BRPI0707338A2

BRPI0707338A2 - derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase

Info

Publication number: BRPI0707338A2
Application number: BRPI0707338-0A
Authority: BR
Inventors: Adnan M M Mjalli; Dharma R Polisetti; James C Quada; Ravindra R Yarragunta; Robert C Andrews; Rongyuan Xie; Govindan Subramanian
Original assignee: Transtech Pharma Inc
Priority date: 2006-01-30
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2011-05-03
Also published as: IL192557A; US20070191385A1; KR20080094806A; HK1127342A1; IL192557A0; JP2009525340A; JP5180099B2; EP1991544B1; US7723369B2; CA2637024A1; US8404731B2; ZA200805648B; CN101374835B; AU2007211319A1; US20100113331A1; WO2007089857A3; CN101374835A; EP1991544A2; CA2637024C; WO2007089857A2

Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOL, COMPOSIçõES, E MéTODOS SUBSTITUìDOS DE USO COMO INIBIDORES DE PTPASE. A presente invenção fornece derivado de imidazol da Fórmula (I-IV), métodos desta preparação, composições farmacêuticas compreendendo os compostos da Fórmula (I-IV), e seu uso no tratamento de distúrbios animais ou humano. Os compostos da invenção inibem fosfatase de tirosina de proteína 1B e desse modo podem ser úteis para a administração, tratamento, controle, ou o tratamento de suplemento de doenças mediadas por atividade de PTPase. Tais doenças incluem diabetes do Tipo I e diabetes do Tipo II.

Description

"DERIVADOS DE IMIDAZOL, COMPOSIÇÕES, E MÉTODOSSUBSTITUÍDOS DE USO COMO INIBIDORES DE PTPASE"

Declaração de Aplicação Relacionada

Este pedido reivindica o beneficio de prioridadesob 35 U.S.C. § 119 (e) de Pedido Provisório US No.60/763.256, depositado em 30 de janeiro de 2006, intitulado"Derivados de Imidazol, Composições, e Métodos Substituídosde Uso". A descrição do Pedido Provisória US No. 60/763.256é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

Esta invenção se refere a derivados de imidazol,composições, e métodos substituídos de tratamento empregandoos compostos e composições que podem ser útil para aadministração, tratamento, controle, ou tratamento adjuntode doenças causadas por atividade de um fosfatase deproteína.

Antecedente da Invenção

A fosforilação de proteína é reconhecida agoracomo central para os processos fundamentais de transdução desinal celular. Alterações em fosforilação de.proteína podementão constituir ou uma alteração fisiológica ou patológicaem um em sistema in vivo. A proteína de- fosforilação,mediada por fosfatases, é também central a certos processosde transdução de sinais.

As duas classes principais dê fosfatases são (a)fosfatases de serina/treonina proteína (PSTPases) , quecatalisam a desfosforilação de resíduos de serina e/ou emproteínas ou peptídeos; e (b) os fosfatases de tirosinaproteína (PTPases), que catalisam a desfosforilação deresíduos de tirosina em peptídeos e/ou proteínas. Umaterceira classe de fosfatases é os fosfatases deespecificidade dual, ou DSP, que possui a capacidade paraatua ambos como PTPases e como PSTPases.

Entre o PTPases existem duas famílias importantes,o PTPases intracelular, e o PTPases transmembrana. 0 PTPasesintracelular inclui PTP1B, ' STEP, PTPD1, PTPD2, PTPMEGl,PTPase de células T, PTPHl, FAP-1/BAS, PTP1D, e PTPIC. 0PTPases transmembrana inclui LAR, CD45, ΡΤΡα, ΡΤΡβ, ΡΤΡδ,ΡΤΡε, ΡΤΡξ, PTPk, ΡΤΡμ, ΡΤΡσ, HePTP, SAP-I, e PTP-U2. Osfosfatases de especificidade dual · incluem KAP, cdc25,fosfatase de MAPK, PAC-1, e rVH6.

Os PTPases, PTPlB especialmente, são implicados emcaracterística de insensibilidade de insulina de diabete dotipo II (Kennedy, B.P,; Ramachandran, C. Biochem. Pharm.2000, 60, 877-883) . Os PTPases CD45 e HePTP notavelmente,são também implicados em função de sistema imune, e emfunção de células T particular. Certo PTPases, TC-PTP, DEP-1, SEIVA-I, e CDC25 notavelmente, são também implicados emcertos cânceres. Certo PTPases, notavelmente o OST-PTPPTPase de osso, são implicado em osteoporose. Os PTPases sãoimplicados em medição as ações de somatoestatina em célulasalvos, em particular a secreção de hormônio e/ou secreção defator de crescimento.

Desse modo, há uma necessidade para agentes queinibem a ação de fosfatases de tirosina proteína. Taisagentes podem ser úteis para o tratamento de intolerância àglicose incluindo diabetes do Tipo I e diabetes do Tipo II,disfunção imune incluindo AIDS, doenças alérgicas, doençasinflamatórias, e autoimunidade tal como psoriase, doençasinfecciosas, obesidade, câncer, doenças envolvendo a síntesemodulada de hormônio de crescimento ou a síntese modulada defatores de crescimento ou citocinas que afetam a produção dehormônio de crescimento, ou doença de Alzheimer.

Sumário da Invenção

Esta invenção fornece derivados de imidazol ecomposições substituídas que inibem PTPlB. Em umamodalidade, a presente invenção fornece compostos da Fórmula(I-IV) como descrito abaixo. Em outra modalidade, a presenteinvenção fornece métodos de preparação de compostos daFórmula (I-IV). Em outra modalidade, a presente invençãofornece composições farmacêuticas compreendendo os compostosda Fórmula (I-IV). Em outra modalidade, a presente invençãofornece métodos de usar os compostos da Fórmula (I-IV) emdistúrbios animais ou humano tratando. Os compostos dainvenção são úteis como inibidores de fosfatases de tirosinaproteína e desse modo podem ser útil para a administração,tratamento, controle e tratamento adjunto de uma doençamediada por atividade de PTPase. Tais doenças podemcompreender intolerância a glicose incluindo diabetes doTipo I e diabetes do Tipo II, disfunção imune incluindoAIDS, doenças alérgicas, doenças inflamatórias, eautoimunidade tal como psoriase, doenças infecciosas,obesidade, câncer, doenças envolvendo a síntese modulada dehormônio de crescimento ou a síntese modulada de fatores decrescimento ou citocinas que afetam a produção de hormôniode crescimento, ou a doença de Alzheimer.

Descrição Detalhada

As modalidades da presente invenção compreendemderivados de imidazol, composições, e métodos substituídosde uso. A presente invenção pode ser incorporada em umavariedade de modos.

Em um primeiro aspecto, a presente invençãofornece inibidores de imidazol de fosfatases de tirosinaproteína (PTPases) que são úteis para a administração etratamento de doença causada por PTPases.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece umcomposto da Fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 6</formula>

Onde

Ar1, Ar2, Ar4, e Ar5 são selecionadoindependentemente do grupo consistindo em: fenila, indanil,tetraidronaftila, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, piperidina, 4,5-diaza-indanil, 5,6,7,8-tetraidro-cinolina, e l-H-piridina-2-ona, e Ar3 é fenila, naftalina,indanil, tetraidronaftila, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, piperidina, 4,5-diaza-indanil, ou 5,6,7,8-tetraidro-cinolina,

Onde

Ar1, Ar2, Ar3, e Ar4 são cada opcionalmentesubstituídos de 1 a 4 vezes com um grupo selecionadoindependentemente de Rb, e Ar5 é substituído opcionalmentede 1 a 4 vezes com um grupo selecionado de Ra;

V é C, W é C, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c, e e são ligações únicas, eos lados a e d são ligações duplas; ou

V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C,quando os lados a, c, e d são ligações únicas, eos lados b e e são ligações duplas; ou

V é C, W é Ν, X é C, Y é Cf Z é N,

quando os lados a, b, e d são ligações únicas, eos lados c e e são ligações duplas;

L1 é -T1-L3-T2-,

Onde

L3 é uma ligação direta, alquileno -Ci_i0,alquenileno -C2-I0, ou alquinileno -C2_i0; T1 e T2 éselecionado independentemente do grupo consistindo em umaligação direta, -CH2-, -O-, -N (R16)-, -C(O)-, -C0N(R16)-, -N(R16)C(O)-, -N (R16) CON (R17)-, - N(R16)C(O)O-, -OC(O)N(Ris)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (Rie) SO2N (R17) -, -N=N-, e -N (Rie)-N (R17)-;

Onde

R16 e R17 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, alquila -Ci-io, -arila,alquila de a ri leno—Ci-io, e alquileno-arila — Ci-io, ondealquila e arila são substituídos opcionalmente com Rc;

L2 é selecionado do grupo consistindo em: -CH (R18)-CH (R19) -, -N(R18)C(O)-, -N (R18) -, -N(R18)S(O)2-, -C(O)N(Ris)-,-S(O)2N(Ris), (trans) -C (R18) =C (R19)-, (eis) -C (R18) =C (R19)-, -C=C-, -C(O)-, -0-, -Ci-5alquileno-0-, alquileno 0-Ci_5,(CH2)r-, 1,1 cicloalquilmetileno, ou uma ligação direta,

Onde

R18 e R19 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, alquila -Ci-io, -arila,alquila -arileno-Ci-io, e alquileno-arila -Ci_i0, onde alquilae arila são substituídos opcionalmente com Rc;L é selecionado do grupo consistindo em: umaligação direta e -CH2-,

R1, R2, R3, R4, e R5 .são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Rb,

R6 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Rb,

R11 é selecionado do grupo consistindo em Rb,G é

<formula>formula see original document page 8</formula>

Onde

a) D é C (R7) (R8) , eE é C(R7) ou N,

Quando o lado f é uma ligação única, ou

b) D é C (R7) , eE é C,

Quando o lado f é uma ligação duplas,Onde

R7 e R8 são sei ecionados independentemente dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e R9;

Ou

<formula>formula see original document page 8</formula>

Ondea) D é C (R7) , e

E é C (R7) (R8) ou N (R9) ,

Quando o lado f é uma ligação única, ou

b) D é C, e

E é C (R7) ou N,

Quando o lado f é uma ligação duplas,

Onde

R7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e R9;e

R9 é Rd,

M é hidrogênio ou um contra ion selecionado dogrupo consistindo em: Na+, K+, e outro contra ionsfarmaceuticamente aceitáveis;

Ra é

a) -cicloalquila,

b) -ciano,

c) -ORd,

d) -NO2,

e) -halógeno,

f) -S(O)m, C2-Ioalquil,

g) -SRd,

h) -S(O)2ORd,

i) -S(O)mNRd Re,

j) -NRdS(O)mRe,

k) -NRd Re,

l) -O(CRfRg)nNRdRe,-C (O) Rd,-CO2Rd,

-CO2 (CRf R9) nC0NRd Re,-OC (0) Rd,

-C (0) NRd Re,

-NRd C (0) Re,-OC(O)NRd Re,-NRd C(O)ORe,-NRd C(O)NRd Re,

ν) -CF3,

w) -OCF3

χ) alquila -Ci_io,y) alquenila -C2_io,z) alquinila -C2_io,aa) alquileno-arila -Ci-io,

bb) alquileno-heteroarila -Ci_i0,cc) heteroarila,dd) -C(Rf)=C(Rg)-Rf, ouee) -C^c-Rf,

onde grupos alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, e cicloalquila são substituídos opcionalmentede i_4 vezes com um grupo selecionado de Rc;

Rb é

a) -cicloalquila,

b) -ciano,

c) -ORd,

d) -NO2,

e) -halógeno,f) -S(O)m, Rd, g) -SRd, h) -S(O)2ORd, i) -S(O)mNRd Re, j) -NRdS (O)mRe, k) -NRd Re, 1) -0 (CRf Rg)nNRd Re, m) -C (0) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRf R9) nC0NRd Re, P) -OC (0) Rd, q) -C (0) NRd Re, r) -NRd C(O)Re, t) -NRd C(O)ORe, u) -NRd C(O)NRd Re, v) -CF3, w) -OCF3 x) alquila -Ci_io, y) alquenila -C2-I0, ζ ) alquinila -C2-I0, aa) alquileno-arila -Ci- bb) alquileno-heteroari cc) heteroarila, dd) -C(Rf)=C(Rg)-Rf, ou

ee) -C=C-Rff

onde grupos alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, e cicloalquila são substituídos opcionalmentede 1-4 vezes com um grupo selecionado de Rc;

Rc é a) -halógeno, b) -amino, c) -carbóxi, d) alquila -Ci-4, e) alquila -O-C1-4, f) -cicloalquila, g) -O-cicloalquila, h) -arila, i) alquileno-arila -C1-4, j) -hidróxi, k) -CF3, 1) -O-arila, m) -heteroarila, n) alquila -heteroaril-Ci-10, 0) heterociclila, P) alquila -CO2-Ci-I0, ou q) alquil-aril -CO2-C1-10, Rd e Re são selecionados

hidrogênio, alquila -Ci-io, alquenila -C2-10/ alquinila C2-io,cicloalquila, alquileno-cicloalquila -Ci-io, arila,heterociclila, onde grupos alquila,. alquenila, alquinila,cicloalquil, aril, heterociclila são substituídosopcionalmente com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc; ou Rd e Re junto com osátomos ao qual eles estão ligados formam um anelheterocíclico de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosadicionais independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio e substituídos opcionalmente com 1-3vezes com Rc, e onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel deheterocíclico pode ser oxidado,

Rf e Rg são selecionados independentemente dehidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila, alquileno-cicloalquila -C1-10, e arila, onde grupos alquila,cicloalquila, e arila são substituídos opcionalmente com uma quatro substituintes independentemente selecionados de Rc;ou Rf e Rg junto com o carbono ao qual eles estão ligadosformam um anel de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosindependentemente selecionado de oxigênio, enxofre enitrogênio substituídos opcionalmente com 1-3 vezes com Rc,e onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel de heterocíclicopode ser oxidados;

m é um número inteiro de 1 a 2,

η é um número inteiro de 1 a 10,

q é um número inteiro de 1 a 2,

r é um número inteiro de 1 a 5, e

s é um número inteiro de 0 a 3, ou

sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga deste.

Em uma modalidade, M é hidrogênio ou um contra íonselecionado do grupo consistindo em: sal de sódio (Na+) ,potássio (K+), amônio, morfolina, bário, cálcio. Em outramodalidade, M é hidrogênio. Em outra modalidade, M éselecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, sódio epotássio. Em outra modalidade, M é selecionado do grupoconsistindo em: sódio e potássio.

Em outra modalidade, a presente invenção forneceum composto da Fórmula I, II, III, ou IV, tendo a fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

Onde

é C, W é C-R6, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c, e e são ligações únicas, eos lados a e d são laços duplas; ou

V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C-R6,quando os lados a, c, e d são ligações únicas, eos lados b e e são ligações duplas; ou

V é C, W é N-R , X é C, Y é C, Z é N,quando os lados a, b, e d são ligações únicas, eos lados c e e são ligações duplas;

R6 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Rb'

Em outra modalidade, a presente invenção forneceum composto da Formula I, II, ou IV, tendo a formula

<formula>formula see original document page 15</formula>

Onde

V é C, W é Ν, X é C, Y é N-R6, Z é C,

e os lados a, c, e d são ligações únicas, e oslados b e e são ligações duplas; e

R6 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Rb.Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 é selecionadoindependentemente do grupo consistindo em: fenil-1,4-il,piridazina-3,6-il, pirimidina-2,5-il, e pirazina-2,5-il.

Em outra modalidade, Ar1, Ar2, Ar4, e Ar5 sãoselecionado independentemente do grupo consistindo em:fenila e piridazina.

Em outra modalidade, um de Ar1 e Ar2 é fenila e ooutro é piridazina.

Em outra modalidade, ambos de Ar1 e Ar2 são oufenila ou piridazina.

Em outra modalidade, Ar2 é fenila e Ar1 épiridazina-3,6-il.

Em outra modalidade, Ar1 é fenila-1,4-il e Ar2 épiridazina-3-il.

Em outra modalidade, um de Ar4 e Ar5 é fenila e ooutro é piridazina.

Em outra modalidade, ambos de Ar4 e Ar5 são oufenila ou piridazina.

Em outra modalidade, Ar5 é fenila e Ar4 épiridazina-3,6-il.

Em outra modalidade, Ar4 é fenila-1,4-il e Ar5 épiridazina-3-il.

Em outra modalidade, Ar3 é fenila e substituídacom um halógeno.

Em outra modalidade, Ar2, Ar3, e Ar5 é substituídocom pelo menos um grupo de lipofílico.

Em uma modalidade, o referido composto tem FórmulaIa. Em outra modalidade, o referido composto tem FórmulaIIa. Em outra modalidade, o referido composto tem FórmulaIIIa. Em outra modalidade, o referido composto tem FórmulaIVa.

Em uma modalidade onde o referido composto temFórmula Ia, IIaf IIIa, ou IVa, V é C, W é C-R6, X é Ν, Y éC, Z é N, lados b, c, e e são ligações únicas, e os lados ae d são ligações duplas.

Em outra modalidade onde o referido composto temIa, IIaf IIIaf ou IVaf V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C-R6,e os lados a, c, e d são ligações únicas, e os lados b e esão ligações duplas.

Em outra modalidade onde o referido composto temFórmula Ia, IIa, IIIa, ou IVa, V é C, W é N-R6, X é C, Y éC, Z é N, e os lados a, b, e d são ligações únicas, e oslados c e e são ligações duplas.

Em outra modalidade, R6 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila C1-4.

Em outra modalidade onde o referido composto temFórmula Ia, IIa, IIIa, ou IVa, V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Zé C-R6, e os lados a, c, e d são ligações únicas, e os ladosb e e são ligações duplas, e R6 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila C1-10.

Em outra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde L3, T1e T2 são ligações diretas.

Em outra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde T1 e T2são ligações diretas e L3 é -CH2-.

Em outra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde L3 éuma ligação direta ou alquileno Ci-I0, T1 é uma ligaçãodireta, e T2 é selecionado do grupo consistindo em -0-, -N (R16) -, -C(O)-, -C0N(R16)-, -N(R17)C(O)-, -N(R6)CON(Rie)-, -R16)C(O)O-, -OC(O)N(Rie)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O--O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -N (Rie) SO2N (R17) -.

Em outra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde L3 éuma ligação direta ou alquileno Ci-io, T2 é uma ligaçãodireta, e T1 é selecionado do grupo consistindo em -0-, -N(Rie)-, -C(O)-, -CON(Rie)-, -N(R17)C(O)-, -N(R6)CON(Rie)-, -N(R16)C(O)O-, -OC(O)N(Rie)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O--O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -N (Rie) SO2N (R17) -.

Em outra modalidade, L2 é selecionado do grupoconsistindo em -CH2- ou -CH2-O-. Em outra modalidade, L2 é -CH2-. Em outra modalidade, L4 é -CH2-.

Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, e R5 éselecionado independentemente do grupo consistindo em:

a) -hidrogênio;

b) -fluoro;

c) -cloro;

d) trifluorometila;

e) trifluorometóxi;

f) alquila -S02-Ci-5;

g) -ciano;

h) -nitro; e

i) -fenila.

Em outra modalidade, pelo menos um de R1, R2, R3,R4, e R5 não é hidrogênio. Em outra modalidade, R1, R2, R3,R4, e R5 são selecionados independentemente do grupoconsistindo em hidrogênio, fluoro, e cloro, onde pelo menosum de R1, R2, R3, R4, e R5 não é hidrogênio. Em outramodalidade, R1 e R3 são cloro ou fluoro, e R2, R4, e R5 sãohidrogênio.

Em uma modalidade, s é um número inteiro de 1 a 3e R11 é selecionado independentemente do grupo consistindoem: metila, metóxi, cloro, fluoro, nitro, ciano, hidróxi,trif luorometila, trif luorometóxi, -SO2-CH3, -SO2-CF3, -NHSO2-CH3, -NHSO2-CF3, e ciclopropila. Em outra modalidade, s ézero.

Em uma modalidade, G é

<formula>formula see original document page 19</formula>

Onde

a) q é 2, D é C(R7) (R8) , E é C(R7) ou N, quando olado f é uma ligação única, ou

b) q é 2, D é C(R7), E é C, quando o lado f é umligação duplas.

Em uma modalidade adicional, R7 e R8 é selecionadodo grupo consistindo em: hidrogênio e alquila Ci_4.Em outra modalidade, G é

<formula>formula see original document page 19</formula>

Onde

q é 2, D é C(R7)(Rs), E é N, e o lado f é umaligação única.

Em uma modalidade adicional, R7 e R8 é selecionadodo grupo consistindo em: hidrogênio e alquila C1-4.

Em outra modalidade, G é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Onde

a) q é 2, D é C(R7), E é C(R7)(Rs) ou N (R9) , quandoo lado f é uma ligação única, ou

b) q é 2, D é C, E é C(R7) ou N, quando o lado f éuma ligação duplas.

Em uma modalidade adicional, R7, R8, e R9 sãoselecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e alquila C1-4.

Em uma modalidade onde o composto tem a FórmulaIV, Ar3 é naftila-2-il e é substituído à posição 6 com umgrupo selecionado de Rb e pode ser também substituídosopcionalmente com 1 a 2 grupos selecionadosindependentemente de Rb.

Em outra modalidade onde o composto tem a FórmulaIV, Ar3 é fenila e é substituído à posição 4 com um gruposelecionado de -C(Rf)=C(R9)-Rf, e -C^c-Rf, e o grupo fenilapode ser também substituídos opcionalmente com 1 a 2 gruposselecionados independentemente de Rb.

Em uma modalidade onde o composto tem a Fórmula IIou III, Ar2 é substituído com 1 a 3 grupos selecionadosindependentemente de Rb.Em uma modalidade onde o composto tem a Fórmula I,Ar5 é substituído com 1 a 3 grupos selecionadosindependentemente de Ra.

Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 não sãosubstituídos, e Ar2, Ar3, e Ar5 são cada substituído comgrupos de 1 a 3, selecionado independentemente do grupoconsistindo em:

-C1-10alquila,-cicloalquila,-heterociclila,

-trifluoroaIquila,-halógeno,-nitro,-carbóxi,-CO2-C1-10 alquila,

-C1-10 aquilína-C02-Ci-io alquila,-C2-10 alquenileno-Ci-io alquila,-C1-10alquíleno-C02H,-C2-10 alquenileno-C02H,-O-C1-10 alquileno-C (0) NH-Ci-I0 alquila,-C(O)-C1-10 alquila,-C(O)NH-C1-10 alquila,-O-heterociclila,-O-C1-10 alquila,-O-C1-10 haloalquila,-O-C1-10 per-haloalquila,-O-cicloalquila,-0-fenila,-hidróxi,

-O-C1-10 alquileno-cicloalquila,

-O-C1-10 alquileno-fenila,

-S-heterociclila,

-S-C1-10 alquila,

-S-C1-10 haloalquila,

-S-C1-10 per-haloalquila,

-S-cicloalquila,

-S-fenila,

-S-C1-10 alquileno-cicloalquila,

-S-C1-10 alquileno-fenila,

-C1-10 alquileno-cicloalquila,

-C1-10 alquileno-fenila,

-amino,

-NH (C1-10 alquila) ,

-N (C1-10 alquila) 2,

-N(Ci-io alquila) (C1-10 aquileno-cicloalquila) ,

-NHCO2-C1-10 alquila,

-NH(C1-10 alquileno-cicloalquila) ,

-S(O)2-C2-10 alquila,

-S02-cicloaIquila,

-SO2-C1-10 alquileno-cicloalquila,

-S(O)-C1-10 alquila,

-S(O)-cicloalquila, e

-S(O)-C1-10 alquileno-cicloalquila,

onde grupos alquila, alquenila, arila,heteroarila, e cicloalquila são substituídos opcionalmente1-4 vezes com um grupo selecionado independentemente de Rc.Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 não são substituídos, e Ar2,Ar3, e Ar5 são cada substituídos com grupos de 1 a 3selecionados independentemente do grupo consistindo em:

-Ci-io alquila,-cicloalquila,

-heterociclila,-trifluoroalquila,-halógeno,-nitro,

-CO2-Ci-I0 alquila,

-Ci-io alquileno-CO2-Ci-i0 alquila,-C2-Io alquenileno-C02-Ci_io alquila,-O-Ci-io alquileno-C (0) NH-Ci-io alquila,-C(O)-Ci-I0 alquila,-C(O)NH-Ci-I0 alquila,

-O-heterociclila,-O-Ci-io alquila,-0-Ci-io haloalquila,-0-Ci-io per-haloalquila,-O-cicloalquila,

-0-fenila,

-O-Ci-io alquileno-cicloalquila,-O-Ci-io alquileno-fenila,-S-heterociclila,-S-Ci-I0 alquila,

-S-Ci-io haloalquila,-S-Ci-io per-haloalquila,-S-cicloalquila,-S-fenila,

-S-Ci-io alquileno-cicloalquila,-S-Ci-io alquileno-fenila,-Ci-io alquileno-cicloalquila,-Ci-io alquileno-fenila,-NH (Ci-io alquila) ,-N (Ci-io alquila) 2,

-N (Ci-io alquila) (Ci-io alquileno-cicloalquila),

-NHCO2-Ci-Io alquila,

-NH(Ci_io alquileno-cicloalquila) ,

-S(O)2-C2-Io alquila,

-S02-cicloalquila,

-SO2-Ci-I0 alquileno-cicloalquila,

-S(O)-Ci-I0 alquila,

-S(O)-cicloalquila, e

-S (O) -Ci-io alquileno-cicloalquila.

Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 não sãosubstituídos, e Ar2, Ar3, e Ar5 são cada substituído comgrupos de 1 a 3 selecionados independentemente do grupoconsistindo em:

-Ci-io alquila,

- cicloalquila,

-trifluoroalquila,

-halógeno,

-CO2-Ci-Io alquila,

-Ci-I0 alquíleno-C02-Ci_io alquila,

-C2-I0 alqueníleno-C02-Ci_io alquila,

-O-Ci-io alquileno-C (0) NH-Ci-I0 alquila,-C(O)-Ci-I0 alquila,-O-Ci-io alquila,-O-Ci-io haloalquila,-O-Ci-io per-haloalquila,-O-cicloalquila,

-0-fenila,

-0-Ci-io alquileno-cicloalquila,-O-Ci-io alquileno-fenila,-S-Ci-io alquila,-S-Ci-io haloalquila,

-S-Ci-io per-haloalquila,

-S-cicloalquila,

-S-fenila,

-S-Ci-io alquileno-cicloalquila,

-S-Ci-io alquileno-fenila,

-Ci-io alquileno-cicloalquila,-Ci-I0 alquileno-fenila,-S (0) 2-C2-10 alquila,-S02-cicloalquila,

-SO2-Ci-I0 alquileno-cicloalquila,

-S(O)-Ci-I0 alquila,-S(O)-cicloalquila, e-S (O) -Ci-10 alquileno-cicloalquila.

morfolina-4-il,piperidina-4-il,piperidina-l-il,4-piperidinail-oxi,3-piperidinail-oxi,2-oxo-piperidina-l-il,

3-oxo-piperidina-l-il,

[1- (Ci-io alquilsulfonila) -piperidina-4-il]-oxi,[ 1- (Ci-io alquiloxicarbonila) -piperidina-4-il] -oxi,[1- (Ci-io alquiloxicarbonila) -piperidina-3-il] -oxi,piperazina-l-il,

4- (Ci-io alquila) -piperazina-l-il,

2-oxo-piperazina-4-il,

1-Ci-io alquil-2-oxo-piperazina-4-il,

1-cicloalquil-2-oxo-piperazina-4-il,4-tetraidropiraniloxi,

3-tetraidrofuranoiloxi,

4- (Ci-io alquiloxicarbonila) piperazina-l-il,pirrolidina-l-il,

3-fenil-pirrolidina-l-il,3-cicloalquil-pirrolidina-l-il,

[1- (Ci-io alcoxicarbonila) -pirrolidina-3-il] -oxi,

2-tiofeniloxi,2-tiazoliloxi,

(1,2,4-oxadiazol-3-il)-oxi,(l-metil-imidazol-2-il)-oxi, e

(imidazol-2-il)-Ci-I0 aquiloxi,

onde os grupos alquila, fenila, cicloalquila,morfolina, piperidina, piperazina, cicloalquila,tetraidropirano, tetraidrofuranoo, pirrolidina, tiazol,imidazol são substituídos opcionalmente de 1-4 vezes com umgrupo selecionado independentemente de Rc.

Em outra modalidade onde o composto tem a FórmulaIa, lia, IIIa, ou IVa, Ar1, Ar2, Ar4, e Ar5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em: fenila epiridazina,

L1 é uma ligação direta ou -CH2-,

L2 é -CH2-,

L4 é -CH2-,

V é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6, e os ladosa, c, e d são ligações únicas, e os lados b e e são ligaçõesduplas, e

G é

<formula>formula see original document page 27</formula>

Onde

q é 2, pé C(R7)(Ra), E é N, e o lado f é umaúnica.

Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 não sãosubstituídos, e Ar2, Ar3, e Ar5 são substituídos com pelomenos um grupo selecionado do grupo consistindo em: metila,etila, propila, butila, pentila, hexila, 1-etil-propila, 1-propil-butila, 3,3-dimetil-butila, 4-metil-pentila, 4,4-dimetil-pentila, 1-(3,3-dimetil-butila)-4,4-dimetil-pentila,isobutila, isopropila, sec-butil, terc-butila,trifluorometila, 4,4,4-trifluorobutóxi, metóxi, etóxi,propóxi, butóxi, pentóxi, hexilóxi, isobutóxi, isopropóxi,terc-butóxi, 2-fenetóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 3-metil-butóxi,3,3-dimetil-butóxi, 3'-fenetilóxi, 2-cicloexil-

etanessulfonila, 3,3-dimetil-butano-l-sulfonila,cicloexanossulfonila, cicloexilametanossulfonila,

cicloexilametilassulfonila, 2-cicloexila-etanossulfonila,3,3-dimetil-butano-l-sulfonila, cicloexilametilassulfonila,2-cicloexil-etilsulfonila, 3,3-dimetil-butilassulfonila,fenetilsulfonila, cicloexilametilassulfonila, ciclopentila,cicloexila, ciclopentilóxi, cicloexilóxi,

ciclopentilametila, cicloexilametila, 2-ciclopentiletil, 2-cicloexiletil, ciclopentilametóxi, cicloexilametóxi, 2-ciclopentiletóxi, 2-cicloexiletóxi, 2-cicloexil-vinila, 3-etil-ciclobutila, amino, butilamino, dietilamino, Bis-(3,3-dimetil-butil)-amino, cicloexilametil-amino,

cicloexilametil-etil-amino, 3-fenil-pirrolidina-l-il,

cicloexil-pirrolidina-l-il, piperidina-l-il, piperidina-2-ona-l-il, piperazina-l-il, piperazina-2-ona-l-il,piperazina-2-ona-4-il, éster de 2,2-dimetil-propila de ácidopiperazina-l-carboxilico, 1-cicloexi1-piperaζina-2-ona-4-il,l-etil-piperazina-2-ona-4-il, 1-isopropi1-piperaζina-2-ona-4-il, l-metil-piperazina-2-ona-4-il, 4-metil-piperazina-l-il, cloro, fluoro, nitro, fenila, propionila, carbóxi,carbóximetila, e morfolina-4-il.

Em outra modalidade, Ar1 e Ar4 não sãosubstituídos, e Ar2, Ar3, e Ar5 são substituídos com pelomenos um grupo selecionado do grupo consistindo em: metila,etila, propila, butila, pentila, hexila, 1-etil-propila, 1-propil-butila, 3,3-dimetil-butila, 4-metil-pentila, 4,4-dimetila-pentila, 1-(3,3-dimetil-butil)-4,4-dimetil-pentila,isobutila, isopropila, sec-butila, terc-butila,trifluorometila, 4,4,4-trifluorobutóxi, metóxi, etóxi,propóxi, butóxi, pentóxi, hexiloxy, isobutóxi, isopropóxi,terc-butóxi, 2-fenetóxi, 2,2-dimetilapropóxi, 3-metil-butóxi, 3,3-dimetil-butóxi, 3'-fenetilóxi, 2-cicloexil-etanossulfonila, 3,3-dimetil-butano-l-sulfonila,cicloexanessulfonila, cicloexitmetanossulfonila,cicloexilametilassulfonila, 2-cicloexila-etanossulfonila,3,3-dimetila-butano-l-sulfinila, cicloexilametilassulfonila,2-cicloexil-etilsulfonila, 3,3-dimetil-butilassulfonila,fenetlassulfonila, cicloexilametilassulfonila, ciclopentila,cicloexila, ciclopentilóxi, cicloexilóxi,ciclopentilametila, cicloexilametila, 2-ciclopentiletil, 2-cicloexiletil, ciclopentilametóxi, cicloexilametóxi, 2-ciclopentiletóxi, 2-cicloexiletóxi, 2-cicloexil-vinila, 3-etil-ciclobutila, cloro, fluoro, e fenila.

Em outra modalidade, a presente invenção forneceum composto da Fórmula IIa tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 30</formula>

Onde

V é Cf W é C-R6, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c, e e são ligações únicas, eos lados a e d são ligações duplas; ou

V é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6,quando os lados a, c, e d são ligações únicas, eos lados b e e são ligações duplas; ou

V é C, W é N-R6, X é C, Y é C, Z é N,quando os lados a, b, e d são ligações únicas, eos lados c e e são ligações duplas;

onde R6 é hidrogênio ou Rb,

D1 é C-R21 e D2 é C-R22, ou D1 e D2 são N;

D3 é C-R23 e D4 é C-R24, ou D3 e D4 são N;

L1 é -T1 -L3 -T2-,

Onde

L3 é uma ligação direta, -Ci_i0 alquileno, -C2-ioalquenileno, ou -C2-io alquinileno;

TeT são selecionados independentemente dogrupo consistindo em uma ligação direta, -CH2-, -0-, -N (R16)--C(O)-, -CON(R16)-, -N(R16)C(O)-, -N (R16) CON (R17)-,N(R16)C(O)O-, -OC(O)N(Rie)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (Rie) SO2N (R17)-, N=N-, ou-N (R16) -N (R17) -;

Onde

R16 e R17 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, -Ci-I0 alquila, -arila, -arileno-Ci-io alquil, ou -Ci-I0 alquileno-arila, onde alquila earila são substituídos opcionalmente com Rc;

L2 é selecionado do grupo consistindo em: -CH (R18)-CH (R19) -, -N(R18)C(O)-, -N (R18) -, -N(R18)S(O)2-, -C(O)N(Rie)-,-S(O)2N(Ris), (trans) -(R18)=C(Rig)-, (eis)-C (R18) =C (R19)-, -CsC-, -C(O)-, -0-, -aIquiIeno-O-, -alquileno-O-, -(CH2)r,1,1 cicloalquilmetileno, ou uma ligação direta,

Onde

R18 e R 19 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, - Ci-I0 alquila, -arila, -arileno-Ci-i0 alquila, ou -Ci-I0 alquileno-arila, onde alquilae arila são substituídos opcionalmente com Rc;

R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Rb;

R11 é selecionado do grupo consistindo em Rb;

R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, ' e R27 sãoselecionados independentemente do grupo consistindo emhidrogênio e R b;<formula>formula see original document page 32</formula>

Onde

a) D é C (R7) (R8), E é C(R7) ou N, quando o lado f éuma ligação única, ou

b) D é C(R7), E é C, quando o lado f é uma ligação dupla,

onde R7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, -Rf e R9;

<formula>formula see original document page 32</formula>

Onde

a) D é C (R7) , E é C(R7)(Rs) ou N (R9) , quando o ladof é uma ligação única, ou

b) D é C, E é C (R7) ou N, quando o lado f é umaligação dupla,

onde

R7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e Rg;

e

Rg é Rd;

Rb é

a) -cicloalquila, b) -ciano, c) -ORd, d) -NO2, e) -halógeno, f) -S(O)m Rd, g) -SRd, h) -S(O)2ORd, i) -S(O)mNRd Re, j) -NRdS(O)mRe, k) -NRd Re, 1) -0 (CRf Rg)nNRd Re, m) -C (0) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRf R9) nC0NRd R P) -OC (0) Rd, q) -C(O)NRd Re, r) -NRd C (0) Re, s) -OC(O)NRd Re, t) -NRd C(O)ORe, u) -NRd C(O)NRd Re, v) -CF3, w) -OCF3 x) -Ci-I0 alquila, y) -C2-I0 alquenila,ζ) -C2-10 alquinilaaa) -Ci-io alquileno-arila,bb) -Ci-io alquileno-heteroaril,cc) -heteroarila,dd) -C (Rf) =C (Rg) -Rf, ouee) -C^C-Rf,

onde grupos de alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, e cicloalquila são substituídosopcionalmente de 1-4 vezes com um grupo selecionadoindependentemente de Rc;

Rc é

a) -halógeno,b) -amino,c) -carbóxi,d) -Ci_4 alquila,e) -O-C1-4 alquila,f) -cicloalquila,g) -O-cicloalquila,h) -arila,i) -Ci-4 alquileno-arila,j) -hidróxi,k) -CF3,1) -O-arila,m) -heteroarila,n) -heteroaril-Ci-io alquilao) heterociclila,P) -CO2-Ci-I0 alquila, ouq) -CO2-Ci-I0 alquil-arila,Rd e Re são selecionados independentemente degrupos de hidrogênio, Ci-I0 alquila, C2-io alquenila, C2-ioalquinila, cicloalquila, -C1-X0 alquileno-cicloalquila,arila, heterociclila, onde alquila, aquenila, alquinila,cicloalquila, arila, heterociclila são substituídosopcionalmente com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc; ou Rd e Re junto com osátomos ao qual eles estão ligados formam um anel deheterocíclico de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosadicional independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio e substituído opcionalmente com 1-3vezes com Rc, onde 1 ou 2 átomos de carbono no anelheterocíclico pode ser oxidado,

Rf e Rg são selecionados independentemente dosgrupos de hidrogênio, Ci-I0 alquila, cicloalquila, -Ci_i0alquileno-cicloalquila, e arila, onde grupos alquila,cicloalquila, e arila são substituídos opcionalmente com uma quatro substituintes independentemente selecionados de Rc;ou Rf e Rg junto com o carbono ao qual eles estão ligadosformam um anel de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosselecionado independentemente de oxigênio, enxofre enitrogênio substituídos opcionalmente com 1-3 vezes com Rc,e onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel de heterocíclicopode ser oxidado;

m é um número inteiro de 1 a 2,

η é um número inteiro de 1 a 10,q é um número inteiro de 1 a 2,r é um número inteiro de 1 a 5,s é um número inteiro de 0 a 3.

Em uma modalidade do composto da Fórmula (IIc), L1é -T1 -L3 -T2-, onde L3, T1 e T2 são ligações diretas. Emoutra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde T1 e T2 são ligaçõesdiretas e L3 é -CH2-. Em outra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-,onde L3 é uma ligação direta ou alquileno, T1 é um ligaçãodireta, e T2 é selecionado do grupo consistindo em -0-, -N (R16) -, -C(O)-, -CON (R16)-, -N(R17)C(O)-, -N (R6) CON (R16)-, -N(R16)C(O)O-, -OC(O)N(Rie)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -N(R16)SO2N(Rit)-. Emoutra modalidade, L1 é -T1 -L3 -T2-, onde L3 é uma ligaçãodireta ou alquileno, T2 é uma ligação direta, e T1 éselecionado do grupo consistindo em -0-, -N(Rie)-, -C(O)-, -CON(Rie)-, -N(R17)C(O)-, -N(R6)CON(Rie)-, -N(R16)C(O)O-,OC(O)N(Rie)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -N (R16) SO2N (R17)-.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),L2 é selecionado do grupo consistindo em -CH2- ou -CH2-O-. Emoutra modalidade, L2 é -CH2-.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),

R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em:

a) -hidrogênio;

b) -fluoro;

c) -cloro;

d) trifluorometila;

e) trifluorometóxi;

f) - SO2-C1-6ealquil;g) -ciano;

h) -nitro; e

i) -fenila.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),s é um número inteiro de 1 a 3 e R11 é selecionadoindependentemente do grupo consistindo em: metila, metóxi,cloro, fluoro, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometila,trifluorometóxi, -SO2-CH3, -SO2-CF3, -NHSO2-CH3, -NHSO2-CF3, eciclopropila. Em outra modalidade, s é zero.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),R20, R21, e R22 são hidrogênio, e um ou mais de R23-R27 éselecionado independentemente do grupo consistindo em:

-Ci-io alquila,

-cicloalquila,-heterociclila,-trifluoroalquila,-halógeno,-nitro,

-carbóxi,

-CO2-Ci-Io alquila,

-Ci-io alquileno-C02-Ci_io alquila,-C2-10 alquenileno-CC>2-Ci-io alquila,-C1-10 alquileno-C02H,-C2-10 alquenileno-C02H,-O-C1-10 alquileno-C (O) NH-Ci-io alquila,-C (O)-C1-10 alquila,

-C(O)NH-C1-10 alquila,-O-heterociclila,-O-C1-10 alquila,-O-C1-10 haloalquila,-O-C1-10 per-haloalquila,

-O-cicloalquila,-O-fenila,-hidróxi,

-O-C1-10 alquileno-cicloalquila,-O-C1-10 alquileno-fenila,

-S-heterociclila,-S-C1-10 alquila,-S-C1-10 haloalquila,-S-C1-10 per-haloalquila,-S-cicloalquila,-S-fenila,

-S-C1-10 alquileno-cicloalquila,-S-C1-10 alquileno-fenila,-C1-10 alquileno-cicloalquila,-C1-10 alquileno-fenila,

-amino,

-NH (C1-10 alquila) ,-N (C1-10 alquila) 2,-N(Ci_io alquila) (Ci_io alquileno-cicloalquila),-NHCO2-Ci-Io alquila,-NH(Ci-io alquileno-cicloalquil),-S (0) 2-C2-io alquila,-S02-cicloalquila,

-SO2-Ci-I0 alquileno-cicloalquila,-S(O)-Ci-I0 alquila,-S(0)-cicloalquila, e-S (0) -Ci-10 alquileno-cicloalquila,

onde grupos alquila, alquenila, arila,heteroarila, e cicloalquila são substituídos opcionalmentei-4 vezes com um grupo selecionado independentemente de Rc.

Em outra modalidade do compostos da Fórmula (IIc) , R20, R21,e R22 são hidrogênio, e um ou mais de R23-R 27 é selecionadoindependentemente do grupo consistindo em:

-Ci-10 alquila,-cicloalquila,-heterociclila,-trifluoroalquila,-halógeno,

-nitro,

-CO2-Ci-I0 alquila,-Ci-10 alquileno-C02-Ci_io alquil,-C2-I0 alquenileno-C02-Ci-io alquila,-O-Ci-10 alquileno-C (0) NH-Ci-10 alquila,

-C(O)-Ci-I0 alquila,-C(O)NH-Ci-I0 alquila,-O-heterociclila,-O-Ci-io alquila,-O-Ci-io haloalquila,-O-Ci-io per-haloalquila,-O-cicloalquila,-O-fenila,

-O-Ci-io alquileno-cicloalquila,-O-Ci-io alquileno-fenila,-S-heterociclila,-S-Ci-io alquila,-S-Ci-io haloalquila,

-S-Ci-io per-haloalquila,

-S-cicloalquila,

-S-fenila,

-S-Ci-io alquileno-cicloalquila,-S-Ci-io alquileno-fenila,

-Ci-io alquileno-cicloalquila,-Ci-io alquileno-fenila,-NH (Ci-io alquila),-N (Ci-io alquila) 2,-N(Ci -io alquila) (Ci-io alquileno-cicloalquila),

-NHCO2-Ci-Io alquila,-NH(Ci-io alquileno-cicloalquila),-S(O)2-C2-Io alquila,-SO2-CiCloalquila,-SO2-Ci-I0 alquileno-cicloalquila,

-S(O)-Ci-I0 alquila,-S(0)-cicloalquila, e-S (0) -Ci-10 alquileno-cicloalquila.Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),R20, R21, e R22 são hidrogênio, e um ou mais de R23-R27 éselecionado independentemente do grupo consistindo em:

-Ci-io alquila,-cicloalquila,

-trifluoroalquila,-halógeno,-CO2-Ci-I0 alquila,-Ci-io alquileno-C02-Ci-io alquil,-C2-10 alquenileno-C02-Ci_io alquila,

-O-Ci-10 alquileno-C (O) NH-Ci-10 alquila,-C(O)-Ci-I0 alquila,-O-Ci-10 alquila,-O-Ci-10 haloalquila,-O-Ci-10 per-haloalquila,

-O-cicloalquila,-0-fenila,

-O-Ci-10 alquileno-cicloalquila,-O-Ci-10 alquileno-fenila,-S-Ci-10 alquila,

-S-Ci-10 haloalquila,-S-C1-10 per-haloalquila,-S-cicloalquila,-S-fenila,

-S-Ci-10 alquileno-cicloalquila,

-S-Ci-10 alquileno-fenila,-Ci-10 alquileno-cicloalquila,-Ci-10 alquileno-fenila,-S(O)2-C2-I0 alquila,-So2-Cicloalquila,-SO2-Ci-I0 alquileno-cicloalquila,-S (0) -Ci-10 alquila,-S(0)-cicloalquila, e

-S (0) -Ci-10 alquileno-cicloalquila.

morfolina-4-il,

piperidina-4-il,piperidina-l-il,4-piperidinail-oxi,3-piperidinail-oxi,2-oxo-piperidina-l-il,

3-oxo-piperidina-l-il,

[1- (Ci-10 alquilsulfonila) -piperidina-4-il] -oxi,[1- (Ci-10 alquiloxicarbonila) -piperidina-4-il] -oxi,[1- (Ci-10 alquiloxicarbonila) -piperidina-3-il] -oxi,piperazina-l-il,

4-(Ci_io alquila)-piperazina-l-il,2-oxo-piperazina-4-il,

I-C1-10 alquil-2-oxo-piperazina-4-il,l-cicloalquil-2-oxo-piperazina-4-il,

4-tetraidropiranilóxi,

3-tetraidrofuranooilóxi,

4- (Ci-10 alquiloxicarbonila) piperazina-l-il,pirrolidina-l-il,3-fenila-pirrolidina-l-il,3-cicloalquil-pirrolidina-l-il,

[1- (Ci-io alcoxicarbonila) -pirrolidina-3-il] -oxi,

2-tiofenilóxi,

2-tiazolilóxi,

(1,2,4-oxadiazol-3-il)-oxi,

(l-metil-imidazol-2-il)-oxi, e

(imidazol-2-il)-Ci-io alquilóxi,

onde os grupos alquila, fenila, cicloalquila,morfolina, piperidina, piperazina, cicloalquila,tetraidropirano, tetraidrofuranoo, pirrolidina, tiazol,imidazol são substituídos opcionalmente com um gruposelecionado independentemente de Rc. Em outra modalidade docomposto da Fórmula (IIc) , R20, R21, e R22 são hidrogênio, eum ou mais de R23-R27 é selecionado independentemente dogrupo consistindo em: metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, 1-etil-propila, 1-propil-butila, 3,3-dimetil-butila, 4-metil-pentila, 4,4-dimetil-pentila, 1-(3,3-dimetil-butila)-4,4-dimetil-pentila, isobutila,isopropila, sec-butila, terc-butila, trifluorometila, 4,4,4-trifluorobutóxi, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi,hexilóxi, isobutóxi, isopropóxi, terc-butóxi, 2-fenetóxi,2,2-dimetilapropóxi, 3-metil-butóxi, 3,3-dimetil-butóxi, 3'-fenetilóxi, 2-cicloexil-etanossulfonila, 3,3-dimetil-butano-1-sulfonila, cicloexanessulfonila,cicloexilametanossulfonila, cicloexilametilassulfonila, 2-cicloexil-etanossulfonila, 3,3-dimetila-butano-l-sulfonila,cicloexilametilassulfonila, 2-cicloexila-etilsulfonila, 3,3-dimetila-butilassulfonila, fenetilsulfonila,cicloexilametilassulfonila, ciclopentila, cicloexila,ciclopentilóxi, cicloexilóxi, ciclopentilametila,cicloexilametila, 2-ciclopentiletil, 2-cicloexiletil,ciclopentilametóxi, cicloexilametóxi, 2-ciclopentiletóxi, 2-cicloexiletóxi, 2-cicloexil-vinil, 3-etil-ciclobutila,cloro, fluoro, e fenila.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C-R6, e os lados a, c, e dsão ligações únicas, e os lados b e e são ligações duplas, eR6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e -Ci-ioalquila.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),

D1 é C-R21, D2 é C-R22, R21 e R22 são hidrogênio, D3 é C-R:

D4 é C-R24. Em outra modalidade, D1 é C-R21, D2 é C-R22, R21 eR22 são hidrogênio, e D3 e D4 são N.

Em uma modalidade do composto da Fórmula (IIc), G

<formula>formula see original document page 44</formula>

Onde

a) q é 2, D é C(R7)(Rs), E é C(R7) ou N, quando olado f é uma ligação única, ou

b) qé2, DéC(R7), EéC, quando o lado f é umaligação dupla.

Em uma modalidade adicional, R7 e R8 sãoselecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e C1-4alquila.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),

<formula>formula see original document page 45</formula>

Onde

q é 2, D é C(R7)(Rs), E é N, e o lado f é umaligação única.

Em uma modalidade adicional, R7 e R8 sãoselecionados do grupo consistindo em: hidrogênio e C1-4alquila.

Em outra modalidade, G é

<formula>formula see original document page 45</formula>

Onde

a) q é 2, D é C(R7), E é C(R7) (R8) ou N (R9) , quandoo lado f é um ligação única, ou

b) q é 2, D é C, E é C(R7) ou N, quando o lado f éuma ligação dupla.

Em uma modalidade adicional, R7, R8, e R9 sãoselecionados do grupo consistindo em: hidrogênio e C1-4alquila.

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),o composto tem a fórmula:<formula>formula see original document page 46</formula>

Em outra modalidade do composto da Fórmula (IIc),o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Nos compostos da Fórmula (I-IV), os vários gruposfuncionais representados devem ser entendidos para ter umponto de ligação ao grupo funcional tendo o hifen. Em outraspalavras, no caso de -alquileno-arila, deve ser entendidoque o ponto de ligação é o grupo alquileno; um exemplo seriabenzila. No caso de um grupo tal como -C(O)-NH-alquileno-arila, o ponto de ligação é o carbono de carbonila.

Também incluído dentro do escopo da invenção sãoos enantiômeros individuais dos compostos representados pelaFórmula (I-IV) acima bem como quaisquer misturas racêmicasparcialmente ou completamente deste. A presente invençãotambém reveste os enantiômeros individuais dos compostosrepresentados pela fórmula acima como misturas comdiastereoisômeros destes na qual um ou mais estereocentrossão invertidos. Exceto de outra maneira determinado, asestruturas descritas aqui são também pretendidas a incluircompostos que diferem somente na presença de um ou maisátomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, oscompostos tendo a estrutura presente com exceção asubstituição de um átomo de hidrogênio por um deutério outricio, ou a substituição de um átomo de carbono por umcarbono 13C ou 14C enriquecido está dentro do escopo dainvenção.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga decompostos da Fórmula (I-IV). Em uma modalidade, a pró-drogacompreende um éster bioidrolisável ou amida biohidrolisávelde um composto da Fórmula (I-IV).

Os exemplos dos compostos da Fórmula (I-IV) dapresente invenção tendo atividade biológica útilpotencialmente são listados através de nome abaixo na Tabela1. A capacidade dos compostos da Fórmula (I-IV) para inibirPTP-IB foi estabelecida com compostos representativos daFórmula (I-IV) listada na Tabela I empregando umprocedimento de teste de analise primário/secundário padrãoque mede a inibição de atividade de PTP-IB. os compostos daFórmula I na Tabela I podem inibir PTP-IB com um IC50 demenor do que 10 microMolar (μΜ; IO"6 Μ).

Os compostos inibem atividade de PTP-IB sãopotencialmente úteis em distúrbios metabólicas tratandorelacionados a resistência a insulina ou hiperglicemia,tipicamente associado com obesidade ou intolerância deglicose. Os compostos da Fórmula (I-IV) da presente invençãopodem então ser particularmente útil no tratamento ouinibição de diabetes do Tipo II. Os compostos desta invençãopodem também potencialmente ser úteis em níveis de glicosede modulação em distúrbios tal como diabetes do Tipo I.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 48</formula><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>

as valencias incompletas para heteroatomos talcomo oxigênio e nitrogênio nas estruturas químicas listadasna Tabela 1 são pretendidos a ser completados porhidrogênio.

Em outro aspecto, a presente invenção compreendeuma composição farmacêutica compreendendo o composto da

Fórmula (I-IV) e um veículo farmaceuticamenteaceitável, excipiente, diluente, ou uma mistura desta.

Como empregado aqui, o termo "inferior" se referea um grupo tendo entre um e seis carbonos.

Como empregado aqui, o termo "alquila" se refere aum hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear de um a dezátomos de carbono, substituído opcionalmente e grausmúltiplos de substituição sendo permitido. Os exemplos de"alquila" como empregado aqui inclui, porém não sãolimitados a, metila, n-butila, t-butila, n-pentila,isobutila, e isopropila, e outros.

Como empregado aqui, o termo "alquileno" se referea um radical de hidrocarboneto divalente de cadeiaramificada e linear tendo de um a dez átomos de carbono,substituído opcionalmente e graus múltiplos de substituiçãosendo permitido. Os exemplos de "alquileno" como empregadoaqui inclui, porém não são limitados a, metileno, etileno, eoutros.

Como empregado aqui, o termo "alquenila" se referea um radical de hidrocarboneto tendo de dois a dez carbonose pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono,substituído opcionalmente e graus múltiplos de substituiçãosendo permitido. Os exemplos de "alquenila" como empregadoaqui inclui, porém não são limitados a, 3,3-dimetil-but-l-enil, 4-hex-l-enil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "alquenileno" serefere a um radical de hidrocarboneto divalente de cadeiaramificada e linear tendo dois a dez átomos de carbono e umaou mais ligações duplas de carbono-carbono, substituídoopcionalmente e graus múltiplos de substituição sendopermitido. Os exemplos de "alquenileno" como empregado aquiinclui, porém não são limitados a, eteno-1 ,2-diil, propeno-1,3-diil, metileno-1,1-diil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "alquinila" se referea um radical de hidrocarboneto tendo de dois a dez carbonose pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono,substituído opcionalmente e graus múltiplos de substituiçãosendo permitido. Os exemplos de "alquinila" como empregadoaqui inclui, porém não são limitados a, 4-hex-linil, 3,3-dimetil-but-linil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "alquinileno" serefere a um radical de hidrocarbonato divalente de cadeiaramificada ou linear tendo de dois a dez átomos de carbono eum ou mais ligação tripla de carbono-carbono, substituídoopcionalmente e graus múltiplos de substituição sendopermitido. Os exemplos de "alquinileno" como empregado aquiinclui, porém não são limitados a, etino-1,2-diil, propino-1,3-diil, e outros.

Como empregado aqui, "cicloalquila" se refere a umgrupo de hidrocarboneto alicíclico e opcionalmente possui umou mais graus de insaturação, tendo de três a doze átomos decarbono, substituído opcionalmente e graus múltiplos desubstituição sendo permitido. Os exemplos de "cicloalquila"como empregado aqui inclui, porém não são limitados a,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloheptil, ciclooctila, e outros.

Como empregado aqui, o termo "cicloalquileno" serefere um radical de hidrocarboneto divalente alicíclico nãoaromático tendo de três a doze átomos de carbono eopcionalmente possui um ou mais graus de insaturação,substituído opcionalmente com substituintes e graus demúltiplo de substituição sendo permitido. Os exemplos de"cicloalquileno" como empregado aqui inclui, porém não sãolimitados a, ciclopropil-1,1-diil, ciclopropil-1,2-diil,ciclobutil-1,2-diil, ciclopentil-1,3-diil, cicloexil-1,4-diil, cicloeptil-1,4-diil, ciclooctil-1,5-diil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "heterocíclico" ou otermo "heterociclila" se refere a um anel de heterocíclicode três a doze membros não aromáticos opcionalmente possuium ou mais graus de insaturação, contendo um ou maissubstituições de heteroatômico selecionados de S, S0, SO2,0, ou N, substituído opcionalmente e graus múltiplos desubstituição sendo permitido. Tal um anel pode seropcionalmente fundidos a um ou mais de outro anel de"heterocíclico" ou anel cicloalquila. Os exemplos de"heterociclila" incluem, porém não são limitados a,tetraidrofuranoo, tetraidropirano, 1,4-dioxana, 1,3-dioxana,piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, e outros.

Como empregado aqui, o termo "heterociclileno" serefere a um diradical de anel de heterocíclico de três adoze membros não aromáticos opcionalmente tendo um ou maisgraus de insaturação contendo um ou mais heteroátomosselecionado de S, S0, SO2, 0, ou N, substituídoopcionalmente e graus múltiplos de substituição sendopermitido. Tal um anel pode ser opcionalmente fundidos a umou mais anéis de benzeno ou para um ou mais de outros anéisde "heterocíclico" ou anéis de cicloalquila. Os exemplos de"heterociclileno" incluem, porém não são limitados a,tetraidrofuranoo-2,5-diil, morfolina-2,3-diil, pirano-2,4-diil, 1,4-dioxana-2,3-diil, 1,3-dioxana-2,4-diil,piperidina-2,4-diil, piperidina-1,4-diil, pirrolidina-1,3-diil, morfolina-2,4-diil, piperazina-1,4-diil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "arila" se refere aum anel de benzeno ou para anel de benzeno fundido a um atrês anéis de benzeno, substituído opcionalmente e grausmúltiplos de substituição sendo permitido. Os exemplos dearila incluem, porém não são limitados a, fenila, 2-naftila,1-naftila, 1-antracenila, e outros.

Como empregado aqui, o termo "arileno" se refere aum diradical de anel de benzeno ou a um diradical de sistemade anel de benzeno fundido a um a três anéis de benzenosubstituídos opcionalmente, substituído opcionalmente egraus múltiplos de substituição sendo permitido. Os exemplosde "arileno" incluem, porém não são limitados a , benzeno-1,4-diil, naftalina-1,8-diil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "heteroarila" serefere a um anel aromático de cinco a sete membros, ou paraum anel aromático de heterocíclico de policiclico, contendoum ou mais heteroátomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre,onde monóxidos de N-óxidos e enxofre e dióxidos de enxofresão substituições de heteroaromático permissíveis,substituído opcionalmente e graus múltiplos de substituiçãosendo permitido. Para sistemas de anel aromáticospoliciclico, um ou mais dos anéis podem conter um ou maisheteroátomos. Os exemplos de "heteroarila" empregados aquiincluem, porém não são limitados a, furano, tiofeno, pirrol,imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol,isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina,piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina,quinazolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol, eoutros.Como empregado aqui, o termo "heteroarileno" serefere a um diradical de anel aromático de cinco a setemembros, ou para um diradical de anel aromático deheterociclico de policiclico, contendo um ou maisheteroátomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre ondemonóxidos de N-óxidos e enxofre e dióxidos de enxofre sãosubstituições de heteroaromático permissiveis, substituídoopcionalmente e graus múltiplos de substituição sendopermitido. Para diradicais de sistema de anel aromático depoliciclico, um ou mais dos anéis podem conter um ou maisheteroátomos. Os exemplos de "heteroarileno" empregados aquiincluem, porém não são limitados a, furano-2,5-diil,tiofeno-2,4-diil, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diil, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diil, 1,3-tiazol-2,4-diil, 1,3-tiazol-2, 5-diil,piridina-2,4-diil, piridina-2,3-diil, piridina-2,5-diil,pirimidina-2,4-diil, quinolina-2,3-diil, e outros.

Como empregado aqui, o termo "ligação direta" ondea parte de uma especificação variável estrutural, se refereà ligação direta do flanqueamento de substituintes(precedendo e sucedendo) a variável considerado como uma"ligação direta". Onde dois ou mais variáveis sucessivas sãoespecificadas cada como uma "ligação direta", esseflanqueamento de substituintes (precedendo e sucedendo)essas duas ou mais "ligações diretas" especificadassucessivas são ligações diretamente.

Como empregado aqui, o termo "alcóxi" se refere aogrupo RaO-, onde Ra é alquila.

Como empregado aqui, o termo "alquenilóxi" serefere ao grupo RaO-, onde Ra é alquenila.

Como empregado aqui, o termo "alquinilóxi" serefere ao grupo RaO-, onde Ra é alquinila.

Como empregado aqui, o termo "alquilsulfonila" serefere ao grupo RaS-, onde Ra é alquila.

Como empregado aqui, o termo "alquenilassulfonila"se refere ao grupo RaS-, onde Ra é alquenila.

Como empregado aqui, o termo "alquinilassulfonila"se refere ao grupo RaS-, onde Ra é alquinila.

Como empregado aqui, o termo "alquilassulfonila"se refere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquila.

Como empregado aqui, o termo "alquenilassulfonila"se refere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquenila.

Como empregado aqui, o termo "alquinilassulfonila"se refere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquinila.

Como empregado aqui, o termo "alquilassulfonila"se refere ao grupo RaSO2-, onde Ra é alquila.

Como empregado aqui, o termo "alquenilassulfonila"se refere ao grupo RaSO2-, onde Ra é alquenila.

Como empregado aqui, o termo "alquinilassulfonila"se refere ao grupo RaSO2-, onde Ra é alquinila.

Como empregado aqui, o termo "acila" se refere aogrupo RaC(O)-, onde Ra é alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquinila, ou heterociclila.

Como empregado aqui, o termo "aroila" se refere aogrupo RaC(O)-, onde Ra é arila.

Como empregado aqui, o termo "heteroaroila" serefere ao grupo RaC(O)-, onde Ra é heteroarila.Como empregado aqui, o termo "alcoxicarbonila" serefere ao grupo RaOC(O)-, onde Ra é alquila.

Como empregado aqui, o termo "acilóxi" se refereao grupo RaC(O)O-, onde Ra é alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquenila, ou heterociclila.

Como empregado aqui, o termo "aroilóxi" se refereao grupo RaC(O)O-, onde Ra é arila.

Como empregado aqui, o termo "heteroaroilóxi" serefere ao grupo RaC(O)O-, onde Ra é heteroarila.

Como empregado aqui, o termo "opcionalmente" meioque o caso descrito subseqüentemente pode ou não podeocorrer, e inclui ambos o caso que ocorre e caso que nãoocorre.

Como empregado aqui, o termo "substituído" serefere a substituição de um ou mais hidrogênio da porçãodesignada com o substituinte ou substituintes nomeados,graus múltiplos de substituição sendo permitido exceto deoutra maneira determinado, fornece que os resultados desubstituição em um composto possível quimicamente ouestável. Um composto possível quimicamente ou estável é umna qual a estrutura química não é alterada substancialmentequando mantida em uma temperatura de cerca de -80°C a cercade +40°C, na ausência de umidade ou outras condições dereativos quimicamente, durante pelo menos uma semana, ou umcomposto que mantém sua integridade longa o bastante paraser útil para administração de profilático ou terapêutico aum paciente. A frase "um ou mais substituintes", comoempregado aqui, se refere a vários substituintes que igualano número máximo de substituintes possível com base nonúmero de sítios de ligações disponíveis, fornecendo ascondições acima de estabilidade e possibilidade química.

Como empregado aqui, os termos "contêm" ou"contendo" podem se referir para substituições em linha emqualquer posição ao longo dos substituintes de alquila,alquenila, alquinila ou cicloalquil definida acima com um oumais de qualquer de O, S, SO, SO2, N, ou N-alquil,incluindo, por exemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 e assim por diante.

Quando os termos "alquila" ou "arila" ou qualquerdessas raízes prefixas aparecem em um nome de umsubstituinte (por exemplo, arilalcoxiarilóxi) eles devem serinterpretados como incluindo essas limitações determinadasacima para "alquila" e "arila". Os números designados deátomos de carbono (por exempl o, Ci-io) devem se referirindependentemente ao número de átomos de carbono em umaporção de alquila, alquenila ou alquinila ou alquila cíclicaou para a porção de alquila de um substituinte maior no qualo termo "alquila" aparece como sua raiz prefixa.

Como empregado aqui, o termo "oxo" deve se referirao =0 substituinte.

Como empregado aqui, o termo "halógeno" ou "halo"inclui iodo, bromo, cloro e flúor.

Como empregado aqui, o termo "mercapto" deve sereferir ao -SH substituinte.

Como empregado aqui, o termo "carbóxi" deve sereferir ao -COOH substituinte.Como empregado aqui, o termo "ciano" deve sereferir ao -CN substituinte.

Como empregado aqui, o termo "aminossulfonila"deve se referir ao -SO2NH2 substituinte.

Como empregado aqui, o termo "carbamoil" deve sereferir ao -C(O)NH2 substituinte.

Como empregado aqui, o termo "sulfonila" deve sereferir ao -S- substituinte.

Como empregado aqui, o termo "sulfonila" deve sereferir ao -S(O)- substituinte.

Como empregado aqui, o termo "sulfonila" deve sereferir ao -S(O)2- substituinte.

Como empregado aqui, o termo "haloalquila" deve sereferir a um hidrocarboneto de cadeia ramificada ou lineartendo de um a dez átomos de carbono, substituído com pelomenos um átomo de halógeno e opcionalmente substituídos àsposições restantes com um átomo de halógeno. Um grupohaloalquila pode ser substituído com um ou mais tipos deátomos de halógeno. Os exemplos de "haloalquila" comoempregado aqui inclui, porém não são limitados a, um grupode trifluorometila, um grupo de 2,2,2-trifluoroetil, eoutros.

Como empregado aqui, o termo "per-haloalquila" serefere a um hidrocarboneto de cadeia ramificada ou lineartendo de um a dez átomos de carbono, onde cada posição parasubstituição é substituída com um átomo de halógeno. Umgrupo de per-haloalquila pode ser substituído com um ou maistipos de átomos de halógeno. Os exemplos de "per-haloalquila" como empregado aqui inclui, porém não sãolimitados a, um grupo de trifluorometila e um grupo de 1,1-dicloro-2,2,2-trifluoroetil, e outros.

Os compostos podem ser preparados de acordo com osEsquemas de reação seguintes (na qual variáveis são comodefinidos ou são definidos antes) empregando materiais departida disponíveis facilmente, e reagentes. Nestas reações,é também possível para fazer uso de variantes que sãoconhecidos por aquele de experiência ordinária na técnica,porém não são mencionados em maiores detalhes.

A presente invenção também fornece um método paraa síntese dos compostos úteis como intermediários napreparação dos compostos da Fórmula (I-IV) junto com métodospara a preparação dos compostos da Fórmula (I-IV). Exceto deoutra maneira especifico, variáveis estruturais nos esquemasabaixo são como definido na Fórmula (I-IV) . Nos esquemas 1-7, Ar3 e Ard pode ser um anel selecionado do grupoconsistindo em: fenila, indanil, tetraidronaftila,piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, piperidina, 4,5-diaza-indanil, 5,6,7,8-tetraidro-cinolina, e l-H-piridina-2-ona, 5, 6,7,8-tetraidro-cinolina, onde Ar3 e Ard sãosubstituídos opcionalmente com Rb. Em uma modalidade, Ar3 eArd formam um grupo de bifenila onde Ard não é substituído eAra é substituído de 1-3 vezes com Rb. Nos esquemas 1-7, La éum grupo ligador incluindo, porém não limitado a, Ci-I0alquileno e uma ligação direta. Em uma modalidade, La podeser -CH2-. Para simplicidade das figuras, nos esquemasdiferente do esquema 1, um grupo fenila substituído com ogrupo -R1 5 é empregado para se referir a um grupo fenilatendo grupos R1, R2, R3, R4, e R5.

Os compostos da fórmula (1) podem ser preparadosde acordo com o Esquema 1. Em uma modalidade, um composto(2) de bromo ou arila de iodo pode ser sujeitado aoacoplamento catalisado por paládio (Syn. Commu. 1981, 11,513-574) com um Ard-B(OH)2 ácido borônico substituídoopcionalmente. As condições típicas empregadas para realizara reação de acoplamento incluir o uso de um ácido borônicoou éster como o parceiro de acoplamento, um catalisador depaládio (2 a 20% em mole) tal como Pd(PPh3)4 ou dicloro-paládio (II) de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno] e basetal como carbonato de potássio, carbonato de sódio,hidróxido de bário, fosfato de potássio ou amina de trietilaem um solvente adequado tal como dimetóxietano aquoso, THF,acetona, DMF ou tolueno em temperaturas variando de 25°C a125°C.

<formula>formula see original document page 111</formula>

No lugar de ácidos borônico da fórmula Ard-B(OH)2,um pode usar ácidos borônico de 1-alquenila da fórmula Rf-CH=CH-B(OH)2 para preparar compostos da fórmula (3) noEsquema 2. Alternadamente, um borano de alquenila 9-BBNderivado pode ser empregado para sintetizar compostossimilares.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 112</formula>

Em outra modalidade, sob condições de reação deSonogashihara, brometos de arila da fórmula (2) podem seracoplados com acetilenos para preparar compostos da fórmula(4) mostrado no Esquema 3.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 112</formula>

A construção de anel de isotiazolidinonadióxido nocomposto da fórmula (2) é delinear no Esquema 4. O grupo denitro de um composto (5) de nitro de arila pode ser reduzidoa uma anilina empregando ácido de ferro-acético ou sob umavariedade de outros sistemas de reagente bem conhecido. Asanilinas resultantes são convertidas para derivados de ésterde glicina a- substituído (6) através de alquilação asaminas com um derivado α-bromoacetato. Os derivados de ésterde glicina (6) são então tratados com isocianato declorossulfonila seguido por t-butanol para formar um cloretode sulfamoíla. 0 tratamento de carbamato de sulfamoíla comácido de trifluoroacético seguido por hidróxido de sódiofornece composto de arila de bromo (2).

Esquema 4

<formula>formula see original document page 113</formula>

Em outro enredo para evitar a emissão dequimiosseletividade, derivados de éster de glicina (6) podemser convertidos em um composto da fórmula (1) através deacoplamento Suzuki empregando Ard-B(OH)2 de ácido borônicoseguido por construção de anel de isotiazolidinonadióxidocomo descrito acima (Esquema 5).

Esquema 5

<formula>formula see original document page 114</formula>

os compostos de nitro de arila (5) podem seracessados por substituição de nucleofilico aromático dehalo-nitrobenzeno apropriado ou através de reação do tipoUllman em imidazoles da fórmula (7).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 114</formula>

Os imidazóis da fórmula (7) podem ser preparadosde acordo com o Esquema 7. Um ácido carboxilico (8) pode serreagido com um brometo de acila de arila (9) na presença debase tal como DIEA, trietilamina, ou DBU, em um solventepolar tal como THF ou DMF para dispor ceto-ésterintermediário (10), que pode ser tratado com acetato deamônio em ácido acético em temperaturas variando de 60-120°C, que conduz a uma mistura de oxazol e imidazol (7)(Strzybny, Ρ. E., van Es, T.,; Backeberg, O. G., J. Org.Chem. 1963, 25, 1151). A relação de oxazol e imidazol (7)pode variar dependendo das condições de reação esubstituição. 0 oxazol e imidazol (7) podem ser separadosatravés de coluna de gel de silica. Alternativamente outrascondições podem também ser empregadas para ciclização deceto-éster (10), tal como BF3/Et20, amônio de metanólico, emtemperaturas variando em temperatura ambiente a 120°C.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 115</formula>

Os imidazóis da fórmula (1) podem também serpreparado de acordo com o Esquema 8. Uma amida terciária(11) pode ser ciclizada em um solvente polar tal como THF ouDMF e acetato de amônio em ácido acético em temperaturasvariando de 60-120°C, que conduz a um imidazol (1).Esquema 8

<formula>formula see original document page 116</formula>

As modalidades da presente invenção demonstramutilidade em inibição de fosfatase de tirosina de proteínaPTP IB. Os compostos da presente invenção apresenta nosexemplos presentes foram encontrado para inibir fosfatase detirosina de proteína PTPl B com potências inibidoras(IC50's) de menos do que cerca de 10μΜ.

Em geral, as modalidades da presente invenção útilpara aplicações farmacêuticas podem ter potências inibidoras(IC50's) para uma proteína de interesse abaixo de cerca de100μΜ. Em uma modalidade, as modalidades da presenteinvenção útil para aplicações farmacêuticas podem terpotências inibidoras (IC50's) para uma proteína de interesseabaixo de cerca de 50μΜ. Para aplicações particulares, maisbaixas potências inibidoras são úteis. Desse modo, em outramodalidade, os compostos da presente invenção podem inibirfosfatase de tirosina de proteína PTPlB com potênciasinibidoras (IC50's) em uma faixa de cerca de Ο,ΟΟΙμΜ a cercade ΙΟμΜ. Em outra modalidade, os compostos da presenteinvenção podem inibir fosfatase de tirosina de proteínaPTPlB com potências inibidoras (IC50's) de cerca de 0,001μΜa cerca de 3μΜ.

As modalidades dos composto da presente invençãodemonstram utilidade como inibidores de fosfatases detirosina de proteína (PTPases). As modalidades da invençãodescritas aqui são voltadas adicionalmente a composiçõesfarmacêuticas e métodos de atividade de PTPase inibira em ummamífero, que métodos compreende administrando, a ummamífero em necessidade de inibição de atividade de PTPase,uma quantidade definida terapeuticamente de um composto daFórmula (I-IV), definido acima, como um único ou formacristalina polimórfica ou formas, uma forma amorfa, umenantiômero único, uma mistura de racêmico, umestereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, umdiastereoisômero único, uma mistura de diastereoisômeros,uma forma enriquecida isotopicamente, um solvato, um salfarmaceuticamente aceitável, um solvato, uma pró-droga, uméster bioidrolisável, ou uma amida bioidrolisável deste.

Como empregado nos termos "veículofarmaceuticamente aceitável", "diluente farmaceuticamenteaceitável", e "excipiente farmaceuticamente aceitável"significa o veículo, diluente ou excipiente devem sercompatíveis com os outros ingredientes da formulação e nãodanoso ao recipiente deste.

Como empregado aqui o termo "quantidade efetivaterapeuticamente" como empregado aqui meio de quantidade decomposto ativo ou o agente farmacêutico que obtém a respostabiológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ouhumano que estão sendo solicitados por investigador,veterinário, médico ou outro clinico, que incluem alivio dossintomas da doença sendo tratada. Quando o composto ativo(isto é, ingrediente ativo) é administrado como o sal,referências para a quantidade de ingrediente ativo são aoácido livre ou forma de base livre do composto.

Desse modo, a presente invenção fornece um métodode inibir um PTPase, compreendendo a etapa de administrar aum paciente em necessidade deste uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da presente invenção. Ainvenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade efetiva terapeuticamente de um composto dapresente invenção suficiente para inibir um PTPase. Umaquantidade de inibição de PTPase pode ser uma quantidade quereduz ou inibe uma atividade de PTPase no paciente.

O composto da Fórmula (I-IV) pode compreende um umúnico ou forma cristalina polimórfico ou formas, uma formaamorfa, um enantiômero único, uma mistura de racêmico, umestereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, umdiastereoisômero único, uma mistura de diastereoisômeros,uma forma enriquecida isotopicamente, um solvato, um salfarmaceuticamente aceitável, um solvato, uma pró-droga, uméster bioidrolisável, ou uma amida bioidrolisável deste.

Fornecido adicionalmente é uma composiçãofarmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade efetiva terapeuticamente de umcomposto da Fórmula (I-IV) da presente invenção suficientepara tratar intolerância a glicose.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar diabetes do Tipo I.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar diabetes do TipoII.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar disfunção imune. Emuma modalidade, a disfunção imune é AIDS. Em outramodalidade, a disfunção imune é uma doença alérgica. Emoutra modalidade, a disfunção imune é uma doençainflamatória. Em outra modalidade, a disfunção imune é umadoença auto-imune. Em outra modalidade, a disfunção imune éuma doença auto-imune selecionada do grupo consistindo empsoriase.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuti camente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar a obesidade.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar o câncer.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar uma doençainfecciosa.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar uma doençaenvolvendo a síntese modulada de hormônio de crescimento.

Alem disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar uma doença queenvolve pelo menos em parte a síntese modulada de fatores decrescimento ou citocinas que afetam a produção de hormôniode crescimento.

Além disso, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um veiculofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetivaterapeuticamente de um composto da Fórmula (I-IV) dapresente invenção suficiente para tratar a doença deAlzheimer.

Os compostos da presente invenção podem seradministrados ao paciente em necessidade de inibição deatividade de PTPase. Tais pacientes podem incluir, porexemplo, cavalos, vacas, ovelha, porcos, ratos, cachorros,gatos, primatas tal como chimpanzés, gorilas, macacos deresos, e, humanos. Em uma modalidade, um paciente é umhumano em necessidade de inibição de atividade de PTPase.

As composições farmacêuticas contendo um compostoda invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral,por exemplo, como comprimidos, pastilhas, lozangos,suspensões aquosas, ou oleosas, pó dispersável ou grânulos,emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.As composições pretendidas para o uso oral podem estarpreparadas de acordo com qualquer método conhecido, e taiscomposições podem conter um ou mais agentes selecionados dogrupo consistindo em agentes adoçante, agentes aromatizante,agentes corantes, e agentes conservantes para fornecepreparações agradáveis e distintas farmaceuticamente. Oscomprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura comexcipientes aceitável farmaceuticamente não tóxico que sãoadequados para a fabricação de comprimido. Estes excipientespodem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal comocarbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato decálcio ou fosfato de sódio; agentes de desintegração egranulação, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico;agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia;e agentes lubrificante, por exemplo estearato de magnésio,ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem serrevestidos ou eles podem não ser revestidos através dastécnicas conhecidas a absorção e desintegração deretardamento no trato gastrointestinal e desse modo forneceuma ação prolongada durante um período mais longo. Porexemplo, um material de retardamento de tempo tal comomonoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril podeser empregado. Eles podem também ser revestidos pelastécnicas para formar comprimidos terapêuticos osmóticos paxaliberação controlada.

As formulações para o uso oral podem também serapresentadas como cápsulas de gelatina duras onde oingrediente ativo está misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou umas cápsulas de gelatina macias onde oingrediente ativo está misturado com água ou uma medida deóleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ouazeite de oliva.

As suspensões aquosas podem conter os compostosativos em uma mistura com excipientes adequados para afabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes sãoagentes de suspensão, por exemplo carboximetilacelulose desódio, metilacelulose, hidroxipropilametilacelulose,alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacantoe goma de acácia; agente umectante ou dispersante podem serum fosfatideo de ocorrência natural tal como lecitina, ouprodutos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxo, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtosde condensação de óxido de etileno com álcoois de alifáticode cadeia longa, por exemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol,ou produtos de condensação de óxido de etileno com derivadosde ésteres parciais de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleate de sorbitol de polioxietileno, ou produtos decondensação de óxido de etileno com derivados de ésteresparciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol, porexemplo monooleate de sorbitan de polietileno. As suspensõesaquosas podem também conter um ou mais agentes de coloração,um ou mais agente aromatizante, e um ou mais agenteadoçante, tal como sacarose ou sacarina. As suspensõesoleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingredienteativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim,azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em umóleo mineral tal como uma parafina liquida. As suspensõesoleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplocera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Os agentesadoçantes tal como esses apresentados acima, e agentesaromatizantes podem ser adicionados para fornece umapreparação oral agradável. Estas composições podem serpreservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácidoascórbico. O pó dispersável e grânulos adequados parapreparação de uma suspensão aquosa pela adição de águafornecem o composto ativo em mistura agente umectante oudispersante, agente de suspensão e um ou mais preservativos.

Os agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentesdispersante são exemplificados por esses anteriormentemencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo,agentes adoçantes, aromatizantes e corante podem também serpresentes. As composições farmacêuticas da invenção podemtambém estar na forma de emulsões de água em óleo. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo oliva ouóleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, umparafina liquida, ou uma mistura destes. Os agentesemulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrêncianatural, por exemplo goma de acácia ou goma de tragacanto,fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, feijão desoja, lecitina, e derivados de ésteres ou ésteres parciaisde ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplomonooleate de sorbitan, e produtos de condensação dosreferidos ésteres parciais com óxido de etileno, porexemplo, monooleate de sorbitan de polioxietileno. Asemulsões podem também conter agente adoçante e aromatizante.

Os xaropes e elixires podem ser formulados comagente adoçante, por exemplo glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conterum demulcente, um preservativo e agente aromatizante ecorante. As composições farmacêuticas podem estar na formade uma suspensão oleaginosa ou aquosa estéril injetável.Esta suspensão pode ser formulada de acordo com os métodosconhecidos empregando agente dispersante ou umectanteadequado e agente de suspensão descrita acima. A preparaçãoestéril injetável pode também ser uma solução estéril oususpensão injetável em um solvente ou diluenteparenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como umasolução em 1,3-butanediol. Entre os veículos aceitáveis esolventes que podem ser empregados são água, solução deRinger, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso,estéreis, óleos fixos são convenientemente empregados comosolvente ou suspensão média. Para este objetivo, qualqueróleo fixo suave pode ser empregado usando mono sintético oudiglicerideos. Além disso, ácidos graxos tal como usoencontrado em ácido oléico na preparação de injetáveis.

As composições podem também estar na forma desupositórios para administração retal dos compostos dainvenção. Estas composições podem ser preparadas misturando-se a droga com um excipiente não irritante adequado que ésólido em temperaturas ordinárias porém líquido emtemperatura retal e desse modo fundirá a libertar a droga.Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis, por exemplo.

Para o uso tópico, cremes, ungüentos, geléias,soluções de suspensões, etc., contendo os compostos dainvenção são contemplados. Para o objetivo desta aplicação,as aplicações tópicas devem incluir antisséptico bucal egargarejos.

Os compostos da presente invenção podem também seradministrados na forma de sistemas de liberação delipossoma, tal como vesículas de unilamelar pequenas,vesículas de unilamelar grandes, e vesículas demultilamelar. As lipossoraas podem ser formadas de umavariedade de fosfolipídeos, tal como colesterol, amina deestearila, ou fosfatidilcolinas.

Também fornecido pela presente invenção são pró-drogas da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção, onde um grupo básico ouácido está presente na estrutura, são também incluídosdentro do escopo da invenção. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais não tóxicosdos compostos desta invenção que são geralmente preparadasreagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânicoadequado ou reagindo-se o ácido com uma base orgânica ouinorgânica adequada. Os sais representativos incluem os saisseguintes: Acetato, Benzenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato,Bissulfato, Bitartarato, Borato, Brometo, Cálcio Edetato,Cansilato, Carbonato, Cloreto, Clavulanato, Citrato,Diidrocloreto, Edetato, Edisilato, Estolate, Esilato,Fumarato, Gluceptato, Gliconato, Glutamato,Glicolilarsanilato, Hexilaresorcinato, Hidrabamina,Hidrobrometo, Cloridrato, Hidroxinaftoato, Iodeto,Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato,Mandelato, Mesilato, Metilabrometo, metilanitrato,Metilassulfato, Monopotássio Maleato, Mucato, Napsilato,Nitrato, N-metilaglicamina, Oxalato, Pamoato (Embonato) ,Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato,Poligalacturonato, Potássio, Salicilato, Sódio, Estearato,Subacetato, Succinato, Tanato, Tartarato, Teoclato,Tosilato, Trietiodeto, Trimetilamônio e Valerato. Quando umsubstituinte ácido está presente, tal como -COOH, pode serformado o amônio, morfolina, sódio, potássio, bário, sal decálcio, e outros, para o uso como a forma de dosagem. Quandoum grupo básico está presente, tal como amino ou um radicalde heteroarila básico, tal como piridila, um sal ácido, talcomo hidrocloridrato, hidrobrometo, fosfato, sulfato,trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato,maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartarato,fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanossulfonato,etanossulfonato, picrato e outros, e inclui ácidosrelacionados aos sais farmaceuticamente aceitáveis listadosno Journal of Phamaceutical Science, 66, 2 (1977)p. 1-19.

Como empregado aqui, o termo "outro contra ionsfarmaceuticamente aceitáveis" se refere a um contra ions nãotóxicos tal como, porém não limitado a, amônio, morfolina,sódio, potássio, bário, cálcio, e outros, e pode serinstalado reagindo-se o hidrogênio ácido de um derivado detiadiazolidina com a base orgânica ou inorgânica apropriada.

Outros sais que não são farmaceuticamenteaceitável podem ser úteis na preparação dos compostos dainvenção e este forma um aspecto adicional da invenção.

Além disso, alguns dos compostos da presenteinvenção podem formar solvatos com solventes orgânicos deágua ou comuns. Tais solvatos são também abrangidos dentrodo escopo da invenção.

Desse modo, em uma modalidade adicional, éfornecida uma composição farmacêutica compreendendo dapresente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, ou pró-droga destes, e um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis, excipientes, ou diluente.

Os compostos da presente invenção podem atuaseletivamente como inibidores de um PTPase em preferênciapara um ou mais outro PTPases, e então pode possuir vantagemno tratamento de uma ou mais doença medida por PTPase empreferência para outros.

Em um aspecto adicional, a presente invenção podefornecer um método compreendendo administração a um humanoum composto da Fórmula (I-IV). Em uma modalidade, a presenteinvenção compreende método para a inibição de PTPases. Dessemodo, uma modalidade da presente invenção fornece um métodopara tratar um estado de doença mediado pelo menos em partepor uma enzima de PTPase, compreendendo administração a umpaciente em necessidade deste um composto da presenteinvenção. Em modalidades alternadas, a doença tratadaempregando um método da presente invenção compreendeintolerância a glicose incluindo diabetes do Tipo I ediabetes do Tipo II, disfunção imune incluindo AIDS, doençasalérgicas, doenças inflamatórias, e autoimunidade tal comopsoríase, doenças infecciosas, obesidade, câncer, doençasenvolvendo síntese modulada de hormônio de crescimento ou asíntese modulada de fatores de crescimento ou citocinas queafetam a produção de hormônio de crescimento, ou a doença deAlzheimer. Em uma modalidade, uma quantidade efetivaterapeuticamente pode ser administrada. Em outra modalidadeuma quantidade efetiva terapeuticamente pode seradministrada. Em outra modalidade, pelo menos um composto daFórmula (I-IV) é utilizado, ou somente ou em combinação comum ou mais agentes terapêuticos conhecidos. Em umamodalidade adicional, a presente invenção fornece método detratamento e/ou prevenção de distúrbio humano mediado porPTPase, tratamento compreendendo alivio de um ou maissintomas resultado daquele distúrbio, para uma cura absolutapara aquele distúrbio particular ou prevenção do inicio dodistúrbio, o método compreendendo administração a um humanoem necessidade deste uma quantidade efetiva terapeuticamentede um composto da Fórmula (I-IV).

Neste método, os fatores que podem influenciar queconstitui uma quantidade efetiva incluir, porém não sãolimitados a, o tamanho e peso do paciente, abiodegradabilidade do agente terapêutico, a atividade doagente terapêutico, bem como sua biodisponibilidade. Comoempregado aqui, a frase "um paciente em necessidade deste"incluir pacientes mamíferos, tal como humanos, que sofrem deum ou mais dos distúrbios supracitados ou estados da doençaou está em risco para tal. Conseqüentemente, no contexto dométodo terapêutico da invenção, este método também écompreendido de um método por tratar um paciente mamíferoprofilaticamente, ou antes do inicio de diagnose tal doençaou estado da doença.

O seguinte é uma listagem não exaustiva deadjuvantes e agentes terapêuticos adicionais que podem serutilizados em combinação com os inibidores de PTPase dapresente invenção:

classificações Farmacológicas de agentes deanticâncer:

1. Agentes de Alquilação: Ciclofosfamida,nitrosouréias, carboplatina, cisplatina, procarbazina

2. Antibióticos: Bleomicina, Daunorrubicina,Doxorrubicina

3. Antimetabólitos: Metotrexato, Citarabina,Fluorouracila

4. Alcalóides vegetais: Vimblastina, Vincristina,Etoposida, Paclitaxel,

5. Hormônios: Tamoxifeno, acetato de OctreotidefFinasterida, Flutamida

6. Modificadores de resposta biológicos:Interferones, interleucinas

Classificações Farmacológicas de tratamento paraArtrite reumática (Inflamação)

1. Analgésicos: Aspirina

2. NSAIDs (Drogas antiinflamatórias nãoesteroidal): Ibuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco

3. DMARDs (drogas Anti-reumáticas modificandodoença): Metotrexato, preparações de ouro,hidroxicloroquina, sulfasalazina

4. Modificadores de Resposta biológicos, DMARDs:Etanercept, Glicocorticóides Infliximab

Classificações Farmacológicas de tratamento paraDiabetes Melito

1. Sulfonilauréias: Tolbutamida, Tolazamida,Gliburida, Glipizida [0518]

2. Biguanidas: Metformina3. Agentes orais diversos: os Agentes designadospara reduzir a absorção de glicose do intestino (porexemplo, Acarbose), agonistas de PPAR tal como Troglitazona,pioglitazona, e rosiglitazona), inibidores de DPP-IV,ativadores de Glucocinase

4. Insulina, miméticos de insulina, secretagogosde insulina (por exemplo glibenclamida, glipizida),sensibilizadores de insulina

5. GLP-1, miméticos de GLP-I

Classificações Farmacológicas de tratamento paradoença de Alzheimer

1. Inibidor de Colinesterase: Tacrina, Donepezil

2. Antipsicóticos: Haloperidol, Tioridazina

3. Antidepressivos: Desipramina, Fluoxetina,Trazodone, Paroxetine

4. Anticonvulsivantes: Carbamazepina, ácido deValpróico

Classificações Farmacológicas de tratamento paraHiperlipidemia

1. Inibidor de inibidores de redutase HMG CoA:

2. sequestrantes de ácido biliar tal comocolestiramina

3. fibratos

Os agentes terapêuticos adicionais que podem serutilizados em combinação com os inibidores de PTPase dapresente invenção incluem:

1) os agentes designados para tratar ascomplicações de hiperglicemia prolongada;2) os agentes de Anti-dislipidemia tal como,inibidores de redutase HMG-CoA (estatinas, por exemplo,pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, por exemplo,gemfibrozil); inibidores de absorção de colesterol (estanóisde planta, inibidores sintéticos); inibidores de absorção deácido biliar (IBATI) e ácido nicotinico e análogos (niacinae formulações de liberação lentas);

3) os agentes Anti-hipertensivos tal como, (3bloqueadores (por exemplo, atenolol, inderal); inibidores deACE (por exemplo lisinoprila); os antagonistas de Cálcio(por exemplo, nifedipina); os antagonistas de receptorAngiotensina (por exemplo, candesartan), antagonistas eagentes diuréticos (por exemplo, furosemida, benztiazida);

4) moduladores de Hemostasia tal como, anti-trombóticos, ativadores de fibrinólise e agentes de anti-plaquetas; os antagonistas de trombina; inibidores de fatorXa; inibidores de fator Vila); os agentes de anti-plaquetas(por exemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes(heparina e análogos de peso molecular baixo, hirudin) ewarfarina; e

5) os agentes Antiinflamatórios, tal como drogasantiinflamatórias não esteróides (por exemplo, aspirina) eagentes antiinflamatórios esteróides (por exemplo,cortisona).

Os agentes de antiobesidade ou agentes reguladoresde apetite pode também ser empregados em combinação com oscompostos da presente invenção, os exemplos de agentes deanti-obesidade ou agentes reguladores de apetite que podemser empregados em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem porém não são limitados a:

1. uma antagonista de receptor NPY,

2. uma antagonista (MCH) de hormônio deconcentração Melanócito,

3. uma antagonista de GHSR,

4. uma antagonista de CRH,

5. uma agonista β-3 adrenérgico,

6. um inibidor de lipase (orlistat),

7. uma serotonina (e dopamina) inibidor de re-captação (sibutramina, topiramato ou axocina),

8. uma droga beta de receptor de tiróide e/ou

9. agente anoréxico (dexanfetamina, anfetamina,fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol),

10. antagonista de CBi (rimonabant).

O agonista β-3 adrenérgico que pode ser empregadoem combinação com um composto da presente invenção incluemagonistas β-3 conhecida, tal como esses descritos nasPatentes U.S. Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134,5.776.983 e 5.488.064.

Os exemplos de inibidores de lipase que podem serempregados em combinação com compostos da presente invençãoincluem orlistat ou ATL-962 (Alizyme).

O inibidor de re-captação de serotonina (edopamina) que pode ser empregado em combinação com umcomposto da presente invenção inclui sibutramina, topiramate(Johnson & Johnson) ou axocina (Regeneron).

Os exemplos de compostos beta receptor de tiróideque podem ser empregados em combinação com um composto dapresente invenção incluem ligandos receptores de tiróide,tal como esses descritos em W097/21993 (ü. Cal SF),W099/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (KaroBio).

O agente anoréxico que pode ser empregado emcombinação com um composto da presente invenção incluidexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol.

Um exemplo de um CBi, antagonista que pode serempregado em combinação com um composto da presente invençãoinclui rimonabant.

Em uma modalidade adicional, a presente invençãofornece um método de tratar doenças mediadas pelo menos emparte por uma enzima de PTPase (isto é, doenças mediadas porPTPase), o método compreendendo administração a um pacienteem necessidade, uma quantidade efetiva terapeuticamente deum composto da Fórmula (I-IV) em combinação com um agenteterapêutico. Os exemplos de combinação de agentesterapêuticos podem incluir, porém não são limitados a,agentes de alquilação, antimetabólitos, alcalóides deplanta, antibióticos, hormônios, modificadores de respostabiológicos, analgésicos, NSAIDs, DMARDs, glicocorticóides,sulfonilauréias, biguanidas, acarbose, agonistas de PPAR,inibidores de DPP-IV, ativadores de GK, insulina, miméticosde insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores deinsulina, GLP-1, miméticos de GLP-1, inibidores decolinasterase, antipsicóticos, antidepressivos,anticonvulsivantes, redutase inibidores, colestiramina HMGCoA, ou fibratos.Geralmente falando, ura composto da Fórmula (I-IV)pode ser administrado a um nível de dosagem de cerca de0,003 a 500 mg/kg do peso corporal do paciente sendotratados. Em uma modalidade, um composto da Fórmula (I-IV)pode ser administrado a uma faixa de dosagem entre cerca de0,003 e 200 mg/kg do peso corporal por dia. Em umamodalidade, um composto da Fórmula (I-IV) pode seradministrado a uma faixa de dosagem entre cerca de 0,1 a100mg/kg do peso corporal por dia. A quantidade deingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais deveículo para produzir uma dosagem única pode variardependendo do hospedeiro tratado e o modo particular deadministração. Por exemplo, uma formulação pretendida paraadministração oral a humanos pode conter 1 mg a 2 gramas deum composto da Fórmula (I-IV) com uma quantidade apropriadae conveniente de material de veículo que pode variar decerca de 5 a 95 por cento da composição total. As formas deunidade de dosagem geralmente conter entre cerca de 5 mg acerca de 500mg de ingrediente ativo. Esta dosagem pode serindividualizada pelo clínico com base na condição clínicaespecífica do paciente sendo tratado. Desse modo, seráentendido que o nível de dosagem específico para qualquerpaciente particular dependerá de uma variedade de fatoresincluindo a atividade do composto específico empregado, aidade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo deadministração, rotina de administração, taxa de excreção,combinação de droga e a severidade da doença particular daterapia sofrida.EXEMPLOS

Os procedimentos gerais empregados nos métodos dapresente invenção são descritos abaixo.

Experimental geral

Os dados de LC-MS foram obtidos empregando eluiçãogradiente em um controlador Água 600 equipado com umdetector de comprimento de onda dual 24 87 e um LeapTecnologies HTS PAL Autosampler empregando uma coluna um YMCCombiscreen ODS-UMA 50x4,6 mm. Um gradiente de três minutosfoi conduzido de 25% B (97,5% de acetonitrilo, 2,5% de água,0,05% de T FA) e 75%. Um (97,5% de água, 2,5% deacetonitrilo, 0,05% de T FA) a 100% Β. 0 espectrômetro demassa empregado foi um Micromass ZMD instrument. Todos osdados foram obtidos no modo positivo exceto de outra maneiraobservado. 1H NMR dados foram obtidos em um espectrômetroVarian 400 MHz.

Procedimento geral A: formação de Imidazol

Para uma mistura de um ácido carboxilico (1 eq) eum brometo de acila aromático (2 eq) em DMF anidroso (0,1-0, 5 M) foi adicionado DIEA (3 eq). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente em nitrogênio durante 6 a 8horas. Após que, foi despejado em água, acidificado com 10%de ácido citrico e extraído com acetato de etilo. 0 extratoorgânico foi lavado com água e água salgada, e seco sobNa2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo de pálido-marrom foi re-cristalizado de EtOAc-hexana, seco e empregadodiretamente na próxima etapa.

0 intermediário obtido acima foi dissolvido emácido acético glacial (0,1-0,5 Μ), e acetato de amônio (20eq) foi adicionado. A mistura foi então aquecida às 120°C emnitrogênio durante 8 a 10 horas. A conclusão, foi despejadaem água, neutralizado com bicarbonato de sódio saturado eextraído com acetato de etilo. O extrato orgânico foi lavadocom água e água salgada, e seco sob Na2SO4. após remoção dosolvente in vácuo, o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna flash para dispor o produtodesejado.

Procedimento geral B: Arilação de átomo denitrogênio de imidazol empregando brometo de arila defluoreto/ariIa.

Para uma solução de composto de (1 eq) em DMFanidroso (0,1-0,5 Μ), o fluoreto de arila ativado apropriadoou brometo de arila (1,5 eq) foi adicionado em seguida porCs2CO3 (3 eq) . A mistura de reação foi então aquecida às120°C em nitrogênio durante 2 horas. A conclusão, a misturade reação foi diluída com água/EtOAc e as camadas separadas.A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc e as camadasorgânicas combinadas, lavadas com água e água salgada. Afase orgânica foi então seca sob Na2SO4, filtrado, e ofiltrado foi concentrado e purificado através decromatografia em sílica gel para dispor o derivado deimidazol de arila.

Procedimento geral C: Preparação de derivados de1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

Para uma suspensão de composto de nitro de arila(1 eq) em HOAc (0,1-0,5 Μ) , pó de ferro (-325 de malha, 8eq) foi adicionado e a mistura foi então aquecida às 80°C emnitrogênio durante 5-10 minutos. A mistura de reação foientão diluída com água/EtOAc e o resto de pó ferro foifiltrado e lavado com EtOAc. A camada orgânica combinada foilavada com água, NaHC03 saturado e água salgada. A camadaorgânica foi então secada sob Na2SÜ4, filtrado, e o filtradofoi concentrado e purificado através de cromatografia emsílica gel para dispor o derivado de anilina.

Alquilação de anilina: Método I) Para umasuspensão do composto de anilina (1 eq) em DMF anidroso(0,1-0,5 M) em temperatura ambiente foi adicionado de 1,2 eqde éster α-bromo seguido por 2,5 eq de DIEA. A mistura dereação foi então agitada em temperatura ambiente emnitrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi entãodiluída com água/EtOAc e as camadas separadas. A camadaaquosa foi re-extraída com EtOAc e as camadas orgânicasforam combinadas e lavadas com água e água salgada. A faseorgânica foi então secada em Na2S04, filtrado, e o filtradofoi concentrado e purificado através de cromatografia emsílica gel para dispor o derivado de α-anilino-éster. MétodoII) Para uma suspensão do composto da anilina (1 eq) em DMFanidroso (0,1-0,5 M) em temperatura ambiente foi adicionado2 eq de éster α-bromo seguido por 5 eq de terc-butóxido depotássio anidroso. A mistura de reação foi então agitado às100°C em nitrogênio durante 18 horas. A mistura de reaçãofoi então diluída com água/EtOAc e as camadas separadas. Acamada aquosa foi re-extraída com EtOAc e as camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com água e águasalgada. A fase orgânica foi então secada em Na2SO4,filtrado, e o filtrado foi concentrado e purificado atravésde cromatografia em silica gel para dispor o derivado de a-anilino-éster.

A formação de 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido: Para uma solução de isocianato de clorossulfonila(1,5 eq) em 1,2-dicloroetano anidroso (0,1-0,5 M) às 0°C foiadicionado 1,5 eq de terf-butanol como uma solução em 1,2-dicloroetano anidroso (0,5 Μ). A mistura foi permitida paraaquecer em temperatura ambiente durante a agitação e foientão resfriada a 0°C novamente. Uma suspensão de anilina-éster do (1,0 eq) em 1,2-dicloroetano (0,3-0,5 M) acima e2,5 eq DIEA foi resfriada a 0°C e a mistura de isocianato-terc-butanol de clorossulfonila foi adicionada em gotasdurante a agitação. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, então diluída com água/CH2Cl2 e ascamadas separadas. As camadas orgânicas foram combinadas elavadas com água e água salgada. A fase orgânica foi secadaem Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado epurificado através de cromatografia em silica gel paradispor o derivado de N-Boc-sulfamida de anilina (Boc serefere ao grupo terc-butiloxicarbonila).

A sulfamida protegida por Boc foi agitada em ácidode diclorometano/trifluoroacético durante 30 minutos. 0solvente removido e o resíduo foi triturado várias vezes cométer para dispor a sulfamida desprotegida.

Para uma suspensão do composto de sulfamidadesprotegida em etanol (0,1-0,5 M) foi adicionado 5,0 eq deNaOH como uma solução 2 M em água. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 5-7 minutos, então diluídas com2% de ácido/EtOAc cítrico e as camadas separadas. A camadaorgânica foi lavada com água e água salgada. A camadaorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrado e purificado através de cromatografia emsílica gel para dispor o derivado de 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

Procedimento geral D: Redução de grupo de nitro dearila.

Para uma suspensão do composto de nitro de arila(1 eq) em HOAc (0,1-0,5 Μ) , pó de ferro (-325 de malha, 8eq) foi adicionado e a misura foi então aquecida às 80°C emnitrogênio durante 5-10 minutos. A mistura de reação foientão diluída com água/EtOAc e o resto de pó de ferro foifiltrado e lavado com EtOAc. A camada orgânica combinada foilavada com água, NaHCO3 saturada e água salgada. A camadaorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrado e purificada através de cromatografia emsílica gel para dispor o derivado de anilina.

Procedimento geral E: Alquilação de anilina

Método I) Para uma suspensão de derivado deanilina (1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) em temperaturaambiente foi adicionado 12 eq de éster α-bromo seguido por2,5 eq de DIEA. A mistura de reação foi então agitada emtemperatura ambiente em nitrogênio durante 18 horas. Amistura de reação foi então diluída com água/EtOAc e ascamadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAce as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água eágua salgada. A fase orgânica foi então seca em Na2S04,filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificada atravésde cromatografia em silica gel para dispor o derivado de a-anilino-éster.

Método II) Para uma suspensão de derivado deanilina (1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) em temperaturaambiente foi adicionado 2 eq de éster α-bromo seguido por 5eq de terc-butóxido de potássio de anidroso. A mistura dereação foi então agitada às 100°C em nitrogênio durante 18horas. A mistura de reação foi então diluída com água/EtOAce as camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída comEtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comágua e água salgada. A fase orgânica foi então seca emNa2SC>4, filtrada, e o -filtrado foi concentrada e purificadaatravés de cromatografia em silica gel para dispor oderivado de α-anilino-éster.

Procedimento geral F: Formação de 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido

Para uma solução de isocianato de clorossulfonila(1,5 eq) em 1,2-dicloroetano anidroso (0,1-0,5 M) às 0°C foiadicionado 1,5 eq de terc-butanol como uma solução em 1,2-dicloroetano anidroso (0,5 Μ). A mistura foi permitida aaquecer em temperatura ambiente durante a agitação e foientão resfriada a 0°C novamente. Uma suspensão de anilina-éster do procedimento geral E (1,0 eq) em 1,2-dicloroetano(0,3-0,5 M) e 2,5 eq de DIEA foi resfriado a 0°C e a misturade isocianato-terc-butano de clorossulfonila foi adicionadoem gota durante a agitação. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, então diluída comágua/CH2Cl2 e as camadas separadas. As camadas orgânicasforam combinadas e lavadas com água e água salgada. A faseorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrada e purificada através de cromatografia emsílica gel para dispor o derivado de sulfamida de N-Boc deanilina.

A sulfamida protegida por Boc foi agitada em ácidode diclorometano/trifiuoroacético durante 30 minutos. 0solvente foi removido e o resíduo foi triturado várias vezescom eter para dispor

Para uma suspensão do derivado de suifamidadesprotegida em etanol (0,1-0,5 M) foi adicionado 5,0 eq deNaOH como uma solução de 2 M em água. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 5-7 minutos, então diluídascom 2% ácido/EtOAc cítrico e as camadas separadas. A camadaorgânica foi lavada com água e água salgada. A camadaorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrada e purificada através de cromatografia emsílica gel para dispor o 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

Procedimento geral G: acoplamento de Suzuki

Para uma solução do composto de bromo (1 eq) emuma 2:1 mistura de tolueno e etanol (0,1-0,5 M) foiadicionado o ácido borônico apropriado (2 eq) e umaquantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)(0,1 eq), seguido por solução de carbonato de sódio 2 M emágua (30 eq). A mistura de reação foi agitada às 90°C emnitrogênio durante 6 horas, após resfriar, a mistura dereação foi diluída com água e extraída com acetato de etilo.O extrato orgânico foi lavado com água e água salgada, eseco em Na2S04. Após remoção do solvente in vácuo, o resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna flash paradispor o composto desejado.

Procedimento geral H: Alquilação de átomo deoxigênio de fenólico de ácido de hidroxifenilborônico

Para uma solução de ácido de hidroxifenilborônico(1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado um brometode alquila ou mesilato (2 eq) seguido através de crescimentorecentemente K2CO3 (4 eq) e a mistura de reação foi aquecidaàs 100°C em nitrogênio durante 6 horas. A mistura foi entãodiluída com água/EtOAc e as camadas separadas. A camadaaquosa foi também extraída com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas e secas em Na2S04. O solvente foi removido invácuo e o resíduo, foi purificado através de cromatograf ia emsílica gel para produzir o produto desejado.

Procedimento geral I: Alquilação de átomo deenxofre de ácido de mercaptofenilborônico

Para uma solução de ácido de mercaptofenilborônico(1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado um brometode alquila (2 eq) seguido por DIEA (4 eq) e a mistura dereação foram agitados em temperatura ambiente em nitrogêniodurante a noite. A mistura foi então diluída com água/EtOAce as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída comEtOAc, e as camadas orgânicas combinadas e secas em Na2S04.O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em sílica gel para produzir oproduto desejado.

Procedimento geral J: Alquilação de ácido amino-fenilborônico

Para uma solução de ácido amino-fenilborônico (1eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado um brometo dealquila/arila seguido por crescimento recentemente K2CO3 (4eq) e a mistura de reação foi agitada em nitrogênio emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi entãodiluída com água/EtOAc e as camadas separadas. A camadaaquosa foi também extraída com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas e secas em Na2SO4. O solvente foi in vácuo e oresíduo foi purificado através de cromatografia em sílicagel para produzir o produto desejado.

Procedimento geral K: Alquilação de anilina, fenolou tiol

Para solução de um fenol, anilina ou tiol (1 eq)em DMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado um haleto dealquila (2 eq) seguido através de crescimento recentementeCS2CO3 (4 eq) . A mistura de reação foi aquecida às IOO0C emnitrogênio durante 2 horas. A mistura foi então diluída comágua/EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foitambém extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadase secas em Na2SO4. O solvente foi removido in vácuo e oresíduo foi purificado através de cromatografia em sílicagel para produzir o produto desejado.

Procedimento geral L: Alquilação de anilina, fenolou imidazol e heteroarilação de álcool, tiol ou amina

Para uma solução de um fenol, álcool, anilina ouimidazol (1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5M) foi adicionadohidreto de sódio (2 eq) . A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 minutos e uma solução dehaleto de alquila ou haleto de heteroarila em DMF (1-3 eq)foi adicionado, a agitação continuou durante 3 horas, entãoa mistura foi diluída com água/EtOAc e neutralizado com 10%de ácido cítrico aquoso. A camada orgânica foi lavada com10 água salgada, seca em Na2SO4, e evaporado in vácuo. 0resíduo foi purificado através de cromatografia em sílicagel para fornecer o produto desejado.

Procedimento geral M: Preparação de 1—(3—aminofenil)imidazol

Para uma mistura de 3-aminoacetanilida (1 eq) e umbrometo de acila aromático (2 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5M) foi adicionado NaHCO3 (5 eq) . A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente em nitrogênio durante 3horas. A conclusão, a mistura de reação foi diluída comágua/EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foiextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas elavadas com água e água salgada. A solução orgânica foientão seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentradoe o resíduo foi seco e empregado diretamente na próximaetapa.

O derivado de anilina obtido acima foi dissolvidoem DMF seco (0,1-0,5 M) e 5 eq de NaHCO3 foi adicionado.Durante a agitação em nitrogênio em gelo, uma solução decloreto de ρ -bromofenilacetila (1,1 eq) em benzeno foiadicionado em gotas. A mistura foi então agitada durante 1hora e permitida para aquecer em temperatura ambiente. Amistura de reação foi diluída com água/EtOAc e as camadasseparadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e ascamadas orgânicas combinadas e lavadas com água e águasalgada. A solução orgânica foi então seca em Na2SO4,filtrada, e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi secoe empregado diretamente na próxima etapa. A anilidaterciária obtida acima foi dissolvida em ácido acéticoglacial (0,1-0,5 M) e acetato de amônio (10 eq) foiadicionado. A mistura foi então aquecida às 110°>C emnitrogênio durante 8 horas. A conclusão, a mistura foidespejada em água, foi neutralizada com bicarbonato de sódiosaturado e extraído com acetato de etilo. 0 extrato orgânicofoi lavado com água e água salgada e seco em Na2SO4. Após aremoção do solvente in vácuo, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel para disporo derivado de N-(3-acetamido)fenil de imidazol desejado.

O intermediário obtido acima foi dissolvido em umamistura de volume/volume 6:1 de 4M HCI/dioxano e água (0,1-0,5 M) e aquecido às 70°C durante 3 horas. A mistura foientão despejada em água, neutralizada com bicarbonato desódio saturado e extraído com acetato de etilo. 0 extratoorgânico foi lavado com água e água salgada e seco emNa2SO4. Após a remoção do solvente in vácuo, o resíduo foiseco e empregado sem purificação adicional.

Procedimento geral N: Preparação de anilidaterciária

O derivado de anilina obtido acima foi dissolvidoem DMF seco (0,1-0,5 M) e 5 eq de NaHCO3 foi adicionado.

Durante a agitação em nitrogênio em gelo, uma solução decloreto de acetila de p-bromofenil (1,1 eq) em benzeno foiadicionado em gotas. A mistura foi então agitada durante 1hora e permitida para aquecer em temperatura ambiente. Amistura de reação foi diluída com água/EtOAc e as camadasseparadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e ascamadas orgânicas combinadas e lavadas com água e águasalgada. A solução orgânica foi seca então em Na2S04,filtrada, e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi secoe empregado diretamente na próxima etapa.

Procedimento geral 0: Preparação de imidazol

A anilida terciária obtida acima foi dissolvida emácido acético glacial (0,1-0,5 M) e acetato de amônio. (10eq) foi adicionado. A mistura foi então aquecida às IlO0C emnitrogênio durante 8 horas. A conclusão, a mistura foidespejada em água, neutralizada com bicarbonato de sódiosaturado e extraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânicofoi lavado com água e água salgada e seco em Na2SO. Após aremoção do solvente ΐή vácuo, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel para disporo derivado de 1-(3-acetamido)fenilimidazol desejado.

Procedimento geral P: Hidrólise de éster

O éster (1 eq) foi suspenso em uma mistura deMeOH:THF:H2O (1:1:1; 0,1-0,2 M). LiOH (20 eq) foi adicionadoe a mistura agitada às IOO0C durante 0,5 horas. A soluçãofoi acidificada com 10% de solução de ácido citrico, eextraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com água salgada, seco em Na2SO4, e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia em sílica gel para produzir o ácidodesejado.

Procedimento geral Q: Hidrogenação de grupo fenila

Para 1 equivalente da suspensão de composto defenila substituída desejada em metanol (0,1-0,5 M) foiadicionado uma quantidade catalítica de platina (IV) óxido(úmido). Após a desgaseificação e introdução de nitrogênio edesgaseificação normalmente, hidrogênio foi introduzido (-50psi). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 3 a 4 dias (hidrogênio foi recarregado paramanter a pressão de 40-50 psi) . A mistura de reação foientão filtrada através de Celita, a massa de Celita foilavada três vezes com acetato de etilo, e os filtradoscombinados. 0 solvente foi então removido in vácuo, e oresíduo foi purificado através de cromatografia em sílicagel para dispor o composto desejado.

Procedimento geral R: acoplamento de Ullmann

Para uma solução de nucleófilo contendo oxigênio-ou nitrogênio- (1 eq) em NMP anidroso (0,1-0,5 Μ), o brometode arila ou iodeto apropriado (1,5 eq) foi adicionadaseguido por CuCl (0,2 eq) , 2,2,6,6-tetrametila-3,5-heptanodiona (0,2 eq) e Cs2CO3 (3 eq) . A mistura de reaçãofoi então aquecida às 120°C em nitrogênio durante 6 a 8horas. A conclusão, a mistura de reação foi diluída comágua/EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraida com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas,lavadas com água e água salgada. A fase orgânica foi entãoseca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado epurificado através de cromatografia em silica gel paradispor o produto desejado (derivado de éter de diarila ouanilina substituída).

Procedimento geral S: Oxidação de sulfetoempregando ácido peracético

Para uma solução do composto de tioéter (1 eq) em1:1 DCM/HOAc (0,1-0,5 M) foi adicionado ácido peracético(32% em peso de solução em ácido acético, 10 eq) às 0°C e asolução foi agitada na mesma temperatura durante meia hora.A conclusão, a mistura de reação foi diluída com água/EtOAc.

A camada orgânica combinada foi lavada com água, NaHC03saturada e água salgada. A fase orgânica foi então seca emNa2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi trituradovárias vezes com hexana para dispor o derivado de sulfonadesejada.

Procedimento geral T: Oxidação de sulfetoempregando peróxido de hidrogênio

Para uma solução ou suspensão do composto detioéter (1 eq) em metanol (0,1-0,5 M) foi adicionadoperóxido de hidrogênio (50% de solução em água, 10 eq) às0°C e a mistura de reação em temperatura ambiente duranteuma hora. A conclusão, a mistura de reação foi diluída comágua/EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com águae água salgada. A fase orgânica foi então seca em Na2SO4,filtrada, e concentrada. 0 resíduo foi triturado váriasvezes com hexana para dispor o derivado de sulfóxidodesej ado.

Procedimento geral U: acoplamento de anilina ouamina com cloreto de sulfonila, anidrido de sulfônico oucloroformiato

Para uma suspensão do composto de amina (1 eq) emDCM anidroso (0,1-0,5 M) a 0°C foi adicionado DIEA (1,2 eq)seguido pelo cloreto de sulfonila apropriado, anidrido desulfônico, ou cloroformiato (1,2 eq, diluído em anidrosoDCM). A mistura de reação foi então aquecido e agitado emtemperatura ambiente em nitrogênio durante 3 a 4 horas. Aconclusão, a mistura de reação foi diluída com água/EtOAc eas camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída comEtOAc e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com 10% deácido cítrico, água e água salgada. A fase orgânica foientão seca em Na2SC>4, filtrada, e o filtrado foi concentradoe purificado através de cromatografia em sílica gel paradispor o sulfonamida ou o derivado de carbamato.

Procedimento geral V: Remoção do grupo decarbamato de t-butil

0 composto protegido por boc foi agitado em 4NHCl/dioxano durante 1 hora. 0 solvente removido, e o produtotriturado várias vezes com éter para dispor o compostodesejado.

Procedimento geral W: grupo de silila desproteçãoPara uma solução do composto de silila de 0- ou N-(1 eq) em THF (0,1-0,5 M) foi adicionado 5 eq de fluoreto detetrabutilamônio como uma solução em THF. A mistura foiagitada às 65°C durante 1-3 horas, então foi evaporado a umvolume menor e absorvido em água/EtOAc. As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi também extraída com EtOAc.

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com águasalgada, seca em NaaSO4, e evaporado in vácuo. 0 resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gelpara determinar o produto desejado.

Procedimento geral X: animação redutiva

Para uma solução de amina (1 eq) em 1,2-dicloroetano (0,1-0,5 M) foi adicionado um aldeído (1,2 eq)e uma quantidade catalítica de ácido acético. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos emnitrogênio, então triacetoxiboroidreto de sódio (3 eq) foiadicionado e a mistura foi permitida para agitar durante 12-16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi entãodiluída com água/EtOAc e camadas foram separadas. A camadaaquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc e os extratosorgânicos combinados foram lavados com água, água salgada,secos em Na2SO4 e evaporada in vácuo. 0 resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gelpara fornecer o produto desejado.

Procedimento geral Y: Preparação de ácido borônico

Para uma suspensão de m- ou p-bromobenzaldeído emTHF (0,1-0., M) foi adicionado em gotas brometo dealquilmagnésio ou cloreto em éter ou THF (1,1 eq) durante aagitação em gelo. A mistura foi permitida a aquecer emtemperatura ambiente durante 30 minutos, então despejada emNH4Cl/EtOAc saturado e as camadas separadas. A camada aquosafoi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas elavadas com água e água salgada. A solução orgânica foientão seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentradoe o resíduo foi secado e empregando diretamente na próximaetapa.

O produto de Grignard obtido acima foi dissolvidoem ácido de trifluoroacético (0,1-0,5 M) em nitrogênio eresfriado em um banho de gelo-sal mantido às -10°C. Otrietilsilano (4 eq) foi adicionado à solução lentamentepara manter o banho às -10°C. A solução foi então permitidaa aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.A conclusão, a mistura foi despejada em água e extraída comdiclorometano. 0 extrato orgânico foi lavado com NaHCO3aquoso saturado e água salgada e seco em Na2SO4. Após aremoção do solvente in vácuo, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel para disporo produto de m- ou p-bromofenilalcano.

Uma solução de m- ou p-bromof enilalcano em THFseco (0,1-0,5 M) foi agitado em nitrogênio em um banho degelo-acetona seco, e sec-butilalítio em cicloexano (2 eq)foi adicionado em gotas, tudo em banho de gelo-acetona seco.A mistura foi agitada 10 minutos, então borato detriisopropila (3 eq) foi adicionado em gotas. A mistura foiagitada uma adicional de 30 minutos, então despejado emexcesso 2M HCl e foi agitado 20 minutos em temperaturaambiente. Então EtOAc foi adicionado e camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e ascamadas orgânicas combinadas e lavadas com água e águasalgada. A solução orgânica foi então seca em Na2SO4,filtrada, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi re-cristalizado de EtOAc/hexanos, seco, e empregado em reaçõesde acoplamento de ácido borônico.

Procedimento geral Z: reação de Grignard

Para uma suspensão de m- ou p-bromobenzaldeído emTHF (0,1-0,5 M) foi adicionado brometo de alquilmagnésio oucloreto em gotas em éter ou THF (1,1 eq) durante a agitaçãoem gelo. A mistura foi permitida a aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 30 minutos, então despejada emNH4Cl/EtOAc saturado e as camadas separadas. A camada aquosafoi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas elavadas com água e água salgada. A solução orgânica foientão seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentradoe o resíduo foi seco e empregado diretamente na próximaetapa.

Procedimento geral AA: Redução de álcool debenzila

0 álcool obtido do procedimento geral Z foidissolvido em ácido de trifluoroacético (0,1-0,5 M) emnitrogênio e resfriado em um banho de gelo-sal mantido às -10°C. O trietilsilano (4 eq) foi adicionado à soluçãolentamente para manter o banho às -10°C. A solução foi entãopermitida a aquecer em temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas. A conclusão, a mistura foi despejada emágua e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foilavado com NaHCO3 aquoso saturado e água salgada e seco emNa2SO4- Após a remoção do solvente in vácuo, o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gelpara dispor o produto de m- ou p-bromofenilalcano desejado.

Procedimento geral AB: Preparação de N-alquil 5-cloro-isotiazol-sulfonas:

Ditio-ácido (1,0 eq) foi dissolvido em cloreto detionila (0,1-0,5 M) e a mistura foi aquecida às 80-100°Cdurante 3 a 6 horas. A conclusão, o cloreto de tionila deexcesso foi removido sob pressão e o composto foi seco sobvácuo e resultado de sólido branco foi empregado diretamentena próxima etapa.

Terc-butilamina (1,0 eq) foi dissolvido em DMFseco (0,1-0,5 M) e 5 eq de NaHCO3 foi adicionado. Durante aagitação em nitrogênio em gelo, uma solução de cloreto deacetila arila/aquila (1,1 eq) em benzeno foi adicionada emgotas. A mistura foi então agitada durante uma hora epermitida a aquecer em temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com água/EtOAc e as camadas separadas. Acamada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas e lavada com água e água salgada. A soluçãoorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrado e o resíduo foi seco e empregado diretamentena próxima etapa.

Uma solução de di-amida (1,0 eq) foi dissolvido emdiclorometano anidroso (0,1-0,5 M) e foi tratado com cloretode sulfurila (1,1 eq) em gotas às 0°C e agitado às 25°Cdurante 3 a 6 horas. A conclusão, a miistura de reação foiresfriada a 0°C, temperado com água e agitado durante 10 a30 minutos. A camada orgânica foi separada e camada aquosafoi re-extraida com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas aum óleo marrom claro. O óleo cru foi purificado através decromatografia de coluna flash (100% de hexana a 40% deacetato/hexano de etilo a 100% de acetato de etilo) paraproduzir o sólido branco.

Para uma solução do composto de isotiazol (1 eq)em 1:1 DCM/HOAc (0,1-0,5 M) foi adicionado ácido peracético(32% em peso solução em ácido acético, 10 eq) às 0°C e asolução foi agitada à mesma temperatura durante 2 a 6 horas.A conclusão, a mistura de reação foi diluída com água/EtOAc.A camada orgânica combinada foi lavada com água, NaHCO3saturado e água salgada. A fase orgânica foi então seca emNa2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi trituradovárias vezes com hexana para dispor o derivado de isotiazol-sulfona desejado.

Procedimento geral AC: reações de acoplamento dePd(II)-catalisado

Uma solução de ácido borônico de arila (1,0 eq) emdioxana anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado carbonato depotássio (5-10 eq), haleto de arila (1,1 eq) e Pd Cl2 (dppf)(2,5 eq) em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foidesgaseifiçado pelo método de descongelamento três vezes efoi aquecido às 80°C durante 24 a 48 horas. A conclusão amistura de reação foi resfriada a 25°C, despejado em água eextraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água salgada, seco com MgSO4 e concentradoin vácuo. O resíduo bruto foi purificado através decromatografia flash para produzir sólido vermelho claro.

Procedimento geral AD: Preparação de éster cíclicode ácido pinacol borônico

Para uma solução de brometo de arila substituído(1 eq) em DMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionadobis(pinacolato)diboro (3 eq) , [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paládio(II) (0,1 eq),e carbonato de césio (5 eq). A mistura de reação heterogêneacolorida foi agitada às IOO0C durante 4-6 horas emnitrogênio. A conclusão, a lama resultante foi filtrada porCelita, lavada com acetato de etilo. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e água salgada, em Na2S04e evaporadas in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel para fornece o ácido-éster de pinacol de arilborônico desejado.

Procedimento geral AE: Preparação de ácido 3- ou4-(alquenila)fenilborônico

Para uma suspensão de m- ou p-bromobenzaldeído emTHF (0,1-0,5 M) foi adicionado em gotas brometo dealquilamagnésio ou cloreto em éter ou THF (1,1 eq) duranteagitação em gelo. A mistura foi permitida a aquece emtemperatura e agitado durante 30 minutos, então despejado emNH4Cl/EtOAc saturado e as camadas separadas. A camada aquosafoi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas elavadas com água e água salgada. A solução orgânica foientão seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentradoe o resíduo foi seco e empregado diretamente na próximaetapa.

O produto de Grignard da etapa acima foidissolvido em diclorometano seco (0,1-0,5 M) e N,N-diisopropiletilamina (5 eq) foi adicionado. A mistura foiresfriada em um banho de gelo e cloreto de metanossulfonila(2 eq) foi adicionado em gotas. A mistura foi permitida aaquece em temperatura e agitado durante 18 horas. Aconclusão, a mistura foi despejada em água e extraída comdiclorometano. O extrato orgânico foi lavada com água e águasalgada e seco em Na2SO4. Após a remoção do solvente invácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel para dispor o produto de m- ou p-bromofenilalqueno desejado.

Uma solução de m- ou p-bromofenilalqueno em THFseco (0,1-0,5 M) foi agitada em nitrogênio em um banho degelo-acetona seco, e s-butilalítio em ciclohexano (2 eq) foiadicionado em gotas. A mistura foi agitada 10 minutos, entãoborato de triisopropila (3 eq) foi adicionado em gotas. Amistura foi agitada uma adicional de 30 minutos, entãodespejada em excesso 2M HCI e foi agitada de 20 minutos.Então EtOAc foi adicionado e camadas foram separadas. Acamada aquosa foi extraído com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas e lavadas com água e água salgada. A soluçãoorgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtradofoi concentrado. O resíduo era re-cristalizado deEtOAc/hexanos, seco, e empregado em reações de acoplamentode ácidos de borônico.

Procedimento geral AF: acoplamento SonogashiraPara uma solução do composto de bromo (1 eq) emDMF anidroso (0,1-0,5 M) foi adicionado o composto dealquino terminal apropriado (2 eq) e uma quantidadecatalitica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,2 eq) ,seguido por cobre (1) iodeto (0,2 eq) e DIEA (5 eq). Amistura de reação foi agitada às 120°C em nitrogênio durante6 horas. Após resfriar, a mistura de reação foi diluída comágua e extraída com acetato de etilo. O extrato orgânico foilavado com água e água salgada, e seco em Na2SC>4. Após aremoção do solvente in vácuo, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna flash para dispor ocomposto desejado.

Procedimento geral AG: Remoção de grupo butilaterciária

Uma solução do composto de N-terc-butila (1,0 eq)em TFA (0,1M-0,5M) foi tratado com triisopropilasilano (0,05Μ). A mistura de reação estava foi aquecida às 70°C durante24 a 48 horas. A conclusão, a mistura foi resfriada a 25°C econcentrado in vácuo e co-evaporado com tolueno. 0 resíduobruto foi purificado através de cromatografia de coluna paraproduzir de sólido branco.

Procedimento geral AH: DealquilaçãoPara 1 equivalente do éter de fenólico de n-aquilaem DCM às -78°C foi adicionado 10 equivalentes de BBr3. Asolução foi aquecido em temperatura ambiente durante 30minutos, e a mistura de reação temperada com MeOH. A misturade reação foi então diluída com água/EtOAc e as camadasseparadas. A camada aquosa foi também extraída com EtOAc, eas camadas orgânicas combinadas, lavadas com água e águasalgada, e seca em Na2SO4. 0 solvente foi removido in vácuoe os resíduos sujeitados a cromatografia em sílica gel paraproduzir o produto final.

Exemplo 1

ácido 4-Bromofenilacético (107,5 g, 0,5 mol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo de 2,4-diclorofenacil para produzir 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol.

LCMS: m/z 383 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ4,14 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,71 (m, 2H), 8,02(m, 1H), 8,05 (s, 1H) ppm.

2-(4-Brorno-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol (38,2 g, 0,1 mol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando 1-fluoro-4-nitrobenzeno paraproduzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil) -4-(2, 4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol.

LCMS: m/z 504 (M+H)+.

2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol (30,2 g, 60 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral C para produzir 5—{4—[2—(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l ,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,47(dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s,1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 ramol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (36 mg,0,2 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,30 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19(d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H) , 7,52 (d,2H), 7,54 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 2

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-ciclopentilafenilborônico (38 mg,0,2 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-ciclopentila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 657 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,22-1,81 (m, 8H), 2,52 (m, 1H), 4,05 (S, 2H), 4,07 (s, 2H) ,7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,48(dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H) , 7,89 (s,1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 3

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-propoxifenilborônico (36 mg, 0,2itutiol) para produzir 5-{ 4-[4-(2, 4-dicloro-fenil) -2-(3' -propóxi-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z SAl (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,99 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,05 (s, 2H) , 4,08(s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18-7,25 (m, 4H), 7,28 (d, 2H), 7,48(dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 4

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-propoxifenilborônico (36 mg, 0,2mmol) para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-propóxi-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l, l-dióxido<.

LCMS: m/z 647 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MH ζ) : δ1,01 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08(s, 2H) , 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) , 7,27 (d,2H), 7,48 (dd, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,63 (d,1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1 H) ppm.

Exemplo 5

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(ciclopentilametóxi)fenilborônico(44 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral Η) para produzir 5-{4-[2-(3'-ciclopentilmetóxi-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiacliazolidina-3-ona-l,1,-dióxido.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,32-2,16 (m, 9H), 3,82 (d, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H),7,15 (d, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H) , 7,35 (d, 2H) , 7,48 (dd,1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) ,8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 6

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-innidãzol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregado ácido 3-(3,3-dimetila-butóxi)fenilborônico (45 mg, 0,2 mmol, preparado de acordocom o procedimento geral H) para produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetila-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 689 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,00 (s, 9H), 1,70 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,08(s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,38(d, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 7

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral R empregando. 4-fenilpiperidina (162 mg, 1 mmol) paraproduzir 5- (4-{4- (2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4-fenila-piperidina-l-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 672 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,62-1,79 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 3,21-3,34 (m, 4H), 4,05 (s,2H) , 4,08 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,34 (m, 7H), 7,38 (d,2H), 7,47 (dd, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,64 (d, 1H) , 7,89 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 8

5-{ 4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido de ila de éster 3-metoxicarbonilafenilborônico (108 mg, 0,6 mmol) paraproduzir ácido 4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1, 4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-3-carboxíIico.

LCMS: m/z 647 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ3,79 (s, 3H) , 4,06 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H) ,7, 18-7, 24 (m, 4H) , 7,33 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,47 (dd,1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,64 (d, 1 Η) , 7,89 (s, IH)., 8,18 (d, 1H)ppm.

Exemplo 9

Ácido de metila de éster 4'-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-3-carboxíIico (33 mg,0,05 mmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Ppara produzir ácido 4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-3-carboxílico.

LCMS: m/z 633 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Ci6, 400 MHz) : δ4,06 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19-7,26 (m, 4H),7, 33 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,55 (d, 2H) ,7,64 (d, 1H), 7,90 (S, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 10

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(592 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 2-cloro-5-piridina-borônico (315mg, 2 mmol) para produzir 5-{4-[2-[4-(6-cloro-piridina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 624 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ4,06 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,34 (m, 4H),7,38 (d, 2H), 7,47 (dd, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,64 (d, 1H),7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm.

Exemplo 11

5-{4-[2-[4-(6-Cloro-piridina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (63 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descritono procedimento geral L empregando cicloexanol (20 mg, 0,2mmol) para produzir 5-{4-[2-[4-(6-cicloexilóxi-piridina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 688 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,34-2,16 (m, 10H), 4,06 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H), 4,23 (m,1Η) , 7,15 (d, 2Η) , 7,18-7,34 (m, 4Η) , 7,38 (d, 2Η) , 7,47(dd, 1Η), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d,1H), 8,28 (d, 1H) ppm.

Exemplo 12

5-{4-[2-[4-(6-Cloro-piridina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (63 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descritono procedimento geral L empregando piperidina (17 mg, 0,2mmol) para produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5-il)-benil]-imidazol-l-il)-fenila)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,62-1,78 (m, 6H), 3,19-3,31 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (s,2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,18-7,34 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H) , 7,47(dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d,1H), 8,25 (d, 1H) ppm.

Exemplo 13

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol (382 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando 5-fluoro-2-nitrotolueno (310mg, 2 mmol) dpara produzir 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol.

LCMS: m/z 518 (M+H)+

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-lH-imidazol (310 mg, 0,6 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral C para produzir5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-irnidazol-1-il]-2-metil-fenil}-1,2,5-triadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 607 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ2,34 (s, 3H) 4,05 (s, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H) ,7,27-7,51 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) ,8,18 (d, 1H) ppm.

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metil-fenila}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (61 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-cicloexilafenilborônico (41 mg, 0,2 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metil-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,13-1,40 (m, 5H), 1,65-1,78 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,52 (m,1H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,27 (m,4H), 7, 44-7, 48 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 1H) , 7,89 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 14

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(preparado de acordo com os procedimentos gerais A, B e Csubseqüentemente) (56 mg, 0,1 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral G empregando ácido 4-cicloexilafenilborônico (41 mg, 0,2 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-cicloexila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-difluoro-fenil) -imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z 639 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,22-1,44 (m, 5H) , 1,69 - 1,81 (m, 5H) , 2,52 (m, 1H) , 4,05(s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 5H), 7,27 (d, 2H), 7,37(d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 5H), 8,12 (m, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 14 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>

Exemplo 21

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(592 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-aminofenilborônico (274 mg, 2mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 604 (M+H)+.

5-{4-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (61 mg, 0,1 mmol) foi tratadosubseqüentemente de acordo com o procedimento geral Kempregando 3-(bromometil)-5-metilaissoxazol (27 mg, 0,15mmol) e procedimento geral U empregando cloroformiato deisopropila (solução de 1 M em tolueno) (0,2 mL, 0,2 mmol)para produzir éster de isopropila ácido (4'-{4-(2,4-dicloro-fenil) -1- [4- (1, 1, 4-trioxo- [1, 2, 5] tiadiazolidina-2-il) -fenill-lH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-carbâmico.

LCMS: m/z 785 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ1,25 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,65(s, 2H), 4,93 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 5H), 7,27 (d, 2H), 7,37(d, 2H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18(d, 1H) ppm.Exemplo 22

5-{4-[2-(4'-Amino-bifeni1-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (61 mg, 0,1 mmol) foi tratadosubseqüentemente de acordo com o procedimento geral Kempregando l-bromo-2-metilapropano (21 mg, 0,15 mmol) eprocedimento geral U empregando cloroformiato de isopropila(solução de 1 M em tolueno) (0,2 mL, 0,2 mmol) para produziréster de isopropila ácido (4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-isobutila-carbâmico.

LCMS: m/z 746 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Ci6, 400 MHz) : δ0,87 (d, 6H), 1,24 (d, 6H), 1,66 (m, 1H), 3,51 (d, 2H) , 4,06(s, 2H), 4,08 (s, 2H) , 4,93 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d,2H) , 7,27 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,51 (d,2H) , 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H)ppm.

Exemplo 23

3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamina (preparado como descrito oprocedimento geral M) (28,4 g, 60 mmol) foi tratado comodescritos nos procedimentos gerais EaF para produzir 5-{3—[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) ,7, 47-7, 53 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H)ppm.5-{ 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(592 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-cicloexilafenilborônico (408 mg,2 mmol) para produzir 5-{3-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetili)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 671 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,22-1,43 (m, 5H), 1,69-1,81 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 4,05 (s,2H), 4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27 (d, 2H) ,7,37 (d, 2H) , 7, 46-7, 54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) ,8,19 (d, 1H) ppm.

O composto titulado pode também ser prepararadoempregando o seguinte procedimento de partida de 3-nitroanilina. Bromoacetato de metila (6,77 mL, 7,.5 mmol)foi adicionado a uma mistura de 3-nitroanilina (9,21 g, 66,7mmol), NaHCO3 (14 g, 167 mol) e dimetilaformamida (75 mL). Amistura foi agitada às 70-75°C durante 3 hr e entãoresfriada em temperatura ambiente. A água (600 mL) foiadicionada à mistura de reação e o produto foi coletadoatravés de filtração e lavado 3 vezes com porções de 50 mLde água. O produto amarelo, éster de metila de ácido (3-nitrofenilamino)-acético foi seco sob pressão reduzida paradispor 12,4 g (88%).

O isocianato de clorosulfonila (8,68 mL, 100 mmol)foi adicionado em gotas a uma solução de álcool de t-butil(9,61 mL, 100 mmol) em diclorometano (48,2 mL) às 0°C. Amistura foi permitida a aquecer em temperatura ambiente eagitada durante 30 min. 37,5 mL desta solução foi entãoadicionada em gotas a uma mistura de éster de metila deácido (3-nitrofenilamino)-acético (10,5 g, 50 mmol),diisopropiletilamina (26 mL, 150 mol) e diclorometano (50mL) às 0°C. Após a adição a mistura foi permitida a aquecerem temperatura ambiente e lavada com água (2 X 500 mL) . Oextrato foi seco (MgS04) e filtrado. Este extrato contendosulfamida protegida por Boc foi diluído a um volume total de300 mL pela adição de diclorometano. 0 ácido detifluoroacético (75 mL) foi adicionado à solução às 0°C e asolução foi agitada durante 3 hr ou até nenhum material departida permaneceu por TLC. A solução foi lavada com água (3X 500 mL) e o produto foi precipitado pela adição de hexanae coletada através de filtração. 0 produto foi lavado com 5%de diclorometano em hexana (50 mL) e seco sob pressãoreduzida para dispor 10,5 g de produto.

Uma solução de NaOH (2 M, 2,0 equivalentes) foiadicionada a uma suspensão do material desprotegido de Boc(10,5 g, 36,3 mmol) em etanol (75 mL) às 0°C com agitaçãorápida até um precipitado grosso formado (2 min). A misturafoi acidificada a pH de 5,0 adicionando-se 6,0 M ácidohicloridrico: 0 produto, 1, l-dioxo-5-(3-nitrofenil)-[1, 2, 5]tiadiazolidina-3-ona foi coletado através defiltração e lavado com éter de dietila (50 mL). O produtofoi seco sob pressão reduzida para dispor o produto deciclizado (8,5 g, 91%).

Uma solução de composto de nitro (8,5 g) emmetanol (40 mL) foi tratado com 1,7 g de 10% catalisador dePd/C em atmosfera de hidrogênio durante 18 h. O catalisadorfoi removido através de filtração. A solução foi concentradae 5-(3-amino-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-3-onafoi cristalizada por adição de diclorometano, foi coletadaatravés de filtração e foi seca para fornece 6,9 g deproduto (92% de rendimento).

Para uma solução de 5-(3-amino-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (5 g, 22 mmol) em 37,5 mL de 9:1acetonitrilo-água de volume/volume foi adicionado NaHCC>3(4,62 g, 55 mmol) . A mistura foi agitada às 25°C ao mesmotempo em que 2-bromo-l-(2,4-dicloro-fenil)-etanona (7,1 g,26,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12-16 horas às 35°C. A mistura foi resfriada em um banho degelo para precipitado adicional o produto, que foi entãocoletado através de filtração. O filtrado foi concentradosob pressão reduzida e uma segunda cultura do produto crufoi coletado. O produto cru combinado foi lavado uma vez com25 mL de água e seco, então lavado uma vez com 10 mL de éterterc-butil de metila e seco, para fornecer 6,36 g (70% derendimento) de 5-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxo-etilamino]-fenil}-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

Para uma mistura de amina de fenacila (9,4 g, 23mmol), e NaHCO3 (5,04 g, 60 mmol) em diclorometano (30 mL)foi adicionado lentamente um diclorometano (10 mL) soluçãode cloreto de (4'-cicloexilabifenil)acetil (34 mmol) que foipreparado pela reação de cloreto de oxalila com ácido (4'-cicloexil-bifenil-4-il)-acético (10 g, 34 mmol) que emseguida foi preparado de ácido (4-cicloexilafenil)borônico eácido 4-bromofenilacético através de acoplamento de Suzuki.A mistura foi permitida a agitar às 25°C durante 9 horas. Amistura foi então diluída com tetraidrofurano, lavada comágua salgada diluída, seca em sulfato de sódio, e evaporada.

0 produto, 2-(4'-cicloexil-bifenil-4-il)-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-N-[3-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-acetamida, foi purificado através decromatografia de coluna em gel de sílica empregando 1-8% demetanol em diclorometano.

Para uma solução de acetato de amônio (223 mg, 2,9mmol) em ácido acético (0,5 ml), foi adicionado a amidaterciária anterior (200 mg. 0,29 mmol) em dimetilaformamida(0,5 mL) e a mistura foi então agitada às 90°C durante 18horas, após que for diluído com tetraidrofuranoo e lavado 5vezes com água salgada diluída, seca em sulfato de sódio, eevaporada a seca. 0 material sólido bruto foi lavadoextensivamente com metanol para fornece 140 mg de puroproduto do título.

Exemplo 24

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (36 mg,0,2 mmol) para produzir 5-{3-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ1,30 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19(d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7, 46-7, 54 (m, 5H) , 7,64(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 25

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-iraidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(3,3-dimetil-butóxi)fenilborônico(45 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral H) para produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-1-}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 689 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,97 (s, 9H), 1,67 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,08(s, 2H), 7,05-7,12 (m, 4H) , 7,29 (d, 2H), 7,38 (d, 2H),7, 46-7, 54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H)ppm.

Por métodos análogos para esses empregados no

Exemplo 25 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>

Exemplo 45

5-(3-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilassulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (14 mg, 0,02 mmol)foi tratado como descrito no procedimento geral S paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetila-butano-l-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil-imidazol-l-il] -fenil)1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 737 (MtH)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0, 89 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 4,06 (s, 2H) , 4,09(s, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) , 7,29-7,41 (m, 4H) ,7, 49-7, 58 (m, 5H) , 7,63 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H)ppm.

Exemplo 46

5-(3-(4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (14 mg, 0,02 mmol)foi tratado como descrito no procedimento geral T paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butano-l-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 721 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,86 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08(s, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7, 26-7, 38 (m, 4H) ,7,47-7,56 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H)ppm.

Exemplo 47

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(cicloexilametilsulfonil)fenilborônico (100 mg, 0,4 mmol,preparado de acordo com o procedimento geral I) paraproduzir 5-{3 - [2- (31-cicloexilmetilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-innidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 717 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MH ζ) : δ0,97-1,23 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,58-1,87 (m, 4H), 2,88 (d,2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 7,12-7,18 (m, 4H) , 7,33-7,38 (m, 4H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s, 1H),8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 48

5-{3-[2-(3'-Cicloexilmetilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (15 mg, 0,02 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral S para produzir5-{3-[2-(3'-cicloeximetilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 7 49 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ1, 00-1, 24 (m, 6H) , 1,53 (m, 1H), 1, 59-1, 89 (m, 4H), 3,20 (d,2H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) ,7,29-7,41 (m, 4H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 49

5-{3-[2-(3'-Cicloexilmetilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (15 mg, 0,02 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral T para produzir5—{3—[2-(3'-cicloexilmetilsulfonila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 1,00-1, 86 (m, 11H) , 3,03 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08. (s, 2H) ,7,18 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,46-7,58 (m,5H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 50

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(cicloexilametilsulfonil)fenilborônico (106 mg, 0,4 mmol,preparado de acordo com o procedimento geral I) paraproduzir 5—{3—[2—(3'-(2-cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1- dióxido.

LCMS: m/z 731 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ0, 85-1, 72 (m, 13H) , 3,03 (t, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08 (s,2H), 7,17-7,26 (m, 4H) , 7, 34-7, 42 (m, 4H) , 7, 47-7, 58 (m,5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 51

5-{3-[2-(3'-(2-Cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (15 mg, 0,02 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral S para produzir5-{3-[2-(3'-(2-cicloexil-etanosulfonil)-5 bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 763 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 85-1, 72 (m, 13H) , 3,33 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08 . (s,2H) , 7, 22-7, 29 (m, 4H) , 7, 37-7, 47 (m, 4H) , 7,51-7,59 (m,5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 52

5-{3-[2-(3'-(2-Cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (15 mg, 0,02 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral T para produzir5-{3-[2-(3'-(2-cicloexila-etanosulfinil)-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z IAl (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0, 85-1, 72 (m, 13H) , 3,07 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08 (s,2H) , 7,21-7,28 (m, 4H) , 7, 37-7, 44 (m, 4H) , 7, 49-7, 58 (m,5H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (S, 1H), 8.18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 53

5- { 3-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(fenetilsulfonil)fenilborônico(104 mg, 0,4 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral I) para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3'-fenetilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 725 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ2, 89 (t, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 4,07 (S, 2H) , 4,09 (s, 2H) ,7,18-7,22 (m, 5H) , 7,25-7, 32 (m, 6H) , 7, 37-7, 49 (m, 4H) ,7,53 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20(d, 1H) ppm.

Exemplo 54

5-{ 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(preparado de acordo com os procedimentos gerais das etapasA, J e C) (112 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 3-(3,3-dimetil-butilassulfanil)fenilborônico (96 mg, 0,4 mmol, preparado deacordo com o procedimento geral I) para produzir 5-(3—{4—(2,4-difluoro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilassulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-irnidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,91 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,07(s, 2H), 7,12-7,18 (m, 4H) , 7, 27-7, 36 (m, 5H), 7, 53-7, 59 (m,5H), 7,95-8,11 (m, 2H) ppm.

Exemplo 55

5-(3-{4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilassulf onil ) -bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil) -1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (14 mg, 0,02 mmol)foi tratado como descrito no procedimento geral S paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-difluoro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butano-l-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-i-il]-fenil)1,2,5-tiadiazolidina-3-onal,1-dióxido.

LCMS: m/z 705 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0, 90 (s, 9H), 1,48 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,05 (s, 2H) , 4,07(s, 2H), 7,14-7,21 (m, 4H) , 7, 28-7, 39 (m, 5H), 7, 53-7, 59 (m,5H), 7,95-8,11 (m, 2H) ppm.

Exemplo 56

5-(3-{4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilassulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (14 mg, 0,02 mmol)foi tratado como descrito no procedimento geral T paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-difluoro-fenil)-2-[3' -(3, 3-dimetil-butano-l-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 689 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,91 (s, 9H), 1,48 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08(s, 2H), 7,13-7,21 (m, 4H) , 7,27-7, 39 (m, 5H), 7, 53-7, 59 (m,5Η), 7,95-8,11 (m, 2Η) ppm.

Exemplo 57

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(preparado de acordo com os procedimentos gerais das etapasA, R e C) (56 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-cicloexilfenilborônico (41 mg, 0,2 mmol) para produzir 5—{3—[2-(4' -cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 639 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,22-1,44 (m, 5H), 1,69-1,81 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 4,05 (s,2H) , 4,07 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 5H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (d,2H), 7,41 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 5H), 8,12 (m, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados no

Exemplo 57 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>

Exemplo 66

Ácido 4-lodofenilacético (26,2 g, 0,1 mol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo de 2,4-diclorofencil para produzir 4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-ΙΗ-imidazol.LCMS: m/z 429 (M+H)+.

4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-IH-imidazol (12,9 g, 30 mmol) foi tratado como descritos nosprocedimentos gerais das etapas BeC para produzir 5—{4—[4—

(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 639 (M+H)+.

5-{4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido(3,2 g, 5 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-bromofenilborônico (2,0 g, 10mmol) para produzir 5-{4-[2-{4'-bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil} -1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 669 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36(d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,54 (d,2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

5-{4-[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (268 mg, 0,4 mmol) foi tratado como descritono procedimento geral R empregando excesso de piperazina(346 mg, 4 mmol) para produzir o composto desejado 5—{4-[4 —(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-piperazina-l-il-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ3,01 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,94(d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7, 45-7, 52 (m, 5H), 7,56(d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 67

5-{4-[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (67 mg, 0,1 irimol) foi tratado como descritono procedimento geral R empregando excesso de 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmol) para produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(4-metil-piperazina-l-il)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenila)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ2,43 (s, 3H) , 3,12 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 4,05 (s, 2H) , 4,08(s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45-7,52(m, 5H) , 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d,1H) ppm.

Exemplo 68

5-{4-[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (134 mg, 0,2 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral R empregando excesso depiperazina-2-ona (200 mg, 2 mmol) para produzir 4-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4- (1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ3,22-3, 34 (m, 4H) , 4,01 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H) ,6,94 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45-7,52 (m, 5H),7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 69

5-{4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-piperazina-l-il-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióx.ido (20 mg, 0,03 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral U empregandocloroformiato de neopentila (9 mg, 0,06 rnmol) para produziréster de ácido 2,2-dimetila-propila de 4-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-piperazina-1-carboxíIico.

LCMS: m/z 787 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ1,06 (s, 9H) , 3,17-3,36 (m, 8H), 4,02 (s, 2H), 4,06 (s, 2H) ,4,08 (s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) ,7,45-7,52 (m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, IH)/8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 70

5-{4-[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (268 mg, 0,4 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral L empregando cloreto de 2-(trimetilassilila)etóximetila (142 μι, 0,8 mmol) paraproduzir 5-{4 - [2-(4'-bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 799 (M+H)+.

5-{4-[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido (240 mg, 0,3 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral R empregando excesso de piperazina-2-ona(301 mg, 3 mmol) para produzir 4-[4'-(4-(2,4-dicloro-fenil)-1-{ 4-[1, 1, 4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 817 (M+H)+.

4-[4'-(4-(2,4-Dicloro-fenil)—1 — {4 —[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóxi metil)-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperazina-2-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral L (empregando iodometano) e procedimentogeral W nas etapas para produzir o composto desejado 4-(4'-{ 4-(2, 4-dicloro-fenil)-1-[4 - (1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-l-metil-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 701 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ2,94 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 4,08 (s, 2H),4, 16 (s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) ,7, 45-7, 52 (m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) ,8·, 18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 71

4-[4'-(4-(2,4-Dicloro-fenil)-l-{4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóxi metil)-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il] -fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperazina-2-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral L (empregando iodoetano) e procedimentogeral W nas etapas para produzir 4-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-1-etilo-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 715 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ1,09 (t, 3H), 3, 28-3, 36 (m, 4H), 3,57 (q, 2H), 4,01 (s, 2H) ,4,08 (S, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36(d, 2H), 7,45-7,52 (m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89(s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 72

4-[4'-(4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-{4-[1,l-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóxi metil)-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperazina-2-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral L (empregando 2-iodopropano) eprocedimento geral W nas etapas para produzir 4-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-1-isopropila-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 729 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ1,06 (d, 6H), 3,28-3,36 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 4,01 (s, 2H),4,08 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36(d, 2H), 7,45-7,52 (m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89(s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 73

4-[4'-(4-(2,4-Dicloro-fenil)-l-{4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóxi metil)-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperazina-2-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral L [empregando usando iodocicloexano (13mg, 0,06 mmol)] e procedimento geral W nas etapas paraproduzir l-cicloexila-4-(4' -[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-piperazina-2-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ1,42-1,71 (m, 10H) , 3, 28-3, 36 (m, 4H) , 4,01 (s, 2H) , 4,07(s, 2H) , 4,09 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,19 (d,2H) , 7,36 (d, 2H), 7, 45-7, 52 (m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d,1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 74

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(592 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto de 2-(trimetilassilil)etóximetila(354 μL, 2 mmol) para produzir 5-{ 4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 723 (M+H)+.

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (361 mg, 0,5 mmol)foi tratado como descrito no procedimento geral G empregandoácido 4-aminofenilborônico (137 mg, 1 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilasilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.LCMS: m/z 734 (M+H)+.

5-{4-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(74 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral U empregando cloreto de 5-bromovaleril (40 mg, 0,2mmol) para produzir o intermediário ácido 5-bromo-pentanóicoo de [4'-(4-(2, 4-dicloro-fenil)-l-{4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tia-diazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-amida, que foi tratado com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (46 mg, 0,3 mmol) às 0°C em DMF anidroso 1 mL (agitadoem temperatura ambiente em nitrogênio durante noite),seguido por mistura de acetato/água de etilo regular ecromatografia de coluna em silica gel para para produzir 1-[4'- (4 - (2,4-dicloro-fenil)-l-{4-[1,1,4-trioxo-5-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tia-diazolidina-2-il]-fenil}-lH-imidazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-piperidina-2-onaque foi tratado finalmente como descrito no procedimentogeral W para produzir o composto desejado - (4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-piperidina-2-ona.

LCMS: m/z 686 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MH ζ) : δ1,84 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,16(S, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45-7,52(m, 5H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d,IH) ppm.Exemplo 75

2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol (5,0 g, 10 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral G empregando ácido 3-cloro-piridina-borônico (3,2 g, 20 mmol) para produzir 2-cloro-4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-fenil}-piridina.

LCMS: m/z 535 (M+H)+

2-Cloro-4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil ) -lH-imidazol-2-ilmetil ] -fenil } -piridina (1,6 g, 3mmol) foi refluxado com 6M NaOH em 1/1 de água/etanol (10mL, 60 mmol) durante 2 a 4 horas, seguido por mistura deacetato/água de etilo regular e cromatografia de coluna emsilica gel para produzir o intermediário 4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-fenil}-lH-piridina-2-ona, que foi tratado então comodescrito no procedimento geral L [empregando iodocicloexano(0,78 mL, 6 mmol)] para produzir l-cicloexil-4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-fenil}-lH-piridina-2-ona.

LCMS: m/z 599 (M+H)+.

l-Cicloexil-4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-fenil}-lH-piridina-2-ona (300 mg, 0,5 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C para produzir o composto desejado 1-cicloexil-4-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-fenil)-lH-piridina-2-ona.LCMS: m/z 688 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1, 66-1, 84 (m, 6H) , 2, 33-2, 46 (m, 4H), 4,05 (s, 2H) , 4,08 (s,2H) , 4,23 (m, 1H) , 7,11-7,36 (m, 5H) , 7, 45-7, 52 (m, 4H) ,7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,28(d, 1H) ppm.

Exemplo 76

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-(3-etilo-ciclobutil)fenilborônico(41 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral Y empregando 3-(4-bromofenil)ciclobutano-l-ona emlugar de bromobenzaldeido) para produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'- (3-etilo-ciclobutil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 671 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,94 (t, 3H), 1,32-1,81 (m, 7H), 2,52 (m, 1H), 4,05 (s, 2H) ,4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,37(d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d,1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 77

2-(4-Bromo-benzl)-1-(4-nitro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol (503 mg, 1 mmol) foi tratado comodescrito nos procedimentos gerais E e F empregando metila de2-bromopropionato (335 μL, 3 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-diciloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-4-metil-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z 607 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ1,09 (d, 3H) , 4,05 (s, 2H) , 4,10 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27(d, 2H) , 7,47 (dd, 1 Η) , 7,51 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,64(d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1 H) ppm.

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-1]-fenil}-4-metil-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido (61 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (36 mg, 0,2 mmol) para produzir 5—{4—[2—(4' - terc-butila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil-imidazol-l-il]-fenil}-4-metil-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 659 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,09 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 7,15(d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,49 (dd,1H), 7,52 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (s, 1H) ,8.20 (d, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados no

Exemplo 77 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>

Exemplo 81

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(preparado de acordo com os procedimentos gerais A, B e Csubseqüentemente) (56 mg, 0,1 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (36 mg, 0,2 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4 ' - terc-butila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 613 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ1,31 (s, 9H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 5H),7,27 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 5H),8,12 (m, 1H) ppm.

Exemplo 82

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol (3,8 g, 10 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-terc-butilfenilborônico (3,6 g, 20 mmol) para produzir 2— (4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetili)-A-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol que foi tratado como descrito no procedimento geralR empregando 1,4-diiodobenzeno (13,2 g, 40 20 mmol) paraproduzir 2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-iodo-fenila)-ΙΗ-imidazol.

LCMS: m/z 637 (M+H)+.

2-(4'-terc-Butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-iodo-fenil)-IH-imidazol (191 mg, 0,3mmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Rempregando ácido de D-2-aminobutírico (310 mg, 3 mmol) paraproduzir ácido (R)-2-{4-[2-(4'-terc-butila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-butirico, que foi então tratado como descrito noprocedimento geral F para produzir (4R)-5-{4-[2-(4'-terc-butila-bif enil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-4-etil-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,03 (t, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,10(t, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H), 7,45 (d,2H), 7,49 (dd, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,64 (d,1H), 7,88 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 83

2-(4'-terc-Butila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-iodo-fenil)-IH-imidazol (191 mg, 0,3mmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Rempregando ácido L-2-aminobutírico (310 mg, 3 mmol) paraproduzir ácido (S)-2-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilarnino}-butirico, que foi então tratado como descrito noprocedimento geral F para produzir (4 S)-5-{4-[2-(4'-terc-butil-bif enil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-4-etil-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,04 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,10(t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45 (d,2H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,64 (d,1H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 84

2 - (4'-terc-Butil-bifenil-4-ilmetil)-4 - (2,4-dicloro-fenil)-1-(4-iodo-fenil)-lH-imidazol (191 mg, 0,3mmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Rempregando L-norvalina (352 mg, 3 mmol) para produzir ácido(S)-2-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4- (2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-pentanóico, quefoi então tratado como descrito no procedimento geral F paraproduzir (4S)-5-{4- [2- (4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-yl]-fenil}-4-propila-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1- dióxido.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,99 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 1, 39-1, 46 (m, 4H), 4,06 (s, 2H) ,4,10 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,45(d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,64 (d,1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 85

Ácido 4-lodofenilacético (26,2 g, 0.1 mol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo de 2,4-diclorofenacil para produzir 4-(2,4-dicloro-fenil) -2-(4-iodo-benzil)-lH-imidazol.

LCMS: m/z 429 (M+H)+.

4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-IH-imidazol (12,9 g, 30 mmol) foi tratado como descrito nosprocedimentos gerais ReC nas etapas para produzir 5—{3— [4 —(2, 4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 639 (M+H)+.

5 —{3 —[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-benzil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido(3,2 g, 5 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-bromofenilborônico (2,0 g, 10mmol) para produzir 5-{3-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 669 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) ,7,36-7,49 (m, 5H), 7,52 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,64 (d, 1H),7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

5—{3—[2-(4'-Bromo-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (134 mg, 0,2 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral R empregando excesso de (S)-3-fenil-pirrolidina (147 mg, 1 mmol) para produzir ocomposto desejado 5- (3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-{4'-[(3S)-3-fenil-pirrolidina-l-il]-bifenil-4-ilmetil}-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 734 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,87-2,35 (m, 2H), 3,00-3,60 (m, 5H), 4,07 (s, 2H), 4,10 (s,2H), 6,94 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32-7,46 (m,9H), 7,55-7,76 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 85 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 199</column></row><table>

Exemplo 90

2-(4-Bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol (preparado de acordo com oprocedimento geral A) (979 mg, 2 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (712 mg, 4 mmol) para produzir 2 — (4' —terc-butil-bifenil-4-il)-A-(2,4-dichoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-l H-imidazol, que foi tratado como descrito noprocedimento geral L empregando ácido 2-(trimetilassilil)etóximetila (0,7 mL, 4 mmol) para produzir2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenila)-1-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-IH-imidazol.

LCMS: m/z 672 (M+H)+.

2-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-4-(2,4-dicloro-fenil) -5-(4-nitro-fenil)-1-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-1 H-imidazol (336 mg, 0.5 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C [empregando bromoacetato de metila (951 mmol)] para produzir 5-{ 4-[2-(4 '-terc-butil-bifenil-4-il)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-trimetilassilanil-etóximetil) -3H-imidazol-4-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido que foi então tratado de acordo com oprocedimento geral W para produzir 5-{4-[2-(4'-terc-butil-bif enil-4-il)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il] -fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 631 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MH ζ) : δ1,30 (s, 9H), 4,09 (s. 2H) , 7,15 (d, .2H), 7,19 (d, 2H) ,7,36 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) , 7,49 (dd, 1H) , 7, 52-7, 64 (m,4H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 91

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol (preparado de acordo com oprocedimento geral A) (1,0 g, 2 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral G empregando ácido 4-terc-butilafenilborônico (712 mg, 4 mmol) para produzir 2—(4' —terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol, que foi tratado como descrito noprocedimento geral L empregando cloreto de 2-(trimetilassilil)etóximetila (0,7 mL, 4 mmol) para produzir2-(4' - terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-1H-imidazol.

LCMS: m/z 686 (M+H)+.

2-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1-(2-trimetilassilanil-etóximetil) -lH-imidazol (343 mg, 0,5 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C [empregandp bromoacetato de metila (95μL, 1 mmol)] para produzir 5-{ 4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-trimetilassilanil-etóximetil) -3H-imidazol-4-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido, que foi então tratado de acordo com oprocedimento geral W para produzir 5-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,29 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19(d, 2H), 7,36 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,49 (dd, 1 Η) , 7,52-7,64 (m, 4H), 7,89 (S, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 92

2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol (382 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral K empregando brometo de 4-nitrobenzil(432 mg, 2 mmol) para produzir 2-(4-bromo-benzil)-A-(2,A-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-lH-imidazol.

LCMS: m/z 518 (M+H)+.

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-lH-imidazole (310 mg, 0,6 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral C para produzir 5—{4—[2—(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil] -fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 607 (M+H)+.

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (61 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido A-cicloexilfenilborônico (41 mg, 0,2 mmol) para produzir 5 —{4 —[2-(4'-cicloexil-bifenil-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenil}1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,13-1,40 (m, 5H), 1,65-1,78 (m, 5H),'2,52 (m, 1H), 4,05 (s,2H), 4,08 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) ,7,32 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,51-7,58 (m, 3H),7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1 H) ppm.

Exemplo 93

Ácido 4-Nitro-benzóico (1,7 g, 10 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral A para produzirA-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-1Η-imidazol, que foio tratamento como descrito no procedimento geral Kempregando brometo de 4-bromobenzil (3,8 g, 15 mmol) paraproduzir 1-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -2-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol.

LCMS: m/z 504 (M+H)+.

1-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol (503 mg, 1 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral C para produzir 5-{4-[l-(4-bromo-benzila)-4-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-2-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+.

5-{4-[1-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol-2-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-cicloexilafenilborônico (41 mg,0,2 mmol) para produzir 5-{4-[1-(4'-cicloexil-bifenil-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-2-il]-fenila}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 671 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ1,13-1,40 (m, 5H), 1,65-1,78 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 4,08 (s,2H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,32 (d, 2H) ,7,41 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,64 (d, 1H) ,7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 94

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-hidroxifenilborônico (28 mg, 0,2mmol) para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3'-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 605 (M+H)+; 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,93-7,22 (m, 5H), 7,32 (d, 2H),7,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,90(s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 95

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(592 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto de 2-(trimetilasilil)etóximetila(354 μΙ,, 2 mmol) para produzir 5-{ 4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetila)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então tratado de acordo com o procedimento geral ADpara produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4,4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+.

5-(4-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (154 mg, 0,2 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral G empregando 2,5-dibromopiridina (95 mg, 0,4 mmol) para produzir 5—{4—[2—[4—(5-bromo-piridina-2-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-l, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona, que foi novamente tratado comodescrito mo procedimento geral G empregando ácidocicloexeno-1-ilborônico (51 mg, 0,4 mrnol) para produzir 5-{4-[2-[4-(5-cicloex-l-enil-piridina-2-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilasilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.LCMS: m/z 800 (M+H)+.

5-{4-[2-[4-(5-Cicloex-l-enil-piridina-2-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 1-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-

[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (40 mg, 0,05 mrnol) foidissolvido em 1 mL de ácido acético seco, pó de ferro (-325malha, 56 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi entãoaquecida às IOO0C em nitrogênio durante 2 dias. A conclusão,a mistura de reação foi então diluída com água/EtOAc e oresto de pó de ferro foi filtrado e lavado com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi lavada com água, NaHC03saturado e água salgada. A camada orgânica foi então seca emNa2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificadoatravés de cromatografia em sílica gel para dispor 5—{4—[2—[4-(5-cicloexil-piridina-2-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 802 (M+H)+.

5-{4-[2-[4-(5-Cicloexil-piridina-2-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetila)-[1,2,5] tiadiazolidina-3-ona(16 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral W empregando fluoreto de tetrabutilamônio (26 mg, 0,1mmol) para produzir 5-{4-[2-[4-(5-cicloexil-piridina-2-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 672 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ1, 22-1, 43 (m, 5H) , 1,69-1,81 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 4,08 (s,2H) , 4,10 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H) , 7,37 (d, 2H) , 7,46-7,54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 96

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(1,19 g, 2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto de 2-(trimetilassilil)etoximetil(708 μL, 4 mmol) para produzir 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então tratado de acordo com o procedimento geral DCpara produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+.

5-(3-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(4)4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil) -1, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (385 mg, 0,5 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral G empregando 3,6-dicloropiridazina (149 mg, 1 mmol) para produzir 5—{3—[2—[4—(6-cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 756 (M+H)+.

5-{3-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(38 mg, 0,05 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando etanol de 2-cicloexil (35 μι, 0,25 mmol)para produzir 5-{3-[2-{4-[6-(2-cicloexil-etóxi)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 847 (M+H)+.

5—{3—[2—{4 — [6—(2ACicloexil-etóxi)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-1, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral W empregando fluoreto detetrabutilamônio (26 mg, 0,1 mmol) para produzir 5-{3-[2-{4-[6-(2-cicloexil-etóxi)-piridazina-3-ill-benzil]-dicloro-fenil)-imidazol-i-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 717 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0,97-1,43 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 6H), 4,05 (t,2H), 4,08 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H), 7,37 (d,5 2H), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,64 (d, 1 Η), 7,89 (s, 1H), 8,19(d, 1 H) ppm.Exemplo 97

5-{3-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(76 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em ImL de etanol seco.Tiouréia (76 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foirefluxada em nitrogênio durante noite. A conclusão, amistura de reação foi então diluída com água/EtOAc. A camadaorgânica combinada foi lavada com água, e água salgada, secaem Na2SO4, filtrad, e o filtrado foi concentrado paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(6-mercapto-piridazina-3-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona, que foi então tratado como descrito no procedimentogeral K empregando l-bromo-2-cicloexiletano (79 μL, 0,5mmol) para produzir 5-{3-[2-{4-[6-(2-cicloexil-etilsulfonil)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo^2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 863 (M+H)+.

5-{3-[2-{4-[6-(2-Cicloexil-etilsulfonil)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-l, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral W empregando fluoreto detetrabutilamônio (26 mg, 0,1 mmol) para produzir 5—{3—[2—{4—[6-(2-cicloexil-etilsulfonil)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-!, 2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 733 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0,97-1,41 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 6H), 3,03 (t,2H), 4,08 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H), 7,37 (d,2H), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d,1H) ppm.

Exemplo 98

Ácido 4-Bromofenilacético ácido (10,7 g, 50 mmol)foi tratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo de 2,4-diclorofenacil para produzir 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1Η-imidazol. 2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol (3,8 g, 10 mol)foi reagido com benzilbrometo de 4-nitro (2,5 g, 12 mmol)como descrito no procedimento geral B para produzir 2 — (4 —bromobenzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-IH-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-lH-imidazol (2,6 g, 5 mmol) foi reduzido aamina e foi reagido com bromoacetato de metila em seguidanos procedimentos gerais D & E para produzir éster de metilade ácido {A-[2-(4-bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-ilmetil]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {A-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenilamino}- acético(1,4 g, 2.5 mmol) foi acoplado com ácido fenil-borônico debutil de 4-sec (600 mg, 3,3 mmol) em seguida o procedimentogeral G para produzir éster de metila de ácido {4-[2-(4'-sec-butil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenilamino}-acético.

5-{4-[2-(4'-sec-Butil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenil}-If2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido foi preparado de éster demetila de ácido {4-[2-(4'-sec-butil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-fenilamino}-acético(275 mg, 0,4 mmol) em seguida o procedimento geral F. LCMS:m/z 659 (M+H)+.

Exemplo 99

Ácido 4-Bromof enilacético (107,5 g, 0,5 mol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo 2,4-diclorofenacil para produzir 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol. 2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol (38,2 g, 0,1 mol) foitratado como descrito no procedimento geral B empregando 1-fluoro-4-nitrobenzeno para produzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol.

A-(2,4-Dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-2-(4-brorno-benzil)-lH-imidazol (5,0 g, 10 mmol) foi reduzido aamina e foi reagido com bromoacetato de metila em seguida osprocedimentos gerais D & E para produzir éster de metila deácido {4-[2-(4-bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {A-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (1,8g, 3,3 mmol) foi acoplado com ácido borônico de butil-fenilde 4-sec (750 mg, 4,0 mmol) de acordo com o procedimentogeral G para produzir éster de metila de ácido {4-[2-(4'-sec-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[2-(4'-sec-Butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (300 mg, 0,5 itunol) foi tratado emseguida no procedimento geral F para produzir 5-{4-[2-(4'-sec-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido .

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) :0, 89 (t, 3H), 1,18-1,20 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 3,99 (t, 2H) ,4,04 (sf 2H), 4,07 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) , 7,24(d, 2H) , 7,35 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d,2H) , 7,63 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H)ppm.

Exemplo 100

éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-clicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (1,5g, 2,7 mmol) foi acoplado com ácido fenil-borônico de 4-cicloexil (700 mg, 3,4 mmol) de acordo com o procedimentogeral G para produzir éster de metila de ácido {4— [2— (4' —cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4- (2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenilamino}acético.

Éster de metila de ácido {4-[2-(4'-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]fenilamino}-acético (312 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5—{4—[2—(4'—cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-!,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z 671 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Ci6, 400 MHz) : δ1, 35-43 (m, 5H) , 1, 78-1, 84 (m, 5H) , 4,04 (s, 2H) , 4,07 (d,2H) , 7,14 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,37 (d, 2H),7,46 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7, 50-7, 53 (m, 2H), 7,63 (d, 1H),7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 100 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>

Exemplo 107

5-{4-[2-(3'-Nitro-4'-iso-Butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (70 mg, 0,10 mmol)foi reduzido a 5-{4-[2-(3'-amino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido de acordo com oprocedimento geral D.

LCMS: m/z 660 (M+H)+.

Exemplo 108

5-{ 4-[2-(3'-amino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (22 mg, 0,03 mmol) foireagido com acetaldeido (1,7 mg, 0,03 mmol) de acordo com oprocedimento geral X para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil) -2-(3' -dietilamino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 716 (M+H)+.

Exemplo 109

Ácido 4-Bromofenilacético (10,7 g, 50 mmol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandoéster de metila de ácido 4-(2-Bromo-acetial)-benzóico paraproduzir éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-benzil)-IH-imidazol-4-il]-benzóico.

Éster de metila de ácido 4-[2-(4-Bromo-benzil)-IH-imidazol-4-il]-benzóico (12,3 g, 33 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral B empregando l-fluoro-4-nitrobenzeno para produzir éster de metila de ácido 4 — [2—(4 —bromo-benzil)-1-(4-Nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-benzóico.

Ácido de metila de éster 4-[2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-Nitro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-benzóico (9,8 g, 20 mmol)foi reduzido a amina e foi reagido com bromoacetato demetila em seguida os procedimentos gerais D & E paraproduzir éster de metila de ácido 4-{2-(4-Bromo-benzil)-1-[4-(metóxi-carbonilametil-amino)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico.

Éster de metila de ácido 4-{2-(4-Bromo-benzil)-1-[4-(metoxicarbonilametil-amino)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico (2,7 g, 5 mmol) foi acoplado com ácido 4-cicloexil-fenilborônico (1,25 g, 6,0 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido4-{2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-1-[4-(metoxicarbonilametil-amino)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico.

Éster de metila de ácido 4-{2-(4'-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-1-[4-( metoxicarbonilametil-amino)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico (1,0 g, 1,6 mmol) foitratado em seguida o procedimento geral F para produziréster de metila de ácido 4-{2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-l-[1 ,2,5]tiadiazolidina-2-il) -fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico.LCMS: m/z 660 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,19-1/38 (m, 5H) , 1, 66-1, 89 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 3,59 (s,3H), 4,04 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) ,7,28 (d, 2H), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,44-7,57 (m, 4H), 7,66 (d,1H), 7,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 110

Éster de metila de ácido 4-{2-(4'-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-l-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico (220 mg, 0,33 mmol) foi hidrolisado em seguida noprocedimento geral P para produzir ácido 4-{2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-l-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-4-il}-benzóico.

LCMS: m/z 646 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ1,22-1,43 (m, 5H), 1,69-1,81 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 4.05 (s,2H), 4.07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (d, 2H) ,7, 34-7, 42 (m, 4H) , 7, 46-7, 54 (m, -5H) , 7,64 (d, 1H) , 7,89 (s,1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 111

Éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (1,8g, 3,3 mmol) foi acoplado com ácido borônico de 4-propionil-fenil (712 mg, 4,0 mmol) de acordo com o procedimento geralG para produzir éster de metila de ácido {4-[4-(2,4-dicloro-fenil) -2-(4'propionil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-propionil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenilamino}-acético (299 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-propionil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-1-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+.

Exemplo 112

Éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (1,8g, 3,3 mmol) foi acoplado com ácido borônico 4-n-pentilabenzeno (769 mg, 4,0 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-pentil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-pentil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenilamino}-acético (310 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida no procedimento geral F para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-pentil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-1-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 659 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,98 (t, 3H) , 1,29 (m, 2H).,\1,41 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 4,02(t, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,05-7,12 (m, 4H), 7,29(d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7, 46-7, 54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H) , 7,89(s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 113

Ácido 4-Bromofenilacético (10,7 g, 50 mmol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo 4-trifluorometilafeenacil para produzir 2-(4-bromo-benzil)-A-(4-trifluorometil-fenil)-ΙΗ-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-A-(4-trifluorometil-fenil)-IH-imidazol (9,6 g, 25 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando 1-fluoro-4-nitrobenzeno paraproduzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(4-Nitro-fenil)-A-(4-trifluorometil-fenil)-ΙΗ-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-Nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (2,5 g, 5 mmol) foireduzido a araina e foi reagido com bromoacetato de metila emseguida os procedimentos gerais D & E para produzir éster demetila de ácido {A-[2-(4-bromo-benzil)-A-(4-trifluorometila-fenila)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {A-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético(1,3 g, 2,4 mol de m) foi acoplado com ácido 4-cicloexil-f enilborônico (615 mg, 3,0 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido{A-[2-(4'-cicloexila-bifenil-4-ilmetil)-A-(4-trifluorometil-fenil) -imidazol-l-il]fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {A-[2-(Ar-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-A-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol-l-il ] f enilamino } -acético (312 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5—{4—[2-(4'—cicloexila-bifenil-4-ilmetil)-A-(4-trifluorometil-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 670 (M+H)+.Exemplo 114

Éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (1,8g, 3,3 mmol) foi acoplado com ácido borônico de 4-n-propil-fenil (659 mg, 4,0 mmol) de acordo com o procedimento geralG para produzir éster de metila de ácido {4-[4-(2,4-dicloro-fenil) -2-(4'-propil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[ 4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-propil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (295 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-propil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 631 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,99 (t, 3H) , 1,41 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,07(s, 2H) , 7,02-7,15 (m, 4H) , 7,27 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) ,7,42-7,54 (m, 5H), 7,66 (d, 1 Η), 7,87 (s, 1H), 8,19 (d, 1H)ppm.

Exemplo 115

Ácido 4-Bromofenilacético (10,7 g, 50 mmol) foitratado de acordo com o procedimento geral A empregando 2-bromo-1-(4-metilassufonil-fenil)-1-etanona para produzir 2-(4-bromo-benzil)-A-(4-metanossulfonil-fenil)-1H-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-1H-imidazol (9,8 g, 25 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando 1-fluoro-4-nitrobenzeno paraproduzir 2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil) -4- (4-metanossulfonil-fenil)-lH-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-lH-imidazol (2,6 g, 5 mmol) foireduzido a amina e foi reagido com bromoacetato de metila emseguida os procedimentos gerais D & E para produzir éster demetila de ácido {4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazol-l-il]-fenila-amino}-acético (1,4 g, 2.5 mmol) foi acoplado com ácido borônico de4-cicloexil-fenil (615 mg, 3,0 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido{4-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(4-metanossulfonil-fenil) -imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[2-(4'-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazol-l-il ] -f enilamino } -acético (317 mg, 0,5 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5-{4-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazol-l-il]-fenil]-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 680 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Cf6, 400 MHz) : δ1,17-1,42 (m, 5H) , 1, 68-1, 80 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 3,21 (s,3H), 4,10 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,13 (d, 2H),7,26 (d, 2H), 7,46 (d, 2H) , 7, 48-7, 7, 52 (m, 5H) , 7,74 (d,2H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (d, 1H) ppm.

Exemplo 116

5-{4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-propionil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (66 mg, 0,1 mmol) foireagido com brometo de magnésio de etilo (40 mg, 0,3 mmol)em seguida o procedimento geral Z e álcool terciárioresultado de acordo com o procedimento geral AA paraproduzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(1-etil-propil) -bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NiVlR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ0, 98-1, 11 (m, 3H), 1,13-1,21 (m, 3H), 1,28 (t, 1H) , 3,87 (m,2H), 3,99 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,11-7,21 (m,4H), 7,27 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46-7,54 (m,3H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 117

Ester de isopropila de ácido 5-{4-[2-(3'-amino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmeti.l) -4- (2, 4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il ]-fenil}-[ 1, 2, 5 ] tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido (22 mg,0,03 mmol) foi reagido com cloroformiato de isopropila (5mg, 0,04 mmol) de acordo com o procedimento geral U paraproduzir (4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-l-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-4-isobutil-bifenil-3-il)-carbâmico.

LCMS: m/z 746 (M+H)+.

Exemplo 118

5-{4-[2-(3'-amino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (22 mg, 0,03 mmol)foi reagido com butiraldeido (2,2 mg, 0,03 mmol) de acordocom o procedimento geral X para produzir 5-{4-[2-(3'-butilamino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 716 (M+H)+.

Exemplo 119

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol (3,9 g, 10 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando l-iodo-3-nitrobenzeno paraproduzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(3-nitrofenil)-4-(2,4-dicloro-fenil )-ΙΗ-imidazol.

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(3-nitrofenil-fenil)-lH-imidazol (1,3 g, 2,5 mmol) foi reduzidoa amina e foi reagido com acetato de bromo de metila emseguida os procedimentos gerais D & E para produzir éster demetila de ácido {3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi acoplado com ácido 4-n-butil-fenilborônico(36 mg, 0,2 mmol) de acordo com o procedimento geral G paraproduzir éster de metila de ácido {3-[2-(4'-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {3-[2-(4'-Butil-bifenil-4-ilmetil)-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (30 mg, 0,05 mmol) foi tratado em seguida oprocedimento geral F para produzir 5-{3-[2-(4'-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,98 (t, 3H) , 1,19 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 2,67 (t, 2H) , 4,04(s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,11-7,18 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,37(d, 2H), 7, 45-7, 53 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) , 8,19(d, 1H) ppm.

Exemplo 120

Éster de metila de ácido 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 itunol) foi acoplado com ácido 4-iso-butil-f enilborônico (36 m g, 0,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido{3-[2-(4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {3-[2-(4'-Iso-Butil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (20 mg, 0,033 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) :1,11-1,23 (m, 6H), 2,95 (t, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 2H) ,4,09 (s, 2H), 7,09-7,17 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) ,7, 47 (d, 2H), 7, 42-7, 54 (m, 4H), 7,65 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) ,8,19 (d, 1H) ppm. .

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 120 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 223</column></row><table>

Exemplo 123

5-{3-[2-(3'-amino-4'-isobutil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido foi preparado de acordo como procedimento geral D do composto do Exemplo 122.

LCMS: m/z 660 (M+H)+.

Exemplo 124

Ester de metila de ácido (4'-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-[3-(1,1,4-trioxo-l-[1,2,5] tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil-4-isobutil-bifenil-3-il) -carbâmico foi preparado de acordo com o procedimento geral Udo composto do Exemplo 123.

<table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table>

Exemplo 131

Éster de metila de ácido 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-(cicloexilametilasulfonil)-fenilborônico (50 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o224procedimento geral I) para produzir éster de metila de ácido{ 3-[2-(4' -cicloexilametilassulfanil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilaminoj-acético.

Éster de metila de ácido {3— [2— (4' —Cicloexilametilassulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil ) -imidazol-l-il ] -f enilamino } -acético (23 mg, 0,033mmol) foi tratado em seguida o procedimento geral F paraproduzir 5-{3-[2-(4'-cicloexilametilassulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 717 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Ci6, 400 MHz) : δ0,99-1,21 (m, 6H), 1,47 (m, 1H), 1,57-1,88 (m, 4H), 2,87 (d,2H) , 4,04 (s, 2H) , 4,09 (S, 2H) , 7,11-7,17 (m, 4H) , 7,31-7,38 (m, 4H), 7,42-7,58 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H),8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 132

5-{3-[2-(4'-Cicloexilametilassulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (7,2 mg, 0,01 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral S para produzir5-{3-[2-(4'-cicloexilametanossulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 749 (M+H)+; 1H NMR (DMSOd6, 400 MH ζ) : δ25 1,00-1,25 (m, 6H), 1,52 (m, 1H), 1,58-1,87 (m, 4H), 3,21 (d,2H), 4,04 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) ,7,27-7,41 (m, 4H), 7, 44-7, 58 (m, 5H), 7,64 (d, 1H) , 7,87 (s,1H), 8,19 (d, 1H) ppm.Exemplo 133

Éster de metila de ácido 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido -3-(2-cicloexil-etóxi)-fenilborônico (50 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com oprocedimento geral H) para produzir éster de metila de ácido{3-[2-[4'-(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilaminol-acético.

Éster de metila de ácido {3-[2-[4'-(2-Cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il ] -f enilamino } -acético (22 mg, 0,03 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5-{3-[2-[4'-(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 715 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 86-0, 88 (m, 2H) , 1,14-1,21 (m, 4H) , 1,45 (m, 1H) , 1,49-1,71 (m, 6H), 4,01 (m, 4H) , 4,12 (s, 2H) , 6,87 (dd, 1H) ,7,13-7,19 (m, 5H), 7,31 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,46-7,57 (m,3H), 7,65 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 134

5-{3-[2-(4'-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-(cicloexilametilamino)-fenilborônico (47 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com oprocedimento geral J) para produzir 5—{3—[2—[4'—(cicloexilametil-amino)-bifenil-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil]-imidazol-l-il]-fenil-1,2,5-triiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 700 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 90-0, 93 (m, 2H) , 1,18-1,25 (m, 5H) , 1, 67-1, 80 (m, 4H),2,84 (d, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,91(dd, 1H) , 6, 93-7, 09 (m, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H),7, 32-7, 49 (m, 3H) , 7,64 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 135

5-{3-[2-(4'-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-amino-fenilborônico (28 mg, 0,2mmol)para produzir 5-{3-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 604 (M+H)+.

Exemplo 136 -

5-{3-[2-(4'-amino-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenila}-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (7 mg, 0,01 mmol) foireagido com butano l-bromo-3-3-dimetil (3,3 mg, 0,02 mmol)em seguida o procedimento geral E para produzir 5-{3-[2-{4'-[bis-(3,3-dimetil-butil)-amino]-bifenil-4-ilmetila}-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 772 (M+H)+.Exemplo 137

Éster de metila de ácido 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi acoplado com ácido borônico de 4-morfolina-fenil (40 35 mg, 0,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir metiléster ácido {3— [4 —(2, 4-dicloro-fenil)-2-(4'-morfolina-4-il-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {3-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(4'-morfolina-4-il-bifenil-4-ilmetila)-imidazol-l-il ] -f enilamino } -acético (20 mg, 0,03 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5—{3— [4— (2,4 —dicloro-fenil)-2-(4'-morfolina-4-il-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 674 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 83-1, 05 (m, 2H) , 1,10-1,20 (m, 2H) , 3,12-3,14 (m, 2H) ,3,72-3,74 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,98 (d, 2H),7,01 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H),7,64 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 138

Éster de metila de ácido 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-(2-cicloexiletisulfonil)-fenilborônico (52 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com oprocedimento geral I) para produzir éster de metila de ácido{3-[2-[4'-(2-cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {3-[2-[4'-(2-Cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetila]-A-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (23 mg, 0,033 mmol) foitratado em seguida o procedimento F geral para produzir 5-{3-[2-[4'-(2-cicloexil-etilsulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2,5-tiadiazolidina]-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 731 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Cf6, 400 MHz) : δ0, 86-0, 89 (m, 2H) , 1,14-1,21 (m, 6H) , 1,45 (m, 1H) , 1,47-1,80 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,12 (s, 2H) , 7,02(d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,42-7,57(m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm.

Exemplo 139

5-{3-[2-[4'-(Cicloexilmetil-amino)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-[1,2,5] tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (7 mg, 0,01 mmol)foi reagido com acetaldeido (2 mg, 0,04 mmol) em seguida oprocedimento geral X para produzir 5-{3-[2-[4'-(cicloexilmetil-etil-amino)-bifenil-4-ilmetil]-A-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 728 (M+H)+.

Exemplo 140

2-terc-Butil-5-cloro-isotiazolin-3-ona-l,1-dióxido[(2,3 g, mmol)-preparado em seguida o procedimento geral AB)foi acoplado com ácido 3-boc-amino-fenilborônico (3,0 g, 12mmol) de acordo com o procedimento geral AC para produzirterc-butiléster de ácido [3- (2-terc-butil-l,1,3-trioxo-2, 3-diidro-lH-isotiazol-5-i])-fenil]-carbâmico.

terc-butiléster de ácido [3-(2-terc-Butil-l,1, 3-trioxo-2,3-diidro-lH-isotiazol-5-il)-fenil]-carbâmico (77mg, 0,20 mmol) foi tratado com 1 ,4-dioxana-HCI em seguida oprocedimento geral V para produzir 5-(3-amino-fenil)-2-terc-butil-isotiazol-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 280 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ1.68 (s, 9H), 6,66 (s, 1H) , 7, 32 5 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) ,7,39 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H) ppm.

5-(3-amino-fenil)-2-terc-butil-isotiazol-3-ona-1,1-dióxido (70 mg, 0,25 mmol) foi tratado com 2-bromo-2,4-dicl oro—acetofenona (70 g, 0,26 mmol) em seguida oprocedimento geral N para produção 2-terc-butil-5-{3-[2-(2, 4-dicloro-fenil)-2-oxo-etilamino]-fenila}-isotiazol-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 467 (M+H)+; 1H NMR (CDC13, 400 MH ζ) : δ1.69 (s, 9H), 4,57 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87(s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s,1H), 7,64 (d, 1H) ppm.

2-terc-Butil-5-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxo-etilamino] -fenil } -isotiazol-3-ona-l, 1-dióxido (47 mg, 0,10mmol) foi reagido com cloreto de 4-bromo-fenacetil (25 mg,0,10 15 mmol) de acordo com o procedimento geral N paraproduzir 2-(4-bromo-fenil)-N-[3-(2-terc-butil-l, 1, 3-trioxo-2,3-diidro-lH-isotiazol-5-il)-fenil]-N-[2-(2,4-dicloro-fenil) -2-oxo-etilo]-acetamida.

LCMS: m/z 664 (M+H)+; 1H NMR (CDC13, 400 MH ζ) : δ1,68 (s, 9Η) , 3,62 (s, 2Η), 3,70 (s, 2Η), 6,66 (s, 1Η), 7,16(d, 2Η) , 7,22 (d, 2Η), 7,40 (d, 2Η), 7,41-7,48 (m, 2Η), 7,53(d, 2Η), 7,98 (s, 1Η) ppm.

2-(4-Bromo-fenil)-N-[3-(2-terc-butil-l, 1, 3-trioxo-2,3-diidro-isotiazol-5-il)-fenila]-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-acetamida-1,1-dióxido (23 mg, 0,03 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral 0 para produzir5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-fenil}-2-terc-butil-isotiazol-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 645 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,59 (s, 9H) , 3,66 (s, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H) ,7,47-7,53 (m, 5H), 7,73 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)ppm.

5-{3-[2-(4-Bromo-benzl)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-2-terc-butil-isotiazol-3-ona-l, 1-dióxido (7 mg, 0,01 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-(cicloexilametóxi)-fenilborônico (5 mg, 0,02 mmol, preparado de acordo com oprocedimento geral H) para produzir 2-terc-Butil-5-{3-[2-(4'-cicloexilametóxi-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenil}-isotiazol-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 754 (M+H)+; 1H NMR (CDC13, 400 MH ζ) : δ0, 89-1, 07 (m, 2H) , 1,25-1,32 (m, 5H) , 1,64 (s, 9H) , 1,69-1,90 (m, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,70(s, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,10 (d, 2H) , 7,36-7,47(m, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H) ppm.

Exemplo 141

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-diclorofenil)-IH-imidazol (3,27 g, 8,6 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral B empregando 4-fluoronitrobenzeno parafornecer 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -1- (4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol que foi tratado com ácido borônicode 4-hidroxifenil de acordo com o procedimento geral G parafornecer 4'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil) -IH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-ol (996 mg, 22% para duasetapas). Para uma solução do fenol em THF (0,5 M) foiadicionado N-boc-4-hidroxipiperidina (2 eq) etrifenilfosfina (2 eq) em nitrogênio, então ao mesmo tempoem que o sonicando esta mistura de azodicarboxilato dediisopropila (2 eq) foi adicionado. Após sonicação de 1 horaa mistura de reação foi evaporada in vácuo e ao residir foipurificado através de cromatografia de coluna em silica gelpara dispor éster de terc-butila de ácido 4-{4'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-ilóxi}-piperidina-l-carboxilico.

O produto de éter de arila de alquila protegidopor boc (911 mg, 1,3 mmol) foi desprotegido de acordo com oprocedimento geral Veo grupo de carbamato de neopentilafoi introduzido de acordo com o procedimento geral U parafornecer éster de 2,2-dimetil-propil de ácido 4-{4'-[4-(2, 4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenila)-lH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-ilóxi}-piperidina-l-carboxilico. O composto de denitro resultante foi reduzido, alquilado e ciclizado deacordo com o procedimento geral C para fornecer éster de2,2-dimetil-propil de ácido 4-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-ilóxi)-piperidina-1-carboxíIico.

LCMS: m/z 802 (M+H)+; 1H NMR (acetona-d6, 400 MH ζ) :δ 0,95 (s, 9H) , 1,28 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) ,3,37 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,02 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,60(m, 1H) , 6, 97-7, 04 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 7,21, (m, 2H) ,7,28 (m, 2H), 7, 38-7, 45 (m, 3H), 7, 47-7, 54 (m, 3H) , 7,83 (s,1H), 8,35 (d, 1H) ppm.

Exemplo 142

5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido(100 mg, 0,17 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido borônico de 3-isopropilafenil para fornecer 5-{ 4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3' - isopropil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 631 (M+H)+.

Exemplo 143

5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(100 mg, 0,17 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 4-trifluorometilfenilborônico para fornecer 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 657 (M+H)+.

Exemplo 1445-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(143 mg, 0,24 mmol) foi agitado em DMF (0,1-0,5 M) com 1,1eq de N-clorosucinimida em nitrogênio em temperaturaambiente durante 12 horas. A mistura foi despejada em água eextraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânico foi lavadocom água, NaHCO3 aquoso saturado e água salgada e seco emNa2SO4. Após a remoção do solvente in vácuo, o resíduo foiseco e empregado diretamente na próxima etapa.

O composto colorido cru foi tratado como descritono procedimento geral G empregando ácido borônico de 4-cicloexilfenil para fornecer 5-{2-cloro-4-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 705 (M+H)+.

Exemplo 14 5

2-(4'-Cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -IH-imidazol (250 mg, 0,54 mmol) foi tratado de acordocom o procedimento geral B empregando 2-fluoro-5-nitrotolueno para fornecer 2-(4'-cicloexila-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-4-nitro-fenil)-IH-imidazol, que foi coletado sem purificação. 0 tratamento docomposto de nitro como descrito no procedimento geral Cfornecendo 5-{4- [2- (4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil) -4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-3-metil-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+.

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 145 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 235</column></row><table>

Exemplo 149

5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(200 mg, 0,34 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido borônico 4 — (2 —etoxicarbonila-vinil)fenil para fornecer éster de etilo deácido 3-(4'-{4-(2,4,-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-acrílico.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,27 (t, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 6,67(d, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H),7,59-7,72 (m, 5H), 7,79 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H)ppm.

Exemplo 150

5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido(300 mg, 0,51 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido borônico 4-(2-etoxicarbonila-etil)fenil para fornecer éster de etilo deácido 3-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-

[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-propionico.

LCMS: m/z 689 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ1,16 (t, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 4,01-4,12 (m, 6H),7,13-7,21 (m, 4H) , 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,48 (m, 1H) ,7,51-7,57 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H)ppm.

Exemplo 151

Éster de etilo de ácido (4'-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il) -fenil]-lH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-acrílico (36 mg,52 μmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Ppara fornecer ácido 3-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-acrílico.

LCMS: m/z 659 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 4H),7,38 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,70 (m, 2H),7,76 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 152Éster de etilo de ácido 3-(4'-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-propionico (54mg, 78 μπιοί) foi tratado como descrito no procedimento geralP para fornecer ácido 3-(4'-{4-(2,4-dicloro-fenil)-1-[4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidina-2-il)-fenil]-IH-imidazol-2-ilmetil}-bifenil-4-il)-propionico.

LCMS: m/z 661 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ2,56 (t 2H), 2,84 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,14-7,22 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,49-7,57 (m, 5H),7,69 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (d, 1H) ppm.

Exemplo 153

Éster de etilo de ácido 4'-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico (500 mg, 1,1mmol) foi tratado como descrito no procedimento geral Zempregando 2 equivalentes de cloreto de propilamagnésio. Oproduto de Grignard cru foi sujeitado diretamente a reduçãode acordo com o procedimento geral AA, que o produto deredução foi alquilado com 4-fluoronitrobenzeno de acordo com

0 procedimento geral B. 0 composto de nitro cru foi tratadocomo descrito no procedimento geral C para fornecer 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(1-propil-butil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-1-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,82 (t, 6H), 1,05-1,20 (m, 4H), 1,48-1,61 (m, 4H), 2,55 (m,1 H), 3,91 (s, 2H), 4,05 (s, 2H) , 7,12-7,20 (m, 4H) , 7,23(m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,64 (d,1Η), 7,90 (s, 1Η), 8,20 (d, 1Η) ppm.

Exemplo 154

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-IH-imidazol (1 g, 2,6 mmol) foi tratado com éster de terc-butilde ácido (3-iodo-fenil)-carbâmico em seguida o procedimentogeral R para fornecer éster de terc-butil de ácido {3— [2- (4 —bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-carbâmico. O produto de bromofenil (370 mg, 0,64 mmol) foitratado como descrito no procedimento geral G empregandoácido borônico 4-etoxicarbonilafenil para fornecer éster deetilo de ácido 4'-[1-(3-terc-butoxicarbonilaamino-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico.

O éster de benzoato obtido acima (153 mg, 0,24mmol) foi tratado o procedimento geral Z empregando 2 eq decloreto de 3,3-dimetilabutilamagnésio, em seguida porredução do produto de Grignard de acordo com o procedimentogeral AA para fornecer éster de terc-butila de ácido [3 — (4 —(2, 4-dicloro-fenil)-2-{4'-[1-(3,3-dimetil-butil)-4,4-dimetil-pentil]-bifenil-4-ilmetil}-imidazol-l-il)-fenil]-carbâmico. Após a remoção do grupo de Boc de acordo com oprocedimento geral V, o composto de anilina resultante foitratado de acordo com os procedimentos gerais EeFsucessivamente para fornecer 5-[3-(4-(2,4-dicloro-fenil)-2-{4'-[1-(3,3-dimetil-butil)-4,4-dimetil-pentil]-bifenil-4-ilmetil}-imidazol-l-il)-fenil]-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 771 (M+H)+.Exemplo 155

4-Bromobenzaldeído (1 g, 5,4 mmol) foi convertidoa ácido borônico 4-(4,4-dimetil-pentil)fenil de acordo com oprocedimento geral Y empregando cloreto de 3,3-dimetilbutilmagnésio (1 eq).

3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamina foi preparado de 3-aminacetanilidade acordo com o procedimento geral M, então alquilado combromoacetato de metila de acordo com o procedimento geral Epara produto cru de éster de metila de ácido {3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético. O composto de bromo (44 mg, 80 μπιοί) foi acopladocom ácido borônico 4-(4,4-dimetil-pentil)fenil como descritono procedimento geral G para fornecer éster de metila deácido (3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(4,4- dimetil-pentil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenilamino)-acético. Oproduto foi então tratado de acordo com o procedimento geralF para fornecer 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(4,4-dimetil-pentil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil) -1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.LCMS: m/z 687 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,76 (s, 9H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,48 (m, 2H) , 2,47 (t, 2H),4,03 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 7,04-7,16 (m, 5H),7,20 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H) , 7,31-7,40 (m, 5H) , 7,79 (s,1H), 8,23 (d, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 155 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:<table>table see original document page 240</column></row><table>

Exemplo 160

4-Bromobenzaldeído (6,5 g, 35 mmol) foi convertidoa ácido borônico 4-(2-cicloexilavinil)fenil de acordo com oprocedimento geral AE empregando brometo decicloexilametilamagnésio.

3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamina foi preparado de 3-aminoacetanilida de acordo com o procedimento geral M, entãoalquilado com bromoacetato de metila de acordo com oprocedimento geral E para produto cru éster de metila ácido{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético. O composto de bromo (500 mg, 0,91 mmol)foi acoplado com ácido borônico 4-(2-cicloexilavinil)fenilcomo descrito no procedimento geral G para fornecer éster demetila de ácido {3-[2-[4'- (2-cloexil-vinil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético. O produto foi então tratado de acordo com oprocedimento geral F para fornecer 5-{3-[2-[4'-(2-cicloexil-vinil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 697 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Cf6, 400 MHz) : δ1,12-1,36 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,14 (m, 1H) ,4,00 (s, 2H), 4,13 (s, 2H) , 6,29 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) ,6,94 (m, 1H), 7,05 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) ,7,41-7,46 (m, 3H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,51-7,58 (m, 4H) , 7,65(d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 161

Ácido 4-Bromofenilacético (2,2 g, 10 mmol) foitratado de acordo com os procedimentos gerais AeB paraproduzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-ΙΗ-imidazol, que foi então tratado comodescrito no procedimento geral C para produzir 5—{4—[2—{4—bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMSC-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,47(dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s,1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 162Ácido 4-Bromofenilacético (2,2 g, 10 mmol) foitratado de acordo com os procedimentos gerais AeB paraproduzir 2-(4-bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil) -4-(2, 6-dicloro-fenil)-lH-imidazol que foi então tratado comodescrito no procedimento geral C para produzir 5—{4— [2—(4 —bromo-benzil)-4-(2,6-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) ,7,44-7,52 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H)PPm-

Exemplo 163

2-(4-Bromo-benzil)-1-(3-nitro-fenil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-ΙΗ-imidazol (preparado de ácido de 4-bromofenilacético de acordo com os procedimentos gerais A eR) (503 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C para produzir 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,29-7,50 (m, 5H),7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 164

2-(4-Bromo-benzil)-1-(4-nitro-fenil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-ΙΗ-imidazol (preparado de ácido 4-bromofenilacético de acordo com os procedimentos gerais A eB) (470 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C para produzir 5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 560 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MH ζ) : δ4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,12-7,19 (m, 5H), 7,47 (m, 1H),7,51-7,56 (m, 5H), 8,12 (m, 1H) ppm.

Exemplo 165

2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-metil-3-nitro-fenil)-lH-imidazol (preparado de ácido A-bromofenilacético de acordo com os procedimentos gerais A eR) (517 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C para produzir 5-{5-[2-(4-bromo-benzil)-A-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metil-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 607 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Ci6, 400 MH ζ) : δ2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 4H),7, 51 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) , 8,19(d, 1H) ppm.

Exemplo 166

2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-metil-3-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol (preparado de ácido A-bromofenilacético de acordo com os procedimentos gerais A eR) (484 mg, 1 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral C para produzir 5-{5-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metil-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 574 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ2,29 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,12-7,19 (m, 4H),7,47 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 5H), 8,12 (m, 1H) ppm.Exemplo 167

5—{3-[2—(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-fenóxifenilborônico (43 mg, 0,2mmol) para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4'-fenóxi-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 681 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ4, 05 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,07 (d, 2H) ,7,14-7,19 (m, 5H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (d,2H), 7,64-7,66 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Por métodos análogos para esses empregados noExemplo 167 preparados, os compostos seguintes foramsintetizados:

<table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table>

Exemplo 172

5-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(1,19 g, 2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto de 2-(trimetilassilil)etóximetila(708 μL, 4 mmol) para produzir 5-{4-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então tratado de acordo com o procedimento geral DCpara produzir 5- (4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+.

5-(4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (385 mg, 0,5 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral G empregando 3,6-dicloropiridazina (149 mg, 1 mmol) para produzir 5-{4-[2-[4-(6-cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil) -[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 756 (M+H)+.

5-{4-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(38 mg, 0,05 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando etanol 2-cicloexil (35 μΐ^ 0,25 mmol)para produzir 5-{4-[2-{4-[6-(2-cicloexil-etóxi)-piridazina-3-il]-benzil}-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 847 (M+H)+.

5-{4-[2-{4-[6-(2-Cicloexil-etóxi)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,1-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral W empregando fluoreto detetrabutilamônio (26 mg, 0,1 mmol) para produzir 5—{4— [2—{4 —[6-(2-cicloexil-etóxi)-piridazina-3-il]-benzil}-4-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 717 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0,97-1,43 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 6H), 4,05 (t,2H), 4,08 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,21 (d, 2H),7,37 (d, 2H) , 7, 46-7, 54 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H),8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 173

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(1,19 g, 2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto 2-(trimetilassilil)etóximetila(708 μL, 4 mmol) para produzir 5-{ 3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então tratado de acordo com o procedimento geral DCpara produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzi1]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil) -[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+.

5-(3-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (385 mg, 0,5 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral G empregando 3,6-dicloropiridazina (149 mg, 1 mmol) para produzir 5—{3— [2—[4 —(6-cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil) -[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 756 (M+H)+.

5-{3-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(38 mg, 0,05 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 1-cicloexeno-l-il-borônico (13 mg,0,1 mmol) para produzir 5-{3-[2-[4-(6-cicloex-l-enil-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il] -fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.LCMS: m/z 801 (M+H)+.

5—{3—[2—[4—(6-Cicloex-l-enil-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-il]-fenil}-l,1-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (16 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral W empregando fluoreto de tetrabutilamônio(26 mg, 0,1 mmol) para produzir 5-{3- [2-[4-(6-cicloex-l-enil-piridazina-3-il)-benzil]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 671 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ1,56 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 4,06 (S, 2H), 4,09 (S, 2H) , 6,41(m, 1H), 7,15-7,27 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,46-7,54 (m, 4H),7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 174

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido trans-1-octen-i-ilborônico (47 mg,0, 3 mmol) para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-oct-l-enil-benzil)imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 623 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0,86 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,41 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 4,02(s, 2H), 4,05 (s, 2H) , 6,22 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 7,01 (d,2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,64 (d,1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppmv

Exemplo 1755-{4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(119 mg, 0,2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral AF empregando 1-hexino (46 μL, 0,4 mmol) para produzir5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-hex-l-inil-benzil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,90 (t, 3H) , 1,41 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 4,02(s, 2H) , 4,04 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,24 (d,2H) , 7,32 (d, 2H), 7,47 (dd, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,89 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 17 6

2-terc-Butil-5-{3-[2-(4'-cicloexilametóxi-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-isotiazol-3-ona-l,1-dióxido (4 mg, 0,005 mmol) foi tratadocom TFA em seguida o procedimento geral para produzir 5—{3—[2-(4' -cicloexilmetóxi-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenil}-isotiazol-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 698 (M+H)+; 1H NMR (CDC13, 400 MH ζ) : δ0, 89-1, 07 (m, 2H) , 1,25-1, 32 (m, 5H) , 1, 69-1, 90 (m, 6H) ,3,77 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,93(d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,70(d, 2H), 7,78 (d, 1H) ppm.

Exemplo 177

Éster de metila de ácido 4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-(cicloexilmetóxi)fenilborônico(47 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral H) para produzir éster de metila de ácido {4-[2-(4'-cicloexilametóxi-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

{ 4-[2-(4' -Cicloexilametóxi-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (22mg, 0,033 mmol) foi tratado em seguida o procedimento geralF para produzir 5-{4-[2-(4'-cicloexilametóxi-bifenil-4-i lmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 701 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MH ζ) : δ1,01-1,27 (m, 5H), 1, 69-1, 82 (m, 6H), 3,79 (d, 2H) , 4,07 (s,2H), 4,10 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) ,7, 38 (d, 2H), 7, 49-7, 55 (m, 5H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (s, 1H) ,8,11 (d, 1H) ppm.

Exemplo 178

Éster de metila de ácido 4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido de fenilborônico 4-(3,3-dimetil-butóxi) (45 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com oprocedimento geral H) para produzir éster de metila de ácido(4-{4-(2, 4-dicloro-fenil)-2-[4'-(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenilamino)-acético.

Éster de metila de ácido(4-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4' -(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenilamino)-acético (22 mg, 0, 033 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F para produzir 5—(4-{4—(2, 4 —dicloro-fenil)-2-[4'-(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 689 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-Cf6, 400 MHz) : δ0,96 (s, 9H), 1,64 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,06(s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,12-7,18 (m, 4H) , 7,35 (d, 2H) ,7,48-7,55 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H)ppm.

Exemplo 17 9

Éster de metila de ácido 4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (55mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 3-(2-cicloexil-etóxi)-fenilborônico(50 mg, 0,2 mmol, preparado de acordo com o procedimentogeral H) para produzir éster de metila de ácido {4—[2—[4'—(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-A-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

{4-[2-[4'-(2-Cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (22mg, 0,03 mmol) foi tratado em seguida o procedimento geral Fpara produzir 5-{4-[2-[4'-(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 715 (M+H)+; 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ0, 93-0, 96 (m, 2H) , 1,14-1,23 (m, 5H) , 1, 59-1, 75 (m, 6H) ,4,00 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 6,96 (d, 2H) ,7,12-7,18 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,46-7,55 (m, 5H), 7,63 (d,1Η), 7,89 (s, 1Η), 8,20 (d, 1Η) ppm.

Exemplo 180

Ácido 6-metóxi-2-naftilaacético (1,0 g, 4 mmol)foi tratado de acordo com o procedimento geral A empregandobrometo 2,4-diclorofenacil para produzir A-(2,4-dicloro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-lH-imidazol.

LCMS: m/z 383 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ3,67 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) ,7,42-7,51 (m, 2H) , 7, 57-7, 69 (m, 3H), 8,05 (s, 1H) ppm.4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-lH-imidazol (383 mg, 1 mmol) foi tratado comodescrito no procedimento geral B empregando l-fluoro-4-nitrobenzeno para produzir 4-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-lH-imidazol.4-(2,4-Dicloro-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-lH-imidazol (252 mg, 0,5 mmol)foi reduzido a amina e foi reagido com bromoacetato de metilem seguida os procedimentos gerais D & E para produzir ésterde metila de ácido {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(6-metóxi-naftaleno-2-ilmetil)-imidazol-l-il] -fenilamino}-acético (137 mg, 0,25 mmol) foi de-alquilado comBBr3 em seguida o procedimento geral AH e fenol resultadofoi alquilado com bromometil-cicloexano em seguida oprocedimento geral H para produzir éster de metila de ácido{4-[2-(6-cicloexilametóxi-naftaleno-2-ilmetil)-A-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.{4-[2-(6-Cicloexilametóxi-naftaleno-2-ilmetil)-A-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (60mg, 0,09 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral F para produzir 5—{A— [2 — ( 6—cicloexilametóxi—naftaleno—2-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}1,2,5]-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 675 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,0-1,25 (m, 5H), 1, 70-1, 88 (m, 6H), 3,77 (d, 2H) , 4,03 (s,2H) , 4,10 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 7,04 (s,1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,55 (d,1H), 7,67 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 181

Éster de metila de ácido {A-[2-(4-Bromo-benzil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (137mg, 0,25 mmol) foi acoplado com ácido 2-cicloexilavinolborônico (59 m g, 0,38 mmol) de acordo com oprocedimento geral G para produzir éster de metila de ácido{ A-[2-[A-(2-cicloexil-vinil)-benzila]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético.

Éster de metila de ácido {A-[2-[A-(2-Cicloexil-vinil)-benzil]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (60 mg, 1 mmol) foi tratado em seguida oprocedimento geral F para produzir 5-{4-[2-[4-(2-cicloexil-vinil) -benzil]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5]-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 621 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 84-0, 86 (m, 2H) , 1,11-1,29 (m, 5H) , 1, 69-1, 89 (m, 5H) ,4,01 (s, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 6,19 (dd, 1H) , 6,26 (d, 1H) ,6,98 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,45(d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm.

Exemplo 182

4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzaldeído (3,48 g, 15mmol) foi convertido a 2-ciclopentil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenila]-etanol de acordo com o procedimento geral Z empregandobrometo de ciclopentilmetilmagnésio.

3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamina foi. preparada de 3-

aminoacetanilida de acordo com o procedimento geral M, entãoa anilina foi convertida a 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido como descrito nos procedimentos gerais E eF. O bromo-tiadiazolidinona (100 mg, 0,17 mmol) foi acopladocom 2-ciclopentil-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]

dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanol de acordo com oprocedimento geral G para fornece 5-{3-[2-[4'-(2-ciclopentil-l-hidróxi-etil)-bifenil-4-ilmetil]-A-(2,A-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.

LCMS: m/z 701 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ1,06-1,16 (m, 2H), 1, 40-1, 50 (m, 2H) , 1,51-1,60 (m, 3H) ,1,65-1,84 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,53 (m, 1H),5,10 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26(m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,52 (m,2H) , 7,56 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (d, 1H)ppm.Exemplo 183

5-{3-[2-[4'-(2-Ciclopentil-l-hidróxi-etil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (45 mg, 64μmol) foi reduzido de acordo com o procedimento geral AApara fornecer 5-{3-[2-[4'-(2-ciclopentil-etil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-i-il]-fenil]-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ1, 08-1, 20 (m, 2H) , 1, 47-1, 57 (m, 2H) , 1, 58-1, 68 (m, 4H) ,1,75-1,86 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,21 (s, 2H),6,83 (m, 1H) , 7,07 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28(m, 1H), 7,34-7,48 (m, 7H), 7,73 (s, 1H), 8,01 (d, 1H) ppm.

Exemplo 184

4-Bromobenzaldeído (4,26 g, 23 mmol) foiconvertido a ácido borônico 4'-(4,4-dimetil-pent-l-enil)fenil de acordo com o procedimento geral AE empregandocloreto 3,3-dimetilabutilamagnésio.

3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamina foi preparado de 3-aminoacetanilida de acordo com o procedimento geral M, entãoa anilina foi convertida a 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido como descrito nosprocedimentos gerais E e F. O bromo-tiadiazolidinona (50 mg,84 fimol) foi acoplado com ácido borônico 4' - (4,4-dimetil-pent-l-enil)fenil de. acordo com o procedimento geral G parafornecer 5- (3-{4-(2,4-dicloro-fenila)-2-[4'-(4,4-dimetil-pent-l-enil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+.

Exemplo 185

4-Bromobenzaldeído foi convertido a ácido borônico4-(4-metilpentil)fenil de acordo com o procedimento geral Yempregando brometo 3-metilbutilamagnésio (1 eq). 0 ácidoborônico cru foi empregado abaixo sem purificação.

Ester de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (500mg, 0,91 mmol) foi acoplado com ácido borônico 4-(4-metilapentil)fenil de acordo com o procedimento geral G paraproduzir éster de metila de ácido (4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4' -(4-metil-pentil)-bifenil-4-ilmetili]-imidazol-l-il}-fenilamino)-acético.

Éster de metila de ácido (4-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4'-(4-metil-pentil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il } -fenilamino) -acético (356 mg, 0,57 mmol) foi tratado emseguida o procedimento geral F·para produzir 5-(4-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4'-(4-metil-pentil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l, 1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,86 (d, 6H), 1,20 (m, 2H), 1, 50-1, 63 (m, 3H), 2,58 (t, 2H) ,4, 07 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,14-7,21 (m, 4H), 7,25 (m, 2H) ,7,37 (m, 2H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,51-7,56 (m, 4H) , 7,64 (d,1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.

Exemplo 18 64-(4, 4, 5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzaldeído (3,48 g, 15 mmol) foi convertido a 2-ciclopentil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanol de acordo com o procedimento geral Zempregando brometo de ciclopentilmetilmagnésio.

Éster de metila de ácido {4-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético (433mg, 0,79 mmol) foi acoplado com 2-ciclopentila-l-[4-(4,4,5,5-tetrametila-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanolde acordo com o procedimento geral G para produzir éster demetila de ácido {4-[2-[4'- (2-ciclopentil-l-hidróxi-etil) -bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenilamino}-acético. O produto de álcool de benzila foireduzido de acordo com o procedimento geral AA e o produtoreduzido foi tratado em seguida o procedimento geral F paraproduzir 5-{4 - [2- [4'- (2-ciclopentil-etil)-bifenil-4-ilmetil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 685 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ1, 10-1,22 (m, 2H) , 1, 45-1, 69 (m, 6H) , 1, 75-1, 87 (m, 3H) ,2,65 (t, 2H), 4,11 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 7,09 (m, 2H) ,7,19-7,27 (m, 6H) , 7,37 (dd, 1H) , 7, 44-7, 49 (m, 5H) , 7,69(s, 1H), 8,02 (d, 1H) ppm.

Exemplo 187

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido trans-1-heptenilborônico (43 mg,0,3 mmol) para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-hept-l-enil-benzil)-imidazol-l-il]-fenil]1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 609 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 86 (t, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 2,14 (m, 2H) , 4,02(s, 2H), 4,05 (s, 2H) , 6,23 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 7,01 (d,2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,64 (d,1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 18 8

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregado ácido trans-1-penten-l-ilborônico (34 mg,0,3 mmol) para produzir 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-pent-l-enil-benzil)-imidazol-l-il]-fenil]-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 581 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,90 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 4,02 (s, 2H) , 4,05(s, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,17 (m,2H), 7,25 (d, 2H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s,1 Η), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 18 9

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido trans-3-fenil-1-propen-l-ilborônico(49 mg, 0,3 mmol) para produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(3-fenil-propenil)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 629 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ3,49 (d, 2H) , 4,02 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,37 (m, 1H) , 6,42(d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,20-7, 36 (m, 9H) , 7,47(dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 190

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(1,19 g, 2 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cloreto 2-(trimetilassilil)etóximetil(708 μί, 4 mmol) para produzir 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então tratado de acordo com o procedimento geral DCpara produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 769 (M+H)+.

5-(3—{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil- etóximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (385 mg, 0,5 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral G empregando 3,6-dicloropiridazina (149 mg, 1 mmol) para produzir 5-{3-[2-[4-(6-cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil) -[1,2,5]tiadiazolina-3-ona.LCMS: m/z 756 (M+H)+.

5-[3-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(38 mg, 0,05 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral L empregando cicloexanometanol (31 μί, 0,25 mmol) paraproduzir 5-{3- [2-[4- ( 6-cicloexilametóxi-piridazina-3-il) -benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 1-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.

LCMS: m/z 833 (M+H)+.

5—{3—[2—[4—(6-Cicloexilametóxi-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2, 4-dicloro-fenila)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 1-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona (17 mg, 0,02 mmol) foi tratadocomo descrito no procedimento geral W empregando fluoreto detetrabutilamônio (26 mg, 0,1 mmol) para produzir 5—{3—[2—[4—(6-cicloexilametóxi-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil) -imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 703 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ0, 97-1, 93 (m, 11H) , 3,91 (d, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 4,10 (s,2H) , 7,15-7,27 (m, 5H) , 7,37 (d, 2H) , 7, 46-7, 54 (m, 4H) ,7,64 (d, 1H), 7,89 (S, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

Exemplo 191

5-{3-[2-[4-(6-Cloro-piridazina-3-il)-benzil]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(76 mg, 0,1 25 mmol) foi tratado como descrito noprocedimento geral G empregando ácido 1-cicloexen-l-il-borônico (51 mg, 0,4 mmol) para produzir 5—{3—[2—[4—(6—cicloex-l-enil-piridazina-3-il)-benzil]-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona,que foi então dissolvido em 1 mL ácido acético seco, pó deferro (-325 malha, 112 mg, 2 mmol) foi adicionado e amistura foi então aquecida às IOO0C em nitrogênio durante 2dias. A conclusão, a mistura de reação foi então diluída comágua/EtOAc e o resto de pó de ferro foi filtrado e lavadocom EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água,NaHCC>3 saturado e água salgada. A camada orgânica foi entãosecada em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado epurificado através de cromatografia em sílica gel paradispor 5—{3—[2-[4- ( 6-cicloexil-piridazina-3-il)-benzil]-A-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona.LCMS: m/z 803 (M+H)+.

5-{3-[2-[4-(6-Cicloexil-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,l-dioxo-2-(2-trimetilassilanil-etoximetil)-[1,2,5]tiadiazolidina-3-ona(16 mg, 0,02 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral W empregando fluoreto de tetrabutilamônio (26 mg, 0,1mmol) para produzir 5-{3-[2-[4-(6-cicloexil-piridazina-3-il)-benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 673 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 51,14-1,77 (m, 10Η) , 2,53 (m, 1Η) , 4,06 (s, 2Η) , 4,09 (s,2Η) , 7,15-7,27 (m, 5Η) , 7,37 (d, 2Η) , 7, 46-7, 54 (m, 4Η) ,7,64 (d, 1Η), 7,89 (s, 1Η), 8,18 (d, 1Η) ppm.

Exemplo 192

5-{3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 4-metil-l-pentenilborônico (39 mg,0,3 mmol) para produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(4-metil-pent-l-enil)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 595 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,89 (d, 6H), 1,68 (m, 1H), 2,03 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,05(s, 2H) , 6,22 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 7,17 (m,2H) , 7,25 (d, 2H), 7, 36-7, 48 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s,1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 193

Para uma solução de 2-heptino (129 μΐ;, 1 mmol) em2 mL THF seco às 0°C foi adicionado 2 mL de solução 0,5 M 9-BBN em THF. A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente em nitrogênio durante 4 hr. Então foi condensada emvácuo e empregada como derivado de ácido borônico de acordocom o procedimento geral G, reagindo com 5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido (119 mg, 0,2 mmol) paraproduzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(1-metil-hex-l-enil)-benzil]-imidazol-l-il}-fenila)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido.LCMS: m/z 609 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,90 (t, 3H), 1, 29-1, 40 (m, 4H), 1,93 (d, 3H), 2,13 (m, 2H) ,4,02 (s, 2H) , 4,05 (s, 2H), 5,77 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,17(m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7, 36-7, 48 (m, 3H), 7,64 (d, 1H) , 7,88(s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 194

5- { 3-[2-(4-Bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido(59 mg, 0,1 mmol) foi tratado como descrito no procedimentogeral G empregando ácido 5-metil-hexenilborônico (43 mg, 0,3mmol) para produzir 5-(3-{4-(2,4-dicloro-fenil)-2-[4-(5-metil-hex-l-enil)-benzil]-imidazol-l-il}-fenil)-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 609 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0, 89 (d, 6H) , 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 4,02(s, 2H) , 4,05 (S, 2H) , 6,22 (m, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 7,01 (d,2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,64 (d,1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm.

Exemplo 195

Para uma solução de 3-cicloexil-l-propino (145 μL,1 mmol) em 2 mL THF seco às 0°C foi adicionado 2 mL desolução 0,5 M 9-BBN em THF. A solução resultante foi agitadaem temperatura ambiente em nitrogênio durante 4 hr. Entãofoi condensada em vácuo e empregada como derivado de ácidoborônico de acordo com o procedimento geral G, reagindo com5-{3-[2-(4-bromo-benzil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il } -1 , 2 , 5-tiadiazolidina-3-ona-l , 1-dióxido (119 mg, 0,2mmol) para produzir 5-{3-[2-[4-(3-cicloexil-propenil) -benzil]-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido.

LCMS: m/z 635 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ0,87-1,71 (m, 11H) , 2,05 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 4,05 (s,2H), 6,21 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,17 (m, 2H),7,25 (d, 2H), 7, 36-7, 48 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) ,8,18 (d, 1 H) ppm.

Análise Biológica

Os métodos de análise seguintes são utilizadospara identificar compostos da fórmula 1 que são efetivos eminibir a atividade de certos fosfatases, um exemplo da qual,como empregado aqui, é PTPlB.

Análise PTPlB

A análise para inibição de PTPlB está com basedescrição do complexo entre tintura Malachite Green efosfato livre, liberado do substrato de fosfopeptideo poração de PTPase. Para cada bem de uma placa de análise defundo - chapa é adicionado 45μ]1 de tampão de análise [- 50mM de imidazol, pH 7,2, 100 mM NaCl 5 mM DTT, e 1 mM EDTA] e10 μL de substrato de peptideo (Tyrosine Phosphopeptide -1,END(Y)INASl (SEQ ID NO: 1), 80 μΜ FAC, Promega Cat No V256A)a um volume total de 55 μL. 0 composto teste (10 μL em até50% de DMSO) é então adicionado. A mistura é incubadadurante 5 min, às 25°C, e 10 μL de PTP-IB (Protein TyrosinePhosphatase IB (PTP-IB) ; FAC 0,8 NM; BlOMOL -SE332) é entãoadicionada. A mistura é incubada durante 30 min às 25°C.Subseqüentemente, 25 μL de reagente Malachite Green (10%(peso/volume) Ammonium Molybdate em água, Sigma Cat No A-7302, 0,2% (peso/volume) Malachite Green em 4 N HCIf AldrichCat No 21 ,302-0) é então adicionado. Após incubação durante15 min às 27°C, o ponto final de reação é medido a 640 NM.

A reagente Malachite Green é preparado misturando-se um volume de 10% de Ammonium Molybdate com 3 volumes de0,2% de solução Malachite Green, agitado em temperaturaambiente durante 30 min e então filtrado e coletado ofiltrado. 0 reagente Malachite Green é tratado com 10 μΐϋ de5% de Tween 20 por 990 μΐ, de solução de tintura antes douso.

Os compostos testes são tipicamente examinados aoito concentrações na análise acima. Para esta análise, oIC50 (μΜ) da análise de inibição de enzima representa aconcentração do composto à qual 50% de sinal foi inibido. Oscompostos da Fórmula I na Tabela I inibi PTP-IB com um IC50de menos do que 10 μΜ.

Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita eilustrada com referência a certas modalidades destas, aqueleversado na técnica apreciará aquelas várias alterações,modificações e substituições podem ser feita nesta semafasta-se do espirito e escopo da invenção. Por exemplo, asdosagens efetivas diferentes as dosagens como apresentadoaqui podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variaçõesna responsabilidade do paciente sendo tratado por PTPase -doença medida. Igualmente, as respostas farmacológicasespecificas observadas podem variar de acordo com edependendo do composto ativo particular selecionado ou sãoveículos farmacêuticos presentes, bem como o tipo deformulação e modo de administração empregado, e taisvariações ou diferenças esperadas nos resultados sãocontemplados de acordo com os objetivos e práticas dapresente invenção.

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de queapresenta a Fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 267</formula>ondeAr1, Ar2, Ar4, e Ar5 sao selecionadosindependentemente do grupo consistindo em: fenila, indanil,tetraidronaftila, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, piperidina, 4,5-diaza-indanil, 5,6,7,8-tetraidro-cinolina, e l-H-piridina-2-ona, eAr3 e fenila, naftalina, indanil,tetraidronaftila, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, piperidina, 4,5-diaza-indanil, ou 5,6,7,8-tetraidro-cinolina,ondeAr1, Ar2, Ar3 e Ar4 são cada um, opcionalmentesubstituídos de 1 a 4 vezes com um grupo selecionadoindependentemente de Rb, eAr5 é substituído opcionalmente de 1 a 4 vezes comum grupo selecionado de Ra;V é C, W é C, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c e e são ligações únicas, e oslados a e d são ligações duplas; ouV é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C,quando os lados a, c e d são ligações únicas, e oslados b e e são ligações duplas; ouV é C, W é Ν, X é C, Y é C, Z é N,quando os lados a, b e d são ligações únicas, e oslados c e e são ligações duplas;L1 é -T1-L3-T2-,ondeL3 é uma ligação direta, -alquileno Ci-io,alquenileno C2-10 ou -alquinileno C2_i0; T1 e T2 sãoselecionados independentemente do grupo consistindo em umaligação direta, -CH2-, -0-, -N (R16)-, -C(O)-, -C0N(R16)-, -N(R16)C(O)-, -N(R16)CON(R17)-, - N(R16)C(O)O-, -0C(0)N(R16)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (Rie) SO2N (R17) -, -N=N-, e -N (Rie) -N (R17)-;ondeR16 e R17 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, -alquila C1-10, -arila, -arileno-alquila C1-10, e -alquileno C1-10-arila, onde alquilae arila são substituídas opcionalmente com Rc;L2 é selecionado do grupo consistindo em: -CH (R18)-CH (R19) -, -N(R18)C(O)-, -N (R18) -, -N(R18)S(O)2-, -C (0) N (R18)-,-S(O)2N(Ris), (trans) -C (R18) =C (R19) -, (eis)-C (R18) =C (R19)-, -C=C-, -C(O)-, -0-, -alquileno C1-5-O-, O-alquileno C1-S, -(CH2)r-, 1,1-cicloalquilmetileno ou uma ligação direta,ondeR18 e R19 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, -alquila -C1-10, -arila, -alquila C1-10-arileno, e -alquileno C1-10-arila, onde alquilae arila são substituídas opcionalmente com Rc;L4 é selecionado do grupo consistindo em: umaligação direta e -CH2-,R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Rb,R6 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Rb,R11 é selecionado do grupo consistindo em Rb,G é<formula>formula see original document page 269</formula>ondea) D é C (R7) (R8) , eE é C (R7) ou Ν,quando o lado f é uma ligação única, oub) D é C (R7) , eE é C,quando o lado f é uma ligação,ondeR7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e R9;ou<formula>formula see original document page 270</formula>ondea) D é C (R7) , eE é C (R7) (R8) ou N (R9) ,quando o lado f é uma ligação única, oub) D é C, eE é C (R7) ou N,quando o lado f é uma ligação dupla,ondeR7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e Rg; eR9 é Rd,M é hidrogênio ou um contra ion selecionado dogrupo consistindo em: Na+, K+ e outros contra ionsfarmaceuticamente aceitáveis;R e a) -cicloalquila, b) -ciano, c) -ORd, d) -NO2, e) -halógeno, f) -S (O)mC2-i0alquil, g) -SRd, h) -S(O)2ORd, i) -S(O)mNRdRe, j) -NRdS (O)raRe, k) -NRdRe, 1) -0 (CRf R9) nNRd Re, m) -C (0) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRfRg) nC0NRdR P) -OC (0) Rd, q) -C (O)NRdRe, r) -NRdC (0) Re, s) -OC (0) NRdRe, t) -NRdC (0) 0Re, u) -NRdC(O)NRd Re, v) -CF3, w) -OCF3 x) -alquila Ci-io, y) -alquenila C2_io, z) -alquinila C2-I0, aa) -alquileno Ci_i0-arila,bb) -alquileno Ci-io-heteroarila,cc)- heteroarila,dd) -C(Rf)=C(Rg)-Rf, ouee) -CsC-Rf,onde os grupos alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila e cicloalquila são substituídosopcionalmente de 1-4 vezes com um grupo selecionado de Rc;Rb éa) -cicloalquila, b) -ciano, c) -ORd, d) -NO2, e) -halógeno, f) -S(O)mRd, g) -SRd, h) -S (O)2ORd, i) -S (O)mNRdRe, j) -NRdS (O)mRe, k) -NRdRe, 1) -O (CRf R9JnNRdRe, m) -C (O) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRfRg)nCONRdR P) -OC (O) Rd, q) -C(O) NRdRe, r) -NRdC (O) Re, s) -OC (O) NRdRe, t) -NRdC (O) ORe,u) -NRdC(O)NRdRe,ν) -CF3,w) -OCF3,χ) -alquila Ci_i0,y) -alquenila C2-io,z) -alquinila C2-10/aa) -alquileno Ci-10-arila,bb) -alquileno Ci_i0-heteroarila,cc) -heteroarila,dd) -C(Rf)=C(Rg)-Rf, ouee) -C=C-Rf,onde os grupos alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila e cicloalquila são substituídosopcionalmente de 1-4 vezes com um grupo selecionado de Rc; Rc é a) -halógeno, b) -araino, c) -carbóxi, d) -alquila C1-4, e) -0-alquila C1-4, f) -cicloalquila, g) -0-cicloalquila, h) -arila, i) -alquileno Ci-6-arila, j) -hidróxi, k) -CF3, 1) -0-arila, m) -heteroarila,η) -alquila C1-10-heteroarila,o) -heterociclila,p) -C02-alquila C1-10, ouq) -C02-alquila C1-10-arila,Rd e Re são selecionados independentemente dehidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10,cicloalquila, alquileno C1-10-cicloalquila, arila,heterociclila, onde os grupos alquila, alquenila, alquinila,cicloalquil, aril e heterociclila são substituídosopcionalmente com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc; ou Rd e Re junto com osátomos aos quais eles estão ligados formam um anelheterocíclico de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosadicionais independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio e substituídos opcionalmente de 1-3vezes com Rc, e onde 1 ou 2 átomos de carbono no anelheterocíclico pode(m) ser oxidado(s),Rf e Rg são selecionados independentemente dehidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila, alquileno C1-10-cicloalquila e arila, onde os grupos alquila, cicloalquila,e arila são substituídos opcionalmente com um a quatrosubstituintes independentemente selecionados de Rc; ou Rf eR9 junto com o carbono ao qual eles estão ligados formam umanel de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosindependentemente selecionados de oxigênio, enxofre enitrogênio substituídos opcionalmente de 1-3 vezes com Rc, eonde 1 ou 2 átomos de carbono no anel de heterocíclicopode(m} ser oxidado(s);m é um número inteiro de 1 a 2,η é um número inteiro de 1 a 10,q é um número inteiro de 1 a 2,r é um número inteiro de 1 a 5, es é um número inteiro de 0 a 3,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, oupró-droga dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula Ia, lia, IIIaou IVa:<formula>formula see original document page 275</formula>(IVa)ondeV é C,V é C.W e -R6, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c e e são ligações únicas, e oslados a e d são ligações duplas; ouV é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C-R6,quando os lados a, c e d são ligações únicas, e oslados b e e são ligações duplas; ouV é C, W é N-R6, X é C, Y é C, Z é N,quando os lados a, b e d são ligações únicas, e oslados c e e são ligações duplas;R6 é sei ecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Rb,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que Ar1 e Ar4 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em: fenil-1,4-il,piridazina-3,6-il, pirimidina-2,5-il e pirazina-2,5-il.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que Ar1, Ar2, Ar4 e Ar5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em: fenila epiridazina.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que um de Ar 1 e Ar 2 é fenila e o outro épiridazina.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que um de Ar4 e Ar5 é fenila e ooutro é piridazina.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que Ar3 é fenila substituída com um halógeno.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o referido composto tem Fórmula Ia.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o referido composto tem Fórmula IIa.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o referido composto tem Fórmula IIIa.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o referido composto tem Fórmula Iva.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que V é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6, e oslados a, c e d são ligações únicas, e os lados b e e sãoligações duplas.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que V é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6, e oslados a, c e d são ligações únicas, e os lados b e e sãoligações duplas, e R6 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e Ci-io alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que L 1 é -T1-L3-T2-, e L3, T1 e T2 são ligaçõesdiretas.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que L2 é -CH2-.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que L4 é -CH2-.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em:a) -hidrogênio;b) -flúor;c) -cloro;d) -trifluormetila;e) -trifluormetóxi;f) -alquila Ci-5-S02;g) -ciano;h) -nitro; ei) -fenila.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio, flúor,e cloro, pelo menos um de R1, R2, R3, R4 e R5 não éhidrogênio.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que s é um número inteiro de 1 a 3 e R11 éselecionado independentemente do grupo consistindo em:metil, metóxi, cloro, flúor, nitro, ciano, hidróxi,trif luormeti la, trif luormetóxi, -SO2-CH3, -SO2-CF3, -NHSO2-CH3, -NHSO2-CF3 e ciclopropila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que s é zero.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que G é<formula>formula see original document page 279</formula>onde q é 2, D é C(R7) (R8) , E é N, e o lado f é umaligação única.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R7 e R8 são selecionados do grupoconsistindo em: hidrogênio e alquila Ci_4.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a Fórmula IV,ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e Ar3 énaftil-2-il e é substituído na posição 6 com um gruposelecionado de Rb e pode ser também substituídoopcionalmente com 1 a 2 grupos selecionadosindependentemente de Rb.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a Fórmula IV,ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e Ar3 éfenila e é substituído na posição 4 com um grupo selecionadode -C(Rf)=C(Rg)-Rf, e -C=-Rf, e o grupo de fenila pode sertambém substituído opcionalmente com 1 a 2 gruposselecionados independentemente de Rb.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a Fórmula IIou III, ou é um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,e Ar2 é substituído com 1 a 3 grupos selecionadosindependentemente de Rb.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a Fórmula I,ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e Ar5 ésubstituído com 1 a 3 grupos selecionados independentementede Ra.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que Ar1 e Ar4 não são substituídos, e Ar2, Ar3,e Ar5 são cada, substituídos com 1 a 3 grupos selecionadosindependentemente do grupo consistindo em:-alquila Ci_i0,-cicloalquila,-heterociclila,-trifluoralquila,-halógeno,-nitro,-carbóxi,-C02-alquila Ci-I0,-aquileno Ci-i0-CO2-alquila C1-10,-alquenileno C2_i0-alquila Ci-K3,-alquil θπο Ci-io -CO2H,-alquenileno C2-I0 -CO2H,-0-alquileno Ci-I0-C (0) NH-alquila Ci-I0,-C (0)-alquila Ci-i0,-C (0) NH-alquila Ci-I0,-O-heterociclila,-0-alquila Ci-i0,-0-haloalquila Ci-i0,-O-per-haloalquila Ci_i0,-0-cicloalquila,-0-fenila,-hidróxi,-0-alquileno Ci-i0-cicloalquila,-0-alquileno Ci-K3-Tenila,-S-heterociclila,-S-alquila Ci-I0,-S-haloalquila Ci-i0,-S-per-haloalquila Ci-H3,-S-cicloalquila,-S-fenila,-S-alquileno Ci_i0-cicloalquila,-S-alquileno C1-K3-Tenila,-alquileno Ci.-i0-cicloalquila,-alquileno Ci_i0-fenila,-amino,-NH (alquila C1-I0),-N (alquila Ci-I0) 2,-N (alquila C1-10) (aquileno Ci_i0-cicloalquila) ,-NHC02-alquila Ci_i0,-NH (alquileno Ci-10-cicloalquila) ,-S (0) 2-alquila C2-I0,-S02-cicloalquila,-S02-alquileno Ci_i0 -cicloalquila,-S (O)-alquila Ci_10,-S(0)-cicloalquila, e-S (0) -alquileno Ci-i0-cicloalquila,onde grupos alquila, alquenila, arila, heteroarilae cicloalquila são substituídos opcionalmente 1-4 vezes comum grupo selecionado independentemente de Rc.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que Ar1, Ar2, Ar4 e Ar5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em: fenila epiridazina,L1 é uma ligação direta ou -CH2-,L2 é -CH2-,L4 é -CH2-,V é C, W é Ν, X é C, Y é Ν, Z é C-R 6, e os ladosa, c e d são ligações únicas, e os lados b e e são ligaçõesduplas, eG é<formula>formula see original document page 283</formula> ondeq é 2, D é C(R7)(R8)f E é N, e o lado f é umaligação única.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que tem a Fórmula IIc: <formula>formula see original document page 283</formula> ondeV é C, W é C-R6, X é Ν, Y é C, Z é N,quando os lados b, c e e são ligações únicas, e oslados a e d são ligações duplas; ouV é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6,quando os lados a, c e d são ligações únicas, e oslados b e e são ligações duplas; ouV é C, W é N-R6, X é C, Y é C, Z é N,quando os lados a, b e d são ligações únicas, e oslados c e e são ligações duplas;onde R6 é hidrogênio ou Rb,D1 é C-R21 e D2 é C-R22, ou D1 e D2 são N;D3 é C-R23 e D4 é C-R24, ou D3 e D4 são N;L1 é -T1-L3-T2-,ondeL3 é uma ligação direta, -alquileno Ci-i0,alquenileno C2-i0, ou -alquinileno C2-io;T1 e T2 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em uma ligação direta, -CH2-, -0-, -N (R16)--C(O)-, -C0N(R16)-, -N(R16)C(O)-, -N (R16) CON (R17)-,N(R16)C(O)O-, -0C(0)N(R16)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(Rie)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (R16) SO2N (R17)-, N=N- ou -N (R16) -N (R17) -;ondeR16 e R17 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, -alquila Ci-io, -arila, -arileno-alquil Ci-I0, ou -alquileno Ci-I0 -arila, onde alquilae arila são substituídas opcionalmente com Rc;L2 é selecionado do grupo consistindo em: -CH (R18)-CH (R19) -, -N(R18)C(O)-, -N (R18) -, -N(R18)S(O)2", -C(O)N(Ris)-,-S(O)2N(R18)f (trans) -(R18)=C(Rig)-, (eis) -C (R18) =C (R19)-, -C=C-, -C(O)-, -0-, -alquileno-O-, -alquileno-O-, -(CH2)r,-1,1-cicloalquilmetileno ou uma ligação direta,ondeR18 e R19 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: -hidrogênio, -alquila C1-10, -arila, -arileno-alquila C1-10, ou -alquileno C1-10-arila, onde alquilae arila são substituídas opcionalmente com Rc;R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Rb;R11 é selecionado do grupo consistindo em Rb;R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, e R27 sãoselecionados independentemente do grupo consistindo emhidrogênio e R b;<formula>formula see original document page 285</formula>ondea) D é C (R7) (R8) , E é C(R7) ou N, quando o lado f éuma ligação única, oub) D é C(R7), E é C, quando o lado f é uma ligaçãodupla,ondeR7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, -Rf e R9;ou<formula>formula see original document page 285</formula>ondea) D é C (R7) , E é C(R7)(Rs) ou N (R9) , quando o ladof é uma ligação única, oub) D é C, E é C (R7) ou N, quando o lado f é umaligação dupla,ondeR7 e R8 são selecionados independentemente dogrupo consistindo em: halo, hidróxi, amino, ciano, nitro,carbóxi, -SO3H, Rf e R9;eRg é Rd;M é hidrogênio ou um contra ion selecionado dogrupo consistindo em: Na+, K+ e outros contra ionsfarmaceuticamente aceitáveis;Rb éa) -cicloalquila,b) -ciano,c) -ORd,d) -NO2,e) -halógeno,f) -S(O)mRd,g) -SRd,h) -S (O)2ORd,i) -S (O)mNRdRe,j) -NRdS (O)mRe,k) -NRdRe,1) -O(CRfRg)nNRdRe,m) -C (0) Rd,n) -CO2Rd,o) -CO2 (CRfR9)nCONRdR'P) -OC (0) Rd,q) -C (0) NRdRe, r) -NRdC (0) Re, s) -OC(O)NRd Re, t) -NRdC (0) 0Re, u) -NRdC (0) NRdRe, v) -CF3, w) -OCF3 x) -alquila Ci-io, y) -alquenila C2-Ioi Z) -alquinila C2-10 aa) -alquileno Ci-I0 bb) -alquileno Ci-I0 cc) -heteroarila, dd) -C (Rf) =C (R9) -Rf, ee) -C=C-Rf,onde os grupos de alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila e cicloalquila são substituídosopcionalmente de 1-4 vezes com um grupo selecionadoindependentemente de Rc;Rc éa) -halógeno,b) -amino,c) -carbóxi,d) -alquila Ci-4,e) -0-alquila Ci-4,f) -cicloalquila,g) -0-cicloalquila,h) -arila,i) -alquileno Ci_4 -arila,j) -hidróxi,k) -CF3,1) -O-arila,m) -heteroarila,n) -heteroaril-alquila Ci-io,o) -heterociclila,p) -CC>2-alquila Ci_i0, ouq) -C02~alquil Ci_io -arila,Rd e Re são selecionados independentemente degrupos de hidrogênio, alquila Ci-io, alquenila C2-10,alquinila C2-10, cicloalquila, alquileno Ci-10-cicloalquila,arila, heterociclila, onde alquila, aquenila, alquinila,cicloalquila, arila, heterociclila são substituídosopcionalmente com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc; ou Rd e Re junto com osátomos aos quais eles estão ligados formam um anelheterocíclico de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosadicionais independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio e substituído opcionalmente de 1-3vezes com Rc, onde 1 ou 2 átomos de carbono no anelheterocíclico pode(m) ser oxidado(s),Rf e R9 são selecionados independentemente dosgrupos de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila, alquilenoC1-10-cicloalquila, e arila, onde os grupos alquila,cicloalquila, e arila são substituídos opcionalmente com uma quatro substituintes independentemente selecionados de Rc;ou Rf e Rg junto com o carbono ao qual eles estão ligadosformam um anel de 5 a 7 membros contendo 0-2 heteroátomosselecionado(s) independentemente de oxigênio, enxofre enitrogênio substituídos opcionalmente com 1-3 vezes com Rc,e onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel de heterocíclicopode(m) ser oxidado(s);m é um número inteiro de 1 a 2,η é um número inteiro de 1 a 10,q é um número inteiro de 1 a 2,r é um número inteiro de 1 a 5,s é um número inteiro de 0 a 3,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que L1 é -T1-L3-T2-, onde L3, T1 e T2 sãoligações diretas.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que L2 é -CH2-.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em:a) -hidrogênio;b) -flúor;c) -cloro;d) trifluormetila;e) trifluormetóxi;f) -S02-alquila C1-5;g) -ciano;h) -nitro; ei) -fenila.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionadosindependentemente do grupo consistindo em hidrogênio, flúor,e cloro, onde pelo menos um de R1, R2, R3, R4, e R5 não éhidrogênio.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que s é um número inteiro de 1 a 3 e R11 éselecionado independentemente do grupo consistindo em:metil, metóxi, cloro, flúor, nitro, ciano, hidróxi,trif luormetila, trif luormetóxi, -SO2-CH3, -SO2-CF3, -NHSO2-CH3, -NHSO2-CF3 e ciclopropila.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que s é zero.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R20, R21 e R22 são hidrogênio, e um ou maisde R23-R27 é selecionado independentemente do grupoconsistindo em:-alquila Ci-io,-cicloalquila,-heterociclila,-trifluoralquila,-halógeno,-nitro,-carbóxi,-C02-alquila C1-10,-aquilina C1-10-CO2-alquila C1-10,-alquenileno C2-10-alquila C1-10,-alquileno C1-10-CO2H,-alquenileno C2-10-CO2H,-O-alquileno C1-10-C (O) NH-alquila C1-10,-C (O)-alquila C1-10,-C (0) NH-alquila C1-10,-O-heterociclila,-0-alquila C1-10,-O-haloalquila C1-10,-O-per-haloalquila C1-10,-O-cicloalquila,-O-fenila,-hidróxi,-O-C1-10 alquileno C1-10 -cicloalquila,-O-C1-I0 alquileno C1-10 -fenila,-S-heterociclila,-S-alquila C1-10,-S-haloalquila C1-10,-S-per-haloalquila C1-10,-S-cicloalquila,-S-fenila,-S-alquileno C1-10-cicloalquila,-S-alquileno C1-10-fenila,-alquileno Ci_i0-cicloalquila,-alquileno Ci_i0-fenila,-amino,-NH (alquila Ci-I0),-N (alquila Ci-io)2f-N (alquila Ci_io) ( aquileno Ci-io-cicloalquila),-NHC02-alquila Ci-I0,-NH (alquileno Ci-io-cicloalquila),-S (O) 2-alquila C2-i0,-S02-cicloalquila,-S02-alquileno Ci_i0-cicloalquila,-S (0)-alquila C1-I0,-S(0)-cicloalquila, e-S (0) -alquileno Ci-io-cicloalquila,onde os grupos alquila, alquenila, arila,heteroarila e cicloalquila são substituídos opcionalmente 1--4 vezes com um grupo selecionado independentemente de Rc.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que V é C, W é Ν, X é C, Y é N, Zé C-R6, e oslados a, c e d são ligações únicas, e os lados b e e sãoligações duplas, e R8 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e alquila C1-I0.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que G é<formula>formula see original document page 293</formula>onde q é 2, D é C(R7) (R8) , E é N, e o lado f é umaligação única.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que R7 e R8 são selecionados do grupoconsistindo erri: hidrogênio e alquila Ci_4.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto tem a fórmula:<formula>formula see original document page 293</formula>

41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto tem a fórmula:<formula>formula see original document page 294</formula>

42. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de queselecionado do grupo consistindo em:- 5-{3-[2-(4' -cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3ona-1,1-dióxido;- 5-{3-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido;- 5-(3-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'(3,3dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5—{3—[2—(3'-cicloexilmetóxi-bifenil-4-ilmetil]-A-(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{3-[3'-(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil]-A(2, 4-dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{3-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-(3'-fenetilóxo-bifenil-4-ilmetil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-(3-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butisulf anil) -bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)--1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-(3—{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butano-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)--1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-(3-{4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butisulf anil ) -bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il]-fenil)--1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-[3-[2-(3'cicloexilmetilsulfanil-bifenil]-A-ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-[3-[2-(3'cicloexilmetilsulfanil-bifenil-4--ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-[3-[2-(3'cicloexilmetilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-{3-[2-(3'-(2-cicloexil-etilsulfanil)-bifenil-4--ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-{3-[2-(3'-(2-cicloexil-etaniossulfonil)-bifenil--4-ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}--1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;-5-(3-{4-(2,4-diflúor-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butilsulfanil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il]-fenil}--1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-(3-{4-(2,4-diflúor-fenil)-2-[3'-(3,3-dimetil-butano-l-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il]-fenil}-- 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{5-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,A-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metil-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{5-[2 - (4'-cicloexil-bifeni1-4-ilmetil)-A-(2,A-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-2-metóxi-fenil}-1,2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{3-[2-(4'-cicloexil-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,6-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-1,1-dióxido;- 5-(3-{A-[2,6-Dicloro-fenil)-2-[3'(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5—{3—[2-(3'-cicloexilmetóxi-bifenil-4-ilmetil)-A-(2, 6-Dicloro-feni1)-imidazol-l-il]-fenil}-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-(3-{4-[2,4-Dicloro-fenil)-2-[4'(3,3-dimetil-butóxi)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{3-[2-(4'-cicloexilmetóxi-bifenil-4-ilmetil)-A-(2,4-Dicloro-feni1)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-(3-{4-[2,4-Dicloro-fenil)-2-[4'(3,3-dimetil-butilsulfanil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-- 1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;- 5-{3-[2-(4'-cicloexilmetilsulfanil-bifenil-4-C1-10ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;5—{3—[2-(4'-cicloexilmetanossulfonil-bifenil-4-ilmetil)-4-(2, 4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1,2,5-C1-10tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;5-{3-[2- (4'-(2-cicloexil-etóxi)-bifenil-4-ilmetil)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-1, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;5-{3-[2-(4'-(2-cicloexil-etil)-bifenil-4-ilmetil]-C1-104-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazol-l-il]-fenil}-l, 2, 5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido;5-(3-{4-[2,4-Dicloro-fenil)-2-[4'(4,4-dimetil-pent-l-enil)-bifenil-4-ilmetil]-imidazol-l-il}-fenil)-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona-l,1-dióxido,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

43. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto, conforme definido nareivindicação 42 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.

44. Composição farmacêutica de acordo com aC1-10reivindicação 43, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente efetiva do composto deFórmula (I-IV), suficiente para tratar intolerância aglicose, diabetea do Tipo I ou diabetes do Tipo II.

45. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 43, CARACTERIZADA pelo fato de ser na forma deuma dosagem oral unitária.

46. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 43, CARACTERIZADA pelo fato de ser na forma deuma dosagem parental unitária.

47. Uso de um composto de Fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato ser nafabricação de um medicamento.

48. Uso de um composto de Fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicaçãol, CARACTERIZADO pelo fato de serna preparação de um medicamento para inibir um fosfatase detirosina de proteína.

49. Uso, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreendepelo menos um agente terapêutico adicional.

50. Uso de um composto da Fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, em combinação com um ou maisagentes terapêuticos, onde o agente terapêutico éselecionado do grupo consistindo em: agente de alquilação,antimetabólito, alcalóide de planta, antibiótico, hormônio,modificador de resposta biológico, analgésico, NSAID, DMARD,glicocorticóide, sulfoniláurea, biguanida, acarbose,agonista de PPAR, inibidor de DPP-IV, ativador de GK,insulina, insulina mimético, secretagogo de insulina,sensibilizador de insulina, GLP-1, GLP-I mimético, inibidorde colinesterase, antipsicótico, antidepressivo,anticonvulsivante, HMG CoA redutase inibidor, colestiramina,e fibrato, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação deum medicamento para tratar uma doença mediada pelo menos emparte por uma enzima de PTPase.

51. Uso de um composto de Fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento para tratar intolerância àglicose.

52. Uso de um composto de Fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar diabetes do Tipo I ouTipo II.

53. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar disfunção imune.

54. Uso, de acordo com a reivindicação 53,CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção orgânica imune éa AIDS, uma doença alérgica, uma doença inflamatória ou umadoença auto-imune.

55. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar câncer.

56. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar doenças infecciosas.

57. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar uma doença envolvendoa síntese modulada de um hormônio de crescimento.

58. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar uma condiçãocompreendendo uma síntese modulada de pelo menos um de umfator de crescimento ou um citocina que afeta a produção dehormônio de crescimento.

59. Uso de um composto de fórmula (I-IV), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento tratar a doença deAlzheimer.