar,mas também outros tipos de fibrose, especialmente fibrose renal), angiogê-nese, proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, especialmenteestenose orrestenose em seguida à angioplastia; retinopatias, degeneraçãoda mácula, outas doenças dos olhos, especialmente reteinopatis diabéticaou glaucoma neovascular; doenças renais, especialmente glomerulonefrite;nefropatia diabética; doença intestinal inflamatória, especialmente doença deCrohn, síndromes microangiopáticos trombóticos; rejeição a transplantes ouglomerulopatia; doenças fibróticas, especialmente cirrose do fígado; doençasprolifertivas da célula mesangial e lesões do tecido nervoso; e / ou de doen-ças que respondem ao efeito de dito composto ou sais farmaceuticamenteaceitáveis como imunosupressores, como um auxiliar na cura de ferimentosem cicatriz, e para tratar manchas da idade e dermatite de contato. Em umamodalidade preferida, o distúrbio relacionado à proteína cinase é um câncerselecionado do grupo consistindo em câncer pulmonar, câncer dos ossos,câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça e pescoço, melanomacutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncerpulmonar de célula pequena, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma,sarcoma de Kaposi, glioblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena,câncer da região anal, câncer genitourinário, câncer gastrintestinal, câncerde estômago, câncer do cólon, câncer de mama, carcinoma das trompas defalópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cervix, carcinoma da vagi-na, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer dointestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide,câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de teci-do liso, câncer da uretra, câncer do penis, câncer de próstata, leucemia crô-nica ou aguda, Iinfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ure-ter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pelvis renal, neoplasmas dosistema nervoso central (CNS), Iinfoma primário do CNS, tumores do eixoespinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, e combinaçõesdos mesmos. Em uma modalidade ainda mais preferida, o câncer é selecio-nado do grupo de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma da célularenal, câncer de mama, câncer coloretal, câncer pulmonar da célula não pe-quena, tumores neuroendócrinos, câncer da tireoide, câncer pulmonar dacélula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda,câncer de próstata, linfoma, e combinações dos mesmos.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida a um método de tra-tamento o à fabricação de um medicamento para o tratamento de um mamí-fero do distúrbio relacionado à proteína cinase selecionado do grupo consis-tindo em diabetes, um distúrbio autoimune, um distúrbio de hiperproliferação,restenose, fibrose, psoríase, doença de von Hippel-Lindau, osteoartrite, artri-te reumatóide, angiogênese, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunoló-gico, um distúrbio cardiovascular e um distúrbio do sistema nervoso central.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida para um métodocompreendendo co-administrar uma composição farmacêutica compreen-dendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou um sal do mesmo farma-ceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis com pelomenos um agente antitumoral selecionado do grupo consistindo em inibido-res mitóticos, agentes de aquilação, antimetabólitos, intercalando antibióti-cos, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzi-mas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-corpos, citotóxicos, anti-hormônios, anti-andrógenos e misturas dos mes-mos.

É também um aspecto desta invenção que um composto descri-to aqui a seguir, ou seus sais, possam ser combinados com outros agentesquimioterápicos para o tratamento das doenças e dos distúrbios discutidosacima. Por exemplo, um composto ou sal desta invenção poderá ser combi-nado com agentes de aquilação tais como fluoruracil(5-FU) sozinho ou emcombinação adicional com leucovorin; ou outros agentes de aquilação taiscomo, sem limitação, outros análogos de pirimidina tais como UFT, capeci-tabina, gemcitabina e citarabina, os sulfonatos de alquila, por exemplo, bu-sulfan (usado no tratamento de leucemia granulocítica crônica), improssulfane pipossulfan; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, meturedepae uredepa; etilenoiminas e metilmelaminas, por exemplo, altretamina, trieti-lenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforarnida e trimetilolme-lamina; e as mustardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucil (usado notratamento de leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia primária e Iin-foma de não-Hodgkin), ciclofosfamida (usada no tratamento de doença deHodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de mama, câncer ovaria-no, câncer pulmonar, tumor de Wilrn e rabdomiossarcoma), estramustina,ifosfamida, novembrichina, prednimustina e uracil mustarda (usadas no tra-tamento de trombocitose primária, Iinfoma de não-Hodgkin, doença deHodgkin e câncer ovariano); e triazinas, por exemplo, dacarbazina (usada notratamento de sarcoma de tecido mole). Da mesma maneira um compostoou sal desta invenção podem ser espetados ter um efeito benéfico em com-binação com outros agentes quimioterapêuticos antimetabólitos tais como,sem limitação, análogos ao ácido fólico, por exemplo metotrexato (usado notratamento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, micoses fungio-des, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço e sarcoma osteogênico)e pteropterina; e os análogos de purina tais como mercaptopurina e tiogua-nina e que são utilizados no tratamento de Ieucemias granulocítica aguda,linfocítica aguda e granulocítica crônica.

Poderá também se esperar que um composto ou sal desta in-venção comprove combinação eficaz com produto natural baseado em agen-tes quimioterapêuticos tais como, sem limitação, os alcalóides de vinca, porexemplo, vinblastina (usado no tratamento de câncer de mama e testicular),vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etopósida e teni-pósida, das quais ambas são úteis no tratamento de câncer testicular e sar-coma de Kaposi; os agentes quimioterapêuticos antibióticos, por exemplo,daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina (usados para tratarcâncer de estômago, cervix, cólon, mama, bexida e pancreático), dactinomi-cina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usados no tratamento de cân-cer de pele, esôfago e trato genitourinário); e os agentes quimioterapêuticosenzimáticos tais como L-asparaginase. Em adição do acima, poderá espe-rar-se que um composto ou sal desta invenção tenha um efeito benéfico emcombinação com os complexos de coordenação de platina (cisplatina etc.)·,uréias substituídas tais como hidroxiuréia; derivados de metilidrazina, porexemplo; procarbaiina; repressores adrenocorticais, por exemplo, mitotano,aminoglutetimida; e hormônio e antagonistas de hormônio tais como os a-drenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo,hidroxiprogesterona, caproato); estrógenos (por exemplo, dietilstilbesterol);antiestrógenos tais como tamoxifen; andrógenos, por exemplo, propionatode testosterona; e inibidores de aromatase (tais como anastrozol.) Finalmen-te, pode-se esperar que a combinação de um composto desta invenção sejaparticularmente eficaz na combinação com mitoxantrona ou paclitaxel para otratamento de cânceres de tumor sólido ou Ieucemias tais como, sem limita-ção, leucemia mielógena aguda (não-linfocítica). O método acima pode serexecutado em combinação com um agente quimioterápico selecionado dogrupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimeta-bólitos, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase,modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, agentes antiangiogêni-cos tais como inibidores de MMP-2, MMP-9 e COX-2 e antiandrógenos.

Em ainda outro aspecto, esta invenção é também dirigida a ummétodo de identificar um composto químico que modula a atividade catalíticade uma proteína cinase por contactar células que expressam a dita proteínacinase com um dito composto e depois monitorar as ditas células para umefeito.

Outro aspecto desta invenção é também dirigido para um com-posto ou os sais do mesmo farmacêuticamente aceitáveis de acordo comesta invenção, em que compostos de Fórmula (I) é a base livre ou sais deadição de ácido, em que os sais consistem em malato, lactato, maleato, clo-ridrato, mesilato, sulfato, fosfato, citrato, acetato, trifluoracetato.

Outro aspecto desta invenção é também dirgido para um uso dopresente composto na preparação de fármacos para o tratamento de distúr-bio relacionado à proteína cinase em um mamífero que responde à modula-ção de uma ou mais proteína cinases. Em que os fármacos combinam comoutro agente anti-tumor selecionado do grupo consistindo em inibidores mitó-ticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercalados, inibi-dores do fator de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibido-res de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, cito-tóxicos, anti-hormônios, antiandrógenos e misturas dos mesmos para tratardistúrbio relacionado à proteína cinase.

Outro aspecto desta invenção é também dirigido para um uso dapresente composição na preparação de medicamento para o tratamento dedistúrbio relacionado à proteína cinase em um mamífero que responde àmodulação de uma ou mais proteína cinases. Em que a dita composição<formula>formula see original document page 59</formula>

adicionalmente compreende agente antitumor selecionado do grupo consis-tindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibió-ticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do cicloda célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de respostabiológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, antiandrógenos e misturasdos mesmos para tratar distúrbio relacionado à proteína cinase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODefinições

A não ser que estabelecido de outra maneira, os seguintes ter-mos usados no relatório descritivo e nas reivindicações possuem os signifi-cados discutidos abaixo. Além disso, muitos dos grupos definidos aqui a se-guir podem ser opcionalmente substituídos. A lista nessa seção de defini-ções de substituintes típicos é exemplar e não pretende limitar os substituin-tes definidos em outros lugares nesse relatório descritivo and nas reivindica-ções.

Os termos "indolinona", "2-indolinona" e "indolin-2-ona" são usados demodo intercambiável aqui a seguir para referir-se a uma molécula tendo aestrutura química:

<formula>formula see original document page 59</formula>

"Pirrol" refere-se a uma molécula tendo a estrutura química:

<formula>formula see original document page 59</formula>

"Pirrol-substituído 2- indolinona" e "3-pirrolidinil-2-indolinona" são usa-dos de modo intercambiável aqui a seguir para referir-se a um compostoquímico tendo a estrutura geral mostrada na fórmula (I):

<formula>formula see original document page 59</formula>

"Alquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado incluin-do grupos de cadeias lineares e cadeias ramificadas de 1 a 20 átomos decarbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo,Ί - 20", for indica-da aqui a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquila, podeconter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc.até e incluindo 20 átomos de carbono). Os grupos alquila contendo 1 a 4átomos de carbono são designados como grupos alquila inferiores, Quandoos ditos grupos alquila inferiores carecem de substituintes, são designadoscomo grupos alquila inferiores não substituídos. Mais preferivelmente, umgrupo alquila é uma alquila de tamanho médio que possui 1 a 10 átomos decarbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, e similares. Mais preferivelmente, trata-se de uma alquila infe-rior tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, ou terc-butila, e similares. O grupo alquila podeser substituído ou não substituído . Quando substituído, o(s) grupo(s) substi-tuinte(s) é preferivelmente um ou mais individualmente selecionados a partirde halo, hidroxila, -0R9D-0[CH2CH20]rRii G-SR9D-NR9R1OD-SOR9D-SO2R9d-NSO2R9D-SO2NR9RlOD-(CH2)nCO2R9D-(CH2)nCONR9RlOD-

c(=s)nr9r10d-cor9d-nr9cor10d-nhco2r10d-oco2r9d-oco2nr9r10d-

CN, -NO2, tiocarbonila, perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, haloalcoxila, alquila, cicloalquila,heterociclo, alquenila, alquinila, arila, heteroarila. Quando substituído, o(s)grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais, mais preferivelmenteum a três, até mesmo mais preferivelmente um ou dois substituente(s) inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidroxi,alcoxi inferior não substituído, arila opcionalmente substituída com um oumais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independen-temente uns dos outros halo, hidroxi, alquila inferior não substituída ou gru-pos alcoxi inferiores não substituídos , ariloxi opcionalmente substituído comum ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são inde-pendentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquila inferior não substituídaou grupos alcoxi inferiores não substituídos , heteroarila de 6 elementos ten-do de 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, os carbonos no anel sendo opcio-nalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois outrês grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilainferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos, heteroa-rila de 5 elementos tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o carbono e os átomosde nitrogênio no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou maisgrupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentementeuns dos outros halo, hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxiinferiores não substituídos , grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos tendode 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, os átomos de carbono e de nitrogênio (quandopresentes) no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais gru-pos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentementeuns dos outros halo , hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxiinferiores não substituídos , mercapto, (alquila inferior não substituída) tio,ariltio opcionalmente substituído com um ou mais grupos, preferivelmenteum, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo,hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substi-tuídos , ciano, acila, tioacila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido,R1S(O)-, R1S(O)2-, C(O)OR', RO(O)O-, e -NR'R", em que R' e R" são inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio,alquila inferior não substituída, trihalometila, (C3-C6) cicloalquila não substitu-ída, alquenila inferior não substituída, alquinila inferior não substituída e arilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos, preferivelmente um, doisou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, al-quila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos .

Preferivelmente, o grupo alquila é substituído com um ou doissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindoem hidroxi, grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos tendo de 1 a 3 hete-roátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, os átomos de carbono e de nitrogênio (quando presentes) no gru-po sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivel-mente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outroshalo, hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores nãosubstituídos, heteroarila de 5 elementos tendo de 1 a 3 heteroátomos sele-cionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, osátomos de carbono e de nitrogênio no grupo sendo opcionalmente substituí-dos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos quesão independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquila inferior nãosubstituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos, heteroarila de 6 e-lementos tendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, os carbonos no anelsendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmenteum, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo,hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substi-tuídos , ou -NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior não substituída.Até mesmo mais preferivelmente, o grupo alquila é substituído com um oudois substituintes que são independentemente um do outro hidroxi, dimeti-lamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino,piperazino, alquilpiperazino 4-inferior, fenila, imidazolila, piridinila, piridazini-Ia, pirimidinila, oxazolila, triazinila, e similares.

"Alquenila" refere-se a um hidrocarboneto alifático tendo pelomenos um ligação dupla carbono carbono, incluindo grupos de cadeias line-ares, de cadeias ramificadas ou cíclicos tendo pelo menos uma ligação du-pla carbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenila tem 2 a 20 átomosde carbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo, "2-20", estiverindicada aqui a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquenila,pode conter 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, trata-se de uma alquenila detamanho médio tendo 2 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, tra-ta-se de uma alquenila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono. O grupo al-quenila pode ser substituído ou não substituído . Quando substituído, o(s)grupo(s) substituente(s) é preferivelmente um ou mais individualmente sele-cionados a partir de halo, -or9D-0[ch2ch20]rriiD-sr9D-nr9r1OD-sor9D-so2r9D-nso2r9D-so2nr9rlOD-(ch2)nco2r9D-(ch2)nconr9rlOD-c(=s)nr9r10d-cor9d-nr9cor10d-nhco2r10d-oco2r9d-oco2nr9r10d-CN, -NO2, tiocarbonila, perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, haloalcoxila, alquila, cicloalquila,heterociclo, alquenila, alquinila, arila, heteroarila.

"Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto alifático tendo pelomenos uma ligação tripla carbono carbono, incluindo grupos de cadeias line-ares, cadeias ramificadas ou cíclicas tendo pelo menos uma ligação triplacarbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenila tem 2 a 20 átomos decarbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo, "2-20", estiver indi-cada aqui a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquinila, podeconter 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20átomos de carbono). Mais preferivelmente, trata-se de uma alquinila de ta-manho médio tendo 2 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, trata-se de uma alquinila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquinilapode ser substituído ou não substituído . Quando substituído, o(s) grupo(s)substituente(s) é preferivelmente um ou mais individualmente selecionados apartir de halo, -OR9D-O[CH2CH2O]rR11D-SR9D-NR9R10D-SOR9D-SO2R9D-NSO2R9D-SO2NR9R10D-(CH2)nCO2R9a-(CH2)nCONR9R10D-C(=S)NR9R10D-1 Cor9D-Nr9Cor1Od-Nhco2R1Od-OcO2R9D-OCO2NR9R1OD-CN, -N02, tio-carbonila, perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, haloalcoxila, alquila, cicloalquila, heterociclo, al-quenila, alquinila, arila, heteroarila.

"Arila" refere-se a um grupo monocíclico totalmente de carbonoou a grupos policíclicos de anéis fundidos (isto é, anéis que compartilhampares adjacentes de átomos de carbono) de 1 a 12 átomos de carbono tendoum sistema de pi-elétrons completamente conjugados. Exemplos, sem limi-tação, de grupos arila são fenila, naftalenila and antracenila. O grupo arilapode ser substituído ou não substituído . Quando substituído, o(s) grupo(s)substituído(s) é preferivelmente um ou mais, mais preferivelmente um, doisou três, até mesmo mais preferivelmente um ou dois, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquila inferior não substituída,trihaloalquila, halo, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, mercapto, (alquilainferior não substituída)tio, ciano, acila, tioacila, O-carbamila, N-carbamila,O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R'S(0)-, FfS(O)2-, -C(O)OR', RO(O)O-, e -NR'R", com R' e R"como foi definido acima. Preferivelmente, o grupo arila é opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados apartir de halo, alquila inferior não substituída, trihaloalquila, hidroxi, mercap-to, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi, or N-sulfonamido.

"Cicloalquila" refere-se a um anel monocíclico totalmente decarbono de 3 a 8 elementos, um grupo de anel bicíclico fundido totalmentede carbono de 5 elementos/6 elementos ou de 6-elementos/6 elementos ouum anel fundido multicíclico (um sistema de anéis "fundidos" significa quecada anel no sistema compartilha um par adjacente átomos de carbono comcada outro anel no sistema) em que um ou mais dos anéis podem conteruma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis posssui um sistemade pi-elétrons complementàmente conjugados.

Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquila são o ciclopro-pano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno,adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno, e similares. Um grupo cicloal-quila pode ser substituído ou não substituído . Quando substituído, o(s) gru-po(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais individualmente selecio-nados a partir de halo, hidroxila, -0R9D-0[CH2CH20]rRiiD-SR9D-NR9RioD-SoR9D-So2R9D-Nso2R9D-So2NR9RlOD-(CH2)nCo2R9D-(CH2)nCoNR9RioD-C(=S)NR9R10D-COR9D-NR9CORi0D-NHCO2Ri0D-OCO2R9D-OCO2NR9Ri0D-CN, -NO2, tiocarbonila, perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, haloalcoxila, alquila, cicloalquila,heterociclo, alquenila, alquinila, arila, heteroarila. Quando substituído, o(s)grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais, mais preferivelmenteum ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila inferior não substituída, trihaloalquila, halo, hidroxi,alcoxi inferior não substituído, arila opcionalmente substituída com um oumais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente uns dos outroshalo, hidroxi, alqüila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores nãosubstituídos , ariloxi opcionalmente substituído com um ou mais, preferivel-mente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, al-quila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos ,heteroarila de 6 elementos tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, os car-bonos no anel sendo opcionalmente substituídos com um ou mais, preferi-velmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi,alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos ,heteroarila de 5 elementos tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a par-tir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de car-bono e de nitrogênio do grupo sendo opcionalmente substituídos com um oumais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outrohalo, hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores nãosubstituídos , grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 3 heteroá-tomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio eenxofre, os átomos de carbono e de nitrogênio (quando presentes) no gruposendo opcionalmente substituídos com um ou mais, preferivelmente um oudois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquila inferiornão substituída ou grupos alcoxi inferiores não substituídos , mercapto (al-quila inferior não substituída) tio, ariltio opcionalmente substituído com um oumais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outrohalo, hidroxi, alquila inferior não substituída ou grupos alcoxi inferiores nãosubstituídos , ciano, acila, tioacila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila,N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido,FVS(O)-, FTS(O)2-, -C(O)OR', RO(O)O-, e -NR'R" como foi definido acima.Exemplos ilustrativos de cicloalquila são derivados de, mas não são limita-dos aos seguintes:Um "anel heterocíclico" ou um grupo "heterociclo" refere-se a um grupode anéis monocíclicos ou fundidos apresentando no(s) anel(éis) um ou maisátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio eenxofre. Os anéis também podem ter uma ou mais ligações duplas. Entre-tanto, os anéis podem ou não ter um sistema de pi-elétrons completamenteconjugado. O anel heterocíclico may be substituído ou não substituído . Oanel heterocíclico pode conter um ou mais grupos oxo. Quando substituído,o(s) grupo(s) substituído(s) é preferivelmente um ou mais individualmenteselecionados a partir de halo, hidroxila, -OR9D-0[CH2CH20]rRn D-SR9D-NR9RlOD-SOR9D-SO2R9D-NSO2R9D-SO2NR9RlOD-(CH2)nCO2R9D-(CH2)nCONR9R10a-C(=S)NR9R10D-COR9D-NR9COR10D-NHCO2R10D-OCO2R9D-OCO2NR9R10D-CN, -NO2, tiocarbonila, perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, halo-alcoxila, alquila, cicloalquila, heterociclo, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la.

Exemplos de grupos heteroalicíclicos saturados apropriados incluem, masnão são limitados a:<formula>formula see original document page 67</formula>

[Legenda da Figura]Oxirane (OxiranyI) = Oxirano (OxiraniIa)Thiarane (ThiaranyI) = Tiarano (TiaraniIa)Aziridine (AziridinyI) = Aziridina (AziridiniIa)Oxetane (OxetanyI) = Oxetano (OxetaniIa)Azetidine (AzetidinyI) = Azetidina (Azetidiniia)Tetrahydro-furan (Tetrahydro-furanyl) = Tetraidrofurano (Tetraidrofuraniia)Tetrahydro-thiophene (Tetrahydro-thiophenyl) = Tetraidro-tiofeno (Tetraidro-tiofenila)Pyrrolidine (PyrroIidinyI) = Pirrolidina (PirroIidiniIa)Tetrahydro-pyran (Tatrahydro-pyranyl) = Tetraidro-pirano (Tetraidro-piranila)Tetrahydro-thiopyran (Tetraidro-thiopyranii) = Tetraidro-tiopirano (Tetraidro-tiopiranila)Piperidine (Piperidinyi) = Piperidina (PiperidiniIa)[1,4]Dioxane ([1,4]Dioxanyl) = [1,4]Dioxano ([1,4]Dioxanila)[1,4]0xathiane ([1,4]0xathianyl) = [1,4]Oxatiano ([1,4]0xatianila)Morpholine (MorphoIinyI) = Morfolina (MorfoIiniIa)[1,4]Dithiane ([1,4]Dithianyl) = [1,4]Ditiano ([1,4]Ditianila)Piperazine (PiperazinyI) = Piperazina (PiperaziniIa)Thiomorpholine (ThiomorphoIinyI) = Tiomorfolina (TiomorfoIiniIa)

1-Methyl-piperidin-4-ol (1 -Methyl-piperidin-4-olyl) = 1 -Metil-piperidin-4-ol (1-Metil-piperidin-4-olila)

Oxepane (OxepanyI) = Oxepano (OxepaniIa)Thiepane (ThiepanyI) = Tiepano (TiepaniIa)Azepane(Azepanyl) = Azepano(AzepaniIa)

[1,4]Dioxepane ([1,4]Dioxepanyl) = [1,4]Dioxepano ([1,4]Dioxepanila)[1,4]0xathiepane ([1,4]0xathiepanyl) = [1,4]Oxatiepano ([1,4]0xatiepanila)[1,4]Oxazepane ([1,4]0xazepanyl) = [1,4]Oxazepano ([1,4]0xazepanila)[1,4]Dithiepane ([1,4]Dithiepanyl) = [1,4]Ditiepano ([1,4]Ditiepanila)[1,4]Thiazepane ([1,4]Thiazepanyl) = [1,4]Tiazepano ([1,4]Tiazepanila)[1,4]Diazepane ([1,4]Diazepanyl) = [1,4]Diazepano ([1,4]Diazepanila)Exemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados apropriadosincluem, mas não são limitados a:

<formula>formula see original document page 68</formula>

[Legenda da Figura]

3,4- Dihydro-2H-pyran (3,4- Dihydro-2H-pyranyl) = 3,4 -Diidro-2H-pirano (3,4-Diidro-2H-piranila)

3,6- Dihydro-2H-pyran (3,6- Dihydro-2H-pyranyl) = 3,6 -Diidro-2H-pirano (3,6-Diidro-2H-piranila)

2H-Pyran (2H-Pyranyl) = 2H-Pirano (2H-Piranila)1,2,3,4-Tetrahyro-pyridine (1,2,3,4-Tetrahydro-pyridinyl) = 1,2,3,4-Tetraidro-piridina (1,2,3,4-Tetraidro-piridinila)

1,2,3,6-Tetrahydro-pyridine (1,2,3,6-Tetrahydro-pyridinyl) = 1,2,3,6-Tetraidro-piridina (1,2,3,6-Tetraidro-piridinila)

"Heteroarila" refere-se a um grupo de anéis monocíclicos oufundidos (isto é, anéis que compartilham um par adjacente de átomos) de 5a 12 átomos no anel contendo um, dois ou três heteroátomos no anel sele-cionados a partir de N, O, ou S, os átomos do anel restantes sendo C, e ,além disso , tendo um sistema de pi-elétrons completamente conjugados.Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila não substituídos são pirrol,furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina,isoquinolina, purina e carbazol. O grupo heteroarila pode ser substituído ounão substituído . Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferi-velmente um ou mais individualmente selecionados a partir de halo, hidroxi-la, -0R9D-0[CH2CH20]rR11 D-Sr9D-Nr9R1OD-SOR9D-SO2R9D-NSO2R9D-SO2NR9R10D-(CH2)nCO2R9D-(CH2)nCONR9R10D-C(=S)NR9R10D-COR9D-Nr9Cor1Od-Nhco2R1Od-OcO2R9D-OCO2NR9R1OD-CN, -N02, tiocarbonila,perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila,silila, amônio, haloalcoxila, alquila, cicloalquila, heterociclo, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é prefe-rivelmente um ou mais, mais preferivelmente um, dois ou três, até mesmomais preferivelmente um ou dois, independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila inferior não substituída, trihaloalquila, halo,hidroxi, alcoxi inferior não substituído, mercapto, (alquila inferior não substi-tuída)tio, ciano, acila, tioacila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, nitro, Nsulfonamido, S-sulfonamido, R1S(O)-, R1S(O)2-, -C(O)OR', RO(O)O-, e -NR'R", com R' e R" como foi definidoacima. Preferivelmente, o grupo heteroarila é opcionalmente substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo,alquila inferior não substituída, trihaloalquila, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi, ou Nsulfonamido.

Uma heteroarila farmaceuticamente aceitável é aquela que ésuficientemente estável para ser ligada a um composto da invenção, formu-lada em uma composição farmacêutica e subseqüentemente administrada aum paciente com necessidade da mesma.

Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos típicos incluem, mas não sãolimitados a:

<formula>formula see original document page 70</formula>

[Legenda da Figura]Pyrrole (PyrroIeyI) = Pirrol (PirroIeiIa)Furan (FuranyI) = Furano (FuraniIa)

Thiophene (ThiophenyI) = Tiofeno (TiofeniIa)Pyrazole (PyrazoIyI) = Pirazol (PirazoIiIa)Imidazole (ImidazoIyI) = Imidazol (ImidazoIiIa)Isoxazole (IsoxazoIyI) = Isoxazol (IsoxazoIiIa)Isothiazole (IsothiazoIyI) = Isotiazol (IsotiazoIiIa)

1.2.3-triazole (1,2,3-triazolyl) = 1,2,3-triazol (1,2,3-triazolila)

1.2.4-triazole (1,2,4-triazolyl) = 1,2,4-triazol (1,2,4-triazolila)[1.2.3]Oxadiazole ([1,2,3]Oxadiazolyl) = [1,2,3]Oxadiazol ([1,2,3]Oxadiazolila)[1.2.4]Oxadiazole ([1,2,4]Oxadiazolyl) = [1,2,4]Oxadiazol ([1,2,4]Oxadiazolila)Furazan (FurazanyI) = Furazano (FurazaniIa)[1,3,4]Oxadiazole ([1,3,4]Oxadiazolyl) = [1,3,4]Oxadiazol ([1,3,4]Oxadiazolila)[1,2,3]Thiadiazole ([1,2,3]Thiadiazolyl) = [1,2,3] Tiadiazol ([1,2,3Tiadiazolila)[1.2.4]Thiadiazole ([1,2,4]Thiadiazolyl)= [1,2,4] Tiadiazol ([1,2,4Tiadiazolila)[1.2.5]Thiadiazole ([1,2,5]Thiadiazolyl) = [1,2,4] Tiadiazol ([1,2,4Tiadiazolila)[1,3,4]Thiadiazole ([1,3,4]Thiadiazolyl) = [1,3,4] Tiadiazol ([1,3,4]Tiadiazolila)Tetrazole (TetrazoIyI) = Tetrazol (TetrazoIiIa)Pyridine(PyridinyI) = Piridina(PIridiniIa)Pyridazine (PyridazinyI) = Piridazina (PiridaziniIa)Pyrazine (PyrazinyI) = Pirazina (PiraziniIa)Exemplos de grupos heteroarila de anéis fundidos apropriados incluem, masnão são limitados a:

<formula>formula see original document page 71</formula>

[Legenda da Figura]

Benzofuran (BenzofuranyI) = Benzofurano (BenzofuraniIa)Benzo[b] thiophene. (Benzo[b]thiophenyl) = Benzo[b]tiofeno (Ben-zo[b]tiofenila)Indole(IndolyI) = IndoI(IndoIiIa)Benzoimidazole (Benzoimidazolyl) = Benzoimidazol (BenzoimidazoIiIa)Indazole (IndazoIyI) = Indazol (IndazoIiIa)Benzotriazole (BenzotriazoIyI) = Benzotriazol (BenzotriazoIiIa)Pyrrolo[2,3]pyridine (Pyrrolo[2,3]pyridinyl) = Pirrolo[2,3]piridina (Pirro-lo[2,3]piridinila)Pyrrolo[2,3-c]pyridine (Pyrrolo[2,3-c)]pyridinyl = Pirrolo[2,3-c]piridina (Pirro-lo[2,3-c]piridinila)Pyrrolo[3,2-c]pyridine (Pyrrolo[3,2-c)]pyridine = Pirrolo[3,2-c]piridina (Pirro-lo[3,2-c]piridinila)Pyrrolo[3,2-b]pyridine (Pyrrolo[3,2-b)]pyridinyl = Pirrolo[3,2-b]piridina (Pirro-lo[3,2-b]piridinila)

<formula>formula see original document page 72</formula>

lmidazo[4,5-b]pyridine(lmidazo[4,5-b]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pyrazolo[3,4-c]pyridine(Pyrazolo[3,4-c]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

lmidazo[4,5-c]pyrídine(lmidazo[4,5-c]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pyrazolo[3,4-b]pyridine(Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pyrazolo[4,3-b]pyridine(Pyrazolo[4,3-b]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Isoiridole(IsoindoIyI)

Pyrazolo[4,3-c]pyridine(Pyrazolo[4,3-e]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Purine(PurinyI)

Indolizine(IndoIizinyI)

<formula>formula see original document page 72</formula>

(Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl)Pyrrolo[1,2-b]pyridazine

<formula>formula see original document page 72</formula>

lmidazo[1,2-a]pyridine(lmidazo[1,2-a]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

lmidazo[1,2-c]pyrimidine(lmidazo[1,2-c]pyrimidinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

lmidazo[1,5-a]pyridine(lmidazo[1,5-a]pyridinyl)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Pyrazolo[1,5-a]pyridine(Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl)<formula>formula see original document page 73</formula>

[Legenda da Figura]

lmidazo[4,5-b]pyridine (lmidazo[4,5-b]pyridinyl) = lmidazo[4,5-b]piridina (Imi-dazo[4,5-b]piridinila)

lmidazo[4,5-c]pyridine (lmidazo[4,5-c]pyridinyl) = lmidazo[4,5-c]piridina (Imi-dazo[4,5-c]piridinila)

Pyrazolo[4,3-b]pyridine (Pyrazolo[4,3-b]pyridinyl) = Pirazolo[4,3-b]piridina(Pirazolo[4,3-b]piridinila)

Pyrazolo[4,3-c]pyridine (Pyrazolo[4,3-c]pyridinyl) = Pirazolo[4,3-c]piridina (Pi-razolo[4,3-c]piridinila)

Pyrazolo[3,4-c]pyridine (Pyrazolo[3,4-c]pyridinyl) = Pirazolo[3,4-c]piridina (Pi-razolo[3,4-c]piridinila)

Pyrazolo[3,4-b]pyridine (Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl) = Pirazolo[3,4-b]piridina(Pirazolo[3,4-b]piridinila)

Isoindole (IsoindoIyI) = Isoindol (IsoindoIiIa)Purine (PurinyI) = Purina (PuriniIa)Indolizine (IndoIizinyI) = Indolizina (IndoIiziniIa)

lmidazo[1,2-a]pyridine (lmidazo[1,2-a]pyridinyl) = lmidazo[1,2-a]piridina (Imi-dazo[1,2-a]piridinila)

lmidazo[1,5-a]pyridine (lmidazo[1,5-a]pyridinyl) = lmidazo[1,5-a]piridina (Imi-dazo[1,5-a]piridinila)

Pyrazolo[1,5-a]pyridine (Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl) = Pirazolo[1,5-a]piridina(Pirazolo[1,5-a]piridinila)

(Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyL) Pyrrolo [1,2-b]pyridazine = (Pirrolo[1,2-b]piridazinila_) Pirrolo [1,2-b]piridazina

lmidazo[1,2-c]pyrimidine (lmidazo[1,2-c]pyrimidinyl) = lmidazo[1,2-c]pirimidina (lmidazo[1,2-c]pirimidinila)

Quinoline (QuinoIinyI) = Quinolina (QuinoIiniIa)Isoquinoline (IsoquinoIinyI) = Isoquinolina (IsoquinoIiniIa)Cinnoline (CinnoIinyI) = Cinolina (CinoIiniIa)

Quinazoline (QuinazoIinyI) = Quinazolina (QuinazoIiniIa)Quinoxaline (QuinoxaIinyI) = Quinoxalina (QuinoxaIiniIa)Phthalazine (PhthaIazinyI) = Ftalazina (FtaIaziniIa)

[1.6]Naphthyridine ([1,6]Naphthyridinyl) = [1,6]Naftiridina ([1,6]Naftiridinila)

[1.7]Naphthyridine ([1,7]Naphthyridinyl) = [1,7]Naftiridina ([1,7]Naftiridinila)[1,8]Naphthyridine ([1,8]Naphthyridinyl) = [1,8]Naftiridina ([1,8]Naftiridinila)

[1.5]Naphthyridine ([1,5]Naphthyridinyl) = [1,5]Naftiridina ([1,5]Naftiridinila)

[2.6]Naphthyridine ([2,6]Naphthyridinyl) = [2,6]Naftiridina ([2,6]Naftiridinila)

[2.7]Naphthyridine ([2,7]Naphthyridinyl) = [2,7]Naftindina ([2,7]Naftiridinila)Pyrido[3,2-d]pyrimidine (Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl) = Pirido[3,2-d]pirimidina

(Pirido[3,2-d]pirimidinila)

Pyrido[4,3-d]pyrimidine (Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl) = Pirido[4,3-d]pirimidina(Pirido[4,3-d]pirimidinila)

Pyrido[3,4-d]pyrimidine (Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl) = Pirido[3,4-d]pirimidina(Pirido[3,4-d]pirimidinila)Pyrido[2,3-d]pyrimidine (Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl) = Pirido[2,3-d]pirimidina(Pirido[2,3-d]pirimidinila)

Pyrido[2,3-b]pyrazine (Pyrido[2,3-b]pyrazinyl) = Pirido[2,3-b]pirazina (Piri-do[2,3-b]pirazinila)

Pyrido[3,4-b]pyrazine (Pyrido[3,4-b]pyrazinyl) = Pirido[3,4-b]pirazina (Piri-do[3,4-b]p[razinila)

Pyrimido[5,4-d]pyrimidine (Pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl) = Pirimido[5,4-d]pirimidina (Pirimido[5,4-d]pirimidínila)

Pyrazino [2,3-b]pyrazine (Pyrazino [2,3-b]pyrazinyl) = Pirazino [2,3-b]pirazina(Pirazino [2,3-b]pirazinila)

Pyrimido[4,5-d]pyrimidine (Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl) = Pirimido[4,5-d]pirimidína (Pirimido[4,5-d]pirimidinila)"Alcoxila" refere-se a um grupo tanto -0-( alquila não substituí-

da) quanto -0-'(cicloalquila não substituída). Exemplos representativos inclu-em, mas não são limitados a, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxy, ciclohexiloxi, e similares.

"Ariloxila" refere-se a um grupo tanto -O-arila quanto -O-heteroarila, como é definido aqui a seguir. Exemplos representativos inclu-em, mas não são limitados a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidini-loxi, piraziniloxi, e similares, e derivados dos mesmos.

"Halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo, ou iodo.

"Haloalcoxi " refere-se a um radical de -OR onde R é uma ha-Ioalquila como foi definido acima, por exemplo, trifluorometoxi, tricloroetoxi,2,2-dicloropropoxi, e similares.

"Hidroxialquila" significa um radical de hidrocarboneto monova-Iente linear ou ramificado saturado de um a seis átomos de carbono substitu-ídos com um ou dois grupos hidroxila, contanto que, se dois grupos hidroxiestiverem presentes, ambos não estejam no mesmo átomo de carbono. E-xemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1 -(hidroxil metil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferivelmente 2-hidroxietila, 2,3-diidroxipropila e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.

"Aminoalquila" significa um radical de hidrocarboneto monova-lente linear ou ramificado saturado de um a seis átomos de carbono substitu-ídos com um ou dois -NH2 por exemplo, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-aminopropila, 2-, 3-, ou 4-aminobutila, e similares.

"Amina" refere-se a uma porção química de fórmula -NRaRbonde R, e Rb são independentlemente selecionados a partir do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila saturada ou insaturada, e anel aromático ouheteroaromático de cinco elementos ou de seis elementos, onde o anel éopcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, halogênio, tri-halometila, carbóxilato, nitro, e porções éster.

"Aminocarbonila" refere-se a um radical de -C(O)R onde R éuma amina como foi definido acima.

"Ácido carboxílico" ou "carboxilato" refere-se a uma porçãoquímica com fórmula -(R)n-COOH, onde R é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila saturada ou insaturada e anel aromático ou heteroa-romático de cinco elementos ou de seis elementos e onde η é O ou 1,

"Acila" refere-se a um grupo -C(O)-R", onde R" é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior não substituída,trihalometila, cicloalquila não substituída, arila opcionalmente substituídacom um ou dois, preferivelmente um, dois ou três substituintes selecionadosa partir do grupo consistindo em alquila inferior não substituída, trihalometila,alcoxi inferior não substituído, halo e grupos -NR"R" , heteroarila (ligada a-través de um anel do carbono) opcionalmente substituída com um ou mais,preferivelmente um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila inferior não substituída, trihaloalquila, alcoxi inferiornão substituído, halo e grupos -NR'R" e heteroalicíclico (ligado através deum carbono de anel) opcionalmente substituído com um ou mais, preferivel-mente um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila inferior não substituída, trihaloalquila, alcoxi inferior nãosubstituído, halo e grupos -NR'R" . Os grupos aci representativos incluem,mas não são limitados a, acetila, trifluoroacetila, benzoila, e similares.

"Aldeído" refere-se a um grupo acila em que R" é hidrogênio."Tioacila" refere-se a um grupo -C(S)-R", com R" como é defi-nido aqui a seguir.

"Éster" refere-se a um grupo -C(O)OR" com R" como é definidoaqui a seguir, exceto que R" não pode ser hidrogênio.

"Ciano" refere-se a um grupo -C=N.

"Hidroxi" refere-se a um grupo-OH.

Como é usado aqui a seguir, "PK" refere-se à proteína recepto-ra tirosina cinase (RTKs), à tirosina cinase "celular" ou não receptora (CTKs)e a serina-treonina cinases (STKs).

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou acircunstância subseqüentemente descritos podem, mas não precisam ocor-rer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou a circunstância oc-correm e casos em que não o fazem. Por exemplo, "um grupo heterocicloopcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila po-de, mas não precisa estar presente, e a descrição inclui situações em que ogrupo heterociclo é substituído com um grupo alquila e situações em que ogrupo heterociclo não é substituído com o grupo alquila.

O termo "método" refere-se a maneiras, meios, técnicas e pro-cedimentos para a execução de uma determinada tarefa incluindo, mas nãolimitado a, as maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos, oufacilmente desenvolvidos a partir de maneiras, meios, técnicas e procedi-mentos por profissionais nas técnicas químicas, farmacêuticas, biológicas,bioquímicas e médicas.

"In vitro" refere-se a procedimentos realizados em um ambienteartificial, tais como, por exemplo, sem limitação, em tubo de ensaio ou emmeio de cultura. A pessoa versada irá compreender que, for exemplo, umaPK isolada pode entrar em contato com um modulador em um ambiente invitro. Alternativamente, uma célula isolada pode entrar em contato com ummodulador em um ambiente in vitro.

Como é usado aqui a seguir, "in vivo" refere-se a procedimen-tos realizados no interior de um organismo vivo, tais como, sem limitação,um camundongo, rato, coelho, ungulado, bovino, eqüino, porcino, canino,felino, primata, ou ser humano.

Como é usado aqui a seguir, "distúrbio relacionado a" "dis-túrbio impulsionado por," e "atividade anormal de PK " referem-se todosa uma condição caracterizada por uma atividade catalítica de PK inapropria-da, isto é, diminuída ou, mais comumente, aumentada, em que a PK particu-lar pode ser uma RTK, uma CTK ou uma STK. A atividade catalítica inapro-priada pode surgir em conseqüência de: (1) expressão da PK em células quenormalmente não expressam PKs, (2) expressão aumentada da PK levandoa uma proliferação, diferenciação e/ou crescimento indesejáveis das células,ou (3) expressão diminuída da PK levando a reduções não desejadas naproliferação, diferenciação e/ou crescimento das células. A hiperatividade deuma PK refere-se a uma amplificação do gene que codifica uma PK particu-lar ou à produção de um nível de atividade de PK que pode se correlacionarcom um distúrbio na proliferação, diferenciação e/ou crescimento celulares(isto é, à medida que o nível de PK aumenta, a gravidade de um ou mais dossintomas do distúrbio celular aumenta). A atividade deficiente é, naturalmen-te, o inverso, em que a gravidade de um ou mais sintomas de um distúrbiocelular aumenta à medidade que o nível de atividade da PK diminui

Como é usado aqui a seguir, os termos "tratar", "tratando" e"tratamento" referem-se a um método de aliviar ou de abolir um distúrbiocelular mediado pela PK e/ou seus sintomas associados. No que diz respeitoparticularmente ao câncer, esses termos simplesmente significam que a ex-pectativa de vida de um indivíduo acometido de câncer será aumentada ouque um ou mais dos sintomas da doença serão reduzidos.

O termo "organismo" refere-se a qualquer entidade viva com-preendida de pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode, for exemplo,ser tão simples quanto uma única célula eucariótica ou tão complexo quantoum mamífero. Em um aspecto preferido, o organismo é um mamífero. Emum aspecto particularmente preferido, o mamífero é um ser humano.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como é usadoaqui a seguir refere-se à quantidade do composto sendo administrada queirá aliviar, em certo grau, um ou mais dos sintomas do distúrbio que estásendo tratado. Em referência ao tratamento do câncer, uma quantidade te-rapeuticamente eficaz refere-se à quantidade que tem o efeito de (1) reduziro tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, diminuir em certo grau, preferivelmenteinterromper) as metástases do tumor, (3) inibir em certo grau (isto é, diminuirem certo grau, preferivelmente interromper) o crescimento do tumor, e/ou,(4) aliviar em certo grau (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomasassociados ao câncer.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura deum ou mais dos compostos descritos aqui a seguir, ou a sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com outros compo-nentes químicos, tais como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A fi-nalidade de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de umcomposto a um organismo.

Um " excipiente farmaceuticamente aceitável " refere-se auma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para faci-litar ainda mais a administração de um composto. Exemplos, sem limitação,de excipientes incluem carbonato de cálcio , fosfato de cálcio, vários açúca-res e tipos de amido, derivados da celulose, gelatina, óleos vegetais e polie-tileno glicóis.

Um "sal farmaceuticamente aceitável " refere-se aos sais queretêm a eficácia biológica e as propriedades do composto original. Tais saisincluem:

(1) Sal por adição de ácido, que é obtido pela reação da baselivre do composto original com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácidoperclórico e similares, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético,oxálico , (D) ou (1;) ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartá-rico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico e similares, preferivel-mente ácido clorídrico ou ácido (L)-málico; ou

(2) sais formados quando um próton ácido presente no compos-to original é substituído por um íon metal , por exemplo, um íon de metal al-calino, um íon alcalino terroso ou um íon alumínio; ou que se coordina comuma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,trometamina, N-metilglucarnina, e similares.

O composto de Fórmula (I) também pode atuar como um pró-fármaco. Um "pró-fármaco" refere-se a um agente, que é convertido nafármaco orginal in vivo. Os pró-fármacos são freqüentemente úteis, vistoque, em algumas situações, pode ser mais fácil administrá-los do que o fár-maco original. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis através de sua admi-nistração oral, enquanto o fármaco original não é. O pró-fármaco tambémpode ter melhor solubilidade em composições farmacêuticas em compara-ção com o fármaco original. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármacoseria um composto da presente invenção, que é administrado na forma deéster (o "pró-fármaco"), carbamato ou uréia.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais por adição deácido e sais de bases (incluindo disais). Sais por adição de ácidos apropria-dos são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exem-plos incluem o acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato,bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumara-to, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridra-to/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, ma-lato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotina-to, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogê-nio/fostato de diidrogênio, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato esais de trifluoroacetato.

Sais de bases apropriados são formados a partir de bases queformam sais não tóxicos. Exemplos incluem alumínio, arginina, benzatina,cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina,olamina, potássio, sódio, trometamina e sais de zinc.

Para uma revisão sobre sais apropriados, ver "Handbook ofPharmaceutical Salts: properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002), cuja descrição é incorporada aquia seguir por referência em sua inteireza.Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invençãopode ser facilmente preparado por meio da mistura das soluções do com-posto e do ácido ou base desejado, como é apropriado. O sal pode precipitarda solução e ser colhido por filtragem or pode ser recuperado por evapora-ção do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completa-mente ionizado a quase não ionizado.

A "atividade catalítica" refere-se à taxa de fosforilação da tiro-sina sob a influência, direta ou indireta, de RTKs e/ou CTKs ou de fosforila-ção da serina e da treonina sob a influência, direta ou indireta, de STKs.

A "monitoração" refere-se à observação ou detecção do efeitodo contato de um composto com uma célula que expressa uma PK particu-lar. O efeito observado ou detectado pode ser uma alteração no fenótipo dacélula, na atividade catalítica de uma PK ou uma alteração na interação deuma PK com um parceiro de ligação natural. As técnicas para a observaçãoou a detecção de tais efeitos são bem conhecidas na técnica.

O termo "efeito" refere-se a uma mudança ou à ausência demudança no fenótipo de uma célula ou na proliferação celular. O "efeito"também pode descrever uma alteração or uma ausência de alteração naatividade catalítica da proteína cinase. O "efeito" também pode descreveruma alteração ou uma ausência de alteração na interação entre a proteínacinase e um parceiro de ligação natural.

O "fenótipo celular" refere-se à aparência externa de uma célu-la ou tecido ou à função biológida da célula ou do tecido. Exemplos, semlimitação, de um fenótipo celular incluem tamanho da célula, crescimentocelular, proliferação celular, diferenciação celular, sobrevida da célula, apop-tose, e captação e uso de nutrientes. Essas características fenotípicas sãomensuráveis por técnicas bem conhecidas na técnica.

Um "parceiro de ligação natural" refere-se a um polipeptídeoque se liga a uma PK particular em uma célula. Os parceiros de ligação na-turais podem desempenhar um papel na propagação de um sinal em umprocesso de transdução de sinais mediado por PK. Uma alteração na intera-ção do parceiro de ligação natural com a PK pode manifestar-se na forma deum aumento ou de uma diminuição na concentração do complexo dePK/parceiro de ligação natural e, em conseqüência, em uma alteração ob-servável na capacidade da PK de mediar a transdução de sinais.

Como é usado aqui a seguir, "administrar" ou "administração"referem-se à distribuição de um composto ou sal da presente invenção ou deuma composição farmacêutica contendo um composto ou sal dessa inven-ção a um organismo com a finalidade de prevenção ou de tratamento de umdistúrbio relacionado com a PK.

O termo "aberração," em conjunção com um processo detransdução de sinais, refere-se a uma proteína cinase que é hiperexpressaou expressa de modo deficiente em um organismo, que sofreu mutação detal modo que a sua atividade catalítica é mais baixa ou mais alta do que aatividade da proteína cinase de tipo selvagem, que sofreu mutação de talmodo que ela não pode mais interagir com um parceiro de ligação natural,não é mais modificada por outra proteína cinase ou proteína fosfatase, ounão interage mais com um parceiro de ligação natural.

O termo "inibir" refere-se a uma redução da função celular deuma proteína cinase. A função da proteína cinase é preferivelmente a intera-ção com um parceiro de ligação natural e mais preferivelmente atividade ca-talítica.

Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos decarbono assimétricos podem existir na forma de dois ou mais estereoisôme-ros. Onde um composto da invenção contém um grupo alquenila or alqueni-leno, são possíveis os isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Onde ocomposto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma porção a-romática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Um únicocomposto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.

Incluídos no escopo da invenção estão todos os estereoisôme-ros, os isômeros geométricos e as formas tautoméricas dos compostos dainveção, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, emisturas de um ou mais dos mesmos. Estão também incluídos sais por adi-ção de ácidos ou sais de bases, em que o contra-íon é opticamente ativo,como, por exemplo, D-Iactato ou L-lisina, ou racêmico, como, por exemplo,DL-tartarato ou DL-arginina.

Os isômeros cis/trans podem ser preparados por técnicas con-vencionais bem conhecidas daqueles versados na técnica, como, por exem-pio, cromatografia e cristalização fracionada.

As técnicas convencionais para a preparação/o isolamento deenantiômeros individuais incluem síntese de quiral a partir de um precursoropticamente puro e apropriado ou resolução do racemato (ou do racematode um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de altapressão (HPLC) quiral.

Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) podereagir com um composto opticamente ativo apropriado, como, por exemplo,um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma porção ácida oubásica, um ácido ou uma base, tais como ácido tartárico ou1-feniletilamina.A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografiae/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diastereoisômeros converti-dos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conheci-dos daqueles versados na técnica.

Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dosmesmos) podem ser obtidos em uma forma enantiomericamente enriquecidausando a cromatografia, tipicamente a HPLC, ou uma resina assimétricacom uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente hepta-no or hexano, contendo de O a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%,e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concen-tração do eluato produz a mistura enriquecida.

Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados portécnicas convencionais conhecidos daqueles versados na técnica; ver, porexemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, No-va York, 1994), cuja descrição é incorporada aqui a seguir por referência emsua inteireza.

Composições farmacêuticas e Uso

Um composto da presente invenção ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo podem ser administrados como tais a um paciente hu-mano ou podem ser administrados em composições farmacêuticas nas quaisos materiais precedentes são misturados com transportadores ou excipien-te(s) apropriados. Técnicas para a formulação e a administração de fárma-cos podem ser encontradas no "Remington1S Pharmacological Sciences,"Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição.Vias de administração

As vias de administração apropriadas podem incluir, sem limita-ção, a administração oral, intraoral, retal, transmucosa or intestinal ou intra-muscular, epicutânea, parenteral, subcutânea, transdérmica, intramedular,intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, in-tranasal, intramuscular, intradural, intra-respiratória, inalação nasal ou inje-ções intra-oculares. As vias de administração preferidas são as vias oral eparenteral.

Alternativamente, pode-se administrar o composto de modo localmais do que de forma sistêmica, como, for exemplo, através da injeção docomposto diretamente em um tumor sólido, freqüentemente em uma formu-lação de depósito ou de liberação prolongada.

Além disso, pode-se administrar o fármaco através de um siste-ma de distribuição do fármaco direcionada, como, for exemplo, em um Iipos-soma revestido com anticorpo específico contra o tumor. Os Iipossomas se-rão direcionados e captados seletivamente pelo tumor.Composição/Formulação

As composições farmacêuticas da presente invenção podem serfabricadas através de processos bem conhecidos na técnica, como, por e-xemplo, por meios de mistura convencional, dissolução, granulação, preparode drágeas, processos de levigação, de emulsificação, de encapsulamento,aprisionamento, liofilização ou secagem com spray.

As composições farmacêuticas para uso nos métodos da pre-sente invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos de farmácia,porém todos os métodos incluem a etapa de efetuar a associação do ingre-diente ativo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes ne-cessários. Em particular, as composições farmacêuticas para uso de acordocom a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencionalusando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreen-dendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostosativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formu-lação apropriada depende da via de administração escolhida.

As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, disper-sões, suspensões, soluções, cápsulas, adesivos, xaropes, elixires, géis, pós,magmas, pastilhas, pomadas, cremes, pastas, emplastros, loções, discos,supositótios, sprays nasais ou orais, aerossóis e similares.

Para injeção, os compostos da invenção podem ser formuladosem soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compa-tíveis, tais como tampões com ou sem uma baixa concentração de tensoati-vo ou de co-solvente, ou tampão de soro fisiológico. Para administraçãotransmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser atravessada são usa-dos na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técni-ca.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladospor meio de combinação dos compostos ativos com transportadores farma-ceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais transportadorespermitem que os compostos da invenção sejam formulados na forma decomprimidos, pílulas, pastilhas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes,pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente.Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser feitas usando um exci-piente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando amistura de grânulos, após a adição de outros auxiliares apropriados, se de-sejado, a fim de obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientesúteis são, em particular, agentes de enchimento tais como açúcares, incluin-do lactose, sacatose, manitol, ou sorbitol, preparações de celulose tais co-mo, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz e amido debatata e outros materiais tais como gelatina, goma de tragacanto, metil celu-lose, hidroxipropilmetil- celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinil-pirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegradores podem ser adicio-nados, tais como polivinil pirrolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido algí-nico. Um sal, tal como o alginato de sódio também pode ser usado.

Os núcleos das drágeas são providos de coberturas externasapropriadas. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podemser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, poli-vinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio,soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes apropria-dos. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou àscoberturas externas das drágeas para identificação ou para cartacterizar di-ferentes combinações de doses de composto ativo.

Composições farmacêuticas que podem ser usadas por via oralincluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadasmoles feitas de gelatin e de um plastificante, tais como glicerol ou sorbital.As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em admistura comum agente de enchimento tal como lactose, um Iigador tal como amido, e/ouum lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente,estabilizadores. Nas cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissol-vidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos gordurosos,parafina líquida, polietileno glicóis, cremoforo, capmul, mono-, di- ou triglice-rídeos de cadeia média ou longa. Podem-se adicionar também estabilizado-res a essas formulações.

Para administração por inalação, os compostos para uso de a-cordo com a presente invenção são convenientemente distribuídos na formade um spray aerossolizado usando uma embalagem pressurizada ou umnebulizador e um propelante apropriado, como, por exemplo, sem limitação,diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra- fluoroetano ou dió-xido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a dose unitária podeser controlada através de uma válvula para liberar uma quantidade dosime-trada. As cápsulas e os cartuchos de , por exemplo, gelatina para uso emum inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura empó do composto e uma base de pó apropriada, tal como lactose ou amido.Os compostos também podem ser formulados para administra-ção parenteral, como, por exemplo, através de injeção intravenosa direta ouinfusion contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas naforma de dose unitária, como, por exemplo, em ampolas ou em recipientesde múltiplas doses, com adição de conservante. As composições podemassumir diversas formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões emveículos oleosos ou aquosos, e podem conter materiais da formulação, taiscomo agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão.

As composições farmacêuticas para administração parenteralincluem soluções aquosas de uma forma hidrossolúvel, tal como, sem limita-ção, um sal do composto ativo. Além disso, suspensões dos compostos ati-vos podem ser preparadas em um veículo lipofílico. Os veículos lipofílicosapropriados incluem óleos gordurosos, tais como óleo de gergelim, ésteresde ácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etila e triglicerídeos ou ma-teriais, tais como lipossomas. As suspensões aquosas injetáveis podem con-ter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como car-boximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspen-são também pode conter estabilizantes apropriados e/ou agentes que au-mentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de solu-ções altamente concentradas.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pópara constituição com um veículo apropriado, como, por exemplo, água esté-ril desprovida de pirógenos, antes do uso.

Os compostos também podem ser formulados en composiçõesretais, tais como supositórios ou enemas de retenção, usando, por exemplo,bases para supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou ou-tros glicerídeos.

Além das formulações descritas previamente, os compostostambém podem ser formulados na forma de preparações de depósito. Essasformulações de ação longa podem ser administradas por implantação (forexemplo, por via subcutânea ou por via intramuscular) ou por injeção intra-muscular. Um composto dessa invenção pode ser formulado para essa viade administração com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (porexemplo, em uma emulsão com um óleo farmacologicamente aceitável),com resinas trocadoras de íons, ou na forma de um derivado pouco solúvel,tal como , sem limitação, um sal pouco solúvel.

Um exemplo sem limitação de um transportador farmacêuticopara os compostos hidrofóbicos da invenção é um sistema de co-solventecompreendendo álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero or-gânico miscível em água e uma fase aquosa, tal como o sistema de co-solvente VPD. O VPD é uma solução de 3% de p/v de álcool benzílico, 8%p/v do tensoativo não polar Polisorbato 80, e 65% de p/v de polietileno glicol300, preparado até volume em etanol absoluto. O sistema de co-solventeVPD (VPD:D5W) consiste em VPD diluído 1 : 1 com uma solução de 5% dedextrose em água. Esse sistema de co-solvente dissolve bem compostoshidrofóbicos, e produz em si baixa toxicidade com a sua administração sis-têmica. Naturalmente, podem-se variar consideralmente as proporções des-se sistema de co-solvente sem destruir as suas características de solubilida-de e de toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes do co-solventpode ser variada: por exemplo, outros tensoativos não polares de baixa toxi-cidade podem ser usados em lugar do Polisorbato 80, o tamanho da fraçãode polietileno glicol pode ser variado, outros polímeros biocompatíveis po-dem substituir o polietileno glicol, como, por exemplo, polivinil pirrolidona, eoutros açúcares ou polissacarídeos podem substituir a dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de distribuição para compos-tos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emul-sões são exemplos bem conhecidos de veículos ou transportadores de dis-tribuição para fármacos hidrofóbicos. Além disso, certos solventes orgânicos,tais como dimetilsulfóxido também podem ser empregados, embora freqüen-temnet à custa de uma maior toxicidade.

Além disso, os compostos podem ser distribuídos usando umsistema de liberação prolongada, tais como matrizes semipermeáveis depolímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materi-ais de liberação prolongada foram estabelecidos e são bem conhecidos poraqueles versados na técnica. As cápsulas de liberação prolongada podem,dependendo de sua natureza Química, liberar os compostos durante algu-mas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e daestabilidade biológica do reagente terapêutuico, podem-se empregar estra-tégias adicionais para a estabilização de proteínas.

As composições farmacêuticas aqui a seguir também podemcompreender transportadores ou excipientes de fase sólida ou em gel apro-priados. Exemplos desses transportadores ou excipientes incluem, mas nãosão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, ami-dos, derivados da celulose, gelatina, e polímeros, tais como polietileno gli-cóis.

Muitos dos compostos moduladores de PK da invenção podemser fornecidos na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, em que o com-posto reivindicado pode formar a espécie de carga negativa ou positiva. E-xemplos de sais em que o composto forma a porção positivamente carrega-da incluem, sem limitação, amônio quaternário (definido em outra parte aquia seguir), sais tais como cloridrato, sulfato, carbonato, lactato, tartarato, ma-leato, succinato em que o átomo de nitrogênio do grupo amônio quaternárioé um nitrogênio do composto selecionado dessa invenção, que reagiu com oácido apropriado. Os sais em que um composto dessa invenção forma a es-pécie negativamente carregada incluem, sem limitação, os sais de sódio,potássio, cálcio and magnésio formados pela reação de um grupo de ácidocarboxílico no composto com uma base apropriada (por exemplo, hidróxidode sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de cálcio(Ca(OH)2), etc.)Dosagem

A quantidade do composto ativo administrado irá depender dosujeito que está sendo tratado, da gravidade do distúrbio ou da condição, dataxa de administração, da disposição do composto e do critério do médicoque prescreve. Entretanto, uma dose eficaz situa-se tipicamente na faixa decerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferi-velmente cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dose única ou em do-ses fracionadas. Para um ser humano de 70 kg, essa dose atingiria cerca de0,07 a cerca de 7000 mg/dia, preferivelmente cerca de 0,7 a cerca de 2500mg/dia. Em alguns casos, os níveis de doses abaixo do limite inferior da fai-xa acima mencionada podem ser mais adequados, ao passo que, em outroscasos, doses ainda mais altas podem ser usadas sem causar qualquer efeitocolateral prejudicial, sendo essas doses mais altas tipicamente fracionadasem doses menores para administração durante o dia.

Exemplos

àqueles versados na técnica compreender mais claramente e praticar a pre-sente invenção. Não devem ser considerados como passíveis de limitar oescopo da invenção, mas meramente como ilustrativos e representativos damesma.

um espectrofotômetro Bruker AVANCE-400 e máquina FINNIGA N LCQ Ad(ESI) . Os deslocamentos químicos foram dados em ppm (10~6). O solventefoi o dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-afô) com tetrametilsilano (TMS) co-mo padrão interno.

Exemplos de preparações

Exemplo 1

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3- metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona(32 g, 0,2 mol) em ácido acético glacial foi adicionada em gotas com umasolução aquosa de nitrito de sódio (13,8 g, 0,2 mol de nitrito de sódio em 20ml de água) enquanto se manteve a temperatura a 0D5°C. Após completar aadição, a mistura da reação foi agitada em um banho de água com gelo du-

Os exemplos que se seguem são apresentados para permitir

A determinação da estrutura dos compostos foi confirmada por

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 3-oxo-butíricorante 1 hora e à temperatura ambiente por outras 3 horas. Foi obtida a soluçãode terc-butil éster de ácido

2-hidroxiimino-3-oxo-butírico, que foi usada como tal, Uma mis-tura de dietil éster de ácido 3-oxo-glutárico (40 gD0,2 mol) em 90 ml de áci-do acético glacial foi adicionada com a solução acima de terc-butil éster deácido de 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico e pó de zinco (26 gD0,4 mol) alternati-vamente em uma taxa para manter a temperatura da reação abaixo de 65°C.Após completar a adição, a mistura foi agitada a 75°CD durante 2 horas, a-dicionada com água fria (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 1 hora. O pó de zinco foi removido por filtragem e o filtrado foi ex-traído com acetato de etila (100 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água (100 ml χ 3), solução saturada de bicarbonato desódio (100 ml χ 4), and salmoura (100 ml) , secados sobre sulfato de sódioanidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o 2-terc-butil éster 4-etil éster de ácido 5-etoxicarbonilmetil-3-metil-1H-pirrol-2,4- di-carboxílico (60 g, 88,5%) na forma de óleo amarelo.MS m/z(ESI)D340[M+1]

Uma solução de 2-terc-butil éster 4-etil éster de ácido 5-etoxicarbonilmetil-3-metil-1 H- pirrol-2,4-dicarboxílico (30 gD88,5 mmol) emtetraidrofurano (268 ml), and metanol (134 ml) foi adicionada com soluçãoaquosa de hidróxido de lítio (0,465 mol de hidróxido de lítio em 197 ml ofágua). Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1,5 hora àtemperatura ambiente, A mistura resultante foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi adicionado com água (200 ml) e extraído com éter etíli-co. A fase de água foi ajustada para um de pH 1D3 com 20% de solução deácido clorídrico. O sólido resultante foi filtrado , lavado com éter etílico, e se-cado a vácuapara produzir o 2-terc-butil éster 4- etil éster de ácido 5-carboximetil-3-metil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (20 g, 72,3) na forma de umsólido amarelo.

Uma solução de 2-terc- butil éster 4-etil éster de ácido 5-carboximetil-3-metil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (6,3 g, 20 mmol) em 600 mlde diclorometano e ácido trifluoroacético (120 ml, 1,55 mol) foi aquecida atérefluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2,5 horas. A mistura da re-ação foi agitada no banho de gelo seco-etanol e adicionada com soluçãoaquosa de hidróxido de sódio (1,55 mol hidróxido de sódio em 100 ml deágua) enquanto se mantinha a temperatura a -30°C. Após completar a adi-ção, a mistura foi extraída com diclorometano (100 ml χ 7). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) , secados sobresulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida paraproduzir o etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico(3,6 g, 85,7 %) na forma de sólido branco .

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico (2,11 g, 10 mmol) em N, N-dimetilformamida (5ml) e diclorometano (50 ml) foi adicionada com N1,N1-dietiletano-1,2-diamina (1,23 g, 11 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (5 g, 26 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol) em umbanho de água com gelo. Após completar a adição, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, adicionada com água fria (50 ml), ex-traída com diclorometano (50 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (50 ml),salmoura (50 ml) , secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concen-trados sob pressão reduzida para produzir o etil éster de ácido 2-[(2-dietilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-1H-pirrol-3- carboxílico (28,1g, 90,9%) na forma de óleo incolor.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-[(2-dietilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico (310 mg, 1 mmol) emtetraidrofurano anidro (2 ml) foi adicionada lentamente em gotas com 1M decomplexo de borano- tetraidrofurano em tetraidrof urano (3 ml, 3 mmol) sobuma atmosfera de argônio. Após completar a adição, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora e aquecida até refluxo durante outras 5horas. A mistura da reação foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorí-drico 1N (2 ml) em gotas, a mistura foi agitada durante 5 minutos, ajustadapara um pH de 10 com 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio e ex-traída com acetato de etila (10 ml χ 5). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro,filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o etil éster deácido 2-[2-(2- dietilamino- etilamino)-etil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (300mg) na forma de um óleo marrom que foi usado como tal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-[2-(2-dietilamino-etilamino)-etil]-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico (295 mg, 1 mmol) em 5 ml detolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2 M emtolueno (1 ml, 2 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras4 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°CD, adicionada com ácidoclorídrico 1N (3 ml) e água fria (10 ml), e agitada durante 5 minutos. A mistu-ra foi ajustada para um pH de 12 com 10% de solução aquosa de hidróxidode sódio e extraída com diclorometano (30 ml χ 4). Os extratos orgânicoscombinados foram filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foisecado com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão re-duzida para produzir a 5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridina-4-ona (242 mg, 97%) na forma de um óleo marrom.

Uma solução agitada of N, N-dimetilformamida (2 ml) foi adicio-nada lentamente com 104 μΙ de oxicloreto de fósforo sob uma atmosfera deargônio enquanto se mantinha a temperatura a 0 °C. Após completar a adi-ção, a mistura foi agitada durantel 5 minutos à temperatura ambiente, e res-friada até 0D5°CD em um banho de água com gelo. Uma mistura de 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]pirÍdin-4-ona (249 mg, 1mmol) em 2 ml de N1 N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à soluçãoacima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a O0C1adicionada com água fria (15 ml), agitada durante 5 minutos. A mistura resul-tante foi ajustada para um pH de 12 com 10% de solução aquosa de hidróxi-do de sódio e extraída com diclorometano (15 ml χ 6). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato desódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel com trietilamina: meta-nol: diclorometano (1:20:500) como eluentes para produzir 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraiclro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído105 mg, 38 %) na forma de um óleo rosado que foi usado como tal.

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (74 mg, 0,237mmol), 5-fluoro-1,3-diidro- indol-2-ona (40 mg, 0,267 mmol, comercialmentedisponível do Aldrich) em 0,66 ml de etanol foi adicionada em gotas com pi-peridina anidra (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente duran-te a noite. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado cometanol anidro (1 ml χ 3), purificado por cromatografia em coluna de sílica gelcom trietilamina : metanol .'diclorometano (1:20;500) como eluentes paraproduzir 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-

ilidenemetil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (60 mg,54,8%) na forma de um sólido amareloMS m/z(ESI)D411,4[M+1]1H NMR ( 400 MHz, DMSO-0Í6) □ 7,76 (d, 1H, ArH), 7,74 (s, 1H,CH), 6,95(td,1H, ArH), , 6,85-6,88 (m,1H, ArH), 3,62 (t, 2H, CH2), 3,48 (t, 2H, CH2),3,45 (t, 2H, CH2), 2,99 (t, 2H, CH2), 2,53 (s, 3H, -CH3), 2,49 (q, 4H, 2x-NCH2), 0,97 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3).Exemplo 2

2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3- metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comofoi descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-1,3-diidro-indol-2-ona (comercialmente disponível do Aldrich) como materiais de partida paraproduzir a 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (55 mg, 91,7 □) naforma de um sólido amarelo.

MS m/z(ESI)D427[M+1]

1H NMR ( 400 MHz1 DMSO-d6) □ 7,97(d, 1H, ArH), 7,78 (s, 1H,CH), 7,16(dd,1H, ArH), 6,89 (d,1H, ArH), 3,61 (t, 2H, CH2), 3,45 (t, 2H, CH2), 3,42 (t,2H, CH2), 3,00 (t, 2H, CH2), 2,54 (s, 3H, -CH3), 2,51 (q, 4H, 2xNCH2), 0,97 (t,6H, 2xNCH2 CH3)

Exemplo 3

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3- me-til-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 95</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comofoi descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-diidro-indole-2-ona (comercialmente disponível do Aldrich) como materiais de partida paraproduzir a 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (56 mg, 98,7D) naforma de um sólido marrom.

MS m/z (ESI)D472[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 8,09 (d, 1H, ArH), 7,78 (s, 1H.CH), 7,28(dd,1H, ArH), , 6,85 (d,1H, ArH), 3,62 (t, 2H, CH2), 3,48 (t, 2H, CH2), 3,43 (t,20 2H, CH2), 3,00 (t, 2H, CH2), 2,54 (s, 3H, -CH3), 2,50(q, 4H, 2x-NCH2), 0,97 (t,6H, 2x-NCH2 CH3)

Exemplo 4

2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaA 5-Fluoro-l ,3-diidro-indol-2-ona (5,0 g, 33 mmol) foi adicionadacom 98% de ácido sulfúrico (17,6ml) e 65%-68% de ácido nítrico (2,1 ml) emum banho de água com gelo com sal a -5°C. Após completar a adição, amistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionada comgelo-água até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e lavadocom água (50 ml χ 3) e recristalizado a partir de ácido acético e água paraproduzir a 7-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (4,0 g, 62,5 %) na formade um sólido de cor laranja.

MS m/z (ESI):196[M+1]

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comofoi descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-amino-1,3-diidro-indol- 2-ona para produzir a 2-(7- amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (49 mg,64,1%) na forma de um sólido de cor laranja.

MS m/z (ESI) : 426[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7,57 (s, 1H,-CH), 6,96 (d, 1H, -ArH), 6,30(d,1H, -ArH), 3,61 (t, 2H, -CH2), 3,35 (t, 2H, -CH2), 3,17 (t, 2H, -CH2), 2,98 (t,2H, -CH2), 2,54 (s, 3H, -CH3), 2,50 (q, 4H, 2x-NCH2), 0,97 (t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 5

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}-formamidaUma solução de anidrido acético (0,8 ml) e de ácido fórmico (0,6ml) foi agitada for 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 7-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (2,0 g, 12 mmol) obtida a partir do E-xemplo 4 em 30 ml de tetraidrofurano e piperidina (0,02 ml). A mistura resul-tante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente até a formação deum precipitado. O sólido foi filtrado e recristalizado a partir de metanol paraproduzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dÍÍdro-1H-indol-7-il)-formamida (700 mg,30,4%) na forma de um sólido branco.MS m/z (ESI):195[M+1]

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il)-formamida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}-formamida (36 mg, 40,5%) na forma de um sóli-do vermelho.MS m/z (ESI)D454[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-dfi) p9,798 (s, 1H, -NH), 8,328 (s, 1H, -CHO),7,772 (s, 1H, -CH), 7,452-7,424 (d, 1H, -ArH), 3,637-3,603 (t, 2H, -CH2),3,450 (t, 2H, CH2), 3,024-2,991 (t, 2H, -CH2), 0,983-0,949 (t, 6H, 2xCH3)Exemplo 6

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}-acetamidaUma solução agitada de 7-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona(1,0 g, 6 mmol) obtida a partir do Exemplo 4 em 30 ml de tetraidrofurano foiadicionada com trietilamina (1,3 ml, 9 mmol). A solução foi resfriada até 0°Cem um banho de água com gelo e adicionada com cloreto de acetila (1,3 ml,9 mmol) em gotas. A mistura resultante foi aquecida até reflux durante 1,5hora e resfriada até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado, lava-do com água (50 ml χ 3) e secado a vácuo para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il)-acetamida (1,2 g, 96 %) na forma de um sólido bran-co.

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H- indol-7-il)-acetamida que foi preparado pela acetilação de 7-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (preparada de acordo comUS6,114,371 DUS1997-810659) como materiais de partida para produzira N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-7-il}-acetamida (36mg, 30,8%) na forma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D468 [M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7,74 (s, 1H, -CH), 7,58 (d, 1H, -ArH), 7,39(d, 1H, -ArH), 3,63 (t, 2H, -CH2), 3,38 (t, 2H, -CH2), 3,01 (t, 2H, -CH2), 2,96 (t,2H, -CH2), 2,65 (q, 4H, 2x-NCH2), 2,54 (s, 3H, -CH3), 2,11 (s, 3H, -NHCOCH3), 1,02 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3)

Exemplo 7

2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaO composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3-diidro-indol- 2-ona (preparada de acordo com J. Heterocilic Chem., 31, 1513,1994 ) como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (42 mg, 61,8 %) na forma de um sólido vermelho.MS m/z (ESI) D426[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) D 7,52 (d, 1H, -ArH), 7,36 (s, 1H,-CH), 6,36(d,1H, -ArH), 5,30 (brs,1H, -NH2), 3,61 (t, 2H, -CH2), 3,32 (t, 2H, -CH2), 3,17(t, 2H, -CH2), 2,96 (t, 2H, -CH2), 2,45 (s, 3H, -CH3), 2,64 (q, 4H, 2x-NCH2),1,01 (t, 6H,2x-NCH2 CH3)Exemplo 8

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-formamidaml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 6-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (4,0 g, 24 mmol) obtida a partir do E-xemplo 7 em 60 ml de tetraidrofurano e piperidina (0,04 ml). Após completara adição, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente até aformação de um precipitado. O sólido foi filtrado e recristalizado a partir demetanol para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il)-formamida

Uma solução de anidrido acético (1,6 ml) e de ácido fórmico (1,2(4,6 g, 99 %) na forma de um sólido branco.MS m/z (ESI):195[M+1]

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-formamida como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-formamida (51mg, 69,4 %) na forma de um sólido vermelho.

MS m/z (ESI)D454[M+1]

Exemplo 9

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piri-din-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 100</formula>

Uma solução agitada de 6-amino-5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona(1,0 g, 6 mmol) obtida a partir do Exemplo 7 em 30 ml de tetraidrofurano foiadicionada com tiretilamina (1,3 ml, 9 mmol). A solução foi resfriada atéO0CD em um banho de água com gelo e adicionada com cloreto de acetila(1,3 ml, 9 mmol) em gotas. Após completar a adição, a mistura resultante foiaquecida até refluxo durante 1,5 hora e resfriada até a formação de precipi-tado. O sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml χ 3) e secado a vácuo pa-ra produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-acetamida (1,25 g, 99%) na forma de um sólido branco.

MS m/z (ESI) D209[M+1]

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H- indol-6-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino- etiO-S-metil^-oxo^.õ.ej-tetraidro-pirrolotS^-cJpiridin^-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-acetamida (38 mg, 32 %)na forma de um sólido amarelo claro.MS m/z (ESI) D468[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7,80 (d, 1H, -ArH), 7,64 (s, 1H, -CH), 7,59(d, ΊΗ, -ArH), 3,66 (t, 2H, -CH2), 3,38 (t, 2H, -CH2), 3,01 (t, 2H, -CH2), 2,96 (t,2H, -CH2), 2,52 (s, 3H, -CH3), 2,50(q, 4H, 2x-NCH2), 2,10 (s, 3H, -NHCOCH3), 1,20 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3)Exemplo 10

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-metanosulfonamida

<formula>formula see original document page 101</formula>

Uma solução agitada de 5-amino-1,3-diidro-indol-2-ona (2 g,13,5 mmol, preparada de acordo com US6114371) em 30 ml de diclorometa-no foi adicionada com tiretilamina (1,9 ml). A solução foi resfriada até -30°CDem um banho de acetona-gelo seco e adicionada com cloreto de metanosul-fonila (1 ml, 13,5 mmol) em gotas . Após completar a adição, a mistura resul-tante foi aquecida a 45°CD durante 1 hora até a formação de um precipitado.O sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml χ 3) e secado a vácuo para pro-duzir a N-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-metanosulfonamida (2,7 g, 90 %) naforma de um sólido branco.MS m/z (ESI) □ 225 [M-1]

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metanosulfonamino-1,3-diidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4- oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-metanosulfonamida (56 mg, 64 %)na forma de um sólido amarelo claro.

MS m/z (ESI) D486[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) D7,60 (s, 1H, -CH), 7,02 (d, 1H, -ArH), 6,87(d, 1H, -ArH), 6,78 (d,1H, -ArH), 3,62 (t, 2H, -CH2), 3,46 (t, 2H, -CH2), 3,33 (t,2H, -CH2), 3,00 (t, 2H, -CH2), 2,95 (s, 3H, -SO2CH3), 2,55 (s, 3H, -CH3), 2,50(q, 4H, 2x-NCH2), 0,99 (t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 11

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 102</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-acetamino-1,3-diidro-indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-díetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-15 oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-acetamida (52 mg, 57,9 %) na forma de um sóli-do amarelo claro.

MS m/z (ESI) D450[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7,84 (s, 1H, -CH), 7,49 (s, 1H, -ArH), 7,28(d, 1H, -ArH), 6,83 (d,1H, -ArH), 3,63 (t, 2H, -CH2), 3,47 (t, 2H, -CH2), 3,37 (t,2H, -CH2), 3,00 (t, 2H, -CH2), 2,59 (q, 4H, 2x-NCH2), 2,51 (s, 3H, -CH3), 2,03(s, 3H, -CH3), 1,00 (t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 12

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimi-din-6-ona<formula>formula see original document page 103</formula>

Uma solução agitada de 5-amino-1,3-diidro-indol-2-ona (3,5 g,23,6 mmol, preparada de acordo com US6114371) em 20 ml de tetraidrofu-rano foi adicionada com tiretilamina (1,3 ml, 9 mmol). A solução foi resfriadaaté -30oC0 em um banho de acetona-gelo seco e adicionada com cloreto deacetila (1,3 ml, 9 mmol) em gotas. Após completar a adição, a mistura resul-tante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e adicionadacom acetato de etila (20 ml) até a formação de precipitado. O sólido foi filtra-do, lavado com água (50 ml χ 3) e secado a vácuo para produzir a N-(2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il)-acetamida (4 g, 88,9%) na forma de um sólido bran-co.

MS m/z (ESI) mi91[M+1].

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais de parti-da para produzir a 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona (53 mg, 39,4 %) na forma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D539[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) □ 8,31 (s, 1H, -CH), 7,69 (dd, 1H, -ArH),7,36-7,39 (m,3H, 2x-ArH,-CH), 3,61 (t, 2H, -CH2), 3,44 (t, 2H, -CH2), 3,01 (t,2H, -CH2), 2,83 (t, 2H, -CH2), 2,51 (q, 4H, 2x-NCH2), 2,37 (s, 3H, -CH3), 0,96(t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 13

2-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona<formula>formula see original document page 104</formula>

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico (1,27 g, 6 mmol) em N, N-dimetilformamida (3ml) e diclorometano (30 ml) foi adicionada com 2-pirrolidin-1-il-etamina (0,83ml, 6,6 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (3 g,12 mmol) e 1-hídroxibenzotriazol (0,9 g, 6 mmol) no banho de gelo/água.Após completar a adição, a mistura da reação foi agitada à temperatura am-biente durante a noite, a seguir adicionada com água fria (20 ml), extraídacom diclorometano (50 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), água (50ml), salmoura(50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e con-centrados sob pressão reduzida para produzir o etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-pirrolidin-1-il- etilcarbamoil)-metil]-1H-pirrol-3-carboxílico (1,898 g, 100 %)na forma de um óleo marrom que foi usado como tal.

MS m/z (ESI) D308[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3-carboxílico (1,843 g, 6 mmol)em 12 ml de tetraidrofurano anidro foi adicionada lentamente em gotas comborano-tetraidrofurano em tetraidrofurano (18 ml, 18 mmol) sob uma atmos-fera de argônio. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras 5 horas.A mistura da reação foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorídrico 1N(20 ml) em gotas. A mistura foi agitada durante outros 5 minutos, ajustadapara um pH de 10 com 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio e ex-traída com acetato de etila (20 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro,filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o etil éster deácido 4-metil-2-[2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H-pirrol-3- carboxílico(1,441 g) na forma de um óleo marrom que foi usado como tal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H- pirrol-3-carboxílico (1,441 g, 4,92 mmol) em22,5 ml de tolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio2M em tolueno (5,1 ml, 10,2 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A misturafoi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxodurante outras 4 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, adicionadacom ácido clorídrico 1N (20 ml) em gotas e água fria (20 ml), e agitada du-rante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 12 with 10% de solu-ção aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (40 ml χ 3).Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um tampão deCelite. O filtrado foi secado com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentra-do sob pressão reduzida para produzir a 3-metil-5-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (719 mg, 59,2 % ) na forma de umóleo marrom que foi usado como tal.

A N, N-dimetilformamida (1,5 ml) foi adicionada lentamente com «oxicloreto de fósforo (115 μΙ, 3,2 mmol) sob uma atmosfera de argônio en-quanto se mantinha uma temperatura a 0°C. Após completar a adição, a mis-tura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, e resfriada até0D5°C □ em um banho de água com gelo. Uma mistura de 3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (719 mg, 2,91mmol) em 3 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à soluçãoacima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas aO0CD, adicionada com água fria (20 ml) e agitada durante outros 5 minutos.A mistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com 10% de solução a-quosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (30 ml χ 3). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), seca-dos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel comtrietilamina: metanol: diclorometano (1:20:500) como eluentes para produziro 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo [3,2-c]piridina-2-carbaldeído (411 mg, 51,37 %) na forma de um óleo marrom quefoi usado como tal.

Uma solução agitada de 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (81 mg, 0,79 mmol),5-fluoro-1,3-diidro- indol-2-ona (44 mg, 0,79 mmol) em 0,48 ml de etanol foiadicionada em gotas com piperidina anidra (0,06 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado sob pressãoreduzida, lavado com etanol anidro (0,2 ml χ 5) e purificado por cromatogra-fia em coluna de sílica gel com trietilamina:metanol:diclorometano (1:20:500)como eluentes para produzir a 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (24 mg, 7,4 %) na forma de um sólido marromMS m/z (ESI)D409[M+1]

1H NMR ( 400 MHzl DMSO-d6) □ 7,80 (s, 1H, -ArH), 7,76 (s, 1H,-CH), 6,95(td,1H, -ArH), 6,84~6,87(m,1 H, -ArH), 3,62 (t, 2H, -CH2), 3,52 (t, 2H, -CH2),3,01 (t, 2H, -CH2), 2,60 (t, 2H, -CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 2,51 (q, 4H, 2x-NCH2), 1,67-1,70 (m, 4H, 2x-CH2)

Exemplo 14

2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2- pirroli-din-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 106</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3-diidro-indol- 2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3- ilidenemetil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (22 mg, 54%) na forma de um só-lido vermelho.

MS m/z (ESI) D424[M+1]1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7,53 (d, 1H, -ArH), 7,35 (s, 1H1-CH), 6,35(d,1H, -ArH), 5,30(br s,1H, -NH2), 3,60 (t, 2H, -CH2), 3,51 (t, 2H, -CH2), 2,96(t, 2H, -CH2), 2,60 (t, 2H, -CH2), 2,51 (s, 3H, -CH3), 2,47 (q, 4H, 2x-NCH2),1,64-1,69 (m, 4H, 2x-CH2)Exemplo 15

2-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1 ,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

metil-1H- pirrol-3-carboxílico (2,67 g, 12,67 mmol) em N, N-dimetilformamida(7 ml) e diclorometano (65 ml) foi adicionada com 2-morfolin-4-il-etamina(1,81 g, 13,9 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida(4,84 g, 25,34 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,71 g, 12,67 mmol) em umbanho de gelo/água. Após completar a adição, a mistura da reação foi agita-da à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água fria (50 ml)e extraída com diclorometano (50 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (50 ml),salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concen-trados sob pressão reduzida para produzir o etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-1H-pirrol-3-carboxílico (3,48 g, 85 %) naforma de um óleo marrom que foi usado como tal.

4-il-etilcarbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3-carboxílico (3,48 g, 10,8 mmol) e tetrai-drofurano anidro (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas com o comple-xo de borano-tetraidrofurano 1M em tetraidrofurano (32,4 ml, 32,4 mmol) sobuma atmosfera de argônio. Após completar a adição, a mistura foi agitadadurante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras5 horas. A mistura resultante foi adicionada com água fria (5 ml) and ácido

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-morfolin-clorídricolN (15 ml) em gotas, ajustada para um pH de 10 com 10% de solu-ção aquosa de hidróxido de sódio é extraída com acetato de etila (10 ml χ5). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml),secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para produzir o etil éster de ácido 4-metil-2-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-1 H-pirrol- 3-carboxílico (3,08 g) na forma de um óleo vermelhoque foi usado como tal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-1H- pirrol-3-carboxílico (3,08 g, 10 mmol) em 50ml de tolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2Mem tolueno (10 ml, 20 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foiagitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo duran-te outras 4 horas. A mistura da reação foi resfriada até O0CD em banho degelo/água, adicionada com ácido clorídrico 1N (30 ml) e água fria(50 ml), eagitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de12 com 10%de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (40ml χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15ml), filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foi secado com sulfa-to de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzira 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-Pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona(2,31 g) na forma de um óleo vermelho que foi usado como tal.

A N, N-dimetilformamida (1,68 ml) foi adicionada lentamente emgotas com oxicloreto de fósforo (0,9 ml, 9,65 mmol) sob uma atmosfera deargônio enquanto se mantinha uma temperatura a O0CD. Após completar aadição, a mistura foi agitada durante15 minutos à temperatura ambiente eresfriada até 0D5°C D em um banho de água com gelo. Uma mistura de 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (2,31 g,8,77 mmol) em 10,5 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas àsolução acima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 ho-ras a 0°CD, adicionada com água fria (5 ml) e agitada durante 5 minutos. Amistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com10% de solução aquo-sa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (15 ml χ 6). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secadoscom sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclo-rometano: metanol (10:1) como eluentes para produzir o 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído (550 mg, 17,5 %) na forma de um óleo vermelho.

MS m/z (ESI)D292[M+1]

1HNMR (CHCI3-cfô,400MHz) D9,598 (s, 1H, -CHO), 3,730-3,614(m, 8H, 2x-OCH2-; 2x-CONCH2), 3,000-2,966 (t, 2H, -CH2), 2,628 (s, 3H, -CH3), 2,603-2,569 (t, 2H, -NCH2), 2,540-2,531 (m, 4H, 2x-NCH2)

Uma solução agitada de 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (52 mg, 0,15 mmol),5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona ( 25 mg, 0,4 mmol) em 0,4 ml de etanol foiadicionada em gotas com piperidina anidra (0,04 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado sob pressãoreduzida. O sólido resultante foi lavado com etanol anidro (0,2 ml χ 5), purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano:metanol(10:1) como eluentes para produzir a 2-(5- fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (30 mg, 38 %) na forma de um sólido amarelo.

; MS m/z (ESI)D425[M+1]

1HNMR (400MHz ,DMSO- d6) □ 7,767-7,761 (d, 1 Hj-ArH), 7,742-7,734 (d,1H, -CH=C), 6,974~6,928(dd, 1H, -ArH), 6,885-6,853 (dd,1H, -ArH),3,633-3,474 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,021-2,987 (t, 2H, -CH2),2,530 (s, 3H, -CH3), 2,465-2,428 (t, 2H, -NCH2), 2,338-2,319 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 16

2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona<formula>formula see original document page 110</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro -1,3-diidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (31 mg, 38,8%) na forma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)0441[M+1]

1HNMR (400MHz, DMSO-d6) D7,975-7,971 (d, 1H,-ArH), 7,790-7,783 (d,1H, -CH=C), 7,173-7,148 (dd, 1H, -ArH), 6,907-6,886 (dd, 1H, -ArH),3,632-3,507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,023-2,989 (t, 2H, -CH2),2,538(s, 3H, -CH3), 2,473 (t, 2H, -NCH2), 2,436 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 17

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-mopholin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 110</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-6-amino-1,3-diidro- indol-2- ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3- ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (35 mg, 39,8%) na forma de um sólidovermelho.

MS m/z (ESI)0486[M+1]1HNMR (400 MHz1 DMSO-d6) D8.101 (s, IH1-ArH), 7,795-7,787 (d, 1H, -CH=C), 7,301-7,276 (dd, 1H, -ArH), 6863-6,843 (dd, 1H, -ArH), 3,632-3,506(m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,023-2,990 (t, 2H, -CH2), 2,540 (s, 3H, -CH3), 2,468 (t, 2H, -NCH2), 2,430 (m, 4H, 2x-NCH2)Exemplo 18

N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirro-lo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 111</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-7-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N-{5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-7-il}-acetamida(33 mg, 37 %) na forma de um sólido de cor laranja.MS m/z (ESI)D482[M+1]

1HNMR (400 MHz, DMSO-cfô) D7,740 (s, 1H, -CH=C), 7,587-7,571 (d, 1H, -ArH), 7,391-7,368 (d, 1H, -ArH), 3,635-3,512 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,036~3,002(t, 2H, -CH2), 2,535(s, 3H, -CH3), 2,466-2,450 (t, 2H,-NCH2), 2,428 (m, 4H, 2x-NCH2), 2,090 (s, 3H, -CH3CO)

Exemplo 19

N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirro-lo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-acetamida<formula>formula see original document page 112</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1 H- indol-6-íl)-acetamida como materiais de partida para produzir a N-{5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-acetamida (35mg, 39,3 %) na forma de um sólido marrom claro.

MS m/z (ESI)D482[M+1]

1HNMR (400 MHz, DMSO-cfô) 07,801-7,773 (d, 1H, -ArH), 7,633 (s, 1H, -CH=C), 7,600-7,584 (d, 1H, -ArH), 3,623-3,498 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,005-2,973 (t, 2H, -CH2), 2,511 (s, 3H, -CH3), 2,465 (t, 2H, -NCH2), 2,429 (m, 4H, 2x-NCH2), 2,100 (s, 3H, -CH3CO)

Exemplo 20

2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2- morfo-lin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 112</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3-diidro-indol- 2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3- ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (40 mg, 50 %) na forma de umsólido vermelho.MS m/z (ESI)D440[M+1]

1HNMR(MeC>H-d6,400MHz) 07,500 (s, 1H, -CH=C), 6,786-6,758 (dd, 1H, -ArH), 6,345-6,312 (dd, 1H, -ArH), 3,718-3,630 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,036-3,002 (t, 2H, -CH2), 2,610-2,576 (t, 2H, -NCH2), 2,550 (m,4H, 2x-NCH2), 2,535 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 21

2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2- morfo-lin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 113</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo

[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-amino-1,3-diidro- indol-2-ona comomateriais de partida para produzir a 2-(7-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (35 mg, 43,8 %) na forma de um sólido vermelho.

MS m/z(ESI)D440[M+1]

1HNMR (400 MHz, DMSO-of6) D7,530-7,502 (d, 1H, -ArH), 7,339(s, 1H, -CH=C), 6,363-6,344 (d, 1H, -ArH), 3,611-3,494 (m, 8H, 2x-OCH2;2x-CONCH2), 2,970-2,937 (t, 2H, -CH2), 2,482 (t, 2H, -NCH2), 2,461 (s, 3H, -CH3), 2,450 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 22

N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-metanosulfonamida<formula>formula see original document page 114</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-metanosulfonamino-1,3-diidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4- oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-metanosulfonamida (42 mg, 47,8%) na forma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D500[M+1]

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 07,605 (s, 1H, -CH=C), 7,046-7,027 (d, 1H, -ArH), 6,886-6,866 (d, 1H, -ArH), 6,795-6,775 (d, 1H, -ArH), 3,648-3,485 (m,8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,021 ( t, 2H, -CH2), 2,955 (s, 3H, -CH3SO2),2,543 (s, 3H, -CH3), 2,474 (t, 2H, -NCH2), 2,443 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 23

N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 114</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-acetamida (60 mg, 71,2 %) na for-ma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D464[M+1]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) D7,835 (s, 1H, -CH=C),7,498-7,490 (d, 1H, -ArH), 7,293-7,267 (dd, 1H, -ArH), 6,843-6,822 (d, 1H, -ArH), 3,599-3,507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,017-2,983 (t, 2H, -CH2), 2,535 (s, 3H, -CH3), 2,474 (t, 2H, -NCH2), 2,438 (m, 4H, 2x-NCH2),2,033 (s, 3H, -CH3CO)Exemplo 24

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona

é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais de parti-da para produzir a 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-15 il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetilenone]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona (33 mg, 37,9 %) na forma de um sóçidomarrom.

MS m/z (ESI)D553[M+1]

1HNMR (400 MHz1 DMSO-d6) D8,312 (s, 1H, -CH=N), 7,707-7,684 (dd, 1H,-ArH), 7,397-7,333 (m, 3H, -ArH; -CH=C), 3,632-3,497 (m, 8H, 2x-OCH2;2x-CONCH2), 3,041-3,007 (t, 2H, -CH2), 2,460 (t, 2H, -NCH2), 2,423 (m, 4H,2x-NCH2), 2,376 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 25

2-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metiMH- pirrol-3-carboxílico (2,67 g, 12,67 mmol) em N, N-dimetilformamida(6,5 ml) e diclorometano (65 ml) foi adicionada com 2-piperidin-1 -il-etilamina(1,78 g, 13,9 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida(4,84 g, 25,34 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,71 g, 12,67 mmol) em umbanho de gelo/água. Após completar a adição, a mistura da reação foi agita-da à temperatura ambiente durante a noite, a seguir, adicionada com águafria (50 ml), e extraída com diclorometano (50 ml χ 3). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água(50 ml), salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados econcentrados sob pressão reduzida para produzir o etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-piperdin-1 -il-etil carbamoil)-metil]-1H-pirrol-3-carboxílico (3,46 g,85) na forma de um óleo marrom que foi usado como tal.

MS m/z (ESI)D322[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[(2-piperdin-1-il-etil carbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3-carboxílico (3,46 g, 10,8 mmol) em te-traidrofurano anidro (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas com com-plexo de borano-tetrafurano 1M em tetrafurano (32,4 ml, 32,4 mmol ) sobuma atmosfera de argônio. Após completar a adição, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durantel hora e aquecida até refluxo durante outras 5horas. A mistura foi adicionada com água fria (5 ml) and ácido clorídrico 1N(15 ml) em gotas e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para umpH de 10 com 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída comacetato de etila (10 ml χ 5). Os extratos orgânicos combinados foram Iava-dos com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados econcentrados sob pressão reduzida para produzir o etil éster de ácido 4-metil-2-[2-(2-piperdin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H-pirrol-3- carboxílico (3,07 g) naforma de um óleo marrom que foi usado como tal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4-metil-2-[2-(2-piperdin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H- pirrol-3-carboxílico (3,07 g, 10 mmol) em to-Iueno (50 ml) foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2Mem tolueno (10 ml, 20 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foiagitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo duran-te outras 4 horas. A mistura da reação foi resfriada até O0CD em banho degelo/água, adicionada com água fria (50 ml) e agitada durante 5 minutos. Amistura foi ajustada para um pH de 12 com 10% de solução aquosa de hi-dróxido de sódio e extraída com diclorometano (40 ml χ 3). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), filtrados atravésde um tampão de Celite. O filtrado foi secado com sulfato de sódio anidro,filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir a 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (2,29 g) na for-ma de um óleo vermelho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de N, N-dimetilformamida (1,68 ml) foi adi-cionada lentamente em gotas com oxicloreto de fósforo(0,9 ml, 9,65 mmol)sob uma atmosfera de argônio enquanto se mantinha a temperatura a 0°CD.Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos à tempe-ratura ambiente, e resfriada até 0D5°C D em um banho de água com gelo.Uma mistura de 3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (2,29 g, 8,77 mmol) em 10,5 ml de N, N-dimetilformamida foiadicionada em gotas à solução acima. Após completar a adição, a mistura foiagitada durante 2 horas a O0C, adicionada com água fria (5 ml), agitada du-rante 5 minutos. A mistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com10% de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano(30 ml χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura(15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel com diclorometano: metanol (10:1) como eluentes para produzir o3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridi-na-2-carbaldeído (989 mg, 3 etapas 31,7 %) na forma de um óleo vermelhoque foi usado como tal.

MS m/z (ESI)D290[M+1]

Uma solução agitada of 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (52 mg, 0,18 mmol),5-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (25 mg, 0,4 mmol) em 0,4 ml de etanol foi adi-cionada em gotas with piperidina anidra (0,04 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado sob pressãoreduzida. O sólido resultante foi lavado com etanol anidro (0,2 ml χ 5), purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano : metanol(15:1) como eluentes para produzir a 2-(5- fluoro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (30 mg, 38 %) na forma de um sólido amarelo

MS m/z (ESI)D423[M+1]

1HNMR (400MHz, DMSO- d6) D7,792-7,786 (d, 1H, -ArH), 6,872-6,839(dd,1H, -ArH), 3,633-3,600 (t, 2H, -CONCH2), 3,274 (s, 1H, -CH),3,027-2,994 (t, 2H, -CH2), 2,543 (s, 3H, -CH3), 1,393 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 26

2-(5-Cloro-2-oxo-1 )2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-1,3-diidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3- metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pírrolo[3,2-c]piridin-4-ona (58 mg, 77,4 %) na forma de um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)0439[M+1]

1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) D8,000-7,996 (d, 1 H1-ArH), 7,807 (s, 1H, -CH=C), 7,167-7,141 (dd, 1Η, -ArH), 6,891-6,870 (dd, 1Η, -ArH),3,630-3,492 (m, 4Η, 2x-CONCH2), 3,023-2,990 (t, 2H, -CH2), 2,554 (s, 3H, -CH3), 2,405 (m, 6H, 3x-NCH2), 1,393-1,384 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 27

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no exemplo 25 with 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-diidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-3- metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (62 mg, 75,2 %) na forma de um sólido de cor la-ranja.

MS m/z (ESI)D484[M+1]

1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) D8,125-8,121 (d, 1H, -ArH), 7,812 (s, 1H, -CH=C), 7,295-7,270 (dd, 1H, -ArH), 6,848-6,827 (d, 1H, -ArH), 3,630-3,494(m, 4H, 2x-CONCH2), 3,024-2,990 (t, 2H, -CH2), 2,551 (s, 3H, -CH3), 2,401(m, 6H, 3x-NCH2), 1,395-1,384 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 28

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais de parti-da para produzir a 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona (44 mg, 46,8 %) na forma de um sólido decor laranja.

MS m/z (ESI)D551[M+1]

1HNMR (400 MHzf DMSO-d6) D8,310 (s, 1H, -CH=N), 7,713-7,691 (dd, 1H,-ArH), 7,369-7,354 (m, 3H, -ArH; -CH=C), 3,617-3,584 (t, 2H, -CH2),3,505-3,472 (t, 2H, -CH2), 3,029-2,996 (t, 2H, -CH2), 1,489-1,464 (t, 4H, 2x-CH2), 1,391 -1,369 (dd, 2H, -CH2)

Exemplo 29

N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 120</formula>

O composto do título foi preparado nas mesmas condições comoé descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-acetamino-1,3-diidro-indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-acetamida (55 mg, 69,7 %) na forma de um sóli-do de cor laranja.

MS m/z (ESI)D462[M+1]

1HNMR (400MHz, DMSO-d6) D7,832 (s, 1H, -CH=N), 7,284-7,263 (dd, 1H, -ArH), 6,833-6,812 (d, 1H, -ArH), 3,618-3,584 (t, 2H, -CH2), 3,513-3,479 (t,2H, -CH2), 3,006-2,971 (t, 2H, -CH2), 2,028 (s, 3H, -CH3), 1,483 (m, 4H, 2x-CH2),1,377 (m, 2H, -CH2)Exemplo 30

2-(4-Bromo-2-oxò-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3- me-til-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

é descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-1,3-diidro-indol-2-ona ( preparada de acordo com US20030225127) como materiais de parti-da para produzir a 2-(4-bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenemetil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (59 mg,77,2 %) na forma de um sólido amarelo claro.MS m/z(ESI)D472[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DMSO-c/6.)p8,586 (s, 1H, -CH), 7,242-7,221 (d, 1H, -ArH), 7,099-7,059 (t, 1H, -ArH), 6,952-6,933 (d,1H, -ArH), 3,646-3,613 (t,2H, -CH2), 3,456 (t, 2H, -CH2), 3,020 (t, 2H, -CH2), 0,970 (t, 6H, 2XCH3)

Exemplo 31

5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3- ili-denometil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

Uma suspensão de 4-piridin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,28 g20,4 mmols, preparada de acordo com W02002055517) em metanol (160ml), água (70 mL) e ácido acético (30 ml_) foi adicionada ácido clorídrico a37% (2 mL) ed óxido de platina (IV) (360 mg). O sitema foi hidrogenado portrês dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavada com me-tanol. O filtrado foi evaporado e seco sobre pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em metanol (500 mL) e neutralizado com hidróxido a partir de re-sina para pH = 9-10. A resina foi filtrada e lavada com metanol, o filtrado foievaporado e concentrado sob pressão reduzida para dar 4-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,2 g, 96%) como um sólido branco.

MS m/z (ESI)D217 [M+1].

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (20 mg, 26,0%) como um sólido amare-lo.

MS m/z (ESI)D476[M+1]

1H RMN (400MHz,DMSO-cfô) D7,535(s, 1H, -C), 7,148-7,109(d, 1H, -ArH),6,952~6,932(d, 1H, -ArH), 6,779~6,760(d, 1H, -ArH), 3,629-3,595 (t, 2H, -C2), 3,462-3,427 (t, 2H, -C2), 2,760-2,703 (t, 2H, -C2), 1,874-1,844 (d, 2H, -C2), 0,977-0,942(t, 6H, 2x-C3)

Exemplo 32

2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 122</formula>

Uma suspensão de 5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,5 g, 10mmols) em 15 ml de acetonitrila e N-bromossuccinimida (1,8 g, 10 mmols)foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até o precipitado ser for-mado. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (5 ml) e seco in vácuo para dar7-bromo-5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,6 g, 69,6%) como um sólido bran-co.

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-7-bromo-1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (62 mg, 78,2%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D490[M+1]

Exemplo 33

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridina-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}- formamida

<formula>formula see original document page 123</formula>

Uma solução de anidrido acético (1,6 ml) e ácido fórmico (1,2 ml)foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 5-amino -1,3-dihidro-indol-2-ona (3,56 g, 24 mmols, preparada de acordo comUS6114371) em 60 ml de tetrahidrofuranoo e piperidina (0,04 ml). A misturaresultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente até um precipitadoser formado. O sólido foi filtrado e recristalizado a partir de metanol para darN-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-formamida (3,6 g, 85%) como um sólidobranco.

MS m/z (ESI)D 177[M+1]

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il} -formamida (55 mg, 80,6%) comoum sólido laranja.

MS m/z (ESI)0436[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 09,994-9,966(d, 1H, -NH), 7,881 (s, 1H, -ArH), 7,322-7,302(d, 1H, -ArH), 6,874-6,813(d, 1H, -ArH), 3,633-3,599 (t,2H, -C2), 3,447 (t, 2H, -C2), 3,306 (s, 1H, -C), 3,007~2,974(t, 2H, -C2), 2,518(s, 3H, -C3), 0,981 ~0,947(t, 6H, 2x-C3)

Exemplo 34

2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -5-(2- dieti-lamino-etil) -3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 124</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com W02002055517) comomateriais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (35 mg, 38,9%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D522[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) D7,699-7,674(d, 1H, -ArH), 7,519(s, 2H, 2x-ArH), 7,260~7,222(t, 1H, -ArH), 6,994~6,975(d, 1H, -ArH), 6,870-6,851 (d,1H, -ArH), 6,605(d, 1H, -ArH), 3,590-3,421 (m, 4H, 2x-CONH2), 3,295 (s, 3H,-C3), 2,959 (t, 2H, -C2), 1,895 (t, 2H, -C2), 1,236 (t, 2H, -C2), 0,951 (t, 6H,2xC3)

Exemplo 35

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 124</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metoxil-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com US6114371) como materiais de parti-da para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2- (5.2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1.5.6.7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (80 mg, 65,0%) comoum sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D423[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) □ 7,685(s, 1H, -C), 7,487-7,481 (d, 1H, -ArH), 6,785~6,764(d, 1H, -ArH), 6,728-6,701 (d, 1H, -ArH), 3,777(s, 3H, -C3),3,630~3,596(t, 2H, -C2), 2,998~2,964(t, 2H, -C2), 0,986-0,951 (t, 6H, 2x-C3)

Exemplo 36

2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2- dieti-lamino-etil) -3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 125</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com W02002055517) comomateriais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 30,0%) como um sólido amarelo claro.

MS m/z (ESI) D522[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) p7,983(s, 1H, -C), 7,585~7,544(m, 1H, -ArH),7,345(m, 2H, 2x-ArH), 7,025-7,005(d, 1H, -ArH), 6,936-6,917(d, 1H, -ArH), 6,871 (s, 1H, -C), 3,790 (t, 3H, -C3), 2,013(t, 3H, -C3),1,280 (s, 2H, -C2)

Exemplo 37

5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenome-til]-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona<formula>formula see original document page 126</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-indol- 2-ona (preparado de acordo com US2004186160) como mate-riais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 35,0%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D437[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) P7,666(s, 1H, -C), 7,070-7,031 (s, 1H, -OH),6,853~6,834(d, 1H, -ArH), 6,760~6,750(d, 1H, -ArH), 3,709 (t, 2H, -C2),3,209-3,175 (t, 2H, -C2), 2,503 (s, 3H, -C3), 0,829-0,799 (t, 2H, -C2)

Exemplo 38

5-(2-Dietilamino-etil)-2- [5-(4-metóxi-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 126</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-(4-metóxi-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-[5-(4-metóxi-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (60 mg, 67,0%) como um sólido ama-relo.

MS m/z (ESI) D499 [M+1]1H RMN ( 400 MHz, DMSO-GfS) □ 7,851-7,831 (d, 1Η, -ArH), 7,670(s, 1H, -ArH), 7,602~7,580(d, 2H, 2x-ArH), 7,273~7,253(d, 1H, -ArH), 7,066(s, 1H, -C), 7,036-7,014(d, 2H, 2x-ArH), 3,641 ~3,607(t, 2H, -C2), 3,279(s, 3H, -C3),3,002(t, 2H, -C2), 2,535(s, 3H, -C3), 2,504~2,496(m, 4H, 2x-C2), 0,970 (t, 6H,2x-C3)

Exemplo 39

5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 127</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-diflúor-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparado de acordo com W02002055517) como mate-riais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (20 mg, 22,0%) como um sólido amarelo,

MS m/z (ESI) D505[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) p7,769(s, 1H, -C), 6,926-6,891 (d, 1H, -ArH), 3,614(t, 4H, 2x-C2), 2,917-2,884(t, 3H, -C3), 1,932(s, 3H, -C3),1,490(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 40

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 127</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (1,33 g, 94,2%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI) D470 [M+1]

1H RMN ( 400 MHz1 DMSO-06 ) □ 7,53(d, 1H, ArH), 7,35 (s, 1H,C), 6,35(d,1H, ArH), 5,30(br s,1H, NH2), 3,60 (t, 2H, C2), 3,51 (t, 2H, C2), 2,96 (t, 2H,C2), 2,60 (t, 2H, C2), 2,51 (s, 3H, C3), 2,47 (q, 4H, 2x NC2), 1,64G1,69 (m,4H, 2xC2)

Exemplo 41

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 128</formula>

Uma solução agitada de 2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (7,5g, 52 mmols), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (9,45 g, 50mmols), 4-dimetilamino piridina (9,6 g) em diclorometano (525 ml) foi adicio-nada em gotas lentamente com uma solução de cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (11 g, 57,5 mmols) em 352 ml de dicloro-metano em um banho de água gelada. Mediante a conclusão da adição, amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a seguir lavadacom 5% de solução aquosa de bissulfato de potássio (300 ml χ 4), seca comsulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar terc-butil éster deácido [3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo- [1,3] dioxin-5-ilideno)-3-hidróxi-propil]- car-bâmico o qual foi usado como tal.

MS m/z (ESI)D316[M+1]

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido [3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3] dioxin-5-ilideno)-3- hidróxi-propil]-carbâmico em etanol abso-luto (112 ml) foi aquecida até o refluxo a 70□ durante a noite, e resfriada atéa temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para dar etil éster de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (11,22 g, 87%) como um sólido branco.

MS m/z (ESI)D258[M-1]

Uma solução agitada de acetato de sódio anidro (2,66 g, 82mmols) em 140 ml de água foi adicionada com a solução de etil éster de áci-do 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (4,20 g, 16,2 mmols) em 20ml de etanol absoluto à temperatura ambiente. Mediante a conclusão da adi-ção, a mistura foi agitada por 5 minutos, adicionada com 2-amino-1-fenil-etanona (2,5 g, 14,6 mmols) e aquecida até o refluxo por 3 horas. A misturaresultante foi adicionada com água (300 ml), extraída com acetato de etila(100 mlx3). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (50 ml χ 3),secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para dar etil és-ter de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-fenil-1 H- pirrol-3-carboxílico(5,0 g, 88,7%).

MS m/z(ESI)D359[M+1]

Uma solução agitada de diclorometano (5,5 ml) e N, N-dimetilformamida (0,2 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloretode fósforo (0,184 ml, 2 mmols) sob uma atmosfera de argônio enquantomantendo a temperatura em -10DD0D. Mediante a conclusão da adição, amistura foi agitada por 15 minutos à -10D, adicionada com a solução de etiléster de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-fenil-1H-pirrol-3- carboxí-lico (0,36 g, 1 mmol) em diclorometano (2 ml) enquanto mantendo a tempe-ratura em -1ODDOD por 1 hora. A seguir a mistura foi agitada por mais 2,5horas à temperatura ambiente, adicionada com água gelada, ajustada parapH 11D12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 10%, extraída comacetato de etila (50 mlx6), lavada com salmoura, seca com sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar etil éster deácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)- 5-formil-4-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico (309 mg, 81,9%) como um óleo vermelho.

MS m/z(ESI)D385[M-1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-5-formil-4-fenil- 1 H-pirrol-3-carboxílico (1,120 g, 3mmols) em diclorometano (32 ml) foi adicionada em gotas lentamente comácido trifluoroacético (3,2 ml) à temperatura ambiente. Mediante a conclusãoda adição, a mistura foi agitada por 3 horas, e concentrada para dar etil ésterde ácido 2-(2-amino-etil)-4-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico o qual foi usado comotal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-(2-amino-etil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílic, monohidrato de hidróxido de Iftio (840 mg, 20mmols) em etanol (20 ml) foi aquecido até o refluxo sob uma atmosfera deargônio por 3 horas. A mistura foi adicionada com água fria (150 ml), agitadapor 10 minutos, extraída com diclorometano:metanol =5:1 (50 mlx7), lavadacom salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometanoe metanol para dar 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído (280 mg, 38,9%) como um sólido vermelho.

MS m/z(ESI)D241[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) p9,261(s, 1H, -NH), 3,418D3,394(t, 2H, -C2), 2,882D2,848(t, 2H, -C2)

Uma solução agitada de 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído (36 mg, 0,15 mmol), 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (33 mg, 0,146 mmol), piperidina (0,05 ml), N,N-dimetilformamida(0,05 ml) em etanol anidro (0,75 ml) foi aquecida até o refluxo por 2 horas eagitada á temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi fil-trada para dar (5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (61 mg, 88%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI) D435[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 7,346-7,341 (d, 1H, -ArH), 7,295-7,270(dd,1H, -ArH), 6,857~6,837(d, 1H, -ArH), 3,033~3,000(t, 2H, -C2)

Exemplo 42

2-[4-(2-hidróxi-etil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2- mor-folin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com US2004186160) comomateriais de partida para dar 2-[4-(2-hidróxi-etil>- 2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (30 mg, 33,3%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D451[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □7,646(s, 1H, -C), 7,084~7,045(t, 1H, -ArH),6,845~6,826(d, 1H, -ArH), 6,784-6,765(d, 1H, -ArH), 3,752~3,704(t, 2H, -C2),3,628~3,594(t, 2H, -C2), 3,108-3,072(t, 2H, -C2), 3,020~2,987(t, 2H, -C2)

Exemplo 43

2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-inol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo comWO2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-flúor-

fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-inol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3%) como um sóli-do amarelo.

MS m/z (ESI)D536[M+1]1HRMN (400MHz,DMSO-c/6) D7,698-7,675(d, 1H, -ArH), 7,260-7,221 (t, 1H,-ArH), 6,994~6,975(d, 1H, -ArH), 6,870~6,850(d, 1H, -ArH), 6,607(s, 1H, -C),3,484~3,444(t, 2H, -C2), 2,982~2,948(t, 2H, -C2), 1,893(s, 3H, -C3)Exemplo 44

2-[4-(2,3-diflúor-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onacomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-diflúor-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com W02002055517)como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-diflúor-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3%) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI)D519 [M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7,662-7,596(q, 1H, -ArH), 7,456~7,404(q,1H, -ArH), 7,334~7,300(t, 1H, -ArH), 7,271 ~7,233(s, 1H, -ArH),7,010-6,990(d, 1H, -ArH), 6,891 ~6,872(d, 1H, -ArH), 6,706(s, 1H, -C),3,495~3,462(t, 2H, -C2), 2,982~2,949(t, 2H, -C2), 1,877(s, 3H, -C3)Exemplo 45

2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-O composto do título foi preparado sob as mesmas condições4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metóxi-1,3-dihidro-indol-2-ona) preparada de acordo com US6114371) como materiaisde partida para dar 2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30mg, 33,3%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D437 [M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-GfS) D7,687(s, 1H, -C), 7,488-7,483(d, 1H, -ArH),6,786~6,765(d, 1H, -ArH), 6,729~6,702(dd, 1H, -ArH), 3,777(s, 3H, -C3),3,627~3,594(t, 2H, -C2), 3,569~3,548(m, 4H, 2x-C2), 3,534~3,500(t, 2H, -C2),3,006~2,973(t, 2H,-C2), 2,536(s, 3H,-C3)

Exemplo 46

2-(5-flúor-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-flúor-fenil) -1,5,6,7- te-trahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 133</formula>

Uma solução agitada de 1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3,3,1,1*3,7*]decano (7,2 g, 51,5 mmols) em clorofórmio (250 ml) foi adicionada com 2-bromo-1-(4-flúor-fenil)-etanona (10,85 g, 50 mmols). Mediante a conclusãoda adição, a mistura foi aquecida e mantendo a temperatura a 48D, agitadapor 3 horas até que um precipitado fosse formado. O sólido resultante foifiltrado e lavado com clorofórmio para dar bromidrato de 1-(4-flúor-fenil)-2-(1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3,7*] dec-1-il)-etanona o qual foi usado co-mo tal.

Uma solução agitada de bromidrato de 1-(4-flúor-fenil)-2-(1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3,7*]dec-1-il)-etanona (17,8 g, 50 mmols)em metanol (100 ml) foi adicionada em gotas lentamente com ácido clorídri-co a 12N (50 ml) no banho de gelo/água. Mediante a conclusão da adição, amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que um pre-cipitado se formasse, a seguir filtrada para dar cloridrato de 2-amino-1-(4-flúor-fenil)-etanona (8,088 g, 85,36%) como um sólido branco.MS m/z (ESI)D 154 [M+1]

Uma solução agitada de 2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (7,5g, 52 mmols), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (9,45 g, 50mmols), 4-dimetilamino piridina (9,6 g) em diclorometano (525 ml) foi adicio-nada em gotas lentamente com a solução de cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (11,0 g, 57,5 mmols) em diclorometano(325 ml). Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente durante a noite, lavada com solução aquosa de bissulfato depotássio a 5% (300 mlx4), seca , filtrada e concentrada para dar terc-butiléster de ácido [3-(2,2- dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilideno)-3-hidróxi-propilj-carbâmico (18,75 g, 97%) como um sólido amarelo claro.

MS m/z (ESI)D314 [M-1]

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido [3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilideno)-3- hidróxi-propil]-carbâmico (18,75 g, 50mmols) em etanol absoluto (112 ml) foi aquecida durante a noite a 70D. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar etil éster de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (14 g, 98%) como um óleo ama-relo o qual foi usado como tal.

Uma solução agitada de acetato de sódio anidro (2,05 g, 25mmols) em água (12,5 ml) foi adicionada com a solução de etil éster de áci-do 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (3,23 g, 12,5 mmols) emetanol anidro (2 ml), a seguir a mistura foi adicionada com cloridrato de 2-amino-1-(4-flúor- fenil)-etanona (2,37 g, 12,5 mmols), aquecida até o refluxopor 3 horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mlx3) eos extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mlx3), secos comsulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida paradar etil éster de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil) -4-(4-flúor-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico (4,3 g, 91,7%) como um sólido amarelo.

MS m/z(ESI)D375 [M-1]

Uma solução agitada de diclorometano (5 ml) e N, N-dimetilformamida (0,6 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloretode fósforo (0,414 ml, 4,5 mmols) sob uma atmosfera de argônio enquantomantendo a temperatura em -100 DOD. Mediante a conclusão da adição, amistura foi agitada por 15 minutos a -10D, adicionada com a solução de etiléster de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-(4-flúor-fenil)-1 H- pirrol-3-carboxílico (1,125 g, 3 mmols) em diclorometano (3 ml) enquanto mantendoa temperatura em -1OD DOD por 1 hora. A mistura foi agitada por mais 2,5horas à temperatura ambiente, adicionada com água fria, ajustada para o pH11012 com 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, extraída com a-cetato de etila (50 mlx6), lavada com salmoura, seca com sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar etil éster deácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)- 4-(4-flúor-fenil)-5-formil-1H-pirrol-3-carboxílico (1,02 g, 84,37%) como um óleo vermelho.

MS m/z (ESI)D403 [M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-(4-flúor-fenil)- 5-formil-1 H-pirrol-3-carboxílico(1,02 g, 2,5 mmols) em diclorometano (25 ml) foi adicionada em gotas len-tamente com ácido trifluoracético (2,5 ml) à temperatura ambiente. Mediantea conclusão da adição, a mistura foi agitada por 2 horas, e concentrada paradar etil éster de ácido 2-(2-amino-etil)-4-(4-flúor-fenil)-5-formil- 1 H-pirrol-3-carboxílico o qual foi usado como tal.

1 MS m/z (ESI)D305 [M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-(2-amino-etil)-4-(4-flúor-fenil)-5-formil-1 H-pirrol- 3-carboxílico (257,5 mg, 2,5 mmols), monohi-drato de hidróxido de lítio (840 mg, 20 mmols) em etanol (95%, 20 ml) foiaquecida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio por 3 horas. A misturafoi adicionada com água fria (150 ml), agitada por 10 minutos, extraída comuma mistura solvente de 5 a 1 de diclorometano e metanol (50 mlx7), lavadacom salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometano e meta-nol para dar 3-(4-flúor-fenil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridi-na-2-carbaldeído (170 mg, 26,3%) como um sólido vermelho.

MS m/z (ESI)D259[M+1]Uma solução agitada de 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído (50 mg, 0,194 mmol), 5-flúor-1,3-dihidro- indol-2-ona (28 mg, 0,184 mmol), piperidina (0,05 ml), N,N-dimetilformamida (0,05 ml) em etanol anidro (0,5 ml) foi aquecida até o reflu-xo por 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A misturaresultante foi filtrada para dar 2-(5-flúor-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-(4-flúor-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (50mg, 65,92%) como um sólido amarelo.MS m/z(ESI)D390[M-1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) □ 7,509D7,474(t, 2H, 2x-ArH),6,984D6,980(t, 1H, -ArH), 6,879D6,847(t, 1H, -ArH), 4,332(s, 1H, -NH),3,035D3,002 (t, 2H, -C2)Exemplo 47

4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino) -5-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-5,7-dihidro- pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona como materiais de partida para dar 4-(3-cloro-4-flúor- fenilamino)-5-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona(80 mg, 77,4%) como um sólido vermelho.MS m/z (ESI)0519[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) pi1,896(s, 1H, -NH), 9,020(s,1H, -ArH), 7,220-7,176(t, 1H, -ArH), 7,141~7,097(t, 1H, -ArH),2,863~2,830(t, 1H, -NH)

Exemplo 482-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 137</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (54 mg, 62,1%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI)D536[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6) D7,813-7,771 (m, 1H, -ArH), 7,279-7,241 (t,1H, -ArH), 7,015-6,996(d, 1H, -ArH), 6,894~6,875(d, 1H, -ArH), 6,666(s, 1H,-C), 3,502~3,469(t, 2H, -C2), 2,990~2,956(t, 2H, -C2), 1,885(s, 3H, -C3)ü

Exemplo 49

2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 137</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-20 4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US20030225127) como mate-riais de partida para dar 2-(4-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (74mg, 93,6%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D486[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) □ 8,587(s, 1H, -C), 7,244~7,223(d, 1H, -ArH),7,101~7,062(t, 1H, -ArH), 6,955~6,936(d, 1H, -ArH), 3,694-3,612(t, 2H, -C2),3,048-3,015(t, 2H,-C2)

Exemplo 50

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b] piridin-2-ona (preparada de acordo com Héterocicles,60 (4), 865-877, 2003) como materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI)D487[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 8,487~8,482(d, 1H, -ArH), 8,114~8,109(d,1H, -ArH), 7,882(s, 1H, -C), 3,635-3,601 (t, 2H, -C2), 3,046-3,013(t, 2H, -C2),2,545(s, 3H, -C3)

Exemplo 51

3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiaisde partida para dar 3-metil-2-(4-metil-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (50 mg,73,3%) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI)D421[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 7,567(s, 1H, -C), 7,082~7,043(t, 1H, -ArH),6,843~6,824(d, 1H, -ArH), 6,7896,769(d, 1H, -ArH), 3,636~3,602(t, 2H, -C2),3,026~2,993(t, 2H, -C2), 2,595(s, 3H, -C3)

Exemplo 52

3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2- ona como materiais de partida para dar 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (34 mg, 42,9%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI)D490[M+1]1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) P7,517(s, 1H, -C), 7,171 ~7,130(t, 1H, -ArH),6,945~6,926(d, 1H, -ArH), 6,803~6,783(d, 1H, -ArH), 3,633~3,600(t, 2H, -C2),3,028~2,296(t, 2H, -C2), 1,942-1,916(m, 2H, -C2), 1,754-1,725(m, 2H, -C2)

Exemplo 53

N-{5-flúor-3-[3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirro-Io [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}- 2-metóxi- ace-tamida

Uma solução agitada de 6-amino-5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona(2,028 g, 12,2 mmols) obtida a partir do exemplo 7 em 30 ml de tetrahidrofu-rano foi adicionada com piperidina (1,3 ml). A mistura foi resfriada até -50Dem um banho de gelo seco-etanol e adicionada com cloreto de metoxiacetila(1,35 g, 12,5 mmols) em 20 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante aconclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite até que o precipitado fosse formado. O sólido foi filtrado, Ia-vado com água e recristalizado a partir de metanol para dar N-(5-flúor-2-oxoS-dihidro-IH-indol-e-iO^-metóxi-acetamida (2,0 g, 69,2%) como um sólidobranco.

MS m/z(ESI)D237[M-1]

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-metóxi-acetamida como materiais de partida paradar N-{5-flúor-3-[3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il} -2-metóxi-acetamida (70 mg, 84,4%) como um sólido marrom.

MS m/z(ESI)D512[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) p9,325(s, 1H, -NH), 7,879-7,851 (d, 1H, -ArH), 7,679(s, 1H, -C), 7,586-7,548(01, 1H, -ArH), 4,064(s, 2H, -C2),3,632~3,599(t, 2H, -C2), 3,021 ~2,988(t, 2H, -C2)

Exemplo 54

2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2- mor-folin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-7-bromo-1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (73 mg, 89,5%) como um sólidolaranja.

MS m/z (ESI)D504[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7,892-7,870(d, 1H, -ArH), 7,809(s, 1H, -C),7,285~7,256(dd, 1H, -ArH), 3,646-3,612(t, 2H, -C2), 3,061 ~3,027(t, 2H, -C2),2,558(s, 3H, -C3)

Exemplo 55

N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il} -formamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)- formamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il}-formamida (62 mg, 85,1%) co-mo um sólido laranja.

MS m/z (ESI)0450[M+1]

1HRMN (400 MHzl DMSO-ofô) p8,248(s, 1H, -C), 7,889(t, 1H, -ArH), 7,515(s,1H, -CO), 7,329~7,308(m, 1H, -ArH), 3,637~3,603(t, 2H, -C2), 3,025-2,991 (t,2H, -C2)□

Exemplo 56

2-(5-Cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol -3-ilidenometil)-3-fenil -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 142</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 41 com 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridina-2- carbaldeído e 5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona comomateriais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (22 mg,31,9%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D390[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 07,428-7,407(m, 1H, -ArH), 7,174-7,149(dd,1H, -ArH), 6,903~6,883(d, 1H, -ArH), 3,039~3,006(t, 2H, -C2)

Exemplo 57

5-(2-Dietilamino-etil) -3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiais de partida pa-ra dar 5-(2-dietilamino-etil) -3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1)2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 52,50)como um sólido amarelo claro.

MS m/z (ESI)D407[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □7,697(s, 1H, -C), 7,455(s, 3H, -C3), 7,109(d,1H, -ArH), 1,060(s, 2H, -C2)

Exemplo 58

2-(5-Cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-(4-flúor-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona co-mo materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-flúor- fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32mg, 34,2%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D408[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 7,426(s, 1H, -C), 7,176-7,158(d, 1H, -ArH),6,898~6,882(d, 1H, -ArH), 4,332(s, 1H, -NH), 3,032~3,006(t, 2H, -C2),1,066-1,038(t, 2H, -C2)

Exemplo 59

2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil·pirroliclin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 144</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-diflúor-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com W02002055517)como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-diflúor-fenil) -2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D503[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-cfô) □7,656D7,604(dd, 1H, -ArH), 7,450D7,408(dd, 1H, -ArH), 7,330D7,302(t, 1H, -ArH), 7,266D7,234(t, IH1 -ArH),7,008D6,992(d, 1H, -ArH), 6,888D6,874 (d,1H, -ArH), 6,706(s, 1H, -C),3,57603,550 (t, 2H, -C2), 3,4843,456 (t, 2H, -C2), 2,970D2,944 (t, 2H, -C2),2,546 (t, 2H, -C2), 1,876 (s, 3H, -C3), 1,656 (q, 4H, 2xC2)

Exemplo 60

N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirro-lo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il} -2-metóxi- ace-tamida

<formula>formula see original document page 144</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-metóxi-acetamida como materiais de partida paradar N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il} -2-metóxi-acetamida (55 mg, 55,0%) como um sólido marrom.

MS m/z (ESI)D510[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7,749-7,822(d, 1H, -ArH), 7,550~7,543(d,1H, -ArH), 4,046~4,052(d, 2H, -OC2), 3,613-3,579(t, 2H, -C2), 3,395(s, 3H, -C3), 3,001~3,967(t, 2H, -C2), 2,084(s, 1H, -NH), 1,480-1,468 (m, 4H, 2x-C2),1,380-1,368 (d, 2H,-C2)

Exemplo 61

N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirro-lo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il} -2-hidróxi- ace-tamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metóxi-acetamida (preparada de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-acetamida (52 mg,52,7%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D496[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) p7,877~7,849(d, 1H, -ArH), 7,725~7,709(d,1H, -ArH), 4,036(s, 2H, -C2), 3,617-3,585(t, 2H, -C2), 3,510-3,477(t, 2H, -C2), 2,086(s, 4H, 2x-C2), 1,482-1,472(t, 4H, 2x-C2), 1,382-1,370(t, 2H, -C2),1,151 (s, 1 Η, -OH)

Exemplo 62

2-(6-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 146</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 6-metóxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com Journal of Organic Cemistri,70(5), 1828-1834, 2005) como materiais de partida para dar 2-(6-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (51 mg, 61,8%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D435[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-cfô) D7,690-7,669(d, 1H, -ArH), 6,601 ~6,574(dd,1H, -ArH), 6,477-6,471 (d, 1H, -ArH), 3,763(s, 3H, -OC3), 3,611-3,576(t, 2H,-C2), 2,984-2,951 (t, 2H, -C2), 2,087(s, 3H, -C3), 1,492-1,466(t, 4H, 2x-C2),1,381-1,368(d, 2H, -C2)

Exemplo 63

2-[4-(2,6-diflúor-fenil)- 2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 146</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,6-diflúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com W02002055517)como materiais de partida para dar 2-[4-(2,6-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70,7%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D517[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □7,681-7,639(t, 1H, -ArH), 7,285-7,247(t, 1H,-ArH), 7,029-7,009(d, 1H, -ArH), 6,912-6,894(t, 1H, -ArH), 6,641 (s, 1H, -C),3,572-3,539(t, 2H, -C2), 2,974-2,941 (t, 2H, -C2), 1,842(s, 3H, -C3),1,462-1,365(t, 4H, 2x-C2)

Exemplo 64

2-[4-(3-flúor-fenil)-2-oxo-1,2- dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-flúor-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com W02002055517) comomateriais de partida para dar 2-[4-(3-flúor-fenil)- 2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (63 mg, 60,7%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D499[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7,591-7,571 (dd, 1H, -ArH), 7,235-7,197(t,1H, -ArH), 6,983~6,945(d, 1H, -ArH), 3,564-3,531 (t, 2H, -C2), 2,957~2,923(t,2H, -C2), 1,454-1,441 (t, 4H, 2x-C2), 1,072~1,037(t, 2H, -C2)

Exemplo 65

N-{5-flúor-3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]- 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il} -2-hidróxi-acetamida<formula>formula see original document page 148</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2- hidróxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-flúor-3-[3-(4-flúor-fenií)-4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-acetamida (72 mg,80,6%) como um sólido vermelho.

MS m/z (ESI)G465[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 9,294(s, 1H, -NH), 7,944(s, 1H, -C),7,742~7,726(d, 1H, -ArH), 7,282~7,237(d, 1H, -ArH), 4,027(s, 1H, -NH),3,019-2,985(t, 2H, -C2)

Exemplo 66

N-{3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2- il-metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-2-hidróxi-acetamida

<formula>formula see original document page 148</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 2-hidróxi-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)- acetamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-2-hidróxi-acetamida (50 mg, 47,0%) como um sóli-do vermelho.

MS m/z (ESI)D447[M+1]1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) □ 14,052(s, 1H, -NH), 9,552(s, 1H, -NH),7,618(s, 1H, -NH), 7,420~7,376(d, 1H, -ArH), 7,110(s, 1H, -C),6,839-6,818(d, 1H, -ArH), 5,604~5,575(t, 2H, -C2)

Exemplo 67

N-{5-flúor-3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il} -2-metóxi-acetamida

<formula>formula see original document page 149</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2- metoxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-flúor-3-[3-(4-flúor-fenil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3- dihidro- 1H-indol-6-il}-2-metóxi-acetamida (50 mg,54,4%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D479[M+1]

1H RMN ( 400 MHz1 DMSO-Gffi ) D9.293(s, 1H, -NH), 7.594~7.578(d, 1H, -ArH), 7.167(s, 1H, -C), 4.332(s, 2H, 2x-NH), 3.020-1.987(t, 2H, -C2)

Exemplo 68

2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 149</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (24 mg, 28.5%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI) D520[M+1]

1HRMN ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7.278~7.239(t, 1H, -ArH), 7.016~6.997(d,1H1 -ArH), 6.885~6.866(d, 1H, -ArH), 6.656~6.652(d, 1H, -ArH),3.579~3.545(t, 2H, -C2), 2.972~2.938(t, 2H, -C2), 1.872(s, 3H, -C3), 1.650(m,4H, 2x-C2)

Exemplo 69

2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-oha

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US20030225127) como mate-riais de partida para dar2-(4-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (44mg, 74.4%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D470[M+1]

1HRMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) □7.238~7.218(d, 1H, -ArH), 7.101~7.060(t,1H, -ArH), 6.959~6.939(d, 1H, -ArH), 3.631 ~3.598(t, 2H, -C2), 3.032-3.001 (t,2H, -C2), 2.482(s, 3H, -C3), 1.682(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 70

3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metii-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-1,3- dihi-dro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiais departida para dar 3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32 mg,62.8%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D405[M+1]

1HRMN ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 7.555(s, 1H, -C), 7.077~7.039(t, 1H, -ArH),6.837-6.818(d, 1H, -ArH), 6.788~6.769(d, 1H, -ArH), 3.623~3.588(t, 2H, -C2),3.523~3.488(t, 2H, -C2), 3.007~2.974(t, 2H, -C2), 1.668(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 71

3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- pirroli-din-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (18 mg, 30.2%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)G474[M+1]1H RMN ( 400 MHz1 DMSO-d6 ) □ 7.53(d, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H,C), 6.35(d,1 H, ArH), 5.30(br s,1H, NH2), 3.60 (t, 2H, C2), 3.51 (t, 2H, C2), 2.96 (t, 2H,C2), 2.60 (t, 2H, C2), 2.51 (s, 3H, C3), 2.47 (q, 4H, 2x NC2), 1.64D1.69 (m,4H, 2xC2).

Exemplo 72

N45-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirro-[3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-metóxi- ace-tamida

<formula>formula see original document page 152</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-metóxi-acetamida como materiais de partida paradar N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5- (2-pirrolidin-1-il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-metóxi-acetamida (51 mg, 81.7%) como um sólido marrom.MS m/z(ESI)D496[M+1]

1HRMN ( 400 MHz, DMSO-GfS) □ 7.859-7.831 (d, 1H, -ArH), 7.661 (s,1H, -C), 7.558~7.542(d, 1H, -ArH), 3.621 ~3.587(t, 2H, -C2), 3.520~3.486(t, 2H, -C2), 3.391 (s, 3H, -OC3), 3.004-2.971 (t, 2H, -C2), 1.669(m, 4H. 2x-C2)

Exemplo 73

N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirro-lo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il} -2-hidróxi- ace-tamida0 composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il) -2-hidróxi-acetamida como materiais de partida pa-ra dar N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5(6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il} -2-hidróxi-acetamida (40 mg, 43%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D482[M+1]

1HRMN (400MHz, DMSO-d6 ) □ 7.887~7.859(d, 1H, -ArH), 7.719~7.703(d,1H, -ArH), 7.660(s, 1H, -C), 4.046-4.019(d, 2H, -C2), 3.621-3.588 (t, 2H, -C2), 3.527-3.492 (t, 2H, -C2), 3.008-2.974 (t, 2H, -C2)

Exemplo 74

2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (35 mg, 51.6%) como um sólidoamarelo.MS m/z (ESI)D520[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) P7.694~7.676(d, 1H, -ArH), 7.530~7.492(m,2H, 2x-ArH), 7.254~7.222(t, 1H, -ArH), 6.990~6.976(d, 1H, -ArH),6.866~6.850(d, 1H, -ArH), 6.606(s, 1H, -C), 3.578~3.550(t, 2H, -C2),3.488~3.462(t, 2H, -C2), 2.970~2.944(t, 2H, -C2), 1.892(s, 3H, -C3)

Exemplo 75

2-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- pirroli-din-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 154</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com US2004186160) comomateriais de partida para dar 2-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (30 mg, 30.0%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D435[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) D7.644(s, 1H, -C), 7.078~7.046(t, 1H, -ArH),6.842~6.826(t, 1H, -ArH), 6.780-6.764 (t, 1H, -ArH), 4.880~4.862(t, 1H, -OH), 3.746~3.706(q, 2H, -C2), 3.620~3.592(t, 2H, -C2), 3.520~3.492(t, 2H, -C2), 3.102~3.072(t, 2H, -C2), 3.006~2.978(t, 2H,-C2), 1.668(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 76

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona<formula>formula see original document page 155</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-onacomo materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (35 mg,37.0%) como um sólido amarelo.MS m/z(ESI)D471[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) □ 8.116-8.112(d, 1H, -ArH), 7.886(s, 1H, - ArH), 3.628~3.602(t, 2H, -C2), 3.522~3.494(t, 2H, -C2), 3.036~3.008(t, 2H, -C2), 2.582~2.534(m, 4H, 2x-C2), 2.502~2.482(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 77

2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 155</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metóxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiaisde partida para dar 2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30mg, 33,0%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D421[M+1]

1HRMN (400 MHz ,DMSO-d6) 07.694~7.676(d, 1H, -ArH), 7.496 (s, 1H, -C),6.594-6.572 (d,1H, -ArH), 6.454-6.450(d, 1H, -ArH), 3.762(s, 3H, -C3),3.612~3.584(t, 2H, -C2), 3.520~3.492(t, 2H, -C2), 2.982~2.956(t, 2H, -C2),1.676 (m, 4H, 2X-C2)

Exemplo 78

N-[5-flúor-2-oxo-3-(4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno) -2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-hidróxi-acetamida

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 41 com 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridina-2- carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-hidroxi-acetamida como materiais de partida para dar N-[5-flúor-2-oxo-3-(4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-hidróxi-acetamida (39 mg, 92%) como um sólido ver-melho.

MS m/z (ESI)G447[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.946(s, 1H, -NH), 7.750~7.733(d, 1H, -ArH), 7.241-7.214(d, 1H, -ArH), 7.173(s, 1H, -ArH), 4.028(s, 2H, -C2),3.027-2.993(t, 2H, -C2)

Exemplo 79

2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirroli-din-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-7-bromo-1,3-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona como materiais de partida para dar 2-

pirroiidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (54 mg,87.9%) como um sólido laranja.

MS m/z(ESI)D488[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6 ) □ 7.53(d, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H,C), 6.35(d,1H, ArH), 5.30(br s,1H, NH2), 3.60 (t, 2H, C2), 3.51 (t, 2H, C2), 2.96 (t, 2H,C2), 2.60 (t, 2H, C2), 2.51 (s, 3H, C3), 2.47 (q, 4H, 2x NC2), 1.64D1.69 (m,4H, 2xC2)

Exemplo 80

N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]- 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-formamida

como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)- formamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-formamida (48 mg, 87.9%) comoum sólido laranja.

MS m/z (ESI)D434[M+1 ]

1HRMN (400 MHz,DMSO-d6) □ 7.874~7.870(d, 1H, -ArH), 7.508(s, 1H, -C),7.336-7.310(dd, 1H, -ArH), 1.666-1.659(m, 6H, 3x-C2)

Exemplo 81

2-[5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino)- 2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4-flúor-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições(7-bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-Uma solução agitada de 6-amino-5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona(2.26 g, 13.6 mmols) obtida a partir do exemplo 6 em 40 ml de etanol foi adi-cionada com 4-flúor-benzaldeído (1.5 ml, 13,6 mmols) a OD em um banho deágua gelada. A solução resultante foi agitada por 1 hora, adicionada comboròidreto de sódio (1.08 g, 28.5 mmols) e aquecida até o refluxo durante anoite. A mistura resultante foi adicionada com água até que um precipitadofosse formado. O solido foi filtrado e lavado com água (50 ml x3). O bruto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano emetanol (20:1) como eluentes para dar 5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,67 g, 45%) como um sólido branco.

MS m/z (ESI)D275[M+1]

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino) -1,3-dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-[5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4-flúor-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (34 mg, 43.5%) como um sólido vermelho.

MS m/z (ESI)D515[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) D9.020(s, 1H, -ArH), 7.220D7.176(t, 1H, -ArH), 7.141 D7.097(t, 1H, -ArH), 2.863D2.830(t, 1H, -NH)

Exemplo 82

N-{3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2- il-metileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il} -2-metóxi-acetamida<formula>formula see original document page 159</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 46 com 3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 2-metóxi-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)- acetamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirroio [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-2-metóxi-acetamida (46 mg, 68,7%) como um sóli-do vermelho.

MS m/z (ESI)0461[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) □9.020(s, 1H, -ArH), 7.220D7.176(t, 1H, -ArH), 7.141 D7.097(t, 1H, -ArH), 2.863D2.830(t, 1H, -NH)

Exemplo 83

2-[4-(2,3-difiúor-fenii) -2-oxo-1,2-dihidro-indoi-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 159</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-diflúor-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com W02002055517)como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70.7%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D517[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6) □ 7.643- 7.642(q, 1H, -ArH), 7.335-7.301 (q,1 Η, -ArH), 7.281 ~7.243(t, 1Η, -ArH), 7.019~6.999(dd, 1H, -ArH),6.896~6.877(d, 1H, -ArH), 3.575-3.541 (t, 2H, -C2), 2.977-2.944 (t, 2H, -C2),2.077-1.969 (t, 2H, -C2), 1.869 (s, 3H, -C3)

Exemplo 84

2-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- pipe-ridin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 160</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com US2004186160) comomateriais de partida para dar 2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (70 mg, 70,7%) como um sólido laranja.MS m/z (ESI)D449[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6) □ 7.630(s, 1H, -C), 7.091 ~7.052(t, 1H, -ArH),6.846~6.828(d, 1H, -ArH), 6.795~6.776(d, 1H, -ArH), 3.732-3.695 (t, 2H, -C2), 3.614-3.580 (t, 2H, -C2), 3.105-3.068 (t, 2H, -C2), 3.007-2.973 (t, 2H, -C2), 2.469 (s, 3H, -C3), 1.491 - 1.466(q, 4H, 2x-C2), 1.377-1.366 (t, 2H, -C2)

Exemplo 85

2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 160</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (45 mg, 44,2%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI)D534[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6) p7.690~7.665(d, 1H, -ArH), 7.248~7.229(t,1H, -ArH), 7.004~6.984(d, 1H, -ArH),6871 ~6.852(d, 1H, -ArH), 6.604(s, 1H, -NH), 3.574-3.544 (t, 2H, -C2), 2.955~2.940(t, 2H, -C2), 1.887(s, 3H, -C3),1.365(t, 2H,-C2)

Exemplo 86

2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-íl-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 53.1%) como um sóli-do laranja.

MS m/z (ESI)D534[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) p7.773~7.755(m, 1H, -ArH), 7.281 ~7.243(t,1H, -ArH), 7.021-7.001 (d, 1H, -ArH), 6.886~6.867(d, 1H, -ArH),6.656-6.652(d, 1H, -ArH), 3.575-3.541 (t, 2H, -C2), 2.974-2.941 (t, 2H, -C2),1.869(s, 3H, -C3), 1.470-1.459(m, 4H, 2x-C2), 1.373-1.361 (m, 2H, -C2)

Exemplo 87

2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 162</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pipéridin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US20030225127) como mate-riais de partida para dar 2-(4-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-i!idenometi!) -3- metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (58mg, 84.9%) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI)D484[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D8.575(s, 1H, -C), 7.239-7.218(d, 1H, -ArH),7.099~7.060(t, 1H, -ArH), 6.957~6.938(d, 1H, -ArH), 3.629-3.595 (t, 2H, -C2),3.029-2.996(t, 2H, -C2), 2.483(s, 3H, -C3), 1.505-1.452(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 88

3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 162</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-etrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-1,3- dihi-dro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiais departida para dar 3-metil-2-(4-meti!-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (41 mg,75,9%) como um sólido amarelo.

MS m/z(ESI)D419[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-afô) P7.558(s, 1H, -C), 7.081 ~7.043(t, 1H, -ArH),6.841 ~6.822(d, 1H, -ArH), 6.794~6.775(d, 1H, -ArH), 3.618-3.584 (t, 2H, -C2), 3.009~2.975(t, 2H, -C2), 2.585(s, 3H, -C3), 2.461 (s, 3H, -C3),1.486-1.473(m, 4H, 2x-C2), 1.384-1.373(m, 2H, -C2)

Exemplo 89

3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperi-din-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-etrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol- 2-onacomo materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (18 mg, 27.9%) como um sólido amarelo.

MS m/z(ESI)D488[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7.505(s, 1H, -C), 7.172-7.133(t, 1H, -ArH),6.946-6.926(d, 1H, -ArH), 6.808~6.789(d, 1H, -ArH), 3.619-3.585 (t, 2H, -C2), 3.013-2.980(t, 2H, -C2), 1.763-1.738(m, 4H, 2x-C2), 1.379-1.369(m,2H, -C2)

Exemplo 90

2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperi-din-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona<formula>formula see original document page 164</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-etrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-7-bromo-1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metiI-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (57 mg, 87.0%) como um sólidoamarelo.

MS m/z (ESI)D502[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) Q7.891~7.863(dd, 1H, -ArH), 7.807(s, 1H, -C),7.283~7.255(dd, 1H, -ArH), 3.638~3.604(t, 2H, -C2), 3.507~3.462(m, 2H, -C2), 3.053-3.022 (t, 2H, -C2), 2.557(s, 3H, -C3), 1.487(m, 4H, 2x-C2),1.384(m, 2H, -C2)

Exemplo 91

N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-formamida

<formula>formula see original document page 164</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il- etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-formamida (34 mg, 78.7%) comoum sólido vermelho.MS m/z (ESI)D448[M+1]1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ρ 10.001 (s, 1H5 -NH), 8.246~8.242(d,1H,-ArH), 7.310~7.306(d, 1H, -ArH), 3.629~3.595(t, 2H, -C2), 3.017~2.984(t, 2H, -C2), 1.488(m, 4H, 2x-C2)

Exemplo 92

2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-metil-5-(2-piperidin-1- il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metoxil-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com US6114371) como materiaisde partida para dar 2-(5-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-on a(17mg, 39.9%) como um sólido laranja.

MS m/z (ESI)D435[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7.698(s, 1H, -C), 7.499~7.493(d, 1H, -ArH),6.795~6.773(d, 1H, -ArH), 6.739~6.733(d, 1H, -ArH), 3.784(s, 3Η, -OC3),3.634~3.600(t, 2H, -C2), 3.012~2.998(m, 2H, -C2), 2.546(s, 3H, -C3)

Exemplo 93

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-onacomo materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32 mg,65.1%) como um sólido laranja.

MS m/z(ESI)D485[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) □ 8.502~8.496(d, 1H,-ArH), 8.126-8.121 (d,1H, -ArH), 7.897(s, 1H, -C), 3.637~3.603(t, 2H, -C2), 3.050-3.017(t, 2H, -C2),2.556(s, 3H, -C3), 1.489(m, 4H, 2x-C2), 1.381 (m, 2H, -C2)

Exemplo 94

2-[5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-6-(4-flúor-benzilamino)- 1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida paradar 2-[5-flúor-6-(4-flúor- benzilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1- il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona(44 mg, 65.1%) como um sólido vermelho.

MS m/z(ESI)D546[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7.614~7.584(d, 1H, -ArH), 6.431 (t, 1H, -ArH), 6.056-6.038(d, 1H, -ArH), 4.362~4.347(d, 2H, -C2), 3.600~3.566(t, 2H,-C2), 3.485(t, 2H, -C2), 2.957~2.923(t, 2H, -C2), 2.467(s, 3H, -C3), 1.484(m,4H, 2x-C2)

Exemplo 95

3-Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-1,3-dihidro-indol -2-ona (preparada de acordo com W02002055517) como mate-riais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (50 mg, 73.1%) como um sólido laranja.MS m/z(ESI)D482[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 6.905- 6.883(dd, 1H, -ArH),6.733-6.712(dd, 1H, -ArH), 6.694(s, 1H, -C), 2.864~2.830(t, 2H, -C2),1.708(s, 3H, -C3)Exemplo 96

5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenome-til)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-1,3-dihidro-indol -2-ona (preparada de acordo com W02002055517) como materiais departida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (48 mg,64.90) como um sólido laranja.MS m/z(ESI)D470[M+1]

1H RMN ( 400 MHz, DMSO-cfô ) □ 8.652- 8.637(m, 2H, 2x-C), 6.902-6.880(dd, 1H, -ArH), 6.732- 6.711(dd, 1H, -ArH), 6.695(s, 1H, -C), 3.482-3.448(t, 2H,-C2), 2.864-2.830(t, 2H,-C2)

Exemplo 97

3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2- (2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 168</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-1,3-dihidro-indol-2 -ona (preparada de acordo com W02002055517) como ma-teriais de partida para dar 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2- (2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (54 mg, 72.0%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D484[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D8.649~8.634(d, 2H, 2x-C), 6.900-6.881 (dd,1H, -ArH), 6.730-6.711 (d, 1H, -ArH), 6.689(s, 1H, -C), 3.392~3.359(t, 2H, -C2), 2.870~2.837(t, 2H, -C2), 1.710(s, 3H, -C3)

Exemplo 98

(S)-N-{5-flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-propionamida

<formula>formula see original document page 168</formula>

A solução agityada de 5-flúor-6-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona(450 mg, 2.71 mmols) em 10 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com pipe-ridina (0.4 ml). A mistura foi resfriada até -40D em um banho de gelo seco -acetona e adicionada com etil éster de ácido (S)- 1-clorocarbonil acético(423 mg, 2.71 mmols) em 10 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante aconclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite até que o precipitado fosse formado. O sólido foi filtrado, Ia-vado com água e recristalizado a partir de metanol para dar 1 -(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilcarbamoil)-etil éster de ácido acético (750 mg, 99%)como um sólido branco.MS m/z (ESI)D 279[M-1]

A mistura agitada de 1-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilcarbamoil)-etil éster de ácido acético (750 mg, 2.67 mmols) em metanol (5ml) e água (5 ml) foi adicionada com hidróxido de sódio (240 mg, 60 mmols).A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato deetila (100x3) e água (100x3). Os extratos orgânicos foram secos com sulfatode sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar (S)-N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida (270 mg,42%) como um sólido branco.MS m/z (ESI)D237[M-1 ]

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H -indol-6-il)-2-hidróxi-propionamida como materiais de par-tida para dar (S)-N-{5-flúor- 3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}- 2-hidróxi-propionamide (44 mg, 61.3%) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI)D512[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7.773~7.745(d, 1H, -ArH), 7.638~7.622(d,1H, -ArH), 4.142-4.091 (q, 1H, -OH), 3.530~3.496(t, 2H, -C2), 2.915~2.882(t,2H,-C2), 1.247-1.230(d, 3H,-C3)

Exemplo 99

(S)-N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil) - 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-propionamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-flúor-2-oxo-2,3-5 dihidro-1H -indol-6-il)-2-hidróxi-propionamida como materiais de partida paradar (S)-N-{3-[5-(2- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-propionamida (37 mg, 50.3D) como um sólido laranja.

MS m/z (ES|)D498[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-dS) □ 7.779-7.751 (d, 1H, -ArH), 7.641 ~7.625(d,1H, -ArH), 4.122-4.105(q, 1H, -OH), 3.532~3.498(t, 2H, -C2), 2.907~2.873(t,2H, -C2), 1.243-1.226(d, 3H, -C3), 0.887~0.852(t,6H, 2x-C3)

Exemplo 100

(S)-N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-hidróxi-propionamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H -indol-6-il)-2-hidróxi-propionamida como materiais de par-tida para dar (S)-N-{5-flúor-3- [3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-hidróxi- propionamida (44 mg, 58.4%) como um sólido laranja.MS m/z (ESI)D510[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.763~7.735(s, 1H, -ArH), 7.632~7.6Í6(d,1H, -ArH),4.120-4.103(q, 1H, -OH), 3.514~3.480(t, 2H, -C2), 2.900~2.866(t,2H, -C2), 1.242-1.225(d, 3H, -C3)

Exemplo 101

(S)-N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-hidróxi-propionamida

como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H -indol-6-il)-2-hidróxi-propionamida como materiais de par-tida para dar (S)-N-{5-flúor-3- [3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etíl)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-15 il}-2-hidróxi-propionamida (48 mg, 67.9%) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI) D496[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6 ) □7.776~7.748(d, IHt -ArH), 7.641 ~7.625(d,1H, -ArH), 4.122-4.105(q, 1H, -OH), 3.524-3.491 (t, 2H, -C2), 3.426-3.391 (t,2H, -C2), 2.908~2.874(t, 2H, -C2)□ 1.244-1.226(6, 3H, -C3)20 Exemplo 102

3-Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

o

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições

O

N—/

H

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-1,3-dihidro-indol-2 -ona (preparada de acordo com W02002055517) como ma-teriais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (31 mg, 63.9%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D468[M+1]

1HRMN (400'MHzl DMSO-c/6) D7.156-7.136(t, 1H, -ArH), 6.906~6.886(d,1H, -ArH), 6.739-6.719(d, 1H, -ArH), 6.704 (s, 1H, -C), 3.483~3.450(t, 2H, -C2), 2.875-2.841 (t, 2H, -C2), 1.719(s, 3H, -C3)

Exemplo 103

N-{5-flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}- 2-hidróxi-2-metil-propionamida

<formula>formula see original document page 172</formula>

Uma solução agitada de 5-flúor-6-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona(410 mg, 2.46 mmols) em 10 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com pipe-ridina (0.3 ml). A mistura foi resfriada até -40D em um babho de gelo seco -acetona e adicionada com 1-clorocarbonil-1-metil-etil éster de ácido acético(405 mg, 2.46 mmols) em 10 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante aconclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite até que o precipitado fosse formado. O sólido foi filtrado, la-vado com água e recristalizado a partir de metanol para dar 1 -(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilcarbamoil)-1-metil-etil éster de ácido acético (720mg, 99.5%) como um sólido branco.

MS m/z(ESI)D293[M-1]

A mistura agitada de 1-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilcarbamoil)-etil éster de ácido acético (720 mg, 2.45 mmols) em metanol (5ml) e água (5 ml) foi adicionada com hidróxido de sódio (200 mg, 50 mmols).

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato deetila (100x3) e água (100x3). Os extratos orgânicos foram secos com sulfatode sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)- 2-hidróxi-2-meti|-propionamida (220mg, 35.6% ) como um sólido branco.

MS m/z (ESI)D251[M-1]

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-hidróxi-2-metil-propionamida como materiais departida para dar N-{5- fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-2-metil-propionamida (46 mg, 63.3%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI)D526[M+1]

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) D7.903~7.875(d, 1H, -ArH), 7.795~7.779(d,1H, -ArH), 6.055(s, 1H, -C), 3.632~3.599(t, 2H, -C2), 3.538~3.504(t, 2H, -C2),3.020-2.986 (t, 2H, -C2), 2.524(s, 3H, -C3)

Exemplo 104

N-{5-flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirro-lo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}- 2-hidróxi-2-metil-propionamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-hidróxi-2-metil-propionamida como materiais departida para dar N-{5- fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidiri-1-il-etil)-4)5)6,7-tetrahidro-1 H-pirròlo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-hidróxi-2-metil-propionamida (40 mg, 43%) como um sólido amarelo.

MS m/z (ESI) D510[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DMSO-cfô ) □ 7.903~7.875(t, 1H, -ArH), 7.794~7.778(d,1H, -ArH), 6.055(s, 1H, -C), 3.630~3.596(t, 2H, -C2), 3.531 ~3.496(t, 2H, -C2),3.013~2.980(t, 2H,-C2)

Exemplo 105

N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-2-metil-propionamida

<formula>formula see original document page 174</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-6-il)-2-hidróxi-2-metil-propionamida como materiais de par-tida para dar N-{3- [5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-2- metil-propionamida (48 mg, 65.7D) como um sólido amarelo.MS m/z (ESI)D512[M+1]

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □7.901~7.873(d, 1H, -ArH), 7.794~7.778(d,1Ή, -ArH), 6.055(s, 1H, -C), 3.635~3.602(t, 2H, -C2), 3.467~3.434(t, 2H, -C2),3.011-2.977 (t, 2H, -C2), 1.377(s, 6H, 2x-C3), 0.989~0.954(t, 6H, 2x-C3)

Exemplo 106

5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona<formula>formula see original document page 175</formula>

Uma solução de etano-1,2-diamine (200 ml, 3 rnols) em acetatode etila (98 ml, 1 mol) foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. A mistu-ra foi concentrada sob pressão reduzida para dar N-(2-amino-etil)-acetamida(79 g, 71%) como um sólido branco.

MS m/z (ESI)D 103.0[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (2.78 g, 13.17 mmols) em diclorometano (100ml) foi adicionada com N-(2-amino-etil)-acetamida (1.478 g, 14.5 mmols),cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (6.65 g, 34.25mmols) e 1-hidroxibenzotriazol (4.6 g, 34.25 mmols) em um banho de águagelada. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada sobuma atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante a noite. A misturaresultante foi adicionada com água fria (100 ml), ajustada para o pH 14 comsolução aquosa de hidróxido de sódio a 1M e extraída com acetato de etila(200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura(200 ml), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida para dar etil éster de ácido 2-[(2-acetilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (3.5 g, 95.7%) como um sólido laranja.MS m/z(ESI)D296[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-[(2-acetilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-1H- pirrol-3-carboxílico (500 mg, 1.695 mmol) emtetrahidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada em gotas lentamente com umcomplexo de borano - tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (6.75 ml,6.75 mmols) sob um atmosfera de argônio. Mediante a conclusão da adição,a mistura foi aquecida até o refluxo por 7 horas. A mistura foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água (10 ml) e ajustadopara o pH 3 com ácido clorídrico a 2N. A mistura resultante foi ajustada paraο pH 14 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N e extraída com ace-tato de etila (10 mlx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura (20 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentradossob pressão reduzida para dar 2-[2-(2-etilamino-etilamino)-etil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (400 mg, 88%) como um sólido marrom.

MS m/z (ESI)D268 [M+1]

A mistura agitada de etil éster de ácido 2-[2-(2-etilamino-etilamino)-etil]-4-metil-1 H- pirrol-3-carboxílico (400 mg, 1.498 mmol), mono-hidrato de hidróxido de lítio (503 mg, 11.985 mmols) em 25 ml de ácido oxá-Iico foi aquecida até o refluxo a 135D. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, adicionada com água (10 ml) e extraída com diclorometano (20mlx3). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio ani-dro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 5-(2-etilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona (100 mg, 30.2%)como um óleo marrom.

MS m/z (ESI)D222 [M+1]

Uma solução de 5-(2-etilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (100 mg, 0.45 mmol), dicarbonato de di-terc-butila(115 mg, 0.54 mmol), carbonato de potássio (74.9 mg, 0.54 mmol) em iso-propanol (5 ml) e água (6 ml) foi agitada por 17 horas à temperatura ambien-te. A mistura foi adicionada com água (10 m|) e extraída com acetato de etila(20 mlx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura(15 ml), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentradossob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel com acetato de etila: n-hexano (1:3) para dar terc-butil éster deácido etil -[2-(3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5- il)-etil]-carbâmico (74 mg, 51.37%) como um sólido marrom.

MS m/z (ESI)D322[M+1]

Uma solução agitada de diclorometano (10 ml) e N,N'-dimetilformamida (0.25 ml) foi adicionada lentamente com oxicloreto de fósforo(269 μΙ, 1.62 mmol) sob uma atmosfera de argônio enquanto mantendo atemperatura em -10D. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitadapor 15 minutos a -1ODDOa e resfriada até -10D em um banho de água gela-da com sal. A mistura de terc-butil éster de ácido etil-[2-(3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil]-carbâmico (400 mg, 1.246mmol) em 3 ml de diclorometano foi adicionada em gotas à solução acima.

Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 1 hora a -1OD DODe mais 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com águafria (20 ml), ajustada para o pH 11D12 com 10% de solução aquosa de hi-dróxido de sódio e extraída com acetato de etila (80 mlx5). Os extratos or-gânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos sobre sul-fato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com amônia sa-turada: acetona: metanol: diclorometano (0.1:1:1:40) como eluentes para darterc-butil éster de ácido etil-[2- (2-formil-3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil]- carbâmico (160 mg, 37%) como um óleo marrom.

MS m/z (ESI)D350[M+1]

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido etil-[2-(2-formil-3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil]-carbâmico(160 mg, 0.458 mmol), 5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona (65.76 mg, 0.435mmol) em 0,803 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra(0.022 ml). A mistura foi agitada durante a noite á temperatura ambiente atéque um precipitado fosse formado. O precipitado foi filtrado sob pressão re-duzida e lavado com etanol (0,3 mlx3) para dar terc-butil éster de ácido etil-{2-[2-(6-flúor-2-oxo-indan-1 -ilidenometil)-3-metil-4-oxo-1,4,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il]-etil}-carbâmico (111 mg, 50%) como um sólido ama-relo.

MS m/z (ESI)D483 [M+1]

Uma solução agitada de 60% de solução aquosa de hidróxido desódio (117 mg, 2,92 mmoles) em sulfóxido de dimetila (2 ml) foi adicionadacom iodeto de trimetil sulfoxínio (627mg, 2,79 mmoles) sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura foi agitada por 45 minutos em um banho de ge-lo/água, adicionada lentamente com terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (500 mg, 2,5 mmoles) enquanto mantinha a tempe-ratura abaixo de 10s C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 5minutos em um banho de gelo/água e agitada por mais 2 horas à 259 C emum banho de óleo. A mistura resultante foi adicionada com água gelada (20ml) e extraída com éter de etila (20 mlx3). Os extratos orgânicos combina-dos foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentradossob pressão reduzida para dar terc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza-spiro[2.5] octano-6-carboxílico (479 mg, 85,5%) como um sólido branco.

EM m/z (ESI): 213[M+1]

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza-spiro [2.5] octano-6-carboxílico (9,0 g, 42,2 mmoles) em etanol (60 ml) foiadicionada com amônia (100 ml). A mistura resultante foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi adicionado com água (50 ml) e extraído comacetato de etila (150 mlx3). Os extratos orgânicos combinados foram seca-dos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gelcom diclorometano: metanol (20:1) como eluentes para dar terc-butil éster deácido 4-aminometil-4-hidróxi-piperidina-1 -carboxílico (5,87 g, 60.5%) comoum sólido branco.

EM m/z (ESI): 231 [M+1]

Uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (529 mg, 2,3 mmoles) em tetrahidrofurano(15 ml) foi adicionada lentamente com hidreto de lítio alumínio (0,88 g, 23mmoles) enquanto matinha a temperatura em 0 ~5Q C. Na finalização da adi-ção, a mistura foi agitada a 80s C em um banho de óleo durante a noite. Amistura foi adicionada com tartarato tetrahidrato de potássio sódio (6,3 g,22,3 mmoles) e agitada por 8 horas à temperatura ambiente. A mistura foifiltrada e lavada com tetrahidrofurano (10 mlx3). Os extratos orgânicos com-binados foram concentrados sob pressão reduzida para dar 4-aminometil-1 -metil-piperidin-4-ol (245 mg, 74%) como um óleo branco que foi usado comotal. EM m/z (ESI): 145[M+1]Uma solução de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (3,717 g, 17,62 mmoles) em diclorometano (91 ml) emum banho de gelo/água foi adicionada com 4-aminometil-1-metil-piperidin-4-ol (4 gD19,38 mmoles), cloridrato de Ν,Ν'-dimetilformamida (9,1 ml), N-etil-N'-(dimetilaminopropil)- carbodiimida (8,751 gD45,6 mmoles) e 1-hidroxibenzotriazol (3,577 g, 26,5 mmoles). Na finalização da adição, a mis-tura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi adicionada com gelo para extinguir a reação, e lavada com solução decarbonato de potássio saturada (10 mlx3) com salmoura (50 mlx3). A mistu-ra resultante foi dividida e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar etil éster deácido 2-{[(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (8,891 g) como um óleo marrom, qual foi usado como tal.EM m/z (ESI): 338[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-{[(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (5,937 g,17,62 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada lentamente comoutra porção de complexo de borano- tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofu-rano (52,1 ml, 52,1 mmoles) sob uma atmosfera de argônio. Na finalizaçãoda adição, a mistura foi agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente, aque-cida a refluxo por 1,5 hora e agitada à temperatura ambiente durante a noite.A mistura resultante foi adicionada com complexo de borano-tetrahidrofuranoa 1M em tetrahidrofurano (36 ml, 36 mmoles) e agitada à temperatura ambi-ente por 0,5 hora, aquecida a refluxo por mais 5 horas. A mistura foi adicio-nada em gotas com ácido clorídrico a 2 N em um banho de gelo/água. A mis-tura resultante foi ajustada para pH 8 com solução aquosa de hidróxido desódio a 2 N e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído comacetato de etila (80 mlx8). Os extratos combinados foram secados com sul-fato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar etiléster de ácido 2-{2-[(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-etil}-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (5,931 g) como um sólido laranja, o qual foi usadocomo tal. EM m/z (ESI): 324[M+1 ]Uma mistura agitada de etil éster de ácido 2-{2-[(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-etil}-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (5,931g,18,36 mmoles) em glicol (257 ml) foi adicionada com monoidrato de hidró-xido de lítio (6,169 g, 147 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 1359C por 4 horas. A mistura foi adicionada com água gelada (250 ml), ajustadapara pH de 14 a 12 com ácido clorídrico a 2N em um banho de gelo/água. Amistura foi extraída com um mistura de solvente 10 para 1 de diclorometanoe metanol (200 mlx8). Os extratos orgânicos combinados foram concentra-dos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-Iuna em sílica-gel com diclorometano: metanol: amônia (600:45:2) como elu-entes para dar 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol [3,2-c] piridin-4-ona (11,837 g) como um óleo marrom-claro,o qual foi usado para tal. EM m/z (ESI): 278[M+1]

Uma solução agitada de N, N'-dimetil formamida (1,2 ml) em di-clorometano (26 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloreto fos-foroso (1,4 ml, 15,06 mmoles) em um banho de gelo/água enquanto manti-nha a temperatura a Oe C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por10 minutos à temperatura ambiente e resfriada a Os C em um banho de ge-lo/água, adicionada com uma solução de 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c] piridin-4-ona (1,391 g, 5,02mmoles) em diclorometano (8 ml) e agitada por 1 hora em um banho de ge-lo/água. A mistura resultante foi agitada por mais 3 horas à temperatura am-biente e adicionada com gelo para extinguir a reação. A mistura foi ajustadapara pH 11 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N em um banhode gelo/água. A mistura resultante foi extraída com uma mistura de solvente7 para 1 de diclorometano e metanol (50 mlx4). Os extratos combinados fo-ram secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para darum sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel com diclorometano: metanol: amônia (600:55:2) como eluentes pa-ra dar 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (147 mg, 9%) como um sólido marrom-claro. EM m/z (ESI): 306[M+1]O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-flúor-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-flúor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (16 mg, 37,98%) como umsólido laranja. EM m/z (ESI): 439[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DEMO-d6) 7.671 ~7.665(d, 1 H1-ArH),7.638(s, 1H, -CH), 6.882~6.830(t, 1H, -ArH), 6.785~6.753(q, 1H, -ArH),3.643-3.610(t, 2Ή, -NCH2), 3.291 (s, 2H, -NCH2), 2.928~2.895(t, 2H, -CH2),2.341-2.314(t, 2H, -CH2), 2.165-2.118(t, 2H, -CH2), 2.048(s, 3H, -CH3)

Exemplo 108

2-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4- ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo comW02002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro -fenil)-2-OXO-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (67 mg, 74,98%) como umsólido laranja. EM m/z (ESI):533[M+1]

1HRMN (400 MHz, DEMO-cfô) 7.532-7.512(q, 1H, -ArH), 7.345~7.333(q, 1H,-ArH), 6.942~6.923(d, 1H, -ArH), 6.800-6.781 (d, 1H, -ArH), 6.615(s, 1H, -ArH), 3.597~3.564(t, 2H, -CH2), 3.349(s, 2H, -NCH2), 1.780(s, 3H, -CH3)Exemplo 109

2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona<formula>formula see original document page 182</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-i|metil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-1,3-dihidro -indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-OXO-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (44 mg, 59,14%) como umsólido amarelo. EM m/z (ESI):455[M+1]

1HRMN (400 MHz1 DEMO-c/6) 7.894~7.889(d, 1H, -ArH), 7.700(s, 1H, -CH),7.078~7.052(dd, 1H, -ArH), 6.807~6.787(d, 1H, -ArH), 3.647-3.614(t, 2H, -NGH2), 3.295(s, 2H, -NCH2), 2.934~2.902(t, 2H, -CH2), 2.445(s, 3H, -CH3),2.051 (s, 3H,-CH3)

Exemplo 110

2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 182</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (39 mg, 48,05%)como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 450[M+1]

1HRMN (400 MHz, DEMO-GÍ6) 8.009~8.005(d, 1H, -ArH), 7.696(s, 1H, -CH),7.204-7.179(dd, 1H, -ArH), 6.767~6.746(d, 1H, -ArH), 3.643-3.610(t, 2H, -NCH2), 3.294(s, 2H, -NCH2), 2.932~2.899(t, 2H, -CH2), 2.064(s, 3H, -CH3)Exemplo 111

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 183</formula>

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-carboximetil-4-1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (150 mg, 0,366 mmol) em ácido acético (3,5 ml) foi resfriada a 15s Cem um banho de gelo/água. A mistura foi adicionada com acetato carregado(130 mg, 0,293 mmol) e agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. Amistura foi adicionada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (60ml) e extraída com mistura de solvente 5 para 1 de diclorometano e metanol(40 mlx4). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secadossobre sulfato de sódio anidro, concentrados sob pressão reduzida e purifica-dos por cromatografia de coluna em sílica-gel para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina -4-ona (32 mg) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI):409[M+1]

1HRMN (400 MHz, DEMO-c/6) δ 7.848~7.842(d, 1H, -ArH), 7.428~7.409(d,1H, -ArH), 6.989~6.984(t, 1H, -ArH), 6.550-6.531 (d, 1H, -CH), 3.396(s, 3H,2x-CH3), 2.705(s, 3H, -CH3), 2.642~2.609(t, 2H, -CH2)

Exemplo 112

5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 183</formula>

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-metil-1 H-pirrot-3-carboxílico (2,11 g, 10 mmoles) em N, N-dimetilformamida(5 ml) e diclorometano (50 ml) foi adicionada com N*1*,N*1*-dimetil-etano-1,2-diamina (968 mg, 11 mmoles), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (5 g, 26 mmoles) e 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmoles) emum banho de gelo/água. Na finalização da adição, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, adicionada com água gelada (50 ml)e extraída com diclorometano (50 mlx3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml), água(50 ml), salmoura (50 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados econcentrados sob pressão reduzida para dar etil éster de ácido 2-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (28,1 g,90,9%) como um óleo incolor, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI):282[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil -1H-pirrol-3-carboxílico (281 mg, 1 mmol) emtetrahidrofurano anidro (2 ml) foi adicionado em gotas lentamente com com-plexo de borano-tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrof urano (3 ml,3 mmoles)sob uma atmosfera de argônio. Na finalização da adição, a mistura foi agita-da por 1 hora e aquecida por refluxo por mais 5 horas. A mistura foi adicio-nada com água gelada (5 ml) e ácido clorídrico a 1N (2 ml) e agitada por 5minutos. A solução resultante foi ajustada para pH 10 com 10% de soluçãoaquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de eila (10 mlx5). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), seca-dos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão redu-zida para dar etil éster de ácido 2-[2-(2- dimetilamino-etilamino)-etil]-4-metil-TH-pirrol-3-carboxílico (300 mg) como um óleo marrom, o qual foi usado co-mo tal.

EM m/z (ESI):268[M+1]

Uma solução agitada de etil éster de ácido 2-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-etil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (267 mg, 1 mmol) em 5 ml detolueno foi adicionada em gotas com foi adicionada em gotas with trimetilalumínio a 2M em tolueno (1ml, 2 mmoles) sob uma atmosfera de argônio. Amistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e aquecida sob refluxopor mais 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a Os C em um banho degelo/água, adicionada com ácido clorídrico a 1N (10 ml) e água gelada (10ml). A mistura foi ajustada para pH12 com 10% de solução aquosa de hidró-xido de sódio e extraída com diclorometano (25 mlx5). Os extratos orgânicoscombinados foram filtrados através de uma almofada de Celite. O filtrado foisecado com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão re-duzida para dar 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (242 mg, 97% ) como um óleo marrom, o qual foi usado comotal.

Uma solução agitada de N, N-dimetilformamida (2 ml) foi adicio-nada em gotas lentamente com oxicloreto fosforoso (104 μΙ, 1,1 mmol) sobuma atmosfera de argônio enquanto mantinha a temperatura a 0Q C. Na fina-lização da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambi-ente, e resfriada para 0 ~ 5S C em um banho de gelo/água. Uma mistura de5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (221mg, 1 mmol) em 1,2 ml dé N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas àsolução acima. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 2 horas aO9 C, adicionada com água gelada (15 ml), agitada por 5 minutos. A misturaresultante foi ajustada para pH 12 com 10% de solução aquosa de hidróxidode sódio e extraída com diclorometano (15 mlx6). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato desódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foipurificadp por cromatografia de coluna em sílica-gel com trietilamina: meta-nol: diclorometano( 1:20:500) como eluentes para dar 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (105mg, 38%) como um óleo rosa, o qual foi usado como tal. EM m/z (E-SI):248[M-1]

Uma solução agitada de 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (67 mg, 0,267 mmol),5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (40 mg, 0,267 mmol) em 0,66 ml de etanol foiadicionada em gotas com piperidina anidra (0,1 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado sobpressão reduzida, lavado com etanol (1 mlx3) e purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel com trietilamina: metanol : diclorometano (1:20:500)como eluentes para dar 5-(2-dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-1 ,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (60mg, 54,8%) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 383[M+1]

1H,CH), 6.95 (td,1 H, ArH), 6.85~6.88(m,1 H, ArH), 3.62 (t, 2H, CH2), 3.48 (t,2H, CH2), 3.45 (t, 2H, CH2), 2.99 (t, 2H, CH2), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.49 (q,4H, 2x NCH2), 0.97 (t, 6H, 2xNCH2 CH3).

Exemplo 113

2-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 112 com 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com W02002055517)como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridín-4-ona (45 mg, 61,6%) como um sólido amarelo. EM m/z(ESI):477[M+1]

1HRMN (DEMO-D6,400MHz) 7.279~7.240(t, 1H, -ArH), 7.017~6.998(d, 1H, -ArH), 6.900-6.881 (d, 1H, -ArH), 6.715(s, 1H, -CH), 3.580~3.546(t, 2H, -CH2),3.478~3.444(t, 2H, -CH2), 2.981 ~2.947(t, 2H, -CH2), 2.398~2.365(t, 2H, -CH2), 2.178(s, 6H, 2x-CH3), 1.888(s, 3H, -CH3)

Exemplo 114

2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3-1H NMR (400 MHz, DEMO-dí?) δ 7.76(d, 1H, ArH), 7.74 (s,metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 187</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 112 com 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (40 mg, 65,5%) como um sólido amarelo. EM m/z(ESI):399[M+1]

1HRMN (DEMO-D6,400MHz) 7.167-7.142(dd, 1H, -Arh'), 6.890~6.δ69(α, 1H,-ArH), 3.624~3.590(t, 2H, -CH2), 3.515-3.481 (t, 2H, -CH2), 3.019~2.986(t,2H, -CH2), 2.550(s, 3H, -CH3), 2.424~2.390(t, 2H, -CH2), 2.194(s, 6H, 2x-CH2)

Exemplo 115

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-15 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona

<formula>formula see original document page 187</formula>

O composto dò título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 102 com 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (preparado de acordo comBioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 12 (16), 2153-2157, 2002) comomateriais de partida para dar 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d] pirimidin-6-ona (240 mg, 61,5%) como umsólido amarelo, EM m/z (ESI):510[M+1]

1HRMN (DEMO-D6,400MHz) 8.322(s, 1H, -CH), 7.735-7.713(dd, 1H, -ArH),3.625-3.591 (t, 2H, -CH2), 3.508~3.474(t, 2H, -CH2), 3.039~3.005(t, 2H, -CH2), 2.189(s, 6H, 2x-CH3)

Exemplo 116

N-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol}-formamida

<formula>formula see original document page 188</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 112 com 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-formamida (43 mg, 69,3%) comoum sólido amarelo. EM m/z (ESI):408[M+1]

1HRMN (DEMO-D6,400MHz) 7.513(s, 1H, -CH), 7.335-7.310(d, 1H, -ArH),3.623~3.590(t, 2H, -CH2), 3.513~3.469(t, 2H, -CH2), 3.013~2.979(t, 2H, -CH2), 2.416~2.382(t, 2H,-CH2), 2.189(s, 6H, 2x-CH3)

Exemplo 117

N-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-hidróxi-2-metil-propionamida

<formula>formula see original document page 188</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 112 com 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-hidróxi-2-metil-propionamida como materiais departida para dar N-{3-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,516,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il}-2-hidróxi-2-metil-propionamida (40 mg, 41,8%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI)D484[M+1]

1HRMN (DEMO-D6,4C)OMHz) 7.903~7.875(d, 1H, -ArH), 7.795~7.779(d, 1H, -ArH), 7.669(s, 1H, -CH), 6.055(s, 1H, -OH), 3.620~3.587(t, 2H, -CH2),3.514-3.481 (t, 2H, -CH2), 3.011~2.977(t, 2H, -CH2), 2.492~2.396(t, 2H, -CH2), 2.199(s, 6H, 2x-CH3)

Exemplo 118

5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de terc-butil éster de ácido etil-{2-[2-(6-fluoro-2-oxo-indan-1-ilidenometil)-3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-etil}-carbâmico (1,2 g, 2,5 mmoles) obtida de Exemplo 116 emdiclorometano (25 ml) foi adicionada em gotas lentamente com 2,5 ml deácido trifluoroacético. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 2horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão redu-zida para dar 5-(2-etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (0,94g, 98%)como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI) 383[M+1]

Exemplo 119

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-hidroximetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona<formula>formula see original document page 190</formula>

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (82 mg, 0,2 mmol) preparada do Exemplo 1 em 2 ml de tetraclorome-tano foi adicionada com ácido acético (20 ml), N-bromossuccinimida (43 mg,0,24 mmol) e azobisisobutironitrila (2 mg, 0,012mmol). A mistura foi aquecidasob refluxo por 45 minutos, resfriada à temperatura ambiente, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por croma-tografia de coluna em sílica-gel para dar a mistura (21 mg) de 7-bromo-5-(2-dietilamino-etiO^-ÍS-fluoro^-oxo-l^-dihidro-indol-S-ilidenometiO-S-metii-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona e 3-bromometil-5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona, a qual foi usada como tal.

Uma solução de 7-bromo-5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona e 3-bromometil-5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-zirrol[3,2-c]piridin-4-ona em 10 ml de meta-nol foi adicionada com carbonato de potássio saturado (2 ml). A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água (20ml) e extraída com a mistura 6 para 1 de diclorometano e metanol (10 mlx4).

Os extratos combinados foram concentrados para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-hidróximetil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (13 mg, 72%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI): 427[M+1]

Exemplo 120

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-onaUma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etií)-2-(5-fluoro-2-oxo-1 -dihidro-indol-S-ilidenometiO-S-metil-l.õ.e.y-tetrahidro-pirroItS^-clpkona (150 mg, 0,37 mmol) obtida do Exemplo 1 em 4 ml de ácido acético foiadicionada com acetato carregado (160 mg, 0,37 mmol) em um banho degelo/água para controlar a temperatura à 15g C. Na finalização da adição, amistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reaçãofoi adicionada com hidróxido de sódio a 1N (60 ml) e extraída como um mis-tura de solvente cinco para um de diclorometano, metanol (40 mlx4). Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e água(50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (64 mg, 42,6%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI): 409 [M+1]

Exemplo 121

5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 120 com 5-(2-dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona obtido do Exemplo 112 como materiais de partida para dar 5-(2-dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (40 mg, 50,8%) como um sólido amarelo.EM m/z (ESI)D381[M+1]

Exemplo 122

2-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il·etil)-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 192</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 120 com 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona obtido do Exemplo 13 como materiais de partida para dar 5-(2-dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (50 mg, 45%) como um sólido ama-relo.

EM m/z (ESI)D423[M+1]

Exemplo 123

5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-trifluorometil-1,5,6,7-têtrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 192</formula>

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (3,822 g, 20,75 mmoles) em ácido acético glacial foi adicionada emgotas com um solução aquosa de nitrito de sódio (4 ml, 20,75 mmoles) en-quanto mantinha a temperatura à 0D5D. Na finalização da adição,1 ml deágua foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um banho de ge-lo/água por 30 minutos e à temperatura ambiente por mais 3 horas. A solu-ção de etil éster de ácido 4,4,4-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butírico foi obti-da, a qual foi usada como tal.

Uma solução agitada de etil éster de ácido 4,4,4-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butírico (55 g, 0,258 mol) em etanol(140 ml) foi adiciona-da com paládio em carvão ativado e ácido clorídrico a 4N (90 ml) de formaadequada. A mistura de reação foi agitada em um agitador Parr sob 0,3MPade hidrogênio à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foifiltrada, o filtrado foi concentrado para dar cloridrato de etil éster de ácido 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (37,56g, 61,8%) como um sólido amarelo.

EM m/z(ESI)D234[M-1]

Uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido [3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxin-5-ilideno)-3-hidróxi-propil]-carbâmico (9,2 g, 29,2 mmo-les) obtida do Exemplo 41 em 180 ml de dioxano foi aquecida a refluxo por 2horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bru-to ferc-butil éster de ácido 2,4-dioxo-piperidina-1-carboxílico (6,4 g) como umóleo amarelo, o qual foi usado como tal.

EM m/z (ESI)D212[M-1]

Uma mistura agitada de cloridrato de etil éster de ácido 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (7,54 g, 32 mmoles), ferc-butil éster de ácido2,4-dioxo-piperidina-1-carboxílico (6,2 g, 29,1 mmoles) e acetato de sódio(2,39 g, 29,1 mmoles) em água (35 ml) e dioxano (35 ml) foi aquecida a re-fluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e extraídacom mistura de solvente 15 para 1 de acetato de etila e metanol (160 mlx3),a fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secadacom sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com dicloro-metano: tetrahidrofurano: metanol (40:5:1) como eluentes para dar etil ésterde ácido (3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2,8 g, 35%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI) 275[M-1]

Uma mistura agitada de etil éster de ácido 3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxílico (2,6 g, 9,4 mmoles)em 40 ml de N.N-dimetilformamida foi resfriada para O9 C em um banho degelo/água, adicionada com hidreto de sódio lentamente. Na finalização daadição, a mistura de reação foi resfriada para -30Q C e -40s C e adicionadacom bromidrato de (2-bromo-etil)-dietil-amina (2,95 g, 11,3 mmoles) em 15ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e extraída com cloreto de sódio saturado (100 ml) ediclorometano (100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com cloreto desódio saturado, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel com diclorometano: metanol: amônia (16:1:0.1) como eluentespara dar etil éster de ácido 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxílico (1 g, 28,4) como um sólidoamarelo.

EM m/z (ESI)D376[M+1]

Uma solução agitada de hidreto de alumínio lítio (396 mg, 10,43mmoles) em 6 ml de tetrahidrofurano anidro foi resfriada para Oe C em umbanho de gelo/água, adicionada em gotas lentamente como etil éster de áci-do 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxílico (1,63 g, 4,35 mmoles) em 10 ml de tetrahidrofurano.

Na finalização da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura am-biente por 1 hora e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foievaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto 5-(2-dietilamino-etil)-2-hidroximetil-3-triflorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona(1,208 g, 83,4%) como um óleo amarelo, o qual foi usado como tal.

EM m/z (ESI) 334[M+1]

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-hidroximetil-3-triflorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (1,208 g, 3,63 mmo-les) e monoidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (690 mg, 3,63 mmoles)em 8 ml de sulfóxido de Ν,Ν-dimetila foi adicionada em gotas com ácido 2-iodoxibenzóico (1,63 g, 5,8 mmoles) em 8 ml de sulfóxido de Ν,Ν-dimetila.

Na finalização da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por2,5 horas. A mistura de reação foi adicionada com gelo para extinguir e filtrara reação. O filtrado foi adicionado com carbonato de sódio saturado paraajustar o pH em 9 ou 10, extraído com diclorometano (50 mlx5). A fase orgâ-nica combinada foi lavada com carbonato de sódio saturado (10 ml), cloretode sódio saturado (10 ml), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel com diclorometano: n-hexano: metanol: amônia(200:20:10:0.5) como eluentes para dar 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (407 mg, 28%)como um sólido amarelo.

EM m/z(ESI)G332[M+1]

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (40 mg, 0,121mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro- indol-2-ona (18 mg, 0,12 mmol) em 0,4 ml deetanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,1 ml). A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtra-do sob pressão reduzida, lavado com etanol anidro (1 mlx3), purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel com trietilami-na:metanol:diclorometano (1:20:500) como eluentes para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indo1-3-ilidenometil)-3-trifluorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (46 mg, 83,6%) comoum sólido amarelo

EM m/z (ESI) 465[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DEMO-cfô ) 7.75(d, 1H, ArH), 7.62 (m, 1H,CH), 7.10(m,1 H, ArH), , 6.91(m,1H, ArH), 3.66 (t, 2H, CH2), 3.46 (t, 2H, CH2), 3.05(t,2H, CH2), 2.54(t, 2H, CH2), 2.49 (q, 4H, 2x-NCH2), 0.96 (t, 6H, 2x-NCH2CH3).

Exemplo 124

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-4-oxo-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-onaO composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito nó Exemplo 123 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais departida para dar 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-4-oxo-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona (43 mg, 48,5%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI) 592[M+1]

1H NMR ( 400 MHz, DEMO-c/6 ) 8.40(s, 1H, -CH), 7.69 (dd, 1H, -ArH),7.32-7.39 (m,3H, 2x-ArH,-CH), 3.65 (t, 2H, -CH2), 3.46 (t, 2H, -CH2), 3.05 (t,2H, -CH2), 2.58 (t, 2H, -CH2), 2.51 (q, 4H, 2x-NCH2), 1.00 (t, 6H, 2x-NCH2CH3).

Exemplo 125

Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 196</formula>

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (27 g, 66 mmoles) em 600 ml de metanol foi adicio-nada com ácido 2-hidróxil-succínico (9,26 g, 69 mmoles). A solução resultan-te foi agitada por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidae o resíduo foi adicionado com 100 ml de acetonitrila. A solução resultante foiaquecida a refluxo por 1,5 hora, resfriada à temperatura ambiente e filtrada.A torta de filtro foi lavada com acetonitrila fria (100 mlx3) e etanol (100 mlx3)e secada in vácuo para dar o composto do título malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (35 g, 95%) como um sólido amarelo.EM m/z (ESI) 545[M+1]

Exemplo 126Malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 197</formula>

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 132 com 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3I2-c]piridin-4-ona e ácido 2-hidróxil-succínico como materiais de partida paradar malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (20 g, 95%) comoum sólido amarelo.

Exemplo 127

Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 197</formula>

O composto do título foi preparado sob as mesmas condiçõescomo descrito no Exemplo 132 com 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona preparado do Exemplo 39 e ácido 2-hidróxil-succínico como materiais de partida para dar malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1 ,5,67-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (15 g,94%) como um sólido amarelo.

Exemplo 128

Lactato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1 ,S.e.T-tetrahidro-pirrolfS^-clpiridin-ona

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (193 mg, 0,47 mmol) obtida do Exemplo 1 em meta-nol (8 ml) e diclorometano (16 ml) foi adicionado com ácido láctico (40 μΙ,0,47 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi adi-cionado com 10 ml de acetonitrila. A solução resultante foi aquecida a refluxopor 45 minutos, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtrofoi lavada com acetonitrila fria (0.5 mlx3) e etanol (0.5 mlx3) e secada in vá-cuo para dar o composto do título Iactato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (208 mg, 88,9%) como um sólido amarelo.

EM m/z (ESI) 501 [M+1]

Exemplo 129

Maleato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-

metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (200 mg, 0,49 mmol) obtida do Exemplo 1 em meta-nol (4 ml) e diclorometano (8 ml) foi adicionada com ácido maléico (57 mg,0,49 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi adi-cionado com 5 ml de acetonitrila. A solução resultante foi aquecida a refluxopor 30 minutos, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtrofoi lavada com acetonitrila fria (0,5 ml x3) e etanol (0.5 mlx3) e secada invácuo para dar o composto do título maleato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (202 mg, 66,2%) como um sólido amarelo.EM m/z (ESI) 527[M+1].

Exemplo 130

Mesilato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 199</formula>

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (200 mg, 0,49 mmol) obtida do Exemplo 1 em meta-nol (4 ml) e diclorometano (8 ml) foi adicionada com ácido metanossulfônico(32 μL 0,49 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitadapor 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduofoi adicionado com 5 ml de acetonitrila. A solução resultante foi aquecida arefluxo por 30 minutos, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A torta defiltro foi lavada com acetonitrila fria (0,5 ml x3) e etanol (0,5 ml x3) e secadain vácuo para dar o composto do título mesilato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (174 mg, 73,1%) como um sólido amarelo.EM m/z (ESI) 507[M+1]

Os sais correspondentes do composto do título no Exemplo 1 a130 podem ser preparados sob as mesmas condições como descrito no E-xemplo 131,134, 135 e 136.

Exemplo 131

As composições dos comprimidos para administração oral são como segue:

<table>table see original document page 200</column></row><table>

Procedimento representativo: Os ingredientes são cuidadosamente mistura-dos, granulados por um processo úmido convencional, comprimidos e emba-lados.

Exemplo 132

Cápsulas para administração oral são preparadas como segue:

<table>table see original document page 200</column></row><table>

Procedimento representativo: Os ingredientes são cuidadosamente mistura-dos, granulados pelo processo úmido convencional, enchidos em cápsulasde gelatina e embalados.

Ensaios Biológicos

EXEMPLO 1: Ensaio de VEGF-R2 de Inibição de Proliferação Celular

O ensaio in vitro seguinte pode ser usado para determinar o ní-vel de atividade e efeito dos diferentes compostos da presente invenção nainibição de proliferação (célula tóxica) do receptor de fator de crescimento doendotélio (VEGFR) expressando altamente a célula HUVEC de câncer dohomo sapiens.O ensaio celular descrito aqui mede os compostos da sua angi-ogênese e atividade e efeito de inibição de proliferação e através de VVEG-FR nas células de câncer in vitro. O efeito e a atividade são representadospelo valor IC50 que mata a célula de câncer. Os procedimentos gerais para oensaio são como segue: As células homo sapiens que expressam altamenteVVEGFR são escolhidas e semeadas em placa de cultura de célula de 96cavidades em uma concentração adequada (exp 5000 células/ml meio). Ascélulas são então cultivadas em um incubador de dióxido de carbono (CO2)até que elas confluam até cerca de 85 %. Depois, o meio de cultura de célu-Ia é substituído por um fresco com compostos testados adicionado no mes-mo em concentrações seriais (6 a 7 concentrações gerais). Então, as célulassão retornadas à cultura e cultivadas por 72 horas contínuas. 72 horas de-pois, a célula exposta aos compostos e célula de controle é ensaiada parasua proliferação usando método Sulforhodamine B (SRB). Compostos IC50em células testadas são calculados pelo dados de taxas de inibição de con-centrações seriais dos compostos testados.Material e métodos:

a. Sulfóxido de dimetila (companhia de reagente químico Sinophmà, catá-logo Ns T20050806)

b. Células HUVEC (Comprado do Instituto de bioquímica e biologia celular)

c. Placas de cultura de célula Falcon 100 mm (Baton Dickison Labware,Baton Dickison e companhia,catálogo N9 18677)

d. Grupo de cultura de corning de 96 cavidades (Corning Incorporated,Catálogo Ng 3599)

e. Fisher Pipette (Fisher scientific, Catálogo Ns 03-692-164)

f. Meio de célula DMEM/F12 (Gibco, Catálogo Ne 12400-024)

g. Soro bovino fetal, origem Austrália (Gibco, Catálogo Ns 10099-141)

h. Solução salina de fosfato tamponada (Gibco, Catálogo Ne 10010-072)

i. 0,25 % de Tripsina-EDTA (Gibco, Catálogo Ns 25200-056)

j. Sulforhodamine B (Sigma, Catálogo Ne 3520-42-1)k. Ácido acético (companhia de reagente químico Sinophma, Catálogo NsT20060508)

I. Ácido tricloroacético (companhia de reagente químico Sinophma, Catá-logo N2 T20060305)

m. Base Tris (Amresco, Catálogo Ne 0826)

n. Gabinete de segurança Biológica Classe Il A/B3 (ThermoForma Catá-logo Ns HB0053-03)

0. Incubador CO2 revestido com água série Il (ThermoForma Modelo:3111)

p. Centrífuga (Fisher Scientific Marathon 8 k, Catálogo N9 0027-02)

q. Leitor de placa Novastar (BMG Labtech, Catálogo N9 700-0081)

r. Agitador Orbital (Qilinbeier, Catálogo N9 TS-1)Protocolo:

O seguinte protocolo é usado para analisar a atividade tóxica dacélula do valor de IC5o dos compostos testados da invenção na célula HU-VEC:

1. Desenvolver célula HUVEC em meios de crescimento (DMEM/F12, su-plementado com 10 % de FBS) em 100 mm de placas de cultura de até con-fluência a 37 9C, 5 % de CO2.

2. Lavar células HUVEC em 100 mm de placas com PBS1 coletar as célu-las por tripsinização e células disseminada para corning placas de cultura decélula de 96 cavidades à concentração de 50000 células /ml, deixando 6 ca-vidades/cada placa vazia como fundo.

3. Desenvolver placas de 96 cavidades disseminadas a 379 C, 5 % deCO2, até 85 % de confluência.

4. Preparar solução estoque de compostos, usando DMSO para solvercompostos candidatos a uma concentração de 20 mM. Então, usar DMSOpara diluir a solução estoque a uma concentração serial de compostos tes-tados (ou seja, 2 mM, 1 mM, 0,2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0,2 μΜ).

5. Usar meio de cultura de célula (neste caso, DMEM/F12 +10 % de FBS)para diluir a solução de compostos preparada acima. Cada solução de com-posto de concentração serial de DMSO é diluída por 50 vezes com meio decultura pela adição de 5 μl de solução de composto de DMSO a 95 μl demeio de cultura, então misturar bem por vórtex. Isso promete que a concen-tração de DMSO naquela que a célula HUVEC será exposta não irá ultra-passar 0,5%.

6. Após célula HUVEC ser anexada ao fundo do disco e confluência decerca de 85 %, mudar o meio de cultura com DMEM/F12 fresco mais 10 %de FBS. Cada cavidade adicionada 180 μl de meio, então adicionar 20 μl desolução de meio dos compostos testados preparados na etapa 5 em cadacavidade. Para grupo de controle, adicionar 20 μl de meio de cultura conten-do 0,5 % de DMSO puro. Então, agora células HUVEC são expostas a cadacomposto testado e um concentração serial final de 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, e 0,001 μΜ. Cada placa de 96 cavidades, pode-se tes-tar 3 compostos com um grupo de célula de controle.

7. Colocar as placas de cultura de volta ao incubador, cultivar por 72 ho-ras a 37-C, 5 % de CO2.

8. 72 horas depois, remover as culturas do incubador em área de trabalhoestéril.

9. Preparar fixador (50 % de ácido tricloroacético -TCA) pela adição deágua de classificação reagente ao TCA, fixar as células estendendo delica-damente em camadas 50 μl de solução de TCA fria do no topo meio de cres-cimento.

10. Incubar placas por 1 hora a 4-C e depois enxaguar com água váriasvezes para remover TCA, proteína de soro, etc. Placas são secadas com are armazenadas até o uso. Densidade ótica de fundo frio é medida e incuba-das com meio de crescimento sem células.

11. Usar 10% de solução de ácido acético para preparar 0,4 % de soluçãode Sulforhodamina B. Adicionar 50 μΙ de solução de sulforhodamina B a ca-da cavidade de placas de 96 cavidades.

12. Permitir que as células tingissem por 30 minutos.

13. Preparar a solução de lavagem de 10 % de ácido acético. No final doperíodo de tingimento, a tinta é removida e as células enxaguadas rapida-mente com 1% de ácido acético. Repetir até o corante não-incorporado serremovido. Manter os tempos de lavagem a um mínio para reduzir dessorçãode corante em torna da proteína. Após serem enxaguadas, as culturas sãosecadas a ar até nenhuma mistura ser visível.

14. O corante incorporado é então solubilizado em um volume de soluçãode solubilização de ensaio de Sulforhodamina B (10 mM Tris) igual ao volu-me original do meio de cultura. Permitir que as culturas permaneçam por 5minutos à temperatura ambiente. Agitar cuidadosamente em um agitadorgiratório para aumentar a mistura do corante.

15. Medir espectrofotometricamente absorvância a um comprimento deonda de 565 nm usando um leitor de placa (BMG). Medir a absorvância defundo das placas de 96 cavidades a 690 nm e subtrair da medição a 565 nm.

16. Calcular a taxa de inibição (IR) como segue: IR= 10Ox (absorvância decélulas de controle - absorvância de células expostas aos compostos testa-dos em cada concentração)/ absorvância de % de células de controle . Ovalor de IC5o pode ser derivado dos IRs dos compostos em diferentes gradi-entes de concentração.

A atividade dos compostos da invenção

A atividade biológica dos compostos da invenção é testada usando oensaio descrito acima. Os valores de IC5o medidos e mostrados na tabelaabaixo:

<table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>

EXEMPLO 2: Ensaio de cinase VEGF-R2

Este ensaio é usado para medir a atividade cinase in vitro doVEGF-R2 humano recombinante em um ensaio ELISA.

Materiais e Reagentes:

a, Tampão de lavagem (Tampão PBS-T): 1x PBS (137 mM'NaCI,2,7 mM KCI, 4,3 mM Na2HPO4, 1,4 mM KH2PO4, ajustar para pH a 7,2) e0,05 % de Tween-20,

b, 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem n9136593) em PBS-T,

c, Tampão de parada: 50 mM de EDTA, pH 8,0,

d, IgG anticamundongo marcado DELFIA® Europium (PerkinEI-mer Life Sciences n-AD0124),

e, Solução de Aprimoramento DELFIA® (PerkinEImer Life Scien-ces ns 1244-105),

f, DELFIA® Streptavidina revestida, 96 cavidades, placa amarela(PerkinEImer Life Sciences ns AAAND-0005),

g, Cinase VEGF-R2 humano recombinante (fornecido em 50 mMde Tris-HCI (pH 8,0), 100 mM de NaCI, 5 mM de DTT1 15 mM.de glutationareduzida e 20 % de glicerol, tecnologia de sinalização de célula ne 7787),

h, 10 mM de solução ATP (tecnologia de sinalização de célula n99804),

i, Precursor de Biotin-Gastrina (Tyr87) Peptídeo (tecnologia desinalização de célula ne 1310),

j, Camundongo mAb de Fosfo-Tirosina (P-Tyr-100) (tecnologiade sinalização de célula ns 9411),

k, Tampão de tirosina cinase HTScan® (4x)Tampão cinase 1x:

60 mM de HEPES5 mM de MgCI25 mM de MnCI23 μΜ de Na3VO4

(tecnologia de sinalização de célula n9 9805),

I, 1,25 M de DTT (1000x) (tecnologia de sinalização de célula ne),

Procedimento:

O seguinte protocolo foi usado:

1. Diluir o composto de teste com DMSO à concentração de en-saio final desejada, adicionar 1 μΙ do composto de teste para cada ensaio aocontrole negativo (amostra que não recebe qualquer composto de teste),adicionar 1 μΙ de DMSO.

2. Diluir 6 μΜ de peptídeo substrato (Tyr87) 1:1 com dH20, adi-cionar 15 μΙ para cada ensaio,

3. Transferir imediatamente a enzima VEGF-R2 de -80°C paragelo, permitir que a enzima derreta no gelo.

4. Tomar 2,2 μg de enzima VEGF-R2 ao tubo da enzima,

5. Adicionar 10 μΙ de DTT (1,25 M) a 2,5 ml de Tampão de Tiro-sina Cinase 4x HTScan® (240 mM de HEPES pH 7,5, 20 mM de MgCI2, 20mM de MnCI2, 12 μΜ de Na3VO4) para fazer DTT/tampão cinase.

6. Transferir 0,75 ml de DTT/ tampão cinase a cada tubo de en-zima para fazer 4x coquetel de reação, adicionar 7,5 μΙ de 4x coquetel dereação em cada ensaio.

7. Adicionar 2 μΙ de ATP (10 mM) a 498 μΙ de dH20, tomar 7,5 μΙpara cada ensaio,

Condições Finais do Ensaio para uma Reação de 30 μΙ60 mM de HEPES pH 7,5

5 mM de MgCI2

5 mM de MnCI23 μΜ de Na3VO41,25 mM de DTT

10 μΜ de ATP

1,5 μΜ de peptídeo substrato25 22 ng de VEGF-R2 Cinase

8. Incubar o tubo de reação a 25°C por 30 minutos.

9. Adicionar 30 μΙ/tampão de parada de ensaio (50 mM de EDTA,pH 8,0) para parar a reação.

10. Transferir 25 μΙ de cada reação e 75 μΙ de dH20/cavidadepara uma placa revestida de estreptavidina de 96 cavidades e incubar, comagitação, à temperatura ambiente por 60 minutos.

11. Lavar três vezes com 200 μΙ/cavidade de tampão PBS-T. Co-locar a placa em toalha de papel para remover excesso de líquido.

12. Diluir anticorpo primário, Fosfo-Tirosina mAb (P-Tyr-100),1:1000 em tampão PBS-T com 1% de BSA1 adicionar 100 μΙ de anticorpoprimário diluído em cada cavidade.

13. Incubar, com agitação à temperatura ambiente por 60 minutos.

14. Lavar como descrito acima na etapa 11,

15. Dilutir IgG anticamundongo marcada Europium 1:500 emTampão PBS-T com 1% de BSA. Adicionar 100 μΙ de anticorpo diluído emcada cavidade.

16. Incubar, com agitação à temperatura ambiente por 30 minu-tos,

17. Lavar cinco vezes com 200 μΙ/cavidade de tampão PBS-T,colocar a placa em toalha de papel para remover o excesso de líquido.

18. Adicionar 100 μΙ/cavidade de Solução de AprimoramentoDELFIA®.

19. Incubar, com agitação à temperatura ambiente por 5 minu-tos.

20. Detectar 615 nm de emissão de fluorescência com apropria-do Leitor de Placa Resolvido no Tempo.

Calcular a taxa de inibição: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)

X= o valor de fluorescência da cavidade contido no composto deteste

N= controle negativo

B= vazio

O valor de IC50 pode ser derivado dos IRs dos compostos emdiferentes gradientes de concentração.

A atividade dos compostos da invenção

A atividade bioquímica dos compostos da invenção é testadausando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos e mostra-dos na tabela abaixo:<table>table see original document page 209</column></row><table>

EXEMPLO 3: Ensaio EGFR de Inibição de Proliferação de Célula

O seguinte ensaio in vltro pode ser usado para determinar o ní-vel da atividade e efeito de diferentes compostos da presente invenção nainibição da proliferação (célula tóxica) do receptor de fator de crescimento doendotélio (EGFR) expressando altamente a célula A431 de célula de câncerhomo sapiens.

O ensaio celular descrito aqui mede os compostos de sua angi-ogênese e atividade de inibição de proliferação e efeito através de EGFRnas células de câncer in vitro. O efeito e atividade são representados pelovalor de IC50 que mata a célula de câncer. Os procedimentos gerais para oensaio são como segue: As células homo sapiens que expressam altamenteEGFR são escolhidas e disseminadas em placas de cultura de 96 cavidadesem uma concentração adequada (exp 5000 células/ml no meio). As célulassão então cultivadas em um incubador de dióxido de carbono (CO2) até queelas confluam a cerca de 85 %. Então, o meio de cultura de célula é substitu-ído por um fresco com compostos testados adicionados em concentraçõesseriais (concentrações gerais 6 a 7). Então, as células são colocadas de vol-ta à cultura e cultivadas por 72 horas contínuas. 72 horas depois, a célulaexposta a compostos e célula de controle são ensaiados para sua prolifera-ção usando método Sulforhodamina B (SRB). Compostos IC50 nas célulastestadas são calculados pelos dados das taxas de inibição de concentraçõesseriais dos compostos testados.

Material e Métodos:

a. Sulfóxido de dimetila (companhia de reagente químico Sinophma, catá-logo N5 T20050806)

b. Células A431 (Adquirido do Instituto de bioquímica e biologia celular)

c. Placas de cultura de célula Falcon 100 mm (Baton Dickison Labware,

Baton Dickison e companhia,

Catálogo Ne 18677)

d. Grupo de cultura corning de 96 cavidades (Corning Incorporated1 Catá-logo Ne 3599)

e. Fisher Pipette (Fisher scientific, Catálogo Ng 03-692-164)

f. Meio de célula DMEM/F12 (Gibco, Catálogo N9 12400-024)

g. Soro bovino fetal, origem Austrália (Gibco, Catálogo N9 10099-141·)

h. Solução Salina de Fosfato Tamponada (Gibco, Catálogo N9 10010-072)

i. 0,25 % de Tripsin-EDTA (Gibco, Catálogo N9 25200-056)

j. Sulforhodamina B (Sigma, Catálogo N9 3520-42-1)

k. Ácido Acético (companhia de reagente químico Sinophma, Catálogo N9T20060508)

I. Ácido Tricloroacético (companhia de reagente químico Sinophma, Catá-logo N9 T20060305)

m. Base Tris (Amresco, Catálogo N9 0826)

n. Gabinete de segurança Biológica Classe Il A/B3 (ThermoForma Catá-logo N9 HB0053-03)

o. Incubador de CO2 revestido com água Série Il (ThermoForma Model:3111)

p. Centrífuga (Fisher Scientific Marathon 8 k, Catálogo N9 0027-02)q. Leito de Placa Novastar (BMG Labtech, Catálogo N9 700-0081)r. Agitador Orbital (Qilinbeier, Catálogo N9 TS-1)Protocolo:

O protocoloo a seguir é usado para a avaliação da atividade tó-xica da célula de valor de IC5o dos compostos da invenção testados em célu-la A431:

17. Crescimento de células A431 em meio de crescimento(DMEM/F12, suplementado com 10 % de FBS) em lâminas de cultura "cor-ning" de 100 mm até a confluência a 37 s, 5 % de CO2.

18. Lavagem de células A431 em lâminas de 100 mm com PBS, cé-lulas colhidas por tripsinização e células cultivadas em lâminas de cultura decélula de 96 cavidades para "corning", em concentração de 50000 celu-las/ml, deixando 6 cavidades/cada lâmina vazias como segundo plano.

19. Crescimento em lâminas de 96- cavidades cultivadas a 37 ° 5 %de CO2, até 85 % de confluência.

20. Preparo de solução de estoque de compostos, usando compos-tos candidatos para dissolver DMSO a uma concentração de 20 mM. Depoisusar DMSO para diluir a solução de estoque para uma concentração autênti-ca de solução de compostos testados (a saber, 2 mM, 1 mM, 0,2 mM, 20 μΜ,2 μΜ, 0,2 μΜ).

21. Uso do meio de cultura de célula (neste caso, DMEM/F12 +10 %de FBS) para diluir a solução de compostos preparada acima. Cada soluçãode composto de concentração em série de DMSO é diluída durante 20 vezescom meio de cultura adcionando solução de composto de DMSO a5 μΙ paraum meio de cultura de 95, depois misturar bem por vortex. Isto promete quea concentração de DMSO naquela célula de HUVEC não exposta não ultra-passará 0,5 %.

22. Depois das células A431 terem sido ligadas ao fundo do prato eà confluência de cerca de 85 %, trocar o meio de cultura com DMEM/F12fresco mais 10 % de FBS. Cada cavidade adicionou um meio de 180 μΙ, de-pois adiciona dolução de meio de 20 μΙ dos compostos testados preparadona etapa 5 para cada cavidade. Para a célula do grupo de controle, adicionaro meio de cultura a 20 μΙ contendo 0,5 % de DMSO puro. Assim, agora ascélulas de HUVEC são expostas a cada composto testado emuma concen-tração final em série de 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, e0,001 μΜ. Em cada lâmina de 96 cavidades, podemos testar 3 compostoscom um grupo de célula de controle.

23. Colocar as lâminas de cultura de volta para a incubadora, fazer acultura por 72 horas a 37 δ, 5 % de CO2.

24. 72 horas mais tarde, remover as culturas da incubadora e esteri-lizar a área de trabalho.

25. Preparar fixador (50 % de Ácido Tricloroacético TCA) adcionan-do água a um grau reagente para o TCA, fixar as células depositando sua-vemente 50 μΙ de solução fria de TCA no topo do meio de crescimento.

26. Incubar as lâminas por 1 hora a 4 e e depois enxaguar com águadiversas vezes para remover TCA, proteínas de soro etc. As lâminas sãosecads ao ar e armazenadas até usar. A densidade óptica de fundo suave pemedida em cavidades incubadas com meio de crescimento sem c élulas.

27. Usar 10 % de solução de ácido acético para preparar 0,4 % desolução de Sulforrodamina B. Adicionar 50 μΙ de sulforrodamine B para cadacavidade de lâminas de 96 cavidades.

28. Deixar as células colorindo por 30 minutos.

29. Preparar a solução de lavar a 10 % de ácido acético. No fim doperíodo de coloração, o corante é removido e as células enxaguadas rapi-damente com 1 % de ácido acético. Repetir até o corante não incorporadoser removido. Mantes os tempos de lavagem ao mínimo para reduzir a de-sabsorção de corante ligado à proteína. Após ser enxaguadas, as culturassão secadas ao ar até nenhuma umidade ser visível.

30. O corante incorporado é depois solubilizado em um volume desolução de Solubilização de ensario de Sulforrodamina B (10 mM Tris) igualao volume original do meio de cultura. Deixe as culturas ficarem por 5 minu-tos a temperatura ambiente. Agitar suavemente em uma batedeira giratóriapara aumentar a mixagem do corante.

31. Medir espectrofotometricamente a absorvância em um compri-mento de onda de 565 nm usando uma leitora de lâmina (BMG). Medir a ab-sorvância de fundo de lâminas de 96 cavidades a 690 nm e subtrair da men-suração a 565 nm.

32. Calcular a taxa de inibição (IR) como segue: IR= 100x (Absor-vância de células de controle-Absorvância de células expostas para testarcompostos em cada concentração)/ Absorvância de % de células de contro-le. O valor de IC50 pode ser derivado dos IRs de compostos a gradientes deconcentração diferentes.

A atividade dos compostos da invenção

A atividade biológica dos compostos da invenção é testada u-sando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 estão medidos e apresen-tados na tabela abaixo:

Exemplo IC50 (Α431)(μΜ)1 1,092 1,043 1,264 12,65 1,386 1,387 10,58 0,379 9,2912 0,06713 1,3114 10,715 1,3516 10,222 2,8524 0,3330 0,3331 0,3533 0,8434 3,2335 4,3536 7,3237 3,85<table>table see original document page 214</column></row><table>

EXEMPLO 4: Ensáio de Cinase VEGF-R2

Este ensaio é usado para medir a atividade de cinase in vitro de VEGF-R2humano recombinante em um ensaio de ELISA.

Materiais e Reagentes:

a. Tampão de Lavagem (PBS-T Buffer): 1x PBS (137 mM NaCI,2.7 mM KCI1 4.3 mM Na2HPO4, 1.4 mM KH2PO4, ajuste o pH para 7,2) e0,05 % de Tween-20.

b. 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem #136593)em PBS-T.

c. Stop Buffer: 50 mM EDTA, pH 8.0.

d. DELFIA® Europium-Iabeled Anti-mouse IgG (PerkinEImer LifeSciences #AD0124).

e. DELFIA® Enhancement Solution (PerkinEImer Life Sciences#1244-105).

f. DELFIA® Streptavidin coated, 96-cavidades, placa amarela(PerkinEImer Life Sciences #AAAND-0005).

g. cinase de VEGF-R2 humana recombinante (fornecida em 50mM Tris-HCI (pH 8.0), 100 mM NaCI, 5 mM DTT1 15 mM de glutationa redu-zida e 20 % de glicerol. Tecnologia de sinalização de célula #7787).

h. 10 mM ATP solution (Tecnologia de sinalização de célula#9804).

i. Biotín-Gastrin Precursor (Tyr87) Peptide (Tecnologia de sinali-zação de célula #1310).

j. Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (Tecnologia de si-nalização de célula #9411).

k. HTScan™Tyrosine Kinase Buffer (4x)1 χ Tampão de Cinase:

60 mM HEPES

5 mM MgCI25 mM MnCI23 MMNa3VO4

(Tecnologia de sinalização de célula #9805).

I. 1.25 M DTT (1 OOOx) (Tecnologia de sinalização de célula).

Procedimento:

O protocoloo a seguir foi usado:

1. Diluir composto de teste com DMSO até a concentração doensaio final desejada. Adicionar 1 μΙ do composto de teste para cada ensaio,para o controle negativo (amostra que não recebe nenhum composto de tes-te), adicionar 1 μΙ de DMSO.

2. Diluir 6 μΜ de substrato de peptídeo (Tyr87) 1:1 com dH20,adicionar 15 μΙ para cada ensaio.

3. Transferir Imediatamente a enzima de VEGF-R2 de -80°Cpara gelo. Deixar a enzima derreter no gelo.

4. Pegar 2,2 μg de enzima VEGF-R2 para o tubo de enzima.

5. Adicionar 10 μΙ de DTT (1,25 M) para 2,5 ml de 4x HTScan™Tampão de Tirosina Cinase (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mMMnCI2, 12 μΜ Na3VO4) para fazer DTT/tampão Cinase.

6. Transferir 0,75 ml de DTT/tampão de Cinase para cada tubode enzima para fazer 4x coquetel de reação. Adicionar 7,5 μΙ 4x coquetel dereação para cada ensaio.

7. Adicionar 2 μΙ ATP (10 mM) para 498 μΙ dH20, tomar 7,5 μΙpara cada ensaio.

Condições do Ensaio Final para uma Reação de 30 μΙ60 mM HEPES pH 7.5

5 mM MgCI2

5 mM MnCI23 μΜ Na3VO41,25 mM DTT

10 μΜ ATP

1,5 μΜ de substrato peptídeo22 ng VEGF-R2 Kinase

8. Incubar o tubo de reação a 25°C por 30 minutos.

9. Adicionar 30 μΙ/tampão de interrupção de ensaio (50 mM ED-TA1 pH 8,0) para interromper a reação.

10. Transferir 25 μΙ de cada reação e 75 μΙ dH20/capácidoadepara uma lâmina revestida de estreptavidina de 96- cavidade e incubar, comagitação a temperatura ambiente por 60 minutos.

11. Lavar três vezes com 200 μΙ/cavidade de tampão PBS-T. Patplate on paper towel to remove excess liquid.

12. Diluir primary antibody, Phospho-Tyrosine mAb (P-Tyr-100),1:1000 in PBS-T buffer with 1% BSA. Adicionar 100 μΙ diluird primary anti-body to each well.

13. Incubate, with shaking at room temperature for 60 minutos.

14. Wash as described acima in step 11.

15. Diluir Europium Iabeled anti-mouse IgG 1:500 in PBS-T buf-fer with 1% BSA. Adicionar 100 μΙ diluird antibody to each well.

16. Incubate, with shaking at room temperature for 30 minutos.17. Wash five times with 200 μΙ/well PBS-T buffer. Pat plate onpaper towel to remove excess liquid.

18. Adicionar 100 μΙ/well DELFIA® Enhancement Solution.

19. Incubate, with shaking at room temperature for 5 minutos.

20. Detect 615 nm fluorescence emission with appropriate Time-Resolved Plate Reader.

Calculate the inhibition rate: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)X=the fluorescence value of the well contained test compostoN=negative controlB=blank

O valor de IC50 pode ser derivado de IRs de compostos em gra-dientes de concentração diferente.

A atividade dos compostos da invenção

A atividde bioquímica dos compostos da invenção é testada u-sando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos e apresenta-dos na tabela abaixo:

<table>table see original document page 217</column></row><table>EXEMPLO 5: Ensaio de Cinase HER-2

Uma enzima ligada a ensaios imunoabsorventes (ELISA) foiconduzido para mediar a atividade de HER-2 in vitro.Materiais e Reagentes:

a. Tampão de Lavagem (PBS-T Buffer): 1x PBS (137 mM NaCI,2.7 mM KCI, 4.3 mM Na2HPO4, 1.4 mM KH2PO4, ajustar o pH até 7,2) e 0,05%deTween-20.

b. 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem #136593)in PBS-T.

c. Tampão de Parada: 50 mM EDTA , pH 8.0.

d. DELFIA® Europium-Iabeled Anti-mouse IgG (PerkinEImer LifeSciences #AD0124).

e. DELFIA® Enhancement Solution (PerkinEImer Life Sciences#1244-105).

f. DELFIA® Streptavidin revestido, 96-cavidades, lâmina amarela(PerkinEImer Life Sciences #AAAND-0005).

g. HER-2/ErbB2 cinase (Invitrogen Corporation #PV3366).

h. 10 mM ATP solução (tecnologia de sinalização de célula#9804).

i. FLT3 (Tyr589) Peptídeo Biotinilado (tecnologia de sinalizaçãode célula #1305).

j. Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (tecnologia de sina-lização de célula #9411).

k. HTScan™ Tampão de Tirosina Cinase (4x)

1 χ Tampão de Cinase:

60 mM HEPES

5 mM MgCI2

5 mM MnCI2

3 μM Na3VO4

(Tecnologia de sinalização de célula #9805).

I. 1.25 M DTT (1000x) (Tecnologia de sinalização de célula).

Procedimento:O protocolo a seguir foi usado:

1. Diluir o composto de teste com DMSO para a concentração doensaio final desejada. Adicionar 1 μΙ de composto de teste para cada ensaio,para o controle negativo (amostra que não recebe qualquer composto deteste), adicionar 1 μΙ de DMSO.

2. Diluir 6 μΜ de peptídeo de substrato (Tyr589) 1:1 com dH20,adicionar 15 μΙ para cada ensaio.

3. Imediatamente transferir a enzima de HER-2 de -80°C pragelo. Deixar a enzima derreter no gelo.

4. Pegar 4,5 pg de enzima HER-2 para o tubo de enzima.

5. Adicionar 10 μΙ de DTT (1,25 M) para 2,5 ml de 4x HTScan™Tyrosine Kinase Buffer (240 mM HEPES pH 7,5, 20 mM MgCI2, 20 mM Mn-Cl2, 12 μΜ Na3VO4) para fazer o DTT/tampão de cinase.

6. Transferir 0,75 ml de DTT/buffer de cinase para cada tubo deenzima para fazer 4x coquetel de reação. Adicionar 7,5 μΙ 4x coquetel dereação para cada every ensaio.

7. Adicionar 4 μΙ ATP (10 mM) para 496 μΙ dH20, pegar 7,5 μΙpara todo ensaio.

Condições Finais de Ensaio para uma Reação a 30 μΙ60 mM HEPES pH 7.5

5 mM MgCI2

5 mM MnCI23 μΜ Na3VO41.25 mM DTT

20 μΜ ATP

1,5 μM de peptírdeo de substrato45 ng HER-2 Kinase

8. Incubao tubo de reação a 25°C por 60 minutos.

9. Adicionar 30 μΙ/tampão de parada de ensaio (50 mM EDTA,pH 8,0) para parar a reação.

10. Transferir 25 μΙ de cada reação e 75 μΙ dH20/cavidade parauma lâmina revestida de estreptavidina de 96- cavidade e incubar, com agi-tação a temperatura ambiente por 60 minutos.

11. Lavar três vezes com 200 μΙ/tampão PBS-T de cavidade. Ba-ter a lâmina numa toalha de papel para remover o líquido em excesso.

12. Diluir anticorpo primário, Phospho-Tyrosine mAb (P-Tyr-100),1:1000 em tampão PBS-T com 1% de BSA. Adicionar 100 μΙ anticorpo pri-mário diluído em cada cavidade.

13. Incubar, com agitação a temperatura ambiente por 60 minu-tos.

14. Lavar como descritoacima na etapa 11.

15. Diluir Europium rotulado anticamundongo IgG 1:500 em tam-pão PBS-T com 1% de BSA. Adicionar 100 μΙ de anticorpo diluído para cadacavidade.

16. Incubar, com agitação a temperatura ambiente por 30 minutos.

17. Lavar cinco vezes com 200 μΙ/tampão PBS-T de cavidade.Bater de leve a lâmina sobre papel toalha para remover excesso de líquido.

18. Adicionar 100 μΙ/well DELFIA® Enhancement Solution.

19. Incubar, com agitação a temperatura ambiente por 5 minutos.

20. Detectar 615 nm de emissão de fluorescência com Time-ResolvedPIateReaderapropriado.

Calcular a taxa de inibição: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)

X=o valor da fluorescência do composto de teste contido na ca-vidade

N=controle negativo

B=em branco

O valor de IC5o pode ser derivado do IRs de compostos emgrandientes de concentrações diferentes.

A atividde dos compostos da invenção

A atividade bioquímica dos compostos da invenção é testadausando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos a apresen-tadoa na tabela abaixo:<table>table see original document page 221</column></row><table>

Claims

1. Composto da Fórmula (I) ou sais do mesmos farmaceutica-mente aceitáveis:<formula>formula see original document page 222</formula>em que:é uma ligação única ou uma ligação dupla;XeY são cada um independentemente selecionados de C ou N;XeY são N, em que R5 e R7 estão ausentes;R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de H1aiquila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila, heteroarila, alcoxil, arioxila, -COOR9, -CONR9R10l -C(=S)NR9R10i -COR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 e -P(=0)(0R9)( OR10);R3 é selecionado de alquila, triflúormetila, arila e aralquila, emque a dita alquila, arila ou aralquila é substituída por um ou mais halogênio ehidroxi;R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila,heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 e -(CH2)nNR9R10, em que a dita alquila, cilcoalqui-la, arila, heteroarila ou heterociclo alquila é opcionalmente substituída porum ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em arila, hidroxila,amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidro-xialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10;X e Y são C, em que R5, R6, R7, Re são cada um independente-mente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxila, alquila, cicloalquila, he-terociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidroxila, -OR9, -OtCHgCHzOlrRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2Gem que as ditas arila, he-teroarila, cicloalquila, heterociclo alquila são substituídas por um ou maisgrupos que consistem em alquila, alcoxila e halogênio;R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma in-dependentemente substituídas por um ou mais grupos que consistem emalquila, arila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila,arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico eéster carboxílico; R9 e R10 são em conjunto com o átomo ao qual eles estão liga-dos para formar anéis de 4 e 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elemen-tos podem ainda opcionalmente conter um a três heteroátomos selecionadosdo grupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 4 a 8 elementos assimformados são cada um opcionalmente substituído por um ou mais gruposque consiste em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila,amino, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;R11 é hidrogênio ou alquila;η é 2-6; eré 1-6.

2. Composto de fórmula (I) ou sais dos mesmos farmaceutica-mente aceitáveis da reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 223</formula>em que:é uma ligação única ou uma ligação dupla;XeY são cada um independentemente selecionado de C e N;XeY são N, em que R5 e R7 são ausentes;R3 é selecionado de alquila, trifluormetila, arila e aralquila, emque as ditas alquila, arila e aralquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais halogênio e hidroxila;R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-la, heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9Ri0 e -(CH2)nNR9R10, em que as ditas alquila, cilcoal-quila, arila, heteroarila ou heterociclo alquila são cada uma opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste emarila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, ami-noalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxíli-co e -NR9R10;X e Y são C, em que R5, R6, R7, R8 são cada independente-mente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxila, alquila, cicloalquila, he-terociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidroxila, -OR9, -OtCHsCHzOJrRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que a dita arila, hete-roarila, cicloalquila, heterociclo alquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais grupos que consistem em alquila, alcoxil e halo-gênio;R9 and R10 são cada um independentemente selecionado de hi-drogênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que asditas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo alquila são cadauma independentemente substituída por um ou mais grupos que consistemem alquila, arila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alco-xila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxíli-co e éster carboxílico;R9 e R10 são em conjunto com o átomo ao qual eles são ligadospara formar anéis de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elementosem adição opcionalmente contm um a três heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 4 a 8 elementos assim for-mados são cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos queconsistem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxil, a-mino, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, hete-rociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;Rn é hidrogênio ou alquila;η é 2-6; eré 1-6.

3. Composto de fórmula (I) ou sais do mesmo farmaceuticamen-te aceitáveis da reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 225</formula> em que:~ é uma ligação única ou uma ligação dupla;R3 é selecionado de alquila, trifluormetila, arila e aralquila, emque as ditas alquila, arila e aralquila são cada um independentemente substi-tuídas por um ou mais halogênio e hidroxila;R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, ari-Ia1 heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)JrCH2NR9R10 e -(CH2)nNR9R10, em que as ditas alquila, cilcoal-quila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma independentemen-te opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupoque consiste em arila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxi-Ia, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico,éster carboxílico e -NR9R10;XeY são C, em que R5, R6, R7, Rs são cada um independente-mente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxila, alquila, cicloalquila, he-terociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidroxila, -OR9, -OtCHgCHgOlrRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que as ditas arila, he-teroarila, cicloalqüila, heterociclo alquila são cada um independentementesubstituída por um ou mais grupos que consistem em alquila, alcoxila e ha-logênio;R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalqüila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalqüila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma in-dependentemente substituída por um ou mais grupos que consistem em al-quila, arila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila,arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico eéster carboxílico;R9 e Rio são em conjunto com o átomo ao qual eles são ligadospara formar anéis de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elementosem adição opcionalmente contêm um a três heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 4 a 8 elementos assim for-mados são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos que consis-tem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino,grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;R11 é hidrogênio ou alquila;η é 2-6; er é 1-6.

4. Composto de fórmula (I) ou sais do mesmo farmaceuticamen-te aceitáveis da reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 226</formula>em que:é uma ligaão única ou uma ligação dupla;R3 é selecionado de alquila, trifluormetila, arila e aralquila, emque as ditas alquila, arila e aralquila são cada uma independentementesubstituída por um ou mais halogênio e hidroxila;R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila,heteroarila, heteroarila, alquenila, alquinila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9Ri0 e -(CH2)nNR9R10, em que as ditas alquila, cilcoal-quila, arila, heteroarila ou heterociclo alquila são opcionalmente substituídasport um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em arila, hidro-xila, amino, grupo amida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9Ri0;XeY são C, em que R5, R6, R7, Re são cada um independente-mente selecionado de hidrogênio, halo, haloalcoxil, alquila, cicloalquila, hete-rociclo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hidroxila, -OR9, -0[CH2CH20]rRii, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, -(CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que as ditas arila, he-teroarila, cicloalquila, heterociclo alquila são cada uma substituída por um oumais grupos que consiste em alquila, alcoxil e halogênio;R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada uma in-dependentemente substituída por um ou mais grupos que consistem em al-quila, arila, hidroxila, amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxila,arioxil, aminoalquila, hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico eéster carboxílico;R9 e R10 são em conjunto com o átomo ao qual eles são ligadospara formar anéis de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elementospodem em adição opcionalmente conter um a três heteroátomos seleciona-dos do grupo que consiste em N, O e S, e os anéis de 4 a 8 elementos as-sim formados são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos queconsistem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila,amino, grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila,heterociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;Rn é hidrogênio ou alquila;η é 2-6; eré 1-6.

5. Composto de fórmula (I) ou sais dos mesmos farmaceutica-mente aceitáveis da reivindicação 1, em que o dito composto é selecionadodo grupo que consiste em:-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona-2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino--etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-one-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(7-Amino-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil-1,5,6,7--tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridine-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}-formamidaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H--pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-7-il}--acetamida-2-(6-Amino-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H--pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-formamidaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-acetamida-N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H--pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-metanossulfonamidaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1HH'ndol-5-il}-acetamida4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamin-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona2-(6-Amino-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-7-il}-acetamidaN-{5-Flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-acetamida2-(6-Amino-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona2-(7-Amino-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}- metanossulforam idaN-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrairdro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}- acetamida4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetilenone]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona-2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1 ,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-onaN-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etilj-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-acetamida-2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometii)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-diidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridina-2-ilmetilen]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-formamida-2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-[5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol--3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol--3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-fenil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil--5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-inol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]pirídin-4-ona-2-[4-(2,3-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3--metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-flúor-fenil)--1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona-4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7--tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin--6- ona-2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2--morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2--metoxi-acetamida-2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil--5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridih-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}- formamida-2-(5-Cloro-2-oxo-1 ^-diidro-indol-S-ilidenometiO-S-fenil-l ,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-flúor-fenil)--1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona-2-[4-(2,3-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2-metoxi- acetamidaN-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2-hidroxi- acetamida-2-(6-Metoxi-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(2,6-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(3-Flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridiri-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamidaN-{3-[3-(4-Flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-2-hidroxi-acetamidaN-{5-Flúor-3-[3-(4-flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-2-metoxi-acetamida-2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 ,S.e.y-tetraidro-pirroloEa^-clpiridin^-ona-3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5--(2- pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H^irrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-yl}--2-metoxi-acetamidaN-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7--tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida-2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil--5-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-- pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-onaN-[5-Flúor-2-oxo-3-(4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno)-2,3-diidro-1 H- indol-6-il]-2-hidroxi-acetamida-2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metií--5-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H--pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-formamida-2-[5-Flúor-6-(4-flúor-benzilamino)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4-flúor-fenil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[3-(4-Flúor-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-- c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-2-metoxi-acetamida-2-[4-(2,3-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil--5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,67-tetraidro^irrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1)5I67-tetraidro^irrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(4-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1- il-etil)-1,5,6,7-tetraic[ro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(7-Bromo-5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metii--5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-formamida-2-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[5-Flúor-6-(4-flúor-benzilamino)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-diidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona(S)-N-{5-Flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida(S)-N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metíl-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-ρΐΓΓθΙο[3,2-ο]ρΐπ€ΐϊη-2-ϊ^θΙίΙθηο]-5-ίΙύθΓ-2-οχο-2,3-€ΐϋεΐΓθ-1 H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida(S)-N-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il}-2-hidroxi- propionamida(S)-N-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetN^hidroxi-propionamida-3-Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2--pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-onaN-{5-Flúor-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetn^hidroxi-2-metil-propionamidaN-{5-Flúor-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmeti^hidroxi-2-metil-propionamidaN-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida-5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona-2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1 ,S.e.y-tetraidro-pirrolofS^-cJpiridin^-ona-2-[4-(2,3-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4--hidroxi-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2^-4-ona-2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-te^^-2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-1 --metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-o-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-diidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1 ,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-[4-(2,3-Diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7- tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Cloro-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metíl-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-onaN-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}- formamidaN-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-métil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida-5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-hidroximetil-1,5,6,7-tetraidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-diidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5-diidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5-diidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-triflúormetil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona-4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-4-oxo-3-triflúormetil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-onamalato 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometi!)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onamalato 2-(5-Flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-yl-etil)-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-onamalato 5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-diflúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,67-tetraidro^irrolo[3,2-c]piridin-4-onalactato 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1 ,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-onamaleato 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, emesilato de 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-S-ilidenometiO-S-metil-l.õ.e.T-tetraidro-pirrolofS^-clpiridin^-ona.

6. Composto de fórmula (I) ou sais do mesmo farmaceuticamen-te aceitáveis da reivindicação 1, em que os sais farmaceuticamente aceitá-veis são aqueles formados com ácidos selecionados do grupo de ácido máli-co, ácido láctico, ácido maleico, ácido clorídrico, ácido metanossulfnico, áci-do sulfúrico ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoracético.

7. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, como também um veículo farmaceu-ticamente aceitável.

8. Composto tendo a Fórmula (II) a seguir ou sais do mesmofarmaceuticamente aceitáveis, que é um intermediário na síntese do com-posto da reivindicação 1:<formula>formula see original document page 237</formula>em que:R2 é selecionado de H, alquila, cicloalquila, heterociclo alquila,arila, heteroarila, alcoxil, arioxila, -COOR9, -CONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 e -P(=0)(0Re)( OR10);R3 é selecionado de alquila, trifluormetila, arila e aralquila; emque as ditas alquila, arila e aralquila são cada uma opcionalmente substituí-da por um ou mais halogênio e hidroxil;R4 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila,heteroarila, heteroarila, -(CH2)n(OCH2CH2)rRn, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 e -(CH2)nNR9Ri0; em que as ditas alquila, cilcoalquila, arila, heteroarila e hete-rociclo alquila são cada uma opcionalmente substituída por um ou mais gru-pos selecionados do grupo que consiste em arila, hidroxila, amino, grupoamida, aminocarbonila , alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, hete-rociclo alquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10;R9 e R10 são cada um independentemente selecionado de hidro-gênio, alquila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo alquila, em que as ditasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclo alquila são cada umasubstituída por um ou mais grupos que consistem em alquila, arila, hidroxila,amino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alcoxil, arioxila, aminoalquila,hidroxialquila, heterociclo alquila, ácido carboxílico e éster carboxílico;R9 e Rio são em conjunto com o átomo ao qual eles são ligadospara formar anéis de 4 a 8 elementos, em que os anéis de 5 a 8 elementosem adição opcionalmente contêm um a três heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em Nf O e S1 e os anéis de 4 a 8 elementos assim for-mados são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos que consis-tem em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino,grupo amida, ciano, alcoxila, arioxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR9R10;R11 é hidrogênio ou alquila;R12 é hidrogênio ou aldeído;η é 2-6; eré 1-6.

9. Processo para fabricação do composto das reivindicações 1--5: compreendendo reagir um oxindol com um aldeído ou uma cetona na pre-sença de umaPbase incluindo piperidina ou trietilamina em um solvente de 1--2 ml/mol de 2-oxindol, e a mistura é depois aquecida por cerca de 2 a cercade 12 horas, em que o aldeído tem a estrutura a seguir:e o oxindol tem a estrutura a seguir: <formula>formula see original document page 239</formula> em que, as definições de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são aquelasmesmas correspondentemente definidas na reivindicação 1.

10. Método para tratar um mamífero de distúrbio relacionado aproteína cinase que responde à modulação de uma ou mais proteínas cina-ses compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitá-veis de acordo com as reivindicações 1-5.

11. Método para tratar um mamífero de distúrbio relacionado aproteína cinase que responde à modulação de uma ou mais proteína cinasescompreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 7.

12. Uso do composto de acordo com as reivindicações 1-5 napreparação de fármacos para o tratamento de distúrbio relacionado a proteí-na cinase em um mamífero que responde à modulação de uma ou mais pro-teínas cinases.

13. Uso da reivindicação 12, em que os fármacos combinamcom outro agente antitumoral selecionado do grupo que consiste em inibido-res mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de interca-lação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo da célua, enzi-mas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-corpos, citotóxicos, anti-hormônios, antiandrógenos e misturas dos mesmospara tratar distúrbio relacionado a proteína cinase.

14. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 7 napreparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio relacionadoa proteína cinase em um mamífero que responde à modulação de uma oumais proteína cinases.

15. Uso da reivindicação 14, em que a dita composição aindacompreende um agente antitumoral selecionado do grupo que consiste emem inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticosde intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo dacélua, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta bio-lógica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, antiandrógenos e misturasdos mesmos para tratar o distúrbio relacionado a proteína cinase.

16. Método da reivindicação 10, em que a proteína cinase é pelomenos uma selecionada do grupo que consiste em EGFR, HER-2, HER-3,HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl1 Zap70, Fes/Fps, Fak,Jak, Ack1 Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk, como também formas aber-rantes das mesmas.

17. Método da reivindicação 16, em que a proteína cinases épelo menos uma selecionada do grupo que consiste em HER-2, PDGFR,VEGFR-2, EGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, como também de formas aber-rantes das mesmas.

18. Método da reivindicação 17, em que as formas aberrantesincluem formas mutantes e variantes alélicas.

19. Método da reivindicação 10, em que o dito mamífero é umser humano.

20. Método da reivindicação 10, em que os distúrbios relaciona-dos a proteína cinases são selecionados do grupo que consiste em Ieucemi-as, especialmente leucemia mielógena crônica, leucemia mielógena aguda,leucemia mielógena aguda, com mielodisplasia de trilinhagem, leucemia Iin-foblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linhagem mista;tumores sólidos diferentes incluindo tipo benigno ou especialmente maligno,preferivelmente sarcoma, tumores estromais gastrintestinais, seminoma,carcinóides, tumores de célula da mama, carcinomas pulmonares, carcino-mas brônquicos, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliais testi-culares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma pa-pilar / folicular de tireóide, Iinfomas malignos, Iinfoma de Não Hodgkin, neo-plasia endócrina múltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tireóde, hi-perplasia/adenoma da tireóide, carcinoma de mama, câncer de cólon, ade-noma coloretal, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de próstata, car-cinoma, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma de próstata incluindoadenocarcinomas e metástase óssea, gliomas malignos, (astrocitomas/ glio-blastomas anaplásticos, câncer pancreático, mesotelioma pleural maligno,hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma de rins, fígado, gândula adre-nal, bexiga, tumores gástricos incluindo estômago, reto, vagina, cervix, en-dométrio, mieloma múltiplo, tumores de cabeça e pescoço, incluindo neopla-sias, especialmente de caráter epitelial, nefrosclerose maligna; outras hiper-plasias ou doenças proliferativas, incluindo maistocitose, síndrome mieloproli-ferativo associado, Urticária Pigmentosa, uma hiperproliferação epidérmica,especialmente psoríase; hiperplasia de próstata; doenças inflamatórias, es-pecialmente doenças inflamatórias reumatóides ou reumáticas, preferivel-mente artrite, mais preferivelmente artrite reumatóide, outros distúrbios in-flamatórios crônicos, incluindo asma crônica, aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, outras doenças associadas angiogênese desregulada in-cluindo fibrose, angiogênese, proliferação do músculo liso nos vasos san-güíneos, incluindo estenose orrestenose em seguida após angioplastia; reti-nopatias, degeneração da mácula e outras doenças dos olhos, especialmen-te retinopatia diabética ou glaucoma neovascular; doenças renais incluindoglomerulonefrite; nefropatia diabética; doença intestinal inflamatória, doençade Crohn, síndromes microangiopáticos trombóticos; rejeições a transplantesou glomerulopatia; doenças fibróticas incluindo cirrose hepática; doençasproliferativas da célula mesangial e lesões do tecido nervoso; e / ou doençasque respondem ao efeito do dito composto ou sais farmaceuticamente acei-táveis como imunossupressoras, como um auxiliar no tratamento de ferimen-to livre de cicatriz, e para tratar manchas da didade e dermative de contato.

21. Método da reivindicação 10, em que o dito distúrbio relacio-nado à proteína cinase é câncer.

22. Método da reivindicação 21, em que o dito câncer é pelomenos um selecionado do grupo que consiste em câncer pulmonar, câncerdos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pesco-ço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, cân-cer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer do cólon, cân-cer de mama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endometrio,carcinoma da cervix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença deHodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, cân-cer da glândula adrenal, sarcoma do tecido liso, câncer da uretra, câncer dopenis, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, Iinfomas linfóticos,câncer da baxiga, câncer do ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinomada pelvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma dosistema nervoso central (CNS) primário, tumores do eixo espinhal, glioma dotronco cerebral, adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos.

23. Método da reivindicação 22, em que o dito câncer é selecio-nado de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma da célula renal, cân-cer de mama, câncer coloretal, câncer pulmonar de célula não pequena, tu-mores neuroendócrinos, câncer de tireoide, câncer pulmonar de célula pe-quena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, câncer depróstata, Iinforma e combinações dos mesmos.

24. Método da reivindicação 10, em que o método ainda com-preende co-administrar pelo menos um agente antitumoral selecionado dogrupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilação, anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento,inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modifi-cadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, anti-andrógenos e misturas dos mesmos.

25. Processo para fabricação de fórmula intermediária (II) dareivindicação 8, compreendendo:<formula>formula see original document page 243</formula>pirrol triester Ila seletivamente hidrolizado por uma primeira base a uma cer-ta temperatura para dar pirrol ácido diester llb; e<formula>formula see original document page 243</formula>éster de pirrol amina Ilc aquecido com uma segunda base em solvente paradar um produto ciclizado de Iactam pirrolo fundido Ild<formula>formula see original document page 243</formula>em que, a dita primeira base é selecionada de hidróxido de lítio aquoso hi-dróxido de sódio, ou hidróxido de potássio; e a dita segunda base é selecio-nada de hidróxido de lítio, trietilamina, t-BuOK ou trimetil alumínio; e as defi-nições de R2, R3, R4 e R12 são aquelas mesmas definidas na reivindicação 8.24. Processos da reivindicação 23, em que o solvente é toluenoe/ouglicol.25. Processos da reivindicação 23, em que a temperatura dehidrolização seletiva de Pirrol triester Ila é 10 DDSOa.

26. Processo de fabricação de fórmula intermediária (II) da rei-vindicação 8, compreendendo:<formula>formula see original document page 243</formula>pirrol amino éster Ile aquecido com uma base em 95% de etanol até umatemperatura de reação para dar o produto ciclizado de pirrolo Iactam Ilf; <formula>formula see original document page 244</formula>em que, a dita base é selecionada de hidróxido de lítio ou carbonato de po-tássio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são aquelas mesmas definidasna reivindicação 8.

27. Processos da reivindicação 26, em que a temperatura dereação é 35 eD80s.

28. Processo de fabricação de fórmula intermediária (II) da rei-vindicação 8, compreendendo <formula>formula see original document page 244</formula>pirrol amina éster Ilg aquecido com uma base em 95% de etanol até umatemperatura de reação para dar o produto ciclizado de pirrolo Iactam llh; <formula>formula see original document page 244</formula>em que a dita base é selecionada de hidróxido de lítio, carbonato de potás-sio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são aquelas mesmas definições dareivindicação 8 .

29. Processos da reivindicação 28, em que a temperatura dereação é 35SD80°

30. Processo de fbricação de fórmula intermediária (II) da reivin-dicação 8, compreendendo<formula>formula see original document page 245</formula>o trifluormetil amina éster Ili e Iactam cetona Ilj reagido em ácido acético porciclização "knorr" para produzir trifluormetil pirrolo Iactam Ilk<formula>formula see original document page 245</formula>[legenda:] Dioxane = Dioxanotriflúormetil pirrolo Iactam Ilk é seletivamente alquilado por hidreto de sódio eR4Br em dimetil formamida para dar o composto IIL;<formula>formula see original document page 245</formula>o composto Ill é reagido com um agente de redução tal como hidreto de lítioalumínio ou DIBAL-H em tetraidrofurano ou diclorometano a uma certa tem-peratura para obter hidroxil pirrolo Iactam llm;<formula>formula see original document page 245</formula>hidroxil pirrolo Iactam Ilm é oxidado com ácido 2-iodoxibenzóico como oxi-dante e ácido paratoluenossulfnico em DMSO para dar aldeído pirrolo IactamIIn;<formula>formula see original document page 246</formula>as definições de R2, R3, R4 e R12 são aquelas mesmas definidas na reivin-dicação 8 .

31. Processos da reivindicação 30, em que a temperatura deciclização "knorr" é IOO9D140®

32. Processos da reivindicação 31, em que certa temperatura deredução é -5S ~ 259