BRPI0707516A2 - composiÇÕes que compreendem um bisfosfonato e um antifolato - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM BISFOSFONATO E UM ANTIFOLATO. Composições e métodos para o tratamento de artrite, particularmente artrite reumatáide e osteoartrite. Essas composições incluem pelo menos um antifolato e pelo menos um bisfosfonato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Description

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM BISFOSFONATO E UM ANTIFOLATO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada às composiçõesque compreendem pelo menos um bisfosfonato e pelo menos umantifolato. Mais especificamente, a invenção estárelacionada ao uso dessas composições para o tratamento deartrite, incluindo osteoartrite e artrite reumatóide.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A artrite ("arfch" significando articulação, "ite"significando inflamação) na verdade consiste em mais de 100condições diferentes que podem variar de formasrelativamente leves de tendinite e bursite, atéosteoartrite (artrite "por desgaste"), até formassistêmicas incapacitantes como, por exemplo, artritereumatóide. Também estão incluídas dentro do termo"artrite" síndromes dolorosas como fibromialgia edistúrbios relacionados à artrite, por exemplo, lúpus, queenvolvem todas as partes do corpo. Além disso, a gotatambém é considerada um tipo de artrite, na medida em queafeta as articulações.

As principais formas de artrite são a osteoartrite e aartrite reumatóide (AR) . A osteoartrite é o resultado dedesgaste de longo prazo das articulações que normalmente sedesenvolve à medida que envelhecemos. Ela envolve uma perdade cartilagem e uma alteração na constituição óssea. Emcontraste, a artrite reumatóide (AR) é um distúrbioinflamatório crônico com características sistêmicas eenvolvimento articular que resulta em uma sinovite erosiva,degradação de cartilagem e destruição articular. 0 danoestrutural às articulações é preditivo do resultado delongo prazo e contribui para o declínio funcional,incapacidade e a necessidade de cirurgia de grande porte. AAR afeta mais de 2,1 milhões de norte-americanos, 1,5milhões dos quais são mulheres. Essa doença progressiva,crônica, e freqüentemente incapacitante normalmente começana meia-idade, mas também pode ocorrer em crianças e emadultos jovens.

Os tratamentos atuais para a AR se concentram notratamento dos sintomas (por exemplo, dor, rigidez e edemaarticulares) e no processo de doença subjacente. Ostratamentos para os sintomas da AR incluem corticosteróides(por exemplo, prednisona) e fármacos antiinflamatórios nãoesteróides (NSAIDs) (por exemplo, aspirina, ibuprofeno,indometacina, naproxeno). Compostos denominados fármacosanti-reumáticos modificadores de doença (DMARDs) (porexemplo, metotrexato, azotiotioprina, hidroxicloroquina,ciclosporina, D-penicilamina, sulfasalazina, leflunomida eminociclina) e fármacos baseados em anticorpo monoclonalprojetado geneticamente (por exemplo, infliximab,etanercept, adalimumab) são direcionados aos fatorescausadores da AR. Os fármacos baseados em anticorpo sedirigem e neutralizam uma proteína causadora de inflamaçãodenominada fator de necrose tumoral-α (TNF-a). Nos últimosanos, o DMARD de escolha tem sido metotrexato

(Rheumatrex), desenvolvido originalmente para o tratamentode vários cânceres. Infelizmente, ele só é eficaz em um emcada três pacientes com AR.

Bisfosfonatos são análogos de pirofosfato carbono-substituídos que se tornaram o tratamento de escolha para ainibição da atividade excessiva de osteoclastos que é umacaracterística de várias doenças ósseas, incluindoosteoporose e doença de Paget. Esses compostos também podemter efeitos benéficos sobre a AR (Curr. Opin. Rheumatol.15: 469-475, 2003; Patente U.S. N0 5.428.181).

Antifolatos, ou antagonistas de folato, são um grupode compostos freqüentemente usados para o tratamento decâncer. Esses compostos inibem a timidilato sintase ediidrofolato redutase, e reduzem a síntese de novo depurina. Um antifolato, metotrexato, também é usado para otratamento de artrite reumatóide.

Todos os tratamentos atuais de AR possuem suasdesvantagens e efeitos colaterais, e nem todos ostratamentos são eficazes em todos os indivíduos. Dessaforma, há necessidade de composições adicionais que possamtratar eficazmente a artrite reumatóide.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um método para otratamento de artrite, particularmente AR e osteoartrite,que compreende a identificação de um mamífero que necessitadeste tratamento; e a administração de um bisfosfonato e umantifolato, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,ao mamífero. Em uma modalidade, o antifolato é metotrexato

Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano. Em outramodalidade, o bisfosfonato é isalendronato, clodronato,etidronato, pamidronato, tiludronato, ibandronato,zolendronato, olpadronato, residronato, neridronato, umderivado substituído destes, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes. Em outra modalidade, o antifolato e obisfosfonato são administrados simultaneamente. Ainda emoutra modalidade, o antifolato é administrado antes dobisfosfonato. Ainda em outra modalidade, o bisfosfonato éadministrado antes do antifolato. 0 bisfosfonato e oantifolato podem ser administrados por via oral,intravenosa, intramuscular, intra-articular ou retal.

Outra modalidade da presente invenção é o uso de pelomenos um antifolato e de pelo menos um bisfosfonato, umderivado substituído destes, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, na preparação de um medicamento para otratamento de artrite. Em um aspecto dessa modalidade, omamífero é um ser humano. Em outro aspecto dessamodalidade, o antifolato é metotrexato. 0 bisfosfonato podeser alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato,tiludronato, ibandronato, zolendronato, olpadronato,residronato, neridronato, derivados substituídos destes, ousais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em umamodalidade, o antifolato e o bisfosfonato estão na mesmaformulação. Em outra modalidade, o antifolato e obisfosfonato estão em formulações diferentes. A artritepode ser artrite reumatóide ou osteoartrite.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA

A presente invenção está relacionada ao uso de um oumais bisfosf onatos em combinação com um ou maisantifolatos, para inibição de inflamação associada àartrite, particularmente artrite reumatóide (AR) eosteoartrite, e para o tratamento desses distúrbios. Nascomposições de bisfosfonato/antifolato e métodos aquidescritos, será entendido que sais farmaceuticamenteaceitáveis, metabólitos, pró-fármacos ou derivadossubstituídos (por exemplo, ésteres, amidas) de um ou maisbisfosfonatos e/ou antifolato podem ser usados no lugar deura ou mais bisfosfonatos e/ou antifolato.

Bisfosfonatos adequados para uso na presente invençãoincluem alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato,tiludronato, ibandronato, zolendronato, olpadronato,residronato, neridronato, derivados substituídos destes, esais farmaceuticamente aceitáveis destes. Outrosbisfosfonatos adequados para uso na presente invençãoincluem aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos 5.885.473,6.162.929, 4.705.651, 5.312.954, 4.327.039, 5.196.409,5.412.141, 4.922.007, 5.019.651, 5.583.122, 6.080.779 e6.117.856.

Antifolatos adequados para uso na presente invençãoincluem metotrexato, aminopterina, trimetrexato,lometrexol, pemetrexed, 5-fluoruracil e leucovorin. Em umamodalidade, o antifolato é metotrexato.

Embora a artrite reumatóide e a osteoartrite sejam ascondições artríticas mais comuns, as composições dapresente invenção também podem ser usadas para trataroutros distúrbios artríticos, que incluem tendinite deAquiles, acondroplasia, artropatia acromegálica, capsuliteadesiva, doença de Still de surgimento no adulto,espondilite anquilosante, bursite anserina, necroseavascular, síndrome de Behcet, tendinite bicipital, doençade Blount, espondilite brucelar, bursite, bursite docalcâneo, doença de depósito cristal, síndrome de Caplan,síndrome do túnel do carpo, condrocalcinose, condromaláciapatelar, sinovite crônica, osteomielite multifocalrecorrente crônica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome deCogan, osteoporose induzida por corticosteróide, síndromecosto-esternal, síndrome de CREST, crioglobulinemia, doençaarticular degenerativa, dermatomiosite, esclerose diabéticados dedos das mãos, hiperostose esquelética idiopáticadifusa (DISH), discite, lúpus eritematoso discóide, lúpusinduzido por fármacos, distrofia muscular de Duchenne,contratura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artriteenteropática, epicondilite, osteoartrite inflamatóriaerosiva, síndrome do compartimento induzida pelo exercício,doença de Fabry, febre familiar do Mediterrâneo,lipogranulomatose de Farber, síndrome de Felty,fibromialgia, doença de Fifth, pés chatos, sinovite decorpo estranho, doença de Freiberg, artrite fúngica, doençade Gaucher, artrite de células gigantes, artritegonocócica, síndrome de Goodpasture, gota, arteritegranulomatosa, hemartrose, hemocromatose, púrpura deHenoch-Schonlein, doença do antígeno de superfície dehepatite B, displasia do quadril, síndrome de Hurler,síndrome da hipermobilidade, vasculite porhipersensibilidade, osteoartopatia hipertrófica, doença docomplexo imune, síndrome de choque, artropatia de Jaccoud,espondilite anquilosante juvenil, dermatomiosite juvenil,artrite reumatóide juvenil, doença de Kawasaki, doença deKienbock, doença de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, escleroderma linear, dermatoartrite lipóide,síndrome de Lofgren, doença de Lyme, sinovioma maligno,síndrome de Marfan, síndrome da prega mediai, artrite porcarcinomatose metastática, doença do tecido conjuntivomisto (MCTD), crioglobulinemia mista, mucopolissacaridose,retículo-histiocitose multicêntrica, displasia epitelialmúltipla, artrite por micoplasma, síndrome da dormiofascial, lúpus neonatal, artropatia neuropática,paniculite nodular, ocronose, bursite de olecrânio, doençade Osgood-Schlatter, osteocondromatose, osteogêneseimperfeita, osteomalácia, osteomielite, osteonecrose,osteoporose, síndrome de overlap, doença de Paget,reumatismo palindrômico, síndrome da dor patelo-femoral,síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovite vilo-nodularpigmentada, síndrome piriforme, fascite plantar,poliartrite nodosa, polimialgia reumática, polimiosite,cistos poplíteos, tendinite tibial posterior, doença dePott, bursite pré-patelar, infecção articular prostética,pseudoxantoma elástico, artrite psoriática, fenômeno deRaynaud, artrite reativa/síndrome de Reiter, síndrome dadistrofia simpática reflexa, policondrite recidivante,bursite retro-calcânea, febre reumática, vasculitereumatóide, tendinite do manguito do rotador, sacroileíte,osteomielite por salmonella, sarcoidose, gota saturnina,osteocondrite de Scheuermann, escleroderma, artriteséptica, artrite soronegativa, artrite por shigella,síndrome ombro-mão, artropatia falciforme, síndrome deSjõgren, deslizamento da epífise femoral capital, estenosemedular, espondilólise, artrite estafilocócica, síndrome deStickler, lúpus cutâneo subaguda, síndrome de Sweet, coréiade Sydenham, artrite sifilítica, lúpus eritematososistêmico (LES), arterite de Takayasu, síndrome do túnel docarpo, cotovelo de tenista (tennis elbow), síndrome deTietse, osteoporose transitória, artrite traumática,bursite trocantérica, artrite tuberculosa, artrite dacolite ulcerativa, síndrome indiferenciada do tecidoconjuntivo (UCTS), vasculite da urticária, artrite viral,granulomatose de Wegener, doença de Whipple, doença deWilson e artrite por yersínia.

A combinação de um ou mais antifolatos e um ou maisbisfosfonatos pode ser usada para tratar diversosvertebrados como, por exemplo, pássaros e mamíferos.

Mamíferos adequados para o tratamento com o uso dascomposições e métodos aqui descritos incluem seres humanos,primatas, cães, gatos, coelhos, porquinhos-da-índia,cavalos, porcos, vacas, e semelhantes. Um mamífero quepossui artrite (por exemplo, osteoartrite ou AR) éidentificado, seguido por administração de uma composiçãofarmacêutica que compreende um ou mais antifolatos e um oumais bisfosfonatos, um derivado substituído destes ou umsal farmaceuticamente aceitável destes.

O termo "composição farmacêutica" refere-se a umamistura de um ou mais bisfosfonatos e metotrexato,derivados substituídos destes ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes, com outros componentes químicos, porexemplo, diluentes ou veículos. A composição farmacêuticafacilita a administração do composto a um organismo.

Existem na técnica várias técnicas de administração de umcomposto que incluem, sem limitação, a administração oral,por injeção, aerossol, parenteral e tópica. As composiçõesfarmacêuticas também podem ser obtidas por reação decompostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos como, porexemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes.

0 termo "veículo" define um composto químico quefacilita a incorporação de um composto em células outecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é umveículo comumente utilizado, na medida em que facilita acaptação de muitos compostos orgânicos nas células ou nostecidos de um organismo.

0 termo "diluente" define compostos químicos diluídosem água que dissolverão o composto de interesse, além deestabilizar a forma biologicamente ativa do composto. Saisdissolvidos em soluções tamponadas são utilizados comodiluentes na técnica. Uma solução tamponada comumente usadaé a solução salina tamponada com fosfato, pois ela simulaas condições salinas do sangue humano. Na medida em quesais de tampão podem controlar o pH de uma solução embaixas concentrações, um diluente tamponado raramentemodifica a atividade biológica de um composto.

0 termo "fisiologicamente aceitável" define um veículoou diluente que não anula a atividade biológica e aspropriedades do composto.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se auma formulação de um composto que não causa irritaçãosignificativa de um organismo ao qual é administrado, e nãoabole a atividade biológica e as propriedades do composto.Sais farmacêuticos podem ser obtidos por reação de umcomposto da invenção com ácidos inorgânicos como, porexemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Saisfarmacêuticos também podem ser obtidos por reação de umcomposto da invenção com uma base para formar um sal como,por exemplo, um sal de amônio, um sal de metal alcalino,por exemplo, um sal de sódio ou um sal de potássio, um salde metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ouum sal de magnésio sal, um sal de bases orgânicas, porexemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glutamina,tris(hidroximetil)metilamina, e sais com aminoácidos porexemplo, arginina, lisina, e semelhantes.

O termo "éster" refere-se a uma porção química com afórmula -(R)n-COOR', em que ReR' são selecionadosindependentemente do grupo que consiste em alquil,cicloalquil, aril, heteroaril (ligado por meio de umcarbono do anel) e heteroalicíclico (ligado por meio de umcarbono do anel), e em que η é 0 ou 1.

Uma "amida" é uma porção química com fórmula -(R)n-C(O)NHR' ou -(R)n-NHC(O)R', em que ReR' são selecionadosindependentemente do grupo que consiste em alquil,cicloalquil, aril, heteroaril (ligado por meio de umcarbono do anel) e heteroalicíclico (ligado por meio de umcarbono do anel) , e em que η é 0 ou 1. Uma amida pode serum aminoácido ou uma molécula de peptídeo anexada a uma molécula da presente invenção formando, dessa forma, umpró-fármaco.

0 termo "metabólito" refere-se a um composto ao qualum bisfosfonato e/ou metotrexato é convertido dentro dascélulas de um mamífero. As composições farmacêuticas da25 presente invenção podem incluir um metabólito de umbisfosfonato e/ou metotrexato, em vez de bisfosfonato e/oumetotrexato. 0 escopo dos métodos da presente invençãoinclui os casos em que um bisfosfonato e/ou metotrexato éadministrado ao paciente, embora o metabólito seja aentidade bioativa.Um "pró-fármaco" refere-se a um agente que éconvertido no fármaco parente in vivo. Pró-fármacos sãofreqüentemente úteis por que, em algumas situações, elespodem ser mais fáceis de serem administrados do que ofármaco parente. Eles podem ser, por exemplo,biodisponíveis por administração oral, enquanto o parentenão pode. 0 pró-fármaco também pode ter solubilidadeaumentada em composições farmacêuticas em relação aofármaco parente. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção que éadministrado como um éster (o "pró-fármaco") para facilitara transferência através de uma membrana celular onde ahidrossolubilidade é prejudicial à mobilidade, mas a seguiré hidrolisado metabolicamente no ácido carboxílico, aentidade ativa, após estar dentro da célula, onde ahidrossolubilidade é benéfica. Um exemplo adicional de umpró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido)ligado a um grupo ácido, em que o peptídeo é metabolizadopara revelar a porção ativa.

Em um aspecto adicional, a presente invenção estárelacionada a um método de tratamento de um paciente comuma composição farmacêutica, como aqui descrita.

0 termo "que trata" ou "tratamento" não significanecessariamente a cura total. Qualquer alívio de quaisquersinais ou sintomas indesejados da doença em qualquerextensão, ou o fato de tornar mais lenta a progressão dadoença, pode ser considerado tratamento. Além disso,tratamento pode incluir atos que podem piorar a sensaçãogeral de bem-estar ou aparência do paciente. Tratamentotambém pode incluir o prolongamento da vida do paciente,embora os sintomas não sejam aliviados, as condições dadoença não sejam melhoradas, ou a sensação geral de bem-estar do paciente não seja aumentada.

As composições farmacêuticas aqui descritas podem seradministradas a um paciente humano per se, ou, emcomposições farmacêuticas nas quais estão misturadas comoutros ingredientes ativos, como na terapia combinada, ouveículos ou excipientes adequados. Técnicas para aformulação e administração dos compostos do presente pedidopodem ser encontradas em "Remington1S PharmaceuticalSciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição,1990 .

Na presente invenção, o antifolato e o bisfosfonatopodem ser administrados simultaneamente; o antifolato podeser administrado antes do bisfosfonato, ou vice-versa. Viasde administração adequadas podem incluir, por exemplo, aadministração tópica, oral, retal, transmucosa ouintestinal; a liberação parenteral, incluindo injeçõesintramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares,além de injeções intra-teçais, intraventriculares diretas,intraperitoneais, intranasais, intra-articulares

(diretamente na articulação) ou intra-oculares.

Alternativamente, pode-se administrar o composto deuma forma local, e não sistêmica, por exemplo, por meio deinjeção do composto diretamente na área renal ou cardíaca,freqüentemente em uma formulação de depósito ou deliberação sustentada. Além disso, pode-se administrar ofármaco em um sistema direcionado de liberação de fármaco,por exemplo, em um lipossomo revestido com um anticorpo comespecificidade de tecido. Os lipossomos serão direcionadose captados seletivamente pelo órgão.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser fabricadas de uma forma conhecida, por exemplo,por meio de processos convencionais de mistura, dissolução,granulação, fabricação de drágeas, trituração,emulsificação, encapsulação, captura ou de formação decomprimidos. Nas composições farmacêuticas aqui descritas,o metotrexato e um ou mais bisfosfonatos podem serformulados juntos na mesma composição, ou podem serformulados separadamente. Por exemplo, o metotrexato podeser fornecido em um primeiro comprimido, e o(s)bisfosfonato(s) pode ser fornecido em um comprimidoseparado. Caso mais de um bisfosfonato seja incluído nacomposição, eles também poderão ser formulados juntos ouseparadamente.

Dessa forma, as composições farmacêuticas para uso deacordo com a presente invenção podem ser formuladas deforma convencional com o uso de um ou mais veículosfisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes eauxiliares que facilitam o processamento dos compostosativos em preparações que podem ser usadasfarmaceuticamente. A formulação adequada depende da via deadministração escolhida. Qualquer uma das técnicas,veículos e excipientes conhecidos podem ser usadosadequadamente e como entendido na técnica; por exemplo, em"Remington's Pharmaceutical Sciences", acima.

Para injeção, os agentes da invenção podem serformulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampõesfisiologicamente compatíveis como, por exemplo, Solução deHanks, Solução de Ringer ou tampão de soro fisiológico.Para a administração transmucosa, penetrantes apropriadospara a barreira a ser permeada são usados na formulação.Estes penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

Para administração oral, os compostos podem serformulados facilmente por combinação dos compostos ativoscom veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos natécnica. Estes veículos permitem que os compostos dainvenção sejam formulados como comprimidos, pílulas,drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas,suspensões, e semelhantes, para ingestão oral por umpaciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para usooral podem ser obtidas por mistura de um ou maisexcipientes sólidos com a combinação farmacêutica dainvenção, opcionalmente triturando-se a mistura resultante,e processando a mistura de grânulos, após a adição deauxiliares adequados, se desejado, para a obtenção decomprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequadossão, em particular, enchimentos como, por exemplo,açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol;

preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho,amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina,goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/oupolivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes dedesintegração podem ser adicionados, por exemplo, apolivinil pirrolidona entrecruzada, ágar ou ácido algínicoou um sal deste como, por exemplo, alginato de sódio.

Para administração tópica, os compostos podem serformulados para administração à epiderme como pomadas,géis, cremes, pastas, ungüentos, géis, cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Pomadas e cremes podem serformulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa coma adição de agentes espessantes e/ou gelificantesadequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosaou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentesemulsificantes, agentes estabilizantes, agentes

dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ouagentes corantes.

Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentosadequados. Para essa finalidade, podem ser usadas soluçõesconcentradas de açúcar, as quais podem opcionalmente contergoma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel decarbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio,soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados oumisturas solventes. Corantes ou pigmentos podem seracrescentados aos revestimentos de comprimidos ou drágeapara identificação ou para caracterizar diferentescombinações de doses de composto ativo.

As preparações farmacêuticas que podem ser usadas porvia oral, incluindo por via sublingual, incluindo cápsulaspush-fit feitas de gelatina, além de cápsulas macias,lacradas, feitas de gelatina e um plastificante como, porexemplo, glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podemconter os ingredientes ativos misturados com enchimentocomo, por exemplo, lactose, aglutinantes como, por exemplo,amidos e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ouestearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Emcápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidosou suspensos em líquidos adequados como, por exemplo, óleosgraxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos.Além disso, podem ser adicionados estabilizantes. Todas asformulações para administração oral devem estar em dosagensadequadas para esta administração.

Para administração bucal, as composições podem assumira forma de comprimidos ou losangos formulados de formaconvencional.

Para administração por inalação, os compostos para usode acordo com a presente invenção são liberadosconvenientemente na forma de uma apresentação de spray deaerossol por embalagens pressurizadas ou um nebulizador,com o uso de um propelente adequado, por exemplo,diclorodifluormetano, triclorofluormetano,diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gásadequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade dedosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula paraliberar uma quantidade metrificada. Cápsulas e cartuchos,por exemplo, de gelatina, para uso em um inalador ouinsuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pódo composto e uma base de pó adequada como, por exemplo,lactose ou amido.

Os compostos podem ser formulados para administraçãoparenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ouinfusão contínua. Formulações para injeção podem serapresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, emampolas, ou em recipientes multidoses, com a adição de umconservante. As composições podem assumir as formas desuspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ouaquosos, e podem conter agentes de formulação como, porexemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/oudispersantes.Formulações farmacêuticas para administraçãoparenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos emforma hidrossolúvel. Adicionalmente, suspensões doscompostos ativos podem ser preparadas como suspensõesoleosas para injeção apropriadas. Solventes ou veículoslipofílicos adequados incluem óleos graxos como, porexemplo, óleo de gergelim, ou ésteres sintéticos de ácidograxo, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos, oulipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem contersubstâncias que aumentam a viscosidade da suspensão como,por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol oudextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conterestabilizantes adequados ou agentes que aumentam asolubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas.

Alternativamente, os ingredientes ativos podem estarna forma de pó para reconstituição com um veículo adequado,por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.

Os compostos também podem ser formulados emcomposições retais como, por exemplo, supositórios ouenemas de retenção, por exemplo, contendo basesconvencionais para supositório como, por exemplo, manteigade cacau ou outros glicerídeos.

Além das formulações descritas previamente, oscompostos também podem ser formulados como uma preparaçãode depósito. Estas formulações de longa ação podem seradministradas por implantação (por exemplo, por viasubcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular.Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formuladoscom materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (porexemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinasde troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis,por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Um veículo farmacêutico para os compostos hidrofóbicosda invenção é um sistema co-solvente que compreende álcoolbenzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânicomiscível na água e uma fase aquosa. Um sistema co-solventecomumente usado é o sistema co-solvente VPD, que é umasolução de álcool benzílico 3% p/v, 8% w/v do tensoativonão polar Polissorbato 80™ e polietileno glicol 300 65%w/v, completado até o volume em etanol absoluto.Naturalmente, as proporções de um sistema co-solvente podemser variadas consideravelmente, sem destruir suascaracterísticas de solubilidade e toxicidade. Além disso, aidentidade dos componentes co-solventes pode ser variada:por exemplo, podem ser usados outros tensoativos nãopolares de baixa toxicidade em vez de POLYSORBATE 8 0™; otamanho da fração de polietileno glicol pode ser variado;outros polímeros biocompatíveis podem substituir opolietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; eoutros açúcares ou polissacarídeos podem servir desubstitutos para dextrose.

Alternativamente, podem ser empregados outrossistemas de liberação para compostos farmacêuticos hidrofóbicos. Lipossomos e emulsões são exemplos bemconhecidos de veículos de liberação ou veículos parafármacos hidrofóbicos. Certos solventes orgânicos, porexemplo, sulfóxido de dimetila, também podem serempregados, embora normalmente ao custo de uma maiortoxicidade. Adicionalmente, os compostos podem serliberados com o uso de um sistema de liberação sustentada,por exemplo, matrizes semipermeáveis de polímeroshidrofóbicos sólidos que contêm o agente terapêutico.Vários materiais de liberação sustentada foramestabelecidos e são bem conhecidos por aqueles habilitadosna técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem,dependendo de sua natureza química, liberar os compostospor poucas semanas até mais de 100 dias. Dependendo danatureza química e da estabilidade biológica do reagenteterapêutico, podem ser empregadas estratégias adicionaispara estabilização da proteína.

Muitos dos compostos usados nas combinaçõesfarmacêuticas da invenção podem ser fornecidos como saiscom contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Saisfarmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitosácidos, incluindo, sem limitação ácido clorídrico,sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínicoetc. Sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquososou em outros solventes protônicos do que o são as formas deácido ou base livre correspondentes.

Composições farmacêuticas adequadas para uso napresente invenção incluem composições nas quais osingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficazpara obter sua finalidade desejada. Mais especificamente, aquantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidadede composto eficaz para evitar, aliviar ou melhorar ossintomas da doença ou prolongar a sobrevida do indivíduotratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamenteeficaz está dentro dos conhecimentos daqueles habilitadosna técnica, especialmente à luz da revelação detalhada aquifornecida.

A formulação, a via de administração e a dosagemexatas para as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser escolhidas pelo médico assistenteconsiderando as condição do paciente (veja, por exemplo,Fingi e cols. 1975, em "The Pharmacological Basis ofTherapeutics", Cap. 1 ρ. 1). Tipicamente, a faixa de dosesda composição administrada ao paciente pode ser de cerca de0,5 a 1.00 0 mg/kg do peso corporal do paciente. A dosagemde cada componente pode ser uma única ou uma série de duasou mais doses dadas ao longo de um ou mais dias, como fornecessário para o paciente. Observe que, para quase todosos compostos específicos mencionados na presenteespecificação, foram estabelecidas dosagens humanas para otratamento de pelo menos uma condição. Dessa forma, namaioria das vezes, a presente invenção utilizará aquelasmesmas dosagens, ou dosagens que estejam entre cerca de0,1% e 500%, mais preferivelmente entre cerca de 25% e 250%da dosagem humana estabelecida. Quando não houver umadosagem humana estabelecida, como será o caso de compostosfarmacêuticos recém descobertos, uma dosagem humana poderáser deduzida a partir dos valores da ED50 ou da ID50, ououtros valores apropriados derivados de estudos in vitro ouin vivo, como qualificados por estudos de toxicidade eestudos de eficácia em animais.

Embora a dosagem exata seja determinada de uma formafármaco-a-fármaco, na maioria dos casos podem ser feitasalgumas generalizações em relação à dosagem. 0 regime dedosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, porexemplo, uma dose oral entre 0,1 mg e 6.000 mg de cadaingrediente, preferivelmente entre 1 mg e 5.000 mg, porexemplo, 25 a 5.000 mg ou uma dose intravenosa, subcutâneaou intramuscular de cada ingrediente entre 0,01 mg e 100mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 60 mg, por exemplo, 1 a540 mg de cada ingrediente das composições farmacêuticas dapresente invenção ou um de sal farmaceuticamente aceitáveldestas, calculados como a base livre, a composição sendoadministrada 1 a 4 vezes por dia. Alternativamente, ascomposições da invenção podem ser administradas por infusãointravenosa contínua, preferivelmente em uma dose de cadaingrediente de até 400 mg por dia. Dessa forma, a dosagemdiária total por administração oral de cada ingredienteestará tipicamente na faixa de 1 a 2.500 mg, e a dosagemdiária total por administração parenteral estarátipicamente na faixa de 0,1 a 400 mg. Adequadamente, oscompostos serão administrados por um período de terapiacontínua, por exemplo, por uma semana ou mais, ou por mesesou anos.

A quantidade da dosagem e o intervalo podem serajustados individualmente para fornecerem níveisplasmáticos da porção ativa que sejam suficientes paramanter os efeitos moduladores ou a concentração eficazmínima (MEC). A MEC irá variar para cada composto, mas podeser estimada a partir de dados in vitro. As dosagensnecessárias para se obter a MEC dependerão dascaracterísticas e da via de administração individuais. Noentanto, podem ser usados ensaios de HPLC ou bioensaiospara determinar as concentrações plasmáticas.

Os intervalos de dosagem também podem ser determinadoscom o uso do valor da MEC. As composições devem seradministradas com a utilização de um regime que mantenhaníveis plasmáticos acima da MEC por 10-90% do tempo,preferivelmente entre 30-90% e, principalmente, entre 50-90%.

Em casos de administração local ou captação seletiva,a concentração local eficaz do fármaco pode não estarrelacionada com a concentração plasmática.

A quantidade de composição administrada dependerá,evidentemente, do indivíduo tratado, do peso do indivíduo,da gravidade do distúrbio, da forma administração e daavaliação do médico assistente.

As composições, se desejado, podem ser apresentadas emuma embalagem ou dispositivo de dispensa que pode conteruma ou mais formas de dosagem unitária que contêm oingrediente ativo. A embalagem pode compreender, porexemplo, uma folha metálica ou plástica, por exemplo, umaembalagem tipo blister. A embalagem ou o dispositivo dedispensa pode ser acompanhado por instruções paraadministração. A embalagem ou o dispensador também pode seracompanhado por um aviso associado ao recipiente na formadeterminada pela agência governamental que regula afabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, quereflete a aprovação da agência da forma do fármaco paraadministração humana ou veterinária. Este aviso, porexemplo, pode ser a rotulagem aprovada pelo FDA ("U.S. Foodand Drug Administration" - agência governamental americanaque regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogase cosméticos) para a prescrição de fármacos, ou a bulainserida do produto. Composições que compreendem umcomposto da invenção formulado em um veículo farmacêuticocompatível também podem ser preparadas, colocadas em umrecipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de umacondição indicada.Exemplo 1

Estudo duplo-cego, controlado por placebo, paralelo,randomizado, para avaliar a eficácia e a segurança demetotrexato combinado com alendronato (Fosamax)Critérios de inclusão:

-homens e mulheres acima de 18 a 75 anos.

- atender aos critérios do "American College ofRheumatology" (ACR) para AR.

- duração da doença de pelo menos 6 meses.

- surgimento da doença > 16 anos de idade.

- deve ser tratado atualmente com uma dose de MTXestável e bem tolerada (7,5 a 20 mg), dada uma vez porsemana por pelo menos 12 semanas antes da visita de base.

- mulheres em idade fértil com resultado negativo deum teste de gravidez, além de indivíduos do sexo masculino,devem concordar com o uso de um método medicamenteaceitável de controle anticoncepcional durante o estudo epor pelo menos 12 semanas após a última dose do artigo deteste.

- ser capaz de cumprir as visitas e os procedimentosdo estudo especificados nesse protocolo.

- compreender, assinar e datar o formulário deautorização informada escrita na visita de seleção, antesque sejam realizados quaisquer procedimentos específicos doprotocolo.

Critérios de exclusão:

- qualquer uso prévio de substância biológica anti-TNFalfa, rituximab, ter recebido proteína de fusão anti-CD4 oudiphtheria interleucina-2 ou outras substâncias biológicasimunossupressoras (exceto anakinra).

- mulheres grávidas ou em amamentação ou mulheres queplanejam engravidar durante o estudo ou em até 12 semanasapós a última dose do artigo de teste.

história de baixa aceitação ou história de usoabusivo de fármacos/uso abusivo de álcool, consumoexcessivo de bebida alcoólica ou doença psiquiátrica atualou passada que possa interferir com a capacidade de seguiro protocolo do estudo ou de fornecer a autorizaçãoinformada.

qualquer condição que o médico avalie comoprejudicial aos indivíduos que participam nesse estudo,incluindo quaisquer desvios clinicamente importantes dosvalores laboratoriais normais ou eventos médicosconcomitantes importantes, como detalhado no corpo doprotocolo.

Cem pacientes que atualmente fazem uso de metotrexatorecebem a administração de 10 mg de alendronato oralmenteuma vez ao dia por 60 dias. Cem pacientes recebem aadministração de um placebo. 0 alendronato é tomado pelamanhã com um copo cheio de água, pelo menos 3 0 minutosantes da ingestão de alimentos, bebidas ou outrasmedicações.

A eficácia do tratamento é determinada por váriasmedições, incluindo relatos de pacientes de rigidezarticular, dor articular, níveis de anticorpo anti-CCP,níveis de fator reumatóide IgM e níveis de proteína C-reativa. Os pacientes que recebem a administração dacombinação de alendronato e metotrexato exibem uma melhorasignificativamente maior do que os pacientes que receberama administração de placebo ou de metotrexato isoladamente.

Será compreendido por aqueles habilitados na técnicaque podem ser feitas numerosas e várias modificações, semse afastar do espírito da presente invenção. Portanto,deve-se entender claramente que as formas da presenteinvenção são apenas ilustrativas, e não têm a intenção delimitar o escopo da presente invenção.

Todos os documentos e outras fontes de informaçõescitados acima são aqui incorporados em sua totalidade porreferência.

Claims (18)

1. Método para o tratamento de artrite, caracterizadopor compreender a identificação de um mamífero quenecessita deste tratamento; e a administração de umacomposição farmacêutica que compreende pelo menos umantifolato e pelo menos um bisfosfonato, um derivadosubstituído destes, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes ao referido mamífero.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um serhumano.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato émetotrexato.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido bisfosfonato éselecionado do grupo que consiste em alendronato,clodronato, etidronato, pamidronato, tiludronato,ibandronato, zolendronato, olpadronato, residronato,neridronato, derivados substituídos destes, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato são administrados simultaneamente.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato éadministrado antes do referido bisfosfonato.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido bisfosfonato éadministrado antes do referido antifolato.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato estão na mesma formulação.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato estão em formulações diferentes.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato são administrados por via oral,intravenosa ou intramuscular.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida artrite é artritereumatóide ou osteoartrite.

12. Pelo menos um antifolato e pelo menos umbisfosfonato, um derivado substituído destes, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, caracterizados porserem usados na preparação de um medicamento para otratamento de artrite.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um serhumano.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato émetotrexato.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o referido bisfosfonato éselecionado do grupo que consiste em alendronato,clodronato, etidronato, pamidronato, tiludronato,ibandronato, zolendronato, olpadronato, residronato,neridronato, derivados substituídos destes, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato estão na mesma formulação.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o referido antifolato e oreferido bisfosfonato estão em formulações diferentes.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a referida artrite é artritereumatóide ou osteoartrite.