ES2313365T3 - Tratamiento del linfoma de celulas t utilizando 10-propargil-10-deazaaminopterina. - Google Patents
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Abstract
Utilización de 10-propargil-10-deazaaminopterina en formulación farmacéutica para el tratamiento del linfoma de células T.
Description
Tratamiento del linfoma de células T utilizando
10-propargil-10-deazaaminopterina.
Esta solicitud reivindica prioridad a partir de
la solicitud provisional US núm. 60/521.593, presentada el 30 de
Mayo de 2004.
Esta solicitud se refiere a la utilización de
10-propargil-10-deazaaminopterina
en el tratamiento del linfoma de células T.
El
10-propargil-10-deazaaminopterina
("PDX" o
"10-propargil-10dAM") es un
miembro de una gran clase de compuestos que han sido probados y en
algunos casos encontrados útiles en el tratamiento de los tumores.
Este compuesto, que tiene la estructura que se muestra en la figura
1, fue descrito por DeGraw y otros, "Synthesis and Antitumor
Activity of
10-Propargyl-10-deazaaminopterin",
J. Medical Chem. 36: 2228-2231 (1993) y mostró
actuar como un inhibidor de crecimiento en la línea celular murina
L1210 y en un menor grado de la enzima dihidrofolato reductasa
("DHFR"). Además, se presentaron algunos resultados por las
propiedades antitumorales del compuesto utilizando el modelo murino
de tumor mamario E0771. Este dato resultó equívoco debido al pequeño
número de ratones utilizados en el test (3 por dosis), la ausencia
de cualquier información de desviación estándar que cuantificara la
fiabilidad de los datos, y el hecho de que la dosis más alta
utilizada fue de hecho tóxica para los ratones. No obstante,
asumiendo que estos datos tienen algún valor predictivo para la
eficacia de una droga en el tratamiento de los tumores humanos,
predeciría una droga que en el mejor de los casos, a niveles
equivalentes de tolerancia, tendría propiedades comprables o quizás
ligeramente mejores que el metotrexato.
La publicación PCT núm. WO98/02163, describe la
sorprendente observación de que más compuestos altamente purificados
de PDX cuando se han probado en modelos de xenotransplante para su
eficacia contra tumores humanos han mostrado ahora ser muy
superiores al metotrexato ("MTX") y son incluso superiores al
edatrexato ("ETX"), un candidato clínico más reciente. Además,
10-propargil-10-dAM
mostró una capacidad sorprendente para curar tumores de los que no
hubo evidencia de crecimiento tumoral varias semanas después de la
interrupción de la terapia. De ese modo, los compuestos altamente
purificados que contienen
10-propargil-10-dAM
pueden utilizarse de acuerdo con la invención para tratar tumores,
incluyendo ambos, tumores sólidos y leucemias. La composición se
ilustra para utilizar en el tratamiento de tumores de mama humanos
y cáncer de pulmón humano.
Estudios posteriores con PDX han mostrado que es
útil por si mismo y en combinación con otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, Sirotnak y otros, Clinical Cancer Research Volumen 6,
3705-3712 (2000) comunica que la
co-administración de PDX y probenecid, un inhibidor
de la ATPasa de membrana plasmática de tipo cMOAT/MRP potencia en
gran medida la eficacia de PDX frente a tumores sólidos humanos
in vivo. PDX y combinaciones de PDX con agentes de
quimioterapia basados en platino han mostrado ser efectivos frente
al mesotelioma (Khokar y otros, Clin. Cancer Res. 7:
3199-3205 (2001).
El término "linfomas" se refiere a una
variedad de enfermedades, incluyendo el linfoma
no-Hodgkin (NHL); linfoma B difutilización células
grandes (DLBCL); linfoma folicular (FL); enfermedad de Hodgkin;
linfoma de Burkitt; linfoma cutáneo de células T; linfoma primario
del sistema nervioso central, y metástasis linfomatosas. En la
mayoría de los casos, el linfoma se caracteriza por la presencia de
células B cancerosas. Sin embargo, en los linfomas de células T, la
enfermedad se caracteriza por linfocitos T cancerosos.
De acuerdo con la presente invención, el linfoma
no-Hodgkin de células T se trata utilizando PDX.
Así, de acuerdo con un aspecto de la invención, se prevé una
utilización para el tratamiento del linfoma
no-Hodgkin de células T comprendiendo la
administración a un paciente que sufre de un linfoma una cantidad
efectiva terapéuticamente de PDX. Los resultados clínicos
preliminares en humanos han mostrado que este tratamiento es
particularmente efectivo, incluso con relación a los linfomas que
fueron refractarios a otras modalidades terapéuticas.
La figura 1 muestra las estructuras de PDX y
metotrexato;
La figura 2 muestra un HPLC de una preparación
impura de 10-propargil-10dAM
preparada de acuerdo con la técnica anterior;
La figura 3 muestra un HPLC de una preparación
de PDX altamente purificada de acuerdo con la invención;
La figura 4 muestra un esquema útil en síntesis
en la preparación del compuesto de acuerdo con la invención.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Esta solicitud se refiere a la utilización de
10-propargil-10-deazaaminopterina
en el tratamiento del linfoma de células T.
Los linfomas de células T son linfomas en los
que las células T del paciente se determina que son cancerosas. El
linfoma de células T abarca una variedad de condiciones incluyendo
sin limitarse a ellas:
a) linfomas linfoblásticos en los que el
crecimiento canceroso ocurre en los progenitores linfoides
primitivos del timo;
b) neoplasias de células T periféricas o
maduras, incluyendo leucemia promielocítica de células T, leucemia
linfocítica de células T granulares, leucemia agresiva de células
NK, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide, síndrome de
Sezary), linfoma T anaplásico de células grandes, linfoma de células
T de tipo enteropatía, leucemia/linfoma de células T del adulto
incluyendo aquellas asociadas con HTLV-1, y linfoma
de células T angioinmunoblástico, y linfoma de células T subcutáneo
paniculítico; y
c) linfomas de células T periféricas que
inicialmente afectan el paracortex del nódulo linfático y nunca
crecen en un verdadero patrón folicular.
En una realización de la invención, la
composición comprende PDX "altamente purificado". Como se
utilizan en la especificación y se reivindica aquí, las
composiciones que son "altamente purificadas" contienen PDX
sustancialmente exento de otros derivados del ácido fólico,
particularmente 10-deazaaminopterina, que pueden
interferir con la actividad antitumoral del PDX. Una composición
incluida en el enfoque de la invención puede incluir portadores o
excipientes para formular PDX en una forma de unidad de dosis
adecuada para utilización terapéutica, así como agentes
terapéuticos no-folatos.
El PDX puede sintetizarse utilizando el método
descrito en la publicación de DeGraw, supra o en el ejemplo
7 de la patente US núm. 5.354.751. La evaluación HPLC del producto
preparado por este método muestra la presencia de una cantidad
sustancial (\approx4,6%) de una impureza A (figura 2) que tiene un
tiempo de retención consistente con
10-deazaaminopterina. Así, si se utiliza esta
aproximación sintética se necesita purificación adicional más allá
de aquella descrita en la publicación de DeGraw y otros. Dicha
purificación puede llevarse a cabo mediante HPLC adicional o
cristali-
zación para eliminar la 10-deazaaminopterina y otros derivados del ácido fólico que podrían encontrase presentes.
zación para eliminar la 10-deazaaminopterina y otros derivados del ácido fólico que podrían encontrase presentes.
La figura 3 muestra un HPLC de una preparación
altamente purificada consistente esencialmente en
10-propargil-10dAM de acuerdo con
la invención preparada utilizando el método descrito en el ejemplo
1. En este caso, la cantidad de PDX (determinada mediante el área
del pico del HPLC) se aproxima al 98%, y el pico correspondiente a
10-deazaaminopterina no es detectado por el
software de procesamiento si bien hay una pequeña elevación de la
línea base en este área.
El PDX se ha utilizado en estudios Fase I/II en
los que se reclutaron pacientes con linfoma agresivo, incluyendo
tres pacientes con linfoma de células T resistentes a los fármacos.
Se han obtenido los siguientes resúmenes de casos. Cada uno de
estos pacientes también fue tratado con ácido fólico (1mg/m^{2}
diariamente comenzando 1 semana antes del tratamiento con PDX) y
suplemento de B12 (1 mg/m^{2} mensualmente).
\vskip1.000000\baselineskip
Paciente
1
Diagnóstico: Linfoma de células T periféricas,
Estadio IV
Datos demográficos: Varón de 48 años
Tratamiento previo:
- \quad
- CHOP x 4 ciclos (Jul 2002 - Nov 2002) - refractario
- \quad
- ICE x 2 ciclos (Dic 2002) - refractario
- \quad
- Campath (Mar 2003 - Jun 2003) - respuesta mixta
Estadiaje pre-tratamiento:
Enfermedad cutánea extensa
Tratamiento en estudio: PDX 135 mg/m^{2} x 1
dosis
Toxicidades: Estomatitis grado 3; neutropenia
grado 3; sepsis
Respuesta: Remisión esencialmente completa
mediante escáner PET.
Comentarios: Este paciente murió finalmente tras
desarrollar bacteriemia y sepsis a partir de lesiones cutáneas
abiertas con bacterias Gram positivo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paciente
2
Diagnóstico: Linfoma linfoblástico de
precursores de células T, Estadio IV
Datos demográficos: Mujer de 65 años
Tratamiento previo:
- \quad
- Quimioterapia de combinación de Complejo-L20 desde May 2002, administrada durante dos años. Ha recibido MTX desde May de 2002 hasta Feb 2004. Recidiva Dic 2004.
Estadiaje pre-tratamiento:
Recidiva muy extensa
Tratamiento en estudio: PDX 30 mg/m^{2} x 3
semanas cada 4 semanas. Completados 3 ciclos hasta la fecha.
Toxicidades: Ninguna
Respuesta: Remisión completa mediante escáner
PET y CT.
Comentarios: Paciente con enfermedad
esencialmente resistente a metotrexato con enfermedad de base de
senos extensa que comienza a resolverse después de una dosis de
PDX.
\vskip1.000000\baselineskip
Paciente
3
Diagnóstico: Linfoma de células T asociado a
HTLV
Datos demográficos: Varón de 38 años
Tratamiento previo:
- \quad
- Quimioterapia de combinación en infusión de EPOCH Oct 2003 a Feb 2004
Estadiaje pre-tratamiento:
Enfermedad axilar izquierda
Tratamiento en estudio: PDX 30 mg/m^{2}
semanalmente x 3 cada 4 semanas x 2 ciclos
Toxicidades: Ninguna
Respuesta: Remisión completa.
Comentarios: Desaparición completa de enfermedad
clínicamente evidente al final del primer ciclo, muy bien tolerado,
sin toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Paciente
4
Diagnóstico: Linfoma de células T
paniculítico
Datos demográficos: Varón de 25 años
Tratamiento previo:
- \quad
- Ontak (refractario), 9/02-11/02; Targretin e INF \alpha 1/03-10/03 (remisión parcial duradera); CHOP 4/04-6/04; ICE 6/04, CyPen 7/04-8/04, Targretin/MTX 9/04 a 2/05
Tratamiento en estudio: PDX 30 mg/m^{2}
semanalmente x 4
Respuesta: Remisión clínica mediante PET.
Toxicidades: Ninguna
Comentarios: lesiones subcutáneas cicatrizando,
demasiado numerosas para contar, gran lesión ulcerativa
granulando.
\newpage
Hasta la fecha, sólo 4 pacientes con linfoma de
células T han sido tratados alguna vez con PDX, y los cuatro
cumplen los criterios de remisión completa, incluso basándose en las
sensible técnicas de imagen PET. De modo interesante, el paciente
tratado con 135 mg/m^{2} recibió sólo una dosis única de droga con
una respuesta dramática al tratamiento, mientras que los otros han
recibido sólo dosis modestamente pequeñas en un esquema
semanal.
Para utilizar en la presente invención, PDX se
formula de forma ventajosa como parte de una preparación
farmacéutica. La forma de dosis específica dependerá del método de
administración, pero puede incluir tabletas, cápsulas, líquidos
orales, y soluciones inyectables para administración intravenosa,
intramuscular o intraperitoneal. Un esquema de dosificación
adecuado implica la administración de 150 mg/m^{2} cada 2 semanas.
Por supuesto pueden indicarse niveles más bajos dependiendo de la
tolerancia de cada paciente, o si se adopta una administración más
frecuente. Por ejemplo, niveles del orden de 40 a 120 mg/m^{2} de
área de superficie corporal/día resultan apropiados. Dosis de 30
mg/m^{2} semanalmente durante 3 semanas seguidas por una semana de
descanso, 30 mg/m^{2} semanalmente x 6 semanas seguidas por una
semana de descanso, o aumentar gradualmente las dosis de PDX en un
esquema semanal x 6 semanas también resultan adecuadas. Podrían
utilizarse niveles más altos si se utiliza una administración menos
frecuente. Así, en sentido general, se utilizan adecuadamente dosis
de 30 a 275 mg/m^{2} con varios esquemas de dosificación, por
ejemplo 135 a 275 mg/m^{2} para dosificaciones bisemanales, y 30
a 150 mg/m^{2} para dosificaciones semanales. La determinación de
dosis adecuadas utilizando protocolos similares a aquellos
descritos en la patente US núm. 6.323.205 se encuentra dentro del
oficio.
El PDX puede utilizarse en combinación con otros
compuestos antitumorales y citotóxicos, incluyendo alcaloides de la
vinca tales como vinblastina, navelbina y vindesina; probenecid,
análogos de los nucleótidos tales como gemcitabina,
5-fluorouracilo, y citarabina; agentes alquilantes
tales como ciclofosfamida o ifosfamida; cisplatino o carboplatino;
leucovorin; taxanos tales como paclitaxel o docetaxel; anticuerpos
monoclonales anti-CD20, con o sin radioisótopos, y
antibióticos tales como doxorubicina y mitomicina. También pueden
utilizarse combinaciones de PDX con varios de estos otros agentes
antitumorales o con inhibidores del factor de crecimiento y agentes
anti-angiogénicos.
El PDX y otros agentes pueden administrarse al
mismo tiempo o utilizarse en combinación como parte de un régimen
de tratamiento común, en el cual PDX y los otros agentes se
administran en momentos diferentes. Por ejemplo, los restantes
agentes pueden administrarse antes, inmediatamente después o tras un
periodo de tiempo (por ejemplo, 24 horas) con relación a la
administración de PDX. Así, para el propósito de esta solicitud, el
término administración se refiere generalmente a la administración
simultánea o administración secuencial de las drogas y en cualquier
orden en un régimen de tratamiento paralelo con o sin separación en
el tiempo entre las drogas a menos que se especifique de otro
modo.
El PDX se utiliza adecuadamente en combinación
con ácido fólico y suplemento de vitamina B12 para reducir los
efectos secundarios del tratamiento. Por ejemplo, los pacientes
pueden ser tratados con ácido fólico (1 mg/m^{2} diariamente
comenzando 1 semana antes del tratamiento con PDX) y B12 (1
mg/m^{2} mensualmente).
La figura 4 muestra un esquema útil en síntesis
en la preparación de
10-propargil-10-dAM
de acuerdo con la invención. Una mezcla de NaH al 60% en dispersión
oleosa (1,06 g, 26,5 mmol) en 18 mL de THF
tamizada-secada se enfrió a 0ºC. La mezcla enfriada
fue tratada con una solución de éster dimetil de ácido
homotereftálico (5,0 g, 24 mmol. compuesto 1 en figura4) en THF
seca (7 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió
propargil bromido (26,4 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1
hora adicional y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla resultante fue tratada con 2,4 mL de ácido acético al 50% y
luego vertida en 240 mL de agua. La mezcla se extrajo con éter (2 x
150 mL). Los extractos de éter se combinaron, secaron con
Na_{2}SO_{4}, y se concentraron en un aceite
amarillo-anaranjado. La cromatografía en gel de
sílice (600 mL de malla 230-400) con elución
mediante ciclohexano-EtOAc (8:1) dio el producto
éster dimetil del ácido
\alpha-propargilhomotereftálico (compuesto 2) como
un sólido blanco (4,66) el cual aparece como homogéneo mediante TLC
(ciclohexano-EtOAc, 3:1). Los datos de masa
espectral de este producto, no obstante, mostraron que era una
mezcla del producto deseado 2, y el compuesto dipropargilado. No se
detectó el material de comienzo 1. El HPLC mostró que la tasa de
productos mono- di-propargilados era de alrededor de
3:1. Puesto que el producto dipropargilado, a diferencia del
compuesto 1, no puede producir un co-producto no
deseado en el siguiente paso de la reacción, este material resultó
adecuado para conversión al producto 3. La ausencia del producto de
inicio 1 en el producto utilizado para proceder a la síntesis es muy
importante para evitar la formación secuencial de
10-dAM durante las transformaciones que llevan al
producto final, debido a que la eliminación completa de
10-dAM del
10-propargil-1-dAM
es muy difícil.
Se formó una mezcla combinando 0,36 g de NaH al
60% (9 mmol) en dispersión oleosa con 10 mL de DMF seco y enfriado
a 0 a 5ºC. La mezcla enfriada fue tratada gota a gota con una
solución del producto de la primera reacción (compuesto 2) (2,94 g,
12 mmol) en 10 mL de DMF seco y luego agitado a 0ºC durante 30
minutos. Después del enfriamiento a -25ºC, se añadió gota a gota
una solución de
2,4,diamino-6-(bromometil)-pteridina
hidrobromido-0,2 2-propanolol (1,00
g, 2,9 mmol) en 10 mL de DMF seco mientras se mantenía la
temperatura cerca de -25ºC. La temperatura de la mezcla agitada se
permitió que aumentase a -10ºC durante un periodo de 2 horas.
Después de 2 horas adicionales a -10ºC, se permitió que la
temperatura aumentase a 20ºC; el agitado a temperatura ambiente se
continuó durante 2 horas más. La reacción se ajustó luego a un pH de
7 mediante la adición de CO2 sólido. Después de concentración en
vacío para eliminar el solvente, el residuo fue agitado con éter
dietil y se recogió el material insoluble en éter, se lavó con
agua, y se secó en vacío para dar 1,49 g de un producto crudo. Este
producto crudo se disolvió en CHCl_{3}-MeOH (10:1)
para aplicación a una columna de gel de sílice. La elución mediante
el mismo sistema de solvente produjo éster de metil de ácido
10-propargil-10-carbometoxi-4-deoxi-4-amino-10-deazapteroico
(compuesto 3) que era homogéneo en TLC en 40% de la producción (485
mg).
Una suspensión agitada del compuesto 3 (400 mg,
0,95 mmol) en 2-metoxietanol (5 mL) fue tratada con
agua (5 mL) y luego solución de hidróxido de sodio al 10% (3,9 mL).
La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas,
tiempo durante el cual ocurrió la solución. La solución se ajustó a
un pH de 8 con ácido acético, y concentrada con alto vacío. El
residuo resultante se disolvió en 15 mL de agua y se acidificó a un
pH de 5,5-5,8 resultando en la formación de un
precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó
en vacío para recuperar 340 mg de compuesto 4 (91% de la
producción). El análisis HPLC indicaba una pureza de producto del
90%.
El compuesto 4 (330 mg) fue decarboxilado
mediante calentamiento en 15 mL de DMSO a 115 a 120ºC durante 10
minutos. Un test mediante HPLC después de 10 minutos confirmó que la
conversión fue esencialmente completa. El DMSO fue eliminado
mediante destilación en vacío (baño a 40ºC). El residuo se agitó con
NaOH 0,5N para dar una solución clara. La acidificación a pH 5,0
con ClH 1N produjo ácido
10-propargil-4-deoxi-4-amino-10-deazapteroico
(compuesto 5) como un sólido amarillo en 70% de la producción. HPLC
indicaba una pureza de producto en esta etapa del 90%.
El compuesto 5 (225 mg, 0,65 mmol) se acopló con
hidroclorido dimetil L-glutamato (137 mg, 0,65 mmol)
utilizando reactivo BOP
(benzotriazol-1-yloxytris(dimetilamino)
fósforo hexafluorofosfato (287 mg, 0,65 mmol, Aldrich Chemical Co.)
en DMF (10 mL) conteniendo trietilamina (148 mg, 1,46 mmol). La
mezcla se agitó durante 3 horas a 20 a 25ºC y luego fue evaporada
hasta secar. El residuo fue agitado con agua, y el producto crudo
insoluble en agua fue recogido y secado en vacío. El producto crudo
(350 mg) fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice con
elución mediante CHCl_{3}-MeOH (10:1) conteniendo
trietilamina (0,25% por volumen) para recuperar 165 mg de éster
dimetil de
10-propargil-10-deazaaminopterina
(compuesto 6, 50% de la producción) que resultó homogénea a TLC
(CHCl_{3}-MeOH 5:1).
El compuesto 6 (165 mg, 0,326 mmol) fue
suspendido en 10 mL de MeOH agitado al cual se añadió 0,72 mL (0,72
mEq) 1N NaOH. El agitado a temperatura ambiente se continuó hasta
que ocurrió la solución después de unas pocas horas. La solución se
mantuvo a 20 a 25ºC durante 8 horas, luego se diluyó con 10 mL de
agua. La evaporación bajo presión reducida eliminó el metanol, y la
solución acuosa concentrada se dejó a 20 a 25ºC durante otras 24
horas. El HPLC luego mostró que la hidrólisis de éster era completa.
La solución acuosa clara se acidificó con ácido acético a pH 4,0
para precipitar
10-propargil-10-deazaaminopterina
como un sólido amarillo pálido. El producto recogido, lavado con
agua y secado en vacío pesó 122 mg (79% de la producción). Ensayo
mediante análisis elementales, RMN de protones y espectroscopia de
masas fueron completamente consistentes con la estructura asignada.
El análisis HPLC indicó una pureza del 98% y estableció que el
producto estaba exento de 10-deazaaminopterina.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citada por el
solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando
parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las
referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden
excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad
a este respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
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- \bullet WO 9802163 A [0004]
- \bullet US 6323205 B [0016]
\vskip1.000000\baselineskip
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\bulletKHOKAR y otros. Clin. Cancer
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[0005].
Claims (3)
1. Utilización de
10-propargil-10-deazaaminopterina
en formulación farmacéutica para el tratamiento del linfoma de
células T.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, donde
10-propargil-10-deazaaminopterina
se encuentra sustancialmente exento de
10-deazaaminopterina.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, donde el producto farmacéutico se formula para la
administración de
10-propargil-10-deazaaminopterina
en una cantidad desde 30 a 275 mg/m^{2} por dosis.
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