BRPI0707620A2 - mistura de oligossacarÍdeo - Google Patents

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BRPI0707620A2
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oligosaccharides
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oligosaccharide mixture
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Norbert Sprenger
Francois Morgan
Rafael Berrocal
Marcel Braun
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Nestec Sa
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Abstract

MISTURA DE OLIGOSSACARÍDEO. A presente invenção refere-se a uma mistura de oligossacarídeo compreendendo 5-70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo compreendendo GalNAc<244>1 ,3Gal<225>1 ,4Glc e Gal<225>1,6GalNAc<244>1,3Gal<225>1,4GIc, 20-90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo compreendendo Gal<225>1 ,6Gal, Gal<225>1 ,6Gal<225>1 ,4Glc,Gal<225>1 ,6GaI<225>1 ,6Glc,Gal<225>1,3Gal<225>l ,3Glc, GaIpl,3Galpl,6GalI31,4Glc e Gal<225>,3Gal,3Gal<225>1,4Glc e 5-50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo compreendendo NeuAc<244>2,3Gal<225>1 ,4Glc e NeuAc<244>2,6Gal<225>1 ,4Glc; produtos alimentícios compreendendo a dita mistura de oligossacarídeo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MISTURA DE OLIGOSSACARÍDEO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma mistura de oligossacarí-deo, produtos alimentícios compreendendo a dita mistura de oligossacarídeoe processos para produção da dita mistura de oligossacarídeo.
Antecedentes da Invenção
O cólon humano é colonizado com uma ampla faixa de bactériasque têm ambos efeitos positivos e negativos sobre a fisiologia do intestinobem como tendo outras influências sistêmicas. Grupos predominantes debactérias encontradas no cólon incluem bacteróides, bifidobactérias, eubac-térias, clostridia e lactobacilos. As bactérias presentes têm atividades flutu-antes em resposta à disponibilidade de substrato, potencial redóx, pH, ten-são e distribuição de O2 no cólon. Em geral bactérias intestinais podem serdivididas em espécies que exercem efeitos potencialmente ou prejudiciais oubenéficos no hospedeiro. Efeitos patogênicos (que podem ser causados porclostridia ou bacteróides, por exemplo) incluem diarréia, infecções, dano he-pático, carcinogênese e putrefação intestinal. Efeitos de promoção de saúdepodem ser causados pela inibição de crescimento de bactérias prejudiciais,estimulação de funções imunes, melhora da digestão e absorção de nutrien-tes essenciais e síntese de vitaminas. Um aumento em números e/ou ativi-dades de grupos bacterianos (tal como Bifidobacterium e Lactobacillus) quepodem ter propriedades de promoção de saúde é desejável.
Até o ponto que se sabe especificamente sobre lactentes, imedi-atamente antes do nascimento, o trato gastrontestinal de um bebê é pensa-do ser estéril. Durante o processo de nascimento, ele encontra bactérias dotrato digestivo e pele da mãe e começa a ser colonizado. Diferenças grandesexistem com relação à composição da microbiota do intestino em resposta àalimentação do lactente. A flora fecal de lactentes amamentados no peitoinclui populações apreciáveis de Bifidobactérias com algumas espécies Lac-tobacilo, enquanto lactentes alimentados com fórmulas têm microbiota maiscomplexa, com Bifidobactérias, Bacteróides, Clostridia e Streptococos todosgeralmente presentes. Após o desmame, um padrão de microbiota intestinaque lembra o padrão adulto se torna estabelecida.
O leite materno é recomendado para todos os lactentes. No en-tanto, em alguns casos, amamentar no peito é inadequado ou não é bem-sucedido por razões médicas ou a mãe escolhe não amamentar no peito.Fórmulas para Iactente têm sido desenvolvidas para essas situações.
Uma abordagem para promover os números e/ou atividades debactérias benéficas no cólon é a adição de prebióticos a gêneros alimentí-cios. Um prebiótico é um ingrediente alimentício não-digerível que afeta be-neficamente o hospedeiro estimulando seletivamente o crescimento e/ouatividade de uma ou um número limitado de bactérias no cólon, e então me-lhora a saúde do hospedeiro. Tais ingredientes são não-digeríveis no sentidode que eles não são quebrados e absorvidos no estômago ou intestino del-gado e então passam intactos para o cólon onde eles são seletivamentefermentados pelas bactérias benéficas. Exemplos de prebióticos incluemcertos oligossacarídeos, tal como frutooligossacarídeos (FOS) e galactooli-gossacarídeos (GOS).
Sabe-se que o leite humano contém uma quantidade maior deoligossacarídeos indigeríveis do que a maioria dos leites animais. Na verda-de, oligossacarídeos indigeríveis representam o terceiro maior componentesólido (após Iactose e lipídeos) em leite de peito, acontecendo em uma con-centração de 12-15 g/l em colostro e 5-8 g/l em leite maduro. Oligossacarí-deos de leite humano são muito resistentes à hidrólise de enzima, indicandoque esses oligossacarídeos podem mostrar funções essenciais não direta-mente relacionadas com seu valor calorífico.
Conforme a composição do leite humano se torna melhor com-preendida, foi também proposto adicionar prebióticos a fórmulas para Iacten-te. Várias fórmulas para Iactente suplementadas com prebióticos tal comomisturas de fructooligossacarídeos e galactooligossacarídeos, por exemplo,estão comercialmente disponíveis. No entanto, tais misturas se aproximamapenas mais ou menos à mistura de oligossacarídeos em leite humano. Maisde 100 componentes de oligossacarídeo diferentes foram detectados emleite humano alguns dos quais não foram até agora detectados em leites deanimal tal como leite bovino de modo algum ou foram apenas detectados empequenas quantidades. Exemplos de classes de oligossacarídeo de leitehumano que estão presentes em leite bovino e colostro apenas em quanti-dades muito pequenas ou não são oligossacarídeos sialilados e fucosilados.
O Pedido de Patente U.S. N5 2003/0129278 descreve uma mis-tura de oligossacarídeo baseada em oligossacarídeos produzidos de um ouvários leites de animal que é caracterizada pelo fato de compreender pelomenos duas frações de oligossacarídeo que são, cada uma, compostas depelo menos dois oligossacarídeos diferentes, com Iactose livre não perten-cendo a elas. O espectro total dos oligossacarídeos presentes na mistura deoligossacarídeo difere daqueles presentes no leite de animal ou leites deanimal dos quais as frações de oligossacarídeo foram extraídas. Ainda a) seos ditos oligossacarídeos forem extraídos de apenas um leite de animal, aproporção de oligossacarídeos neutros para oligossacarídeos ácidos (sialila-dos) é 90-60: 10-40% em peso ou b) se os ditos oligossacarídeos forem ex-traídos de pelo menos dois leites de animal, os oligossacarídeos extraídosde dois leites de animal diferentes perfazem cada um 10% em peso daquantidade total de oligossacarídeos presentes na mistura de oligossacarídeo.
Um objeto da invenção é prover uma mistura de oligossacarídeoque seja eficaz como um prebiótico, particularmente no intestino humano.
Sumário da Invenção
Em um aspecto a invenção refere-se a uma mistura de oligossa-carídeo que compreende 5-70% em peso de pelo menos um oligossacarídeoN-acetilado selecionado do grupo compreendendo GalNAca1,3Gaipi,4Glc eGaipi,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, 20-90% em peso de pelo menos um oligos-sacarídeo neutro selecionado do grupo compreendendo Galp1,6Gal,Gaipi,6Gaipi,4Glc, Galpl ,6Gaipi ,6Glc, Gaipi,3Gaipi,3Glc,Gaipi ,3Gaipi ,4Glc, Gaipi ,6Galp1,6Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Galp1,3Galp1,4Glc,Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc e Galpl ,3Gal,3Gaipi ,4Glc e 5-50% em peso depelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo compreen-dendo NeuAca2,3Gaipi ,4Glc e NeuAca2,6Gaipi ,4Glc.
Este ingrediente é um ingrediente protetor e imunomoduladornovo que é particularmente eficaz como um prebiótico. A mistura é estrutu-ralmente mais parecida com os oligossacarídeos do leite de peito humanodo que os ingredientes prebióticos comercialmente disponíveis tal como FOSe GOSj por exemplo, pelo fato de incluir uma mistura de oligossacarídeosácidos e neutros.
Em uma modalidade a mistura de oligossacarídeo pode ser deri-vada de leite animal, tal como um ou mais de leite de vaca, leite de cabra ouleite de búfala.
Em outro aspecto a invenção refere-se a um produto alimentíciocompreendendo uma mistura de oligossacarídeo conforme acima descrito.Opcionalmente o produto alimentício é um alimento ou fórmula para lactente,mas o produto pode ser qualquer alimento ou bebida consumido por bebês,Iactentes ou adultos. Consumo de um produto alimentício contendo tal mistu-ra de oligossacarídeo como um probiótico vai seletivamente promover ocrescimento e/ou atividade de uma ou um número limitado de bactérias be-néficas no cólon, e então melhorar a saúde do hospedeiro.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra contagens de Bifidobacterium breve (A, Β), B.Iongum (C, D) e C. perfringens (E, F) no intestino delgado (jejuno) e fezesapós 2 semanas da intervenção descrita no Exemplo 3. Contagens bacteria-nas médias expressas como valores Iog com desvio-padrão robusto são re-presentadas para o grupo controle e grupo com a mistura de OS de acordocom a invenção. Probabilidades para um efeito são indicadas com base emANOVA robusto (N = 9 a 10). (NA, não-aplicável devido aos valores abaixodo limite de detecção).
A figura 2 mostra atividade metabólica geral relativa de C. per-fringens durante o momento de alimentação da intervenção descrita no E-xemplo 3. Dados são representados como gráfico box e whisker com faixamédia e de interquartil do grupo controle (caixas cinzas) e do grupo com amistura de OS (caixas brancas) (N=9 a 10). Efeito do prebiótico foi signifi-cante para o dia O e dia 14 conforme avaliado através de teste de média en-volvendo teste Fisher-Exact (p<0,005).
A figura 3 mostra contagens de Bifidobacterium breve, B. Iongume C. perfringens em intestino delgado (jejuno) (A1C1E) e fezes (B1D1F) após 2semanas de intervenção. Médias de contagens bacterianas expressas comovalores Iog com faixas de interquartil são representadas para o grupo contro-le, o grupo com galacto-oligossacarídeos neutros apenas e o grupo com amistura de oligossacarídeo de acordo com a invenção. ND, não-detectado.
Descrição Detalhada da Invenção
No presente relatório descritivo, as palavras que seguem sãodadas como uma definição que deve ser levada em consideração quando daleitura e interpretação da descrição, exemplos e reivindicações.
"Fórmula para lactente": alimento pretendido para a nutriçãocompleta de Iactentes durante a primeira hora até seis meses de vida. (Arti-go 1.2 do European Commission Directive 91/321/EEC de 14 de maio de1991 sobre fórmula para lactente e fórmula de transição (follow-on formuia-e)).
Deve ser compreendido que Iactentes podem ser alimentadosapenas com fórmulas para lactentes, ou que uma fórmula para lactente podeser alimentada pela mãe ou outro cuidador como um complemento para oleite humano. O termo "fórmula para lactente" conforme aqui usado é sinô-nimo com a expressão amplamente usada "fórmula de primeiro leite em pó".
Oligossacarídeos N-acetilados: oligossacarídeos tendo um resí-duo N-acetila.
Oligossacarídeos neutros: aqueles oligossacarídeos que nãotêm nenhuma carga e nenhum resíduo N-acetila.
"Prebiótico": um ingrediente alimentício não-digerível que afetabeneficamente o hospedeiro estimulando seletivamente o crescimento e/ouatividade de uma ou um número limitado de bactérias no cólon e então me-lhora a saúde do hospedeiro. (Gibson e Roberfroid "Dietary Modulaton of theHuman Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics" J. Nutr.125:1401-1412)."Oligossacarídeo": carboidrato tendo um grau de polimerização(DP) variando de 2 a 20 inclusive, mas não incluindo lactose.
Oligossacarídeos sialilados: oligossacarídeos tendo um resíduode ácido siálico com carga associada.
A invenção provê uma mistura de oligossacarídeo que compre-ende 5-70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado sele-cionado do grupo compreendendo GalNAca1,3Gaipi,4Glc eGaipi,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20-90% em peso de pelo menos um oligos-sacarídeo neutro selecionado do grupo compreendendo Galpl ,6Gal,Galp1,6Gaipi,4Glc, Gaipi,6Galp1,6Glc, Galpl ,3Gaipi,3Glc,Gaipi ,3Gaipi ,4Glc, Gaipi ,6Gaipi ,6Gaipi ,4Glc, Gaipi ,6Galp1,3Galp1,4Glc,Gaipi ,3Gaipi ,6Gaipi ,4Glc e Galpl ,3Gal,3Gaipi ,4Glc e 5-50% em peso depelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo compreen-dendo NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi ,4Glc e produtos alimentí-cios para Iactentes ou adultos compreendendo tal mistura de oligossacarí-deo.
De preferência a mistura compreende 10-70% em peso do(s)oligossacarídeo(s) N-acetilado(s), 20-80% em peso do(s) oligossacarídeo(s)neutro(s) especificado(s) e 10-50% em peso do(s) oligossacarídeo(s) sialila-do(s) especificado(s). Com mais preferência a mistura compreende 15-40%em peso do(s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s), 40-60% em peso do(s) ou-tro(s) oligossacarídeo(s) neutro(s) e 15-30% em peso do(s) oligossacarí-deo(s) sialilado(s). Uma mistura particularmente preferida é 30% em pesodo(s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s), 50% em peso do(s) oligossacarí-deo(s) neutro(s) e 20% em peso do(s) oligossacarídeo(s) sialilado(s).
Alternativamente, a mistura pode convenientemente compreen-der 5-20% em peso do(s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s) especificado(s),60-90% em peso do(s) oligossacarídeo(s) neutro(s) especificado(s) e 5-30%em peso do oligossacarídeo(s) sialilado(s) especificado(s).
A mistura de oligossacarídeo da invenção pode ser preparada apartir de um ou mais leites animais. O leite pode ser obtido de qualquer ani-mal, em particular de vacas, cabras, búfalas, éguas, elefantas, camelos-fêmeas ou ovelha.
Alternativamente a mistura de oligossacarídeo pode ser prepa-rada comprando e misturando os componentes individuais. Por exemplo,galacto-oligossacarídeos sintetizados tal como Gaipi ,6Gaipi,4Glc,Gaipi,6Gaipi,6Glc, Galpl (3Galp1,4Glc, Gaipi ,6Galp1,6Gaipi ,4Glc,Gaipi,6Galp1,3Galp1,4Glc e Galpl,3Gaipi,6Gaipi,4Glc e suas misturasestão comercialmente disponíveis sob as marcas registradas Vivinal® e E-lix'or®. Outros fornecedores de oligossacarídeos são Dextra Laboratories,Sigma-Aldrich Chemie GmbH e Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Alternativa-mente, glicosiltransferases específicas, tal como galactosiltransferases, po-dem ser usadas para produzir oligossacarídeos neutros.
Os oligossacarídeos N-acetilados podem ser preparados atravésda ação de glicosaminidase e/ou galactosaminidase sobre N-acetil-glicosee/ou N-acetil galactose. Igualmente, N-acetil-galactosil transferases e/ou N-acetil-glicosil transferases podem ser usadas para este propósito. Os oligos-sacarídeos N-acetilados podem ser também produzidos através de tecnolo-gia de fermentação usando respectivas enzimas (recombinantes ou naturais)e/ou fermentação microbiana. No último caso os micróbios podem ou ex-pressar suas enzimas e substratos naturais ou podem ser engenheiradospara produzir respectivos substratos e enzimas. Culturas microbianas sim-ples ou culturas mistas podem ser usadas. Formação de oligossacarídeo N-acetilado pode ser iniciada por substratos aceitadores partindo de qualquergrau de polimerização (DP) de DP=1 em diante. Outra opção é a conversãoquímica de ceto-hexoses (por exemplo, frutose) ou livres ou ligadas a umoligossacarídeo (por exemplo, lactulose) em N-acetil hexosamina ou um oli-gossacarídeo contendo N-acetil hexosamina conforme descrito em Wrod-nigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828.
Os oligossacarídeos sialilados 3'sialil-lactose e 6'sialil-lactosepodem ser isolados através de tecnologia cromatográfica ou de filtragem deuma fonte natural tal como leites animais. Alternativamente, eles podem sertambém produzidos através de biotecnologia usando sialiltransferases espe-cíficas ou através de tecnologia de fermentação baseada em enzima (enzi-mas recombinantes ou naturais) ou através de tecnologia de fermentaçãomicrobiana. No último caso micróbios podem ou expressar suas enzimas esubstratos naturais ou podem ser engenheirados para produzir respectivossubstratos e enzimas. Culturas microbianas simples ou culturas mistas po-dem ser usadas. Formação de sialil-oligossacarídeo pode ser iniciada porsubstratos aceitadores partindo de qualquer grau de polimerização (DP) deDP=1 em diante.
Em um aspecto preferido da invenção, as misturas de oligossa-carídeo descritas acima são incorporadas a um produto alimentício. No con-texto da presente invenção, o termo "produto alimentício" pretende compre-ender qualquer matéria consumível. Então, ele pode ser um produto preten-dido para consumo por humanos, em particular fórmula para lactente, fórmu-la de transição, alimento para bebê tal como cereais infantis e similar. Emparticular, as misturas de oligossacarídeo da invenção podem ser incorpora-das a fórmulas para lactentes, leite desidratado ou misturas de cereais.
O produto alimentício pode ser preparado de qualquer maneiraadequada conhecida na técnica de acordo com o tipo de produto e a misturade oligossacarídeo da invenção pode ser adicionada ao produto em um es-tágio apropriado no processo de fabricação. Por exemplo, uma fórmula paralactente pode ser preparada misturando juntos a fonte de proteína, quais-quer carboidratos outros que não Iactose e a fonte de gordura em propor-ções apropriadas. Emulsificantes podem ser adicionados se desejado. Vi-taminas e minerais podem ser adicionados neste ponto, mas são geralmenteadicionados mais tarde para evitar degradação térmica. Quaisquer vitaminaslipofílicas, emulsificantes e similar podem ser dissolvidos na fonte de gorduraantes da mistura. Água, de preferência água que foi submetida à osmosereversa, pode então ser misturada para formar uma mistura líquida.
A mistura líquida pode então ser termicamente tratada para re-duzir cargas bacterianas. Por exemplo, a mistura líquida pode ser rapida-mente aquecida para uma temperatura na faixa de cerca de 80Q C a cercade 1109 C por cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos. Isto pode ser rea-lizado através de injeção de vapor ou através de comutador de calor, porexemplo, um trocador de calor de placa.
A mistura líquida pode então ser esfriada para cerca de 60s C acerca de 85s C, por exemplo, através de esfriamento rápido. A mistura líqui-da pode então ser homogeneizada, por exemplo, em dois estágios em cercade 7 MPa a cerca de 40 MPa no primeiro estágio e cerca de 2 MPa a cercade 14 MPa no segundo estágio. A mistura homogeneizada pode então seresfriada mais para adicionar quaisquer componentes sensíveis ao calor talcomo vitaminas e minerais. O pH e o teor de sólidos da mistura homogenei-zada são convenientemente padronizados neste ponto.
A mistura homogeneizada é transferida para um aparelho desecagem adequado, tal como um secador com pulverização ou secador comcongelamento, e convertida em pó. O pó deve ter um teor de umidade demenos do que cerca de 5% em peso.
A mistura de oligossacarídeo da invenção é de preferência adi-cionada diretamente à fórmula para Iactente através de mistura seca. Noentanto, se ela foi preparada a partir de um leite animal, por exemplo, con-forme descrito abaixo, pode ser conveniente adicionar a mistura de oligossa-carídeo sem primeiro remover toda a lactose. Como fórmula para Iactentecontém um componente de carboidrato que é freqüentemente integralmenteou parcialmente constituído de lactose, será aparente à pessoa versada natécnica que a quantidade de carboidrato na fórmula para Iactente precisaráser ajustada para levar em consideração o carboidrato adicional que seráprovido pela mistura de oligossacarídeo. A concentração final da mistura deoligossacarídeo no produto alimentício ou fórmula para bebê ou Iactente éde preferência de a partir de 0,3 a 4%, de preferência 0,75 a 1,54% em pesode matéria seca. Isto corresponde a uma concentração de a partir de 0,2 a 5gramas por litro de fórmula reconstituída, de preferência 1 a 2 g/l. No entan-to, essas quantidades não devem ser consideradas como Iimitativas e de-vem ser adaptadas para a população-alvo, por exemplo, com base no pesoe idade ou saúde do bebê ou lactente. De preferência, a fórmula ou alimentocontendo a mistura de oligossacarídeo da invenção é alimentada ao bebê acada refeição.Alternativamente, as misturas de oligossacarídeo podem ser a -dicionadas a produtos para Iactente ou adulto úmidos através de misturaúmida. A mistura pode ser adicionada à fórmula para bebê ou Iactente emconcentrações de a partir de cerca de 0,2 a 5 gramas de oligossacarídeospor litro de produto. No entanto, essas quantidades não devem ser conside-radas como Iimitativas e devem ser adaptadas para a população-alvo, porexemplo, com base no peso e idade do bebê ou lactente. Ou a saúde dapopulação específica.
Embora seja preferido suplementar produtos alimentícios especi-ficamente direcionados à nutrição de lactente ou bebê, pode ser benéficosuplementar produtos alimentícios não especificamente direcionados, oudirecionados à população adulta. Por exemplo, as misturas de oligossacarí-deo da invenção podem ser incorporadas a produtos de nutrição de cuidadoda saúde e produtos nutricionais para idosos. Tais produtos alimentícios po-dem incluir leite, iogurte, coalhada, leites fermentados, produtos fermentadosà base de leite, sorvetes, produtos baseados em cereais fermentados ouprodutos à base de leite, dentre outros.
Em adição à mistura de oligossacarídeo da invenção, um produ-to alimentício tal como uma fórmula para lactente pode compreender um oumais oligossacarídeos adicionais que são adicionados separadamente.
A invenção será agora ilustrada através de referência aos exem-plos que seguem.
Exemplo 1
Um método de preparação de uma mistura de oligossacarídeode acordo com a invenção será agora descrito a título de exemplo apenas.200.000 litros de um permeato de ultrafiltragem do soro do leitesão pré-concentrados para 22% (p/p) de sólidos totais (TS), pasteurizadosem cerca de 75s C por cerca de 30 segundos e então concentrados atravésde evaporação a 609 C para atingir um TS de 59% (p/p). O líquido é esfriadoem um cristalizador em uma faixa de 2e C por hora por um período de 24horas para cristalizar a lactose. Lactose cristalizada é lavada, então removi-da por um espremedor. O líquido restante (licor mãe) é clarificado através deum decantador. Os 77000 a 17,7% de TS obtidos do clarificador são recon-centrados através de evaporação a 60-C para atingir um TS de 55% (p/p) esubmetidos a uma segunda etapa de cristalização de Iactose sob as mes-mas condições que antes. Os 29000 litros a 20,55 TS do licor mãe entãoobtidos são desmineralizados por uma combinação de eletrodiálise e trocade íon de uma maneira conhecida per se dando 28500 litros de um licordesmineralizado a 90% a 17,3% de TS. Este licor, que contém aproximada-mente 1,5 grama por litro de uma mistura de cerca de 30% em peso de Gal-NAca1,3Gaipi,4Glc e Gaipi,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, 50% em peso deGalp1,6Galp1,6Glc, Galpl ,6Gaipi ,4Glc e Gaipi ,3Galp1,4Glc e 20% deNauAca2,3Galp1,4Glc e NeuAca2,6Galp1,4Glc, dependendo do material departida, pode ser ou adicionado diretamente a um produto alimentício talcomo uma fórmula para Iactente ou pode ser concentrado mais de uma ma-neira conhecida per se daqueles versados na técnica.
Por exemplo, a Iactose restante no licor pode ser hidrolisada emglicose e galactose e esses monossacarídeos podem ser ou removidos atra-vés de nanofiltragem ou, se desejado, a galactose pode ser pelo menos par-cialmente polimerizada, por exemplo, através da ação de p-galactosidasepara produzir galacto-oligossacarídeos que serão também retidos pelemembrana de nanofiltragem.
Exemplo 2
Um exemplo da composição de uma fórmula para Iactente con-tendo uma preparação de acordo com a presente invenção é dado abaixo.
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 3
O efeito de uma mistura de oligossacarídeo de acordo com ainvenção sobre o estabelecimento e composição da microbiota intestinal foiinvestigado em camundongos livres de germe.
Camundongos C3H foram mantidos livres de germe até a idadede 8 semanas e alimentados em uma dieta AIN semi-sintética. No Dia 1 deintervenção, uma dose única de um coquetel de microbiota de bebê humanofoi dado a cada camundongo através de gavagem. Os camundongos foramdivididos em 2 grupos e sua dieta foi mudada para uma dieta AIN contendopor um grupo 1,2% (p/p) de Iactose como carboidrato adicional e para o ou-tro grupo 1,2% (p/p) de Iactose e 2,5% (p/p) de uma mistura de oligossacarí-deo de acordo com a invenção composta de 5% (p/p) de sialil-oligossacarídeos, 5% (p/p) de oligossacarídeos N-acetilados e 90% (p/p) deoligossacarídeos neutros.
O estabelecimento de microbiota foi avaliado em intestino delga-do e fezes após 14 dias de intervenção através de contagem de placa deBifidobacterium breve, B. Iongum e Clostridium perfringens. Da Figura 1 po-de ser visto que ambas Bifidobactérias residentes mostraram contagens au-mentadas em intestino delgado e especialmente em fezes. Por outro lado,contagens de C. perfringens foram reduzidas em intestino delgado e especi-almente em fezes.
Durante o tempo de alimentação a atividade metabólica relativade C. perfringens foi monitorada através de medição dos níveis de RNA 16S.Resumidamente, RNA foi extraído de amostras fecais recém-coletadas eRNA foi submetido a uma reação de RT-PCR para especificamente amplifi-car rRNA 16S. Produtos de PCR foram separados através de eletroforeseem gel de gradiente de desnaturação e rRNA 16S de C. perfringens foiquantificado e normalizado para o sinal de rRNA 16S de E. coli que perma-neceu constante durante o tempo de alimentação. Como pode ser visto daFigura 2 apenas um dia após a intervenção (Dia 0 na Figura 2) a atividademetabólica de C. perfringens foi consideravelmente e significantemente re-duzida pela mistura de OS de acordo com a invenção conforme comparadocom o grupo controle e permaneceu menor durante a duração da interven-ção.
Exemplo 4 O efeito de uma mistura de oligossacarídeo de acordo com ainvenção sobre o estabelecimento e composição da microbiota intestinal foicomparado com o efeito de oligossacarídeos neutros sozinho em camun-dongos gnobotióticos.
Camundongos C3H foram mantidos livres de germe até a idadede 6 semanas e alimentados em uma dieta AIN semi-sintética. Uma doseúnica de coquetel de microbiota de bebê humano foi dada a cada camun-dongo através de gavagem e a microbiota foi deixada estabelecer sozinhapor duas semanas. Os camundongo foram dividido em 3 grupos e sua dietafoi mudada para uma etapa AIN contendo para o primeiro grupo 1,2% (p/p)de Iactose como carboidrato adicional, para o segundo grupo 1,2% (p/p) deIactose e 2,5% (p/p) de galacto-oligossacarídeo e para o terceiro grupo 1,2%(p/p) de Iactose e 2,5% (p/p) de uma mistura de oligossacarídeo de acordocom a invenção composta de 5% (p/p) de sialil-oligossacarídeos, 5% (p/p) deoligossacarídeos N-acetilados e 90% (p/p) oligossacarídeos neutros.
O estabelecimento da microbiota foi avaliado no intestino delga-do e fezes após 14 dias de intervenção através de contagem em placa deBifidobacterium breve, B. Iongum e Clostridium perfringens. Da Figura 3 po-de ser visto que ambas Bifidobactérias residentes mostraram contagens al-tas em intestino delgado e especialmente em fezes na presença da misturade OS na dieta. Na presença apenas dos galacto-oligossacarídeos neutros,a B. Iongum residente não mostrou contagens altas nem nas fezes nem nointestino delgado. Contagens de C. perfringens foram reduzidas em intestinodelgado e também em fezes na presença da mistura de OS de acordo com ainvenção. No entanto, na presença de apenas galacto-oligossacarídeos neu-tros, níveis altos de C. perfringens foram encontrados em fezes. Juntos, es-sas constatações sugerem fortemente que a mistura de oligossacarídeo deacordo com a invenção tem efeitos sobre o equilíbrio da microbiota que sãosuperiores a oligossacarídeos neutros sozinhos.

Claims (11)

1. Mistura de oligossacarídeo que compreende 5-70% em pesode pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo com-preendendo GaINAccrt ,3Gaipi,4Glc e Galpl ,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, 20-90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado dogrupo compreendendo Gaipi ,6Gal, Galpl ,6Gaipi ,4Glc, Gaipi ,6Galp1,6Glc,Gaipi ,3Gaipi,3Glc, Gaipi ,3Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Gaipi,6Gaipi,4Glc,Gaipi,6Gaipi,3Gaipi,4Glc, Galpl ,3Gaipi,6Gaipi,4Glc eGaipi,3Gal,3Gaipi,4Glc e 5-50% em peso de pelo menos um oligossacarí-deo sialilado selecionado do grupo compreendendo NeuAca2,3Gaipi ,4Glc eNeuAca2,6Gaipi,4Glc.
2. Mistura de oligossacarídeo de acordo com a reivindicação 1, aqual compreende 10-70% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados, 20--80% em peso dos oligossacarídeos neutros e 10-50% em peso dos oligos-sacarídeo sialilados.
3. Mistura de oligossacarídeo de acordo com a reivindicação 1ou 2 que compreende 15-40% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados,-40-60% dos oligossacarídeos neutros e 15-30% dos oligossacarídeos siali-lados.
4. Mistura de oligossacarídeo de acordo com qualquer reivindi-cação anterior, a qual compreende 30% em peso de oligossacarídeos N-acetilados, 50% em peso dos oligossacarídeos neutros e 20% em peso dosoligossacarídeos sialilados.
5. Mistura de oligossacarídeo de acordo com a reivindicação 1, aqual compreende 5-20% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados, 60--90% em peso dos oligossacarídeos neutros e 5-30% em peso dos oligossa-carídeos sialilados.
6. Mistura de oligossacarídeo de acordo com qualquer reivindi-cação anterior, a qual é derivada de leite de animal.
7. Mistura de oligossacarídeo de acordo com a reivindicação 6, aqual é derivada de um ou mais leite de vaca, leite de cabra ou leite de búfa-la.
8. Mistura de oligossacarídeo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, a qual é feita sinteticamente.
9. Produto alimentício compreendendo uma mistura de oligossa-carídeo como definida em qualquer reivindicação anterior.
10. Produto alimentício de acordo com a reivindicação 9, o qualé uma fórmula para lactente.
11. Produto alimentício de acordo com a reivindicação 9 ou 10, oqual compreende de 0,3 a 4% em peso com base em matéria seca da mistu-ra de oligossacarídeo.
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