BRPI0915876B1

BRPI0915876B1 - Composto azol, composição farmacêutica e uso do dito composto para tratamento da dor neuropática

Info

Publication number: BRPI0915876B1
Application number: BRPI0915876-6A
Authority: BR
Inventors: Satoshi Aoki; Ryosuke Munakata; Noriyuki Kawano; Kiyohiro Samizu; Hiromasa Oka; Takahiro Ishii; Takashi Sugane
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2008-07-14
Filing date: 2009-07-13
Publication date: 2019-07-09
Also published as: US20110118311A1; JP5423675B2; PL2308869T3; TW201014840A; SI2308869T1; RU2011105151A; MX2011000415A; US8207199B2; CY1113439T1; ES2393245T3; IL210226A; HRP20120969T1; JPWO2010007966A1; CA2730793C; TWI434842B; KR20110038671A; AU2009273105A1; IL210226A0; BRPI0915876A2; ZA201100139B

Abstract

composto azol, composição farmacêutica e uso do dito composto para tratamento da dor neuropática é proposto um composto que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para tratar dor neuropática. os presentes inventores realizaram extensos estudos sobre compostos tendo atividade inibidora de faah, e como um resultado, encontraram que um composto azol substituído com um grupo n-(piridin-3-il)oxicarbonil-piperidin-4-il e um grupo fenila ou um sal farmaceuticamente aceitável destes possui uma excelente atividade inibidora de faah, completando assim a presente invenção. confirmou-se que o composto da presente invenção possui uma excelente atividade inibidora de faah, bem como um efeito anti-alodínico em modelos de rato com dor neuropática, sendo portanto, de utilidade como um agente na prevenção e/ou um agente para o tratamento da dor neuropática.

Description

[001]A presente invenção refere-se a um composto azol útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, particularmente uma composição farmacêutica para tratamento da dor neuropática.

Técnica Precedente [002]A amida hidrolase de ácido graxo (FAAH) é conhecida por hidrolisar endocanabinóides para inativá-los (Documento 1 Não-Patente). Endocanabinóide é um termo genérico para biomoléculas que atuam nos receptores canabinóides para apresentar suas atividades fisiológicas. Como endocanabinóides típicos, são conhecidos anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e 2-araquidonoilglicerol. Além disso, delta 9-tetraidrocanabinol que é considerado um ingrediente ativo da Cannabis (maconha) é tido pro ativar um receptor canabinóide (Documento 2 NãoPatente).

[003]Em mamíferos, são conhecidos até o presente dois tipos de receptores canabinóides CB1 e CB2. CB1 é expressado no sistema nervoso central e periférico, e quando ativado apresenta uma ação psicológica, uma ação analgésica ou similar. CB2 é expressado no sistema imunológico e, quando ativado, apresenta uma ação anti-inflamatória, uma ação analgésica (inflamatória) ou similar.

[004]Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais e fármacos analgésicos narcóticos como morfina e similares, que são analgésicos comuns são conhecidos por serem fracamente eficazes na dor neuropática. No campo médico, fármacos antiepilépticos como pregabalina e outros, e fármacos antidepressivos como duloxetina e outros são empregados para o alívio da dor, porém seus efeitos analgésicos são insuficientes, existindo problemas com efeitos colaterais centrais tais como sonolência, tontura e similares.

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2/79 [005]Um agonista do receptor canabinóide apresenta eficácia para pacientes com dor neuropática, porém seu uso está bastante limitado, devido a sua ação psicológica (Documento 3 Não-Patente).

[006]Por outro lado, quando se administra um inibidor de FAAH a um animal, ele apresenta um efeito analgésico contra a dor neuropática e a dor inflamatória, porém os efeitos colaterais observados quando um agonista do receptor canabinóide é administrado para um animal, como sedação, temperatura corporal diminuída, catalepsia, e similares, não são observados (Documentos Não-Patente 4 e 5), sendo assim, espera-se que um inibidor de FAAH seja um excelente farmacêutico para o tratamento da dor, particularmente, um farmacêutico para o tratamento da dor neuropática.

[007]Como compostos tendo uma atividade inibidora de FAAH, são conhecidos os compostos que são capazes de atuar como um analgésico, um fármaco antiansiolítico, um fármaco antiepiléptico, um antidepressivo, um antiemético, um agente cardiovascular ou um agente antiglaucomatoso.

[008]Por exemplo, O Documento 1 de Patente apresenta o composto representado pela fórmula (A) a seguir como um composto tendo uma atividade inibidora de FAAH.

(A) [009]A fórmula B representa uma série de grupos no anel podendo ser substituídos ou outros, e A representa fenila, que pode ser substituído, fenilalquila que pode ser substituído, dibenzofuranila, dibenzotienila, naftoíla, indolila, fluorenila, ou carbazolila. Para mais detalhes referir-se a esta publicação).

[0010]Além disso, o Documento de Patente 2 revela o composto representado pela fórmula (B) abaixo como um composto tendo uma atividade inibidora de FAAH.

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3/79 (B) [0011](Na fórmula, R representa uma série de grupos no anel podendo ser substituídos ou similar, e X e Q são iguais ou diferentes entre si e representam O ou S, respectivamente. Além disso, R1 e R2 podem ser combinados com um átomo de N ao qual eles ligam-se opcionalmente, para formar um anel substituído ou não substituído. Par mais detalhes referir-se a esta publicação.

[0012]Além disso, o Documento de Patente 3 apresenta o composto representado pela fórmula C a seguir com um composto tendo uma atividade inibidora de

FAAH

R¹³ (C) [0013]Para mais detalhes referir-se a este publicação.

[0014]Todos os compostos aqui apresentados, têm diferentes estruturas a partir do composto de fórmula (I) da presente invenção.

[0015]Além disso, os Documentos de Patente 4 e 5 revelam o composto uréia representado pela seguinte fórmula (D) abaixo, como um inibidor de FAAH R^1aZ

I II 2 3 4

R—N—C-R-R-R⁴ (D) [0016]Na fórmula, Z representa O ou S e R² representa piperidina-1,4-diila ou piperazina-1,4-diila, cada qual podendo ser substituído. Para mais detalhes, referir-se a esta publicação.

Relação dos Documentos

Documentos de Patente [0017][Documento 1 de Patente] Folheto da Publicação Internacional No. WO2003/065989

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4/79 [0018][Documento de

Patente]

Folheto da

Publicação

Internacional

No.

WO2004/033422 [0019][Documento de

Patente]

Folheto da

Publicação

Internacional

No.

WO2006/088075 [0020][Documento de

Patente]

Folheto da

Publicação

Internacional

No.

WO2006/054652 [0021][Documento de

Patente]

Folheto da

Publicação

Internacional

No.

WO2007/020888

Documentos Não-Patente [0022]Documento 1 Não-Patente “Annual review of biochemistry”, (USA),

2005, Vol. 74, pág. 411-432 [0023]Documento 2 Não-Patente “Current Medicinal Chemistry”, (USA),

1999, Vol. 6, pág. 635-664 [0024]Documento 3 Não-Patente “Expert opinion on farmacotherapy”, (UK),

2006, Vol. 7, pág. 607-615 [0025]Documento 4 Não-Patente “British Journal of Farmacology”, (UK),

2007, Vol. 152, pág. 624-32 [0026]Documento 5 Não-Patente “Nature Medicine”, (UK), 2003, Vol. 9, pág.

76-81

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Problema a ser Solucionado pela Invenção [0027]É proporcionado um composto, de utilidade como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, particularmente, uma composição farmacêutica para tratamento da dor sem nenhum problema no tocante a efeitos colaterais ou efeitos colaterais reduzidos e passível de vicio como o vício da Cannabis.

Meios de Solucionar o Problema [0028]Os presentes inventores fizeram extensos testes com compostos tenPetição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 14/92

5/79 do uma atividade inibidora de FAAH , encontrando um composto de fórmula (I) que apresenta uma excelente atividade inibidora de FAAH, completando por esse meio, a presente invenção.

[0029]Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

em que o anel A representa um anel azol,

R é igual ou diferente entre si representando H ou alquila inferior,

X é igual ou diferente entre si, representando H, halogênio ou halogênioalquila inferior.

n e m são iguais ou diferentes entre si representado 1 ou 2.

[0030]Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento da dor neuropática contendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente para tratamento da dor neuropática contendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0031]Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para produção de uma composição farmacêutica no tratamento da dor neuropática e um método para tratamento da dor neuropáticacompreendendo a administração a um paciente de uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Efeitos da Invenção

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6/79 [0032]O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, possui atividade inibidora de FAAH podendo ser usado como um agente para prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas a FAAH, particularmente, dor neuropática.

Melhor Modo de Realizar a Invenção [0033]A seguir a presente invenção será descrita em detalhes.

[0034]Alquila inferior é um alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono (que serão a seguir, referidos, simplesmente como C1-6), por exemplo, grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, npentila, n-hexila, ou similares. Numa outra modalidade, ele é C1-4 alquila, em uma outra modalidade metila ou etila, e numa outra modalidade, metila.

[0035]O anel azol significa um anel tendo 2 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, S e N como átomos constituindo o anel em que pelo menos um dos heteroátomos é N, dentre os anéis de 5 membros insaturados monocíclicos conjugados. De acordo com a disposição dos heteroátomos no anel, são exemplos dos mesmos, 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4-azol, 1,2,3,4-azol e outros, exemplo de 1,2-azol, incluem pirazol, isoxazol, e isotiazol, exemplos de 1,3-azol incluem imidazol, oxazol, e tiazol, exemplo de 1,2,4-azol incluem 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol e 1,2,4oxatiazol, e exemplos de 1,2,3,4-azol incluem tetrazol e outros. Quando o anel azol é um grupo de anel divalente ele representa um grupo divalente formado por remoção de um átomo de hidrogênio em qualquer posição.

[0036]Halogênio quer dizer F, Cl, Br ou I.

[0037]Halogênio-alquila inferior significa um alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1-6 alquila ) substituído com 1 a 5 halogênios.

[0038]Dor neuropática significa dor ocasionada por disfunção do sistema nervoso central ou periférico, sendo exemplo destes, dor neuropática diabética, dor pós-herpética, neuropatia induzida por HIV, uma neuropatia induzida por agente anPetição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 16/92

7/79 ticâncer, dor de leso pós-medular ou dor acompanhada de esclerose múltipla e outras. Os principais sintomas clínicos para a dor neuropática incluem dor opressiva, dor e queimação, hiperalgesia, alodinia e outros.

[0039]As modalidades referentes ao composto de fórmula (I) serão apresentadas a seguir:

(1) O composto, no qual o Anel A é 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4-azol ou 1,3,4azol numa outra modalidade, o Anel A é 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,3-oxazol ou pirazol, ou numa outra modalidades, o Anel A é um dos anéis representados pelas

seguintes fórmulas de (II) a (Vi):	H N-N		aⁿ
N-O	O-N N
(II)	(III)	(IV)	(V)	(VI)

em uma outra modalidade, o Anel A é dos anéis representados pelas fórmula (IV) a (VI). Em uma outra modalidade o composto no qual o Anel A é um anel representado pela fórmula (IV); numa outra modalidade, o composto no qual o anel A ~e um anel representado pela fórmula (V); numa outra modalidade, o composto em que o Anel A é um anel representado pela fórmula (VI).

(2) O composto no qual Rm é H, 2-metila, 6-metila, ou 2,6-dimetila e numa outra modalidade, Rm é II, 2-metila, ou 6-metila.

(3) O composto no qual Xn é H, 2-flúor, 3-flúor, 4-flúor, ou 3,4-diflúor.

(4) O composto sendo uma combinação de dois ou mais dos grupos conforme descrito em (1) a (3) supra.

[0040]Os exemplo do composto específico, abrangido pela presente invenção incluem os compostos apresentados em (5) 08 (6) a seguir, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

(5) piridin-3-il 4-[3-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina-1 -carboxilato, piridin-3-il 4-(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[3-(4-fluorfenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1

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8/79 carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato,

2-metilpiridin-3-il 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato,

2,6-dimetilpiridin-3-il 4-[5-(3,4-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina-1 carboxilato,

2-metilpiridin-3-il 4-[3-(2-fluorfenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1 - carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato,

2-metilpiridin-3-il 4-[5-(3-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato, e

6-metilpiridin-3-il 4-[4-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato.

(6) piridin-3-il 4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piperidina-1-carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[3-(4-fluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato,

2,6-dimetilpiridin-3-il 4-[5-(3,4-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina-1- carboxilato,

2-metilpiridin-3-il 4-[3-(2-fluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato,

[0041]O composto de fórmula (I) pode ter tautômeros ou isômeros geométricos em alguns casos, dependendo da espécie de substituintes. No presente relatório, o composto de fórmula (I) será descrito em apenas uma forma dos isômeros, ainda que a presente invenção inclua outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos citados.

[0042]Além disso, o composto de fórmula (I) pode ter átomos de carbono as

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9/79 simétricos ou assimetria axial em alguns casos, e correspondentemente, ele pode existir na forma de isômeros ópticos. A presente invenção inclui ambos, uma forma isolada desses isômeros ópticos do composto de fórmula (I) ou uma mistura deste.

[0043]Além disso, os profármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto representado pela fórmula (I) também estão incluídos na presente invenção. O profármaco farmaceuticamente aceitável refere-se a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila ou similar, por solvólise ou sob uma condição fisiológica. Exemplos do grupo para formar um profármaco inclui os descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou “lyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.

[0044]Adicionalmente, o composto de fórmula (I) pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, dependendo da espécie de substituintes, e esses sais estão incluídos na presente invenção desde que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. De modo específico, os exemplos dos mesmos in incluem sais de adição de ácido com ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético ácido propiônico ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditolil tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanosulfônico e ácido benzenosulfônico, ácido para-toluenosulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e outros, e os sais com as bases inorgânicas como sal de sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares ou os sais com bases orgânicas como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e outros, sais com vários aminoácidos e derivados de aminoácidos como acetilleucina e outros, sais de amônio e outros.

[0045]Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou sol

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10/79 vatos, e quaisquer polimorfos cristalinos do composto de fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda, a presente invenção inclui compostos rotulados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.

Processos de Produção [0046]O composto de fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparado aplicando-se vários métodos sintéticos conhecidos usando as características baseadas em seus esqueletos básicos ou a classe de substituintes. Neste ponto, dependendo do tipo de grupos funcionais, ele é em alguns casos, eficaz do ponto de vista das técnicas de preparação, para substituição do grupo funcional com um grupo protetor adequado, (um grupo que seja capaz de ser facilmente convertido no grupo funcional), durante o estágio de material de partida ou intermediário. Exemplos de grupo protetor incluem os grupos protetores descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (4a. edição, 2007) por Greene and Wuts e similar, que pode ser adequadamente selecionado e usado dependendo das condições de reação. Nesses métodos, um composto desejado pode ser obtido por introdução do grupo protetor para realizar a reação, e a seguir, caso desejado, remover o grupo protetor.

[0047]Além disso, o profármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado por introdução de um grupo específico durante o estágio de material de partida ou intermediário, do mesmo modo dos grupos protetores supracitados, ou realizando a reação usando o composto obtido de fórmula (I). A reação pode ser feita aplicando-se um método conhecido dos versados na técnica, tal como esterificação comum, amidação, desidratação e outros.

[0048]A seguir, serão descritos os processos de produção representativos para o composto de fórmula (I) Cada um dos processos de produção também pode ser feitos com referência às Referência apensas na explicação. Além disso, os processos de produção da presente invenção não estão limitados aos exemplos como

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11/79 se vê a seguir.

Processo de Produção 1

(VII) ^Rm

(VIII)

(IX) (I) (Na fórmula, L representa um grupo de partida) [0049]O composto de fórmula (I) pode ser obtido convertendo-se um composto (VII) em um derivado éster de ácido carbônico (VIII) que é a seguir reagido com um composto amina (IX).

[0050]A seguir os exemplos do grupo de partida incluem, grupos Cl, imidazolila, fenóxi e 4-nitrofenóxi.

[0051]A primeira etapa é feita reagindo-se o composto (VII) com uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso de um reagente de carbonilação na presença de uma base sob resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20°C a 80°C num solvente inerte para a reação, normalmente de cerca de 0,1 horas até um dia. Na próxima etapa, sem tratamento da reação da primeira etapa, uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso do composto amina (IX) é adicionado para a mistura de reação e a mistura é submetida a uma reação sob resfriamento ou ao aquecimento, preferivelmente a -20°C a 80°C pro cerca de 0,1 hora a um dia., O solvente usado não está particularmente limitado, porém seus exemplos incluem, hidrocarboneto halogenado, como diclorometano (DCM), 1,2-diclorometano DCE, clorofórmio, e outros, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, e outros, éteres como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) e outros, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, acetonitrila ou uma mistura dos citados. Exemplos do reagente de carbonilação incluem difosgenio, trifosgenio, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato de 4-nitrofenila, cloroformiato de fenila, e outros. Quando o derivado éster de ácido car

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12/79 bônico (VIII) que é um intermediário for estável, este pode ser isolado primeiro, e a seguir submetido à próxima reação. Além disso, para a reação empregada neste processo de produção, pode ser feita referência à seguinte publicação:

[0052]Organic Functional Group Preparations”, por S. R. Sandler and W. Karo, 2nd Edition, Vol. 2, Academic Press Inc., 1991 (Processo de Produção 2)

(XI)

^Rm (I) [0053](Na fórmula, um de Y¹ e Y² representa por exemplo, um grupo selecionado dentre -CO2H, -CONH2, -CONH-NH2, -N3, -OH, e similar, e assim, o outro represente um grupo selecionado de -C(=N-OH)-NH2, -C(=O)NH-NH2, -C(=O)-CH2-Br, grupo etinila e similar. O mesmo deverá ser aplicado a seguir.

[0054]O presente processo de produção é um método em que um composto (X) é reagido com um composto (XI) para sintetizar o Anel A, preparando por esse meio, o composto de fórmula (I). O composto da fórmula (I) pode ser preparado por seleção de uma espécie adequada de Y¹ e Y² de acordo com um Anel A desejado, usando um método de síntese de anel azol conhecido. Por exemplo, quando o composto de fórmula (I) em que o Anel A é 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila, é preparado, podem ser usados o composto (X) e o composto (XI) em que Y¹ é -CO2H e Y² é -C(=N-OH)NH2. Além disso, quando o Anel A é 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, -CO2H e -C(=O)NHNH2 podem ser usados como Y¹ e Y², respectivamente. Além disso, quando o Anel A é 1,2,3-triazol-1,4-diila, -N3 e um grupo etinila podem ser usados como Y¹ e Y², respectivamente. Além disso, quando o Anel A é 1,3-oxazol-2,4-diila, -CONH2 e C(=O)-CH2-Br podem ser empregados como Y¹ e Y², respectivamente. Além disso, quando o Anel A é tetrazol-2,5-diila, tetrazol-3-ila e -OH podem ser usados como Y¹

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13/79 e Y², respectivamente. Além disso, para vários métodos de sintetização do anel azol, faz-se referência à seguinte publicação.

[0055]Heterocyclic Compounds, New Edition, Applications, por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hino, Masako Nakagawa, e Takao Sakamoto, published by Kodansha Ltd., Scientific, 2004 (Processo de Produção 3)

(I) [0056](Na fórmula, L² representa uma cadeia de ligação divalente tendo de 1 a 2 átomos relevantes ao comprimento da cadeia, sendo por exemplo, HN-NH-, CH2-NH-, ou metileno. O mesmo deve ser aplicar a seguir. O atual processo de produção é um método em que um Anel A é sintetizado por uma reação de fechamento do anel intramolecular de um composto (XII) e assim, é preparado o composto de fórmula (I) em que o Anel A é pirazol-3,5-diila, que pode ser preparado por reação do composto XII em que L² é metileno na presença de hidrazina monoidratada. Além disso, o composto da fórmula (I) em que o Anel A é 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila pode ser preparado por reação do composto XII em que L² é -HN-NH- sob condições básicas usando cloreto de tosila. Adicionalmente, o composto de fórmula (I) em que o Anel A é 1,3-oxazol-2,5-diila pode ser preparado reagindo-se o composto XII em que L² É -CH2-NH- na presença de oxicloreto de fósforo. Nesta conexão para vários métodos de sintetização do anel azol, pode ser feita referência à seguinte publicação: Heterocyclic Compounds, New Edition, Applications, por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hino, Masako Nakagawa, e Takao Sakamoto, publicado por Kodansha, Ltd., Scientific, 2004.

Sínteses do Material de Partida

Processo de Produção 1 do Material de Partida

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14/79 + ^γ1—v3ⁿ_^p —*^(ιχ) (XI) (XIII) [0057]Na fórmula, P representa um grupo protetor de um grupo amino sendo por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila. O mesmo deve ser aplicado a seguir.

[0058]O composto amina (IX) pode ser preparado reagindo-se um composto XI com um composto XIII para formar o Anel A, removendo-se o grupo protetor do grupo amino. Como Y¹ e Y² o mesmo grupo no Processo de Produção 2 supra pode ser usado de acordo com a espécie do Anel A visado.

Processo de Produção 2 do Material de Partida

Y'< N -P ----------- (χ) (xiii) [0059]Um composto X pode ser preparado removendo-se o grupo protetor do grupo amino do composto XIII, que é então reagido com o composto VIII descrito acima. A reação pode ser realizada do mesmo modo como no Processo de Produção 1 descrito acima.

Processo de Produção 3 do Material de Partida

O (XIV) (XII) [0060]Um composto XII pode ser preparado reagindo-se um composto XIV com um composto XV. Como Y³, é selecionado um substituinte adequado de acordo com a espécie de L² do composto XII. Por exemplo, quando L² do composto XII é metileno, pode ser usado metila como Y³, quando L² é -HN-NH-, -NH-NH2 pode ser usado como Y³ , e quando L² é -CH2-NH-, -CH2-NH2 pode ser usado como Y³.

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15/79 [0061]O composto de fórmula (I) pode ser isolado e purificado como seu composto livre, sal , hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou substância polimorfa cristalina. O sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) pode ser preparado submetendo-se o composto a uma reação de formação de sal convencional.

[0062]O isolamento e purificação podem ser realizados por emprego de operações químicas gerais como extração, cristalização fracionada vários tipos de cromatografia fracionada e outros.

[0063]Vários isômeros podem ser separados por seleção de um composto de partida apropriado ou fazendo-se uso da diferença nas propriedades físicoquímica entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser conduzidos em cada isômero estereoquimicamente puro, por meio de métodos de resolução óptica genéricos (por exemplo, por cristalização fracionada, conversão do composto em sais de diastereoisômeros com bases ou ácidos opticamente ativos, por cromatografia usando uma coluna quiral ou similar e outros). Além disso ele também pode ser preparado a partir de um composto de partida opticamente ativo.

[0064]A atividade farmacológica do composto da presente invenção foi confirmada pelos testes a seguir.

Exemplo de Teste 1 - Seleção para Substância Inibidora da atividade de FAAH, Usando Célula Derivada de Câncer Epuitelial de Bexiga (1) Seleção para Substância Inibidora da Atividade de FAAH:

[0065]Células 5637 de linha de célula derivada de câncer epitelial de bexiga humana (HTB-9, ATCC) foram introduzidas em uma placa de cultura de célula de 48 poços em uma proporção de 1 x 10⁵ células/poço usando 10% de soro bovino fetal (HyClone_contendo meio RPMI1640 (Invitrogen). Após serem cultivadas a 37°C p 12 horas ou mais, as células foram lavadas com 400 ul/poço de um tampão (solução salina equilibrada de Hank, 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4)). Uma substância de teste

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16/79 dissolvida em DMSO foi adicionada para uma solução do substrato (o tampão supra contendo 3 μθΐ/ml de anandamida radiorotulado (Anandamida [etanolamina 1-³H) e 10 μΜ de anandamida) de modo a ter-se uma concentração de 0,003 nM a 30 nM. Como um controle adicionou-se apenas DMSO. 100 μl/poço da solução de substrato foi adicionado para as células acima, e incubados em uma incubadora com CO2 a 37°C por 30 minutos. A seguir a placa de cultura celular foi transferida em gelo; a solução do substrato foi removida por sucção; e 75 μl/poço de uma solução resfriada em gelo para lise da célula ( o tampão acima contendo 0,5% de Triton X-100 e 10 μM de um composto tendo atividade inibidora de FAAH, éster 3'-carbamoilbifenil-3-il do ácido cicloexilcarbâmico (URB597) química Cayman; Kathuria et al., Nature Med. Vol. 9 págs. 76-81, 2003)) foi adicionado seguido por agitação. O lisado de célula resultante em cada poço foi transferido individualmente para um tubo de amostra de

1,5 ml, para o qual adicionou-se 150 μl de 1 ;1 (em volume) clorofórmio/metanol, seguido por agitação. Após centrifugação (15000 rpm 2 minutos) o produto do composto, etanolamina (etanolamina 1-³H) foi separado na camada superior (camada água/metanol e a anamdamida radiorotulado não reagida foi separada na camada inferior (camada de clorofórmio). 25 μl da camada superior foi transferida para uma microplaca branca resistente a solvente orgânico de 96 poços (PicoPlate 96; Perkin Elmer), 150 μl de Microscint-20 (Perkin Elmer) foi adicionado a ela, sendo medido com um contador de cintilação de microplaca (TopCount ™; Beckman). Quando se compara com o controle, uma substância que deu uma medida com valor reduzido foi selecionada como uma substância inibidora da atividade de FAAH.

(2) Medição do Valor IC50 da Substância Inibidora da Atividade de FAAH [0066]Um composto dissolvido em DMSO para ter uma concentração de 10 mM foi adicionado para a solução do substrato de modo a ter-se uma concentração de 0,003 nM a 30 nM. De acordo com o método descrito supra, o composto foi analisado para sua influência na atividade de FAAH. Como um controle negativo, usou-se

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DMSO, e um controle positivo, adicionou-se URB597 ao substrato para ter-se uma concentração de 10 μΜ. Com o valor medido do controle positivo ajustou-se a 0% e o valor medido do controle negativo foi ajustado em 100%, sendo obtidos os valores

IC50 das substâncias de teste.

Exemplo de Teste 2: Seleção para Substância Inibidora da Atividade de FAAH Usando Homogenado de Tecido de Rato Administrado com a Substância de Teste (1) Administração ao Rato e Preparação do Homogenado de Tecido:

[0067]Uma substância de teste suspensa em uma solução de metil celulose a 0,5% foi administrada via oral, a dois ratos machos Sd com idade de 6 semanas (Japan SLC) a uma dose de 1 mg;kg. Como controle uma solução de metil celulose a 0,5% foi administrada por via oral aos dois ratos. Após 60 minutos, o rato foi sacrificado por decapitação sob anestesia com éter coletando-se, em seguida o cérebro direto dos mesmos.

[0068]'Para o cérebro de rato adicionou-se 2 mL de um tampão resfriado em gelo de 50 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 1 mM de EDTA) sendo este homegeneizado com um homogeneizador em gelo dando uma solução uniforme. Adicionalmente usando um gerador de onda ultra-sônica (UR-20P) Potência do dial 4) Tommy Seiko) sendo submetido à fragmentação ultra-sônica por 3 segundos. A concentração de proteína do homogenado obtido foi medida de acordo com um método de ligação de ligação a corante (ensaio de proteína solução CBB, Nacalai Tesque Inc.). Usando um tampão (50 mM de Hepes (pH 7,4) 1 mM de EDTA) os homogenados do tecido cerebral do rato foram diluídos de modo que sua concentração de proteína ficasse em 60 μg;ml, preparando por esse meio as soluções enzimáticas.

(2) Medição da Atividade de FAAH:

[0069]Para 200 μL da solução enzimática adicionou-se 50 μl de um a solução de substrato (2 μΜ de anandamida rotulada com fluorescência (ArachidonilPetição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 27/92

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AMC) (BIOMOL), 50 mM Hepes (pH 7.4), 1 mM EDTA, e 0.5 mg/mL BSA), seguido por uma reação a temperatura ambiente pro 90 minutos. Mediu-se isto com um contador de cintilação de microplaca (topCount™, Beckman).

[0070]Com a atividade de FAAH do rato de controle para o qual não se administrou a substância de teste ajustou-se como 100%, determinando-se a atividade de FAAH do tampão livre de homogenado tissular (50 mM Hepes (pH 7,4), 1 mM EDTa) sendo ajustado como 0% do valor relativo (%) da atividade de FAAH do homogenado tissular do rato administrado com a substância teste.

[0071]A presença de um efeito terapêutico para dor neuropática pode ser confirmada pelos métodos do conhecimento da técnica ou pelos métodos modificados a partir destes. Por exemplo, usando-se um rato ligado por nervo espinhal L5/L6 que foi produzido de acordo com a modificação parcial de um método de Kim e Chung (Pain, Vo.l 50 págs. 355-363 1992) o efeito de melhora de um composto para redução significativa no limite de resposta para estímulo táctil (alodinia) pode ser avaliado, e com base nele, pode-se confirmar o efeito de tratamento da dor neuropática.

Exemplo de Teste 3: Efeito anti-alodinia do Composto em Rato Ligado pro nervo Espinhal L5/L6 (Modelo de Dor Neuropática) [0072]Um rato SD macho de 5 a 6 semanas de idade foi submetido à operação de ligação de seus nervos espinhais L5 e L6 do lado esquerdo com fios de seda, sob anestesia pentobarbital. Para avaliação do efeito analgésico, empregou-se um teste de cabelo de Von Frev. Ou seja, os membros traseiros do animal foram pinçados com cabelo, pelo que, o esforço mínimo do cabelo que ocasionou a resposta de retração do membro foi referida como o limite de resposta para o estímulo mecânico (grama log). No teste preliminar, confirmou-se que o limite de resposta da pata do animal do lado operado foi evidentemente baixado (sob alodinia) no 7° dia a 14° dais após a operação, e o efeito anti-alodinia do composto de teste foi avaliado em

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19/79 quaisquer dias dentro dos 7° a 10° dias pós-operatório. No dia anterior ao dia em que o composto de teste seria colocado em teste, mediu-se o limite de resposta antes da dia da administração do composto de teste. Os animais de teste foram agrupados de modo que, a diferença do valor médio entre os grupos e a flutuação dentro dos grupos no limite da resposta antes da administração do composto de teste ficasse pequena. No teste de avaliação dos compostos de teste, foi medido o limite da resposta após a administração do composto de teste. 3 mg;kg do composto de teste foi administrado por via oral, 60 minutos antes da medição do limite de resposta. Com o limite de resposta das patas operadas e não operadas no grupo administrado com solvente ajustou-se em 0% e 100%, respectivamente, sendo calculada a potência do composto de teste para seus efeitos anti-alodinia ( taxa de recuperação).

[0073]Para os vários compostos representativos da presente invenção os resultados do teste do Exemplo de Teste 1 (valores IC50) e os resultados do teste do Exemplo de Teste 3 (taxa de recuperação) são mostrados a seguir. Nesta conexão, na tabela significa que não foi medido.

Tabela 1

Exemplo	IC50 (nM)	Taxa de recuperação (%)
1	0,30
2	0,11	71
3	0,077	81
14	0,85
15	0,35	97
9	2,2	_-
97	0,20
31	1,8	98
108	0,70	_-
102	0,43	74

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42	0,56	97
43	0,98	86
60	2,6	117
50	0,38	119
72	0,11	90
73	0,15	_-
69	1,40	_-
76	0,067
136	0,16
79	0,047
144		94
140	_-	83
Composto comparativo A	0,58	47

[0074]O composto comparativo A: Composto do Exemplo 126 no Documento de Patente 3.

[0075]Como resultado dos testes supra, demonstrou-se que, o composto da fórmula (I) possui uma atividade inibidora de FAAH sendo eficaz nos modelos com dor neuropática. Portanto, o composto de fórmula (I) pode ser usado como um agente para prevenção e/ou tratamento de várias doenças relacionadas a FAAH. Além disso, pode ser usado, entre outros, como um agente para tratamento da dor neuropática.

[0076]Pode ser preparada uma composição farmacêutica contendo uma ou duas ou mais espécies do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como um ingrediente ativo de acordo com um método geralmente empregado usando-se um veículo farmacêutico, um excipiente farmacêutico, ou semelhante, ou seja, normalmente empregado na técnica.

[0077]A administração pode ser feita através de qualquer modo de adminisPetição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 30/92

21/79 tração oral via comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, preparações líquidas, ou semelhante, ou ainda, administração parenteral, vai injeções como injeção intraarticular, intravenosa, intramuscular, ou outras, supositórios, colírios, ungüentos oculares, preparações liquidas percutâneas, linimentos, adesivos percutâneas, preparações líquidas transmucosais, adesivos transmucosais, inalações e outros.

[0078]No tocante à composição sólida para administração oral, são usados comprimidos pós, grânulos ou similares. Em uma composição sólida, um ou dois ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminometassilicato de magnésio e similares. De acordo com um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos como lubrificantes, sendo exemplos estearato de magnésio e outros, desintegrantes, como carboximetil amido de sódio, e outros, estabilizantes e solubilizantes. Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com revestimento de açúcar, ou com um filme de substância gástrica ou entérica, caso necessário.

[0079]A composição líquida para administração oral, inclui emulsões, soluções, suspensões xaropes elixires farmaceuticamente aceitáveis ou similares, contendo um diluente inerte usado genericamente como água purificada ou etanol. Em adição ao diluente inerte, a composição líquida pode conter adjuvantes como agentes solubilizantes, genes umedecedores e agentes de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e antissépticos.

[0080]Injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, aquosas ou não aquosas. Com o solvente aquoso por exemplo, incluem-se água destilada para injeção ou solução salina fisiológica. Exemplos de solvente não aquoso incluem propileno glicol, óleos vegetais como óleo de oliva e outros, álcoois como etanol e outros, Polysorbate 80 (Farmacopéia). Essa composição pode conter ainda agentes tonificantes, agentes antissépticos, umedecedores,

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22/79 agentes emulsificantes, agentes dispersantes, estabilizantes ou solubilizantes. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração por meio de um filtro retentor de bactérias, combinado com bactericidas ou fonte de irradiação. Além disso, eles também podem ser usados na produção de composições sólidas estéreis, sendo dissolvido ou suspenso em água estéril ou solvente estéril para injeção logo antes do uso.

[0081]O agente para uso externo inclui ungüentos, gessos, cremes, geléias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, linimentos oculares, e outros. Os agentes contém em geral, bases untuosas, bases em loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e outros. Exemplos das bases untuosas ou bases de loção, incluem polietileno glicol, propileno glicol vaselina branca, cera de abelha alvejada, polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitan e outros.

[0082]Com relação aos agentes transmucosais como inalações, agentes transnasais, e outros, agentes no estado sólido, líquido ou semi-sólido são usados, podendo ser preparados de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos bem como agentes de ajuste do pH, antissépticos, tensoativos, lubrificantes, estabilizantes, espessantes, ou outros, podem ser adequadamente adicionados à composição. Para sua ddd, dispositivos adequados para a inalação ou insuflação podem ser empregados. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como pós de mistura formulada, ou como soluções ou suspensões combinando-os com veículos farmaceuticamente aceitáveis usando dispositivos ou pulverizadores convencionalmente conhecidos, como dispositivo de inalação com administração medida e outros. Os inalantes em pó seco ou similar, podem ser de uso para administração múltipla ou simples, e os pós secos ou cápsulas contendo pó também podem ser empregados. Alternativamente, a composição pode estar na forma de um spray em aerossol pressurizado que utiliza um

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23/79 propelente adequado como clorofluoralcano ou hidroflúoralcano ou um gás adequado como dióxido de carbono.

[0083]No caso da administração oral, é conveniente que a dose diária esteja, normalmente em cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 30 mg/kg e mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg por peso corporal, sendo administrado em uma única dose ou dividido em 2 a 4 doses. Ainda, no caso de administração intravenosa, a dose diária adequada é de cerca de 0,001 a 10 mg;kg por peso corpóreo e a administração é feita uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado e uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é apropriadamente determinada em resposta a um caso individual levando-se em consideração, os sintomas a idade, e o sexo, etc.

[0084]O composto de fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes terapêuticos ou agentes profiláticos par a doença, em que o composto de fórmula (I) é considerado eficaz conforme descrito supra. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente ou em separado e continuamente ou em um intervalo de tempo desejado. A preparação para co-administração pode ser uma combinação ou preparada individualmente.

EXEMPLOS [0085]A seguir, os processos de produção para o composto de fórmula (I) serão descritos em mais detalhe com referência aos Exemplos. Nesta conexão, a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos abaixo. Adicionalmente, os processos de produção para os compostos de material de partida são descritos nos Exemplos de Preparação.

[0086]Além disso os processos de produção para o composto de fórmula (I) não estão limitados aos processos de produção dos Exemplos específicos mostrados a seguir, e o composto de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com uma

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24/79 combinação desses processos de produção ou métodos evidentes aos versados na técnica.

Exemplo de Preparação 1 [0087]Sob resfriamento com gelo, para uma mistura de 4-(4-fenil-1,3-tiazol2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,79 g) e DCM (30 mL) adicionou-se cloreto de hidrogênio/dioxano 4 M (30 mL), seguido por agitação por 3 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração lavado com éter diisopropílico e a seguir seco sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de 4-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)piperidina (4,51 g).

Exemplo de Preparação 2 [0088]Para uma mistura de 4-(aminocarbonotionil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg) e DMF (5 mL) adicionou-se 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (573 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se água e acetato de etila, sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e a seguir seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida sendo o resíduo seco sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionouse DCM (6 mL), sob resfriamento com gelo, cloreto de hidrogênio /dioxano 4M (6 mL) seguido por aquecimento a temperatura ambiente e agitação por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, adicionando-se éter diisopropílico e uma pequena quantidade de metanol ao resíduo sendo o sólido resultante coletado por filtração. O sólido foi lavado com éter diisopropílico sendo seco sob pressão reduzida obtendo-se cloridrato de 4-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il[piperidina (437 mg).

Exemplo de Preparação 3 [0089]Uma mistura de diisopropilamina (3,23 g) e THF (20 m) foi resfriada para 0°C adicionando-se 1,57 M de n-butil-lítio/hexano (20,4 ml) lentamente para a mistura, seguido por agitação a mesma temperatura por 1 hora. A seguir a mistura foi resfriada para -70°C e acetofenona (3,84 g) foi adicionada gota a gota seguido

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25/79 por agitação na mesma temperatura por 1 hora (liquido de reação 1). Entrementes, para uma suspensão de ácido 1-[(piridin-3-ilóxi)carbonil]piperidina-4-carboxílico (2,0

g) em THF (30 ml) adicionou-se CDI (1,56 g) seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 horas (líquido de reação 2). O líquido de reação 2 foi resfriado para 70°C e o líquido de reação 1 foi adicionado gota a gota para ele, seguido por agitação na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, a mistura foi aquecida para 0°C sendo aquecida para temperatura ambiente. Para o líquido de reação adicionou-se 0,1 M de ácido clorídrico (50 mL) e a seguir água e acetato de etila sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada sendo seca sobre sulfato de magnésio. Seguiu-se a evaporação do solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10, obtendo-se piridin-3-il-4-(3-oxo-3- fenilpropanoil)piridina-1-carboxilato (0,93 g).

Exemplo de Preparação 4 [0090]Para uma mistura de ácido 1-[(piridin-3-ilóxi)carbonil]piperidina-4carboxílico (1,5 g) e DCM (15 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,85 g), benzoidrazina (0,86 g e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (1,21 g)seguido por agitação a temperatura ambiente por cerca de 15 horas. Ao líquido de reação adicionou-se clorofórmio e água sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada seno seca sobre sulfato de magnésio. Evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10). Ao produto purificado adicionou-se éter diisopropílico e metanol coletando-se o sólido resultante por filtração sendo seco sob pressão reduzida obtendo-se ácido piridin-3-il-4-[(2-benzoil-hidrazino)carbonil]piperidina-1-carboxílico (1,22 g).

Exemplo de Preparação 5 [0091]Sob resfriamento com gelo para uma mistura de cloridrato de etilben

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26/79 zenocarboximidato (4,58 g) e etanol (50 mL) adicionou-se etóxido de sódio (1,68 g) seguido por agitação na mesma temperatura por cerca de 20 minutos. A seguir na mesma temperatura, adicionou-se 4-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g) seguido por aquecimento para temperatura ambiente, e agitação por 1 horas, e aquecimento e refluxo por 1 dia. Após deixar resfriar, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida seno o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10). Para o produto purificado adicionou-se metanol e éter diisopropílico sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco sob pressão reduzida obtendo-se 4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,53 g).

Exemplo de Preparação 6 [0092]Para uma mistura de piridin-3-il 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (330 mg), trietilamina (0.25 mL) e DCM (7 mL) adicionou-se lentamente por gotejamento, cloreto de ácido metanossulfônico (0,13 mL) a temperatura ambiente,. Após agitação durante a noite, o líquido de reação foi purificado diretamente por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila =50/50 a 0/100, obtendo-se piridin-

3-il-4-[(metanosulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (390 mg) como um sólido incolor.

Exemplo de Preparação 7 [0093]Para uma solução de 4-[amino(hidroxi-imino)metil]piperidina-1carboxilato de terc-butila (3,0 g) em THF (30 mL) adicionou-se cloreto de 3,5difluorbenzoíla (2,4 g ) e trietilamina (3,44 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Para o líquido de reação adicionou-se acetato de etila e água sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada sendo seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se THF (25 mL) e uma solução de fluoreto de tetrabutil amônio 1 M (12,4 mL) seguido por agitação a 50°C por 30 minutos. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduziPetição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 36/92

27/79 da sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio). Ao produto purificado adicionou-se éter diisopropílico sendo o sólido resultante coleado por filtração e seco obtendo-se 4-[5-(3,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,22 g) como um sólido laranja.

Exemplo de Preparação 8 [0094]Uma mistura de 4-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato de tercbutila (1,0 g), 4-clorobenzonitrila (1,7 g), carbonato de potássio (0,28 g), e butanol (8,0 mL) foi aquecida para t 150°C por 2 horas um aparelho de microondas. Após deixar resfriar, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo passado por azeotropia com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 9010) Ao produto purificado adicionou-se éter diisopropílico sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco sob pressão reduzida obtendo-se 4-[3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila (0,62 g).

Exemplo de Preparação 9 [0095]Para uma solução de 3-fenil-1H-pirazol (300 mg) em tolueno (15 mL) adicionou-se 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (838 mg) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,0 g), seguido por agitação a 100°C durante 4 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 50/50) e novamente purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 70/30) obtendo-se 3-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila (475 mg) como uma substância oleosa incolor.

Exemplo de Preparação 10 [0096]Para uma solução de 3-(dimetilamino)-2-(4-fluorfenil)acrilaldeido (3,0 g) in etanol (30 mL) adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,90 mL) seguido por aquecimento e refluxo por 3 horas. Após deixar resfriar, o solvente foi evaporado sob

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28/79 pressão reduzida até que a quantidade do líquido de reação ficasse reduzida em cerca da metade. Adicionou-se água (20 mL) à reação sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco sob pressão reduzida obtendo-se 4-(4-fluorfenil)-1Hpirazol (2,44 g) como um sólido amarelo.

Exemplo de Preparação 11 [0097]Para uma mistura de 6-metilpiridin-3-ol (1,8 g) CDI (2,64 g) e DMSO (18 mL) adicionou-se gota a gota ácido isonipecótico (4,2 g) e uma mistura de DMSO (18 mL) e ácido trifluoracético (2,5 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 dia. Para o líquido de reação adicionou-se salmoura saturada e clorofórmio, sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes sendo seca a seguir sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Para o resíduo adicionou-se éter diisopropílico /metanol sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco obtendo-se ácido-{[(6-metilpiridin-3-il)oxi]carbonil}piperidina-4-carboxílico (3,51 g) com um sólido incolor.

Exemplo de Preparação 12 [0098]Para uma mistura de acido 1-[(piridin-3-ilóxi)carbonil]piperidina-4carboxílico (500 mg) e DCM (10 mL) adicionou-se HOBt (297 mg) e cloridrato de WSC (498 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, cloridrato de 2-amino-1-(2-fluorfenil)etanona (417 mg) e trietilamina (0,31 mL) foram adicionados seguido por agitação a temperatura ambiente durante a noite. O líquido de reação foi purificado diretamente em cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol = 99/1 a 95/5) obtendo-se piridin-3-il 4-{[2-(2-fluorfenil)2-oxoetil]carbamoil]piperidina-1-carboxilato (423 mg) como um sólido incolor.

Exemplo de Preparação 13 [0099]Uma mistura de 4-etilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (21 g), hidrazina monoidratada (40 mL) e etanol (200 mL) foi aquecida ao refluxo por 22

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29/79 horas. Após deixar resfriar o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo salmoura saturada e acetato de etila, sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se éter diisopropílico seguido por agitação por 1 hora sendo o sólido resultante coleado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 4-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (17,8 g).

Exemplo de Preparação 14 [00100]Para uma mistura de 6-metilpiridin-3-ol (5,00 g) e acetonitrila (44 mL) adicionou-se CDI (7,43 g) seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A seguir piperidin-4-ol (4,41 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4M (23 mL) foram adicionados para a mistura, seguido pro agitação a 50°C durante a noite. Após deixar resfriar adicionou-se ao líquido de reação, água e clorofórmio e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro sendo solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/ metanol = 99/1 a 90/10) obtendo-se 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de 6-metilpiridin-3-il (8,65 como um sólido incolor.

Exemplo de Preparação 15 [00101]A 4-{[2-(4-fluorfenil)-2-oxoetil]carbamoil}piperidina-1 -carboxilato de benzila (5,5 g) adicionou-se oxicloreto de fósforo (20 mL), seguido por agitação a 80°C por 3 horas. Após resfriar, o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo passado por azeotropia com tolueno por três vezes. Ao resíduo adicionou-se acetato de etila e água e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada nesta ordem, sendo seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente

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30/79 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 70/30 a 30/70) obtendo-se 4-[5-(4fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de benzila(1.84 g) como uma substância oleosa incolor.

Exemplo de Preparação 16 [00102]Para uma solução de 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1carboxilato de benzila (1,84 g) em etanol (40 ml) adicionou-se paládio em carbono a 10% (54% de umidade, 200 mg) seguido por agitação por 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração por Celite, sendo o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se etanol e cloreto de hidrogênio / dioxano 4M (1,45 mL) concentrando-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se etanol e acetato de etila seguido por agitação e o sólido resultante foi coletado por filtração sendo seco para obter cloridrato de 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3oxazol-2-il]piperidina (1,32 g) como um sólido incolor.

Exemplo de Preparação 17 [00103]Uma suspensão de of 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,88 g), ácido oxoacético hidratado (1,48 g), e carbonato de potássio (4,46 g) em DMF (60 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A seguir, 1{[isociano(fenil)metil]sulfonil}-4-metilbenzeno (3,5 g) foi adicionado para a suspensão, seguido por agitação a temperatura ambiente por 14 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionando-se ao resíduo, acetato de etila e água sendo a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila sendo a fase orgânica combinada e lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10) obtendo-se 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,1 g).

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Exemplo de Preparação 18 [00104]Para uma mistura de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g), carboxilato de benzil-hidrazina (16,7 g), DCM (150 mL), e ácido acético (5,75 mL). adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (31,9 g), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2,5 dias. Ao líquido de reação adicionou-se água sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi extraída com clorofórmio sendo a fase orgânica combinada lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de soído e salmoura saturada nesta ordem, sendo seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica )clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10) obtendo-se

4-{2-[(benziloxi)carbonil]hidrazino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10.0 g).

Exemplo de Preparação 19 [00105]Para uma mistura de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g) e etanol (100 mL) adicionou-se 5% paládio /carbono (2,0 g), seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrocarboneto por cerca de 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol = 100/0 a 90/10) obtendo-se 4-hidrazinopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,1 g).

Exemplo de Preparação 20 [00106]Para uma mistura de 2-metilpiridin-3-il 4-{[2-(tercbutoxicarbonil)hidrazino]carboxil}piperidina-1-carboxilato (11,98 g) e DCM (100 mL) adicionou-se cloreto de hidrogênio /dioxano (100 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por cerca de 15 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o resíduo dissolvido em metanol / água (10/1). Adicionou-se carbonato de potássio (8,75 g seguido por agitação por cerca de 3 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e ao resíduo adicionou-se clorofórmio, seguido por secagem sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo o

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32/79 resíduo seco sob pressão reduzida obtendo-se 2-metilpiridin-3-il 4(hidrazino]carbonil}piperidina-1-carboxilato (7,49 g).

Exemplo de Preparação 21 [00107]Para uma mistura de 2,3-difluorbenzonitrila (5,00 g) e etanol (55 mL) adicionou-se gota a gota cloreto de acetila (35 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 7 dias. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, adicionando-se ao resíduo éter diisopropílico , seguido por agitação por 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco obtendo-se cloridrato de 2,3-difluorbenzenocarboxi-imidato de etila (4,68 g) como um sólido branco.

Exemplo de Preparação 22 [00108]Para uma mistura de 4-[(2-benzoil-hidrazino)carbonil]piperidina-1carboxilato de terc-butila (3,00 g) e THF (60 mL) adicionou-se trietilamina (7,2 mL) e cloreto de toluenosulfonila (4,94 g), seguido por agitação a 50°C durante a noite. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/ acetato de etila =95/5 a 80/20) obtendo-se 4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (2,84 g) como uma substância oleosa incolor.

Exemplo de Preparação 23 [00109]Para uma mistura de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4carboxílico (5,0 g) e tolueno (50 mL) adicionou-se CDI (3,9 g),seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A seguir, adicionou-se N'-hidroxibenzenocarboxiimidato (3,3 g), seguido por agitação por 1,5 horas e aquecimento ao refluxo por 2 horas. Após resfriar, adicionou-se ao líquido de reação acetato de etila e água sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada sendo seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se hexano e acetato de etila sendo o sólido resultante cole

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33/79 tado por filtração obtendo-se 4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,46 g).

Exemplo de Preparação 24 [00110]Uma mistura de 4-(3-oxo-3-fenilpropanoil)piperidina-1-carboxilato (3,1 g), hidrazina monoidratada (0,5 mL), etanol (30 mL), e THF (30 mL) foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 15 horas, e a 60°C por 1 hora. Adicionou-se mais hidrazina monoidratada (0,5 mL), seguido por nova agitação a 60°C por 3 horas. Adicionou-se hidrazina monoidratada novamente (4,0 mL), seguido por agitação a 60°C por 8 horas. Após deixar resfriar, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida sendo adicionado ao resíduo éter diisopropílico e metanol seguido por agitação. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida obtendo-se 4-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,46 g).

Exemplo de Preparação 25 [00111]Para uma solução de 4-hidrazinopiperidina-1-carboxilato (646 mg) e etanol (15 mL) adicionou-se fenil malonaldeído (444 mg), seguido por agitação 75°C por cerca de 1,5 dias. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/clorofórmio =50/50 a 0/100) obtendo-se 4-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1carboxilato (226 mg).

Exemplo de Preparação 26 [00112]Uma mistura de 4-[(2-oxo-2-feniletil)carbamoil]piperidina-1carboxilato (5,0 g) e trifluoracetato de amônio (18,9 g) foi agitada a uma temperatura externa de 170°C por 30 minutos. Apos deixar resfriar, adicionou-se água e clorofórmio sendo a fase orgânica separada. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 24%, sendo extraída com clorofórmio. A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura saturada, sendo seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente evaporado sob pressão

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34/79 reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida e dissolvido em DCM (20 mL) e metanol (10 mL), adicionando-se 4 M de cloreto de hidrogênio /dioxano (5,3 mL) ao resíduo. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida adicionando-se ao resíduo éter diisopropílico /metanol, sendo o sólido resultante coletado por filtração sob pressão reduzida obtendo-se dicloridrato de 4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidina (3,29 g).

Exemplo de Preparação 27 [00113]Para uma solução de ácido 2,5-difluorbenzóico (1,95 g) em THF (40 mL) adicionou-se cloreto de oxalila (1,5 mL) e uma proporção catalítica de DMF, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, adicionando-se ao resíduo THF (40 mL). Sob resfriamento com gelo, adicionou-se 4-[amino(hidroxi-imino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g) e trietilamina (3,0 mL) , seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Ao líquido de reação adicionou-se acetato de etila e água , sendo a fase orgânica separada. A fase orgânica foi laçada com água e salmoura saturada sendo seca sobre sulfato de magnésio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Para uma solução do resíduo em THF (20 mL) adicionou-se uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamonio /THF (10,3 mL), seguido por agitação a 50°C por 30 minutos. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio). Ao produto purificado adicionou-se cloreto de hidrogênio /dioxano [00114]4 M (40 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, a seguir adicionou-se ao resíduo THF, sendo o sólido resultante coletado por filtração. O sólido foi lavado com THF e acetato de etila nesta ordem, sendo seco sob pressão reduzida obtendose cloridrato de 4-[5-(2,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina (2,58 g).

Exemplo de Preparação 28

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35/79 [00115]Para uma suspensão de 3-(4-fluorfenil)-1H-1,2,4-triazol (700 mg) em tolueno (15 mL) adicionou-se 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (2,0 g), seguido por agitação a 110°C por 15 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio /metanol= 100/0 97/3). Ao produto purificado adicionou-se cloreto de hidrogênio/dioxano 4M (15 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. Ao líquido de reação adicionou-se acetato de etila sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco sob pressão reduzida, obtendo-se cloridrato de 4-[3-(4-fluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-1il]piperidina (422 mg).

Exemplo de Preparação 29 [00116]Para uma mistura de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4carboxilico (5,0 g) e DCM (50 mL) adicionou-se HOBt (3,09 g), 4-fluorbenzoidrazina (3,53 g), e cloridrato de WSC (5,02 g), seguido por agitação a temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação adicionou-se acetato de etila, seguido por lavagem com agua/salmoura saturada (1:1), uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, nesta ordem, e secagem sobre sulfato de sódio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionouse THF (160 mL), cloreto de para-toluenosulfonila (8,32 g), e trietilamina (12 mL), seguido por agitação a 60°C durante a noite. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila =90/10 a 50/50) obtendo-se 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4oxadiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (5,83 g) como um sólido castanho pálido.

[00117]Por meio dos mesmos processos de produção dos compostos dos Exemplos de Preparação 1 a 29 descritos supra, foram preparados os compostos dos Exemplos de Preparação , conforme demonstrado nas Tabelas descritas a seguir, usando cada um dos correspondentes materiais de partida. as estruturas, os

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36/79 processos de produção e os dados físico-químicos dos compostos dos Exemplos de Preparação demonstram-se nas tabelas 2 a 11 descrias a seguir.

Exemplo 1 [00118]Por procedimento igual ao Exemplo de Preparação 14 descrito supra, obteve-se cloridrato de piridin-3-il 4-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato a partir de cloridrato de 4-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)piperidina.

Exemplo 2 [00119]Por procedimento igual ao Exemplo de Preparação 24 descrito supra , obteve-se piridin-3-il 4-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato a partir de piridin-3-il 4-(3-oxo-3-fenilpropanoil)piperidina-1-carboxilato.

Exemplo 3 [00120]Por procedimento igual ao Exemplo de Preparação 22 descrito supra, obteve-se, piridin-3-il 4-[3-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina-1-carboxilato a partir de ácido 1-[(piridin-3-ilóxi)carbonil]piperidina-4-carboxílico.

Exemplo 4 [00121]Para uma mistura de ácido 1-[(piridin-3-ilóxi)carbonil]piperidina-4carboxílico (300 mg), 4-flúor-benzoidrazida (222 mg), HOBt (170 mg), e DCM (6 mL) adicionou-se cloridrato de WSC (299 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente durante a noite. O líquido de reação foi purificado diretamente por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio /metanol= 99/1 a 90/10). O resíduo foi dissolvido em THF (6 mL), e cloreto de toluenosulfonila (686 mg) e trietilamina (1,0 mL) foram adicionados para o resíduo seguido por agitação a 50°C por 8 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografía de coluna em gel de sílica (hexano/ acetato de etila =70/30 a 0/100). Ao produto purificado adicionou-se isopropanol/água, sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco, obtendo-se piridin-3-il 4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-oxadiazol-2il]piperidina-1-carboxilato (224 mg) como um sólido incolor.

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Exemplo 5 [00122]Por procedimento igual ao Exemplo de Preparação 22 descrito supra, obteve-se, piridin-3-il 4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato a partir de piridin-3-il 4-[(2-benzoil-hidrazino)carbonil]piperidina-1-carboxilato.

Exemplo 6 [00123]Para uma mistura de pridin-3-il 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1carboxilato (221 mg) e DMSO (4 mL) adicionou-se azida de sódio (96 mg), seguido por agitação a 60°C por 8 horas. O líquido de reação foi diluído com acetato de etila, sendo lavado com água e salmoura saturada, nesta ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila =70/30 a 0/100). Ao produto purificado (149 mg) e uma solução de etinilbenzeno (0,066 mL) em terc-butanol (10 mL) adicionou-se água (2 mL), ascorbato de sódio (12 mg), e sulfato de cobre (II) (1,5 mg), seguido por agitação durante a noite. O líquido de reação foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro sendo o solvente concentrado sob pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/ metanol = 99/1 a 90/10). Ao produto purificado adicionou-se éter diisopropílico/ acetato de etila, seguido por agitação sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco obtendo-se piridin-3-il 4-(4-fenil-1H-1,2,3triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (165 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 7 [00124]Uma mistura de 6-metilpiridin-3-il 4-carbamoil piperidina-1-carboxilato (500 mg), 2-bromo-1-feniletanona (453 mg), e N,N-dimetilacetamida (5 mL) foi agitada a 130°C por 3 dias. Após deixar a mistura resfriar, foi adicionado acetato de etila e água / uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (1:1) foi adicionado seguido por agitação por 1 hora, sendo o líquido de reação filtrado. A fase orgânica

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38/79 do filtrado foi separada, lavada com água/ salmoura saturada (1:1) e salmoura saturada nesta ordem, senso seca sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio /metanol= 99/1 a 95/5). O produto purificado foi dissolvido em etanol, adicionando-se a ele uma quantidade em excesso de cloreto de hidrogênio /dioxano 4M. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e seco, obtendo-se cloridrato de 6-metilpiridin-3-il 4-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)piperidina-1carboxilato (134 mg) como uma substância amorfa castanho pálido.

Exemplo 8 [00125]Por procedimento igual ao do Exemplo de Preparação 15 descrito supra, obteve-se dicloridrato de piridin-3-il 4-[5-(2-fluorfenil)-1,3-oxazol-2il]piperidina-1-carboxilato a partir de piridin-3-il 4-{[2-(2-fluorfenil)-2oxoetil]carbamoil}piperidina-1-carboxilato.

Exemplo 9 [00126]Para uma mistura de piridin-3-il 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (300 mg), 5-fenil-1H-tetrazol (217 mg), trifenilfosfina (460 mg), e THF (3 mL) adicionou-se gota a gota uma solução 2,2 M de azodicarboxilato de dietila em tolueno (0,8 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente durante a noite. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio /metanol= 99/1 a 90/10), e novamente purificado com cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila =70/30 a 0/100). Ao produto purificado adicionou-se hexano/acetato de etila, seguido por agitação sendo o sólido resultante coletado por filtração e seco, obtendo-se piridin-3-il 4-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (250 mg) como um sólido incolor.

Exemplo 10 [00127]Para uma solução de cloridrato de 2-clorobenzenocarboximidato de etila (435 mg) em etanol (10 mL) adicionou-se metóxido de sódio (107 mg), seguido

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39/79 por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir adicionou-se 2metilpiridin-3-il 4-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (500 mg) para a solução, seguido por agitação a 90°C por 2 dias. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, sendo o resido purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio /metanol= 99/1 a 90/10). O produto purificado foi dissolvido em etanol, adicionando-se para ele uma quantidade em excesso de cloreto de hidrogênio /dioxano 4M seguido por agitação. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e seco, obtendo-se dicloridrato de 2-metilpiridin-3-il 4-[3-(2-clorofenil)1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1-carboxilato (289 mg) como um sólido amarelo pálido.

[00128]Pelos mesmos métodos para os compostos dos Exemplos 1 a 10 descritos supra, foram preparados os compostos dos Exemplos mostrados nas Tabelas descritas a seguir, empregando-se cada um dos correspondentes materiais de partida. As estruturas dos compostos dos Exemplos 1 a 159 são dadas nas Tabelas 12 a 31, e seus processos de produção e dados físico-químicos demonstram-se nas Tabelas 32 a 38.

[00129]Além disso, são usadas as seguintes abreviações nas Tabelas a seguir descritas. Pre: número do Exemplo de Preparação, Ex: Número do Exemplo, Str: Fórmula Estrutural, Syn: Processo de produção (Dentre os Exemplos/Exemplos de Preparação supra, o número do Exemplo de Preparação e o número do Exemplo, foi empregado igual processo para preparar o composto descrito. No presente, P representa Exemplo de Preparação e E representa Exemplo. Exemplificando, descreve-se que o composto do Exemplo de Preparação 30 foi preparado de modo igual ao do composto do Exemplo de Preparação 1, e o composto do Exemplo 11 foi preparado de modo igual ao do composto do Exemplo 1), Dados: dados físico-químicos (RMN: δ (ppm) em 1H RMN em DMSO-d6, FAB+: FAB-MS (cátion), FAB-: FAB-MS (ânion), ESI+: ESI-MS (cátion), ESI-: ESI-MS (ânion), EI:EI-MS (cátion), CI+: CI-MS

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40/79 (cátion), APCI+: APCI-MS (cátion)), Me: metila, Et: etila, Bn: benzila, Boc: tercbutoxicarbonila, Ms: metanossulfonila, TsOH: ácido p-toluenosulfônico, Z: benziloxicarbonila.

[Tabela 2]

EEx. de preparação n°	Processo de Produção	Fórmula Estrutural	Dados físico- químicos
1	P1	HCl	ESI+: 488.99 [2M+H]+
2	P2	Cl^^+ ^N </NH HCl	APCI+: 278.82 [M+H]+
3	P3	O O O^A~k?^NY°Y> ^O V	ESI+: 352.85 [M+H]+
4	P4	H H °	ESI-: 367.00 [M- H]-
5	P5	H N-N	ESI+: 329.21 [M+H]+
6	P6	MsO—/ N^ ^_'—^/ O	FAB+: 301 [M+H]+

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7	P7	_F O-N F	FAB+: 366 [M+H]+
8	P8	H N-N	ESI+: 363.06 [M+H]+
9	P9		FAB+: 328 [M+H]+

[Tabela 3]

10	P10		OI+: 163 [M+H]+
11	P11	WyrQ-** HO ^X' O	ESI+: 265 [M+H]+
12	P12	^N F ^H	ESI+: 386 [M+H]+
13	P13	Boc-N )— N'NH₂ H	ESI-: 242.02 [M-H]-
14	P14	/—\ p^V^MeHO^N^ ^N	FAB+: 237 [M+H]+
15	P15	λ-N XT^>z	ESI+: 381 [M+H]+
16	P16	Xt/X/nh HOl	ESI+: 247 [M+H]+

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42/79

17	P17	/^N=\ V^^Boc	ESI+: 328.09 [M+H]+
18	P18	ZHN—N^^N-Boc	ESI+: 350.19 [M+H]+
19	P19	H₂N—N^^,N-Boc	ESI+: 116.07 [M + H-C4H8-CO2] +
20	P20	' · N H₂N-N O Me ² H	ESI+: 279.06 [M+H]+

[Tabela 4]

21	P21	F F ^EtO HCl	ESI+: 186 [M+H]+
22	P22	N-N	FAB+: 330 [M+H]+
23	P23	N-O O^O.	ESI+: 330.17 [M+H]+
24	P24	H N-N	ESI+: 328.19 [M+H]+
25	P25	U./^VBoc	ESI+: 272.13 [M + H-C4H8] +
26	P26	H 2HCl	ESI-: 226.22 [M-H]-

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43/79

27	P27	J O-N F HCl	ESI+: 266 [M+H]+
28	P28	N=-\ f^V^Nh HCl	ESI+: 247 [M+H]+
29	P29	N-N XrVXXc	FAB+: 348 [M+H]+

[Tabela 5]

30	P1	H N-N C^ⁿ^''O^h 2HCl	ESI+: 229.28 [M+H]+
31	P1	N-N 0^^oX~O^h 2HCl	FAB+: 230 [M+H]+
32	P1	N-O O^^kC?^nh HCl	FAB+: 230 [M+H]+
33	P1	H N-N 2HCl	ESI+: 228.01 [M+H]+
34	P1	N-N f^o^nh HCl	ESI+: 248 [M+H]+

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44/79

35	P1	N-O HCl	ESI+: 248 [M+H]+
36	P1	H N-N _fX^^nxXO^h 2HCl	FAB+: 247 [M+H]+
37	P1	H N-N ciX^^O^h2HCl	ESI+: 263.03 [M+H]+

[Tabela 6]

38	P1	H _c N-N 2HCl	ESI+: 246.93 [M+H]+
39	P1	H _Cl N-N ^CV'^?nh 2HCl	ESI+: 262.97 [M+H]+
40	P1	F H F N-N 6^X1. 2HCl	ESI+: 247.06 [M+H]+
41	P1	_F O-N F HCl	ESI+: 266 [M+H]+
42	P1	H N-N F 2HCl	ESI+: 265.20 [M+H]+

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45/79

43	P1	O-N F HCl	ESI+: 266 [M+H]+
44	P1	N_\ cAⁿo- 2HCl	ESI+: 228.15 [M+H]+
45	P1	C/ ^N AJnh 2HCl	ESI+: 228 [M+H]+

[Tabela 7]

46	P1	_F^^Z V^nh 2HCl	ESI+: 246 [M+H]+
47	P1	<^NH HCl	ESI+: 228.14 [M+H]+
48	P1	/=N AA ,N^/ \ _F^^ll^N V^nh HCl	ESI+: 247.12 [M+H]+
49	P1	/=N ¢2/ ^N V^NH HCl	ESI+: 229.32 [M+H]+
50	P1	F o-n ^3'^Λν>Ό^η HCl	FAB+: 266 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 55/92

46/79

51	P2	Cl HCl	APCI+: 278.92 [M+H]+
52	P2	Cl HCl	APCI+: 278.82 [M+H]+
53	P3	O O οΑχ	ESI+: 332.21 [M+H]+

[Tabela 8]

54	P4	O ^H k/N. Boc	ESI+: 348.03 [M+H]+
55	P5	H N-N A^AZ-boc	FAB+: 347 [M+H]+
56	P5	H F N-N	ESI+: 347.16 [M+H]+
57	P5	H Ck NN /AAXc	ESI+: 363.13 [M+H]+
58	P5	F H F N-N (Vaz-bo.	ESI+: 347.06 [M+H]+
59	P6	Me-Ss'_O '—' O Me O^O	ESI+: 315 [M+H]+

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47/79

60	P6	, e 0^4 F^Me Me-S*_o '— ⁰ o⁰	FAB+: 315 [M+H]+
61	P7	F o-N ^T^4n>''0--Boc	FAB+: 366 [M+H]+
62	P7	0-N F	FAB+: 366 [M+H]+

[Tabela 9]

63	P8	H	ESI+: 365.04 [M+H]+
v F	N-N	ÚZ?ⁿ'Boc
64	P9	VA F\^J	/=N		ESI+: 346 [M+H]+
65	P9	VA	/=N A-^N'	''^/^N''Boc	ESI+: 291.18 [M + H-C4Hs] +
66	P9	Q	/=N A^my	Boc	ESI+: 273.06 [M + H- C4H8] +
67	P11	..	X	-V Me	ESI+: 265 [M+H]+
68	P12	o-	0- H	\~Boc	ESI+: 347.17 [M+H]+

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48/79

69	P12	H	FAB+: 399 [M+H]+
70	P12	F H ^O	ESI+: 386 [M+H]+
71	P12	^:í-^·-·'· ·ί ^X=< ^λ—⁷ O Me F H	ESI+: 400 [M+H]+

[Tabela 10]

72	P12	/=⁷ ^N O Me F H	ESI+: 400 [M+H]+
73	P12	N N ' F N ^O	ESI+: 400 [M+H]+
74	P12	n·’ F ^H	ESI+: 400 [M+H]+
75	P12	O -JO y_ N ^H~N '—⁷ O Me Boc' ^H	ESI+: 379.08 (M+H)+
76	P12	H N ’ N-N '—' O Boc' ^H	ESI-: 377.17 [M-H]-
77	P14	/=N	FAB+: 223 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 58/92

49/79

78	P14	\—f OMe	ESI+: 237 [M+H]+
79	P14	«o-vrQ-* h₂n O	ESI+: 264 [M+H]+
80	P14	0 /—\ N H₂N '—^Z O Me	ESI+: 264 [M+H]+

[Tabela 11]

81	P20	h₂n-n^^ ⁰ ² H	ESI+: 279.06 [M+H]+
82	P21	F nh ^HoEt ^HCl	ESI+: 186 [M+H]+
83	P21	F ' \ ^HCl	ESI+: 186 [M+H]+
84	P21	_F CfX.^^NH ³ OEt HCl	ESI+: 218 [M+H]+
85	P21	f₃c OEt HCl	ESI+: 218 [M+H]+
86	P21	F ^HW> ^Et0 _F HCl	ESI+: 186 [M+H]+
87	P23	N-0	FAB+: 348 [M+H]+

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50/79

88

P27

O-N f^x-nh

ESI+: 248 [M+H]+

[Tabela 12]

Ex	Str
1	^O HCl
2	N'ⁿ^/ \ /^OHC^
3	juvríN /^.X^N >—f O
4	yc ^o
5
6	Λ _Τ~Λ 0^°

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51/79

[Tabela 13]

8	CíX-f ⁰ 2HCl
9	^{X 7} 0 u
10	ci zY-Z-N '—' 0 Me U ^2HCl
11
12	O ^O Cl TsOH
13	θΑ^ζΜ3^Ν+°^-Ν ^Cl TsOH

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[Tabela 14]

15	H n-n _ oV^\ A _N^<^O \\ rj^^N \_z^N^ ^N
16
17	]\2 O Me
18	N'O —
19	N'^O^<-Y O-/X I^J ^{O Me} HCl
20	H N-N r-y _O /^\ Pp^VyM_O V/-^Me
21	n\/\ o( ) V /^N^ /~N í J ^N O Me

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53/79

[Tabela 15]

23	N-O Me O N ^Me
24	N'N z—\ π /^\ _FA.P O
25	O-n _F^^ ⁰ Me
26	n-N _O /^\ JÜJ o Me F^^
27	NO _FXX^ÁNzXO^₀°'^^Me
28	n Λ À ⁰ Me TsOH
29	N'⁰^/—\ ₀-~/^z==\ Vn ^Me _F^^ ⁰ Me
30	H N-N

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54/79

[Tabela 16]

32	H Ύν ^Me. O Me
33	O^N /--V /=\ xy^j^O n
34	O-N χΑΧ-ΥΧ Me
35	ON _: - ^{n n} - .. -
36	O'N .— _O_/⁼⁼⁼\ Mcuri f-N ⁰ Me
37	O-N Me
38	H N'\ XX n /^\ Ό _F^^X ⁰ Me

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55/79

[Tabela 17]

40	O'N /—. O O Me ^N F
41	_F^^ ⁰ HCl
42	F^^ O ^N
43	r^N ./^Z===\ Xx^^o^-^ⁿ'oMÍ^{n 2hci}
44	F 9'^^λ ₀íjp^N^V^N^ V^Me _F^^ 0 ^N
45	H N-N — (pr^^ \L./^^v^~^Me Cl^^^ ⁰
46	H n-N _o /^\ ^C^^A^-^/Mo ^^Me

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56/79

2HCl [Tabela 18]

48	H N'N /—< /=^ r ji \ ον Λ V^^Me
49	H N'N ,—t /^\ O Me
50	H F N-N _O /^\ iíVn ~Vn _2HCl [I^J ⁰ Me ^2HCl
51	F O-N 0 „ 'N Me
52	H [lY^N \^^N^ Kn ^Me ⁰ Me
53	H N-N — Í-á^mo ⁰ Me
54	F O-N __ jfj*^N \L-^N'/^oy_^~Me F^^^ ⁰ Me

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 66/92

57/79

Me [Tabela 19]

56	O N Me / Ί0 <?^Me
57	H _ N-N ' ' ^N ' ^N- γ O ^N F
58	O-N F O N ^Me
59	O-N ^{F O} Me
60	O-N Ί£ Me F Me
61	O-n ^Me N^/^OX\\ T_o Vwe F
62	H _F N-N ÇrXVf) Γ o_mXⁿ

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 67/92

58/79 [Tabela 20]

63	H N-N Pp Vn Me ⁰ Me F
64	F O-N __ (jj ^N F
65	J O-N y o zⁿ
66	J O-N Γγ^ν^Ον'Α'ίΓΧ r o _M ^Me F Me
67	Me Λ [ίηρ N \^^N^ V ^Me O ^N F
68	N=\ O''^^'a-í^o^_N o ^N
69
70	⁰ Me

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 68/92

59/79 [Tabela 21]

71	[l ⁰ Me
72
73
74	^t^ⁿaDn^^ov\ ^v Ύ ^VN ^Me
75	_v,J X » 0 mAⁿ
76	____ N^ ⁰ ^N^Me
77	N=\ 0
78	(VW) 0 N

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 69/92

60/79 [Tabela 22]

79	/=N O N
80	^N νΑχγχ <^-Me
81	Onv-0 ⁰ Me^{N HCl}
82	í t^^Me
83	/=N 0m>
84	^N 0 N
85	N-Q ,__ Çr^O·^ 0 ^N HCl
86	N-0. _νχΧΒ⁰χ
87	N-0

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 70/92

61/79 [Tabela 23]

88	N-O Cl^^^ ⁰
89	N-O ^CF3 ^o TsOH
90	N-O __ ⁰ TsOH
91	N-O _ti ^fyv^ⁿ'^C?ⁿ+⁰^Q O ⁿ TsOH
92	_F N-N o+acx-q O N
93	IjJ O TsOH
94	N-N ry+l/O \ N TsOH Cl ^O
95	N-N jP^o^^n-^^Q _C\·^^ O ^N TsOH
96	N'N /—v irv^o^2jM^O^C^ (1^ 0 N TsOH

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 71/92

62/79 [Tabela 24]

97	_F J-J b ^N TsOH ^F3c
98	n=N , TsOH ^CF3
99	n-n T.OH
10 0	F^UNVn o<=\ ⁰ TsOH F
10 1	_F .. V-/ O-^X ⁰ TsOH
10 2	N-N F^^ 0 ^N F TsOH
10 3	N-N F O N ^Me
10 4	N=N ^F O N

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 72/92

63/79 [Tabela 25]

105	_F N=N O N
106	N=N O N
107	N=N ^Cl O N
108	_Cl n=n O-^Yq
109	N=N oiX^X_vn O
110	F N=N r
111	N=N
112	N=N

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 73/92

64/79 [Tabela 26]

113	F_x N=N O 'l^Me
114	N=N O %^Me
115	n=n O ^_N^Me
116	CL N=N ΙΧΌτΌ- O ^Me
117	N=N O ^Me
118	n=n ίΛΑ/Νγχ ^CF3 (ΠΧ O Me
119	n=n O <^Me
120	n=n o ^N Me

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 74/92

65/79 [Tabela 27]

121	F. N=N F O N ^Me
122	_F N=N O N ^Me
123	N=N ^omAn
124	F_x N=N O^^NOv^ ^om/'ⁿ
125	N=N ^OMe ^N
126	N=N erYkp O»^N ^{Cl OMe} HCl
127	Cl^^ N=N
128	N=N ^ci^^^ Oz^OT3 ^Ov/^N

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 75/92

66/79 [Tabela 28]

129	N=N CXXvx ^{CF3 O}Me ^N HCl
130	n=N ,—. ^OMe HCl
131	n=N /==, F₃C^^ ^OMe
132	N=N XU^NX-zx ^{F o}mXⁿ
133	F_x N=N rVVNsZ> v Xv-O ^{F O}Me^N
134	F N=N ^omXⁿ
135	/ iO S^Me ^HCl
136	Cl^^XjVXXe O N ^Me

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67/79 [Tabela 29]

137	jry^Ox°~Q ^OMe 2HCl
138	U Xr^N ™
139	/ ⁰Me HCl
140	A <Ã^Me
141	/ΓΑ'ι^^ν''''y/A ^Me
142	rN Qy^DyO^Q
143	λ-N . ^{F 0}Me^{N 2HCl}
144	fN O -⁷ Λ >~N HCl
145	irN^^-\ z=\ Qy^L/M_o VV^Me HCl

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 77/92

68/79 [Tabela 30]

146	/tN ⁰ V^^N^ V/^Me 0 ^N 2HCl
147	/pN o ^N HCl f
148	H n-N _O /^\ ^f3^^y^a^Ux^-n ^Me ⁰ 2HCl
149	H N-N f^^ Ii Z—/\ o-A II ['^N V_/^N^ V\| Me xx\ 0 ^N
150	H N-N . M
151	H N-N ⁰Me ^N 2HCl
152	H ^{F N_N}\ ^fTt^^C?^\⁰^O 0mX 2HCl
153	H ^F N'N /=^ f^ . ' ^2HCl

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 78/92

69/79 [Tabela 31]

154	H F N'N ,—-> _ r=\ Ό l/J O Me 2HCl F
155	H N-N ^fJP^^xcⁿ'o^o'O ^{F O}Me N
156	H F C N-N OmXN ^2HCl
157	H N-N Om^n ^2HCl
158	H N-N ^F O ^N ^Me
159	₍xy_<^N'_íO^^ Vⁿ _y ^oY^ ⁰ Ψ

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 79/92

70/79

[Tabela 3	J2]
Ex. n°	ProcPro- dução	Dados físico-químicos
1	E1	RMN: 1.86 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.17 (1H, t, J = 12.4 Hz), 3.34 (1H, t, J = 12.4 Hz), 3.42 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.87 (1H, s); FAB+: 366.1 [M+H]+
2	E2	RMN : 1.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.96 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.25 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 7.73 (3H, m), 8.50 (2H,m); ESI+: 349.1 [M+H]+
3	E3	RMN: 1.89 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.19 (1H, m), 7.42 (3H, m), 7.66 (1H, m), 8.07 (2H, m), 8.44 (2H, m); ESI+: 369.2 [M+H]+
4	E4	ESI+: 369 [M+H]+
5	E5	ESI+: 351.2 [M+H]+
6	E6	ESI+: 350 [M+H]+
7	E7	ESI+: 364 [M+H]+
8	E8	ESI+: 368 [M+H]+
9	E9	RMN: 2.19 (2H, m), 2.39 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.18 (2H, m), 5.24 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.68 (1H, m), 8.07-8.10 (2H, m), 8.45 (1H, dd, J = 1.3, 4.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 3.7 Hz); ESI+: 351 [M+H]+
10	E10	ESI+: 398 [M+H]+
11	E1	FAB+: 400.1 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 80/92

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12	E1	ESI+: 400.1 [M+H]+
13	E1	ESI+: 400.0 [M+H]+
14	E1	RMN: 1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.25 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.22 (1H, m), 7.15 (0.8H, m), 7.22 (0.2H, m), 7.32 (1.8H, m), 7.39 (0.2H, m), 7.46 (1H, m), 7.52 (0.8H, m), 7.65 (1.4H, m), 7.75 (1.8H, m), 8.44 (2H, m), 11.87 (0.8H, s), 12.05 (0.2H, s); ESI+: 348.40 [M+H]+
15	E1	RMN: 1.82 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.22 (1H, m), 7.45 (4H, m), 7.65 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.44 (2H, m), 13.83 (1H, brs); ESI+: 349.39 [M+H]+
16	E1	FAB+: 365 [M+H]+
17	E1	FAB+: 365 [M+H]+
18	E1	FAB+: 365 [M+H]+
19	E1	ESI+: 365 [M+H]+
20	E1	ESI+: 363 [M+H]+

[Tabela 33]

21	E1	ESI+: 364 [M+H]+
22	E1	ESI+: 379 [M+H]+
23	E1	ESI+: 379 [M+H]+
24	E1	ESI+: 383 [M+H]+
25	E1	ESI+: 383 [M+H]+
26	E1	ESI+: 397 [M+H]+
27	E1	ESI+: 383 [M+H]+
28	E1	ESI+: 383 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 81/92

72/79

29	E1	ESI+: 397 [M+H]+
30	E1	ESI+: 368 [M+H]+
31	E1	RMN: 1.80 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.06-3.34 (3H, m), 4.14 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 8.03 (1H, m), 8.28 (2H, d, J = 2.7 Hz), 13.82 (1H, br s); ESI+: 382 [M+H]+
32	E1	ESI+: 396 [M+H]+
33	E1	ESI+: 369 [M+H]+
34	E1	ESI+: 383 [M+H]+
35	E1	ESI+: 383 [M+H]+
36	E1	ESI+: 397 [M+H]+
37	E1	ESI+: 397 [M+H]+
38	E1	FAB+: 382 [M+H]+
39	E1	ESI+: 401 [M+H]+
40	E1	ESI+: 415 [M+H]+
41	E1	ESI+: 368 [M+H]+
42	E1	RMN: 1.80 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.10-3.44 (3H, m), 4.08 (2H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.73-7.78 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz); ESI+: 382 [M+H]+
43	E1	RMN: 1.85 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.20-3.43 (3H, m), 4.10 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.76 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 5.7, 8.3 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 1.0, 8.3 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 1.0, 5.7 Hz); ESI+: 382 [M+H]+
44	E1	FAB+: 401 [M+H]+
45	E1	ESI+: 398.2 [M+H]+
46	E1	ESI+: 398.2 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 82/92

73/79

47	E1	ESI+: 398.2 [M+H]+
48	E1	ESI+: 382.2 [M+H]+

[Tabela 34]

49	E1	ESI+: 382.2 [M+H]+
50	E1	RMN: 1.85 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.35 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.06 (1H, t, J = 13.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.00 (1H, dt, J = 1.9, 7.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 1.4, 5.6 Hz); FAB+: 382.1 [M+H]+
51	E1	ESI+: 401 [M+H]+
52	E1	FAB+: 396.1 [M+H]+
53	E1	ESI+: 396.2 [M+H]+
54	E1	ESI+: 415 [M+H]+
55	E1	ESI+: 415 [M+H]+
56	E1	FAB+: 415 [M+H]+
57	E1	FAB+: 400.1 [M+H]+
58	E1	FAB+: 401 [M+H]+
59	E1	FAB+: 401 [M+H]+
60	E1	RMN: 1.80 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.08-3.42 (3H, m), 3.04-4.34 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 7.96-8.04 (1H, m), 8.12-8.21 (1H, m); FAB+: 415 [M+H]+
61	E1	FAB+: 415 [M+H]+
62	E1	FAB+: 400.1 [M+H]+
63	E1	FAB+: 414.1 [M+H]+
64	E1	ESI+: 401 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 83/92

74/79

65	E1	ESI+: 401 [M+H]+
66	E1	ESI+: 415 [M+H]+
67	E1	ESI+: 415 [M+H]+
68	E1	ESI+: 348.3 [M+H]+
69	E1	RMN: 2.00 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.37 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.9, 8.4 Hz), 7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.96 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz); ESI+: 363.3 [M+H]+
70	E1	ESI+: 363.3 [M+H]+
71	E1	ESI+: 377.3 [M+H]+

[Tabela 35]

72	E1	RMN: 1.89-2.20 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.02-3.35 (2H, m), 4.03-4.38 (2H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz), 7.75-7.83 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz); ESI+: 363 [M+H]+
73	E1	RMN: 1.87-2.22 (4H, m), 3.05-3.35 (2H, m), 4.03-4.36 (2H, m), 4.40- 4.54 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.3, 8.3 Hz), 7.56- 7.69 (3H, m), 7.90 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 8.43-8.47 (2H, m); FAB+: 367 [M+H]+
74	E1	ESI+: 381 [M+H]+
75	E1	ESI+: 381 [M+H]+
76	E1	RMN: 1.88-2.27 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 4.06-4.40 (2H, m), 4.56-4.70 (1H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz), 8.00-8.07 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.68 (1H, s);

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 84/92

75/79

		ESI+: 382 [M+H]+
77	E1	ESI+: 368 [M+H]+
78	E1	ESI+: 349.2 [M+H]+
79	E1	RMN: 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.88 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 4.9, 8.2 Hz), 7.67 (1H, m), 7.90 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.45 (2H, m); ESI+: 367.38 [M+H]+
80	E1	ESI+: 382.2 [M+H]+
81	E1	ESI+: 382.2 [M+H]+
82	E1	ESI+: 363.2 [M+H]+
83	E1	ESI+: 363.2 [M+H]+
84	E1	ESI+: 350.2 [M+H]+
85	E3	ESI+: 419 [M+H]+
86	E3	ESI+: 419 [M+H]+
87	E3	ESI+: 385 [M+H]+
88	E3	ESI+: 385 [M+H]+
89	E3	ESI+: 419 [M+H]+
90	E3	ESI+: 369 [M+H]+
91	E3	ESI+: 369 [M+H]+
92	E4	ESI+: 369.2 [M+H]+
93	E4	ESI+: 385.2 [M+H]+
94	E4	ESI+: 385.2 [M+H]+
95	E4	ESI+: 385.2 [M+H]+

[Tabela 36]

96

E4

ESI+: 369.2 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 85/92

76/79

97	E4	RMN: 1.78-2.03 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.133.50 (3H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 7.94-8.00 (3H, m), 8.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz); ESI+: 419.2 [M+H]+
98	E4	ESI+: 418 [M+H]+
99	E4	ESI+: 387.2 [M+H]+
100	E4	ESI+: 387.2 [M+H]+
101	E4	ESI+: 387.2 [M+H]+
102	E4	RMN: 1.75-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.153.50 (3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 8.028.10 (2H, m), 8.60-8.61 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz); ESI+: 387.2 [M+H]+
103	E4	ESI+: 401 [M+H]+
104	E6	ESI+: 368 [M+H]+
105	E6	ESI+: 368 [M+H]+
106	E6	ESI+: 368 [M+H]+
107	E6	ESI+: 384, 386 [M+H]+
108	E6	RMN: 2.07 (2H, m), 2.25 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.22 (2H, m), 4.90 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.91 (1H, m), 8.45-8.47 (2H, m), 8.85 (1H, s); ESI+: 384, 386 [M+H]+
109	E6	ESI+: 384, 386 [M+H]+
110	E6	ESI+: 386 [M+H]+
111	E6	ESI+: 386 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 86/92

77/79

112	E6	ESI+: 382 [M+H]+
113	E6	ESI+: 382 [M+H]+
114	E6	ESI+: 382 [M+H]+
115	E6	ESI+: 398 [M+H]+
116	E6	ESI+: 398 [M+H]+
117	E6	ESI+: 398 [M+H]+
118	E6	FAB+: 432 [M+H]+
119	E6	ESI+: 432 [M+H]+
120	E6	ESI+: 400 [M+H]+
121	E6	ESI+: 400 [M+H]+
122	E6	ESI+: 400 [M+H]+

[Tabela 37]

123	E6	FAB+: 382 [M+H]+
124	E6	FAB+: 382 [M+H]+
125	E6	FAB+: 382 [M+H]+
126	E6	ESI+: 398 [M+H]+
127	E6	FAB+: 398 [M+H]+
128	E6	FAB+: 398 [M+H]+
129	E6	ESI+: 432 [M+H]+
130	E6	FAB+: 432 [M+H]+
131	E6	ESI+: 432 [M+H]+
132	E6	FAB+: 400 [M+H]+
133	E6	FAB+: 400 [M+H]+
134	E6	ESI+: 400 [M+H]+
135	E7	ESI+: 382 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 87/92

78/79

136	E7	RMN: 1.77 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.10-3.35 (3H, m), 4.09 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.53 (3H, m), 7.79 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.60 (1H, s); ESI+: 398 [M+H]+
137	E7	ESI+: 382 [M+H]+
138	E7	ESI+: 364 [M+H]+
139	E7	ESI+: 382 [M+H]+
140	E7	RMN: 1.79 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.10-3.30 (3H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.81 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.53 (1H, s); ESI+: 382 [M+H]+
141	E7	ESI+: 400 [M+H]+
142	E8	ESI+: 350 [M+H]+
143	E8	ESI+: 382 [M+H]+
144	E8	RMN: 1.84 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.38 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.21 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.58 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 1.4, 5.4 Hz); ESI+: 382 [M+H]+
145	E8	ESI+: 382 [M+H]+
146	E8	ESI+: 382 [M+H]+
147	E8	ESI+: 368 [M+H]+
148	E10	ESI+: 431.9 [M+H]+
149	E10	ESI+: 399.9 [M+H]+
150	E10	ESI+: 431.9 [M+H]+

[Tabela 38]

151	E10	ESI+: 398 [M+H]+
152	E10	ESI+: 400 [M+H]+

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 88/92

79/79

153	E10	ESI+: 400 [M+H]+
154	E10	ESI+: 400 [M+H]+
155	E10	ESI+: 400 [M+H]+
156	E10	ESI+: 432 [M+H]+
157	E10	ESI+: 432 [M+H]+
158	E10	ESI+: 399.9 [M+H]+
159	E3	ESI+: 351.2 [M+H]+

Aplicabilidade Industrial [00130]O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo possui uma atividade inibidora de FAAH podendo ser usado como um agente na prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas a FAAH, particularmente, dor neuropática.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo:

piridin-3-il 4-(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1 carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato,

2,6-dimetilpiridin-3-il 4-[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina-1carboxilato,

2-metilpiridin-3-il 4-[3-(2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato,

6-metilpiridin-3-il 4-[4-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é piridin-3-il 4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piperidina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-metilpiridin-3-il 4-[3-(2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidina-1carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 6-metilpiridin-3-il 4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente

Petição 870190028546, de 25/03/2019, pág. 90/92

2/2 aceitável.

6. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento da dor neuropática.