BRPI0707703A2 - derivados de benzamida e heteroareno - Google Patents

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BRPI0707703A2
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Holger Kuehne
Thomas Luebbers
Patrizio Mattei
Cyrille Maugeais
Werner Mueller
Philippe Pflieger
Aurelia Conte
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE BENZAMIDA E HETEROARENO. Composots de fórmula I, em que R^1^, R^2^, R^4^, R^5^, A, B, D e n são como definido, e sais farmacêuticamente aceitáveis destes, processos para sua preparação, seu uso como produtos farmacêuticos e composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZAMIDA E HETEROARENO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de carboxami-da de heteroareno e benzamida, processos para sua preparação, seu usocomo produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas compreen-dendo-os.
Mais particularmente, a presente invenção fornece em um pri-meiro aspecto Composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halo-C1-C6alcóxi, C3-C8CiCloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-C1-C6alquilsilila;
R2 é hidrogênio ou um grupo
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R6 ê R7 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
X é CR12 Ou N;
Y é CH ou N;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8Cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é C1-Cealquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-
C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R31 R5, R10e R11 não é hidrogênio;
A é CR10OuN;
B é CR11 ou N;
D é CR3Ou N;
em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;
R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R10 é hidrogênio, ou é Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1,2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos de CrC6alquila incluem radicais de hidrocarbonetoalifático saturado monovalente de cadeia ramificada e linear de um a seisátomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, terc-butila, as pentilas isoméricas e as hexilas isoméricas.
Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de halo-CrC6alquila incluem grupos CrC6alquila co-mo definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo CrC6alquila é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo,fluoro ou cloro, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila,1,2,2,2-tetraflúor-1 -trifluorometil-etila, pentafluoroetila e clorodifluorometila.
Exemplos de halo-CrC6alcóxi incluem grupos alcóxi de fórmula0-C1-C6alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupoalcóxi é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo, fluoro ou cloro,por exemplo, trifluorometóxi, difluorometóxi, fluorometóxi e clorodifluorome-tóxi.
Exemplos de C3-C8CiCloaIquiIa incluem grupos carbocíclicos sa-turados contendo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobu-tiia, cíclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
Exemplos de halo-C3-C8cicloalquila incluem 1 -fluorociclobutila.
Exemplos de trí-Ci-C6alquilsilil incluem trimetilsilila.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àquelessais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidoslivres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os saissão formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, preferivelmen-te ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiô-nico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléico, ácido malô-nico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados apartir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido li-vre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, porém não estão, limi-tados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares.Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitados asais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas inclu-indo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas depermuta de íon básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,trietilamina, tripropilamina, etanolamina, Usina, arginina, N-etilpiperidina, pi-peridina, resinas de polimina e similares. O composto de fórmula I podetambém estar presente na forma de zwitteríons. Sais particularmente preferi-dos farmaceuticamente aceitáveis dé compostos de fórmula I são os sais decloridrato.
Os compostos de fórmula I podem também ser solvatados, porexemplo, hidratados. A solvação pode ser realizada no curso do processo defabricação ou pode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência de pro-priedades higroscópicas de um composto de fórmula I (hidratação) inicial-mente anidroso. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis também incluisolvatos fisiologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos que têm fórmulas moleculares idênti-cas porém que diferem na natureza ou na seqüência de ligação de seus á-tomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferemna disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisôme-ros". Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro sãodenominados "diastereoisômeros", e estereoisômeros que são imagens deespelho que não se sobrepõem são denominados "enantiômeros", ou algu-mas vezes isômeros óticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituin-tes não-idênticos é denominado um "centro quiral".
Em uma modalidade a presente invenção fornece o composto defórmula I em que R1 é C1-Cealquilal halo-CrC6alquila, C3-C8cicloalquila, ha-lo-C3-C8cicloalquila ou tri-Ci-C6alquilsilila. Em outra modalidade a presenteinvenção fornece composto de fórmula I em que R1 é C1-Cealquila. Em aindaoutra modalidade a presente invenção fornece o composto de fórmula I emque R1 é butila. Em ainda outra modalidade a presente invenção fornececomposto de fórmula I em que R1 é terc-butila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece composto defórmula I em que R2 é hidrogênio .
Em outra modalidade a presente invenção fornece composto defórmula I em que R2 é um grupo (a). Em outra modalidade a presente inven-ção fornece composto de fórmula I em que R2 é um grupo (a) em que R6 eR7 são independentemente halo-Ci-C6alquila ou halogênio. Em ainda outramodalidade a presente invenção fornece composto de fórmula I em que R2 éum grupo (a) em que R6 Kialo-C1-C6alquila e R7 é halogênio. Em ainda outramodalidade a presente invenção fornece composto de fórmula I em que R2 éum grupo (a) em que R6 é CF3 e R7 é Cl.
Em outra modalidade a presente invenção fornece composto defórmula I em que R2 é um grupo (b). Em outra modalidade a presente inven-ção fornece composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em que R8 eR9 são independentemente hidrogênio, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa ou halo-CrC6alcóxi. Em ainda outra modalidade a presenteinvenção fornece composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio, CF3, Cl, F, ciclopropila ou OCF3.Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece composto de fór-mula I em que R2 é um grupo (b) em que R8 é hidrogênio, CF3, Cl, F, ciclo-propila ou OCF3. Em outra modalidade a presente invenção fornece compos-to de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em que R8 e R9 são independen-temente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa ou halo-Ci-C6alcóxi. Em ainda outra modalidade a presenteinvenção fornece composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2,CF3, Br, Cl, F, ciclopropila ou OCF3. Em ainda outra modalidade a presenteinvenção fornece Composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em queR8 é hidrogênio, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, CF3, Br, Cl, F, ciclopropilaou OCF3. Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece compostode fórmula I em que R2 é um grupo (b) em que R9 é hidrogênio, Cl ou F. Emainda outra modalidade a presente invenção fornece o composto de fórmulaI em que R2 é um grupo (b) em que R9 é hidrogênio ou F.
Em outra modalidade a presente invenção fornece o compostode fórmula I em que R2 é um grupo (b) em que X é CR12. Em ainda outramodalidade a presente invenção fornece o composto de fórmula I em que Ré um grupo (b) em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio, CrC6alquila, ha-lo-C1-C6alquila, halogênio ou halo-CrC6alcóxi. Em ainda outra modalidade apresente invenção fornece o composto de fórmula I em que R2 é um grupo(b) em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade a presente invenção for-nece o composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) em que X é CR12em que R12 é hidrogênio ou halogênio. Em ainda outra modalidade a presen-te invenção fornece o composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b) emque X é CR12 em que R12 é hidrogênio, Cl ou F. Em ainda outra modalidadea presente invenção fornece o composto de fórmula I em que R2 é um grupo(b) em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio, CrCeaIquiIa1 Iialo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8cicloalquila ou Iialo-C1-C6alcoxi. Em ainda outramodalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que Ré um grupo (b) em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio, CrC6alquila, ha=Io-C1-Cealquila, halogênio ou C3-C8CiCloaIquiIa. Em ainda outra modalidade apresente invenção fornece Composto de fórmula I em que R2 é um grupo (b)em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio, halogênio ou C3-C8cicloalquila.
Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fór-mula I em que R2 é um grupo (b) em que X é CR12 em que R12 é hidrogênio,Cl, F ou Ciclopropila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto défórmula I em que R2 é um grupo (b) em que X é ou N e Y é CH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R2 é um grupo (b) em que Y é CH.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R2 é um grupo (b) em que Y é N e X é CR12.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que A é CR10. Em ainda outra modalidade a presente invençãofornece Composto de fórmula I em que A é CR10 em que R10 é hidrogênio,ou é halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8cicloalquila ou OH, quando pelo me-nos um de R3, R4, R5 e R11 não é hidrogênio. Em ainda outra modalidade apresente invenção fornece Composto de fórmula I em que A é CR10 em queR10 é halo-CrCealquila ou halogênio, quando pelo menos um de R3, R4, R5 eR11 não é hidrogênio. Em ainda outra modalidade a presente invenção for-nece Composto de fórmula I em que A é CR10 em que R10 é CF3 ou Cl,quando pelo menos um de R3, R4, R5 e R11 não é hidrogênio.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que A é N e B e D não são N.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que B é CR11. Em outra modalidade a presente invenção forne-ce Composto de fórmula I em que B é CR11 em que R11 é hidrogênio ou éhalogênio, quando pelo menos dois de R3, R4, R5 e R10 não são hidrogênio.Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula Iem que B é CR11 em que R11 é hidrogênio ou é F ou Cl, quando pelo menosdois de R3, R41 R5 e R10 não são hidrogênio. Em ainda outra modalidade apresente invenção fornece Composto de fórmula I em que B é CR11 em queR11 é hidrogênio.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que B é N e A não é N.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que D é CR3. Em ainda outra modalidade a presente invençãofornece Composto de fórmula I em que D é CR3 em que R3 é hidrogênio.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que D é N.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R5 é hidrogênio, halo-C1-C6alquila, halogênio ou OH. Emainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula Iem que R5 é hidrogênio, halo-C1-C6alquila ou halogênio. Em ainda outra mo-dalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que R5 éhidrogênio ou halogênio. Em ainda outra modalidade a presente invençãofornece Composto de fórmula I em que R5 é hidrogênio ou F.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R4 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, lialo-C1-C6alquila ouhalogênio quando pelo menos um de R31 R5, R10 e R11 não é hidrogênio. Emainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula Iem que R4 é halo-C1-C6alquila ou halogênio e pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio. Em ainda outra modalidade a presente invenção for-nece Composto de fórmula I em que R4 é CF3 ou Cl e pelo menos um de R3,R5, R10 e R11 não é hidrogênio. Em ainda outra modalidade a presente in-venção fornece Composto de fórmula I em que R4 é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila ou halogênio e pelo menos um de R3, R5, R10 e R11 não é hidrogê-nio. Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R4 é CH2CH3, CF3 ou Cl e pelo menos um de R3, R5, R10 eR11 não é hidrogênio.
A presente invenção fornece compostos de fórmula I em quepelo menos dois de R3, R4, R51 R10 e R11 não são hidrogênio.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que η é 1.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é CrC6alquila, halo-CrCealquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8cicloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-Ci-C6alquilsilila;
R2 é hidrogênio;
R5 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrCealquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-Cscicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10
e R11 não é hidrogênio;
A é CR10OuN;
B é CR11OuN;
D é CR3OuN;
em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;
R3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R10 é hidrogênio, ou é Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1, 2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que
R1 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8CicIoaIquiIa, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-CrC6alquilsilila;
R2 é um grupo
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R5 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;
A é CR10OuN;
B é CR11OuN;
D é CR3OuN;
em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;
R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R10 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1, 2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8CicIoaIquiIa, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-CrC6alquilsilila;
R2 é um grupo
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
X é CR12OuN;
Y é CH ou N;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R5 é hidrogênio, CrC6alquila, Kialo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;
A é CR10 ou N;
B é CR11OuN;
D é CR3 ou N;
em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;
R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R10 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;em que pelo menos dois de R3, R41 R51 R10 e R11 não são hidrogênio;
e
η é 1,2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halo-C1-C6alcóxi, C3-C8-C1CloaIquiIa, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-CrC6alquilsilila;
R2 é hidrogênio ou um grupo
<formula>formula see original document page 12</formula>em que
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;X é CR12OuN;
Y é CH ou N;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-
C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R5 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8-C1CloaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8C1CloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;
A é CR10;
B é CR11OuN;
D é CR3 ou N;
R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8c1cloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;R10 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8Cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1, 2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halo-C1-C6alcóxi, C3-C8CiCloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-C1-C6alquilsilila;
R2 è hidrogênio ou um grupo
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
X é CR12 Ou N;
Y é CH ou N;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8Cicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5 eR11 não é hidrogênio;
A é N;
B é CR11;
D é CR3;
R3 é hidrogênio, CrCeaIquiIa1 halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiia, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R31 R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4t'R5, R10e R11 não são hidrogênio;e
η é 1,2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halo-Ci-C6alcóxi, C3-C8CiCloaIquiIa, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-CrC6alquilsilila;
R2 é hidrogênio ou um grupo
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;
X é CR12OuN;
Y é CH ou N;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R5 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-
C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;
A é CR10;
B é CR11OuN;
D é CR3;
R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;
R10 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-
C8CiCloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é.hidrogênio ou é Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R41R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de-R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1,2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é C1-Cealquila;
R2 é um grupo
em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, halo-C1-C6alquila, halogênio,C3-C8cicloalquila ou halo-C1-C6alcóxi;
X é CR12;
Y é CH;
R12 é hidrogênio ou halogênio;R5 é hidrogênio ou halogênio;R4 é halo-CrCealquila ou halogênio;A é CR10;B é CR11OuN;D é CR3;R3 é hidrogênio;R10 é halo-CrC6alquila ou halogênio;R11 a é hidrogênio;C η é 1,2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que
R1 é CrC6alquila;
R2 é um grupo
em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, halo-Ci-C6alquila, halogênio,C3-C8cicloalquila ou halo-Ci-C6alcóxi;
X é CR12;Y é CH;R12 é hidrogênio, halogênio ou C3-CeCicloalquila;R5 é hidrogênio ou halogênio;R4 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila ou halogênio;A é CR10;B é CR11 ou N;D é CR3;R3 é hidrogênio;R10 é halo-Ci-C6alquila ou halogênio;R11 é hidrogênio;η é 1, 2 ou 3;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além dos anteriores, a presente invenção também fornece umprocesso para a produção de composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 é CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-Ci-C6alquilsilila;
R2 é hidrogênio ou um grupo
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
X é CR12OuN;
Y éCHouN;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R3 e R5 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;
R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;A é CR10OuN;
B é CR11OuN;
D é CR3OuN;
em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;
R10 é hidrogênio, ou é CrCeaiquiIa, haio-Ci-C6alquila, halogênio, C3-
C8C1cIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;
R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-
C8C1CloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;
em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;e
η é 1,2 ou 3;
cujo processo compreende reagir um derivado de ácido, Composto de fór-mula II
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R4, R5, A, B e D têm os significados acima e W é hidróxi, OLi, ONa,OK ou halogênio, por exemplo, Cl,com um derivado de amina secundária, Composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 18</formula>
CH2(CH2)nR em que R1, R2 e η têm os significados acima.
Se ácidos carboxílicos (W=OH) ou sais de carboxilato (W=OLi,ONa, OK) de fórmula Il forem usados neste processo, reagentes de acopla-mento de peptídeo-padrão podem ser aplicados para ativar o ácido antes dareação de acoplamento. Tipicamente, o derivado de ácido Il (R=OH, OLi,ONa, OK) é misturado com um reagente de acoplamento tal como EDC ouEDC HCI1 DCC, HBTU ou TBTU em um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA) ou diclorometano(DCM) junta-mente com o derivado de amina secundária apropriado III. Opcionalmente abase (por exemplo, A/,A/-diisopropiletil amina, trietilamina, /V-metil morfolina)e/ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) pode ser adicionada. A mistura reacionalé agitada durante 1 a 24 horas em uma temperatura de cerca de -30°C acerca de 70°C (por exemplo, temperatura ambiente).
Alternativamente, cloretos de ácido (W=CI) podem ser reagidoscom derivados de amina secundária Ill para obter compostos de fórmula (I),utilizando protocolos-padrão.
Derivados de ácido de fórmula Il são comercialmente disponíveisou podem ser preparados como descrito na seção de exemplo.
Aminas secundárias da fórmula geral Ill podem ser sintetizadaspor métodos-padrão. Elas podem ser sintetizadas como representado abai-xo.
Compostos de fórmula III
em que
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-C1C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;
HN^CH2(CH2)nR2 ^iiiJ
em que
R1 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halo-C1-C6alcóxi, C3-C8CiCloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-Ci-C6alquilsilila;R2 é hidrogênio ou um grupoX é CR12 ou Ν;
Y é CH ou Ν;
em que XeY não são N ao mesmo tempo;
R12 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi; e
ή é 1, 2 ou 3;
podem ser preparados por aminação redutiva de um derivado de benzaldeí-do, Composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 é como definido acima,
com uma amina, Composto de fórmula V
H2N-CH2(CH2)nR2 (v)
em que R2 e η são como definido acima.
As aminas de partida necessárias e aldeídos são comercialmen-te disponíveis ou são sintetizados utilizando métodos-padrão como por e-xemplo, descrito na seção de exemplo.
Aminas secundárias Ill podem alternativamente ser sintetizadasde derivados de amida, compostos de fórmula Vll
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R11 R2 e η são como definido acima.
Derivados de amida, compostos de fórmula Vll são disponíveispelo acoplamento de derivados de ácido benzóico, compostos de fórmula Vl<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1 é como definido acima, com Composto de fórmula V.
Os ácidos benzóicos de partida necessários são comercialmentedisponíveis ou podem ser sintetizados utilizando métodos-padrão como porexemplo, descrito na seção de exemplo.
As seguintes abreviações são usadas: TA: temperatura ambien-te; THF: tetraidrofurano; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; DCM: diclorometano
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é com base noAUTONOM® v,4,0, um Sistema Computadorizado Beilstein Institute para ageração de nomenclatura sistemática IUPAC.
Aldeídos (Ácidos) (Compostos de fórmula IV e VI):
Exemplo S1-A: Preparação de 4-ciclopropilbenzaldeído:
A uma solução de 1 -bromo-4-ciclopropilbenzeno [sintetizado emanalogia a um procedimento descrito em J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266](1,58 g, 8,04 mmols) em THF a -78°C foi adicionado n-BuLi (5,08 ml, soluçãoa 1,6 M em hexano, 8,11 mmols) e a mistura reacional foi agitada a -78°Cdurante 10 minutos. DMF (1,25 ml, 16,08 mmols) foi em seguida adicionadoe a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 15 minutos. A mistura rea-cional foi então aquecida para O0C lentamente (durante 2 horas) e agitada aO0C durante 1 hora. A reação foi saciada com solução de NH4CI (aq.) satu-rada e a fase aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para forne-cer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea(1:9 de dietil éter/pentano) para fornecer benzaldeído de 4-ciclopropila (1,10g, 94%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 9,94 (s, 1H),7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 1,97 (m, 1H), 1,13-1,06 (m,2H), 0,84-0,78 (m, 2H).
Exemplo S2-A: Preparação de 4-ciclobutil benzaldeído:
a) Preparação de 1-(4-bromofenil)-ciclobutanol:
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (1,00 g, 4,24 mmols) a -78°C em éter (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,65 ml, solução a 1,6 M em he-xano, 4,24 mmols) e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minu-tos. Ciclobutanona (348 μl, 4,66 mmols) foi em seguida adicionado e a mis-tura reacional foi agitada a -78°C durante 15 minutos. A mistura reacional foientão lentamente aquecida (durante 2 horas) a 0°C e agitada durante mais 1hora. Água foi adicionada seguida por NH4Ci saturado e a mistura reacionaifoi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo que foipurificado por cromatografia de coluna instantânea (1:4 de éter/pentano) pa-ra fornecer 1-(4-bromofenil)-ciclobutanol (330 mg, 34%) como um óleo inco-lor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 7,38 (d, J = 8,5Hz, 2H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
b) Preparação de 1 -bromo-4-ciclobutil-benzeno:
A uma solução de 1,37 g de 1 -(4-bromofenil)-ciclobutanol (6mmols) em 15 ml de DCM foram adicionados 1,15 ml de trietilsilano (7,2mmols) e a mistura foi resfriada para -78°C. Em seguida 1,15 ml de comple-xo de eterato de dietila de trifluoreto de boro foram adicionados e a misturareacional foi aquecida para -40°C e agitada durante 8 horas. A reação foi emseguida saciada pela adição de KHC03 aquoso a 10% e a mistura foi extra-ida três vezes com DCM. Os extratos combinados foram lavados com sal-moura, secados com sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo restan-te foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; cicloexano) para for-necer 0,84 g (66%) de 1-bromo-4-ciclobutil-benzeno como um líquido incolor.1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,85 (m, 1H), 1,92-2,18 (m, 3H), 2,33 (m, 2H),3,49 (quint, J = 8,5 Hz1 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
c) Preparação de 4-ciclobutil-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a benzaldeídode 4-ciclopropila (descrito no exemplo S1-A) utilizando 830 mg de 1-bromo-4-ciclobutil-benzeno (3,93 mmols), 2,7 ml de uma solução de 1,6 molar de n-BuLi em hexano (4,32 mmols) e 605 μl de DMF (7,86 mmols). O resíduo iso-lado foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (5:95 de EtO-Ac/cicloexano) para fornecer 422 mg de 4-ciclobutil-benzaldeído (67%) comoum líquido incolor. 1H RMN (CDCI3l 300 MHz): δ 1,89 (m, 1H), 1,97-2,26 (m,3H), 2,40 (m, 2H), 3,63 (quint, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81(d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,97 (s, 1H).
Exemplo S3-A: Preparação de 4-(1-flúor-ciclobutil)-benzaldeído:
a) Preparação de 1-bromo-4-(1-flúor-ciclobutil)-benzeno:
A uma solução de 5,66 g de 1-(4-bromofeni!)-ciclobutano! (24,92mmols, descrito no exemplo S2-A) em 70 ml de DCM foram adicionados4,23 g de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (95%, 24,92 mmols) a 0°C. Amistura reacional foi agitada a 0°C durante 35 minutos, em seguida soluçãode NaHCO3 saturada foi adicionada e a mistura resultante foi extraída comDCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se-cados (MgS04), filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer um resíduoque foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (100% de penta-no) para fornecer 1-bromo-4-(1-flúor-ciclobutil)-benzeno (3,66 g, 64%) comoum líquido incolor.
b) Preparação de 4-(1-flúor-ciclobutil)-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a benzaldeídode 4-ciclopropila (descrito no exemplo S1-A) utilizando 1,64 g de 1-bromo-4-(l-flúor-ciclobutil)-benzeno (7,16 mmols), 4,92 ml de uma solução de 1,6 mo-lar de n-BuLi em hexano (7,87 mmols) e 1,1 ml de DMF (14,32 mmols). 4-(1-flúor-ciclobutil)-benzaldeído foi isolado como produto bruto como um líquidoamarelo-claro (1,23 g, 96%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,84 (m, 1H),2,15 (m, 1H), 2,49-2,81 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz,2H), 10,03 (s, 1H).
Exemplo S4-A: Preparação de 4-(1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometil-etil)-benzaldeído
Uma solução de 3,5 g de 4-(heptafluoroisopropil)-tolueno (13,4mmols) em 100 ml de tetraclorometano foi aquecida até o refluxo. Em segui-da 2,63 g de N-bromossuccinimida (14,8 mmols) e 326 mg de peróxido dedibenzoíla (1,34 mmols) foram adicionados em pequenas porções. Após 5horas a mistura foi resfriada para 0°C, filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo restante foi dissolvido em 15 ml de etanol e foi adicionado a umasuspensão que foi preparada pela adição de 2-nitropropano (1,4 ml, 15,5mmols) a uma solução de 340 mg de sódio (14,8 mmols) em etanol. Estamistura foi agitada durante 3 dias. Em seguida ela foi filtrada, o solvente foiremovido e o resíduo restante foi dissolvido em EtOAc e lavado com soluçãode hidróxido de sódio a 1 N, solução de HCI a 1 N, solução de NaHCO3 satu-rada e com salmoura. A camada de EtOAc foi em seguida secada com sulfa-to de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo (sílica-gel; c-hexano/EtOAc 10:1) forneceu 1,1 g (30%) de 4-(1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometil-etil)-benzaldeído como um óleo amarelo-claro. 1H -RMN (CD-Cl3, 300 MHz: δ 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,11 (s, 1H).
Exemplo S5-A: Preparação de ácido 4-pentafluoroetil-benzóico
a) Preparação de 4-pentafluoroetil-benzonitrila:
Uma mistura de 4-iodobenzonitrilo (10,0 g, 43,7 mmols), penta-fluoroproprionato de sódio (15,4 g, 82,9 mmols), e iodeto de cobre(l) (16,6 g,87,3 mmols), DMF (160 mL), e tolueno (60 mL) foi aquecida a 160°C durante16 horas, permitindo a maior parte do tolueno destilar-se. Após resfriamento,acetato de etila (200 mL) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através deterra diatomácea, e o filtrado foi dividido entre acetato de etila/heptano e á-gua. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e eva-porada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forne-ceu o composto do título (5,05 g 52%). Óleo amarelo MS (El) 221,1 (M+).
b) Preparação de ácido 4-pentafluoroetil-benzóico
Uma mistura de 4-pentafluoroetil-benzonitrila (2,98 g, 13,5mmols) e hidróxido de potássio (3,03 g, 54,0 mmols) em água (40 mL) e eta-nol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, asolução foi dividida entre solução de ácido clorídrico aquosa a 1 M e acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), eevaporada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) pro-duziu o composto do título (2,76 g, 85%). Sólido branco, MS (ISP) 238,9 (M-H)-.
Exemolo S6-A: Preparação de 4-trimetilsilanil-benzaldeído
1-Bromo-4-(trimetilsilil)benzeno (1,15 g, 5 mmols) foi dissolvidoem THF (30 ml) e resfriado para -78°C. Sob argônio a solução a 1,6 M de n-butil lítio em hexano (3,13 ml, 5 mmols) foi adicionada gota a gota mantendoa temperatura abaixo de -70°C. A solução incolor transparente foi agitada a -78°C durante 15 minutos e DMF (1,156 ml, 15 mmols) foi adicionado rapi-damente. A temperatura de reação aumentou para -68°C. A reação foi agita-da durante mais 15 minutos a -78°C, saciada com solução de cioreto de hi-drogênio aquosa a 1N e extraída duas vezes com dietil éter. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio,filtrada e o solvente foi evaporado para deixar o produto como um óleo inco-lor (920 mg, 100%). O produto foi suficientemente puro para ser utilizadodiretamente na etapa seguinte. MS (ISP) 179,2 (M+H+). 1H RMN (CDCI3,300MHz): δ 10,02 (s, 1H) 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 0,31 (s, 9H).
Exemplo S7-A: Preparação de 4-(1,1-dimetilpropiQ-benzaldeído
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S1-Autilizando 1-bromo-4-(1,1-dimetilpropil)-benzeno (sintetizado em analogia aum procedimento descrito em J.Chem. Res. Miniprint., 1997, 12, 2701-2733)(250mg, í,10mmol), nBuLi (825μΙ, solução a 1,6 M em hexano, 1,32mmol) eDMF (427μΙ, 5,50mmols). O resíduo isolado foi purificado por cromatografiade coluna instantânea (1:9 de éter:pentano) para fornecer 4-(1,1-dimetilpropil)-benzaldeído (175mg, 90%) como um óleo incolor. 1H RMN(CDCI3, 300MHz): 9,99 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5Hz,2H), 1,69 (q, J = 7,5Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,68 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Aminas primárias (Compostos de fórmula V):
Exemplo S1-B: Preparação de cloridrato de 2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etilamina
5,45 g de (3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-acetonitrila (26,3 mmols)foram dissolvidos em 45 ml de THF e resfriados para 0°C sob nitrogênio. 138ml de complexo de borano-tetraidrofurano a 1M (138 mmols) foram em se-guida adicionados gota a gota durante 20 minutos mantendo a temperaturaentre 0 a 2°C. Após adição, a mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente durante mais 45 minutos, e refluxada durante 17 horas. A misturareacional é em seguida resfriada para 0°C e tratada entre 2 e 5°C com 33 mlde metanol durante um período de 45 minutos. Após 1 hora refluxando, amistura reacional é concentrada, o resíduo dissolvido em DCM e a aminaextraída duas vezes com HCI aquoso a 1N. As fases aquosas combinadassão em seguida tratadas com NaOH concentrado para ajustar o pH para 12,e em seguida extraídas duas vezes com DCM. As fases orgânicas combina-das foram em seguida lavadas com água, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas a vácuo levando 4,44 g de óleo incolor. Este foidissolvido em 100 ml de dietiléter, tratado com 9 ml de 2,6N de HCI em dieti-léter, agitado em temperatura ambiente durante mais 30 minutos, filtrado esecado sob vácuo elevado, levando 4,6 g de sólido branco (72%). MS (ISP)207,1 (M+H)+.
Exemplo S2-B: Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamina
a) Preparação de (4-cloro-3-trifluorometii-fenil)-acetonitrila:
3,94 g de 4-bromometii-1-cloro-2-trifluorometil-benzeno (14,4mmols) e 1,06 g de cianeto de sódio (21,6 mmols) foram suspensos em 12ml de DMSO sob argônio e agitação, e aquecidos para 50°C durante 1 hora.A mistura reacional foi em seguida vertida sob água/gelo e extraída quatrovezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo, levando3,188 g de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila como um óleo vermelho-escuro, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte,
b) Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a cloridrato de2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etilamina (descrito no exemplo S1-B) de 3,188g de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila bruta (14,5 mmols) e 76 ml deuma solução de complexo de borano-THF a 1M em THF (76 mmols). O pro-duto foi obtido como um sólido branco (1,52 g, 40%). MS (ISP) 224,1(M+H)+.
Exemplo S3-B: Preparação de 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina (S3-B1)
a) Preparação de 1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno:4-Cloro-3-fluorobenzaldeído (13g, 82mmols) e acetato de amô-nio (14,6g, 189mmols) foram dissolvidos em ácido acético (150 ml) e nitro-metano (12,6ml, 234mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida ao refluxodurante 1,5 hora. Após resfriar até a temperatura ambiente, água (120ml) foiadicionada. Um sólido precipitou-se. A reação foi extraída três vezes comcloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua e solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/cicloexano:1/4). O pro-duto bruto foi suspenso em heptano, filtrado e secado para produzir 1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno (10,9g, 66%) como um sólido amarelo-claro.1H RMN (COCI3, 300MHz): δ 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,3 Hz,1H), 7,50 (t, J = 7,5 H7, 1H), 7,54 (d, J = 13,6Hz, 1H), 7,92 (d, J = 13,6 Hz,1H).
b) Preparação de 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina:
Boroidreto de lítio (2,16g, 99 mmols) foi suspenso em THF(50ml). Trimetilclorossilano (21,6g, 198mmols) foi adicionado gota a gota.Uma solução de 1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno (5,Og, 24,8mmols)em THF (20ml) foi adicionada gota a gota. Forte evolução de gás e formaçãode espuma foram observadas. A suspensão branca foi agitada em tempera-tura ambiente durante 3 dias. Cuidadosamente MeOH (80ml) foi adicionado.Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna instantânea (CH2CI2/MeOH+5% de NH4OH aquoso 4:1)para produzir 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina (3,1g, 73%) como um sólidobranco. MS (ISP) 174,1 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,92 (t, J =4,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,3Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 6,0 e 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd,J = 1,2 e 7,8Hz), 7,53 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,93 (br, 2H).
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
*: Preparado em analogia ao exemplo
Exemplo S4-B: Preparação de 2-(3-bromo-4-clorofenil)-etilamina:
a) Preparação de (3-bromo-4-clorofenil)-acetonitrila:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S2-Butilizando 2-bromo-4-bromometil-1-clorobenzeno (Preparado em analogia aoprocedimento descrito no J.Med.Chem.; 2003; 46(20), 4232 - 4235) (570mg, 2,00 mmols) e cianeto de sódio (147 mg, 3,00 mmols) para fornecer oproduto desejado como um óleo vermelho-escuro que foi reagido sem outrapurificação.
b) Preparação de 2-(3-bromo-4-clorofenil)-etilamina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S1-Butilizando (3-bromo-4-clorofenil)-acetonitrila bruta (475 mg, 2,06 mmols) e1M de complexo de borano-THF (4,12 ml, 4,12mmols). O produto foi obtidocomo um óleo incolor (300 mg, 62%). MS (ISP) 236,0 (M+H)+.
Exemplo S5-B: Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-etil-fenil)-etilamina
a) Preparação de 4-cloro-3-etil-benzaldeído:
A uma solução de 4,319 g de 4-bromo-1-cloro-2-etil-benzeno (20mmols) em 50 ml de dietiléter, resfriado para O0C1 foram adicionados gota agota 12,3 ml de 1,6M de n-BuLi em hexano. Após 30 minutos de agitação a0°C e 2 horas em temperatura ambiente, uma solução de 2,43 ml de DMF(31 mmols) em 10 ml de dietiléter foi adicionada gota a gota (temperaturaaumentou de 20 a 28°C). Após mais 1 hora de agitação em temperatura am-biente, a mistura reaciona! foi acidificada com 2N de HCI, diluída com 150 mlde água e extraída com dietiléter. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna ins-tantânea (heptano/AcOEt: 95/5) para produzir 2,1 g de um óleo incolor. MS(ISP) 168,1 (M+H)+.
b) Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-etil-fenil)-etilamina:
O composto do título foi preparado de 4-cloro-3-etil-benzaldeído em analogiaa exemplo S3-B1 etapas a) e b). MS (ISP) 184,1 (M+H)+.
Exemplo S6-B: Preparação de cloridrato de 2-(4-benzilóxi-3-terc-butil-fenil)-etilamina
a) 1 -Benzilóxi-2-terc-butil-4-metil-benzeno:
8 g de 2-terc-Butil-4-metil-fenol (49 mmols) e 16,36 g de carbo-nato de potássio (58 mmols) foram agitados em 120 ml de DMF até umasuspensão ser formada. 6,74 ml de benzilcloreto foram em seguida adicio-nados gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas em TA.Após duas horas aquecendo a 60°C, a mistura reacional foi resfriada paraTA, filtrada, diluída com acetato de etila, e lavada com água seguida porsalmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (heptano/AcOEt 98/2) para fornecer 8,647 g de um líquido inco-lor. MS (ISP) 255,3 (M+H)+.
b) Preparação de 4-benzilóxi-3-terç-butil-benzaldeído:
Uma solução de 6,985 g de 1-benzilóxi-2-terc-butil-4-metil-benzeno (27 mmols) e 115 g de nitrato de amônio (IV) em 1000 ml de ácidoacético (50%v/v) foi agitada a 90°C durante uma hora. Após resfriar até atemperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com AcOEt/heptano1:9, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hepta-no/AcOEt 95/5 a 90/10) para fornecer 3,48 g de um sólido laranja. MS (ISP)269,3 (M+H)+.
c) Preparação de cloridrato de 2-(4-benzilóxi-3-terc-butil-fenil)-etilamina:
O composto do título foi preparado de 4-benzilóxi-3-terc-butil-benzaldeído em analogia a exemplo S3-B1 etapas a) e b). MS (ISP) 284,2(M+H)+.
Aminas secundárias (Compostos de fórmula III):
Exemplo S1-C: Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amina
0,38 ml de 4-terc-butilbenzaldeído (2,25 mmols) e 0,227 ml de 2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (1,5 mmol) foram dissolvidos em 4,5 ml de meta-nol em temperatura ambiente, e após agitar durante 30 minutos em tempera-tura ambiente, foram refluxados durante 2 horas. Após resfriar até a tempe-ratura ambiente, 85 mg (2,25 mmols) de boroidreto de sódio foram adiciona-dos e após agitar durante 5 minutos em temperatura ambiente, a misturareacional foi em seguida refluxada durante 2 horas. Após resfriar até a tem-peratura ambiente, a mistura reacional foi tratada com 4 gotas de HCI a 1N econcentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água/EtOAc. Após separa-ção da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato demagnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (40 g de sílica-gel; EtOAc/heptano 1:2) para forne-cer 515 mg de óleo viscoso incolor (97%). MS (ISP) 336,2 (M+H)+.Exemplo S2-C: Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina
0,62 ml de 4-terc-butilbenzaldeído (3,69 mmols), 600 mg de clo-ridrato de 2-(4-flúor-3-triflúor-metil-fenil)-etilamina (2,46 mmols) e 340 mg decarbonato de potássio (2,46 mmols) foram suspensos em 7 ml de metanolem temperatura ambiente, e após agitar durante 30 minutos em temperaturaambiente, foram refluxados durante 2 horas. Após resfriar até a temperaturaambiente, 140 mg (3,69 mmols) de boroidreto de sódio foram adicionados eapós agitar durante 5 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacionalfoi em seguida refluxada durante 3 horas. Após resfriar até a temperaturaambiente, a mistura reacional foi tratada com 0,5 ml de 1 N de HCI e concen-trada a vácuo. O resíduo foi diluído com água/EtOAc. Após separação dafase orgânica, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna (40 g de sílica-gel; EtOAc/heptano 1:4 em seguida 1:2) parafornecer 784 mg óleo amarelo-claro (90%). MS (ISP) 354,3 (M+H)+.
Exemplo S3-C: Preparação de (4-ciclopropilbenzil)-[2-(3,4-diclorofenil)-etil]-amina
Uma mistura de benzaldeído de 4-ciclopropila (219mg, 1,50mmol), 2-(3,4-diclorofenil)-etilamina (284mg, 1,50 mmol) e peneiras molecu-lares (500 mg, 4Â) em dietil éter (5ml) foi agitada em TA durante a noite. Amistura foi filtrada através de celite® e concentrada a vácuo para fornecer aimina correspondente que foi dissolvida em metanol. Boroidreto de sódio (85mg, 2,25 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA du-rante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida saciada com 0,1 N de Na-OH (aq) e a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A faseorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o(4-ciclopropilbenzil)-[2-(3,4-diclorofenil)-etil]-amina desejado (317mg, 75%)sem outra purificação como um óleo incolor. MS (ISP) 320,2 (M+H)+.
Exemplo S4-C: Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-etil]-amina
a) Preparação de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina:
Uma mistura de 2,5 g de 4-bromo-2-cloropiridina (12,6 mmols),2,2 ml de (trimetilsilil)acetileno (15,1 mmols), 153 mg de iodeto de cobre (I)(0,79 mmol) e 287 mg de bis(trifenilfosfina)paládio(ll)cloreto (0,41 mmol) emtrietilamina (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Atrietilamina foi em seguida removida a vácuo, água foi adicionada e a misturafoi extraída com dietiléter. Os extratos orgânicos combinados foram em se-guida lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concen-trados a„vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografiade coluna (heptano/EtOAc 100:0 a 98:2) para fornecer 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina (2,394 g, 91%) como um líquido amarelo-claro. MS(ISP) 210,1 (M+H)+.
b) Preparação de 2-c!oro-4-etinil-piridina:
A uma solução de 2,389 g de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina(11,39 mmols) em THF (90 ml) foram adicionados 11,39 ml de 1M de solu-ção de TBAF em THF a -78°C e a mistura reacional foi agitada durante 45minutos a O°C . Em seguida solução de NH4CI saturada foi adicionada e oTHF foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi extraída comdietiléter e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água esalmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduorestante foi purificado por cromatografia de coluna (pentãno/dietiléter 100:0 a4:1) para fornecer 2-cloro-4-etinil-piridina (1,427 g, 91%) como um sólidoesbranquiçado. 1H -RMN (CDCI3, 300 MHz: δ 3,36 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 5 e1 Hz, 2H), 7,40 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 2H).
c)Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-etil]-amina:
Uma mistura de 1,386 g de 2-cloro-4-etinil-piridina (10,07mmols), 2,65 ml de 4-terc-butil-benzilamina (15,11 mmols), 0,58 ml de ácidoacético (10,07 mmols) e 666 mg de cianoboroidreto de sódio (95% de pure-za, 10,07 mmols) em etanol (12 ml) foi aquecida para 105°C em um tuboselado durante 2 dias. A mistura reacional foi deixada resfriar para TA, diluí-da com 3N de solução de NaOH e extraída com DCM. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução de NaHC03 saturada e salmoura,secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. Após cromatografia decoluna (heptano/EtOAc 100:0 a 0:100) 1,688 g (55%) do composto do títuloforam isolados como um líquido marrom. MS (ISP) 303,2 (M+H)+.Exemplo S5-C: Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]-amina e (4-ferc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-trifluorometilpirazol-1-il)-etil]-amina
a) Preparação de 4-cloro-3-trifluorometil-1 H -pirazol:A uma solução de 3-trifluorometiM H-pirazol (500 mg, 3,67mmols) em ácido acético glacial (5 ml) foi adicionada uma solução a 10% dehipoclorito de sódio em água (2188 μΙ, 3,67 mmols). A mistura reacional foiagitada em TA durante a noite e em seguida neutralizada com carbonato desódio saturado, e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas avácuo para fornecer o produto desejado (480 mg, 77%) como um sólidobranco que não requer outra purificação. MS (ISP) 169,0 (M-H)'.
b) Preparação de 2-(4-terc-butilbenzilamino)-etanol:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S3-Cutilizando 4-terc-butilbenzaldeído (1000 mg, 6,17 mmols), etanolamina (371μl, 6,17 mmols) e boroidreto de sódio (350 mg, 9,25 mmols). O produto de-sejado (1190 mg, 93%) foi isolado sem outra purificação como um óleo inco-lor. MS (ISP) 208,3 (M+H)+.
c) Preparação de 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina:
A uma solução de 2-(4-terc-butilbenzilamino)-etanol (1190 mg,5,74 mmols) e trietilamina (3200 μΙ, 22,96 mmols) em DCM (15 ml) a -15°Cfoi adicionada uma solução de tionilcloreto (544 μΙ, 7,46 mmols) em DCM (4ml) durante 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a -10°C durante 30minutos, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea para fornecer o composto desejado(790 mg, 54%) como um sólido branco. A uma mistura de 3-(4-Xerc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina 2-oxido (790 mg, 3,12 mmols) em DCM (20ml), acetonitrila (8 ml) e água (8 ml), a 0°C foi adicionado Nal04 (867 mg,4,05 mmols) seguido por RuO2 (2mg). A mistura reacional foi agitada a 0°Cdurante 2 horas. Água foi adicionada e as fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram com-binadas lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), e concentradas a vácuo.O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna instantâneapara fornecer o produto desejado (640 mg, 76%) como um sólido esbranqui-çado. MS (ISP) 287,0 (M+NH4)+.
d) Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-etil]-amina e (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-trifluorometilpirazol-1 -il)-etil]-amina:
A uma suspensão de NaH (67 mg, 1,67 mmol) em THF (10 ml) aO0C foi adicionada uma solução de 4-cloro-3-trifluorometil-1H-pirazol (190mg, 1,11 mmol) em THF (5 ml) gota a gota. A mistura reacional foi agitada aO0C durante 30 minutos e em seguida 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (300 mg, 1,11 mmol) foi adicionado porção a porção. Amistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durantemais 3 horas após o que a mistura reacional foi saciada com 5ml de 20%(v/v) de H2SO4. A mistura reacional foi aquecida para 60°C durante a noite eem seguida resfriada para TA e vertida em água. A fase aquosa foi tornadabásica com 1N de NaOH e em seguida extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas so-bre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer uma mistura de4:1 de regioisômeros de (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-etil]-amina (210 mg, 52%) MS (ISP) 360,1 (M+H)+ e (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-trifluorometilpirazol-1-il)-etil]-amina (50 mg, 13%) MS (ISP)360,1 (M+H)+ respectivamente que foram separados por cromatografia decoluna instantânea.
Exemplo S6-C: Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(3-ciclopropilfenil)-etil]-amina
A uma solução de m-bromofenilciclopropano (sintetizado comodescrito no J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266) (100 mg, 0,51 mmol) em THFseco (3 ml) a -78°C foi adicionado nBuLi (317 μΙ, solução a 1,6 M em hexa-no, 0,51 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante10 minutos e em seguida uma solução de 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (109mg, 0,41 mmol) em THF (1ml) foi adicio-nada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para O0C durante 3 horase em seguida saciada com 5ml de 20% (v/v) de H2SO4. A mistura reacionalfoi aquecida para 60°C durante a noite e em seguida resfriada para TA evertida em água. A fase aquosa foi tornada básica com 1N de NaOH e emseguida extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentra-das a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea para fornecer (4-ferc-butilbenzil)-[2-(3-ciclopropilfenil)-etil]-amina (72mg, 58%) como um óleo incolor. MS (ISP)308,4 (M+H)+.
Exemplo S7-C: Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(3-cloro-5-ciclopropil-fenil)-etil]-amina
a) Preparação de 1-bromo-3-cloro-5-ciclopropilbenzeno:
A uma solução de 1,3-dibromo-5-clorobenzeno (500 mg, 1,85mmol) em THF (1 ml) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (3698μl, 0,5M de solução em THF, 1,85 mmol) em um tubo selado e a mistura re-acional foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos antes tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0) (107 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A soluçãoresultante foi aquecida para 70°C durante a noite, resfriada para TA e emseguida saciada com solução de NH4CI saturada e extraída com pentano. Asfases orgânicas foram combinadas, lavadas com água.e salmoura, secadassobre MgSO4 e filtradas através de uma almofada curta de sílica-gel parafornecer o produto desejado (272 mg, 64%) que não requer outra purifica-ção. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): 7,28 (aptt, J = 2,0Hz, 1H), 7,08 (aptt, J =1,5Hz, 1H), 6,97 (aptt, J = 1,5Hz, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,04-0,97 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 2H).
b) Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(3-cloro-5-ciclopropilfenil)-etil]-amina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S6-Cutilizando 1-bromo-3-cloro-5-ciclopropilbenzeno (96 mg, 0,71 mmol) e 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (36 mg, 0,89 mmol). Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecero produto desejado (155 mg, 39%) como um óleo incolor. MS (ISP) 342,2(M+H)+.
Exemplo S8-C: Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(3-ciclópropila-4-fIuoro-fenil)-etil]-amina
a) Preparação de 3-ciclopropila-4-fluorofenilamina:
A uma solução de 3-bromo-4-fluorofenilamina (sintetizado comodescrito no J.Org.Chem. 1981, 46, 2280-2286) (415 mg, 2,18 mmols), ácidociclopropila borônico (244 mg, 2,84 mmols), fosfato de potássio (1,62 g, 7,64mmols), e tricicloexil fosfina (61 mg, 0,22 mmol) em tolueno (10 ml) e água(0,5 ml) foi adicionado acetato de paládio (25 mg, 0,11 mmol) e a misturareacional foi aquecida para 100°C durante a noite. A mistura foi em seguidaresfriada para TA e diluída com água e extraída com éter. As fases orgâni-cas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas econcentradas a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cro-matografia de coluna instantânea para fornecer 3-ciclopropila-4-fluorofenilamina (210 mg, 64%). MS (ISP) 152,2 (M+H)+.
b) Preparação de 2-ciclopropila-1 -flúor-4-iodobenzeno:
A uma solução de 3-ciclopropila-4-fluorofenilamina (210 mg, 1,39mmol) em DME (1,5 ml) foram adicionados iodeto de césio (360 mg, 1,39mmol), iodeto cuproso (82 mg, 0,43 mmol), iodo (176 mg, 0,70 mmol) e nitri-to de isoamila (1,11 ml, 8,34 mmols). A mistura reacional foi aquecida para60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente e dividida entre pentano e solução de NH4CI saturada. A camadaorgânica foi separada, lavada com 5% de tiossulfito de sódio e salmoura,secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer Um resíduoque foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (100% pentano)para produzir o 2-ciclopropila-1-flúor-4-iodobenzeno desejado (262 mg, 72%)como um óleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): 7,40 (m, 1H), 7,17 (m,1H), 6,76 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 2H), 0,74-0,68 (m, 2H).
c) Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(3-ciclopropila-4-fluorofenil)-etil]-amina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S6-Cutilizando 2-ciclopropila-1-flúor-4-iodobenzeno (100 mg, 0,38 mmol) e 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (103 mg, 0,38 mmol). Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecero produto desejado (35 mg, 28%) como um óleo incolor. MS (ISP) 326,3(M+H)+.
Exemplo S9-C: Preparação de [2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-pentafluoroetil-benzil)-amina (S9-C1)
a) Preparação de N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-4-pentafluoroetil-benzamida
Uma solução de ácido 4-pentafluoroetil-benzóico (500 mg, 2,08mmols), 2-(4-fluorofenil)etilamina (319 mg, 2,29 mmols), 4-metilmorfolina(632 mg, 6,24 mmols), e HBTU (1,19 g, 3,12 mmols) em DMF (38 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida a misturareacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto do título (746mg, 99%). Sólido branco, MS (ISP) 362,2 (M+H)V
b) Preparação de [2-(4-flúor-fenil)-etil]-(4-pentafluoroetil-benzil)-amina
Solução de complexo borano-tetraidrofurano (1 M em THF, 6,5mL, 6,5 mmols) foi adicionada a O0C a uma solução de N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-4-pentafluoroetil-benzamida (740 mg, 2,04 mmols) em THF (8 mL), e asolução homogênea foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfria-mento, excesso de reagente foi destruído por adição cuidadosa de metanol a0°C. Material volátil foi removido por destilação, em seguida o resíduo foidissolvido em 5% de solução de ácido sulfúrico etanólico (5 mL). A soluçãofoi refluxada durante 90 minutos, em seguida dividida entre 2 M de soluçãode hidróxido de sódio aquosa e acetato de etila. A camada orgânica foi lava-da com salmoura, secada (MgSO4)1 e evaporada. Cromatografia (SiO2,DCM/metanol/NH4OH 95:5:0,1) forneceu o composto do título (652 mg,92%). Óleo incolor, MS (ISP) 348,2 (M+H)+.
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*: Preparado em analogia ao exemplo
Exemplo S10-C: Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etil-fenil)-etil]-amina
a) Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(3-bromo-fenil)-etil]-(4-terc-butil-benzil)-carbâmico:
À uma solução de [2-(3-bromo-fenil)-etil]-(4-terc-butil-benzil)-amina (3544 mg, 10,23 mmoIS) em DCM (30 ml) foi adicionado diterc-butil-dicarbonato (2507 mg, 11,3 mmoís) a 0°C. A mistura reacional foi agitadadurante 30 minutos a 0°C e em seguida em TA durante a noite. Solução deNH4CI saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. Os extratosorgânicos combinados foram lavados com 10% de solução de KHCO3 esalmoura e foram secados (Na2SO4). Após evaporação do solvente o com-posto do título bruto (4722 mg) foi obtido como um óleo incolor. MS (ISP)446,4 (M+H)+.
b) Preparação de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-etil]-carbâmico:
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-(3-bromo-fenil)-etil]-(4-terc-butil-benzil)-carbâmico bruto (515 mg, 1,154 mmol), bis(trifenilfos-fina)paládio(ll)cloreto (32 mg, 0,0461 mmol), Cul (11 mg, 0,0577 mmol) e(trimetilsilil)acetileno (251 μΙ, 1,73 mmol) em trietilamina (3,4 ml) foi aquecidaem um tubo selado a 105°C durante a noite. A mistura foi em seguida resfri-ada para TA, diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída três vezescom acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram emseguida lavadas com água e salmoura e foram secadas (NaaSO4) e evapo-radas. O resíduo restante foi purificado por cromatografia (heptano/EtOAc100:0 a 95:5) para obter o composto do título como uma goma amarela (441mg, 82%). MS (ISP) 464,4 (M+H)+.
c) Preparação de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etinil-fenil)-etil]-carbâmico:
A uma solução de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-etil]-carbâmico (440 mg, 0,949 mmol) em THF (7,6ml) foi adicionado um 1 molar de solução de TBAF em THF (949 μΙ, 0,949mmol) a -78°C. Após 15 minutos a -78°C a solução foi deixada aquecer paraO°C durante 30 minutos. Em seguida salmoura foi adicionada e a mistura foiextraída com éter. As camadas de éter combinadas foram secadas (Na2SO4)e evaporadas e o resíduo restante foi purificado por cromatografia (penta-no/éter 100:0 a 90:10) para obter o composto do título como um óleo incolor(314 mg, 84%). MS (ISP) 392,3 (M+H)+......
d) Preparação de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etil-fenil)-etil]-carbâmico:
Uma solução de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etinil-fenil)-etil]-carbâmico (149 mg, 0,381 mmol) em metanol (12 ml) foiagitada em TA sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de uma quan-tidade catalítica de paládio sobre carvão vegetal (5%) durante 2 dias. A mis-tura reacional foi em seguida filtrada e evaporada e o resíduo restante foipurificado por cromatografia (heptano/EtOAc 100:0 a 95:5) para obter ocomposto do título como um óleo incolor (73 mg, 48%). MS (ISP) 396,4(M+H)+.
e) Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etil-fenil)-etil]-amina:
A uma solução de terc-butil éster de ácido (4-terc-butil-benzil)-[2-(3-etil-fenil)-etil]-carbâmico 66 mg, 0,166 mmol) em DCM (1 ml) foi adiciona-do ácido trifluoroacético (128 μΙ, 1,668 mmol) a 0°C. A mistura reacional foideixada aquecer para TA e foi agitada durante a noite. A mistura foi em se-guida basificada com 1 N de NaOH e extraída com DCM. Os extratos com-binados foram secados (Na2SO4) e evaporados para obter o composto dotítulo como uma goma incolor (45 mg, 92%). MS (ISP) 296,5 (M+H)+.Exemplo S11-C: Preparação de (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-cielopropil-fenil)-etil]-amina e (4-terc-butilbenzil)-[2-(3,4-diciclopropilfenil)-etil]-amina
Os compostos dos títulos foram sintetizados em analogia a 3-ciclopropila-4-fIuorofenilamina (etapa a, exemplo S8-C) utilizando [2-(3-bromo-4-clorofenil)-etil]-(4-terc-butilbenzil)-amina (128 mg, 0,34 mmol) e áci-do ciclopropiía borônico (72 mg, 0,84 mmol). O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea para fornecer uma mistura de produtosde 1:4 inseparável de (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-ciclopropilfenil)-etil]-amina (13 mg, 11%), MS (ISP) 342,2 (M+H)+ e (4-fe/c-butilbenzil)-[2-(3,4-diciclopropilfenil)-etil]-amina (55 mg, 47%), MS (ISP) 348,4 (M+H)+ que foireagida sem outra purificação.
Exemplo S12-C: Preparação de (4-ferc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-isopropil-fenil)-etil]-amina
a) Preparação de 2-(5-bromo-2-clorofenil)-propan-2-ol:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico(1 g, 4 mmols, 1eq) em THF (20 ml) a -78°C foram adicionados 3M de umasolução de brometo de metil magnésio (4 ml, 12 mmols, 3eq) em THF gota agota. A mistura reacional foi então aquecida até a temperatura ambiente eagitada durante a noite. A mistura foi vertida em solução de cloreto de amô-nio saturada e extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuopara fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna ins-tantânea (O a 20% de éter em pentano) para fornecer o produto desejadocomo um óleo incolor (980 mg, 98%).
b) Preparação de 4-bromo-1-cloro-2-isopropenilbenzeno:
A uma solução de 2-(5-bromo-2-clorofenil)-propan-2-ol (500 mg,2 mmol, 1eq) em tolueno (5 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica deácido p-toluenossulfônico (38 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq) e a solução foi refluxadasob um separator de H2O Dean-Stark durante a noite. A mistura reacional foideixada resfriar para TA e foi diluída com éter. A mistura foi lavada com so-lução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada (MgSO4)1 filtrada e concen-trada a vácuo para fornecer o produto desejado (357 mg, 77%) como umóleo incolor que não requer outra purificação.
c) Preparação de 4-bromo-1-cloro-2-isopropilbenzeno:
Uma mistura de 4-bromo-1-cloro-2-isopropenilbenzeno (357 mg,I,54 mmol, 1eq) e PtO2 (35 mg, 0,15 mmol, 0,1 eq) em 4 ml de tolueno foiagitada sob uma atmosfera de hidrogênio em TA durante a noite. A misturareacionai τοι erfi seyuiuci iinictua auavco uc ucnn? « mihquuaté a secura para fornecer o produto desejado (260 mg, 72%),1H RMN(CDCI3, 300 MHz): 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 3,35 (sept, J = 7Hz, 1H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H).
d)Preparação de (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-isopropilfenil)-etil]-amina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S6-Cutilizando 4-bromo-1-cloro-2-isopropilbenzeno (120 mg, 0,51 mmol), e 2,2-dióxido de 3-(4-ferc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (138 mg, 0,51 mmol). Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecero produto desejado (74 mg, 42%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP)344,3 (M+H)+.
Ácidos (Compostos de fórmula II):
Exemplo St-D:- Preparação de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonicotínicoa) Preparação de 6-cloro-3-iodo-2-trifluorometií-piridina:
A uma solução agitada de 7,1 ml de n-BuLi (1,6M em hexano,11,3 mmols) em 7 ml de THF sob argônio a -73°C foram adicionados 1,6 mlde diisopropilamina (11,3 mmols) em 3 ml de THF dentro de 8 minutos. Apósminutos de agitação na mesma temperatura uma solução de 1 g de 2-cloro-6-(trifluorometil)-piridina (5,51 mmols) em 5 ml de THF foi adicionadadentro de 15 minutos (temperatura entre -76 e -75°C). A solução marrom-escuro foi agitada a -75°C durante 1 hora e 15 minutos. Finalmente uma so-lução de 1,4 g de iodo (5,51 mmol) em 10 ml de THF foi adicionada a -75°Cdurante 25 minutos. Após mais 45 minutos de agitação na mesma tempera-tura 12 ml de 2M de HCI aquoso foram adicionados dentro de 2 minutos(temperatura aumentou de -78 a -50°C). O dispositivo de resfriamento foi emseguida removido, a mistura reacionai diluída com dietiléter. Após separaçãoda fase orgânica, a fase aquosa foi reextraída com dietiléter. As fases orgâ-nicas combinadas foram sucessivamente lavadas com 10 ml de 1M de sodi-otiosulfato, NaHCO3 saturado e salmoura, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 1,54 (69%) de 6-cloro-3-iodo-2-trifluorometil-piridina como um resíduo semisólido marrom. MS: 307,0b) Preparação de 2-cloro-4-iodo-6-trifluorómetil-piridina:
A uma solução agitada de 3,05 ml de n-Bu!_i (1,6 M em hexano,4,88 mmols) sob argônio a -75°C foi adicionado 0,69 ml de diisopropilamina(4,88 mmols) em 2,5 ml de THF durante 5 minutos (temperatura entre -72 e -75°C). Após 10 minutos a -75°C uma solução de 1,5 g de 6-cloro-3-iodo-2-trifluorometil-piridina (4,88 mmols) em 3,5 ml de THF foi adicionada gota agota durante 20 minutos na mesma temperatura. Após 1,5 horas de agitaçãoa -75°C, 6 ml de 2M de HCI aquoso foram adicionados (temperatura foi dei-xada elevar-se para TA). A mistura foi em seguida diluída com água, extraí-da com dietiléter e as fases orgânicas combinadas foram sucessivamentelavadas com solução de NaHCOS saturada e salmoura, secadas sobre sulfa-to de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de sílica-gel (eluente: heptano/AcOEt 95:5) levando a1,145 g (69%) de 2-cloro-4-iodo-6-trifluorometil-piridina como um pó branco.MS: 307,0
c) Preparação de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonicotínico:
A uma solução agitada de 1,1 g de 2-cloro-4-iodo-6-trif Iuorometil-piridina (3,58 mmols) em 15 ml de THF sob argônio a -75°C, foram adiciona-dos 2,2 ml de n-BuLi (1,6 M em hexano) dentro de 15 minutos (temperaturamantida entre -72°C e -75°C). Após mais 5 minutos de agitação a -75°C, amistura reacional foi despejada em um excesso de gelo seco recentementeesmagado e agitada até TA ser atingida. A mistura reacional foi em seguidaconcentrada a vácuo, o resíduo restante tratado com 2M de HCI aquoso e amistura resultante foi extraída com dietiléter. As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, e em seguida extraídas com solução de NaHCO3saturada. A fase aquosa foi em seguida acidificada com HCI concentrado,extraída duas vezes com dietiléter e as fases orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas a vácuo. O resíduo restante foi recristalizado de 12 ml de n-hexano quente, levando a 0,459 g (56%) de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonicotínico como um sólido esbranquíçado. MS: 224,0 (M-H)'.
Exemplo S2-D: Preparação de ácido 3-cloro-4-flúor-5-trifluorometil-benzóico
A uma solução agitada de 2,03 ml de sec-BuLi (1,3M em cicloe-xano, 2,64 mmols) e 0,4 ml de TMEDA sob argônio a -90°C foi adicionadauma solução de 0,25 g de ácido 4-flúor-3-trifluorometil-benzóico (1,2 mmol)em 8 ml de THF durante 20 minutos (temperatura mantida entre -92°C e -88°C). Após 30 minutos de agitação na mesma temperatura, a suspensãoinicialmente laranja-clara tornou-se marrom. Uma solução de 1,14 g de he-xacloroetano (4,82 mmols) em 10 ml de THF foi em seguida adicionada den-tro de 2 minutos (temperatura elevou-se para -62°C). A mistura reacional foiem seguida deixada aquecer lentamente para TA (1 hora) e tratada cuidado-samente com 2 ml de água. A mistura reacional foi em seguida concentradaa vácuo, diluída com água e extraída com dietiléter. A fase aquosa foi emseguida acidificada com HCI concentrado e extraída duas vezes com etilace-tato. As fases de etilacetato combinadas foram subseqüentemente lavadascom água (3x) e salmoura (1x), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradase concentradas a vácuo para produzir 0,28 g de um resíduo que foi purifica-do por cromatografia de sílica-gel (eluente de heptano/AcOEt 90:10 a 75:25)para produzir 22 mg de ácido 3-cloro-4-flúor-5-trifluorometil-benzóico comoum sólido amarelo-claro. MS: 241,1 (M-H)".
Exemplo S3-D: Preparação de ácido 3-cloro-5-ciclopropilbenzóico:
A uma solução de 1-bromo-3-cloro-5-ciclopropilbenzeno (300mg, 1,30 mmol) a -78°C em THF (5 ml) foi adicionado nBuLi (890μL soluçãoa 1,6 M em hexano, 1,43 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitadaa -78°C durante 10 minutos após o que dióxido de carbono sólido foi adicio-nado e a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente durante3 horas. A mistura reacional foi saciada com água e em seguida extraídacom éter. A fase aquosa foi em seguida tornada acídica com 1N de HCI eem seguida extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas avácuo para fornecer o produto desejado ácido 3-cloro-5-ciclopropilbenzóico(178 mg, 70%) que não requer outra purificação. MS (ISP) 195,1 (M-H)'.Exemplo S4-D: Preparação de ácido 6-cloro-4-trifluorometil-piridina-2-carboxílico:
A uma solução de 300 mg de 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (1,49 rnrnoi) em piridina (5 ml) foi adicionada uma solução de 1,81 gde permanganato de tetrabutilamônio (4,46 mmols) em piridina (4,5 ml) e amistura reacional foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foiem seguida vertida em uma mistura de água e gelo e em seguida solução deNaHSO3 (40% em água) foi adicionada até a cor tornar-se amarelo-claro. Amistura foi em seguida acidificada por adição de 2N de HCI e extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lava-das com 1N de HCI e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas.O resíduo restante foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 100:0 a90:10) para produzir 224 mg (67%) de um líquido cinza. MS (ISP) 224,3 (Μ-Η)".
Exemplo S5-D: Preparação de ácido e-metil^-trifluorometir-pirimidina^-carboxílico
a) Preparação de etil éster de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxílico:
2,241 g (20 mmols) de 2,2,2-triflúor-acetamidina foram dissolvi-dos em 80 ml de etanol e tratados com 3,163 g (20 mmols) de etil éster deácido 2,4-dioxo-pentanóico. A solução resultante foi resfriada para 0 - 5 0C etratada com 120 ml de HCI-etanol saturado. A mistura reacional foi deixadaaquecer até TA e agitada durante mais 3 horas. A mistura foi em seguidaadicionada gota a gota sob resfriamento a 800 ml de solução de NaHCO3saturada. A mistura resultante foi em seguida extraída duas vezes com 300ml de DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode magnésio, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 3,1 g de umóleo amarelo. Este resíduo foi em seguida purificado por cromatografia desílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila 100:0 a 30:70) levando a um óleoincolor que cristalizou-se espontaneamente, levando a 1,3 g de etil éster deácido e-metil^-trifluorometil-pirimidina^-carboxílico.
b) Preparação de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxílico:
1,3 g (5,551 mmols) de etil éster de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxílico foram dissolvidos em 30 ml de dioxano e tratadoscom 11,1 ml (11,1 mmols) de 1 N de NaOH e agitados durante 2 horas emTA. A mistura reaciona! foi em seguida tratada com 11,1 ml (11,1 mmols) de1 N de HCI e concentrada a vácuo. O resíduo sólido resultante foi em segui-da suspenso em DCM-metanol, filtrado, lavado com mais DCM-metanol e asfases orgânicas combinadas foram em seguida concentradas a vácuo, paraproduzir 1,1 g (96%) de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxílico.MS: 205,1 (M-H)'.
Compostos de fórmula I:
Exemplo 1: Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida (B1)
A uma solução de 50 mg de ácido 3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzóico (0,206 mmol) e 68 mg (0,225 mmol) de (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-clorofenil)-etil]-amina em 3 ml de DMF foram adicionados 117 mg de HBTU(0,31 mmol) e 0,063 ml (0,62 mmol) de 4-metilmorfolina. Após agitar a mistu-ra reacional durante a noite em TA, ela foi despejada em uma mistura de 15ml de salmoura e 15 ml de água e extraída com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato demagnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel; heptano/EtOAc 95:5) para fornecer 76mg (70%) de um material amorfo amarelo-claro. MS (ISP) 526,0 (M+H)+.
Em analogia a exemplo 1:
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Exemplo 2: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-N-[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida
a) Preparação de N-[2-(3-benzilóxi-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida:
O composto do título foi preparado em analogia a Exemplo 1,utilizando [2-(3-benzilóxi-fenii)-etii]-(4-terc-butil-benzil)-amina (S9-C43) e áci-do 3-cloro-2-flúor-5-(trifluorometil)benzóico. MS: 597,3 [ISP (M+H)+].
b) Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-N-[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida:
Uma solução de 1,1 g de N-[2-(3-benzilóxi-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida (1,84 mmol) em 50 mlde acetato de etila foi hidrogenada sobre 0,33 g de Pd/C-5%. Após a conclu-são da reação a suspensão foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer0,75 g de um material amorfo incolor. MS: 508,4 [ISP (M+H)+].
Exemplo 3: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cioro-5-etil-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida.
285 mg de 3-bromo-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (0,6 mmol, Exemplo B177), 44 mg de áci-do etilborônico (1,75 mmol), 371 mg de tripotássiofosfato (0,05 mmol), 14 mgde tricicloexilfosfina e 6 mg de acetato de paládio foram suspensos em 2,3ml de tolueno e 0,1 ml de água e agitados a IOO0C durante 3,5 horas sobnitrogênio. A mistura reacional foi em seguida resfriada para TA, diluída com4 ml de água e extraída duas vezes com etilacetato. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea (Heptano/AcOEt: 95/5) para produ-zir 192 mg de um sólido amarelo. MS (ISP) 520,3 (M+H)+.
Exemplo 3-b: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-5-etιΊ-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a Exemplo 3,utilizando 3-bromo-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (Exemplo B176).. MS (ISP) 502,3 (M+H)+.
Exemplo 3-c: N-(4-terc-butil-benzil)-3-etil-2-flúor-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida (Exemplo B63). MS (ISP) 572,3 (M+H)+.
Exemplo 3-d: N-(4-terc-butil-benzil)-2-flúor-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida (Exemplo B63). 544,2 [ISP (M+H)+]
Exemplo 3-e: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-5-propil-N-[2-(3-trifluorometil-fe-nil)-etil]-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando 3-bromo-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (Exemplo B176) e ácido n-propilborônico. 516,2 [ISP (M+H)+]Exemplo 3-f: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-5-propil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando 3-bromo-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (Exemplo B177) e ácido n-propilborônico. 534,3 [ISP
/Ril . I l\+l
Exemplo 3-g: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-N-[2-(3-etil-4-flúor-fenil)-etil]-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando N-[2-(3-bromo-4-flúor-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida (Exemplo B178) e ácido etilborônico. 538,3[ISP (M+H)+]
Exemplo 3-h: N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-N-[2-(4-flúor-3-propil-fe-nil)-etil]-5-trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia a exemplo 3,utilizando N-[2-(3-bromo-4-flúor-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida (Exemplo B178) e ácido n-propilborônico.552,2 [ISP (M+H)+]
Exemplo 4: N-(4-terc-butil-benzil)-N-[2-(3-terc-butil·4-hidróxi-fenil)-etil]-3-clo-ro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida
a) Preparação de N-[2-(4-benzilóxi-3-terc-butil-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-ben-zil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida:
O composto do título foi preparado em analogia a Exemplo 1,utilizando [2-(4-benzilóxi-3-terc-butil-fenil)-etil]-(4-terc-butil-benzil)-amina (S9-C48) e ácido 3-cloro-2-flúor-5-(trifluorometil)benzóico. MS: 654,4 [ISP(M+H)+].
b) Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-N-[2-(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-etil]-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida:
Uma solução de 182 mg de N-[2-(4-benzilóxi-3-terc-butil-fenil)-etil]-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-2-flúor-5-trifluorometil-benzamida (0,278mmol) em 15 ml de acetato de etila foi hidrogenada sobre 100 mg de Pd/C-5%. Após a conclusão da reação a suspensão foi filtrada e concentrada avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instan-tânea (Heptano/AcOEt: 90/10) para produzir 130 mg de um óleo viscoso in-color. MS (ISP) 564 (M+H)+.
Os compostos de fórmula I são inibidores de proteína de transfe-rência de éster de colesterila (CETP).
Aterosclerose e sua doença cardíaca coronariana associada é acausa indutora de morte no mundo industrializado. Risco de desenvolvimen-to de doença cardíaca coronariana foi mostrado estar fortemente correlacio-nado com certos níveis de lipídeo de plasma. Lipídeos são transportados nosangue por Iipoproteínas. A estrutura geral de Iipoproteínas é um núcleo delipídeos neutros (triglicerídeo e éster de colesterol) e um envelope de lipí-deos polares (fosfolipídeos e colesterol não-esterificado). Existem três dife-rentes classes de plasma Iipoproteínas com diferente teor de lipídeo de nú-cleo: a lipoproteína de baixa densidade (LDL) que é rica em éster de coleste-rila (CE); lipoproteína de alta densidade (HDL) que é também rico em ésterde colesterila (CE); e a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) que érico em triglicerídeo (TG). As diferentes lipoproteínas podem ser separadascom base em sua diferente densidade de flutuação ou tamanho.
Os níveis de colesterol LDL elevado (LDC-C) e triglicerídeo sãopositivamente correlacionados, enquanto níveis elevados de HDL-colesterol(HDL-C) são negativamente correlacionados com o risco de desenvolvimen-to de doenças cardiovasculares.
O metabolismo de lipoproteína de plasma pode ser descrito co-mo um fluxo de colesterol entre o fígado e os outros tecidos. A série de rea-ção de LDL corresponde à secreção de VLDL do fígado para liberar coleste-rol por LDL para tecidos. Qualquer alteração em catabolismo de LDL podeinduzir à captação de excesso de colesterol nas células de espuma formado-ras da parede do vaso e aterosclerose. A série de reação oposta é a mobili-zação de colesterol livre de tecidos periféricos por HDL para liberar coleste-rol para o fígado a ser eventualmente excretado com bilis. Em seres huma-nos uma significante parte de éster de colesterila (CE) é transferida de HDLpara o VLDL, Série de reação de LDL. Esta transferência é mediada por umaglicoproteína de plasma de 70.000 dáltons, a proteína de transferência deéster de colesterila(CETP).
Mutações no gene CETP associado com deficiência de CETPsão caracterizadas por níveis colesterol HDL elevados (>60 mg/dL) e riscocardiovascular reduzido. Tais descobertas são consistentes com estudos deinibição de CETP farmacologicamente mediada no coelho, que revela-sefortemente em favor da inibição de CETP como um método terapêutico váli-do [Le Goff e outro, Pharmacology & Therapeutics 101:17-38 (2004); Oka-moto e outro, Nature 406:203-207 2000)].
Não existe nenhuma terapia de elevação do HDL totalmente sa-tisfatória. A niacina pode significantemente aumentar o HDL, porém tem sé-rias emissões de tolerância que reduzem a submissão. Fibratos e os inibido-res da HMG CoA rédutase aumentam o colesterol-HDL apenas modesta-mente (-10-12%). Como um resultado, existe uma necessidade médica im-própria significante de um agente bem tolerado que pode significantementeelevar os níveis de HDL de plasma. O resultado obtido de atividade de CETPé uma redução de HDL-C e um aumento em LDL-D. Este efeito sobre o perfilde lipoproteína é acreditado ser pró-aterogênico, especialmente em indiví-duos cujo perfil de lipídeo constitui um risco aumentado de doença cardíacacoronariana. Portanto, inibindo a atividade de CETP existe o potencial deinverter esta ligação com relação a um menor risco e finalmente protegercontra doenças cardíacas coronarianas e mortalidade associada.
Desse modo, inibidores de CETP são úteis como medicamentospara o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periféri-ca, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios car-diovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cere-bral, infarto do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hi-pertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxe-mia.
Além disso, inibidores de CETP podem ser usados em combina-ção com outro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/lnibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis.
Como acima descrito, os compostos de fórmula i da presenteinvenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doen-ças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetali-poproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, is-quemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio,dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e complicaçõesvasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso como medica-mento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia é preferido.
A invenção portanto também referé-se às composições farma-cêuticas compreendendo um composto como definido acima e um veículoe/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se a compostos como definidoacima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são ate-rosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemi-a, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperco-lesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemiacardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, dano de reperfu-são, restenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares dediabetes, obesidade ou endotoxemia.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para otratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exem-plos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipi-demia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovascu-lares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infar-to do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, ecomplicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. Um mé-todo para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãomediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são aterosclerose, doençavascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei-nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angi-oplástica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ouendotoxemia. O uso de compostos de fórmula I como definido acima para otratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmu-la I como definido acima para a preparação de medicamentos para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplos detais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hi-perbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiper-trigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, an-gina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do mi-ocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e compli-cações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso de com-postos de fórmula I como definido acima para a preparação de medicamen-tos para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
Além disso, inibidores de CETP são úteis em combinação comoutro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA redu-tase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/inibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis.
A invenção portanto também refere-se a composições farmacêu-ticas compreendendo Composto de fórmula I como definido acima em com-binação com um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína de transfe-rência de triglicerídeo microssômico (MTP)/lnibidor de secreção ApoB, umativador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bilis, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato, nia-cina, uma resina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACATou um seqüestrante de ácido bilis, bem como um veículo e/ou adjuvantefarmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima em combinação com um inibidor de HMG-CoA reduta-se, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/lnibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR1 um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis para otratamento e/ou profilaxia de doenças tais como aterosclerose, doença vas-cular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteine-mia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angi-oplástica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ouendotoxemia, bem como ao uso de uma tal combinação para a preparaçãodos correspondentes medicamentos.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente,descobriu-se que os compostos da presente invenção são inibidores da pro-teína de transferência de éster de colesterila (CETP).
Os seguintes testes foram realizados a fim de determinar a ativi-dade dos compostos de fórmula I.
A atividade de inibidores de CETP foi determinada utilizando umsistema de ensaio de tampão. Ester de colesterila radiorrotulado transferidopor CETP parcialmente purificado de partículas doadoras de HDL para partí-culas aceptoras de LDL rotuladas por biotina. A reação foi interrompida pelaadição de contas de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) acoplado àestreptavidina. Estas contas capturaram as partículas aceptoras biotiniladase a radioatividade transferida foi avaliada. O sistema de ensaio foi adquiridoe realizado de acordo com as recomendações do fabricante (Amersham Bi-osciences). A atividade inibidora dos compostos foi determinada como apercentagem de atividade de controle positivo contendo CETP juntamentecom partículas doadoras e aceptoras. Diluição serial de compostos foi reali-zada a fim de determinar os valores de IC50·
A atividade dos compostos foi subseqüentemente avaliada napresença de plasma utilizando o mesmo ensaio como acima descrito excetoque a fonte de CETP foi soro destituído de lipoproteína humana (LPDS). Aatividade inibidora de compostos foi determinada como a percentagem deatividade de controle positivo contendo todos os componentes do ensaioexceto o composto. Diluição serial de compostos foi realizada a fim de de-terminar os valores de IC50·
Sob as últimas condições de ensaio, os compostos da presenteinvenção exibem valores de IC50 dentro da faixa de cerca de 1 nM a cercade 100 μΜ, por exemplo, de cerca de 1 nM a cerca de 1 μΜ, por exemplo,de cerca de 1 nM a cerca de 200 nM. A seguinte tabela mostra valores ava-liados para alguns compostos selecionados da presente invenção.
<formula>formula see original document page 66</formula>
A atividade in vivo dos compostos de fórmula I foi determinadaem hamster utilizando o seguinte protocolo:
Hamsters sírios dourados machos (6 semanas de idade, 100-130 g) sob dieta de ração padrão receberam os compostos pela manhã porgavagem oral utilizando veículo apropriado, sangue foi tirado 2 horas apóspor sangramento retro-orbital sob anestesia por isoflurano e 7 horas após osanimais sacrificados. Plasma foi separado do sangue utilizando centrifuga-ção em baixa velocidade e atividade de CETP foi avaliada em plasma utili-zando o ensaio de atividade de CETP radioativa como acima descrito excetoque plasma diluído substituiu LPDS. A inibição de CETP in wVofoi expressacomo atividade de CETP restante no plasma de animais tratados em compa-ração à atividade de CETP de plasma de animais tratados com placebo.
A eficácia de compostos na modulação dos níveis de lipídeo deplasma pode ser determinada em Hamsters após 7 dias da administraçãodiária de compostos. Hamsters machos são aclimatados durante 3 a 4 diaspara receber alimento como uma pasta feita de 10 g ração e 10 g água pordia. Os compostos são em seguida misturados dentro desta pasta e umaporção contendo a quantidade apropriada de compostos é dada toda manhãdurante 7 dias. Alternativamente os compostos podem ser dados por gava-gem oral utilizando o veículo apropriado. Sangue é tirado antes do tratamen-to com composto por sangramento retro-orbital e ao término do tratamentoem animais sacrificados. O plasma é separado do sangue por centrifugaçãoem baixa velocidade e os órgãos selecionados são tirados (por exemplo,fígado, gordura, cérebro, etc.). Efeitos de compostos sobre os níveis de lipí-deo de plasma são determinados avaliando-se o colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL e triglicerídeo utilizando ensaios enzimáticos colorimé-tricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha). HDL-C, LDL-C eVLDL-C são por exemplo, quantificados utilizando cromatografia por exclu-são de tamanho em coluna de superpose-6 utilizando o sistema SMART®(Pharmacia). A distribuição de Iipoproteína é calculada assumindo uma dis-tribuição Gaussian para cada pico, utilizando um procedimento de ajuste decurva não-linear, mínimos-quadrados para calcular a área sob a curva. Asamostras de plasma são também utilizadas para quantificar a atividade deCETP como acima descrito. A concentração do composto é também deter-minada em plasma e os tecidos selecionados como fígado, gordura, cora-ção, músculo e cérebro.
Eficácia de compostos na modulação dos níveis de lipídeo deplasma foi também determinada em Hamsters alimentados com coleste-rol/gordura. O protocolo é idêntico ao acima descrito exceto que os animaissão alimentados com dieta de ração enriquecida com 10% (peso/peso) gor-dura saturada e 0,05% (peso/peso) colesterol. Os animais receberam estadieta com alto teor de gordura 2 semanas antes da administração do com-posto de partida e continuaram esta dieta durante todo o estudo. O.pré-tratamento de 2 semanas induziu um aumento nos níveis de colesterol deplasma e triglicerídeo permitindo uma melhor avaliação da redução de LDL-C e triglicerídeo.
A eficácia dos compostos em sua capacidade de agudamenteaumentar o HDL-C pode ser estimada em macacos cinomolgos. Os animaissão alimentados com dieta de manutenção de primata-padrão. Os compos-tos são formulados com veículo apropriado e administrados aos animais porgavagem oral. O sangue é tirado antes e em diversos pontos do tempo apósa administração do composto (geralmente 30 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h e 24h). O plasma é separado do sangue por centrifugação em baixa velocidade ea atividade de CETP e lipídeos de plasma são quantificados. A potência eeficácia do composto podem ser estimadas avaliando-se o aumento de HDL-C após esta administração de dose única. Em tal modelo farmacodinâmico aextensão juntamente com os cinéticos do efeito farmacológico podem serestimados.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis e ésteres podem ser usados como medicamentos, por exemplo, naforma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem-plo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamen-te, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica tra-zendo os compostos de fórmula I descritos e seus materiais-veículos sólidosou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis, em uma forma de administraçãogalênica juntamente com materiais-veículos sólidos ou líquidos adequados,não-tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvan-tes farmacêuticos usuais.
Materiais-veiculo adequados nao sao apenas materiais-veiculoinorgânicos, porém também materiais-veículo orgânicos. Desse modo, porexemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteáricoou seus sais podem ser usados como materiais-veículo para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais-veículo adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleosvegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo danatureza do ingrediente ativo nenhum veículo é, entretanto, requerido nocaso de cápsulas de Gelatina macia). Materiais-veículo adequados para aprodução de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose,açúcar invertido e similares. Materiais-veículo adequados para soluções deinjeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e materiais-veículoadequados de óleos vegetais for supositórios são, por exemplo, óleos natu-rais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Ma-teriais-veículo adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerí-deos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafi-nas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivadosde celulose.
Estabilizantes usuais, conservantes, agentes umectantes e e-mulsificantes, agentes de melhora da consistência, sabores de melhora dosabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizan-tes, colorantes e agentes de mascaramento e antioxidantes são considera-dos como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condi-ção individual do paciente e o modo de administração, e será, de fato, ajus-tada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adul-tos uma dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, especial-mente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, é considerada. Dependendo dadosagem que é conveniente para administrar a dosagem diária em diversasunidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cercade 0,1 - 500 mg, por exemplo, 0,5 -100 mg, de composto de fórmula !.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem maiores detalhes. Eles não se destinam, entretanto, a limitar seu escopode modo algum.
Exemplo A: Comprimidos revestidos por película
<table>table see original document page 70</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e comprimido para produzir sementes de 120 ou 350 mg res-pectivamente. As sementes são Iaqueadas com uma suspensão/soluçãoaquosa do revestimento de película acima mencionado.<table>table see original document page 71</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão por aquecimentodos outros ingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatinamacia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia carregadassão tratadas de acordo com os procedimentos usuais.

Claims (16)

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>em queR1 é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halo-C1-C6alcóxÍ, C3-C8Cido-alquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-C1-C6alquilsilila;R2 é hidrogênio ou um grupo<formula>formula see original document page 73</formula>em queR6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;X é CR12 Ou N;Y é CH ou N;em que XeY não são N ao mesmo tempo;R12 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R4 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;A é CR1p ouN;B é CR11 ou N;D é CR3 ou Ν;em que -B=A- e -A=D- não são -N=N-;R3 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R10 é hidrogênio, ou é Ci-C6alquila, halo-Ci-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrCealcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;eη é 1,2 ou 3;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, C3-C8cicloalquila, halo-C3-C8cicloalquila outri-Ci-C6alquilsilila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é umgrupo (a).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é umgrupo (b).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é CrC6alquila, halo-GrC6alquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8CiCloaIquiIa, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-CrC6alquilsilila;R2 é hidrogênio ou um grupo <table>table see original document page 74</column></row><table>em queR6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-Ci-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;X é CR12OuN;Y éCHouN;em que XeY não são N ao mesmo tempo;R12 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-Cecicloalquüa, OH ou ha!o-Ci-C6a!cóxi;R5 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-Ci-C6alcóxi;R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;A é CR10;B é CR11OuN;D é CR3 ou N;R3 é hidrogênio, C1-Cealquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R10 é hidrogênio, ou é C1-Cealquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R41 R5e R11 não é hidrogênio;R11 é hidrogênio ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou Kialo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;eη é 1, 2 ou 3;e sais farmaeeuticamente aceitáveis destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8cicloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-Ci-C6alquilsilila;R2 é hidrogênio ou um grupo<formula>formula see original document page 76</formula> em queR6 e R7 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;X é CR12 ou N;Y é CH ou N;em que XeY não são N ao mesmo tempo;R12 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R5 é hidrogênio, CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CicIoaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi;R4 é hidrogênio, ou é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi quando pelo menos um de R31 R5 eR11 não é hidrogênio;A é N;B é CR11;D é CR3;R3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halo-CrCealquila, halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-CrC6alcóxi;R11 é hidrogênio ou é CrCeaIquiIa1 halo-CrC6alquila, halogênio, C3-C8CiCloaIquiIa, OH ou halo-CrC6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;eη é 1, 2 ou 3;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila, halo-CrC6alcóxi, C3-C8Cicloalquila, halo-C3-C8cicloalquila ou tri-C1-C6alquilsilila;R2 é hidrogênio ou um grupo<formula>formula see original document page 77</formula>em queR6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R8 e R9 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, halo-CrC6alquila,halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;X é CR12 Ou N;Y é CH ou N;em que X e Y não são N ao mesmo tempo;R12 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R4 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi quando pelo menos um de R3, R5, R10e R11 não é hidrogênio;A é CR10;B é CR11 Ou N;D é CR3;R3 é hidrogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi;R10 é hidrogênio, ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8CiCloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos um de R3, R4, R5e R11 não é hidrogênio;R11 é hidrogênio ou é C1-C6alquila, halo-C1-C6alquila, halogênio, C3-C8cicloalquila, OH ou halo-C1-C6alcóxi, quando pelo menos dois de R3, R4,R5 e R10 não são hidrogênio;em que pelo menos dois de R3, R4, R5, R10 e R11 não são hidrogênio;eη é 1, 2 ou 3;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é C1-C6alquila;R2 é um grupo<formula>formula see original document page 78</formula>em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio, halo-C1-C6alquila, halogênio,C3-C8cicloalquila ou halo-C1-Cealcóxi;X é CR12;Y é CH;R12 é hidrogênio, halogênio ou C3-C8cicloalquila;R5 é hidrogênio ou halogênio;R4 é CrC6alquila, halo-CrC6alquila ou halogênio;A é CR10;B é CR11OuN;D é CR3;R3 é hidrogênio;R10 é halo-CrC6alquila ou halogênio;R11 é hidrogênio;eη é 1, 2 ou 3;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
9. Processo para a produção de composto de fórmula I na rei-vindicação 1, cujo processo compreende reagir um derivado de ácido, Com-posto de fórmula II<formula>formula see original document page 79</formula> em que R41 R5, A, B e D têm os significados como definido na reivindicação 1e W é hidróxi, OLi, ONa, OK ou halogênio,com um derivado de amina secundária, Composto de fórmula III <formula>formula see original document page 79</formula> em'que R1, R2 e η têm os significados como definido na reivindicação 1 eopcionalmente converter o composto resultante em um sal farmaceuticamen-te aceitável.
10. Composições farmacêuticas compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, bem como um ve-ículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação-10, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas porCETP.
12. Compostos como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
13. Compostos como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tra-tamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.
14. Método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças quesão mediadas por CETP, cujo método compreende administrar um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 a um ser humanoou animal.
15. Uso de compostos como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, para a preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.
16. Compostos, processos e métodos, bem como o uso de taiscompostos substancialmente descritos aqui anteriormente.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004031323A1 (de) * 2004-06-29 2006-01-19 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyridazincarboxamide und Derivate hiervon
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP5670325B2 (ja) * 2008-06-19 2015-02-18 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
SG10201402867TA (en) 2009-07-02 2014-08-28 Sanofi Sa Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US20110313196A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Stephan Bachmann Novel process
CN103003247B (zh) 2010-07-21 2015-06-10 拜耳知识产权有限责任公司 4-(4-卤代烷基-3-硫代苯甲酰基)吡唑及其作为除草剂的用途
WO2012010575A1 (de) 2010-07-21 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag (4-halogenalkyl-3-thiobenzoyl)cyclohexandione und ihre verwendung als herbizide
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CN104797569A (zh) 2012-09-21 2015-07-22 百时美施贵宝公司 取代的1,5-苯并二氮杂*酮化合物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9481650B2 (en) * 2012-11-16 2016-11-01 Hoffmann La Roche Inc. Process for the preparation of 2-trifluoromethyl isonicotinic acid and esters
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
WO2015052104A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of n-(4-tert-butylbenzyl)-3-chloro-n-[2-(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-ethyl]-2-fluoro- 5-trifluoromethyl-benzamide for the treatment of eye diseases
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
SG10202011653WA (en) 2016-06-01 2020-12-30 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
MX394560B (es) 2016-06-01 2025-03-24 Bayer Pharma AG Uso de indazoles sustituidos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades en animales.
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
KR20230017217A (ko) * 2020-05-27 2023-02-03 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. Trex1의 조절제로서의 치환된 벤즈아마이드
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2025231630A1 (en) * 2024-05-08 2025-11-13 Sironax (Beijing) Co., Ltd. Nampt modulators, preparations, and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020645A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-26 Tsumura & Co. Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient
US6858637B2 (en) * 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
US7300917B2 (en) * 2002-06-26 2007-11-27 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Remedy for chronic disease
US7820682B2 (en) * 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
JP2006521344A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症および肥満の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としての１，２，４−置換１，２，３，４−テトラヒドロ−および１，２−ジヒドロ−キノリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
WO2004096213A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as ip antagonists
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
JP4793692B2 (ja) 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
AU2005268893B2 (en) 2004-08-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US7572823B2 (en) * 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds

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Publication number Publication date
CA2637765C (en) 2012-02-28
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CN101379022B (zh) 2013-05-01
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AR059314A1 (es) 2008-03-26

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