BRPI0707561A2 - derivados de benzamida e de heteroareno - Google Patents

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BRPI0707561A2
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Holger Kuehne
Thomas Luebbers
Cyrille Maugeais
Philippe Pflieger
Patrizio Matei
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE BENZAMIDA E DE HETEROARENO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, processos para a preparação dos mesmos, o uso dos mesmos como produtos farmacêuticos e para 5 composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZAMIDA E DE HETEROARENO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzamidae de heteroareno, processos para a preparação dos mesmos, o uso dosmesmos como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas com-preendendo os mesmos.
Mais especificamente, a presente invenção proporciona em umprimeiro aspecto um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
R1 é hidrogênio, CrC6alquila, hidróxi ou halogênio;
R2 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, halogênio-CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, heterociclila, arila não substituída ou arila substituída por um oumais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halo-gênio-CrC6 alquila, -OR6, na qual R6 é CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquilaou fenila, -NR7R8, na qual R7 e R8 independentemente são hidrogênio, CrC6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR9, na qual R9 é hidrogênio ou CrC6 alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila, halo-gênio-CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquila e halogênio-C3-C8cicloalquila;
<formula>formula see original document page 2</formula>
R4 é um grupo (a)
na qual
A é CR17 ou N, na qual R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
B é CR18 ou N, na qual R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6alquenila;
D é CR19 ou N, na qual R19 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alqui-la, Ci-C6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, na qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR na qual R é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são CrC6alquileno; ou, quando A for CR17,
R11 e R17 em conjunto são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1, 2 ou 3;
e todos os sais da mesma farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de CrC6 alquila incluem radicais de hidrocarbone-to alifático monovalentes de cadeia linear ou ramificada, de um até seis áto-mos de carbono, como por exemplo, metila, etila, iso-propil, butila, isobutila,terc-butila, as pentilas isoméricas e as hexilas isoméricas.
Os exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Os exemplos de halo-CrC6aalquila incluem grupos alquila comodefinidos acima nos quais pelo menos um dos átomos de hidrogênio do gru-po alquila é substituído por um átomo de halogênio, como por exemplo, flúorou cloro, por exemplo, trifluormetila, difluormetila, fluormetila, 1,2,2,2-tetrafIúor-1 -trifluormetila-etila, pentaflúoretila e clorodifluormetila.
Os exemplos de C3-C8 cicloalquila incluem grupos carboxílicossaturados que contem a partir de 3 até 8 átomos de carbono, tais como ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
Os exemplos para alquenila, isolada ou em combinação, incluemradicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendouma ligação olefínica e até 6, como por exemplo, até 4 átomos de carbono,por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila.
Os exemplos de arila incluem fenila e naftila.
Os grupos heterocíclicos podem ser saturados ou não saturadose podem conter um ou mais átomos heterocíclicos adicionais, como por e-xemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.Fenila ou heteroarila podem ser anuladas com uma parte satu-rada ou não saturada para a formação de um grupo bicíclico.
Os exemplos para um grupo heterocíclico não saturado incluemum grupo tal como piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, isoti-azolila, isoxazolila, tiofenila, furanila, pirazolila, indolila, benzo[b]tiofenila,4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila, 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila, e.g. aminopiridinila, aminopiridazinila, aminopirimidinila, ami-notiofenila, aminopirazolila, aminotiazolila, aminoisotiazolila, aminoisoxazoli-la, como, por exemplo, 2-aminopiridin-3-ila, 3-aminopiridin-2-ila, 4-aminopiridin-3-ila, 3-aminopiridin-4-ila, 3-aminopiridazin-2-ila, 4-aminopiridazin-3-ila, 5-aminopiridazin-4-ila, 3-aminopiridazin-4-ila, 4-aminopirimidin-5-ila, 5-aminopirimidin-4-ila, 5-aminotiazol-4-ila, 5-aminoisotiazol-4-ila e 3-aminoisoxazol-4-ila, 2-aminotiofen-3-ila, 3-aminotiofen-2-ila, 3-aminotiofen-4-ila, 5-aminopirazol-4-ila e pode ser nãosubstituída ou substituída por de um até três substituintes selecionados apartir de halogênio, alquila, halogênio alquila, cicloalquila que pode de novoser não substituída ou substituída por um ou mais dos substituintes acimamencionados.
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a a-queles sais que retêm a efetividade e as propriedades das bases livres oudos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejá-veis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e simi-lares, de preferência ácido clorídrico e ácidos orgânicos tais como o ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenosulfônico, e simila-res. Alem disso esses sais podem ser preparados a partir da adição de umabase inorgânica ou de uma base orgânica com relação ao ácido livre. Ossais derivados a partir de uma base inorgânica incluem, porém não estãolimitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e simila-res. Os sais derivados a partir de bases orgânicas incluem, porém não estãolimitadas a sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas subs-tituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cícli-cas e resinas básicas de troca de íons tais como as resinas isopropilamina,trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar-ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina e similares, o composto da fór-mula I também podem estar presente na forma de zwitterions. Os sais far-maceuticamente aceitáveis de preferência específica dos compostos da fór-mula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, istoé, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no curso do processo de fa-bricação ou pode acontecer, por exemplo, como uma conseqüência das pro-priedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro da fórmula I(hidratação). A expressão sais farmaceuticamente afeitáveis também incluisolvatos fisiologicamente aceitáveis.
Os "isômeros" são compostos que têm fórmulas molecularesidênticas porém que são diferentes na natureza ou na ligação da seqüênciados seus átomos, ou no arranjo dos seus átomos no espaço. Os isômerosque são diferentes no arranjo dos seus átomos no espaço são denominadosde "estereoisômero". Os estereoisômeros são não são imagens de espelhouns dos outros que denominados 'diastereoisômeros' e estereisômeros quesão imagens de espelho não superimpostas são denominados "enantiôme-ros" ou algumas vezes de isômeros óticos. Um átomo de carbono ligado aquatro substituintes não idênticos é denominado de "centro quiral".
Em uma modalidade a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I nos quais R1 é hidrogênio'
Em uma modalidade a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I nos quais R2 é arila não substituída ou arila substituída porum ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila,halogênio-CrC6 alquila e -OR6, na qual R6 é CrC6 alquila, halogênio-CrC6alquila ou fenila. Em outra modalidade a presente invenção proporcionacompostos da formula I nos quais R2 é arila substituída por um ou dois subs-tituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halogênio-CrC6alquila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção proporciona com-postos da fórmula I na qual R2 é fenila substituída por um ou dois substituin-tes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila e halogênio-CrC6Salquila, na qual o substituinte está na posição 3 ou na posição 4 ou ossubstituintes estão na posição 3 e na posição 4.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I na qual R3 é heteroarila selecionada a partir de piridinila,tiazolila, tiofenila, indolila, benzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila e 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila, cuja hete-roarila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecio-nados a partir de halogênio, CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquila, C3-C8Ci-cloalquila e halogênio-C3-C8 cicloalquila.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I na qual R4 é um grupo (a) no qual -A-B-D-E- é -CR17-CR18-CR19-CR20- na qual R17, R18 e R20 independentemente são hidrogênio, halo-gênio, CrC6 alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6 alquenila, e R19 é hidrogênio, ha-logênio, CrC6 alquila, CrC6aalcóxi, C2-C6aalquenila ou fenila; e R10 e R11 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R éCrC6 alquila, CrC6\alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6acicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são CrC6 alquileno; ou R11 e R17juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-. Em outra modalidade, a pre-sente invenção proporciona compostos da fórmula I na qual R4 é um grupo(a) na qual -A-B-D-E- é -CR17-CR18-CR19-CR20- na qual R17, R18 e R20 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, CrC6alcóxi ou C2-C6 alquenila, e R19 é hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, C1-C6 alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila; R10 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, COR no qual Ré C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila; e R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-. Em ainda outra modalidade a presente invenção proporciona com-postos da fórmula I na qual R4 é um grupo (a) no qual -A-B-D-E- é -CR17-CR18-CR19-CR20- na qual R18, R19 e R20 independentemente são hidrogênioou halogênio; R10 é hidrogênio; e R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2-ou -N=CH-.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um com-posto da fórmula I na qual R4 é um grupo (a) no qual pelo menos um de AQ1B, De Eé N.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona a com-posto da formula I na qual R4 é um grupo (a) no qual A é N1 B é CR18 ou N,no qual R18 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6 al-quenila; D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila,C1-Cealcoxi, C2-C6 alquenila ou fenila; E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogê-nio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, COR no qual R éC1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6 alquileno. Em outra modali-dade, a presente invenção proporciona a composto da formula I na qual R4 éum grupo (a) no qual A é Ν, B é CR181 no qual R18 é hidrogênio, halogênio,C1-Cealquila, C1-Cealcoxi ou C2-C6alquenila; D é CR19, no qual R19 é hidro-gênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C 2-C6 alquenila ou fenila; E éCR20, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6alquileno. Em ainda outra modalidade, a presente invenção proporciona umcomposto da formula I na qual R4 é um grupo (a) no qual A is Ν, B is CR18,no qual R18 é hidrogênio; D é CR19, no qual R19 é hidrogênio ou halogênio; Eé CR20, no qual R20 é hidrogênio ou halogênio; R10 e R11 são independente-mente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila,C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, oufenila; ou em conjunto são C1-C6 alquileno.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um com-posto da fórmula I no qual R4 é um grupo (a) no qual B é Ν, A é CR17 ou N,no qual R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C2-C6alquenila; D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila; E é CR20 ou N, no qual R20 é hi-drogênio, halogênio, C1-Cealquila, C1-Cealcoxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR no qual Ré CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrCeaIquiIa, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são CrC6 alquileno, ou, quando A forCR17, R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-. Em outra mo-dalidade a presente invenção proporciona um composto da fórmula I no qualR4 é um grupo (a) no qual B é Ν, A é CR17, no qual R17 é hidrogênio, halo-gênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6alquenila; D é CR19, no qual R19 éhidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila; Eé CR20, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ouC2-C6 alquenila; R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são CrC6alquileno, ou, quando A for CR171 R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2-ou -N=CH-. Em ainda outra modalidade a presente invenção proporciona acomposto da fórmula I no qual R4 é um grupo (a) no qual B é Ν, A é CR17, noqual R17 é hidrogênio; D é CR19, no qual R19 é hidrogênio ou halogênio; E éCR20, no qual R20 é hidrogênio ou halogênio; R10 e R11 são independente-mente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila,CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, oufenila; ou em conjunto são CrC6 alquileno, ou, quando A for CR17, R11 e R17juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I nos quais η é 1.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da fórmula I nos quais
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da formula I nos quais
R1 é hidrogênio;
R2 é arila não substituída ou arila substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halogênio-C1-C6 alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6alquila e ha-logênio-C1-C6alquila;
<formula>formula see original document page 9</formula>
R4 é um grupo (a)
no qual
A é CR17 ou N, no qual R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6alqui-la, CrC6alcóxi ou C2-C6 alquenila;
B é CR18 ou N1 no qual R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alqui-la, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são CrC6alquileno; ou, quando A for CR17,
R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1,2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da formula I nos quais
R1 é hidrogênio, CrC6 alquila, hidróxi ou halogênio;
R2 é hidrogênio, CrC6 alquila, halogênio-C1-C6 alquila, C2-C6 al-quenila, heterociclila, arila não substituída ou arila substituída por um oumais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halo-gênio-CrC6 alquila, -OR6, no qual R6 é CrC6 alquila ou fenila, -NR7R8, noqual R7 e R8 independentemente são hidrogênio, CrC6 alquila ou fenila, ou -C(O)-OR9, no qual R9 é hidrogênio ou CrC6 alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e ha-logênio-Ci-C6 alquila, no qual a heteroarila é selecionada a partir de piridini-la, tiazolila, tiofenila, indolila, benzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila e 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila;
<formula>formula see original document page 10</formula>
R4 é um grupo (a) B
no qual
A é CR17 ou N, no qual R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
B é CR18 ou N, no qual R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6alquileno; ou, quando A for CR17,
R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1, 2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos da formula I nos quais
R1 é hidrogênio;
R2 é arila não substituída ou arila substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila e halogênio-C1-Cealquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila e ha-logênio-CrC6 alquila, no qual a heteroarila é selecionada a partir de piridini-la, tiazolila, tiofenila, indolila, benzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila e 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila;
R4 é um grupo (a) no qual -A-B-D-E- é -CR17-CR18-CR19-CR20-no qual R17, R18 e R20 independentemente são hidrogênio, halogênío, CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6 alquenila, e R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, Ci-C6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila; e R10 e R11 são independen-temente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila,CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, oufenila; ou em conjunto são CrC6alquileno; ou R11 e R17Juntos são -CH=CH-,-CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1, 2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da formula I nos quais
R1 é hidrogênio;
R2 é arila não substituída ou arila substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halogênio-C1-C6 alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e ha-logênio-C-i-C6 alquila, no qual a heteroarila é selecionada a partir de piridini-la, tiazolila, tiofenila, indolila, benzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila e 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila;
R4 é um grupo (a) no qual A é Ν, B é CR18 ou N, no qual R18 éhidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; D éCR19 ou N1 no qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi,C2-C6alquenila ou fenila; E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio,CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6alquenila; R10 e R11 são independente-mente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila,CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, oufenila; ou em conjunto são CrC6alquileno; e
η é 1,2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos-tos da formula I nos quais
R1 é hidrogênio;
R2 é arila não substituída ou arila substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, Ci-C6 alquila e halogênio-C1-C6alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C alquila e halo-gênio-CrC6alquila, no qual a heteroarila é selecionada a partir de piridinila,tiazolila, tiofenila, indolila, benzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila e 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila;
R4 é um grupo (a) no qual B é Ν, A é CR17 ou N, no qual R17 éhidrogênio, halogênio, Ci-C6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; D éCR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi,C2-C6 alquenila ou fenila; E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio,C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11 são independente-mente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila,CrC6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, oufenila; ou em conjunto são CrC6alquileno, ou, quando A for CR17, R11 e R17juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1, 2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além do precedente, a presente invenção também proporcionaum processo para a produção de um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual
R1 é hidrogênio, CrC6alquila, hidróxi ou halogênio;
R2 é hidrogênio, CrC6alquila, halogênio-CrC6alquila, C2-C6alquenila, heterociclila, arila não substituída ou arila substituída por um oumais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila e halo-gênio-Ci-C6 alquila, -OR61 no qual R6 é C1-Cealquila, halogênio-CrCe alquilaou fenila, -NR7R8, no qual R7 e R8 independentemente são hidrogênio, C1-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR9, no qual R9 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila, halo-gênio-CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquila e halogênio-C3-C8cicloalquila;
<formula>formula see original document page 13</formula>
R4 é um grupo (a)
no qual
A é CR17 ou N, no qual R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;
B é CR18 ou N, no qual R18 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-Cealcoxi ou C2-C6 alquenila;
D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-Cealcoxi, C2-C6 alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila,C1-CealcoxiouC2-CeaIqueniIa;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6alquileno; ou, quando A for CR17,
R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; e
η é 1, 2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
cujo processo compreende a reação de um derivado ácido, um composto dafórmula Il
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R4 tem os significados acima e W é hidróxi OLi, ONa, OK ou halogê-nio, por exemplo, Cl, com um derivado de amina secundária, um compostoda fórmula Ill<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1, R2, R3 e η têm os significados acima.
Se forem usados no processo ácidos carboxílicos (W = OH) ousãos de carboxilato (W = OLi, ONa1 OK) neste processo, podem ser aplica-dos os reagentes padronizados para o acoplamento de peptídeo para ativaro ácido antes da reação de acoplamento. Tipicamente, o derivado Il do ácido(R = OH, OLi, ONa, OK) é misturado com um reagente de acoplamento talcomo EDC ou EDCDHCI, DCC, HBTU ou TBTU em um solvente inerte talcomo o Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA) ou diclorometano(DCM) junto com o derivado Ill de amina secundária. Opcionalmente podeser adicionada uma base (como por exemplo, /V./V-diisopropiletila amina,trietilamina, N-metila morfolino) e/ou 1-hidróxibenzotriazol (HOBT). A misturade reação é agitada durante 1 a 24 horas em uma temperatura de cerca de -30-C até cerca de 70gC (por exemplo, temperatura ambiente).
Alternativamente os cloretos ácidos (W = Cl) podem ser reagidoscom os derivados de amina secundária Ill para serem obtidos os compostosda fórmula (I) com a utilização de protocolos-padrão.
Os derivados ácidos da fórmula Il estão comercialmente dispo-níveis ou podem ser preparados como descrito na seção de exemplos.
As aminas secundárias da fórmula geral Ill podem ser sintetiza-das através de métodos-padrão. Elas podem ser sintetizadas como esboça-do abaixo.
Compostos da fórmula Ill
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1, R2, R3 e η tem os mesmos significados acima;podem ser preparados através de aminação de redução de um derivado debenzaldeído, um composto da fórmula IV
O = CH-R3
na qual R3 é como definido acimacom uma amina da fórmula V
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R1, R2 e η são como definidos acima.
As aminas e aldeídos de partida necessários estão comercial-mente disponíveis ou são sintetizados com a utilização de métodos-padrãocomo os descritos, por exemplo, na seção de exemplos.
As aminas secundárias Ill podem ser sintetizadas de forma al-ternativa através da redução dos derivados de amina, os compostos da fór-mula Vlll
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R1, R2, R3 e η são como definidos acima, com a utilização de méto-dos e reagentes conhecidos na técnica.
Os derivados de amida, os compostos da fórmula Vll são dispo-níveis através do acoplamento de derivados ácidos, os compostos da fórmu-la Vl
R3-COOH . : ,: . (VI) ;
na qual R3 é como definido acima
com um composto da fórmula V.
Os ácidos de partida necessários estão comercialmente disponí-veis ou podem ser sintetizados com a utilização de métodos-padrão tal co-mo, por exemplo, os descritos na seção de exemplos.
As formas de sal são feitas através de procedimentos-padrãoconhecidos dos versados na técnica.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido de Patente é ba-seada no AUTONOM® v.4.0, um sistema de computador do Beilstein Institu-te para a geração da nomenclatura sistemática do IUPAC.
São usadas as abreviaturas que se seguem: RT: temperaturaambiente; HBTU: hexaflúorfosfato de N,N,N,,N'-tetrametila-0-(benzotriazol-1-ila)urônio; THF: tetraidrofurano; DMF: N,N-dimetilformamida.Exemplo 1: Preparação da benzofuran-2-ilmetila-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7- carboxílico
A uma solução de 72 mg (0,37 mmol) de ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 118 mg (0,37 mmol) de benzofuran-2-ilmetila-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina em DMF (5 ml) foram adicionados 131 mg (0,41 mmol) deTBTU e 126 μΙ (0,74 mmol) de /V,A/-diisopropiletila amina e a mistura foi agi-tada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Em seguida, a mistu-ra de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, salmoura,solução sat. de NaHCO3, HCI a 1N e de novo com salmoura. A camada or-gânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo restante foipurificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; acetato de eti-la/ciclohexano 9:1) para dar o composto do título como um óleo amarelo(145 mg, 79%). EM (ISP) 497,3 (M+H)+.
Exemplo 2: Preparação da benzorb1tiofen-2-ilmetila-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7- carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 129 mg (77%) do composto do títuloforam obtidos como um sólido incolor iniciando a partir de 64 mg (0,33 mmol)do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 109 mg (0,33 mmol) de ben-zo[b]tiofen-2-ilmetila-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t,J=7,2 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H),7,15 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,6 e 2,0Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 6,6 e 1,9 Hz, 1H), 8,75 (br s, 1H).
Exemplo 3: Preparação da r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH6.7-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 50 mg (51%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 36 mg (0,19mmol) do ácido 5-cloro-1/-/-indol-7-carboxílico e 65 mg (0,19 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,7-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)523,2 (M-H)-.
Exemplo 4: Preparação da (5.7-dicloro-benzofuran-2-ilmetilaH2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.Em analogia ao Exemplo 1, 33 mg (40%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor, se iniciando a partir de 29 mg(0,15 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 57 mg (0,15 mmol) de(5,7-dicloro-benzofuran-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. EM(ISP) 567,2 (M+H)+.
Exemplo 5: Preparação da r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 1,147 mg (83%) do composto dotítulo foram obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 68 mg(0,35 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 116 mg (0,35 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)511,4 (M+H)+.
Exemplo 6: Preparação da r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal-(6-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 1,22 mg (15%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 54 mg (0,28mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico e 92 mg (0,35 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)511,4 (M+H)+.
Exemplo 7: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5-metila-benzoíb1tiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 1,53 mg (46%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma branca se iniciando a partir de 42 mg (0,22mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 76 mg (0,22 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-metila-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,47 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,1 Hz, 2H),3,77 (t, J = 7,1 Hz1 2H), 4,93 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 2,1 e 3,2 Hz, 1H), 6,88(muito br s, 1H), 7,11 -7,29 (m, 6H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7Hz, 1H), 8,79 (br s, 1H).
Exemplo 8: Preparação da r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH5-etila-benzofuran-2-ilmetilaVamida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 77 mg (63%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 45 mg (0,23mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 81 mg (0,23 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-etila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)525.3 (M+H)+.
Exemplo 9: Preparação da r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5.6-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 73 mg (65%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 42 mg (0,21mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 74 mg (0,21 mmol) da [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,6-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)525,2 (M+H)+.
Exemplo 10: Preparação da [2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6-etila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxíNco.
Em analogia ao Exemplo 1, 23 mg (26%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo amarelo claro se iniciando a partir de 33 mg(0,17 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 59 mg (0,17 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-etila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)525.2 (M+H)+.
Exemplo 11: Preparação da r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilaH5-propilbenzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 63 mg (63%) do composto do títuloforam obtidos como uma espuma incolor se iniciando a partir de 36 mg (0,19mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 67 mg (0,19 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-propil-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)539,3 (M+H)+.
Exemplo 12: Preparação da (6-cloro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-f2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 57 mg (74%) do composto do títuloforam obtidos como um sólido incolor se iniciando a partir de 27 mg (0,14mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 52 mg (0,14 mmol) de (6-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. EM (ISP)547,2 (M+H)+.Exemplo 13: Preparação da r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(6-trifluormetila-benzofuran-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 39 mg (63%) do composto do títuloforam obtidos como um sólido incolor, se iniciando a partir de 32 mg (0,16mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 63 mg (0,16 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-trifluormetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina. EM(ISP) 565.2 (M+H)+.
Exemplo 14: Preparação de (5-cloro-benzorb1tiofen-2-ilmetilaH2-(3,4-dicloro-fenilaVetilal-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 27 mg (61%) do composto do títuloforam obtidos como um sólido incolor, se iniciando a partir de 16 mg (0,08mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 37 mg (0,08 mmol) de (5-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. EM (ISP)547,2 (M+H)+.
Exemplo 15: Preparação de f2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(6-metila-4.5.6.7-tetraidro-benzorbltiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 35 mg (47%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo incolor viscoso se iniciando a partir de 28 mg(0,14 mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico e 50 mg (0,14 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetilá)-amina. EM (ISP) 530,9 (M+H)+.
Exemplo 16: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(6-trifluormetila-4.5,6.7-tetraidro-benzorbltiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 35 mg (49%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo marrom viscoso se iniciando a partir de 24 mg(0,12 mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico e 50 mg (0,12 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-trifluormetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 584,9 (M+H)+.
Exemplo 17: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(5-metila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 28 mg (37%) do composto do títuloforam obtidos como um solido de cor branca indefinida se iniciando a partirde 29 mg (0,14 mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico e 50 mg (0,14mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tio-fen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 530.9 (M+H)+.
Exemplo 18: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH5-etila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 26 mg (35%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso incolor se iniciando a partir de 27 mg(0,14 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico, e 50 mg (0,14 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-etila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 545,1 (M+H)+.
Exemplo 19: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilal-(5.5-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 19 mg (26%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso incolor se iniciando a partir de 27 mg(0,14 mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico, e 50 mg (0,14 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 545.1 (M+H)+.
Exemplo 20: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal-(6-etila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 87 mg (59%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma cor de rosa se iniciando a partir de 53 mg(0,27 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 100 mg (0,27 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-etila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 545,1 (M+H)+.
Exemplo 21: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6.6-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzorbltiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 39 mg (23%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor se iniciando a partir de 53 mg (0,27mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 100 mg (0,27 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 545.1 (M+H)+.
Exemplo 22: Preparação de 5-cloro-N-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-N-(5.5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-2-etilamino-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, 31 mg (38%) do composto do títuloforam obtidos como óleo amarelo claro se iniciando a partir de 29 mg (0,15mmol) do ácido 5-cloro-2-etilamino benzóico e 54 mg (0,15 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 549,0 (M+H)+.
Exemplo 23: Preparação de 5-cloro-N-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-N-(5.5-dimetila-4.5.6,7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-2-metilamino-nicotinamida.
Em analogia ao Exemplo 1, 42 mg (53%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo amarelo claro se iniciando a partir de 27 mg(0,15 mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino- nicotínico (sintetizado de acordocom a WO 95/30676) e 54 mg (0,15 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP)535,9 (M+H)+.
Exemplo 24: Preparação de 5-cloro-2-ciclopropilamino-N-í2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-N-(6-etila-4.5.6.7-tetraidro-benzorbltiofen-2-ilmetila)-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, 68 mg (53%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor, se iniciando a partir de 48 mg (0,23mmol) do ácido 5-cloro-2-ciclopropilamino-benzóico e 83 mg (0.23 mmol) de[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-etila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 561.2 (M+H)+.
Exemplo 25: Preparação de (6.6-dimetila-4.5,6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetilaH2-(4-flúor-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.Em analogia ao Exemplo 1, 67 mg (61%) do composto do títuloforam obtidos como um sólido de cor rosa se iniciando a partir de 47 mg(0.24 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 70 mg (0,22 mmol) de(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 495.1 (M+H)+.
Exemplo 26: Preparação de 5-cioro-N-(6.6-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-N42-(4-flúor-fenila)-etila1-2-metilamino-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, 73 mg (68%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor se iniciando a partir de 45 mg (0,24mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e 70 mg (0,22 mmol) de (6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 486.2 (M+H)+.
Exemplo 27: Preparação de (6.6-dimetila-4.5.6,7-tetraidro-benzoíb1tiofen-2-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 73 mg (68%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor se iniciando a partir de 47 mg (0,24mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 80 mg (0.,22 mmol) de (6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 545.1 (M+H)+.
Exemplo 28: Preparação de 5-cloro-N-(6.6-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, 84 mg (72%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor se iniciando a partir de 45 mg (0,24mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e 80 mg (0,22 mmol) de (6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 536.1 (M+H)+.
Exemplo 29: Preparação de í2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(6,6-dimetila-4.5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 6 mg (18%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo amarelo se iniciando a partir de 13 mg (0,07mmol) do ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico e 23 mg (0,06 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 546.0 (M+H)+.
Exemplo 30: Preparação de (5,5-dimetilâ-4,5.6,7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetilaH2-(4-flúor-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílicoEm analogia ao Exemplo 1,81 mg (65%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso de cor rosa se iniciando a partir de 54mg (0,28 mmol) do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico e 80 mg (0,25 mmol)de (5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 495.4 (M+H)+.
Exemplo 31: Preparação de 5-cloro-N-(5.5-dimetila-4.5,6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-N-f2-(4-flúor-fenila)-etilal-2-metilamino-nicotinamidaEm analogia ao Exemplo 1, 110 mg (90%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo se iniciando a partir de 47 mg(0,25 mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e 80 mg (0,25 mmol) de(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 486.4 (M+H)+.
Exemplo 32: Preparação de (5.5-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-í2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 66 mg (56%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma incolor se iniciando a partir de 47 mg (0,24mmol) de ácido 5-cloro-1 /-/-indol-7-carboxílico e 80 mg (0,22 mmol) de (5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 545.4 (M+H)+.
Exemplo 33: Preparação de 5-cloro-N-(5,5-dimetila-4,5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, 67 mg (57%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma amarela se iniciando a partir de 41 mg (0,22mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e 80 mg (0,22 mmol) de (5,5-23
dimetila-4,5,67-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 536.3 (M+H)+.
Exemplo 34: Preparação de (5,5-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-5 carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 78 mg (48%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma de cor laranja, se iniciando a partir de 67 mg(0,32 mmol) do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e 100 mg (0,32mmol) de (5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(4-flúor-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 513.4 (M+H)+.
Exemplo 35: Preparação de (5,5-dimetila-4,5.6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 87 mg (57%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma de cor amarela se iniciando a partir de 58 mg(0,27 mmol) do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e 100 mg (0.27mmol) de (5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 563,4 (M+H)+.
Exemplo 36: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[bltiofen-2-ilmetila)-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 72 mg (47%) do composto do títuloforam obtidos como uma goma de cor laranja se iniciando a partir de 58 mg(0,27 mmol) do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e 100 mg (0,27mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. EM (ISP) 563,4 (M+H)+.
Exemplo 37: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-5-cloro-N-r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilal-2-metilamino-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Goma de cor amarelo claro, EM (ISP)505,3 (M+H)+.Exemplo 38: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-2-cloro-N-r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilal-5-metilamino-isonicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM (ISP)505.3 (M+H)+.
Exemplo 39: Preparação de N-(5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-5-cloro-N-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-2-metilamino-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Óleo amarelo, EM (ISP) 505.0 (M+H)+.Exemplo 40: Preparação de N-(5-terc-butila-piridin-2-Hmetila)-5-cloro-N-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal-2-metilamino-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico á (sintetizado de acordo com o J.Heterocycl. Chem. 1979, 16, 661) e (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Óleo amarelo claro, EM (ISP) 506.0 (M+H)+.Exemplo 41: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-5-cloro-N-r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilal-2-metilamino-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Óleo amarelo claro, EM (ISP) 504.3(M+H)+.
Exemplo 42: Preparação de (6-terc-butila-piridin-3-ilmetilaH2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-6-flúor-1/-/-indol-7-carboxílico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. Sólido branco indefinido, EM(ISP) 532.1 (M+H)+.
Exemplo 43: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etilal-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM (ISP) 505.5(M+H)+.
Exemplo 44: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etilal-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM (ISP) 504.3(M+H)+.
Exemplo 45: Preparação(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM(ISP) 532.3 (M+H)+.
Exemplo 46: Preparação de N-(5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM (ISP) 505.4(M+H)+.
Exemplo 47: Preparação de N-(5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etilal-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico e (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Sólido amarelo claro, EM (ISP) 504.4(M+H)+.
Exemplo 48: Preparação de (5-terc-butila-piridin-2-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. Espuma marrom claro, EM(ISP) 532.3 (M+H)+.
Exemplo 49: Preparação de N-(6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-5-cloro-N-í2-(4-cloro-fenila)-etila1-2-metilamino-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(4-cloro-fenila)-etila]-amina. Goma amarelo claro, EM (ISP) 470.5 (M+H)+.Exemplo 50: Preparação da (6-terc-butila-piridin-3-ilmetilaH2-(4-cloro-fenila)-etilal-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, o composto do título foi obtido a par-tir do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-[2-(4-cloro-fenila)-etila]-amina. Espuma branca, EM (ISP) 498,4(M+H)+.
Exemplo 51: Preparação da (5-terc-butila-tiofen-2-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico.
Em analogia ao Exemplo 1, 46 mg (51%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de36 mg (0.17 mmol) do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico e 58 mg(0,17 mmol) de (5-terc-butila-tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 537.4 (M+H)+.
Exemplo 52: Preparação de N-(5-terc-butila-tiofen-2-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, 57 mg (67%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de31 mg (0,17 mmol) do ácido 5-cloro-2-(metilamino)benzóico e 57 mg (0,17mmol) de (5-terc-butila-tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 509.5 (M+H)+.
Exemplo 53: Preparação de N-(5-terc-butila-tiofen-2-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-í2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo 1, 65 mg (85%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de28 mg (0,15 mmol) do ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico e 51 mg (0,15mmol) de (5-terc-butila-tiofen-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 510.5 (M+H)+.
Exemplo 54: Preparação de N-(4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-5-cloro-2-metilamino-N-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, 58 mg (35%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de42 mg (0,22 mmol) do ácido 5-cloro-2-(metilamino)-benzoico e 80 mg (0,22mmol) de (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 510.5 (M+H)+.
Exemplo 55: Preparação de N-(4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-5-cloro-N-r2-(4-cloro-fenila)-etila1-2-metilamino-benzamida
Em analogia ao Exemplo 1, 45 mg (27%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de45 mg (0,24 mmol) do ácido 5-cloro-2-(metilamino)-benzóico e 80 mg (0,24mmol) de (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-[2-(4-cloro-fenila)-etila]-amina. EM(ISP) 476.2 (M+H)+.
Exemplo 56: Preparação da (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-í2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amida do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico
Em analogia ao Exemplo 1, 54 mg (31%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo viscoso amarelo claro se iniciando a partir de48 mg (0,22 mmol) do ácido 5-cloro-6-flúor-1 H-indol-7-carboxílico e 80 mg(0,22 mmol) de (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. EM (ISP) 538,2 (M+H)+.
Os compostos da fórmula Il estão comumente disponíveis oupodem ser preparados através da aplicação de técnicas conhecidas.
Os compostos da fórmula Ill estão comumente disponíveis oupodem ser preparados através da aplicação de técnicas conhecidas.
Exemplo S1: Preparação de benzofuran-2-ilmetila-í2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal- amina.
Uma solução de 150 mg (1,03 mmol) de benzofuran-2-carbaldeído e 195 mg (1,03 mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamina em me-tanol (4 ml) foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Em seguida, a misturade reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e 58 mg (1,54mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi aquecida atérefluxo de um dia para o outro. Depois de resfriada para a temperatura am-biente, uma solução de hidróxido de sódio a 0,1 N foi adicionada e a misturafoi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna (sílica-gel; diclorometano e diclo-rometano /metanol 95:5), O composto do título foi isolado como um óleo a-marelo (249 mg, 76%). EM (ISP) 320,2 (M+H)+.
Exemplo S2: Preparação de ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico
a) 8,26 g (40 mmols) de 2-bromo-4-cloro-anilina foram adiciona-das gota a gota a O0C em 44 ml (44 mmols) de uma solução de tricloreto deboro em diclorometano a 1M sobre nitrogênio. Após adição completa, 25 mlde 1,2-dicloroetano foram adicionados. Após agitação por 30 min à tempera-tura ambiente, 3 ml (48 mmols) de cloroacetonitrila, 5,9 g (44 mmoles) detricloreto de alumínio e 55 ml de 1,2-dicloroetano foram adicionados. A 75°C,diclorometano foi removido por detilação e a mistura reacional foi aquecidaem refluxo durante a noite. Após resfriar até temperatura ambiene, 80 ml desolução aquosa de HCI a 2N foram adicionados gota a gota e a mistura rea-cional foi aquecida até 80°C por 1 hora. A mistura reacional então foi resfria-da até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com diclorome-tano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e soluçãosaturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi e-vaporado para produzir uma mistura de material iniciador e de 1-2(2-amino-
3-bromo-5-cloro-fenil)-2-cloro-etanona.
b) A mistura em bruto obtida na etapa a) foi dissolvida em dioxa-no aquoso a 90% e 750 mg (20 mmols) de boroidreto de sódio foram adicio-nados em porções. A mistura de reação foi aquecida até refluxo de um diapara o outro. O solvente foi evaporado, e o resíduo dissolvido em diclorome-tano. A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa deHCI a 1N, uma vez com solução saturada aquosa de NaHCO3 e uma vezcom solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna (100 g sílica-gel, heptano/diclorometano 4:1) para dar 3,37g (37 %) de 7-bromo-5-cloro-1 H-indol como cristais amarelos. EM (El) 229,0(80), 230,9 (100), 233,0 (25) (M)+.
c) 1,15 g (5 mmols) de 7-bromo-5-cloro-1/-/-indol foi dissolvidoem 30 ml de THF. Em -75°C sob argônio, 9,4 ml (15 mmols) de uma soluçãode n-butilítio a 1,6 M em hexano foram adicionados gota a gota. Depois decompletar a adição a mistura de reação foi agitada a 5°C durante 30 minu-tos, resfriada para -75°C e 10 g de gelo seco foram adicionados. A misturade reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 15minutos. Ela foi vertida sobre 100 ml de água e extraída duas vezes comacetato de etila. A camada aquosa foi acidificado com solução aquosa deHCI a 1N e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foievaporado. O resíduo foi tratado com hexano e agitado durante 10 minutos.O precipitado foi filtrado, lavado com hexano e secado para dar 700 mg(72%) do ácido 5-cloro-1/-/-indol-7-carboxílico como um sólido branco. EM(ISP) 194.0 (M-H)-.
Exemplo S3: Preparação de benzorb1tiofen-2-ilmetila-r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilal-amina
a) A uma solução de 300 mg (1,68 mmol) do ácido ben-zo[b]tiofeno-2-carboxílico em DMF (8 ml) foram adicionados 320 mg (1,68mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamina e 595 mg (1,85 mmol) de TBTU.Depois de 10 minutos 1,47 ml (8,42 mmols) de A/,/V-diisopropiletila aminoforam adicionados e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outroem temperatura ambiente. Em seguida água foi adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram la-vados com água, salmoura, solução sat. de NaHCO3, HCI a 1N e de novocom salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e con-centrada. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (síli-ca-gel; acetato de etila/ciclohexano 9:1) para dar 515 mg (87%) da 2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como umsólido branco. EM (ISP) 350.2 (M+H)+.
b) Uma solução de 364 mg (1.04 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico em 10 ml de THF foi adi-cionada gota a gota a 5,2 ml de uma solução de 1 mol do complexo BH3-THF em THF a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos emtemperatura ambiente e em seguida aquecida até o refluxo de um dia para ooutro. Em seguida 2 ml de HCI a 6 N foram adicionados com muito cuidadoem temperatura ambiente e a mistura foi aquecida de novo até o refluxo du-rante 2 horas. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, o pH foiajustado para 8 a 9 através da adição de solução de hidróxido de sódio a 1Nea mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato demagnésio, filtradas e concentradas. A purificação final do resíduo (sílica-gel;diclorometano/metanol 95:5) rendeu 113 mg (32%) de benzo[b]tiofeno-2-ilmetila-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina como um sólido esbranquiçado.EM (ISP) 336,2 (M+H)+.
Exemplo S4: Preparação de í2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH6.7-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amino
Em analogia ao Exemplo S1) 91 mg (92%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo amarelo claro, se iniciando a partir de 49 mg(0,28 mmol) de 6,7-dimetila-benzofuran-2-carbaldeído (sintetizado de acordocom o J. Org. Chem. 2000, 43, 2929 a 2937) e 54 mg (0,28 mmol) de 2-(3,4-dicloro-feni!a)-etilamina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,37 (s, 3H), 2,40 (s,3H), 2,76 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J=6,9 Hz1 2H), 3,92 (s, 2H), 6,46 (s, 1H),7,01 (m, 2H), 7,22 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,3Hz, 1H).
Exemplo S5: Preparação de (5.7-dicloro-benzofuran-2-ilmetilaH2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-amina
Em analogia ao Exemplo S1) 87 mg (93%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo de cor laranja, se iniciando a partir de 51 mg(0,24 mmol) do 5,7-dicloro-benzofuran-2-carbaldeído ((sintetizado de acordocom o J. Org. Chem. 1996, 31, 449 a 460) e 45 mg (0,24 mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamino. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,70 (m, 2H), 2,84 (m,2H), 3,88 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 695 (m, 1H), 7,14-7,36 (m, 4H).Exemplo S6: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilaH5-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amina
a) A uma solução de 100 mg (0.73 mmol) de 2-hidróxi-5-metila-benzaldeído em DMF (1 ml) foram adicionados 109 μΙ (0,92 mmol) de 2-bromo-1,1-dimetóxi-etano e 112 mg (0,81 mmol) de carbonato de potássio. Amistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 90 minutos. Em seguidaágua foi adicionada em temperatura ambiente e a mistura foi extraída cométer. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca-dos (MgSO4) e concentrados para dar o 2-(2,2-dimetóxi-etóxi)-5-metila-benzaldeído como um óleo amarelo (154 mg, 93%). 1H RMN (CDCI3, 300MHz δ 2,32 (s, 3H), 3,48 (s, 6H), 4,09 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,75 (t, J=5,3 Hz,1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,4 e 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,3 Hz11H), 10,48 (s, 1H).
b) 154 mg (0,69 mmol) de 2-(2,2-dimetóxi-etóxi)-5-metila-benzaldeído foram dissolvidos em ácido triflúor acético e a mistura de reaçãofoi aquecida até refluxo durante 15 minutos. Depois de resfriada para a tem-peratura ambiente, foi adicionado éter e a mistura foi lavada com água euma solução aquosa de KHCO3 a 10%. A camada orgânica foi em seguidasecada (MgSO4) e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (sílica-gel; acetato de etila/ciclohexano 4:1) para dar 76 mg (48%)de 5-metila-benzofuran-2-carbaldeído como um óleo marrom. 1H RMN (CD-Cl3, 300 MHz δ 2,47 (s, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 9,85 (s,1H).
c) Em analogia ao Exemplo S1) 111 mg (0,69 mmol) de 5-metila-benzofuran-2-carbaldeído e 144 mg (0,76 mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamina foramreagidos para dar 206 mg (89%) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amina como um óleo marrom claro. 1H RMN (CDCI3,300 MHz δ 2,42 (s, 3H), 2,77 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,89 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,91(s, 2H), 6,46 (sf 1H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 4H).
Exemplo S7: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etilaH6-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amino
a) 109 μΙ (0,93 mmol) de tetracloreto de estanho e 882 μ] (3,70mmols) de tri-n-butilamino foram adicionados a uma solução de 1,0 g (9,25mmols) de 3-metila-fenol em tolueno (12 ml) e a mistura foi agitada durante30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida 611 g de paraformaldeídoforam adicionados e a mistura resultante foi aquecida até 100°C durante 16horas. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, foi adicionada água(40 ml) e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCI a 1N. Esta mis-tura foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna (sílica-gel; éter/ciclohexano 1:15) paradar 131 mg (10%) de 2-hidróxi-4-metila-benzaldeído como cristais incolores.1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,38 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Hz,1H), 7,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,04 (s, 1H),
b) Em analogia ao Exemplo S6 (etapas de a até c) 131 mg (0,96mmol) de 2-hidróxi-4-metila-benzaldeído foram convertidos em 204 mg (0,49mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-metila-benzofuran-2-ilmetila)-amina.O produto foi obtido como um óleo marrom, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,46(s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,04 (m, 2H),7,32 (m, 5H).
Exemplo S8: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(5-metila-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amino
Em analogia ao Exemplo S1) 76 mg (25%) do composto do títuloforam obtidos como um óleo amarelo, se iniciando a partir de 150 mg (0,85mmol) de 5-metila-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído (J. Chem. Soc.(C) 1970,1013 a 1016) e 178 mg (0,94 mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamino. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,44 (s, 3H), 2,75 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J=6,9Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,32(d, J=8,3 Hz1 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H),Exemplo S9: Preparação de í2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5-etila-benzofuran-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S6 (etapas de a até c) 316 mg (2.11mmols) de 5-etila-2-hidróxi-benzaldeído convertidos em 240 mg do compos-to do título. O composto foi obtido como um líquido amarelo. 1H RMN (CD-Cl3, 300 MHz δ 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (m,2H), 2,90 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,2 e 1,9 Hz, 1H),7,09 (dd, J = 8,4 e 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H),
Exemplo S10: Preparação de í2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH5,6-dimetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S6 (etapas de a até c) 318 mg (2,12mmol) de 2-hidróxi-4,5-dimetila-benzaldeído foram convertidos em 305 mgdo composto do título. O composto foi obtido como um sólido de cor laranja.1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,88 (m,2H), 3,90 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2 e 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H),
7.26 (s, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Exemplo S11: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6-etila-benzofuran-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S7 (etapas de a até b) 500 mg (4,09mmol) de 3-etila-fenol foram convertidos em 135 mg do composto do título.O composto foi obtido como um líquido amarelo claro. 1H RMN (CDCI3, 300)MHz δ 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,91 (s, 2H),6,48 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2 e 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 8,0 e 1,3 Hz, 1H),
7.27 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J =8.0 Hz, 1H).
Exemplo S12: Preparação de í2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5-propil-benzofuran-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S7 (etapas de a até b) 500 mg (3,67
mmols) de 4-propil-fenol foram convertidos em 146 mg do composto do títu-lo. O composto foi obtido como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHzδ 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,66 (sext, J=7,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,4 Hz1 2H),2,77 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,02 (dd, J=8,2 e 2,1Hz1 1H), 7,06 (dd, J=8,4 e 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H).Exemplo S13: Preparação de (6-cloro-benzorb1tiofen-2-ilmetilaH2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-aminaa) A uma solução de 600 mg (3,23 mmols) de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído em DMF (7 ml) foram adicionados 559 mg (4,04 mmols) de car-bonato de potássio e 294 μΙ (3,23 mmols) de tioglicolato de metila á 0°C. Amistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0°C e em seguida duran-te 24 h em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi vertida dentro deágua gelada e o precipitado foi recolhido por filtragem e dissolvido em aceta-to de etila. A solução foi secada (MgSO4) e concentrada para dar 630 mg(86%) de metila éster do ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico comoum sólido branco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz δ 3,95 (s, 3H), 7,88 (dd, J=8,6 e1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
b) A uma solução de 630 mg (2,78 mmols) do metila éster doácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico em THF (5 ml) foram adicionados6,95 ml de uma solução LiOH a 1N e a mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 h. O pH foi em seguida ajustado para 2 a 3através da adição de HCI a 1N e a mistura foi extraída com acetato de etila.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados(MgSO4) e concentrados para dar 579 mg (98%) do ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido branco. EM (ISP) 211,0 (M-H)".
c) Em analogia ao Exemplo S3 (etapas de a até b) 139 mg (0,65 mmol) do ácido 6-cloro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico foram convertidos em 52mg (0,14 mmol) de (6-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina. O produto foi obtido como um líquido incolor. EM (ISP) 370,0(M+H)+.
Exemplo S14: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6-trifluormetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina
a) A uma solução de 600 mg (2,91 mmols) do ácido 2-hidróxi-4-trifluormetila-benzóico em THF (3 ml) foram adicionados gota a gota 5,82 mlde uma solução 1 molar do complexo BH3-THF em THF a 0°C. Depois amistura de reação foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente, águafoi adicionada para a destruição do excesso do agente de redução. Em se-guida 15 ml de uma solução de NaOH a 2N foram adicionados e a misturafoi agitada durante 30 minutos.Em seguida foi adicionado éter (10 ml) e afase aquosa foi separada. Os solventes voláteis da fase orgânica foram re-movidos e resíduo restante foi combinado com a fase aquosa. O pH da faseaquosa foi em seguida ajustado de forma cuidadosa para 6 a 7 através daadição de ácido acético diluído a O0C e a mistura foi extraída com éter. Osextratos orgânicos combinados foram em seguida secados (MgSO^ e con-centrados para dar 649 mg (93%) 2-hidróximetila-5-trifluormetila-fenol embruto (pureza -80%) como um óleo amarelo claro. EM (ISP) 191,2 (M-H.
b) A uma solução de 649 mg do 2-hidroximetila-5-trifluormetila-fenol (obtido na etapa a) foram adicionados 2 g de dióxido de manganês e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois de filtra-gem o material filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografiade coluna (sílica-gel; ciclohexano /acetato de etila 4:1). O 2-Hidróxi-4-trifluormetila-benzaldeído foi isolado como um sólido amarelo claro (292 mg,57%). EM (ISP) 189,2 (M-H)-.
c) Em analogia ao Exemplo S6 (etapas de a até c) 220 mg (1,16mmol) de 2-hidróxi-4-trifluormetila-benzaldeído foram convertidos em 275 mgde [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-trifluormetila-benzofuran-2-ilmetila)-amina.O composto foi obtido com o um óleo marrom escuro. EM (ISP) 388,2(M+H)+.
Exemplo S15: Preparação de (5-cloro-benzo[b1tiofen-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-amina
Em analogia ao Exemplo (S13) 600 mg (3,23 mmols) de 5-cloro-2-nitro-benzaldeído foram convertidos em 76 mg do composto do título. Ocomposto foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM (ISP) 370,0 (M+H)+.Exemplo S16: Preparação de f2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6-metila-4.5.6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amina
a) A uma solução de 446 μΙ (5,80 mmols) de DMF em 5 ml detricloroetileno foram adicionados 449 μΙ (4,90 mmols) de oxicloreto de fósforoa 4°C. A mistura foi em seguida deixada se aquecer para a temperatura am-biente e uma solução de 500 mg (4,46 mmols) de 3-metila-ciclohexanona em5 ml de tricloroetileno foi adicionada gota a gota. Depois de aquecimentopara 60°C durante 4 horas, a mistura de reação foi resfriada para a tempera-tura ambiente e 10 ml de uma solução de acetato de sódio fria foram adicio-nados. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lava-das com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para dar 769 mg decarbaldeído de 2-cloro-4-metila-ciclohex-1-eno em bruto (que continha 10%de carbaldeído de 2-cloro-6-metila-ciclohex-1-eno) como um óleo amareloclaro.
b) 769 mg de carbaldeído de 2-cloro-4-metila-ciclohex-1-eno embruto obtido na etapa a) foram dissolvidos em DMF (10 ml). Em seguida 837mg (6,06 mmols) de carbonato de potássio e 440 μΙ (4,85 mmols) de tioglico-Iato de metila foram adicionados e a mistura foi aquecida para 100°C duran-te 16 h. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, o solvente foi re-movido em vácuo. Água foi adicionada ao resíduo restante e a mistura foiextraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida Iava-dos com uma solução a 50% de cloreto de sódio, secados Sobre(MgSO4) econcentrados para dar 704 mg do metila éster do ácido 6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (que continha 10% de metila éster doácido 4-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico) as óleo mar-rom escuro. EM (ISP) 211,1 (M+H)+.
c) A uma solução de 704 mg do metila éster do ácido 6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (obtido na etapa b) em umamistura de THF (5ml) e metanol (2 ml) foram adicionados 8,37 ml de LiOH a1N e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.Em seguida o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCI a 2N e a sus-pensão foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduorestante foi em seguida purificado por cristalização a partir de diclorometanoquente para dar 574 mg (87%) do ácido 6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico como um sólido marrom. EM (ISP) 195,1 (M-H).
d) Em analogia ao Exemplo S2 (etapas de a até b) 228 mg (1,16mmol) de ácido 6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico foramconvertidos em 298 mg (0,76 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6-metila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina. O produto foi obtido comoum óleo incolor. EM (ISP) 354,0 (M+H)+.
Exemplo S17: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(6-trifluormetila-4,5,6,7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (3,01 mmols) de 3-(trifluormetila)-ciclohexanona foram convertidos em 246 mg do composto dotítulo. O composto foi obtido como um óleo amarelo claro. EM (ISP) 408,1(M+H)+.
Exemplo S18: Preparação de í2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH5-metila-4,5.6,7-tetraidro-benzofbltiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (4,46 mmols) de 4-metila-ciclohexanona foram convertidos em 232 mg do composto do título. O com-posto foi obtido como um óleo incolor. EM (ISP) 354,0 (M+H)+.
Exemplo S19: Preparação de í2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5-etila-4,5,6.7-tetraidro-benzoíb1tiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (3,96 mmols) de 4-etila-ciclohexanona foram convertidos em 264 mg do composto do título. O com-posto foi obtido como um óleo de cor laranja. EM (ISP) 367,9 (M+H)+.
Exemplo S20: Preparação de r2-(3,4-dicloro-fenila)-etila1-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b1tiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (3,96 mmols) de 4,4-dimetila-ciclohexanona foram convertidos em 227 mg do composto do título.O composto foi obtido como um óleo amarelo claro. EM (ISP) 367,9 (M+H)+.
Exemplo S21: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-(6-etila-4,5.6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (3,96 mmols) de 3-etila-ciclohexanona foram convertidos em 189 mg do composto do título. O com-posto foi obtido como um óleo amarelo claro. EM (ISP) 367,9 (M+H)+.
Exemplo S22: Preparação de í2-(3,4-dicloro-fenila)-etilaH6.6-dimetila-4,5.6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-amina
Em analogia ao Exemplo S16) 500 mg (3,96 mmols) de 3,3-dimetila-ciclohexanona foram convertidos em 144 mg do composto do título.O composto foi obtido como um óleo amarelo claro. EM (ISP) 367,9 (M+H)+.Exemplo S23: Preparação do ácido 5-cloro-2-etilamino-benzóico
a) A uma solução de 1 g (5,06 mmols) de 6-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona em DMF (20 ml) foram adicionados cuidado-samente 265 mg de hidreto de sódio (55% em óleo mineral) a 0°C. Esta mis-tura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida1,18 ml (7,59 mmols) de iodeto de etila foram adicionados. A agitação foicontinuada durante 16 h em temperatura ambiente, em seguida água foi adi-cionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO^ e concentra-dos. O resíduo que restou foi purificado por cristalização a partir de heptanopara serem obtidos 682 mg (60%) de 6-cloro-1-etila-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona como um sólido esbranquiçado. 1H RMN(DMSO-de, 300 MHz δ 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,54(d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,1 e 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
b) 150 mg (0,67 mmol) de 6-cloro-1-etila-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona foram postos em suspensão em 1.33 ml deKOH a 2N e a mistura foi aquecida para 95°C durante 2 h. Depois de resfria-da para a temperatura ambiente o pH foi ajustado para 5 a 6 através da adi-ção cuidadosa de HCI a 1 Ν. O precipitado foi em seguida removido por fil-tragem, lavado com água e secado para dar 93 mg (71%) do ácido 5-cloro-2-etilamino-benzóico como um solido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz δ1,13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31(dd, J = 9,1 e 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Exemplo S24: Preparação do ácido 5-cloro-2-ciclopropilamino-benzóico
500 mg (2,91 mmols) do ácido 2-amino-5-clorobenzóico foramdissolvidos em metanol (25 ml) e em seguida peneirados em paneira mole-cular de 3Á, 1,67 ml de ácido acético e 2,34 ml (11,66 mmol) de (1-etóxi-ciclopropóxi)-trimetila-silano foram adicionados. A mistura foi agitada durante30 minutos em temperatura ambiente, em seguida 916 mg (14,57 mmols) deciano boroidreto de sódio foram adicionados e a mistura de reação foi aque-cida até o refluxo durante 16 h.
Depois de resfriada para a temperatura ambiente os sólidos fo-ram removidos por filtragem e os materiais voláteis foram removida em vá-cuo. O resíduo restante foi dissolvido em acetato de etila e essa solução foilavada com HCI a 1N e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada para dar312 mg do ácido 5-cloro-2-ciclopropilamino-benzóico em bruto como um só-lido amarelo, o qual foi usado durante outras de reações sem purificaçãoadicional. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz δ 0,46 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 3,43(m, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89(br s, 1H), 13,06 (br s, 1H).
Exemplo S25: Preparação de (6,6-dimetila-4.5.6.7-tetraidro-benzofb1tiofen-2-ilmetila)-f2-(4-flúor-fenila)-etila1-amina
O composto do título foi preparado em analogia a [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina(Exemplo S22) e foi obtido como um a óleo amarelo. EM (ISP) 332,1 (M+H)+.Exemplo S26: Preparação de (6,6-dimetila-4.5,6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetila)-r2-(3-trifluormetila-fenila)-etilal-amina
O composto do título foi preparado em analogia à [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina(Exemplo S22) e foi obtido como um óleo amarelo. EM (ISP) 368,1 (M+H)+.Exemplo S27: Preparação de r2-(3.4-dicloro-fenila)-etilaH6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ilmetila)-amina
a) 1,71 g (10,7 mmols) de bromo foram adicionados em umaporção a uma solução de 1,35 g (10,7 mmols) de 4,4-dimetila-ciclohexanonaem metanol (10 ml) a -10°C. A mistura de reação foi em seguida agitada du-rante 10 minutos a -10°C, durante 30 minutos a O0C e finalmente durante 8 hem temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta pela adição deágua (5 ml) e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Á-gua adicional foi adicionada (20 ml) levando a formação de um precipitadoque foi recolhido por filtragem. O 2-bromo-4,4-dimetila-ciclohexanona embruto (1,72 g, 78%) que foi obtido como um sólido de cor laranja foi usado naetapa de reação que se seguiu sem outra purificação. 1H RMN (CDCI3, 300MHz δ 1,09 (s, 3Η), 1,23 (s, 3Η), 1,75 (m, 2Η), 2,09 (t, J = 13,1 Hz, 1 Η), 2,34(ddd, J = 13,3 e 6,1 e 2,8 Hz, 1 Η), 2,59 (m, 2Η), 4,77 (dd, J = 12,9 e 5,9 Hz,1Η).
b) A uma solução de 1,69 g (8,24 mmols) da 2-bromo-4,4-dimetila-ciclohexanona em bruto (obtida na etapa a) em etanol (10 ml) foramadicionados 1,56 g (8,24 mmols) de tiooxamato de etila a 0°C e a mistura dereação foi em seguida aquecida até o refluxo durante 2,5 h, Depois de resfri-ada para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada, o filtrado foi concen-trado e foi adicionada uma solução saturada de carbonato de sódio ao resí-duo restante. Essa mistura foi extraída com diclorometano e os extratos or-gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e con-centrada. O material em bruto foi em seguida purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel; 100% heptano até heptano/acetato de etila 5:1) para dar237 mg (12%) do éter de etila do ácido 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-carboxílico como um óleo amarelo, EM (ISP) 240,2 (M+H)+.
c) 1,37 ml de uma solução de hidróxido de lítio a 1N foram adi-cionados a uma solução de 235 mg (0,98 mmol) do éster de metila do ácido6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-carboxílico em THF (1 ml) e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. Em seguida to-dos os materiais voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar230 mg (92%) do sal de lítio do ácido 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraídro-benzotiazol-2-carboxílico como um sólido amarelo.
d) Em analogia ao Exemplo S2 (etapas de a até b) 230 mg (0,98mmol) do sal de lítio do ácido 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-carboxílico foram convertidos em 23 mg (0,06 mmol) de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(6,6-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-ilmetilã)-amina. Oproduto foi obtido como um óleo amarelo, EM (ISP) 368,8 (M+H)+.Exemplo S28: Preparação de (5,5-dimetila-4,5,6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetilaH2-(4-flúor-fenilaVetila1-amina
O composto do título composto foi preparado em analogia ao [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-ilmetila)-amina (Exemplo S20) e foi obtido como um óleo amarelo. EM (ISP)318,1 (Μ+Η)+.
Exemplo S29: Preparação de (5,5-dimetila-4,5,6.7-tetraidro-benzorb1tiofen-2-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amina
O composto do título composto foi preparado em analogia ao [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-(5,5-dimetila-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-2-
ilmetila)-amina (Exemplo S20) e foi obtido como um óleo amarelo. EM (ISP)368,3 (M+H)+.
Exemplo S30: Preparação do ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico
a) 10 g (68,7 mmols) de 4-cloro-3-flúor-fenilamina foram dissol-vidos em 38 ml de diclorometano e tratados com uma solução de 6,82 g(72,1 mmols) de bicarbonato de sódio em água (110 ml). Em temperaturaambiente 8 ml (103 mmols) de cloroformato de metila foram adicionados go-ta a gota durante um período de tempo de 25 minutos (a temperatura se ele-va a partir de 22 para 28°C). Depois de agitação durante 1,5 h em tempera-tura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml),Depois da separação das fases, a camada orgânica foi lavada com salmoura(45 ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada e diluída com hexano (140ml). O diclorometano foi em seguida removido em vácuo e a suspensão re-sultante foi filtrada levando a 13 g do éster de metila do ácido (4-cloro-3-flúor-fenila)- carbâmico como um pó branco (92 %). EM (El) 203,1 (M)+.
b) 5,34 g (26,2 mmols) do éster de metila do ácido (4-cloro-3-flúor-fenila)-carbâmico foram dissolvidos em acetonitrila (50 ml) e tratadoscom 6,49 g (28,85 mmols) de N-iodosucinimida e 0,23 ml (2,62 mmols) deácido triflúor metano sulfônico sob nitrogênio e agitados em temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura de reação mistura foi em seguida verti-da dentro de 50 ml solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída du-as vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram emseguida lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio, filtradose concentrados a vácuo, levando a 8,2 g do éster de metila do ácido (4-cloro-5-flúor-2-iodo-fenila)-carbâmico (95 %) como um pó azul escuro. EM(El) 328,9 (M)+.c) 153 mg (0,22 mmol) de Pd(PF3)2CI2 e 42 mg (0,22 mmol) deCul foram dissolvidos em 40 ml de trietilamina sob argônio e a mistura foiaquecida até o refluxo durante 20 minutos. A mistura de reação foi em se-guida resfriada para 0°C e 7,2 g (21 mmols) do éster de metila do ácido (4-cloro-5-flúor-2-iodo-fenila)-carbâmico foram adicionados. Depois de 10 minu-tos de agitação em temperatura ambiente, 3,45 ml (24,9 mmols) de etinilatrimetilsilano foram adicionados gota a gota (exotérmico, a temperatura seelevou a partir de 18 até 33°C) e a mistura de reação foi agitada duranteuma hora em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida dentrode 180 ml de HCI a 1N aquoso e gelo e foi extraída com acetato de etila. Osextratos orgânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, seca-dos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O materialem bruto restante (cerca de 21 mmols) foi dissolvido em THF (200 ml) e tra-tado com 43,3 ml (43,3 mmols) de fluoreto de tetrabutila amônio (1M emTHF) em temperatura ambiente. Depois de 5 minutos de agitação em tempe-ratura ambiente, a mistura de reação foi refluxada durante uma hora sob ar-gônio. A mistura de reação foi em seguida resfriada para a temperatura am-biente e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi tratado com água (55ml), agitado durante 10 minutos e finalmente extraído com acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em seqüência com HCI a1M (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (50 ml), salmoura (50 ml) e final-mente secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo.O resíduo restante foi suspenso em hexano (200 ml) e a mistura foi aquecidaaté o refluxo, e em seguida resfriada para 5°C e o solido foi recolhido porfiltragem levando a 3,15 g de 5-cloro-6-flúor-1 H-indol como um solido mar-rom claro (85 %). EM (El) 169,1 (M)+.
d) 35 ml de THF foram resfriados para -75°C e 19,05 ml (30,5mmols) se uma solução de n-butilítio em hexano a 1,6 M foram adicionadossob argônio. Em seguida, uma solução de 2,35 g (13,7 mmols) de 5-cloro-6-flúor-1 H-indol em THF (9 ml) foi adicionada gota a gota (temperatura manti-da entre -70 e -75°C) durante 15 min. Depois de 5 minutos adicionais de agi-tação nessa temperatura uma solução de 3,7 g de terc-butilato de potássioem THF (15 ml) foi adicionada durante um período de tempo de 10 minutos(temperatura mantida entre -70 e -75°C). A solução marrom resultante foi emseguida agitada durante 2 horas e tratada com um grande excesso de CO2sólido. A temperatura foi em seguida elevada para 10°C durante um períodode tempo de 75 minutos e água (30 ml) foi adicionada à mistura de reação.Depois da separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraídacom éter e tratada com HCI concentrado para ajustar o pH para 1. A sus-pensão resultante foi em seguida filtrada e o solido foi lavado com água esecado em vácuo elevado. O resíduo restante foi suspenso em 10 ml de he-xano/éter 9:1 e agitado durante 15 minutos, removido por filtragem, lavadocom 5 ml da mesma mistura de solventes e foi secado a alto vácuo, levandoa 2,2 g de ácido 5-cloro-6-flúor-1H-indol-7-carboxílico como um sólido mar-rom claro (75 %). EM: 212,2 (M-H)".
Exemplo S31: Preparação do ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico
a) n-butilítio (1,6 M em hexano, 6,78 ml, 10,8 mmols) foi adicio-nado a -78°C a uma solução do éster de terc-butila do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-ila)-metila-carbamico (sintetizado de acordo com a WO2005/002577; 2,00 g, 5,43 mmols) em THF (40 ml). Depois de 15 minutos asolução foi purgada com gás de dióxido de carbono durante 15 minutos, emseguida deixada chegar à temperatura ambiente. A mistura de reação foidividida em partes iguais entre hexano e água e a camada orgânica foi extra-ída com uma solução aquosa de amônia a 1%. A camada aquosa combina-da foi lavada com hexano/acetato de etila 1:1, e o pH foi ajustado para 4 a-través da adição de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 Μ. O precipitadofoi recolhido por filtragem e lavado com água, para dar o ácido 5-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)-2-cloro-isonicotínico (1,28 g, 83%). Sólido a-marelo, EM (ISP): 287,1 (M+H)+.
b) o ácido 5-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)-2-cloro-isonicotínico (1,04 g, 3,63 mmols) foi convertido no ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico (625 mg, 92%) através de aquecimento para 240°Cem um aparelho Kugelrohr durante 10 min. Sólido amarelo, EM (ISP): 187,1(M+H)+.Exemplo S32: Preparação de (6-terc-butila-piridin-3-ilmetilaH2-(3.4-dicloro-fenila)-etila1-amina
Em analogia ao Exemplo S1, O composto do título foi obtido apartir de 6-terc-butila-piridina-3-carbaldeído (sintetizado de acordo com o J.
Med. Chem. 2005, 48, 71 - 90) e 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamina. Óleo amare-lo claro, EM (ISP): 337,4 (M+H)+.
Exemplo S33: Preparação de (6-terc-butila-piridin-3-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amina
Em analogia ao Exemplo S1, O composto do título foi obtido apartir de 6-terc-butila-piridina-3-carbaldeído e 2-(3-trifluormetila-fenila)-etilamina. Óleo amarelo claro, EM (ISP): 337,4 (M+H)+.
Exemplo S34: Preparação de (6-terc-butila-piridin-3-ilmetila)-í2-(4-cloro-fenila)-etila]-amina
Em analogia ao Exemplo S1, O composto do título foi obtido apartir de 6-terc-butila-piridina-3-carbaldeído e 2-(4-cloro-fenila)-etilamina.Óleo amarelo claro, EM (ISP): 303,1 (M+H)+.
Exemplo S35: Preparação de (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-í2-(3,4-dicloro-fenila)-etilal-amina
a) Hidróxido de potássio (solução aquosa a 2 M, 0,98 ml, 1,96mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução do éster demetila do ácido 5-terc-butila-piridina-2-carboxílico (sintetizado de acordo como J. Org. Chem. 1998, 63, 7840 - 7850; 189 mg, 0,98 mmol) em THF (2,6mL), e em seguida, depois de agitação durante 2 h, a mistura de reação foievaporada. O resíduo foi tomado em DMF (12 ml), em seguida depois daadição de 2-(3,4-dicloro-fenila)-etilamina (204 mg, 1,07 mmol), 4-metilmorfolina (297 mg, 2,93 mmols), e HBTU (556 mg, 1,47 mmol), a mistu-ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguidafoi dividida em partes iguais entre água e acetato de etila. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e concentrada. A cromatogra-fia (gradiente de SiO2, heptano-acetato de etila) produziu [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amida do ácido 5-terc-butila-piridina-2-carboxílico (200 mg,58%). Sólido branco, EM (ISP): 351,4 (M+H)+.b) Hidreto de diisobutila alumínio (solução em THF a 1 M, 0,40ml, 0,40 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de [2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amida do ácido 5-terc-butila-piridina-2-carboxílico (195 mg,0,555 mmol) em THF (2 ml) a 0°C, em seguida depois de 15 minutos, a dereação foi parada pela adição cuidadosa de água. A mistura de reação foidividida em partes iguais entre acetato de etila e solução aquosa de tartaratode sódio potássio de sódio a 1 M, a camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada (MgS04), e concentrada. A cromatografia (SiO2, heptano/acetatode etila 1:1, em seguida diclorometano/metanol 9:1) deu a (5-terc-butila-piridin-2-ilmetila)-[2-(3,4-dicloro-fenila)-etila]-amina (128 mg, 68%). Óleo a-marelo, EM (ISP): 337,3 (M+H)+.
Exemplo S36: Preparação de (5-terc-butil-piridin-2-ilmetilH2-(3-trifluormetil-feniO-etill-amina
Em analogia ao exemplo S35, o composto do título foi obtido apartir de éster de metila do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxílico e 2-(3-trifluormetil-fenil)-etilamina. Óleo amarelo claro, EM (ISP): 337,4 (M+H)+.Exemplo S37: Preparação de (5-terc-butil-tioen-2-ilmetilH2-(3-trifluormetil-fenil)-etiW-amina
Em analogia ao exemplo S3 (etapas a a b) 300 mg (1,63 mmol)de ácido 5-terc-butil-tiofen-2-carboxílico foram convertidas em 483 mg (1,42mmol) de (5-terc-butil-tiofen-2-ilmetil)-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]]-amina. Oproduto foi obtido como um óleo incolor. EM (ISP) 342,0 (M+H)+.Exemplo S38: Preparação de (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetilaH2-(3-trifluormetila-fenila)-etila1-amina
a) A uma solução de 1,8 g (10,05 mmols) de 1 -bromo pinacolonaem 15 ml de etanol foi adicionado 1,41 g (10,05 mmols) de tiooxamato deetila a 0°C. Em seguida a mistura foi aquecida até o refluxo durante 1,5 h edepois de resfriada para a temperatura ambiente a mistura de reação foiconcentrada. Em seguida foi adicionada uma solução saturada de NaHCO3e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas (Na2SO^ e concentradas para dar 2,1 g(98%) do éster de etila do ácido 4-terc-butila-tiazol-2-carboxílico como umóleo amarelo, EM (ISP) 214,3 (Μ+Η)+.
b) 640 mg (3,00 mmols) do éster de etila do ácido 4-terc-butila-tiazola-2-carboxílico foram dissolvidos em 1,5 ml de THF e 4,5 ml de umasolução LiOH a 1N foram adicionados. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida todos os materiais volá-teis foram removidos e o resíduo contendo o sal de lítio do ácido 4-terc-butila-tiazola-2-carboxílico foi usado na etapa seguinte da reação outra puri-ficação. EM (ISP) 184,1 (M-H)-.
c) Em analogia ao Exemplo S3 (etapas de a até b) 345 mg dosal de lítio do ácido 4-terc-butila-tiazol-2-carboxílico obtido na etapa b) foramconvertidos em 315 mg (0,92 mmol) de (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetila)-[2-(3-trifluormetila-fenila)-etila]-amina. O produto foi obtido como um óleo amareloviscoso.
Exemplo S39: Preparação da (4-terc-butila-tiazol-2-ilmetilaH2-(4-cloro-fenila)-etila1-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo S38e foi obtido como um óleo amarelo viscoso. EM (ISP) 309,3 (M+H)+.Exemplo S40: Preparação do ácido 5-cloro-2-metilamino-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo S23e foi obtido como um sólido amarelo. EM (ISP) 183,9 (M-H)'.
Os compostos da fórmula I são inibidores da proteína de transfe-rência do éster de colesterila (CETP).
A aterosclerose e as doenças cardíacas coronarianas associa-das com a mesma é a causa principal de mortes no mundo industrializado. Orisco do desenvolvimento da doença cardíaca coronariana tem mostradoestar fortemente correlacionado com determinados níveis de lipídios noplasma. Os lipídios são transportados no sangue pelas Iipoproteínas. A es-trutura geral das lipoproteínas é de um núcleo de lipídios neutros (triglicerí-deos e éster de colesterol) e um envoltório de lipídios polares (fosfolipídios ecolesterol não esterificado). Existem três classes diferentes de lipoproteínascom conteúdo de núcleo diferentes: a lipoproteína de baixa densidade (LDL),que é rica em éster de colesterol (CE); lipoproteína de alta densidade (HDL)que também é rica em éster de colesterol (CE); e a Iipoproteína de densida-de muito baixa (VLDL) que é rica em triglicerídeos (TG). As diferentes Iipo-proteínas podem ser separadas com base nas densidades diferentes de flu-tuação ou pelo tamanho das mesmas.
Os níveis elevados de colesterol LDL (LDL-C) e de triglicerídios,estão positivamente correlacionados, enquanto que níveis elevados de co-lesterol HDL (HDL-C) estão correlacionados de forma negativa com o riscodo desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
O metabolismo das Iipoproteínas no plasma pode ser descritocomo um fluxo de colesterol entre o fígado e outros tecidos. O trajeto do LDLcorresponde à secreção de VLDL a partir do fígado pata o suprimento decolesterol através do LDL para os tecidos. Qualquer alteração no catabolis-mo do LDL pode levar a uma absorção de excesso de colesterol na parededo vaso sangüíneo formando células de espuma e a aterosclerose. O trajetooposto é a mobilização do colesterol livre a partir dos tecidos periféricos a-través do HDL para o suprimento de colesterol para o fígado a ser eventual-mente excretado com a bile. Em seres humanos uma parte significativa doéster de colesterol (CE) é transferida a partir do trajeto do HDL para O VLDL.Essa transferência é mediada através de uma glicoproteína do plasma de70.000 dáltons a proteína de transferência de éster de colesterila (CETP).
As mutações no gene CETP associadas com a deficiência deCETP são caracterizadas através de altos níveis de colesterol HDL (> 60mg/dl) e risco cardiovascular reduzido. Essas descobertas são consistentescom os estudos da inibição mediada de forma farmacológica da CETP nocoelho, que são argumentos fortes em favos da inibição da CETP como umaabordagem terapeuticamente válida [Le Goff et al, Pharmacology & Thera-peutics 101:17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406:203-207 2000).
Não existem terapias satisfatórias para a elevação do HDL. Aniacina pode aumentar o HDL de forma significativa, porém tem problemassérios de tolerância o que reduz a aquiescência. Os inibidores de fibratos eda HMG CoA redutase aumentam o colesterol HDL somente modestamente(-10 - 12%). Como resultado, existe uma necessidade médica não satisfeitacom relação a um agente bem tolerado que possa elevar de forma significa-tiva os níveis do HDFL no plasma. O resultado líquido da atividade da CETPé um abaixamento do HDL-C e um aumento no LDC-C. Este efeito sobre operfil da lipoproteína é considerado como sendo pró-aterogênico, especial-mente em pacientes cujo perfil de Iipfdios constitui um risco aumentado comrelação à doença cardíaca coronariana. Por essa razão através da inibiçãoda atividade da CETP existe um potencial para a inversão desse relaciona-mento na direção de um risco mais baixo e finalmente para a proteção con-tra as doenças cardíacas coronarianas e a mortalidade a elas associada.
Dessa forma, os inibidores da CETP são úteis como medica-mentos para o tratamento e ou a profilaxia da aterosclerose, doença vascu-lar periférica, dislipidemia, hiper beta-lipoproteinemia, Iipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertriglicedidemia, hipercolesterole-mia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardía-ca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão,restenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares do diabe-tes, obesidade e endotoxemia.
Além disso, os inibidores da CETP podem ser usados em com-binação com outro composto, o referido composto sendo um inibidor daHMG-CoA redutase, um inibidor da secreção da proteína microssomática datransferência de triglicerídios (MTP)/ApoB, um ativador da PPAR, um inibidorda reabsorção do ácido da bile, um inibidor da absorção de colesterol, uminibidor da síntese do colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca deíon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrador do ácido dabile.
Como descrito acima, os compostos da fórmula I da pressenteinvenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento ou paraa profilaxia de doenças que são mediadas através da CETP. Os exemplosde tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia,hiperbeta-lipoproteinemia, lipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hi-pertriglicedidemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares,angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto domiocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, ecomplicações vasculares do diabetes, obesidade e endotoxemia. O uso co-mo um medicamento para o tratamento e ou a prevenção da dislipidemia épreferido.
A invenção, por esse motivo, também se refere a composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto como definido acima e umveículo e/ou um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção se refere a compostos como os definidosacima para serem usados como substâncias terapeuticamente ativas, espe-cificamente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamentoe/ou a profilaxia de doenças que são mediadas pelo CETP. Os exemplos detais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hi-perbeta-lipoproteinemia, lipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiper-triglicedidemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, an-gina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do mi-ocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e com-plicações vasculares do diabetes, obesidade e endotoxemia.
Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para otratamento e ou a profilaxia de doenças que são mediadas pelo CETP. Osexemplos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica,dislipidemia, hiper beta-lipoproteinemia, lipoalfa-lipoproteinemia, hipercoles-terolemia, hipertriglicedidemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardi-ovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cere-bral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hi-pertensão, e complicações vasculares do diabetes, obesidade e endotoxe-mia.
Um método para o tratamento e ou a profilaxia da dislipidemia épreferido.
A invenção também se refere ao uso de um composto da fórmu-Ia I como definido acima para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças quesão mediadas pelo CETP. Os exemplos de tais doenças são aterosclerose,doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, Iipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertriglicedidemia, hipercolesterole-mia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardía-ca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão,restenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares do diabe-tes, obesidade e endotoxemia. O uso dos compostos da fórmula I como de-finidos acima para o tratamento e ou a profilaxia da dislipidemia é preferido.
Além disso, a invenção se refere ao uso dos compostos da fór-mula I como definidos acima para a preparação de medicamentos para otratamento e ou a profilaxia de doenças que são mediadas pela CETP. Osexemplos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica,dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, lipoalfa-lipoproteinemia, hipercoleste-rolemia, hipertriglicedidemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardio-vasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hiperten-são, e complicações vasculares do diabetes, obesidade e endotoxemia. Ouso dos compostos da fórmula I como definidos acima para a preparação deum medicamento para o tratamento e ou a profilaxia da dislipidemia é prefe-rido.
Além disso, os inibidores da CETP são úteis em combinaçãocom outro composto, o referido composto sendo um inibidor da HMG-CoAredutase, um inibidor da secreção da proteína microsomática da transferên-cia de triglicerídios (MTP)/ApoB, um ativador da PPAR, um inibidor da reab-sorção do ácido da bile, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidorda síntese do colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante do ácido da bile.
Por essa razão, a invenção também se refere a composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto da fórmula I como definidoacima em combinação com um inibidor da HMG-CoA redutase, um inibidorda secreção da proteína microsomática da transferência de triglicerídios(MTP)/ApoB, um ativador da PPAR, um inibidor da reabsorção do ácido dabile, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese do coleste-rol, um fibrato, niacina, uma resina de troca de íon, um antioxidante, um ini-bidor de ACAT ou um seqüestrador do ácido da bile, bem como um veículoe/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere ao uso de compostos da fórmula Icomo definidos acima em combinação com um inibidor da HMG-CoA reduta-se, um inibidor da secreção da proteína microssomática da transferência detriglicerídios (MTP)/ApoB, um ativador da PPAR, um inibidor da reabsorçãodo ácido da bile, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da sínte-se do colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de troca de íon, um antioxi-dante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrador do ácido da bile para o tra-tamento e/ou a profilaxia de doenças tais como a aterosclerose, doença vas-cular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, Iipoalfalipoproteine-mia, hipercolesterolemia, hipertriglicedidemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angi-oplástica, hipertensão, e complicações vasculares do diabetes, obesidade eendotoxemia, bem como o uso de uma tal combinação para a preparaçãodos medicamentos correspondentes.
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifi-camente, foi descoberto que os compostos da presente invenção são inibi-dores da proteína de transferência do éster de colesterila (CEPT).
Os testes que se seguem foram realizados com a finalidade dedeterminar a atividade dos compostos da fórmula I.
A atividade dos inibidores da CETP foi determinada com a utili-zação de um sistema de analise de tampão.
Éster de colesterila marcado com radiação transferido de CETPparcialmente purificado a partir de partículas doadoras de HDL para partícu-las aceitadoras de LDL marcadas com biotina. A reação foi parada pela adi-ção de contas de ensaio de proximidade (SPA) por cintilação acopladas comestreptavidina. Essas contas capturaram as partículas de aceitador biotinila-das e a radioatividade transferida foi medida. O sistema de ensaio foi adqui-rido e executado de acordo com as recomendações do fabricante (Amer-sham Biosciences). AA atividade de inibição dos compostos foi determinadacomo uma percentagem de atividade em controle positivo que continhaCETP junto com partículas doadoras e aceitadoras. Foi realizada a diluiçãoem série dos compostos com a finalidade da determinação dos valores IC50.
A atividade dos compostos foi medida em seguida na presençade plasma com a utilização da mesma analise descrita acima exceto em quea fonte de CETP foi soro humano isento de lipoproteína (LPDS). A atividadede inibição foi determinada como uma percentagem da atividade do controlepositivo que continha todos os componentes da analise exceto o composto.Foi realizada a diluição em serie dos compostos com a finalidade da deter-minação dos valores IC5o·
Sob estas últimas condições de ensaio, os compostos da pre-sente invenção exibiram valores de IC50 dentro da faixa de cerca de 1 nMaté cerca de 100 μΜ, como por exemplo, de cerca de 1 nM até cerca de 1μΜ, por exemplo de cerca de 1 nM até cerca de 200 nM. A tabela que sesegue exibe os valores medidos com relação a alguns compostos seleciona-dos da presente invenção.
<table>table see original document page 53</column></row><table>
A atividade in vivo dos compostos da fórmula I foi determinadaem hamsters com a utilização do seguinte protocolo:
Hamsters Sírios dourados machos (6 semanas de idade, 100 a130 g) sob dieta de ração-padrão receberam os compostos de manhã atra-vés de gavagem oral com a utilização de do veículo apropriado, o sangue foitomado duas horas mais tarde através de sangramento retroorbital sob a-nestesia de isoflurano e 7 horas mais tarde nos animais sacrificados. Oplasma foi separado a partir do sangue com a utilização de centrifugação debaixa velocidade e a atividade da CETP foi medida no plasma com a utiliza-ção de um ensaio radioativo da atividade da CETP como descrito acima,exceto em que o plasma diluído substituiu o LPDS. A inibição da CETP invivo foi expressa como a atividade da CRTO remanescente no plasma dosanimais tratados quando comparada com a atividade da CETP no plasmanos animais tratados com placebo.
A eficácia dos compostos na modulação dos níveis de lipídios noplasma pode ser determinada em hamsters depois de 7 dias de administra-ção diária dos compostos. Os hamsters machos foram aclimatados durantede 3 a 4 dias para receber a alimentação como uma pasta feita de 10 g deração e 100 g de água por dia. Os compostos foram em seguida misturadosdentro dessa pasta e uma parte contendo a quantidade apropriada de com-postos foi administrada a cada manhã durante 7 dias. Os compostos alterna-tivos podem ser dados através de gavagem oral com a utilização do veículoapropriado. O sangue é tomado antes do tratamento com o composto atra-vés de sangramento retroorbital e no final do tratamento nos animais sacrifi-cados. O plasma é separado do sangue com a utilização de centrifugação debaixa velocidade e foram tomados órgãos selecionados (como por exemplo,fígado, gordura, cérebro). Oe efeitos dos compostos sobre os níveis de lipí-dios no sangue foram determinados através da medição do colesterol total,colesterol HDL, colesterol LDL e triglicerídios com a utilização de analisesenzimáticas colorimétricas (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha).Os HDL-C, LDL-C e VLDL-C são quantificados, por exemplo com a utiliza-ção de cromatografia por exclusão de tamanho sobre 6 colunas superpostascom a utilização do sistema SMART® (Pharmacia). A distribuição da Iipopro-teína é calculada presumindo um a distribuição gaussiana para cada um dospicos, com a utilização de um procedimento de ajuste de curva não lineares,menos os quadrados para o cálculo da área sob a curva. As amostras deplasma também foram usadas para a quantificação da atividade da CETPcomo descrito acima. A concentração do composto também foi determinadano plasma e em tecidos selecionados como o fígado, gordura, músculo ecérebro.
A eficiência dos compostos na modulação dos níveis de lipídiosno plasma também pode ser determinada em hamsters alimentados comcolesterol/gordura. O protocolo é idêntico como o descrito acima, exceto emque os animais são alimentados com uma dieta de ração enriquecida com10% (em peso) de gordura saturada e 0,05% em peso de colesterol. Os a-nimais recebem essa dieta de alto teor de gordura 2 semanas antes do inícioda administração do composto e continuam essa dieta através de todo o es-tudo. O pré-tratamento de 2 semanas induz um aumento dos níveis de co-lesterol e de triglicerídios no plasma permitindo uma melhor avaliação doabaixamento do LDL-C e do triglicerídio.
A eficácia dos compostos em sua capacidade de aumentar deforma aguda o HDL-C pode ser avaliada em macacos cinomolgus. Os ani-mais são alimentados com dieta-padrão de manutenção de primatas. Oscompostos são formulados com o veículo apropriado e administrados aosanimais através de gavagem oral. O sangue é tomado antes e em diversospontos de tempo depois da administração dos compostos (usualmente 30minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 7 horas e 24 horas). O plasma é separadoa partir do sangue através de centrifugação em baixa velocidade e as ativi-dades da CETP e dos lipídios no plasma são quantificadas. A potência e aeficácia dos compostos podem ser avaliadas através da medição do aumen-to do HDL-C depois desta administração de dose única. Nesse modelo fár-maco dinâmico, o grau juntamente com a cinética do efeito farmacológicopodem ser avaliadas.
Os compostos da fórmula I e os sais e ésteres farmaceuticamen-te aceitáveis dos mesmos podem ser usados como medicamentos, por e-xemplo, na forma de preparações farmacêuticas para a administração ente-ral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revesti-dos, drágeas, cápsulas de gelatina rígida e macia, soluções, emulsões oususpensões, por via retal, como por exemplo, na forma de supositórios, porvia parenteral, como por exemplo, na forma de soluções para injeção ou so-luções para infusão ou topicamente, como por exemplo, na forma de un-güentos, cremes ou óleos.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuadade uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, portrazer os compostos descritos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, dentro de uma forma de administração galênica em conjunto commateriais de veículo adequados sólidos ou líquidos, não tóxicos, inertes, te-rapeuticamente compatíveis, e, se desejado, com os adjuvantes farmacêuti-cos usuais.
Os materiais de veículo apropriados não são somente os materi-ais de veículo inorgânicos, porém também os materiais de veículo orgânicos.Desse modo, podem ser usados, por exemplo, a lactose, amido de milho, ouderivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou os sais do mesmo, comomateriais de veículo para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas ecápsulas de gelatina rígida. Os materiais de veículo para as cápsulas de ge-latina macia são, por exemplo, óleos vegetais, gorduras e polióis semi-sólidos ou líquidos (no entanto, dependendo da natureza do ingrediente ati-vo, nenhum veículo é exigido no caso das cápsulas de gelatina macia). Osmateriais de veículo adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os mate-riais-veículo adequados para as soluções para injeção são, por exemplo,água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais-veículo ade-quados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos,ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais-veículo ade-quados para preparações tópicas são os glicerídios, glicerídios semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas,alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados da celulose.
Os estabilizadores, conservantes, agentes de umidificação e deemulsificação, agentes de aumento de consistência, agentes de melhora-mento de aroma, sais para a variação da pressão osmótica, substânciastampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantesusuais entram em consideração como os adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode variar dentro delimites amplos dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con-dição individual do paciente e o modo de administração, e irá, por certo, seradequada às necessidades do indivíduo em cada caso específico. Para pa-cientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg,especialmente de cerca de 1 mg até cerca de 100 mg entra em considera-ção. Dependendo da dosagem é conveniente a administração da dosagemdiária em várias unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm de modo convenientecerca de 0,1 a 500 mg, como por exemplo, de 0,5 a 100 mg de um compostoda fórmula I.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presenteinvenção em mais detalhes. Eles, no entanto, não estão destinados de qual-quer modo a limitar o âmbito da mesma.
Exemplo A: Comprimidos revestidos com película
<table>table see original document page 57</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose mi-crocristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinila pirrolido-na em água. O material granulado é misturado com glicolato de amido desódio e estearato de magnésio e comprimido para dar os núcleos de 120 ou350 mg respectivamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solu-ção/suspensão em fase aquosa do revestimento de película acima mencio-nado.Exemplo Β: Cápsulas
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e cheios dentro de cápsulas do tamanho 2. Exemplo C: Soluções para iniecão
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo D: Cápsulas de aelatina macia
<table>table see original document page 58</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em um material derretido dosoutros ingredientes e a mistura é cheia dentro de cápsulas de gelatina maciade tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia cheias são tratadasde acordo com os procedimentos usuais.

Claims (13)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 59</formula>na qualR1 é hidrogênio, CrC6alquila, hidróxi ou halogênio;R2 é hidrogênio, CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, heterociclila, arila não substituída ou arila substituída por um oumais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila e halo-gênio-C-i-C6 alquila,-OR6, na qual R6 é CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquilaou fenila, -NR7R8, na qual R7 e R8 independentemente são hidrogênio, C1-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR9, na qual R9 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;R3 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por umou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila, halo-gênio-CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquila e halogênio-C3-C8 cicloalquila;<formula>formula see original document page 59</formula>R4 é um grupo (a)na qualA é CR17 ou N, na qual R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;B é CR18 ou N, na qual R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6alquenila;D é CR19 ou N, na qual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;E é CR20 ou N, na qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR na qual R é CrC6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6alquileno; ou, quando A for CR17,R11 e R17 em conjunto são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; eη é 1, 2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 no qual R2 é arilanão substituída ou arila substituída por um ou mais substituintes seleciona-dos a partir de halogênio, CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquila e -OR6, noqual R6 é CrC6 alquila, halogênio-CrC6 alquila ou fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R3 é se-lecionado a partir de piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, iso-tiazolila, isoxazolila, tiofenila, furanila, pirazolila, indolila, benzo[b]tiofenila,4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenila, benzofuranila, 4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolila, cuja heteroarila é não substituída ou é substituída por um oumais substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila, halogê-nio-C-i-C6 alquila, C3-C8cicloalquila e halogênio-C3-C8cicloalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R4 é umgrupo (a) no qual (i) -A-B-D-E- é -CR17-CR18-CR19-CR20- no qual R17, R18 eR20 independentemente são hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, CrC6 alcó-xi ou C2-C6 alquenila, e R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 al-cóxi, C2-C6 alquenila ou fenila; e R10 e R11 são independentemente hidrogê-nio, halogênio, CrC6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ouC3-C6 cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou emconjunto são CrC6 alquileno; ou R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2-ou -N=CH-; ou (ii) A é Ν, B é CR18 ou N, no qual R18 é hidrogênio, halogê-nio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C2-C6alquenila; D é CR19 ou N, no qual R19é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 al-cóxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halo-gênio, CrC6 alquila, COR no qual R é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ou C3-C6cicloalquila, S(O)2-CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjuntosão CrC6 alquileno; ou (iii) B é Ν, A é CR17 ou N, no qual R17 é hidrogênio,halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenila; D é CR19 ou N, noqual R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenilaou fenila; E é CR20 ou Ν, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila,CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila; R10 e R11 são independentemente hidrogê-nio, halogênio, C1-Cealquila, COR no qual R é CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ouC3-C6CiCloaIquiIa, S(O)2-Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou emconjunto são CrC6 alquileno, ou, quando A for CR17, R11 e R17 juntos são-CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é hi-drogênio;R2 é arila não substituída ou arila substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila e halogênio-C1-C6 alquila;R3 é heteroarila não substituída ou é heteroarila substituída porum ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, CrC6 alquila ehalogênio-CrC6 alquila;<formula>formula see original document page 61</formula>R4 é um grupo (a)na qualA é CR17 ou N, no qual R17 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6 alqui-la, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;B é CR18 ou N, no qual R18 é hidrogênio, halogênio, C1-Cealqui-la, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;D é CR19 ou N, no qual R19 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi, C2-C6 alquenila ou fenila;E é CR20 ou N, no qual R20 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenila;R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR no qual R é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C3-C6 cicloalquila,S(O)2-C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou fenila; ou em conjunto são C1-C6alquileno; ou, quando A for CR17,R11 e R17 juntos são -CH=CH-, -CH2-CH2- ou -N=CH-; eη é 1, 2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Processo para a produção de um composto da fórmula I comodefinido na reivindicação 1 cujo processo compreende a reação de um deri-vado ácido, um composto da fórmula II<formula>formula see original document page 62</formula>na qual R4 tem os significados como definidos na reivindicação 1 e W é hi-dróxi, OLi, ONa; OK ou halogênio, com um derivado de uma amina secundá-ria, um composto da fórmula III<formula>formula see original document page 62</formula>na qual R1, R2, R3 e η têm os mesmos significados como definidos na reivin-dicação 1 e opcionalmente convertendo o composto resultante em um salfarmaceuticamente aceitável.
7. Composições farmacêuticas compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, bem como umveículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
8. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são mediadas pelaCETP.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, para utilização como substâncias terapeuticamente ativas.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, para utilização como substâncias terapeuticamente ativas para otratamento e/ou a profilaxia de doenças que são mediadas pela CETP.
11. Método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças quesão mediadas pela CETP, cujo método compreende a administração de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 a umser humano ou um animal.
12. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5 para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que sãomediadas pela CETP.
13. Compostos, processos e métodos, bem como o uso de taiscompostos substancialmente como descritos precedentemente aqui nestepedido de patente.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022217B2 (en) * 2006-07-31 2011-09-20 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of HDL
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2010083314A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compositions including hydrazone derivatives and copper
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
ES2648788T3 (es) 2011-01-26 2018-01-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Método para evaluar el riesgo de un sujeto de tener una enfermedad cardiovascular
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2015162216A1 (en) * 2014-04-24 2015-10-29 Universita' Degli Studi Di Siena Biaryl amide or urea derivatives as trpv1 ligands
CN108084125B (zh) 2016-11-23 2020-08-18 华东理工大学 苯并杂环烷基胺类化合物及其用途
CN115521307B (zh) * 2022-09-30 2023-09-22 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9409264D0 (en) 1994-05-10 1994-06-29 Boots Co Ltd Therapeutic agents
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
RU2347777C2 (ru) 2003-07-03 2009-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении
CA2562082C (en) 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
AU2005268893B2 (en) 2004-08-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives

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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2395 DE 29-11-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.