BRPI0707465A2 - composições farmacêuticas compreendendo misturas de polìmeros e ingradientes ativos dificilmente solúveis em água - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO MISTURAS DE POLIMEROS E INGREDIENTES ATIVOS DIFICILMENTE SOLúVEIS EM áGUA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de pelo menos um copolímero catiónico e solúvel em água de (met)acrilato, pelo menos um polímero insolúvel em água e pelo menos um componente ativo com uma solubilidade em água desmineralizada de 3,3 g/L ou menos, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água e o componente ativo estão presentes em uma razão de no máximo 3,5 para uma parte em peso, e a composição farmacêutica tem apropriedade de liberar o componente ativo presente em um meio tamponado a pH 1,2 em forma dissolvida a uma concentração que, depois de duas horas a pH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valor de solubilidade apenas do componente ativo a pH 1,2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO MISTURAS DE POLÍME-ROS E INGREDIENTES ATIVOS DIFICILMENTE SOLÚVEIS EM ÁGUA".

A presente invenção refere-se a várias composições farmacêuti-cas compreendendo misturas de polímeros e componentes ativos dificilmen-te solúveis em água.

Estado da Técnica

A EP 0 058 765 B1 descreve composições de revestimento in-cháveis solúveis em suco gástrico e seu uso em um processo para o reves-timento de formas farmacêuticas. São, em particular, copolímeros de(met)acrilato solúveis em água que são compostos parcial ou completamen-te por acrilatos de alquila e/ou metacrilatos de alquila com um grupo aminoterciário no radical alquila.

A patente norte-americana ns 6.391.338 descreve a melhora dasolubilidade ou o aumento da biodisponibilidade de componentes ativos es-sencialmente insolúveis em água, por exemplo, ibuprofen, itraconazol e nife-dipina, por meio de fluxo rápido ou extrusão dos componentes ativos e polí-meros do tipo EUDRAGIT® E. Durante o processamento, os componentesativos podem ser convertidos a um estado energeticamente superior (disper-são sólida) e, então, liberados na forma de nanopartículas em um estadodissolvido.

A patente norte-americana n9 6.319.520 descreve composiçõesfarmacêuticas para liberação controlada de componente ativo, consistindoem misturas termicamente modeláveis de pelo menos um componente ativoe um ou mais polímeros independentes do pH do grupo dos polimetacrilatos.As composições farmacêuticas podem ser preparadas por meio de molda-gem por injeção, co-moldagem por injeção, extrusão ou co-extrusão. Copo-límeros de (met)acrilato preferidos são EUDRAG\1® RL e RS, que tambémpodem ser opcionalmente usados com EUDRAGIT® E ou EUDRAGIT® L100,L100-55 e/ou S100. Nos exemplos, os componentes ativos, incluindo clori-drato de benfluorex, rilmetidina diidrogênio, cloridrato de fenspirid, são pro-cesados com EUDRAGIT® RL, RS e suas misturas, por meio de extrusão oumoldagem por injeção.

O WO 01/39751 A1 descreve um processo para a produção demoldagens por meio de moldagem por injeção. As etapas do processo com-preendem:

a) a fusão de um copolímero de (met)acrilato que seja compostopor 30 a 80% em peso de ésteres C1 - C4 alquílicos de ácido acrílico ou deácido metacrílico polimerizados por radicais livres e 70 a 20% em peso demonômeros (met)acrilato com um grupo amônio terciário no radical alquila, ocopolímero de (met)acrilato estando presente em uma mistura com 1 a 70%em peso de um plastificante e um dessecador em uma razão de 1:1 a 1:20,pelo menos 1% em peso de plastificante estando presentes, e 0,05 a 5% empeso de um agente de liberação também estando presentes, e, além disso,aditivos ou excipientes comuns adicionais e, opcionalmente, um componentefarmacêutico ativo podem estar presentes na mistura, e a mistura, antes dafusão, tem um teor de constituintes de baixo ponto de ebulição com umapressão de vapor de pelo menos 190 Kpa (1,9 bar) a 120°C de mais de0,5% em peso,

b) a desgaseificação da mistura no estado termoplástico a tem-peraturas de pelo menos 120°C, o que reduz o teor dos constituintes comuma pressão de vapor de pelo menos 190 Kpa (1,9 bar) a 120°C a no máxi-mo 0,5% em peso; e

c) a injeção da mistura em fusão e desgaseificada na cavidadede moldagem de um molde de injeção, a cavidade de moldagem possuindouma temperatura que esteja pelo menos 10°C abaixo da temperatura detransição de vidro do copolímero de (met)acrilato, resfriamento da misturaem fusão, e remoção da moldagem resultante do molde.

O copolímero de (met)acrilato, que pode ser, de preferência, umEUDRAGIT® E, pode estar presente em uma mistura com polímero adicio-nais para controlar a liberação do componente ativo. O teor de polímerosadicionais deve ser de no máximo 20% em peso, de preferência no máximo10% em peso, em particular 0 - 5% em peso. Polímeros adicionais para mis-turas incluem EUDRAGIT® NE 30 D, EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT® RL Oprocesso pode ser aplicados a quaisquer componentes ativos, e ranitidina éum mencionado.

O VVO 01/43935 A2 descreve urn processo para a produção demoldagens por meio de moldagem por injeção, compreendendo as etapasde processo de:

A) fusão de uma mistura de:

a) um copolímero de (met)acrilato que seja composto por 40 a100% em peso de ésteres Ci - C4 alquílicos de ácido acrílico ou de ácidometacrílico polimerizados por radicais livres e 0 a 60% em peso de monôme-ros de (met)acrilato com um grupo aniônico no radical alquila, que contenha:

b) 0,1 a 3% em peso de um agente de liberação, e, opcional-mente,

c) 0 a 50% em peso de um dessecador,

d) 0 a 30% em peso de um plastificante,

e) 0 a 100% em peso de aditivos ou excipientes,

f) 0 a 100% em peso de um componente farmacêutico ativo,

g) 0 a 20% em peso de um polímero ou copolímero adicional,podem estar presentes na mistura, as quantidades dos compo-nentes b) a g) se baseando no copolímero de (met)acrilato a), e a mistura,antes da fusão, possuindo um teor de constituintes de baixo ponto de ebuli-ção com uma pressão de vapor de pelo menos 190 Kpa (1,9 bar) a 120°C demais de 0,5% em peso,

B) desgaseificação da mistura no estado termoplástico a tempe-raturas de pelo menos 120°C, o que reduz o teor de constituintes de baixoponto de ebulição com uma pressão de vapor de pelo menos 190 Kpa (1,9bar) a 120°C a no máximo 0,5% em peso,

C) injeção da mistura em fusão e desgaseificada na cavidade demoldagem de um molde de injeção, a cavidade de moldagem possuindouma temperatura que esteja pelo menos 10°C abaixo da temperatura detransição de vidro do copolímero de (met)acrilato, resfriamento da misturaem fusão, e remoção da moldagem resultante do molde.

A mistura pode conter de 0 a 20% em peso de um polímero oucopolímero adicional g). Para controlar a liberação do componente ativo, po-de ser vantajoso, no caso individual, acrescenter polímeros adicionais. Oteor de poiimeros adiCiOnaiS na mistura c, ciiuciaiiiu, uc peso, de preferência no máximo 10% em peso, em particular 0 - 5% em pe-so, com base no copolímero de (met)acrilato.

Exemplos desses polímeros adicionais são: polivinilpirrolidonas,álcoois polivinílicos, copolímeros de (met)acrilato catiônicos de metacrilatode metila e/ou acrilato de etila e metacrilato de 2-dimetilaminoetila (EUDRA-GIT® E100), sais de carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPMC), co-polímeros de (met)acrilato neutros de metacrilato de metila e acrilato de etila(substância seca formada a partir de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros demetacrilato de metila e metacrilato de butila (PLASTOID® B) ou copolímerosde (met)acrilato com grupos amônio quaternário, contendo cloreto de meta-crilato de trimetilamonioetila como um monômero (EUDRAGIT® RL e EU-DRAGIT® RS).

O WO 2004/019918 descreve um processo para a preparaçãode um grânulo ou pó adequado como uma composição de revestimento eaglutinante para formas farmacêuticas orais ou dérmicas, para cosméticosou suplementos dietéticos, consistindo essencialmente em (a) um copolíme-ro consistindo em Ci - C4 ésteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico po-Iimerizados por radicais livres e monômeros de (met)acrilato adicionais quetenham grupos amino terciário funcionais, (b) 3 a 25% em peso, com baseem (a), de um emulsificador com um valor de HLB de pelo menos 14, (c) 5 a50% em peso, com base em (a), de um ácido de Ci2 a Ci8-monocarboxílicoou de um composto de Ci2 a C18 hidroxila, os componentes (a), (b) e (c)sendo combinados ou misturados entre si simultânea ou sucessivamente,opcionalmente com a adição de um componente farmacêutico ativo e/ou adi-tivos comuns adicionais, fundidos em um misturador aquecível e misturados,e o material em fusão é resfriado e cominuído em um grânulo ou pó. Os grâ-nulos e pós obtidos pelo processo são adequados, em particular, para a for-mação de componentes farmacêuticos ativos sensíveis à umidade, por e-xemplo, ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina, epinefrina, imipra-mina, iodeto de potássio, cetoprofeno, levodopa, nitrazepam, nitroprusseto,oxitetraciclina-HCI, prometazina, omeprazol ou outros derivados de benzimi-dazol, ranítidina ou estreptomiCina.

Problema e Solução

A patente norte-americana n9 6.391.338 descreve a melhora dasolubilidade ou o aumento da biodisponibilidade de componentes ativos es-sencialmente insolúveis em água, por exemplo, ibuprofen, itraconazol e nife-dipina por meio de fluxo rápido ou extrusão dos componentes ativos e polí-meros do tipo EUDRAGIT® E. Durante o processamento, os componentesativos podem ser convertidos a um estado energeticamente superior (disper-são sólida) e, então, liberados na forma de nanopartículas em um estadodissolvido. Essa é uma abordagem cientificamente notável, que leva a bonsresultados em muitos casos.

Composições farmacêuticas formuladas de acordo com a paten-te norte-americana n2 6.391.338 em geral têm a propriedade de liberar umcomponente ativo presente, que tenha uma solubilidade em água desmine-ralizada de 3,3 g/L ou menos, após dissolução de uma matriz de EUDRA-GIT® E em pH ácido, em forma dissolvida, em uma concentração que inici-almente corresponde a pelo menos duas vezes o valor de solubilidade docomponente ativo em água desmineralizada.

Entretanto, os inventores descobriram que esse efeito só conti-nua durante um período relativamente curto. Depois da elevação inicial daconcentração do componente ativo mensuravelmente dissolvido, cai nova-mente abaixo do limite de duas vezes o valor de solubilidade do componenteativo em água desmineralizada. A medição do componente ativo pode sermonitorizada, dependendo do tipo do componente ativo ou da natureza docomponente ativo, por exemplo, por meio de métodos cromatográficos ouespectroscópicos, por exemplo, medição de UV ou HPLC, ou por outros mé-todos. Os inventores suspeitam que o estado energético inicialmente maiselevado do componente ativo, depois da dissolução da matriz de EUDRA-GIT® E, degenere rapidamente mais uma vez, e que o componente ativoseja convertido em uma forma dificilmente solúvel ou insolúvel que é, então,na melhora das hipóteses, biodisponível em grau limitado, se o for, e possi-velmente até cristalize, agregue e/ou precipite. Essa proporção do compo-nente ativo é, portanto, disponível apenas em grau limitado quando é trans-ferido para o duodeno. Há o risco de que os níveis sangüíneos originalmentedesejados não sejam atingidos.

No caso de componentes ativos dificilmente solúveis em água,que devem ser liberados e novamente absorvidos imediatamente no estô-mago ou após passagem através do estômago, para os quais um certo nívelsangüíneo tem de ser atingido para ação terapêutica, existe, portanto, o pro-blema de que esse nível sangüíneo freqüentemente não pode ser atingido,pois o componente ativo recristaliza ou precipita novamente rápido demais, esua biodisponibilidade originalmente aumenta é, portanto, novamente perdi-da.

O WO 01/39751 A1 descreve um processo para a produção demoldagens por meio de moldagem por injeção. Em particular, o objetivo defornecer copolímeros de (met)acrilato com grupos amino terciário em umaforma processável em moldagem por injeção deve ser atingido, de modo queas moldagens correspondentes sejam obtidas com qualidade farmacêutica.Menciona-se que, assim como apenas copolímeros de (met)acrilato comgrupos amino terciário, também é possível processar misturas com EU-DRAGIT® NE, EUDRAGIT® RS ou RL. Não são apresentados exemplosdessas misturas isoladamente ou em combinação com componentes ativos.O WO 01/39751 A1 não dá àqueles versados na técnica qualquer indicaçãopara solucionar o problema acima mencionado, o de levar a uma melhora deduração relativamente longa na solubilidade de componentes ativos dificil-mente solúveis em água.

O WO 01/43935 A2 descreve um processo para a produção demoldagens por meio de moldagem por injeção. Em particular, o objetivo defornecer copolímeros de (met)acrilato com grupos aniônicos em uma formaprocessável em moldagem por injeção deve ser atingido, de modo que asmoldagens correspondentes sejam obtidas com qualidade farmacêutica.Menciona-se que, assim como apenas copolímeros de (met)acrilato comgrupos aniônicos, também é possível processar misturas com EUDRAGIT®NE, EUDRAGIT® RS ou RL. Não são apresentadas exemplos dessas mistu-rãs iSOlãuciiiieiiie uu em υυιιιυιι laÇau iajiii ν,υιιιμυιιοιιισο auvwo. ww01/43935 A2 não dá àqueles versados na técnica qualquer indicação parasolucionar o problema acima mencionado, o de levar a uma melhora de du-ração relativamente longa na solubilidade de componentes ativos dificilmen-te solúveis em água.

Partindo-se da técnica anterior, a intenção é, portanto, a de a-presentar uma formulação farmacêutica para componentes ativos dificilmen-te solúveis em água, para os quais a solubilidade aumentada e biodisponibi-lidade associada do componente ativo em um ambiente do tipo suco gástri-co, pH 1,2, seja atingida e permaneça inteiramente ou pelo menos parcial-mente estável durante um período de pelo menos 120 minutos. O ambientede teste do tipo suco gástrico representa uma exigência elevada, de modoque se pode considerar que o estado de elevada solubilidade, quando podeser atingido de maneira estável in vitro a pH 1,2 depois de 120 min, não sealtera mais significativamente de maneira desvantajosa, mesmo in vivo apóstransferência para a seção do intestino, aos valores de pH mais elevadosque existem lá.

O objetivo é atingido por uma composição farmacêutica com-preendendo uma mistura de pelo menos um copolímero catiônico e solúvelem água de (met)acrilato, pelo menos um polímero insolúvel em água e pelomenos um componente ativo com uma solubilidade em água desmineraliza-da de 3,3 g/L ou menos, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvelem água e o componente ativo estão presentes em uma razão de no máxi-mo 3,5 para uma parte em peso, e a composição farmacêutica tem a propri-edade de liberar o componente ativo presente em um meio tamponado a pH1,2 em forma dissolvida a uma concentração que, depois de duas horas apH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valor de solubilidadeapenas do componente ativo a pH 1,2.

A invenção também refere-se a dois processos alternativos paraa preparação das composições farmacêuticas da invenção.A invenção também refere-se a um processo para a produçãode uma forma farmacêutica compreendendo a composição farmacêutica dainvenção, e à forma farmacêutica resultante.

A invenção também refere-se ao uso das composições farma-cêuticas da invenção para a produção de uma forma farmacêutica.

Implementação da Invenção

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica, de prefe-rência na forma de um pó, compreendendo uma mistura de pelo menos umcopolímero catiônico e solúvel em água de (met)acrilato, pelo menos um po-límero insolúvel em água e pelo menos um componente ativo com uma so-Iubilidade em água desmineralizada de 3,3 g/L ou menos, caracterizada pelofato de que o polímero insolúvel em água e o componente ativo estão pre-sentes em uma razão de no máximo 3,5 para uma parte em peso, e a com-posição farmacêutica tem a propriedade de liberar o componente ativo pre-sente em um meio tamponado a pH 1,2 (SGFsp, Fluido Gástrico Simuladosem pancreatina) em forma dissolvida a uma concentração que, depois deduas horas a pH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valor desolubilidade apenas do componente ativo a pH 1,2.

Copolímeros catiônicos e solúveis em áaua de (met)acrilato

Copolímeros catiônicos e solúveis em água de (met)acrilato sãoentendidos como aqueles copolímeros de (met)acrilato com grupos catiôni-cos, que sejam solúveis em água pelo menos dentro de uma certa faixa depH. Em geral, a composição farmacêutica compreende apenas um copolí-mero catiônico e solúvel em água de (met)acrilato. Entretanto, também épossível, caso apropriado, que dois ou mais copolímeros catiônicos e solú-veis em água de (met)acrilato estejam presentes um ao lado do outro ou emmistura.

O copolímero catiônico e solúvel em água de (met)acrilato pos-sivelmente tem a função de converter o componente ativo dificilmente solú-vel em água, no caso de uma extrusão em fusão similar à da patente norte-americana n° 6.391.338, a um estado de solubilidade mais elevada na mistu-ra de polímeros.Exemplos de copolímeros catiônicos e solúveis em água de(met)acrilato preferidos são, em particular copolímeros de (met)acrilato tendogrupos amina terciaria

Tipo EUDRAGIT® E

O copolímero catiônico e solúvel em água de (met)acrilato podeser composto parcial ou totalmente por acrilatos de alquila e/ou metacrilatosde alquila com um grupo amino terciário no radical alquila. Copolímeros de(met)acrilato adequados são conhecidos, por exemplo, da EP 0 058 765 B1.

O copolímero solúvel em água de (met)acrilato pode ser com-posto, por exemplo, por 30 a 80% em peso de ésteres Ci - C4 alquílicos deácido acrílico ou de ácido metacrílico polimerizados por radicais livres, e 70 a20% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amino terciáriono radical alquila.

Monômeros adequados com grupos amino terciário funcionaissão detalhados na patente norte-americana ns 4.705.695, coluna 3, linha 64,à coluna 4, linha 13. Deve-se fazer menção, em particular, a acrilato de di-metilaminoetila, acrilato dé 2-dimetilaminopropila, metacrilato de dimetilami-nopropila, acrilato de dimetilaminobenzila, metacrilato de dimetilaminobenzi-la, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propila, metacrilato de (dimetilami-no-2,2-dimetil)propila, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propila e metacri-lato de (dietilamino-2,2-dimetil)propila. Dá-se preferência particular a meta-crilato de dimetilaminoetila.

O teor dos monômeros com grupos amino terciário no copolíme-ro pode estar vantajosamente entre 20 e 70% em peso, de preferência entre40 e 60% em peso. A proporção dos ésteres Ci a C4 alquílicos de ácido acrí-lico ou ácido metacrílico é de 70 - 30% em peso. Deve-se fazer menção ametacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato demetila, acrilato de etila e acrilato de butila.

Um copolímero de (met)acrilato com grupos amino terciário a-dequado pode ser formado, por exemplo, com 20 - 30% em peso de metacri-lato de metila, 20 - 30% em peso de metacrilato de butila e 60 - 40% em pe-so de metacrilato de dimetilaminoetila.Um copolímero de (met)acrilato com grupos amino terciário co-mercial particularmente adequado é formado, por exemplo, com 25% empeso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50%em peso de metacrilato de dimetilaminoetila (EUDRAGIT® E100 ou EU-DRAGIT® E PO (em forma de pó)). EUDRAGIT® E100 e EUDRAGIT® E POsão solúveis em água abaixo de aproximadamente pH 5,0 e são, portanto,também solúveis em suco gástrico.

Polímeros insolúveis em água

Polímeros insolúveis em água são entendidos como aqueles po-límeros que são insolúveis em água em toda a faixa de pH de 1 a14 e ape-nas incháveis em água. Em geral, apenas um polímero insolúvel em águaestá presente na composição farmacêutica. Entretanto, também é possível,caso apropriado, que dois ou mais polímeros insolúveis em água estejampresentes um ao lado do outro ou em uma mistura.

Suspeita-se que o polímero insolúvel em água tenha a funçãode estabilizar o componente ativo dificilmente solúvel em água no estado desolubilidade mais elevada após liberação da composição farmacêutica du-rante um período prolongado e, dessa forma, de retardar ou evitar a agrega-ção, recristalização ou precipitação redutora de solubilidade.

Exemplos de polímeros insolúveis em água preferidos são, emparticular, copolímeros neutros de (met)acrilato e copolímeros de(met)acrilato com grupos amino quaternário:

Copolímeros neutros de (met)acrilato (do tipo EUDRAGIT® NE ou do tipoEudraqit® NM)

Copolímeros neutros ou essencialmente neutros de metacrilatoconsistem, pelo menos em até 95% em peso, em particular em até pelo me-nos 98% em peso, de preferência em até pelo menos 99% em peso, em par-ticular em até pelo menos 99% em peso, mais preferivelmente em até 100%em peso, em monômeros de (met)acrilato com radicais neutros, particular-mente radicais Ci a C4 alquila.

Monômeros de (met)acrilato com radicais neutros adequadossão, por exemplo, metacrilato de metilã, metacrilato de etila, metacrilato debutila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. Dá-se preferênciaa metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila.

monôrneros de metacrilato com radicais anionicos, por exemplo,ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenasquantidades de menos de 5% em peso, de preferência no máximo 2% empeso, mais preferivelmente no máximo 1 ou 0,05 a 1% em peso.

Exemplos adequados são copolímeros neutros ou virtualmenteneutros de (met)acrilato compostos por 20 a 40% em peso de acrilato deetila, 60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 a menos de 5% em pe-so, de preferência 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso (do tipo EUDRAGIT® NE).

EUDRAGIT® NE e Eudragit® NM são copolímeros de 30% empeso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

Dá-se preferência a copolímeros neutros ou essencialmenteneutros de acrilato de metila que, de acordo com o WO 01/68767, tenhamsido preparados como dispersões usando-se 1 - 10% em peso de um emul-sificador não iônico com um valor de HLB de 15,2 a 17,3. Estes últimos ofe-recem a vantagem de que não há nenhuma separação de fase com forma-ção de estruturas cristalinas pelo emulsificador (Eudragit® NM).

De acordo com a EP 1 571 164 A2, copolímeros virtualmenteneutros de (met)acrilato correspondentes com pequenas proporções de 0,05a 1% em peso de ácidos C3 - C8 carboxílicos monoolefinicamente insatura-dos também podem, entretanto, ser preparados por polimerização em emul-são na presença de quantidades comparativamente pequenas de emulsifi-cadores anionicos, por exemplo, 0,001 a 1% em peso.Copolímeros de (met)acrilato com grupos amônio quaternário (do tipo EU-DRAGIT® RS/RL)

Copolímeros insolúveis em água de (met)acrilato adequados a-dicionais são conhecidos, por exemplo, da EP-A 181 515 ou da DE-C 1 617751. Independentemente do pH, eles são polímeros insolúveis em água, oupolímeros de adição que são meramente expansíveis em água, os quais sãoadequados para revestimentos de medicamentos. Um possível processo depreparação é a polimerização bruta na presença de um iniciador formador deradicais livres dissolvido na mistura de monômeros. Da mesma forma, o po-límero de adição também pode ser preparado por meio de polimerização emsolução ou de precipitação. O polímero de adição pode ser obtido dessamaneira na forma de um pó fino, o que é conseguido, no caso da polimeriza-ção bruta, por moagem e, no caso de polimerização em solução e de precipi-tação, por exemplo, por secagem por pulverização.

Um copolímero insolúvel em água de (met)acrilato adequado écomposto por 85 a 98% em peso de ésteres Ci - C4 alquílicos de ácido acrí-lico ou de ácido metacrílico polimerizados por radicais livres e 15 a 2% empeso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amino quaternário noradical alquila.

Ésteres Ci a C4 alquílicos de ácido acrílico ou de ácido metacrí-lico preferidos são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, me-tacrilato de butila e metacrilato de metila.

Um monômero de (met)acrilato com grupos amônio quaternárioparticularmente preferido é cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila.

Um copolímero correspondente pode ser formado, por exemplo,com 50 - 70% em peso de metacrilato de metila, 20 - 40% em peso de acrila-to de etila e 7 - 2% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila.

Um copolímero particularmente adequado contém 65% em pesode metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso decloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila (EUDRAGIT® RS).

Um copolímero de (met)acrilato adequado adicional pode serformado, por exemplo, com 85 a menos de 93% em peso de ésteres Ci a C4alquílicos de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e mais de 7 a 15% empeso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amônio quaternário noradical alquila. Esses monômeros de (met)acrilato são comercialmente dis-poníveis e são usados há algum tempo para revestimentos de retardo.

Um copolímero particularmente adequado contém, por exemplo,60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10%em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila (EUDRAGIT® RL).Em particular, misturas utilizáveis dos copolímeros de(met)acrilato mencionados também incluem, em particular, misturas de EU-DRAGIT® RS θ EUDRAGIT® RL, por exemplo, na razão de 9:1 a 1:9 partesem peso.

Acetato de polivinila/copolímeros de acetato de polivinila, etil- emetilcelulose

A composição farmacêutica também pode compreender, comopolímero insolúvel em água, um acetato de polivinila, um copolímero de ace-tato de polivinila (por exemplo, do tipo Kollicoat® SR 30D ou Kollidon® SR),uma etilcelulose ou uma metilcelulose.Proporções

O copolímero ou copolímeros solúveis em água de (met)acrilatoe o polímero ou polímeros insolúveis em água na composição farmacêuticapodem estar presentes em uma razão relativa entre si de 40:60 a 99:1 partesem peso, de preferência em uma razão relativa entre si de 50:50 a 95:5 par-tes em peso, em particular em uma razão relativa entre si de 70:30 a 92:8partes em peso. Surpreendentemente, mesmo pequenas adições do políme-ro insolúvel em água ao copolímero solúvel em água de (met)acrilato sãosuficientes para atingir o efeito da invenção.

A proporção do polímero insolúvel em água, com base no com-ponente ativo com uma solubilidade em água desmineralizada de 3,3 g/L oumenos, não deve ser alta demais, pois a melhora desejada na solubilidadeapós 120 min a pH 1,2 de pelo menos 16 vezes não é de outra forma atingi-da.

O polímero insolúvel em água e o componente ativo devem es-tar presentes em uma razão de no máximo 3,5 partes em peso de polímeroinsolúvel em água para uma parte em peso de componente ativo, de prefe-rência de no máximo 3,5:1 a 0,25:1 partes em peso, em particular de no má-ximo 2,5:1 a 0,25:1 partes em peso.

No caso da presença de uma pluralidade de polímeros insolú-veis em água e/ou uma pluralidade de componentes ativos um ao lado dooutro, as proporções são, cada uma, baseadas em sua soma.Componentes ativos

A composição farmacêutica compreende pelo menos um, emgera! apenas um, componente ativo, mas, caso apropriado, também combi-nações de dois ou mais componentes ativos. O componente ativo presentepode, portanto, consistir em um único componente ativo ou, caso apropriado,também em uma pluralidade de componentes ativos individuais.

0(s) componente(s) ativo(s) tem(têm) uma solubilidade em águadesmineralizada de 3,3 g/L ou menos, de preferência 2,2 g/L ou menos, emparticular 1,1 g/L ou menos.0(s) componente(s) ativo(s) pode(m) pertencer, por exemplo, aogrupo do BCS classes Il e IV (Sistema de classificação biofarmacêutica deacordo com o Prof. Amidon; Amidon et al., Pharm. Res. 12, 413 - 420(1995)) e/ou do grupo dos antiandrogênicos, antidepressivos, antidiabéticos,anti-reumáticos, glucocorticóides, citostáticos, fármacos para enxaqueca,neurolépticos, antibióticos, estrogênios, vitaminas, fármacos psicotrópicos,inibidores de ACE, β-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, diuréti-cos, glicosídeos cardíacos, antiepilépticos, diuréticos/antiglaucoma, uricostá-ticos, bloqueadores do receptor H2 e virostáticos.

Os componentes ativos de BCS classe Il e IV têm uma solubili-dade em água desmineralizada de 3,3 g/L ou menos. Os componentes ati-vos de BCS classe Il têm boa permeabilidade, aqueles de BCS classe IVbaixa permeabilidade. As vantagens da invenção são, conseqüentemente,apresentadas em particular para os componentes ativos de BCS classe II,pois a disponibilidade do componente ativo em solução aqui constitui a únicalimitação de sua biodisponibilidade. Entretanto, uma disponibilidade aumen-tada do componente ativo em solução também pode ser útil no caso decomponentes ativos de BCS classe IV, para se conseguir uma certa melhorana biodisponibilidade pelo menos gradualmente, a despeito da limitação daabsorção ruim nas células (permeabilidade) desses componentes ativos.

É possível, por exemplo, que o(s) componente(s) ativo(s) bicalu-tamida, anastrozol, albendazol, amitriptilina, artemeter, clorpromazina, cipro-floxacina, clofazimina, dapsona, diloxanida, efavirenz, ácido fólico, furosemi-da, glibenclamida, griseofulvina, haloperidol, ivermectina, ibuprofen, idinavir,lopinavir, lumefantrina, mebendazol, mefloquina, niclosamida, nelfinavir, ni-fedipina, nitrofurantoína, feniioína, pirantsl, piremetamina, reíinol, riíonavir,espironolactona, sulfadiazina, sulfasalazina, sulfametoxazol, triclabendazol,trimetoprim, ácido valpróico, verapamil, warfarina, ácido nalidíxico, nevirapi-na, praziquantel, rifampicina, glimipirida, nilutamida, bromocriptina, cetotifen,letrozol, naratriptan, ganciclovir, orlistat, misoprostol, granistron, pioglitazona,lamivudina, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina,bepridil, digoxina, digitoxina, carbamazepina, acetazolamida, alopurinol, ci-metidina, ranitidina ou oxcarbazepina estejam presentes.Solubilidade em água

A invenção refere-se a componentes ativos com uma solubilida-de em água desmineralizada de 3,3 g/L ou menos, de preferência 3,3 g/L oumenos, em particular 1,1 g/L ou menos.

A solubilidade em água para o componente ativo pode ser defi-nida de acordo com DAB 10 (Deutsches Arzneibuch [Farmacopéia Alemã],10- edição com 3- revisão 1994, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart e Go-vi Verlag, Frankfurt am Main, 2- revisão (1993), IV Allgemeine Vorschriften[Métodos Genéricos IV], p. 5 - 6, "Lóslichkeit und Lõsungsmittel" ["Solubilida-de e Solventes"]; vide também Ph. Eur. 4.07, 2004).

Solubilidade a pH 1,2

A solubilidade a pH 1,2, isto é, a quantidade de componente ati-vo presente em forma dissolvida, pode ser determinada, por exemplo, cro-matograficamente e/ou espectrometricamente em um meio tamponado a pH1,2 (SGFsp, Fluido Gástrico Simulado sem pancreatina) de acordo com USP(método de pá, 100 rpm). Foram comparados os valores do componenteativo formulado de acordo com a invenção e do componente ativo não for-mulado após 120 min. Isso simula as condições de um tempo médio de pas-sagem pelo estômago. Nessa comparação, a solubilidade do componenteativo formulado de acordo com a invenção deve ser aumentada em pelomenos 16 vezes, de preferência em pelo menos 18 vezes, em particular empelo menos 20 vezes.A metodologia de acordo com USP1 método de pá, é suficiente-mente bem conhecido por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo,USP 28-NF23, Capítulo Geral <711>, Dissolução, Aparelho 2 (pá), Método<724> "Artigos de Liberação Retardada (Revestimento Entérico) - PadrãoGenérico de Liberação de Fármacos", Método B (100 rpm, 37°C)).

Processo para produção da composição farmacêutica"Processo em Solvente"

A invenção também refere-se a um processo para a preparaçãode uma composição farmacêutica na forma de um sólido com a propriedadede liberar o componente ativo presente em um meio tamponado a pH 1,2 emforma dissolvida a uma concentração que, depois de duas horas a pH 1,2,corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valor de solubilidade apenasdo componente ativo a pH 1,2, caracterizada pelo fato de que uma soluçãoem um solvente orgânico ou mistura de solventes composta pelo copolímerocatiônico solúvel em água de (met)acrilato, o componente ativo e o polímeroinsolúvel em água é primeiro obtida, o solvente é, então, removido, por e-xemplo, por evaporação ou aplicação de pressão reduzida, por exemplo, porsecagem por congelamento ou secagem por pulverização, o que fornece umsólido com as propriedades mencionadas.

O solvente orgânico também pode, caso apropriado, ser umamistura de solventes com outros solventes orgânicos e/ou água. Quando aágua está presente, o teor só deve ser alto o suficiente para que, a despeitodela, todos os constituintes, os dois tipos de polímero e o componente ativoainda entrem em solução. Solventes adequados são, por exemplo, acetona,isopropanol ou etanol ou suas misturas. Um exemplo adequado é uma mis-tura de isopropanol/acetona com 6:4 partes em peso. Exemplos adequadostambém são misturas de etanol/água, de preferência com no máximo 50%em peso de água.

O processo faz uso do fato de que o componente ativo é dificil-mente solúvel em água e pode, portanto, ser dissolvido de maneira compa-rativamente eficiente em um solvente orgânico. Os copolímeros catiônicos esolúveis em água de (met)acrilato também são dissolúveis em um solventeorgânico. Por exemplo, os polímeros do tipo EUDRAGIT® E também sãocomercialmente disponíveis em forma adequada, na forma de soluções or-gânicas com um teor de sólidos de 12,5%. O polímero insolúvel em água é,por sua vez, prontamente solúvel em um solvente orgânico. Conseqüente-mente, é possível preparar uma solução de todos os três componentes, casoem que o componente ativo retém o estado dissolvido, mesmo após a remo-ção do solvente no sólido. Por razões desconhecidas, o teor do polímeroinsolúvel em água na mistura tem o efeito de a solubilidade original do com-ponente ativo não declinar novamente abaixo do valor de limiar após a Iibe-ração em um méio do tipo suco intestinal a pH 7,2, o dito valor de limiar cor-respondendo a pelo menos duas vezes o valor de solubilidade do compo-nente ativo em água desmineralizada após 4 horas.

O processo em solvente tem a vantagem de ser fácil de imple-mentar.

"Processo de Extrusão em Fusão"

O processo de extrusão em fusão é preferível ao processo emsolvente, uma razão sendo poder dispersar a manipulação de solventes, oque é problemático por razões de procedimento, proteção à saúde e ambien-tais.

De acordo com a invenção, a invenção refere-se a um processopara a preparação de uma composição farmacêutica na forma de um extru-dado com a propriedade de liberar o componente ativo presente em um meiotamponado a pH 1,2 em forma dissolvida a uma concentração que, depoisde duas horas a pH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valorde solubilidade apenas do componente ativo a pH 1,2, caracterizada pelofato de que o copolímero catiônico solúvel em água de (met)acrilato, o com-ponente ativo e o polímero insolúvel em água são misturados e extrudadosem fusão a uma temperatura na faixa de 60 a 220°C, de preferência de 80 a180°C.

O processo de extrusão em fusão pode ser realizado com o au-xílio de um extrusor, particularmente por meio de um extrusor de parafusoduplo. É útil que o extrusor ou extrusor de parafuso duplo seja equipado comuma zona de desgaseificação. O polímero catiônico solúvel em água e o in-solúvel em água podem ser incorporados como um sólido, como uma solu-

ção de polímeros ou como uma dispersão de polímeros. O componente ativopode ser adicionado como um sólido, como uma solução ou como uma sus-pensão. O extrudado é, de preferência, processado por meio de métodos degranulação e corte a quente padronizados, para fornecer grânulos de fio ci-líndrico e alongado, ou por corte a quente com resfriamento, para fornecerpéletes redondos. A EP 1 563 987 A1 descreve um aparelho adequado paraa produção de péletes s arredondados (peletizador). Os grânulos podem ser,de preferência, triturados em pós com, por exemplo, tamanhos de partículasmenores que/iguais a 1 mm, de preferência na faixa de 50 a 500 μηι.Processo para produção de uma forma farmacêutica

A invenção também refere-se a um processo para a produçãode uma forma farmacêutica da invenção compreendendo uma composiçãofarmacêutica da invenção, caracterizada pelo fato de que uma composiçãofarmacêutica é preparada pelo processo em solvente ou processo de extru-são em fusão acima descrito, adicionalmente processada em grânulos, péle-tes ou pós, caso apropriado, formulada por meio de excipientes farmaceuti-camente comuns, e processada de maneira já conhecida, por exemplo, pormisturação, compressão, deposição em camadas de pó e/ou encapsulaçãoem uma forma farmacêutica, por exemplo, em comprimidos ou, de preferên-cia, em uma forma farmacêutica de múltiplas partículas, particularmentecomprimidos contendo péletes, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou pósreconstituíveis.

Produção de comprimidos e formas farmacêuticas de múltiplas partículasA composição farmacêutica da invenção é adequada, em parti-cular, para a produção de formas farmacêuticas em forma de comprimido epara uso em formas farmacêuticas de múltiplas partículas. A composiçãofarmacêutica da invenção está, de preferência, presente na forma de um póe pode ser usada diretamente em virtualmente todas as formulações farma-cêuticas conhecidas em que o componente ativo esteja incorporado em for-ma de pó, em vez do componente ativo. Dessa maneira, por exemplo, comono WO 01/68058 ou WO 2005/046649, núcleos neutros (não parecidos) po-dem ser revestidos com uma composição farmacêutica em forma de pó e umaglutinants no processo de deposição de camadas de pó. Subseqüentemen-te, os núcleos revestidos são formulados em formas farmacêuticas acabadascom excipientes e camadas de polímeros adicionais, conforme descrito noWO 01/68058 ou WO 2005/046649.

Para a forma farmacêutica de múltiplas partículas, uma compo-sição farmacêutica na forma de um pó, mesmo sem um núcleo neutro, podeser processada com aglutinantes por arredondamento, compressão em par-tículas ou péletes contendo componente ativo, que podem receber camadasde revestimento polimérico apropriadas para controlar a liberação do com-ponente ativo.

A produção de formas farmacêuticas de múltiplas partículas pa-ra fornecer comprimidos por compressão de um aglutinante farmaceutica-mente comum com partículas contendo componente ativo é descrita em de-talhes, por exemplo, em Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceu-tics 143, p. 13 - 23 e em WO 96/01624.

Revestimentos de película sobre péletes contendo componenteativo são tipicamente aplicados em sistemas de leito fluidizado. Formadoresde película são tipicamente misturados com plastificantes e agentes de libe-ração por um processo adequado. Nesse processo, os formadores de pelí-cula podem estar presentes como uma solução ou suspensão. Os excipien-tes para a formação de película também podem estar dissolvidos ou em sus-pensão. Podem-se usar solventes ou dispersantes orgânicos ou aquosos.Para estabilizar a dispersão, também se podem usar estabilizadores (exem-plo: Tween 80 ou outros emulsificadores ou estabilizadores adequados).

Exemplos de agentes de liberação são o monoestearato de gli-cerila ou outros derivados de ácidos graxos adequados, derivados de sílicaou talco. Exemplos de plastificantes são o propileno glicol, ftalatos, polietile-no glicóis, sebaçatos ou citratos, e também outras substâncias mencionadasna literatura.Uma camada separadora, que serve para a separação do com-ponente ativo do material de revestimento com a finalidade de evitar intera-ções, pode ser aplicada entre a camada contendo componente ativo e umacamada de copolímero solúvel em suco intestinal que esteja opcionalmentepresente. Essa camada pode consistir em formadores de película inertes(por exemplo, HPMC ou HPC) ou, por exemplo, talco ou outras substânciasfarmacêuticas adequadas. Também é possível usar combinações de forma-dores de película e talco ou substâncias similares.

Também é possível aplicar uma camada separadora compostapor dispersões de copolímeros parcial ou totalmente neutralizadas que po-dem, por exemplo, compreender copolímeros aniônicos de (met)acrilato.

Misturas para a produção de comprimidos a partir de partículasrevestidas são preparadas por misturação dos péletes com aglutinantes a-dequados para a formação de comprimidos, caso necessário a adição desubstâncias promotoras da desintegração e, caso necessário, a adição delubrificantes. A misturação pode ocorrer em máquinas adequadas. Mistura-dores inadequados são aqueles que geram danos das partículas revestidas,por exemplo, misturadores de relha de arado. Para conseguir curtos temposde desintegração adequados, pode ser necessária uma seqüência específi-ca na adição dos excipientes às partículas revestidas. A pré-misturação comas partículas revestidas compreendendo o lubrificante ou agente de libera-ção do molde estearato de magnésio permite que suas superfícies sejamhidrofobicizadas e, portanto, evita-se a aderência.

Misturas adequadas para formação de comprimidos contêm tipi-camente de 3 a 15% em peso de um auxiliar de desintegração, por exemplo,Kollidon CL, e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um lubrificante e agentede liberação de molde, como estearato de magnésio. O teor de aglutinante édeterminado pela proporção requerida de partículas revestidas.

Aglutinantes típicos são, por exemplo, Cellactose®, celulose mi-crocristalina, fosfatos de cálcio, Ludipress®, Iactose ou outros açúcares ade-quados, sulfatos de cálcio ou derivados de amido. Dá-se preferência a subs-tâncias de baixa densidade relativa.21

Auxiliares de desintegração típicos (desintegrantes) são deriva-dos de amido ou celulose reticulados e também polivinilpirrolidona reticula-da. Derivados de celulose são igualmente adequados. A seleção de um a-glutinante adequado permite dispensar o uso de auxiliares de desintegração.

Lubrificantes e agentes de liberação de molde típicos são os es-tearatos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou subs-tâncias mencionadas na literatura para essa finalidade (por exemplo, ácidoláurico, estearato de cálcio, talco e outras). Quando se usam máquinas ade-quadas (por exemplo, prensa de formação de comprimidos com lubrificaçãoexterna) ou formulações adequadas, pode-se dispensar o uso de um lubrifi-cante e agente de liberação de molde na mistura.

Um excipiente para melhorar o escoamento pode ser opcional-mente adicionado à mistura (por exemplo, derivados de sílica de alta disper-são, talco e outros).

A formação de comprimido pode ser realizada em prensas co-muns de formação de comprimidos, prensas excêntricas ou prensas rotati-vas de formação de comprimidos, a forças de prensagem na faixa de 5 a 40kN, de preferência 10-20 kN. As prensas de formação de comprimidos po-dem ser equipadas com sistemas para lubrificação externa.Excipientes

Excipientes ou aditivos típicos são adicionados, de preferência,de maneira conhecida à composição da invenção no decorrer da produçãodos grânulos, péletes ou pó. Todos os excipientes usados têm, evidente-mente, de ser fundamentalmente sem problemas toxicológicos e particular-mente utilizáveis em medicamentos sem riscos para os pacientes.

As quantidades de uso e o uso de aditivos comuns em revesti-mentos para medicamentos são conhecidos por aqueles versados na técni-ca. Aditivos típicos podem, por exemplo, ser agentes de liberação, pigmen-tos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de pe-netração, brilhos, aromas ou aromatizantes. Eles servem de excipientes deprocessamento e devem assegurar um processo de produção confiável ereprodutível e uma boa estabilidade de armazenamento a longo prazo, ouconferem propriedades vantajosas adicionais à forma farmacêutica. São adi-cionados às preparações de polímeros antes do processamento e podeminfluenciar a permeabilidade dos revestimentos, que pode, caso apropriado,ser utilizada como um parâmetro de controle adicional.

Agentes de liberação:

Agentes de liberação em geral têm propriedades lipofílicas esão, em geral, adicionados às suspensões de pulverização. Eles evitam aaglomeração dos núcleos durante a formação de película. Dá-se preferênciaao uso de talco, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, sílica moída,caulim ou emulsificantes não iônicos com um valor de HLB entre 3 e 8.Quantidades de uso típicas para agentes de liberação são entre 0,5 e 100%em peso com base na soma de componente ativo, copolímero solúvel emágua de (met)acrilato e polímero insolúvel em água.

Pigmentos:

Os pigmentos a serem usados são não tóxicos e adequados pa-ra fins farmacêuticos. Com relação a isso, vide também, por exemplo:Deutsche Forschungsgemeinschaft [Instituto Alemão de Pesquisa],Farbstoffe für Lebensmittel [Corantes Para Alimentos], Harald Boldt VerlagKG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4, p. 156 (1978);German Medicament Dyes Act of 25/08/1980.

Pigmentos adequados são, por exemplo, pigmentos de oxido dealumínio ou pigmentos amarelo laranja, Iaca vermelha cochinilha, cromáticosà base de oxido de alumínio ou corantes azo, corantes de ácido sulfônico,Amarelo Laranja S (E110, CX 15985, FD&C Amarelo 6), índigo Carmim(E132, C.l. 73015, FD&C Azul 2), Tartrazina (E 102, CX 19140, FD&C Ama-relo 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Vermelho Cochinilha A), A-marelo Quinolina (E 104, C.l. 47005, FD&C Amarelo 10), Eritrosina (E127,C.l. 45430, FD&C Vermelho 3), Azorubina (E 122, C.l. 14720, FD&C Car-moisina), Amaranto (E 123, C.l. 16185, FD&C Vermelho 2), Verde Ácido Bri-lhante (E 142, C.l. 44090, FD&C VerdeS).

Os números E relatados para os pigmentos se baseiam na nu-meração da EU. Com relação a isso, vide também "Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4, p. 156 (1978); German Me-uicament Dyes Aci of 25/08/1980. Os números FD&C se baseiam na apro-vação para Alimentos, Fármacos e Cosméticos da Administração Norte-americana de Alimentos e Fármacos (FDA), descrita em: Administração Nor-te-americana de Alimentos e Fármacos, Centro Para Segurança Alimentar eNutrição Aplicada, Escritório de Cosméticos e Cores: Código de Regulamen-tos Federais - Título 21 Regulamentos de Aditivos de Cor Parte 82, Relaçãode Cores Provisoriamente Relacionadas Certificadas e Especificações (CFR21 Parte 82).

• Plastifiçantes

Aditivos adicionais também podem ser plastifiçantes. Quantida-des típicas estão entre O e 50% em peso, de preferência de 5 a 20% em pe-so.

Dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adi-cionada, os plastifiçantes podem influenciar a funcionalidade da camada depolímero. Em virtude da interação física com o polímero, os plastifiçantesobtêm uma redução da temperatura de transição de vidro e, dependendo daquantidade adicionada, promovem a formação de película. Substâncias ade-quadas em geral têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e contêm um oumais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ouamino.

Exemplos de plastifiçantes adequados são citratos de alquila,ésteres glicerílicos, ftalatos de alquila, sebaçatos de alquila, ésteres de saca-rose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polieti-Ieno glicóis 200 a 12.000. Plastifiçantes preferidos são citrato de trietila(TEC), citrato de acetiltrietila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS). Tambémse deve fazer menção a ésteres em geral líquidos à temperatura ambiente,como citratos, ftalatos, sebaçatos ou óleo de rícino. Dá-se preferência aouso dos ésteres cítrico e sebácico.

A adição de plastifiçantes à formulação pode ser realizada demaneira conhecida diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamentotérmico da mistura. Também é possível usar misturas de plastificantes.

Forma farmacêutica

A invenção também refere-se a uma forma farmacêutica com-preendendo uma composição farmacêutica da invenção.

Uso

A invenção também refere-se ao uso de uma composição far-macêutica da invenção para a produção de uma forma farmacêutica. A com-posição farmacêutica pode ser, de preferência, incorporada em forma de póem vez de um componente ativo pulverulento. Na formulação da invenção, opó tem a propriedade de liberar o componente ativo presente em um meiotamponado a pH 1,2 em forma dissolvida a uma concentração que, depoisde duas horas a pH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezes o valorde solubilidade apenas do componente ativo a pH 1,2. Isso torna possívelintroduzir componentes ativos que sejam dificilmente solúveis por si mesmosem formas farmacêuticas de todos os tipos em um estado de elevada solubi-lidade.

Efeitos vantajosos da invenção

Um efeito vantajoso de uma composição farmacêutica da inven-ção é, em particular, que os componentes ativos dificilmente solúveis emágua são convertidos a um estado de solubilidade mais elevada, esse esta-do, na delimitação da técnica anterior (vide Exemplo 1), permanecendo es-tável a pH 1,2 durante um período de 120 min. O período de 120 min a pH1,2 simula um tempo médio de passagem pelo estômago. Dessa maneira, épossível, após uma solubilidade elevada inicial do componente ativo, reduzirou mesmo evitar sua recristalização no decorrer do tempo de residência noestômago. Isso aumenta a biodisponibilidade em função do tempo e, em par-ticular, consideravelmente no momento de transferência para o trato intestinal.

O ambiente do tipo suco gástrico representa uma elevada exi-gência de teste, de modo que se pode considerar que o estado de elevadasolubilidade, quando é atingido de maneira estável no teste a pH 1,2 após120 min, não se altera mais significativamente de maneira desvantajosa,mesmo após transferência para a seção do intestino com valores de pH maiselevados que existem aí.

A composição farmacêutica da invenção é, portanto, adequadanão apenas para componentes ativos que devam ser liberados no estômago,mas virtualmente também para todas as outras formas farmacêuticas, porexemplo, para formas farmacêuticas revestidas resistentes a suco gástricoe/ou formas farmacêuticas com uma formulação de retardo que libera ocomponente ativo na realidade dentro do estômago. Isso torna possível, demaneira melhor do que até agora, também atingir níveis sangüíneos tera-peuticamente exigidos e comparativamente elevados, mesmo no caso decomponentes ativos dificilmente solúveis em água, e também mantê-los du-rante períodos prolongados.

A composição farmacêutica estão, de preferência, presente emforma de pó e pode ser usada virtualmente em todas as formulações em queo componente ativo seja processado em forma de pó em seu lugar. Devido àelevada solubilidade, abrem-se, em princípio, novas terapias possíveis des-sa maneira.

Os efeitos vantajosos da invenção podem ser explicados, porexemplo, com referência aos exemplos.

Exemplos

A) Polímeros

EUDRAGIT® E é um copolímero solúvel em água de 25% empeso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50%em peso de metacrilato de dimetilaminoetila.

EUDRAGIT® NE é um copolímero ínsolúvel em água de 30% empeso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

EUDRAGIT® RL é um copolímero ínsolúvel em água de 60% empeso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% empeso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonioetila.

Kollicoat® SR é um polímero Ínsolúvel em água (um copolímerode acetato de polivinila).

Kollicoat® IR (um copolímeros de blocos de acetato de vinil-etileno glicol) é um polímero solúvel em água.

PEG 6000: polietileno glicol 6000 (polímero solúvel em água).B) Produção dos extrudados para os exemplos 1 a 14

As amostras são produzidas por extrusão em fusão em um ex-trusor de parafuso duplo (Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharma). A tempera-tura foi selecionada de modo que pelo menos uma zona estivesse acima doponto de fusão do componente ativo. A extrusão foi realizada em uma faixaentre 70 e 170°C.

Felodipina, o copolímero solúvel em água de (met)acrilato EU-DRAGIT® E e, caso apropriado, o "segundo" polímeros são dosados pormeio de dispositivos de medição de sólidos ou líquidos, misturados no extru-sor, fundidos e extrudados. Nos exemplos da invenção, o "segundo" políme-ro é insolúvel em água e está presente em uma ração com relação ao com-ponente ativo de no máximo 3,5:1. A velocidade foi de 200 - 250 rpm. O ma-terial em fusão resultante é extraído por meio de uma correia resfriada a are, então, cominuído em um granulador de filamentos. Subseqüentemente, ogrânulo é triturado a 6.00 Umin em um moinho de ultracentrífuga Retschcom um enxerto de tela de 250 μηη e, então, peneirado (< 250 μm).

Composição dos extrudados individuais em % em pesoTabela 1:

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>

Invenção: Exemplos 2 - 4, 7 -10

Não da invenção: Exemplos 1, 5, 6, 11 -14

Exemplos 1 a 14

Liberação do componente ativo felodipina dos arânulos triturados:

A liberação do componente ativo dos grânulos triturados foi rea-lizada em um aparelho de pá (Testador de Dissolução DT 700, Erweka) USP26 método 2. As amostras foram pesadas para corresponder em cada casoa 10 mg de felodipina. 500 mL de SGFsp (Fluido Gástrico Simulado sempancreatina, USP), pH 1,2 (37°C ± 0,5), foram usados como o meio, e a ve-Iocidade do agitador era de 100 rpm. Amostras de 5 mL foram colhidas acertos intervalos, filtradas através de um filtro de membrana (Rezist® 30/0,45pm PTFE, Schleicher & Schüll), e diluídas a 1:1 com metanol. Os primeiros 2mL foram descartados. O volume retirado foi substituído por meio fresco detemperatura controlada. A quantidade de felodipina liberada foi detectadapor meio de HPLC.

(Coluna usada: RP 18 (Lichrospher 100,5 μηπ, 125x4, Merck),eluente: acetonitrila:metanol:tampão fosfato pH 3, taxa de fluxo: 1 mL/min,comprimento de onda: 362 nm).Determinação da solubilidade de felodipina a pH 1,2:

A felodipina tem uma solubilidade em água de < 1 mg/L (0,0001g/L). A solubilidade da felodipina foi determinada por cornparaçao em ummeio tamponado a pH 1,2 (SGFsp pH 1,2). Para essa finalidade, 10 mg fo-ram mantidos em movimento a 37°C em um agitador orbital em 20 mL demeio durante 24 horas. A concentração foi determinada por meio de HPLC.Para apenas felodipina, sem formulação da invenção, determinou-se umasolubilidade de 0,5 mg/L.

As tabelas dos exemplos 1 a 14 reproduzem os valores de solu-bilidade de felodipina a pH 1,2 como função do tempo. Realizaram-se trêsexperimentos em paralelo (recipientes 1 a 3).

Exemplo 1 (não da invenção):

Extrudado composto por 90/10 de EUDRAGlfs E e felodipina(não da invenção)

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A solubilidade máxima é atingida aqui após 5 min, mas, então,cai significativamente.Exemplo 2:

Extrudado composto por 9,5/85,7/4,8 de felodipina, EUDRAGIT®

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 3:

Extrudado composto por 9,1/81,8/9,1 de felodipina, EUDRAGIT®

E e EUDRAGIT® NE

<table>table see original document page 30</column></row><table>Exemplo 4:

Extrudado composto por 8,3/75/16,7 de felodipina, EUDRAGIT®

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 5 (não da invenção)

Extrudado composto por 7,14/64,28/28,58 de felodipina, EU-

DRAGIT® E e EUDRAGIT® NE

<table>table see original document page 31</column></row><table>Exemplo 6 (não da invenção)

Extrudado composto por 6,25/56,25/37,5 de felodipina, EU-

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 7:

Extrudado composto por 9,1/81,8/9,1 de felodipina, EUDRAGIT®

E e Kollicoat® SR

<table>table see original document page 32</column></row><table>Exemplo 8:

Extrudado composto por 8,3/75/16,7 de felodipina, EUDRAGIT®E e Kollicoat® SR

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 9:

Extrudado compreendendo 9,1/81,8/9,1 de felodipina, EUDRA-

GIT® E e EUDRDAGIT® RL

<table>table see original document page 33</column></row><table>Exemplo 10:

Extrudado compreendendo 8,3/75/16,7 de felodipina, EUDRA-GIT E e EUDRAGIT RL

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 11 (não da invenção)

Extrudado compreendendo 9,1/81,8/9,1 de felodipina, EUDRA-GIT® E e PEG 6000

<table>table see original document page 34</column></row><table>Exemplo 12 (não da invenção)

Extrüdado compreendendo 8,3/75/16,7 de felodipina, EUDRA-

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 13 (não da invenção)

Extrudado compreendendo 9,1/81,8/9,1 de felodipina, EUDRA-

GIT® E e Kollicoat® IR

<table>table see original document page 35</column></row><table>Exemplo 14 (não da invenção)

Extrudado compreendendo 8,3/75/16,7 de felodipina, EUDRA-

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Resumo dos Exemplos 1 a 14 com relação ao aumento de solu-bilidade de felodipina a pH 1,2 após 120 minutos.

Os resultados estão compilados na Tabela 2 abaixo.

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

*) Razão relatada para o "segundo" polímero, que é, entretanto,solúvel em água nos Ex. 11 -14.

Exemplos da Invenção 2 - 4, 7 -10:

Em todos os exemplos, encontra-se um aumento de solubilidadeapós 120 min a pH 1,2 de pelo menos 16 vezes o valor de apenas felodipinaalone a pH 1,2.

Exemplos não da Invenção 1, 5, 6, 11 -14:

Exemplo 1: Sem a adição da invenção de um polímero insolúvelem água, a solubilidade inicialmente boa (após 5 min, vide os valores indivi-10 duais do Exemplo 1) cai por um fator de 7,4 após 120 rriin.

Exemplos 5 e 6: Quando se usa o polímero insolúvel em água,com base no componente ativo, em uma razão de mais de 3,5 para uma par-te em peso, a melhora de solubilidade fica abaixo de 16 vezes a de apenascomponente ativo.

Exemplos 11 a 14: Quando se usa, em vez de um polímero inso-lúvel em água, um polímero solúvel em água, a melhora de solubilidade ficaabaixo de 16 vezes a de apenas componente ativo.

Claims (16)

1. Composição farmacêutica compreendendo uma mistura depelo menos um copolimero cationico e soluve em agua de (met)acrilato,pe-lo menos um polímero insolúvel em água e pelo menos um componente ati-vo com uma solubilidade em água desmineralizada de 3,3 g/L ou menos,caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água e o componenteativo estão presentes em uma razão de no máximo 3,5 para uma parte empeso, e a composição farmacêutica tem a propriedade de liberar o compo-nente ativo presente em um meio tamponado a pH 1,2 em forma dissolvida auma concentração que, depois de duas horas a pH 1,2, corresponda a pelomenos dezesseis vezes o valor de solubilidade apenas do componente ativoa pH 1,2.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o copolímero ou copolímeros catiônicos e so-lúveis em água de (met)acrilato e o polímero ou polímeros insolúveis em á-gua estão presentes em uma razão relativa entre si de 40:60 a 99:1 partesem peso.

3. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o copolímero catiônicoe solúvel em água de (met)acrilato é composto parcial ou totalmente por a-crilatos de alquila e/ou metacrilatos de alquila com um grupo amino terciáriono radical alquila.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o copolímero catiônico e solúvel em água de(met)acrilato é um polímero de adição composto por 30 a 80% em peso deésteres C1 a C4 alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico, e 70 a 20% empeso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amino terciário no radi-cal alquila.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3ou 4, caracterizada pelo fato de que o copolímero solúvel em água de(met)acrilato é um polímero de adição composto por 20 - 30% em peso demetacrilato de metila, 20 - 30% em peso de metacrilato de butila e 60 - 40%em peso de metacrilato de dimetilaminoetila.

6. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúve! emágua é um polímero de adição composto por 98 a 88% em peso de ésteresCi a C4 alquílicos de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e 2 a 12% empeso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amino quaternário.

7. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel emágua é um copolímero composto por 20 a 40% em peso de acrilato de etila e-60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 a menos de 5% em peso deácido acrílico e/ou ácido metacrílico.

8. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel emágua é um acetato de polivinila, um copolímero de acetato de polivinila, umaetilcelulose ou uma metilcelulose.

9. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componente ativo éselecionado do grupo de BCS classes Il e IV (Sistema de classificação bio-farmacêutica de acordo com o Prof. Amidon) e/ou do grupo de antiandrogê-nicos, antidepressivos, antidiabéticos, anti-reumáticos, glucocorticóides, ci--1 tostáticos, fármacos para enxaqueca, neurolépticos, antibióticos, estrogê-nios, vitaminas, fármacos psicotrópicos, inibidores de ACE, β-bloqueadores,bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, glicosídeos cardíacos, antiepi-lépticos, diuréticos/antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores do receptor H2e virostáticos.

10. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o componente ativo ébicalutamida, anastrozol, albendazol, amitriptilina, artemeter, clorpromazina,ciprofloxacina, clofazimina, dapsona, diloxanida, efavirenz, ácido fólico, furo-semida, glibenclamida, griseofulvina, haloperidol, ivermectina, ibuprofen, idi-navir, lopinavir, lumefantrina, mebendazol, mefloquina, niclosamida, nelfina-vir, nifedipina, nitrofurantoína, fenitoína, pirantel, piremetamina, retinol, rito-navir, espironolactona, sulfadiazina, sulfasalazina, sulfametoxazol, triclaben-dazol, trimetoprim, ácido valpróico, verapamil, warfarina, ácido nalidíxico,nevirapina, paraziquantel, rifampicina, glimipirida, nilutamida, bromocriptinacetotifen, letrozol, naratriptan, ganciclovir, orlistat, misoprostol, granistron,pioglitazona, lamivudina, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nado-lol, felodipina, bepridil, digoxina, digitoxina, carbamazepina, acetazolamida,alopurinol, cimetidina, ranitidina, ou oxcarbazepina.

11. Composição farmacêutica, de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que está presente na formade um pó.

12. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, na forma de umgranulado ou extrudado triturado com a propriedade de liberar o componenteativo presente em um meio tamponado a pH 1,2 em forma dissolvida a umaconcentração que, depois de duas horas a pH 1,2, corresponda a pelo me-nos dezesseis vezes o valor de solubilidade apenas do componente ativo apH 1,2, caracterizada pelo fato de que o copolímero catiônico solúvel emágua de (met)acrilato, o componente ativo e o polímero insolúvel em águasão misturados e extrudados em fusão a uma temperatura na faixa de 60 a 220°C, e o extrudado é cominuído ou triturado em um grânulo.

13. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 11, na forma deum sólido com a propriedade de liberar o componente ativo presente em ummeio tamponado a pH 1,2 em forma dissolvida a uma concentração que,depois de duas horas a pH 1,2, corresponda a pelo menos dezesseis vezeso valor de solubilidade apenas do componente ativo a pH 1,2, caracterizadapelo fato de que uma solução em um solvente orgânico ou mistura de sol-ventes composta pelo copolímero catiônico solúvel em água de (met)acrilato,o componente ativo e o polímero insolúvel em água é primeiro obtida, o sol-vente orgânico é, então, removido, por exemplo, por evaporação ou aplica-ção de pressão reduzida, o que fornece um sólido com as propriedades indi-cadas.

14. Processo para a produção de uma forma farmacêutica com-preendendo uma composição farmacêutica como definida em uma ou maisdas reivindicações Iall1 caracterizada pelo fato de que uma composiçãofarmacêutica preparada como definida na reivindicação 11 ou 13, é adicio-nalmente processada em grânulos, péletes ou pós, caso apropriada formu-lada por meio de excipientes farmaceuticamente comuns, e processada demaneira conhecida, por exemplo, por misturação, compressão deposição decamadas de pó e/ou encapsulação em uma forma farmacêutica, por exem-plo, em comprimidos ou, de preferência, em uma forma farmacêutica de múl-tiplas partículas, particularmente comprimidos contendo péletes, minicom-primidos, cápsulas, sachês ou pós-reconstituíveis.

15. Forma farmacêutica compreendendo uma composição far-macêutica como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 11.

16. Uso de uma composição farmacêutica como definida emuma ou mais das reivindicações 1 a 11, para a produção de uma forma far-macêutica.