BRPI0707488A2 - método para a produção de uma composição de epoprostenol, composição farmacêutica e solução estável - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA A PRODUçãO DE UMA COMPOSIçãO DE EPOPROSTENOL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E SOLUçãO ESTáVEL. A invenção refere-se a uma composição de epoprostenol estável que pode ser combinada com fluidos IV comercialmente disponíveis e pode ser administrada em sua forma reconstituida e/ou diluída sob condições ambientais de cerca de 15-30<198>C por mais do que 24 horas. A composição de preferência contém (a) epoprostenol ou um sal do mesmo; (b) um agente de alcalinização; e (c) uma base, de modo que quando reconstituida ou em solução, a solução tem um pH > 11. São também descritos métodos para a produção da composição liofilizada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA A PRODUÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE EPOPROSTENOL,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SOLUÇÃO ESTÁVEL".
Este pedido reivindica a prioridade de pedidos de patentes pro-visórios nQS de série 60/764.769, depositado em 3 de fevereiro de 2006;60/772.563, depositado em 13 de fevereiro de 2006; e 60/783.429, deposi-tado em 20 de março de 2006; que são aqui incorporados por referência.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a composições de epoprostenol estáveisque podem ser combinadas com fluidos IV comercialmente disponíveis paraa administração parenteral sob condições ambientais de cerca de 15-30°Cpor mais do que 24 horas.
Antecedentes da Invenção
Distúrbios e doenças cardiovasculares, e suas complicaçõesassociadas são uma principal causa de incapacidades e mortes de indiví-duos nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. Por exemplo, em anos re-centes mais do que 500.000 mortes ocorreram anualmente nos Estados U-nidos apenas como um resultado de doença de artéria coronariana, e umadicional de 700.000 pacientes foram hospitalizados para infarto miocárdico.
Houve uma pesquisa atual para tratamento de longo prazo efi-caz para distúrbios e doenças do coração e das artérias, tais como ateros-clerose, arteriosclerose, falha de coração congestiva, angina pectoris, e ou-tros distúrbios e doenças associadas ao sistema cardiovascular. Tratamen-tos anteriores para tais distúrbios ou doenças incluem administração de va-sodilatadores, angioplastia e cirurgia de by-pass, por exemplo. Tais trata-mentos satisfazem com desaprovação devido aos riscos versus os benefí-cios ganhos pelos vários tratamentos. Além do mais, tais tratamentos têmsérias deficiências na eficácia a longo prazo. O uso de fármacos vasodilata-dores e tratamentos mecânicos para doenças vasculares oclusivas crônicasou agudas do coração, sistema vascular central e periférico foi até agoraineficaz para resultados de longo prazo favoráveis. O resultado com trata-mentos atuais é minimamente impactado uma vez que os tratamentos sãodirigidos em relação aos efeitos do processo de doença subjacente ao invésda causa molecular da doença ou distúrbio.
Por exemplo, a análise racional para fármacos vasoativos é parareduzir a pressão sangüínea por ação direta ou indireta sobre o músculo liso,vascular e/ou cardíaco e desse modo diminuindo a resistência vascular eanormalidades de fluxo. Tais fármacos não tratam a causa inicial da pressãoelevada e fluxo anormal. Ao invés disso, eles procuram reduzir o efeito resul-tante do distúrbio ou da doença. Tais fármacos ativam o sistema nervososimpático via o reflexo barorreceptor para produzir um batimento cardíacoaumentado e forçar a contração miocárdica que não são necessariamentesempre efeitos benéficos. Outros efeitos colaterais oriundos de tais fármacosincluem dor de cabeça, palpitações cardíacas, ansiedade, depressão mode-rada, boca seca, gosto desagradável na boca, náusea, vômito, angina, infar-to miocardíaco, falha de coração congestiva, rendimento cardíaco diminuído,retenção de fluido, fadiga, fraqueza e outros. Tratamento farmacológico damaioria das doenças não é muito específico em seu efeito sobre a causamolecular da atividade da doença, e trata um espectro muito limitado de efei-tos nas doenças que são multifatoriais.
Como um outro exemplo, tal resultado aperfeiçoado em doençasvasculares ateroescleróticas é visto com redução de colesterol e tratamentocom fármaco para distúrbios de lipídio. No entanto, esses tratamentos nãotratam as anormalidades de coagulação associadas a esses estados de do-ença que são conhecidos como sendo o evento próximo que causa ataquecardíaco ou acidente vascular cerebral. Esses não previnem a reação celularou molecular atribuída a plaquetas, macrófagos, neutrófilos, linfócitos, célu-las de músculo liso, e outros tipos de células conhecidos como estando en-volvidos na aterosclerose e complicações da doença.
Do mesmo modo, terapia trombolítica, angioplastia e cirurgia deby-pass foram a longo prazo minimamente bem-sucedida. Tratamentos far-macológicos e mecânicos atuais focalizam uma oclusão completa ou parcialou vaso ocluído onde, no sítio particular, ele está desimpedido ou desviadocom vasos de ligação. Esses tratamentos não conseguem levar em conta osdesarranjos de sistemas normalmente homestáticos que permitem que oprocesso oclusivo inicie e se processe. Do mesmo modo, eles não conse-guem levar em conta a natureza multicêntrica dos desarranjos homeoestáti-cos. Essas falhas freqüentemente resultam em oclusão recorrente no vasoinicialmente tratado, e nos microêmbolos oriundos de decomposição incom-pleta do trombo no sítio oclusivo tratado. Nenhum tratamento está disponívelpara sítios julgados serem inadequadamente ocluídos ou estenóticos queresponderiam a métodos tecnológicos grosseiros, atualmente disponíveis.
Permanece uma grande necessidade para o tratamento queprevine a falha dos controles homeoestáticos normais e que restaura essescontroles uma vez que desarranjos se iniciam para desenvolver. Restaura-ção dos sistemas reguladores endógenos e domínios celulares a um estadosaudável poderia prevenir estenose, oclusão, trombose e processos trombo-líticos que ocorrem como uma conseqüência de tais desarranjos. Restaura-ção contínua e episódica de controle nos processos moleculares normaisque finalmente regulam homeoestase podem prevenir aterosclerose, suasvariantes, hipertensão, falha de coração congestiva, macro- e microtrombosee tromboembolismo e complicações desses processos de doença, incluindomas não limitados a, infarto miocárdico, acidente cerebrovascular, doençasde rim relacionadas, distúrbios do sistema nervoso central e periférico rela-cionados, e doenças relacionadas em outros sistemas celulares. Além disso,restauração rápida de controle homeoestático uma vez que processos preju-diciais que aceleram ou acumulam podem minimizar tanto a extensão quan-to a duração de conseqüências nos níveis atômico, molecular, de membra-na, celular ou de órgão.
Epoprostenol (PGI2, PGX, prostaciclina), um metabólito de ácidoaraquinóide, é uma prostaglandina de ocorrência natural com potente ativi-dade vasodilatora e atividade inibitória de agregação de plaquetas. Epopros-tenol é ácido (5Z,9(alfa),11(alfa),13 E, 15 S)-6,9-epóxi-11,15-diidroxiprosta-5,13-dien-1-óico. Epoprostenol sódico tem um peso molecular de 374,45 euma fórmula molecular de C2OH3INaO5, e foi aprovado pela U.S. FDA comoFlolan (comercializado pela GIaxoSmithKIine) em 20 de setembro de 1995,para tratar pacientes com doença pulmonar cárdio-obstrutiva.
Flolan para injeção é um sal de sódio estéril de epoprostenolformulado para administração intravenosa (IV). Cada frasco Iiofilizado deFlolan contém epoprostenol sódico equivalente a 0,5 mg ou 1,5 mg de epo-prostenol, 3,76 mg de glicina, 2,93 mg de cloreto de sódio e 50 mg de mani-tol. Hidróxido de sódio pode também ser adicionado para ajustar pH.
Flolan é um pó branco até esbranquiçado que pode ser reconsti-tuído com diluente estéril para Flolan. Diluente estéril para Flolan é fornecidoem frascos de vidro contendo 94 mg de glicina, 73,5 mg de cloreto de sódio,hidróxido de sódio (adicionado para ajustar pH) QS até 50 ml de água parainjeção, USP. A solução reconstituída de Flolan tem um pH de 10,2 a 10,8 eé crescentemente instável a pH mais baixo.
Epoprostenol sódico (fórmula I), um éter de vinila exocíclico, hi-drolisa rapidamente, em uma forma dependente de pH, para dar 6-ceto-PGF(fórmula II). Fórmula I e Fórmula Il como se segue:
<formula>formula see original document page 5</formula>
A natureza química, especialmente a potencial instabilidade hi-drolítica, de epoprostenol torná-o muito difícil de desenvolver uma formula-ção robusta. A porção éter de vinila de PGI2-Na é melhor estabilizada emsolução por tamponamento sob condições básicas (> pH 8,8). A semivida, otempo exigido para 50% de perda na potência de epoprostenol sódico emágua como função de pH é tabulado abaixo na tabela 1:<table>table see original document page 6</column></row><table>
Como mostrado na tabela 1 acima, 50% de epoprostenol degra-da em cerca de 10 horas a pH 9,3 a 23°C. A fim de fabricar uma forma dedosagem estéril, o composto não perderia potência por pelo menos 12 horasde preferência sob condições ambientais. Se isso não for alcançável, o com-posto deve estar estável a 4°C por cerca de 12 horas para processar sobcondições resfriadas.
Floian é fornecido como um frasco Iiofilizado com um frascocompanheiro que consiste em 50 ml de um diluente especial tamponadocom glicina e tornado isotônico com cloreto de sódio. O pH da solução isotô-nica é ajustado para uma faixa de 10,2 a 10,8 com hidróxido de sódio. Ofrasco Iiofilizado é reconstituído com o diluente especial e é administrado apacientes que sofrem de distúrbios cardiovasculares.
Flolan deve ser reconstituído apenas com esse diluente estérilpara Flolan. Soluções reconstituídas de Fiolan não devem ser diluídas ouadministrado com outras soluções ou medicações parenterais. As soluçõesreconstituídas de Flolan devem ser protegidas contra a luz e devem ser re-frigeradas a 2°C até 8°C (a 36° até 45°F) se não usado imediatamente. Asolução refrigerada, no entanto, apenas dura dois dias e deve ser descarta-da despois disso. Adicionalmente, a solução reconstituída não pode ser con-gelada, e a solução deve ser descartada se for congelada.
Portanto, permanece uma necessidade de formulações de epo-prostenol que possam ser reconstituídas com fluidos IV comercialmente dis-poníveis e não exijam refrigeração depois da reconstituição até o uso.
Sumário da Invenção
A presente invenção inesperadamente verificou que a soluçãode epoprostenol na presença de um agente de alcalinização, e alto pH (> 11)é muito estável em comparação com Flolan. Correspondentemente, um ob-jetivo da presente invenção é prover composições farmacêuticas contendoepoprostenol ou um seu sal, e pelo menos um agente de alcalinização a pH> 11. A composição é caracterizada por estabilidade aperfeiçoada na re-constituição com fluidos (IV) intrvenosos comercialmente disponíveis. Quan-do reconstituída e/ou diluída nos fluidos IV comercialmente disponíveis, aestabilidade da presente formulação é caracterizada por pelo menos 90% doepoprostenol original permanecendo depois de 24-48 horas a 15-30°C.
Um outro objetivo da presente invenção é prover métodos para aprodução de composições farmacêuticas Iiofilizadas tendo epoprostenol eum agente de alcalinização. Tal composição Iiofilizada quando reconstituídatem um pH >11.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é prover métodospara o uso de composições farmacêuticas Iiofilizadas reconstituídas tendoepoprostenol, e um agente de alcalinização a alto pH. A solução reconstituí-da é de preferência usada para tratar doenças cardiovasculares, tais comoaterosclerose, arteriosclerose, falha de coração congestiva, angina pectoris,doença pulmonar obstrutiva e hipertensão.
Principais vantagens da presente invenção incluem hemocompa-tibilidade e auto-conservação (a capacidade de passar no teste de eficáciaconservativa de USP sem a presença de conservantes) da solução reconsti-tuída e/ou diluída. Normalmente, quando um produto químico é administradointravenosamente, ele seria compatível com sangue e não causaria Iise decélula sangüínea. Em geral, soluções hipotônicas e/ou formulações de altopH causam Iise de células sangüíneas durante a administração. Uma vezque a presente formulação de epoprostenol é administrada a alto pH (>11),esperaria-se Iise das células sangüíneas. No entanto, surpreendentementeverificou-se que Iise de célula sangüínea não ocorreu, e que a solução deepoprostenol da presente invenção mostrou a mesma hemocompatibilidadeque solução salina normal nos estudos. Adicionalmente, a solução reconsti-tuída e/ou diluída é altamente resistente a microorganismo e pode passar noteste de eficácia conservativa de USP.Descrição Detalhada da Concretização Preferida
A composição da presente invenção contém epoprostenol, ouum sal do mesmo, e um agente de alcalinização. Como usado aqui por dian-te, o termo "epoprostenol" refere-se a ou um ácido livre ou um sal de epo-prostenol. A razão de epoprostenohagente de alcalinização é de preferênciacerca de 1:25 a cerca de 1:200 em peso, mais de preferência cerca de 1:25a 1:100, e com mais preferência 1:33,3. Formulações mais preferidas con-têm ou 0,5 mg de epoprostenol e 50 mg de arginina, ou 1,5 mg de epopros-tenol e 50 mg de arginina por frasco. A composição de preferência tambémcontém base suficiente de modo que quando reconstituída e/ou diluída, o pHda solução diluída seja >11.
Um agente de alcalinização, como usado aqui, significa um a -gente que provê ambiente alcalino (pH>7) quando epoprostenol é dissolvidoem água juntamente com o agente de alcalinização. Adicionalmente, emborao agente de alcalinização proveja um ambiente alcalino, ele não contém umgrupo hidróxido básico, mas pode conter pelo menos um grupo funcional queaceita um próton da água quando dissolvido em água ou mistura de á-gua/solventes orgânicos. O agente de alcalinização teria pelo menos um pKamaior do que 9,0. De preferência, o agente de alcalinização está na fase só-lida e é solúvel em um meio aquoso. Os agentes de alcalinização podemser, mas não são limitados a, arginina, lisina, meglumina, N-metil glicosami-na, qualquer outro aminoácido com um pKa de 9,0 e acima, fosfatos alcali-nos tais como fosfatos de trissódio, carbonates inorgânicos tais como carbo-nates de sódio, sais de sódio de ácidos carboxílicos tais como EDTA de te-trassódio, ou combinações dos mesmos. Os agentes de alcalinização maispreferidos são arginina e carbonato de sódio.
Em certas concretizações, o agente de alcalinização pode sertampões comuns incluindo, mas não limitados a, várias formas básicas, áci-das ou de sal dos seguintes ânions: citrato, fosfato, tartarato, succinato, adi-pato, maleato, lactato, acetato, bicarbonato, piruvato, e carbonato. Sais re-presentativos desses tampões que podem ser usados são as formas de só-dio e de potássio, contanto que o sal e a quantidade sejam fisiologicamentecompatíveis em uma composição injetável. Misturas desses agentes detamponamento podem também ser usados.
O alto pH (> 11) da composição (quando reconstuído) é de pre-ferência alcançado por adição de uma base inorgânica. Como usada aqui,uma base inorgânica é definida como um produto químico que contém umíon de hidróxido livre que pode espontaneamente aceitar um próton oriundoda água e é usado para o ajuste do pH da solução primária ao valor-alvo. Asbases inorgânicas preferidas são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,outros hidróxidos alcalinos, hidróxidos divalentes tais como hidróxido demagnésio, e hidróxido volátil tal como hidróxido de amônio. Também umabase orgânica, tais como aminas primárias, secundárias e terciárias, aminasaromáticas (tal como anilina), e álcool aromático (tal como fenol), pode serusada. Uma combinação tanto de bases orgânicas quanto inorgânicas sãotambém apropriadas para a presente invenção. De preferência, a base éadicionada de modo que o pH da solução primária seja maior do que 11,ainda de preferência maior do que 12, e, com mais preferência maior do que13. A base preferida para o uso com a presente invenção é hidróxido de só-dio.
A composição é de preferência um liófilo produzido por secagempor congelamento (liofilização), uma solução primária contendo epoproste-nol, ou um sal do mesmo, e arginina. O pH da solução primária é de prefe-rência ajustado para cerca de 12,5-13,5, mais de preferência 13, pela adiçãode hidróxido de sódio.
O termo "liofilizar" com relação às formulações farmacêuticasatuais destina-se a referir à secagem por congelamento sob pressão reduzi-da de uma pluralidade de frascos, cada um contendo uma dose unitária daformulação de epoprostenol da presente invenção. Liofilizadores, que reali-zam a liofilização descrita acima, estão comercialmente disponíveis e pron-tamente operáveis por aqueles versados na técnica. Em uma concretizaçãoda presente invenção, a solução primária é liofilizada. Um processo de liofili-zação preferido contém três ciclos: um ciclo de congelamento, um ciclo desecagem primário, e um ciclo de secagem secundário. O ciclo de congela-mento compreende as seguintes etapas:
1. Resfriamento da prateleira a cerca de -30°C ou abaixo na taxade cerca de 0,5 a 0,7°C/min. e manutenção da prateleira nessa temperaturapor cerca de 30 a 45 min ou até que a temperatura de produto alcance cercade -25°C ou abaixo
2. Diminuição da temperatura de prateleira a cerca de -45°C±2°C ou abaixo até que a temperatura de produto alcance cerca de -38±2°Cou menos.
3. Manutenção do produto nessa temperatura por cerca de seishoras ou mais.
4. Aplicação de vácuo até que a pressão da câmara alcance a
faixa de 50 milliTorr ou menos.
5. Manutenção da temperatura de prateleira a cerca de -45±2°Cpor cerca de 45 minutos ou mais ainda depois da aplicação a vácuo.
Depois do ciclo de congelamento, o produto é seco em um ciclode secagem primário, que inclui as seguintes etapas:
1. Aumentar a temperatura de prateleira ao redor de 0°C±2°C nataxa de aquecimento de cerca de 20±2°C/hora, enquanto sob vácuo, e con-tinuar secagem até que a temperatura de produto alcance cerca de -3±2°Cou mais alta.
2. Aumentar a temperatura de prateleira a cerca de 25±2°C econtinuar o ciclo de secagem, enquanto sob vácuo, continuar secagem atéque a temperatura de produto alcance cerca de 20±2°C ou mais alta
Depois o ciclo de secagem primário, o produto é ulteriormenteseco sob vácuo em um ciclo de secagem secundário por aumento da tempe-ratura de prateleira para cerca de 45±2°C a uma taxa de cerca de 3±2°C/h econtinuar secagem até que o produto alcance cerca de 38±2°C ou mais alta.
Aqui, de preferência, a taxa de secagem é ajustada muito lentamente tal queo tempo levado para alcançar cerca de 40±2°C de cerca de 25±2°C sejacerca de 5 horas.
Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem tam-bém ser usados na composição. Esses excipientes podem incluir, mas nãosão limitados a, conservantes (presentes a cerca de 0,1-0,5%), veículos(presentes a cerca de 1-5%), agentes de modificação de tonicidade (quanti-dade suficiente para tomar a solução isotônica), agentes primários (presen-tes a cerca de 1-10%), e outros componentes convencionais usados na for-mulação de composições farmacêuticas. De preferência, esses excipientesnão materialmente afetam as características fundamentais da formulação.
Conservantes particulares contemplados para o uso podem in-cluir álcool benzílico, parabenos, fenol, derivados de fenol, cloreto de ben-zalcônio e misturas dos mesmos. Dependendo do conservante particularutilizado, a quantidade de conservante poderia variar. De preferência o con-servante está presente a cerca de 0,1-0,5%, mais preferência 0,2%.
Exemplos representativos de agentes de modificação de tonici-dade incluem cloreto de sódio, manitol, dextrose, glicose, Iactose e sacaro-se. A quantidade do agente de modificação de tonicidade seria suficientepara tomar a solução isotônica. Essa quantidade varia com a solução e otipo de agente de modificação de tonicidade. No entanto, aquele versado natécnica seria capaz de determinar a quantidade de agente de modificação detonicidade para tomar uma solução isotônica particular.
Exemplos representativos de agentes primários incluem, masnão são limitados a, amido hidroxil etila (HES); açúcares, tais como sorbitol,lactose, dextrano, maltose, manose, ribose, sacarose, manitol, trealose, Iac-tose, dextrano, ciclodextrina; outros mono- ou polissacarídeos; glicina; poli-vinilpirrolidina (PVP); ou combinações dos mesmos. O agente primário podeestar presente a cerca de 1-10%, de preferência 1-5%, e com mais preferên-cia 5%.
Em uma concretização preferida, a formulação Iiofilizada estávelcontém epoprostenol (ou um sal do mesmo, tal como epoprostenol sódico),manitol, e arginina. A razão de epoprostenokarginina é cerca de 1:25 a cercade 1:200, mais preferência cerca de 1:25 a cerca de 1:100, e com mais pre-ferência cerca de 1:33,3. A razão de arginina:manitol é cerca de 5:1 a cercade 1:5, de preferência cerca de 3:1 a cerca de 1:3, e com mais preferênciacerca de 1:1. Formulações preferidas contêm ou 0,5 mg de epoprostenol e50 mg cada de arginina e manitol ou 1,5 mg de epoprostenol e 50 mg cadade arginina e manitol por frasco. A solução primária para a liofilização con-tém ou 0,5 mg de epoprostenol e 50 mg cada de manitol e arginina, ou 1,5mg de epoprostenol e 50 mg cada de arginina e manitol por ml. O pH da so-lução primária é ajustado para > 11 com hidróxido de sódio antes da liofiliza-ção.
Em uma outra concretização, a composição da presente compo-sição contém epoprostenol (ou um sal do mesmo, tal como epoprostenolsódico), e arginina. A composição pode também incluir uma base inorgânica,tal como hidróxido de sódio, ou uma base orgânica, ou combinação tanto debase orgânica quanto inorgânica. A base é adicionada de modo que o pH dasolução primária seja maior do que 11, de preferência maior do que 12, e,mais de preferência 13 ou mais alta.
Em uma outra concretização, a presente invenção desenvolveuuma formulação Iiofilizada estável contendo epoprostenol (ou um sal domesmo, tal como epoprostenol sódico), manitol, e uma base, de preferênciaem uma razão de cerca de 1:25 a cerca de 1:200 (epoprostenohmanitol),mais de preferência 1:100 e com mais preferência 1:33,3. Formulações pre-feridas contêm ou 0,5 mg de epoprostenol e 50 mg de manitol ou 1,5 mg deepoprostenol e 50 mg de manitol por frasco. A solução primária para a liofili-zação contém ou ambos 0,5 mg de epoprostenol e 50 mg de manitol ou 1,5mg de epoprostenol e 50 mg de manitol por ml. O pH da solução primária éajustado para 13,0 com a base.
A composição Iiofilizada pode ser reconstituída usando-se flui-dos IV comercialmente disponíveis. Esses fluidos incluem, mas não são limi-tados a, água para a injeção (WFI), incluindo WFI bacterioestático e WFIestéril; 0,9% de solução de cloreto de sódio (solução salina normal); soluçãode Ringer lactada; solução de Ringer; solução de carbonato de sódio; solu-ção de bicarbonato; solução de aminoácido; e diluentes farmacêuticos pron-tamente disponíveis similares. O diluente preferido é solução salina normalou solução de Ringer lactada. Quando reconstituída e/ou diluída, o pH dasolução reconstituída é maior do que cerca de 11, de preferência maior doque cerca de 11,3, mais de preferência maior do que cerca de 11,5, e commais preferência maior do que cerca de 11,8.
A composição farmacêutica da presente invenção é formuladaem uma dose unitária ou em forma de múltipla dose, e pode estar em umaforma injetável ou introduzida tal como solução, suspensão ou emulsão. Depreferência, é preparada como pó liofilizado, seco, que pode ser reconstituí-do na solução, suspensão ou emulsão líquida antes da administração porqualquer um dos vários métodos incluindo rotas IV de administração. De pre-ferência, a composição liofilizada é reconstituída para 100-10 μg/ml, de pre-ferência 10 μg/ml para a administração. Essa solução diluída é 90% estável(90% do original epoprostenol permanece) a 15-30°C depois 24-48 h.
Sem outra descrição, acredita-se que aquele versado na técnicapode, usando-se a descrição precedente e os seguintes exemplos ilustrati-vos, produzir e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os mé-todos reivindicados. Os seguintes exemplos são dados para ilustrar a pre-sente invenção. Seria entendido que a invenção não deve ser limitada àscondições ou aos detalhes específicos descritos nesses exemplos.
Exemplo 1 - Estabilidade de Flolan para a Iniecão
A fim de entender a estabilidade de uma versão de epoprostenolatualmente disponível no mercado (Flolan), foram preparados frascos Iiofili-zados de epoprostenol bem como o diluente de acordo com a composiçãodada no Physician's Desk Reference (PDR). Flolan para a injeção é um salde sódio estéril formulado para administração intravenosa (IV). Cada frascoliofilizado de Flolan contém epoprostenol sódico equivalente a 0,5 mg ou1,5 mg de epoprostenol, 3,76 mg de glicina) 2,93 mg de cloreto de sódio) e50 mg de manitol. Hidróxido de sódio foi adicionado para ajustar pH. Forampreparados produtos simulados de Flolan usando-se essa fórmula.
Flolan deve ser reconstituído com diluente estéril produzido es-pecificamente para Flolan. Diluente estéril para Flolan é fornecido em fras-cos de vidro contendo 94 mg de glicina, 73,5 mg de cloreto de sódio, hidró-xido de sódio (adicionado para ajustar pH) QS até 50 ml de água para a inje-ção, USP. A faixa de pH do diluente listado no PDR é de 10,2 a 10,8, portan-to, foi preparado o diluente como acima e ajustado o pH do diluente para10,5. Os frascos de produtos simulados foram reconstituídos com o diluentepelas instruções dadas no PDR e a estabilidade do diluente foi monitorada5+10C. Os dados de estabilidade são sumarizados na tabela 2 abaixo. OPDR também descreve que a solução diluída deve ser administrada a<25°C. Uma vez que o fármaco é continuamente introduzido via uma bombade infusão, a bolsa de solução é usualmente mantida em uma embalagemde gelo que necessita ser mudada a cada 8 horas.
Tabela 2: Estabilidade de solução de formulação de Flolan a5±1°C, pH 10,5
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 2, o produto degrada a uma taxa decerca de 0,5 a 1% por cada três horas nas primeiras 39 horas; portanto, em24 horas ele degrada cerca de 4-8%. Tempos mais tarde mostra uma taxade degradação ainda mais rápida.
Foi conduzida também a estabilidade de solução da formulaçãode Flolan a 29±1°C. A formulação de Flolan se degradou exatamente acimade 4% em 1 hora (apresentada na tabela 3) enquanto uma formulação nessapresente invenção perdeu exatamente acima de 2% de fármaco em 24 horas(apresentada na Tabela 7).<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 2 - Estabilidade de epoprostenol com Arginina
Uma solução de epoprostenol e 50 mg/ml de arginina foi prepa-rada e a estabilidade dessa solução a 5°C foi determinada. Os dados resul-tantes são apresentadas na tabela 4:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Como mostrado na tabela 4, a composição perdeu apenas 1,4%na potência a 53 horas, enquanto a formulação de Flolan (Tabela 2) mostroucerca de 20% de perda de potência durante esse tempo. Os dados sugeremque solução de epoprostenol poderia ser continuamente administrada por 5dias sem mudar a solução no reservatório admitindo volume suficiente e es-terelidade são assegurados. Isso é um aperfeiçoamento signicativo sobre oFlolan uma vez que a solução de Flolan no reservatório de bomba necessitaser substituída a cada 12 horas.Estabilidade da mesma formulação foi também conduzida a pH
11,2; e os dados são sumarizados na tabela 5 abaixo:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Mesmo a pH 11,2, os dados sugerem melhor estabilidade doque a formulação de Flolan (Tabela 2).
Exemplo 3 - Estabilidade de Liófilo Reconstituído
No seguinte conjunto de experiências, o pH da solução contendoepoprostenol e arginina foi ajustado para 13,0 com hidróxido de sódio, e foiliofilizada. Na reconstituição do liófilo com 1 ml de água para a injeção, asolução reconstituída contém 50 mg/ml de arginina e 0,5 mg/ml de epopros-tenol O pH da solução é 13,0. Os dados de estabilidade são apresentados
na Tabela 6 para 5°C e Tabela 7 para abaixo de 29°C:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
A presente invenção, portanto, mostra apenas 3,4% de perda depotência durante 480 horas, ou 0,007%/hora em média quando mantida a5°C.
Além disso, a vantagem com a presente invenção é que a formu-lação não exige um diluente especial. A formulação liofilizada pode ser re-constituída com água para a injeção para uma concentração tão baixa quan-to 5 ng/ml e o pH da solução é mantido acima de 11,0 devido a capacidadede tampão de argínina com pKa básico de 13,2 e 10,8 e a base adicionaladicionada para o ajuste de pH.
Tabela 7: Estabilidade de solução de epoprostenol na presença de 50 mg/ml de arqinina, pH 13,0, a29±1°C
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Finalmente, uma vez que apenas 1,5% de degradação foi obser-vada em 12 horas a 29°C, é concebível para fabricar essa formulação emuma facilidade parenteral sem resfriar a solução primária para 5°C. Isso nãoseria possível para o produto atualmente disponível uma vez que o pH dasolução primária fosse 10,5 e o produto tivesse sido fabricado a 5±10C noperíodo de 12 horas ou degradação significativa ocorresse.
Exemplo 4 - Comparação de Várias Composições de Epoprostenol
No próximo estágio de desenvolvimento, foram triadas váriasformulações Iiofilizadas com o pH de solução primária para a liofilização a-justado entre 10,5 e 13,0 na presença de diferentes excipientes. A composi-ção das formulações de estudo são detalhadas na tabela 8 e os dados deestabilidade são sumarizados na tabela 9 abaixo.Tabela S : estabilidade de várias formulações de protótipo de epoprostenol <table>table see original document page 18</column></row><table>
EPP: epoprostenol sódico; HES amido de hidróxi etila; pH de sol. primária: pH desolução primária
Esta Tabela 9: bilidade de formulações de protótipo de epoprostenol batelada Ne estabilidade (% inicial) armazenada a 40°C
<table>table see original document page 18</column></row><table>
*Os números entre parênteses signifcam o teor de água do liófilo
NP: não realizadoDurante a liofilização várias bateladas foram Iiofilizadas juntasem diferentes teores de umidade. Os teores de umidade de amostras sele-cionadas (EPP-19, 20,26, e 38) foram também medidos. Como mostrado natabela 8 acima, a estabilidade de epoprostenol é melhor a pH 13 em compa-ração com amostras de pH mais baixo. Formulações contendo manitol/HESou manitol/arginina ou HES/carbonato de sódio mostraram excelente estabi-lidade.
Na próxima etapa, formulações contendo arginina/manitol, com opH de solução primária ajustado para 13, foram selecionadas para a Iiofiliza-ção. Uma vez que o teor de umidade varia de batelada para batelada, o ciclode liofilização foi otimizado para produzir consistentemente teores de umida-de menores do que 12%, usando-se o processo de liofilização de três ciclosdiscutido acima. Usando-se o processo de liofilização otimizado, a seguirformulações foram fabricadas:
1. Três bateladas de epoprostenol (0,5 mg)/arginina (50 mg)/manitol (50 mg)/pH 13 por frasco
2. Uma batelada de epoprostenol (0,5 mg)/arginina (50 mg)/ ma-nitol (50 mg)/pH 12 por frasco
3. Duas bateladas de epoprostenol (0,5 mg)/arginina (50 mg)/trealose (50 mg)/pH 13 por frasco
4. Uma batelada de epoprostenol (0,5 mg)/arginina (50 mg)/trealose (50 mg)/pH 12 por frasco
5. Uma batelada cada uma da composição de Flolan ajustadapara pH 12 e 13.
O teor de umidade de cada uma dessas bateladas variava entre 7-10%.
Dados de estabilidade de estado sólido por três meses para asformulações selecionadas são apresentados nas tabelas 10-18 abaixo:<table>table see original document page 20</column></row><table>Ba1 Tabela 14: telada Nq EX-04: EPP/trealose/arginina/pH ::0,5/50/5C /12temperatura de armazenagem tempo de ensaio EPP mg/frasco % de EPP 6-PGF mg/frasco % de 6-PGF picos adicionais
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Bal Tabela 15: elada Ne EX-06: EPP/arqinina/trealose/pH ::0,5/50/5C 1/13temperatura de armazenagem tempo de ensaio EPP mg/frasco % de EPP 6-PGF mg/frasco % de 6-PGF picos adicionais
<table>table see original document page 21</column></row><table> Ba1 Tabela 16: telada N5 EX-05: EPP/trealose/arginina/pH ::0,5/50/5C 1/12temperatura de armazenagem tempo de ensaio EPP mg/frasco % de EPP 6-PGF mg/frasco % de 6-PGF picos adicionais
<table>table see original document page 21</column></row><table> Bate Tabela 17: ada Ne EX-08: Formulação estimulada por Flolan*: pH 12 temperatura de armazenagem tempo de ensaio EPP mg/frasco % de EPP 6-PGF mg/frasco % de 6-PGF picos adicionais
<table>table see original document page 21</column></row><table>
* Formulação de estimulação de Flolan refere-se a uma formulação que éidêntica ao Flolan comercialmente disponível comercializada pela Gla-xoSmithKline, exceto que o pH foi ajustado para o pH indicado.Tabela 15: Batfilada Ns EX-09: formulação estimulada por Flolan: pH 13
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Como visto a partir dos dados acima, epoprostenol é mais está-vel em formulações contendo manitol/arginina quando o pH da solução pri-mária é ajustado para 13. Isso é seguido por formulações de arginina/trea-lose com a solução primária para a liofilização ajustado para pH 13. Ou for-mulações de trealose ou de manitol com arginina a condições de pH maisbaixo são menos estáveis a 40°C em comparação com as formulações depH 13. A formulação de Flolan Iiofilizada estimulada degradou quase total-mente em um mês/40°C a pH 12. A pH 13 mostrou uma melhor estabilidade,mas não tão bom quanto a formulação de manitol/arginina/pH 13.
Exemplo 5 - Estabilidade de vários epoprostenóis reconstituídos diluídosa 10 iiq/ml
Estudos de diluição foram também conduzidos para determinarse as formulações da presente invenção são adequadas para infusão IV àtemperatura ambiente. Os estudos de estabilidade foram conduzidos a 25°Ce 30°C para imitar as temperaturas durante a infusão durante um período de24 horas em várias soluções parenterais de volume grande.
Para esse fim, a estabilidade do liófilo de epoprostenol reconsti-tuído e diluído a 10 μg/ml em solução salina normal foi monitorada estabili-dade por 48 horas a 25°C e 30°C. Estabilidade de diluição em todas as trêscargas de formulação primárias foi conduzida em solução salina normal a25°C e 30°C. Além disso para esses estudos, estudos de estabilidade dediluição sobre um lote da batelada de formulação primária foram conduzidosa 250C e 30°C em 5% de Dextrose (D5W), WFI (de casa) e solução de Rin-ger lactada.
Para os estudos de diluição, cada frasco reconstituído com 5 mlde diluente. A solução clara foi transferida em um frasco volumétrico de 50ml volumétrico. O frasco foi enxaguado com 5 ml de diluente três vezes e asenxagues foram transferidos para o frasco. Os conteúdos do frasco foramulteriormente diluídos com o diluente e completado para a marca com o dilu-ente. O pH da solução diluída foi medido e foi registrado. Os conteúdos dofrasco foram mantidos nas temperaturas observadas e foram analisados aintervalos de tempo predeterminado. Os dados de estabilidade de diluiçãoem vários diluentes são apresentados nas tabelas 19- 30 abaixo:
Estudos de diluição em solução salina normal
<table>table see original document page 23</column></row><table>
* 6-PGF-6-ceto PGF<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
Como mostrado nas tabelas 19-24, as soluções diluídas de epo-prostenol estavam totalmente estáveis a 25°C e 30°C mantendo-se maior doque 90% de potência por pelo menos um período de 24 horas. Todas ascargas estudadas exibiam carga mínima a viabilidade de carga em etabilida-de em ambas as temperaturas. O único produto de degradação observadoera 6-ceto PGF.
Estudos de diluição em D5W
<table>table see original document page 25</column></row><table>O epoprostenol degradou em solução de dextrose de 5% (D5W)mais do que na solução salina. Os nívies de 6-ceto PGF eram muito baixos,ainda nenhum outro pico foi observado. Aqui, cerca de 84% do fármaco foidegradado depois de 8 horas, mas nenhum outro pico foi detectado comoum produto de degradação.
A instabilidade em D5W pode ser parcialmente atribuída para aqueda signicativa no pH, como a queda do pH foi mais do que esperada. Nocaso de tal queda de pH, D5W não pôde ser usado para reconstitui-ção/diluição dessa presente invenção.
Estudo de estabilidade de diluição de epoprostenol em água pa-ra a injeção
Tabela 27: Estabilidade de diluição de epoprostenol em WFI, Lote Ne EX-03 a 25°C, pH 11,55 tempo de ensaio EPP (ug/ml) % de EPP (inicial) 6-PGF* (ug/ml) % de EPP (inicial) picos adicionais
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 28: Estabilidade de diluição de epoprostenol em WFI, Lote Ns EX-03 a 30°C tempo de ensaio EPP (ug/ml) % de EPP (inicial) 6-PGF* (ug/ml) % de EPP (inicial) picos adicionais <table>table see original document page 26</column></row><table>
De modo interessante a estabilidade de epoprostenol em água ea solução salina normal a 25°C eram similares. No entanto, epoprostenol emágua degradou mais rapidamente a 30°C do que em solução salina normal.No entanto mais do que 90% de potência foi mantida por mais do que 18horas. Degradação acelerada depois do ponto de tempo de 24 horas.
Estudo de estabilidade de diluição em solução de Rinaer lactada
Estabilidade de diluição em solução de Ringer Iactada foi condu-zida e mostrada nas tabelas 29-30 abaixo:
Tabela 29:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 30: Estabilidade de diluição de epoprostenol em solução de Ringer lactada, Lote Ns EX-03 a 30°C <table>table see original document page 27</column></row><table>
A estabilidade de epoprostenol na solução de Ringer Iactada écomparável com aquela de solução salina normal a ambas temperaturasestudadas.
Embora certas concretizações presentemente preferidas da in-venção fossem especificamente descritas aqui, estarão evidentes àquelesversados na técnica à qual a invenção pertence que variações e modifica-ções das várias concretizações mostradas e descritas aqui podem ser feitassem se afastar do espírito e escopo da invenção. Correspondentemente,pretende-se que a invenção seja limitada apenas na medida exigida pelasreivindicações anexas e as regras aplicáveis da lei.
Claims (53)
1. Método para a produção de uma composição de epoproste-nol, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de(a) provisão de uma solução primária contendo (i) epoproste-nol ou um sal do mesmo, e (ii) um agente de alcalinização;e(b) ajuste do pH da solução primária para >11.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que compreende adicionalmente a etapa de(c) liofilização da solução primária.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a etapa (c) compreende um ciclo de congelamento seguido porum ciclo de secagem primário e um ciclo de secagem secundário.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o ciclo de congelamento compreende(i) colocação da solução primária sobre uma prateleira emuma câmara de liofilização;(ii) resfriamento da prateleira para cerca de -30°C ou abaixona taxa de cerca de 0,5 a 0,7°C/min.;(iii) manutenção a cerca de -30°C ou abaixo por cerca de 30min ou até que a temperatura da solução primária alcancecerca de -25°C ou menos,(iv) diminuição da temperatura de prateleira para cerca de -- 45±2°C até que a temperatura de solução primária alcancecerca -38±2°C;(v) manutenção da solução primária a cerca de -38±2°C porcerca de seis horas ou mais;(vi) aplicação de vácuo até que a câmara de pressão alcancecerca de 50 milliTorr ou menos; e(vii) manutenção da temperatura de prateleira a cerca de-45±2°C por cerca de 45 minutos ou mais depois da apli-cação de vácuo.
5. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o ciclo de secagem primário compreende(i) aumentar a temperatura de prateleira a cerca de 0±2°C nataxa de aquecimento de cerca de 20±2°C por hora e conti-nuar secagem sob vácuo até que a temperatura de produtoalcance cerca de -3±2°C ou mais alta; e(ii) aumentar a temperatura de prateleira para cerca de25±2°C e continuar secagem até que a temperatura deproduto alcance cerca de 20°C ou mais alta.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o ciclo de secagem secundário compreende(i) aumentar a temperatura de prateleira para cerca de45±2°C a uma taxa de cerca de 3±2°C/h e continuar a se-cagem até que a temperatura de produto alcance cerca de38±2°C ou mais;(ii) desligar vácuo enquanto aumenta a câmara de pressãocom nitrogênio; e(iii) quando a câmara de pressão alcança pressão atmosférica,descontinuar o sangramento de nitrogênio e encerrar acomposição sob atmosfera de nitrogênio.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a razão de epoprostenol ou um sal do mesmo para agente dealcalinização é cerca de 1:25 a cerca de 1:200.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o agente de alcalinização é selecionado do grupo que consisteem arginina, lisina, meglumina, N-metil glicosamina, um aminoácido com umpKa de 9,0 e acima, fosfatos de trissódio, carbonatos de sódio, e EDTA detetrassódio.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a solução primária adicionalmente compreende um agente pri-mário.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que o agente primário é selecionado do grupo que consiste em ami-do de hidroxil etila (HES), sorbitol, lactose, dextrano, maltose, manose, ribo-se, sacarose, manitol, trealose, Iactose1 dextrano, ciclodextrina, glicina, epolivinilpirrolidina (PVP).
11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que o agente primário está presente a cerca de 1-10%.
12. Método da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que osal é epoprostenol sódico.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a etapa (b) é realizada por adição de uma base orgânica ou umainorgânica.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe-lo fato de que a base inorgânica é selecionada do grupo que consiste emhidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, e hidróxidode amônio.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe-lo fato de que a base orgânica é selecionada do grupo que consiste em ami-nas aromáticas e álcoois aromáticos.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende (a) epoprostenol ou um sal do mesmo, e (b) um agente de alca-linização, em que quando a composição é reconstituída, o pH da soluçãoreconstituída é >11.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma base.
18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que a razão de epoprostenol para agente de alcalinização écerca de 1:25 a cerca de 1:200.
19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que o agente de alcalinização é selecionado do grupo queconsiste em arginina, lisina, meglumina, N-metil glicosamina, um aminoácidocom um pKa de 9,0 e acima, fosfatos de trissódio, carbonatos de sódio, eEDTA de tetrassódio.
20. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que compreende adicionalmente um agente primário.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-da pelo fato de que o agente primário é selecionado do grupo que consisteem amido de hidroxil etila (HES), sorbitol, lactose, dextrano, maltose, mano-se, ribose, sacarose, manitol, trealose, lactose, dextrano, ciclodextrina, glici-na, e polivinilpirrolidina (PVP).
22. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-da pelo fato de que o agente primário está presente a cerca de 1-10%.
23. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que o sal é epoprostenol sódico.
24. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que a base é uma base orgânica ou uma base inorgânica.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracteriza-is da pelo fato de que a base inorgânica é selecionada do grupo que consisteem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, e hi-dróxido de amônio.
26. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracteriza-da pelo fato de que a base orgânica é selecionada do grupo que consiste emaminas aromáticas e álcoois aromáticos.
27. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que a composição é liofilizada.
28. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que contida em um frasco estéril selado.
29. Solução estável, caracterizada pelo fato de que compreende(a) epoprostenol ou um sal do mesmo, (b) um agente de alcalinização, e (c)água, em que a solução tem um pH > 11.
30. Solução de acordo com a reivindicação 29, caracterizadapelo fato de que ainda compreende uma base.
31. Solução de acordo com a reivindicação 29, caracterizadapelo fato de que a razão de epoprostenol sódico para agente de alcaliniza-ção é cerca de 1:25 a cerca de 1:200.
32. Solução de acordo com a reivindicação 29, caracterizadapelo fato de que o agente de alcalinização é selecionado do grupo que con-siste em arginina, lisina, meglumina, N-metil glicosamina, um aminoácidocom um pKa de 9,0 e acima, fosfatos de trissódio, carbonates de sódio, eEDTA de tetrassódio.
33. Solução de acordo com a reivindicação 29, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um agente primário.
34. Solução na reivindicação 33, caracterizada pelo fato de queo agente primário é selecionado do grupo que consiste em amido de hidroxiletila (HES), sorbitol, lactose, dextrano, maltose, manose, ribose, sacarose,manitol, trealose, lactose, dextrano, ciclodextrina, glicina, e polivinilpirrolidina(PVP).
35. Solução de acordo com a reivindicação 33, caracterizadapelo fato de que o agente primário está presente a cerca de 1 -10%.
36. Solução de acordo com a reivindicação 29, caracterizadapelo fato de que o sal é epoprostenol sódico.
37. Solução de acordo com a reivindicação 30, caracterizadapelo fato de que a base é uma base orgânica e uma base inorgânica.
38. Solução de acordo com a reivindicação 37, caracterizadapelo fato de que a base inorgânica é selecionada do grupo que consiste emhidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxidode amônio.
39. Solução de acordo com a reivindicação 37, caracterizadapelo fato de que a base orgânica é selecionada do grupo que consiste ami-nas aromáticas e álcoois aromáticos.
40. Método para o tratamento de um paciente que sofre de umadoença selecionada do grupo que consiste em aterosclerose, arteriosclero-se, falha de coração congestiva, angina pectoris, e hipertensão, caracteriza-do pelo fato de que compreende a etapa de adminitração de uma quantida-de eficaz da composição como definida na reivindicação 16, ao paciente.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pe-lo fato de que compreende adicionalmente reconstituição da composiçãocom um primeiro diluente antes da administração da etapa para formar umasolução reconstituída.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pe-lo fato de que o primeiro diluente é água para a injeção, 0,9% de solução decloreto de sódio, solução de Ringer lactada, solução de Ringer, solução decarbonato de sódio, ou solução de bicarbonato.
43. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pe-lo fato de que compreende adicionalmente a etapa de diluição da soluçãoreconstituída com um segundo diluente para formar uma solução diluída.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pe-lo fato de que a solução diluída é hemocompatível.
45. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pe-lo fato de que a solução reconstituída é auto-conservada.
46. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende (a) epoprostenol ou um sal do mesmo, (b) manitol, e (c) umabase, em que quando a composição é reconstituída, o pH da solução re-constituída é > 11.
47. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracteriza-da pelo fato de que a razão de epoprostenol ou um sal do mesmo, manitol écerca de 1:25 a cerca de 1:200.
48. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracteriza-da pelo fato de que o sal é epoprostenol sódico.
49. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracteriza-da pelo fato de que a base é uma base orgânica ou uma base inorgânica.
50. Composição de acordo com a reivindicação 49, caracteriza-da pelo fato de que a base inorgânica é selecionada do grupo que consisteem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidró-xido de amônio.
51. Composição de acordo com a reivindicação 49, caracteriza-da pelo fato de que a base orgânica é selecionada do grupo que consiste emaminas aromáticas e álcoois aromáticos.
52. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracteriza-da pelo fato de que a composição é liofilizada.
53. Composição de acordo com a reivindicação 46, caracteriza-da pelo fato de que está contida em um frasco estéril.
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